KR20140061347A - Pet 영상화에 적합한 플루오린화 스틸벤의 제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 친지성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤의 제제, 더 구체적으로는 비경구, 예컨대 정맥내로 투여될 수 있으며 친지성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤이 플루오린화 스틸벤인 제제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명에 따른 포유동물의 PET 영상화에 적합한 제제의 멸균 여과 방법에 관한 것이다.

Description

PET 영상화에 적합한 플루오린화 스틸벤의 제제 {FORMULATIONS OF FLUORINATED STILBENE SUITABLE FOR PET IMAGING}
본 발명은 친지성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤의 제제, 더 구체적으로는 비경구, 예컨대 정맥내로 투여될 수 있으며 친지성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤이 하기에서 정의되는 바와 같은 플루오린화 스틸벤인 제제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 포유동물의 PET 영상화에 적합한 본 발명에 따른 제약 제제의 멸균 여과 방법에 관한 것이다.
환자의 양전자 방출 단층촬영(Positron Emission Tomography) (PET) 영상화에 유용한 스틸벤에 대해서는 WO2003/018070A1호 및 WO2006/066104A1호에 공지되어 있다. 스틸벤은 18F 방사성동위원소를 사용하여 방사성표지되는데, 방사성표지는 스틸벤 전구체 및 [18F]의 존재하에 유기 용액 중에서 이루어진다. 스틸벤 전구체는 무수 상태일 수 있으며, 임의로 불활성의 제약상 허용되는 담체 및/또는 그에 첨가되는 보조 물질, 그리고 환원제 및 임의로 킬레이팅제를 가진다. 플루오로-방사성표지된 스틸벤 (PET 추적자) 용액은 pH 조절제 (예컨대 산, 염기, 완충제), 안정화제 (예컨대 아스코르브산) 또는 등장화제 (예컨대 나트륨 클로라이드)와 같은 임의의 첨가제를 함유할 수 있다. 에탄올, 이소프로판올, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜은 용해도-증가 부형제로 잘 알려져 있다 (WO2001/68142호). 보통, PET 공급 센터는 평상시에 환자에게 주사되는 약제를 포함하는 고온 원액을 수요에 따라 생산한다. 상기 고온 원액은 안정하고 저장가능해야 한다. 또한, 새로 합성되는 PET 추적자 중 상당량이 정제 단계(들), 즉 멸균 여과시에 손실된다. 지금까지, PET-약제용으로 적합한 제제에 대해서는 공개된 바가 거의 없다.
따라서, 낮은 수용해도를 나타냄을 특징으로 하는 PET 작용제, 즉 친지성 PET 작용제를 포함하며, 여기서 상기 PET 작용제는 PET 영상화에 유용한 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤인, 상업적으로 허용되는 적합한 제제에 대한 필요성이 존재한다.
놀랍게도, 본 발명의 제약 제제는 화학적으로 안정해서 8시간 이상 동안 저장될 수 있고, 이와 같은 제약 제제가 활성의 손실 없이도 적합한 필터 재료(들)를 사용한 멸균 여과를 가능케 한다는 것이 발견되었다.
플루오로-방사성표지 스틸벤은 본 발명의 제제에 의해 가용화 및 안정화된다는 것이 발견되었다. 이와 같은 제제를 사용함으로써, 활성의 조정을 위하여 요구되던 희석이 광범위한 희석 비로 이루어질 수 있어서, 어떠한 주어진 저장 기간 시점에도 임의의 환자에 대하여 정확한 조정을 가능케 한다. 그것은 우수한 국소적 허용성과 방사성표지 PET 추적자 제조 공정에 있어서의 용이한 적용가능성을 겸비한다.
멸균 여과 단계는 제약 용도에 적합한 제약 용액을 수득하기 위한 멸균된 비경구용 제약 제제 등을 제공하는 데에 필요하다. 불행히도, 많은 경우에서 PET 추적자의 중대한 손실이 관찰된다. 따라서, 방사성-표지 수율의 증가로 이어지는 정제 단계의 개선에 대한 필요성이 존재한다.
놀랍게도, 본 발명의 제약 제제는 멸균 필터와 함께 성공적으로 사용됨으로써, 멸균 필터 상의 약제의 흡착을 감소시키는 것으로 밝혀졌다.
개요
본 발명은 친지성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤의 제제, 더 구체적으로는 비경구, 예컨대 정맥내로 투여될 수 있으며 친지성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤이 그의 18F-표지된 약제인 제제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 제약 제제의 멸균 여과 방법에 관한 것이다.
본 발명은 방사성추적자와 같은 약제를 포함하는 제제로서, 포유동물에의 비경구 투여에 적합한 제약 제제에 관한 것이다.
제1 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는 제약 제제에 관한 것이다:
- 친지성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤 및 그의 적합한 염,
- 에탄올,
- 폴리에테르,
- 아스코르브산, 및
- 나트륨 아스코르베이트.
바람직하게는, 본 발명은 하기를 포함하는 제약 제제에 관한 것이다:
- F가 18F일 경우 0.03 GBq/mL 내지 5 GBq/mL의 친지성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤, 또는 0.01 ㎍/mL 내지 5 ㎍/mL의 친지성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤 및 그의 적합한 염,
- 8% v/v 내지 25% v/v의 에탄올,
- 10% w/v 내지 25% w/v의 폴리에테르,
- 0.01% 내지 3% w/v의 아스코르브산, 및
- 0.01% 내지 20% w/v의 나트륨 아스코르베이트.
친지성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤 :
본원에서 사용될 때의 스틸벤이라는 용어는 하기 화학식 A의 화합물을 지칭한다:
<화학식 A>
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 C 및 N을 포함하는 군에서 선택되고,
Y는 C 및 N을 포함하는 군에서 선택되고,
R1은 NR3R4이고,
바람직하게는, R3은 (C1-C4) 알킬이고,
바람직하게는, R4는 H 및 Boc (tert-부톡시카르보닐)을 포함하는 군에서 선택되고,
R2는 (O-CH2)n-F, (O-CH2)n-OR5, OH를 포함하는 군에서 선택되고,
바람직하게는, R5는 H, O-SO2-R6을 포함하는 군에서 선택되고,
n은 1, 2, 3 및 4를 포함하는 군에서 선택된다.
바람직하게는, R1은 NHCH3이고/거나
바람직하게는 (O-CH2)n-F이고/거나
바람직하게는, Y=C이고/거나
바람직하게는, X=C이고/거나
바람직하게는, n=3이고/거나
더욱 바람직하게는, 친지성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤은 F가 18F 또는 19F인 플루오린 원자인 메틸-[4-((F)-2-{4-[2-(2-프로폭시-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-아민 및 그의 적합한 염이다. 더욱 더 바람직하게는, 친지성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤은 하기 도 1에 따른 메틸-[4-((F)-2-{4-[2-(2-프로폭시-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-아민 또는 하기 도 2에 따른 메틸-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-프로폭시-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-아민이다.
Figure pct00002
바람직하게는, 도 1에 따른 화합물 1 또는 도 2에 따른 화합물 2 또는 이들의 혼합물은 약 0.01 ㎍/mL 내지 5 ㎍/mL의 양으로, 더욱 바람직하게는 약 0.01 내지 3.5 ㎍/mL의 양으로 제약 제제 중에 존재한다. 더욱 더 바람직하게는, 화합물 1 또는 2 또는 이들의 혼합물은 약 3 ㎍/mL의 양으로 제약 제제 중에 존재한다.
F가 18F인 경우라면, 친지성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤은 0.03 GBq/mL 내지 5 GBq/mL, 바람직하게는 0.03 GBq/mL 내지 3 GBq/mL의 선량으로 본 발명에 따른 제약 제제 중에 존재하는 PET 추적자이다.
에탄올:
바람직한 실시양태에서, 에탄올은 약 8% v/v 내지 30% v/v의 양으로 제약 제제 중에 존재한다. 바람직하게는, 에탄올은 25% v/v 또는 20% v/v의 최대량으로 존재한다. 더욱 바람직하게는, 에탄올은 약 10% v/v 내지 15% v/v, 더욱 바람직하게는 15% v/v의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 에탄올은 96% 내지 100% 에탄올이다. 바람직하게는, 에탄올은 약 15% v/v의 양으로 존재한다.
폴리에테르 :
바람직한 실시양태에서, 폴리에테르는 약 10% w/v 내지 25% w/v의 양으로 제약 제제 중에 존재한다. 바람직하게는, 폴리에테르는 약 10% w/v 내지 20% w/v, 더욱 바람직하게는 20% w/v의 양으로 존재한다. 폴리에테르는 바람직하게는 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG), 예컨대 PEG 300, PEG 400 또는 PEG 1500이다. 바람직하게는, 폴리에테르는 약 20% w/v 양의 PEG 400이다.
아스코르브산:
바람직한 실시양태에서, 아스코르브산은 0.01% 내지 3% w/v의 양으로 제약 제제 중에 존재한다. 바람직하게는, 아스코르브산은 약 0.01% w/v 내지 1.5% w/v의 양으로 존재하며, 더욱 바람직하게는 약 0.44% w/v의 양으로 존재한다.
나트륨 아스코르베이트 :
바람직한 실시양태에서, 나트륨 아스코르베이트는 0.01% 내지 20% w/v의 양으로 제약 제제 중에 존재한다. 바람직하게는, 나트륨 아스코르베이트는 약 1.5% w/v 내지 5% w/v의 양으로 존재하며, 더욱 바람직하게는 약 2.88% w/v의 양으로 존재한다.
바람직하게는, 본 발명은 하기를 포함하는 제약 제제에 관한 것이다:
- 친지성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤 및 그의 적합한 염,
- 에탄올,
- 폴리(에틸렌 글리콜),
- 아스코르브산, 및
- 나트륨 아스코르베이트.
더욱 바람직하게는, 본 발명은 하기를 포함하는 제약 제제에 관한 것이다:
- 메틸-[4-((F)-2-{4-[2-(2-프로폭시-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-아민 또는 메틸-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-프로폭시-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-아민 또는 이들의 혼합물 및 이들의 적합한 염,
- 에탄올,
- 폴리(에틸렌 글리콜),
- 아스코르브산, 및
- 나트륨 아스코르베이트.
더욱 더 바람직하게는, 본 발명은 하기를 포함하는 제약 제제에 관한 것이다:
- 0.03 GBq/mL 내지 5 GBq/mL의 메틸-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-프로폭시-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-아민 및 그의 적합한 염,
- 8% v/v 내지 25% v/v의 에탄올,
- 10% w/v 내지 25% w/v의 폴리(에틸렌 글리콜),
- 0.01% 내지 3% w/v의 아스코르브산, 및
- 0.01% 내지 20% w/v의 나트륨 아스코르베이트.
더욱 더 바람직하게는, 본 발명은 하기를 포함하는 제약 제제에 관한 것이다:
- 0.03 GBq/mL 내지 5 GBq/mL의 메틸-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-프로폭시-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-아민 및 그의 적합한 염,
- 10% v/v 내지 15% v/v의 에탄올,
- 10% w/v 내지 20% w/v의 폴리(에틸렌 글리콜),
- 0.01% 내지 1.5% w/v의 아스코르브산, 및
- 1.5% 내지 5% w/v의 나트륨 아스코르베이트.
더욱 더 바람직하게는, 본 발명은 하기를 포함하는 제약 제제에 관한 것이다:
- 0.03 GBq/mL 내지 5 GBq/mL의 메틸-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-프로폭시-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-아민 및 그의 적합한 염,
- 15% v/v의 에탄올,
- 20% w/v의 PEG 400,
- 0.44% w/v의 아스코르브산, 및
- 2.88% w/v의 나트륨 아스코르베이트.
더욱 더 바람직하게는, 본 발명은 하기를 포함하는 제약 제제에 관한 것이다:
- 0.01 ㎍/mL 내지 5 ㎍/mL의 메틸-[4-((F)-2-{4-[2-(2-프로폭시-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-아민, 또는 메틸-[4-((F)-2-{4-[2-(2-프로폭시-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-아민과 메틸-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-프로폭시-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-아민의 혼합물, 및 이들의 적합한 염,
- 8% v/v 내지 25% v/v의 에탄올,
- 10% w/v 내지 25% w/v의 폴리(에틸렌 글리콜),
- 0.01% 내지 3% w/v의 아스코르브산, 및
- 0.01% 내지 20% w/v의 나트륨 아스코르베이트.
더욱 더 바람직하게는, 본 발명은 하기를 포함하는 제약 제제에 관한 것이다:
- 0.01 ㎍/mL 내지 5 ㎍/mL의 메틸-[4-((F)-2-{4-[2-(2-프로폭시-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-아민, 또는 메틸-[4-((F)-2-{4-[2-(2-프로폭시-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-아민과 메틸-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-프로폭시-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-아민의 혼합물, 및 이들의 적합한 염,
- 10% v/v 내지 15% v/v의 에탄올,
- 10% w/v 내지 20% w/v의 폴리(에틸렌 글리콜),
- 0.01% 내지 1.5% w/v의 아스코르브산, 및
- 1.5% 내지 5% w/v의 나트륨 아스코르베이트.
더욱 더 바람직하게는, 본 발명은 하기를 포함하는 제약 제제에 관한 것이다:
- 3 ㎍/mL의 메틸-[4-((F)-2-{4-[2-(2-프로폭시-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-아민, 또는 메틸-[4-((F)-2-{4-[2-(2-프로폭시-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-아민과 메틸-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-프로폭시-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-아민의 혼합물, 및 이들의 적합한 염,
- 15% v/v의 에탄올,
- 20% w/v의 PEG 400,
- 0.44% w/v의 아스코르브산, 및
- 2.88% w/v의 나트륨 아스코르베이트.
바람직하게는, 제약 제제는 도 1 및 2에 따른 화합물 1 및 2의 혼합물, 또는 이들의 적합한 염들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 제제는 PET 영상화를 수행하기 위한 포유동물에의 비경구 투여에 적합한 제약 제제이다.
제약 제제는 환자에서의 주사에 적합한 약 4.5 내지 8.5, 바람직하게는 5 내지 6의 pH를 가진다.
제2 측면에서, 본 발명은 하기 일반 화학식 A, 또는 하기에 제시되어 있는 바와 같은 도 1 및 2에 의한 친지성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤을 포함하는 본 발명의 제약 제제의 제조 방법에 관한 것이다.
친지성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤 :
제2 측면에서 사용될 때의 스틸벤이라는 용어는 하기 화학식 A의 화합물을 지칭한다:
<화학식 A>
Figure pct00003
상기 식에서,
X는 C 및 N을 포함하는 군에서 선택되고,
Y는 C 및 N을 포함하는 군에서 선택되고,
R1은 NR3R4이고,
바람직하게는, R3은 (C1-C4) 알킬이고,
바람직하게는, R4는 H 및 Boc (tert-부톡시카르보닐)을 포함하는 군에서 선택되고,
R2는 (O-CH2)n-F, (O-CH2)n-OR5, OH를 포함하는 군에서 선택되고,
바람직하게는, R5는 H, O-SO2-R6을 포함하는 군에서 선택되고,
n은 1, 2, 3 및 4를 포함하는 군에서 선택된다.
바람직하게는, R1은 NHCH3이고/거나
바람직하게는 (O-CH2)n-F이고/거나
바람직하게는, Y=C이고/거나
바람직하게는, X=C이고/거나
바람직하게는, n=3이고/거나
더욱 바람직하게는, 친지성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤은 F가 18F 또는 19F인 플루오린 원자인 메틸-[4-((F)-2-{4-[2-(2-프로폭시-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-아민 및 그의 적합한 염이다. 더욱 더 바람직하게는, 친지성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤은 하기 도 1에 따른 메틸-[4-((F)-2-{4-[2-(2-프로폭시-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-아민 또는 하기 도 2에 따른 메틸-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-프로폭시-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-아민이다.
Figure pct00004
바람직하게는, 친지성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤은 F가 18F 또는 19F 또는 이들의 혼합물인 플루오린 원자인 메틸-[4-((F)-2-{4-[2-(2-프로폭시-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-아민이다.
방법은 하기의 단계들을 포함한다:
- 에탄올에 친지성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤을 가용화하는 단계, 및
- 제1 단계의 에탄올 용액을 폴리에테르, 아스코르브산 및 나트륨 아스코르베이트의 혼합물 내로 첨가하는 단계 .
일반 화학식 A, 및 도 1 및 2에 따른 친지성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤, 에탄올, 폴리에테르, 아스코르브산 및 나트륨 아스코르베이트에 대하여 상기에서 개시된 실시양태들은 제조 방법에 대한 하기 내용에 포함된다.
바람직하게는, 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
- 에탄올에 메틸-[4-((F)-2-{4-[2-(2-프로폭시-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-아민, 또는 메틸-[4-((F)-2-{4-[2-(2-프로폭시-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-아민과 메틸-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-프로폭시-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-아민의 혼합물을 가용화하는 단계, 및
- 제1 단계의 에탄올 용액을 폴리에테르, 아스코르브산 및 나트륨 아스코르베이트의 혼합물 내로 첨가하는 단계.
더욱 바람직하게는, 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
- 에탄올에 3 ㎍/mL의 메틸-[4-((F)-2-{4-[2-(2-프로폭시-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-아민, 또는 메틸-[4-((F)-2-{4-[2-(2-프로폭시-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-아민과 메틸-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-프로폭시-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-아민의 혼합물을 가용화하는 단계, 및
- 제1 단계의 에탄올 용액을 PEG 400, 아스코르브산 및 나트륨 아스코르베이트의 혼합물 내로 첨가하여 15% v/v의 에탄올, 20% w/v의 PEG 400, 0.44% w/v의 아스코르브산 및 2.88% w/v의 나트륨 아스코르베이트의 최종 농도를 생성하는 단계.
제3 측면에서, 본 발명은 하기 일반 화학식 A, 및 하기에 제시되어 있는 바와 같은 도 1 및 2에 따른 친지성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤을 포함하는 본 발명의 제약 제제의 멸균 여과 방법에 관한 것이다.
친지성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤 :
제3 측면에서 사용될 때의 스틸벤이라는 용어는 하기 화학식 A의 화합물을 지칭한다:
<화학식 A>
Figure pct00005
상기 식에서,
X는 C 및 N을 포함하는 군에서 선택되고,
Y는 C 및 N을 포함하는 군에서 선택되고,
R1은 NR3R4이고,
바람직하게는, R3은 (C1-C4) 알킬이고,
바람직하게는, R4는 H 및 Boc (tert-부톡시카르보닐)을 포함하는 군에서 선택되고,
R2는 (O-CH2)n-F, (O-CH2)n-OR5, OH를 포함하는 군에서 선택되고,
바람직하게는, R5는 H, O-SO2-R6을 포함하는 군에서 선택되고,
n은 1, 2, 3 및 4를 포함하는 군에서 선택된다.
바람직하게는, R1은 NHCH3이고/거나
바람직하게는 (O-CH2)n-F이고/거나
바람직하게는, Y=C이고/거나
바람직하게는, X=C이고/거나
바람직하게는, n=3이고/거나
더욱 바람직하게는, 친지성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤은 F가 18F 또는 19F인 플루오린 원자인 메틸-[4-((F)-2-{4-[2-(2-프로폭시-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-아민 및 그의 적합한 염이다. 더욱 더 바람직하게는, 친지성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤은 하기 도 1에 따른 메틸-[4-((F)-2-{4-[2-(2-프로폭시-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-아민 또는 하기 도 2에 따른 메틸-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-프로폭시-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-아민이다.
Figure pct00006
바람직하게는, 친지성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤은 F가 18F 또는 19F 또는 이들의 혼합물인 플루오린 원자인 메틸-[4-((F)-2-{4-[2-(2-프로폭시-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-아민이다.
놀랍게도, 본 발명의 제약 제제가 사용될 경우, 멸균 필터 상의 흡착이 강하게 감소된다는 것이 발견되었다. 상기 멸균 필터는 방사성추적자 여과에 사용되는 표준 멸균 필터일 수 있다. 그와 같은 멸균 필터에 대해서는 당업계에 잘 알려져 있다.
본 발명의 제약 제제의 멸균 여과 방법은 본 발명의 제약 제제를 멸균 필터 상에 제공하는 단계를 포함한다.
상기한 바와 같은 일반 화학식 A, 및 도 1 및 2에 따른 친지성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤은 소수성 물질이며, 본 발명의 제약 제제는 필요한 투여량의 물질 용해를 가능케 한다. 소수성 필터가 소수성 물질에 대하여 친화성을 가진다는 것은 잘 알려져 인정되어 있다. 놀랍게도, 본 발명의 제약 제제는 이와 같은 흡착을 방지함으로써 고수율의 멸균 여과를 가능케 하는 것으로 밝혀졌다.
바람직하게는, 본 발명의 제약 제제의 멸균 여과 방법은 본 발명의 제약 제제를 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE) 멸균 필터, 예컨대 사르토리우스 미니사르트(Sartorius Minisart) 0.2 ㎛ (주문 번호 16596), 또는 폴리비닐리덴 플루오라이드 (PVDF) 멸균 필터, 예컨대 밀리포어 밀렉스(Millipore Millex) 0,2 ㎛ SLGV033RS 상에 제공하는 단계를 포함한다.
더욱 바람직하게는, 소수성 필터는 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE) 멸균 필터이다.
임의로, 멸균 여과 방법에는 본 발명의 제약 제제의 제조가 선행한다.
일반 화학식 A, 및 도 1 및 2에 따른 친지성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤, 에탄올, 폴리에테르, 아스코르브산 및 나트륨 아스코르베이트에 대하여 상기에서 개시된 실시양태들은 하기와 같은 제4, 제5 및 제6 측면에 대한 하기 내용에도 포함된다:
친지성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤 :
본 발명의 하기 제4, 제5 및 제6 측면의 문맥에서 사용될 때의 스틸벤이라는 용어는 하기 화학식 A의 화합물을 지칭한다:
<화학식 A>
Figure pct00007
상기 식에서,
X는 C 및 N을 포함하는 군에서 선택되고,
Y는 C 및 N을 포함하는 군에서 선택되고,
R1은 NR3R4이고,
바람직하게는, R3은 (C1-C4) 알킬이고,
바람직하게는, R4는 H 및 Boc (tert-부톡시카르보닐)을 포함하는 군에서 선택되고,
R2는 (O-CH2)n-F, (O-CH2)n-OR5, OH를 포함하는 군에서 선택되고,
바람직하게는, R5는 H, O-SO2-R6을 포함하는 군에서 선택되고,
n은 1, 2, 3 및 4를 포함하는 군에서 선택된다.
바람직하게는, R1은 NHCH3이고/거나
바람직하게는 (O-CH2)n-F이고/거나
바람직하게는, Y=C이고/거나
바람직하게는, X=C이고/거나
바람직하게는, n=3이고/거나
더욱 바람직하게는, 친지성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤은 F가 18F 또는 19F인 플루오린 원자인 메틸-[4-((F)-2-{4-[2-(2-프로폭시-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-아민 및 그의 적합한 염이다. 더욱 더 바람직하게는, 친지성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤은 하기 도 1에 따른 메틸-[4-((F)-2-{4-[2-(2-프로폭시-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-아민 또는 하기 도 2에 따른 메틸-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-프로폭시-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-아민이다.
Figure pct00008
제4 측면에서, 본 발명은 포유동물에의 비경구 투여에 적합한 PET 영상화 제제의 제조에 있어서 본 발명의 제약 제제의 용도에 관한 것이다.
제5 측면에서, 본 발명은 포유동물에의 비경구 투여에 적합한 방사선요법 약제의 제조에 있어서 본 발명의 제약 제제의 용도에 관한 것이다.
제6 측면에서, 본 발명자들은 당업계에 알려져 있는 자동화된 장치에 의해 수행되는 제약 공정 내로 용이하게 통합될 수 있는 본 발명에 따른 제약 제제의 수득 방법을 발견하였다.
멸균 여과된 제약 제제의 제조 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
- 제약 용도의 자동화된 장치를 통해 방사성추적자를 수득하는 단계,
- 에탄올을 포함하는 조성물, 임의로 에탄올 중 방사성추적자의 가용화를 이용하여 방사성추적자를 용리하는, 고체-상-추출 카트리지 또는 칼럼을 사용하여 방사성추적자를 정제하는 단계,
- 에탄올 용리액을 폴리에테르, 아스코르브산 및 나트륨 아스코르베이트의 혼합물 내로 첨가하여 본 발명의 제약 제제를 수득하는 단계, 및
- 본 발명에 따른 제약 제제를 멸균 여과하는 단계.
방사성추적자는 바람직하게는 일반 화학식 A, 및 도 1 및 2에 따른 친지성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤, 더욱 바람직하게는 메틸-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-프로폭시-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-아민, 그리고 상기에서 정의된 바와 같은 에탄올, 폴리에테르, 아스코르브산 및 나트륨 아스코르베이트이다.
멸균 필터는 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE) 또는 폴리비닐리덴 플루오라이드 (PVDF) 멸균 필터이다. 바람직하게는, 멸균 필터는 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE) 멸균 필터이다.
본 발명은 또한 하기에 관한 것이다:
- 방사성추적자를 바람직하게는 제약 용도의 자동화된 장치를 통하여 수득하는, 본 발명에 따른 제약 제제의 제조 장치.
정의
전체 명세서 전체에 걸쳐, 그리고 본 발명의 청구범위 내에서 사용되는 용어들을 하기에 정의하는 바, 본 발명의 영역을 제한하는 것은 아니다. 본 발명에 따른 화합물의 "적합한 염"에는 무기 산, 카르복실산 및 술폰산의 염, 예를 들면 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌 디술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염이 포함된다. 본 발명에 따른 화합물의 "적합한 염"에는 또한 통상적인 염기의 염, 예컨대 참조로써 예를 들자면 알칼리금속염 (예컨대 나트륨염 및 칼륨염), 알칼리토금속염 (예컨대 칼슘염 및 마그네슘염), 그리고 암모니아 또는 1 내지 16개의 탄소 원자를 가지는 유기 아민, 예컨대 참조로써 예를 들자면 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민 및 N-메틸피페리딘으로부터 유래하는 암모늄염이 포함된다.
"할로겐"은 클로로, 아이오도, 플루오로 및 브로모를 의미한다. 바람직하게는, 할로겐은 아이오도 또는 브로모를 의미한다.
"폴리에테르/폴리에테르들"이라는 용어는 1개를 초과하는 에테르 기를 가지는 화합물을 지칭한다. 특히, 상기 용어는 해당 주 사슬에 에테르 관능기를 함유하는 중합체를 지칭한다. 상기 용어가 일반적으로 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은 중합체들을 지칭하기는 하지만, 때로는 크라운 에테르와 같은 저분자량 화합물이 포함될 수 있다.
이와 관련하여, "글리콜"이라는 용어는 저몰질량 내지 중간 몰질량 범위의 중합체를 지칭한다.
"약제 또는 방사성추적자"는 핵 영상화, 화학요법 등과 같은 의료 적용분야에서 사용하기에 적합한 화합물이다. 약제는 일반적으로 제약상 허용되는 담체 중에 제공된다. PET 추적자는 방사성추적자이다.
"적합한 제약 제제"는 pH, 농도 또는 당업계에 잘 알려져 있는 제약 제제의 기타 물리적 특성들을 조정하는 것에 의해 제약 용도에 적합하게 된다.
본 발명에 있어서 "화학적으로 안정한, 안정성"이라는 표현은 본 발명에 따른 제조 후의 각 농도에 대비해, 12시간 이상 저장 후 적어도 95% 내지 105%, 바람직하게는 98% 내지 105%의, 제공되는 제약 제제에 대하여 청구되는 바와 같은 일반 화학식 A에 따른 화합물, 및 도 1 또는 2에 따른 화합물 또는 이들의 혼합물 또는 이들의 적합한 염의 농도 차이(concentration interval)를 반영하는 것으로써, 상기 12시간 이상 저장 후 각 용액이 어떠한 눈에 보이는 입자도 없이 투명하게 유지되는 것을 추가 특징으로 한다. 본원에서 사용될 때의 "화합물 2의 농도 차이"라는 용어는 플루오린-18의 붕괴에 대하여 보정된다.
또한, 본 발명에 있어서 "화학적으로 안정한, 안정성"이라는 표현은 해당 제제가 > 93%, 바람직하게는 > 95%의 방사화학적 순도로 화합물 2를 제공하는 것을 특징으로 하는, 도 2에 따른 화합물을 포함하는 제약 제제를 지칭한다. "저장"이라는 용어는 0℃ 내지 40℃의 저장 조건, 바람직하게는 10℃ 내지 40℃의 저장 조건, 더욱 바람직하게는 25 +/- 10℃의 주변 저장 조건을 지칭한다. "비경구의/비경구로"라는 용어는 위장관로가 아닌 다른 경로를 통하여, 특히 정맥내 주입, 주사 또는 이식을 통하여 PET 영상화용으로 투여될 대상체 또는 환자에 대한 본 발명에 따른 약제 또는 제약 제제의 도입을 지칭한다.
다르게 특정되지 않는 한, 명세서 및 첨부된 청구범위에서의 "화합물/화합물들", 또는 본 발명에 따른 화학식 A, 및 도 1 및 2의 "화합물/화합물들"을 일반적으로 지칭할 때는 물론, 명세서 및 첨부된 청구범위에서 임의의 제약 조성물 또는 그의 제제를 지칭할 때에는, 원래 그의 상응하는 수화물, 용매화물, 염 및 복합체 모두가 포함된다.
Figure pct00009
실험 데이터
실시예 1. 화합물 1 ( 플루오로 -표지) 및 2 ( 플루오로 - 방사성표지 )
Figure pct00010
실시예 2. 친지성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤을 포함하는 제제
일반 절차
방사성 약제학 부문의 제조 절차를 모방하여, 하기 절차를 개발하였다.
화합물 1을 함유하는 제제 1:
아스코르브산 및 나트륨 아스코르베이트를 함께 칭량하였다. 다음에, 물 및 PEG를 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 친지성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤 화합물 1을 칭량하여, 에탄올에 용해시켰다. 이 용액을 폴리에테르, 아스코르브산, 나트륨 아스코르베이트 및 물의 혼합물에 첨가하고, 조제물을 혼합하였다.
Figure pct00011
스틸벤의 용액은 광에 민감하기 때문에, 용액은 광 보호하에서 저장하였다.
실시예 3. 화합물 1의 HCl 염을 포함하는 제제 1의 실온 ( RT )에서 12시간 동안의 안정성
3 ㎍/mL의 화합물 1 (화합물 1의 HCl 염 3.3 ㎍/mL에 준함)을 함유하는 제제 1을 제조하였다. 제조 후, 및 통상적으로 6 내지 10시간 사이로 예상되는 PET 영상화 추적자의 단기 저장 기간에 준하는 12시간의 저장 후에, 시료를 분석하였다. 8개의 개별 배치를 제조하고, 시료에 대하여 분석하였다. 하기 표 1은 n=8 개별 제조 배치의 12시간 후의 안정성 시험의 결과를 나타낸다.
Figure pct00012
미니사르트 HY 0.2 ㎛는 PTFE 소수성 막을 가지는 멸균 필터이다. 화합물 1의 시료는 12시간의 관찰 시간 동안 95% 내지 105%의 차이(interval) 내에 머물렀으며, 시간 경과에 따른 감소의 경향은 존재하지 않는다. 화합물 1은 제제 중에서 화학적으로 안정한 것으로 간주될 수 있다.
실시예 4. 소수성 여과 및 흡착
상기에 나타낸 바와 같이 화합물 1을 포함하는 제제 1을 제조하고, 선택된 멸균 필터를 사용하여 여과하였다. 화합물 1의 흡착은 제제 1 10 mL의 여과 전 및 후에 화합물 1의 농도를 측정하고 이후 흡착의 계산에 의해 측정하였다. 하기 표 2는 상이한 필터들을 사용한 흡착 실험의 결과를 나타낸다.
Figure pct00013
PTFE 및 PVDF를 함유하는 필터 유닛만이 여과 재료 상에 흡착되는 화합물 1의 양을 적게 나타내었다.
실시예 5. 화합물 1을 사용한 흡착 및 제제 조성
실시예 2에 기술되어 있는 바와 같이 제제 1을 제조하였다. 실시예 1에 기술되어 있는 방법과 유사하게 제제 2 및 표준 제제를 제조하였다.
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016

Claims (10)

  1. - 친지성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤 및 그의 적합한 염,
    - 에탄올,
    - 폴리에테르,
    - 아스코르브산, 및
    - 나트륨 아스코르베이트
    를 포함하는 제약 제제.
  2. 제1항에 있어서, 친지성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤이 메틸-[4-((F)-2-{4-[2-(2-프로폭시-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-아민, 또는 메틸-[4-((F)-2-{4-[2-(2-프로폭시-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-아민과 메틸-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-프로폭시-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-아민의 혼합물, 및 이들의 적합한 염인 제약 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기와 같이 정의되는 제약 제제:
    - 0.03 GBq/mL 내지 5 GBq/mL의 메틸-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-프로폭시-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-아민,
    - 8% v/v 내지 25% v/v의 에탄올,
    - 10% w/v 내지 25% w/v의 폴리(에틸렌 글리콜),
    - 0.01% 내지 3% w/v의 아스코르브산, 및
    - 0.01% 내지 20% w/v의 나트륨 아스코르베이트.
  4. 제3항에 있어서, 하기와 같이 정의되는 제약 제제:
    - 0.03 GBq/mL 내지 5 GBq/mL의 메틸-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-프로폭시-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-아민,
    - 15% v/v의 에탄올,
    - 20% w/v의 PEG 400,
    - 0.44% w/v의 아스코르브산, 및
    - 2.88% w/v의 나트륨 아스코르베이트.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기와 같이 정의되는 제약 제제:
    - 0.01 ㎍/mL 내지 5 ㎍/mL의 메틸-[4-((F)-2-{4-[2-(2-프로폭시-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-아민, 또는 메틸-[4-((F)-2-{4-[2-(2-프로폭시-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-아민과 메틸-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-프로폭시-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-아민의 혼합물, 및 이들의 적합한 염,
    - 8% v/v 내지 25% v/v의 에탄올,
    - 10% w/v 내지 25% w/v의 폴리(에틸렌 글리콜),
    - 0.01% 내지 3% w/v의 아스코르브산, 및
    - 0.01% 내지 20% w/v의 나트륨 아스코르베이트.
  6. 제5항에 있어서, 하기와 같이 정의되는 제약 제제:
    - 3 ㎍/mL의 메틸-[4-((F)-2-{4-[2-(2-프로폭시-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-아민, 또는 메틸-[4-((F)-2-{4-[2-(2-프로폭시-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-아민과 메틸-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-프로폭시-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-아민의 혼합물, 및 이들의 적합한 염,
    - 15% v/v의 에탄올,
    - 20% w/v의 PEG 400,
    - 0.44% w/v의 아스코르브산, 및
    - 2.88% w/v의 나트륨 아스코르베이트.
  7. - 에탄올에 친지성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤을 가용화하는 단계, 및
    - 제1 단계의 에탄올 용액을 폴리에테르, 아스코르브산 및 나트륨 아스코르베이트의 혼합물 내로 첨가하는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 제약 제제의 수득 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    - 에탄올에 3 ㎍/mL의 메틸-[4-((F)-2-{4-[2-(2-프로폭시-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-아민, 또는 메틸-[4-((F)-2-{4-[2-(2-프로폭시-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-아민과 메틸-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-프로폭시-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-아민의 혼합물을 가용화하는 단계, 및
    - 제1 단계의 에탄올 용액을 PEG 400, 아스코르브산 및 나트륨 아스코르베이트의 혼합물 내로 첨가하여 15% v/v의 에탄올, 20% w/v의 PEG 400, 0.44% w/v의 아스코르브산 및 2.88% w/v의 나트륨 아스코르베이트의 최종 농도를 생성하는 단계
    를 포함하는 방법.
  9. 제약 제제를 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE) 또는 폴리비닐리덴 플루오라이드 (PVDF) 멸균 필터, 바람직하게는 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE) 멸균 필터 상에 제공하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 제약 제제의 멸균 여과 방법.
  10. - 제약 용도의 자동화된 장치를 통해 방사성추적자를 수득하는 단계,
    - 에탄올을 포함하는 조성물, 임의로 에탄올 중 방사성추적자의 가용화를 이용하여 방사성추적자를 용리하는, 고체-상-추출 카트리지 또는 칼럼을 사용하여 방사성추적자를 정제하는 단계,
    - 에탄올 용리액을 폴리에테르, 아스코르브산, 나트륨 아스코르베이트 및 물의 혼합물 내로 첨가하여 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 제약 제제를 수득하는 단계, 및
    - 제약 제제를 멸균 여과하는 단계
    를 포함하며, 여기서 방사성추적자는 친지성 아밀로이드 베타 리간드 스틸벤이고, 멸균 필터는 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE) 또는 폴리비닐리덴 플루오라이드 (PVDF) 멸균 필터, 바람직하게는 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE)인
    멸균 여과된 제약 제제의 제조 방법.
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