KR101571572B1 - 방사성 제약 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 방사성 약제, 특히 하기 화학식 I의 화합물 및 부형제로서 폴리소르베이트를 포함하는 방사성 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 방사성 제약 조성물은 동일한 부류의 화합물을 포함하는 선행 기술의 조성물이 직면한 문제점을 감소시킨다. 또한, 본 발명은 본 발명의 방사성 제약 조성물의 제조 방법 뿐만 아니라, 상기 방사성 제약 조성물의 특정한 용도를 제공한다.
<화학식 I>

Description

방사성 제약 조성물{RADIOPHARMACEUTICAL COMPOSITION}
본 발명은 아밀로이드-결합 화합물을 포함하는 방사성 제약 조성물, 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 방사성 제약 조성물은 특히 비정상적인 아밀로이드 침착과 관련 있는 질환 상태의 진단에서 용도를 갖는다. 방사성 제약 조성물은 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT)에 사용하기 위한 생체내 영상화제로서 유용할 수 있다.
제약 조성물에 포함되는 일반적인 부형제로는 완충제, 동결건조 보조제, 안정화 보조제, 가용화 보조제 및 세균발육 저지제가 있다. 제제에 하나 이상의 임의적 성분을 포함시킴으로써 약제의 안정성 및 보관 수명을 개선시킬 수 있을 뿐 아니라, 실시하는 최종 사용자가 약제를 용이하게 합성할 수 있게 한다. 제약 조성물의 제조에 전형적으로 사용되는 가용화 보조제로는 에탄올, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리소르베이트, 폴리(옥시에틸렌) 폴리(옥시프로필렌)-폴리(옥시에틸렌) 블록 공중합체 (플루로닉스(Pluronics)) 및 레시틴이 있다.
파웰(Powell) 등의 검토에 의해 비경구 투여를 위해 의도된 제약 조성물에 사용되는 광범위한 부형제 목록이 제공된다 (문헌 [1998 PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology 52(5) pp238-311]). 상기 목록에는 폴리소르베이트 80을 0.0005 내지 12％ w/v 범위의 농도로 포함하는 거의 40종의 제약 조성물이 열거되어 있다. 폴리소르베이트를 함유하는 공지된 방사성 제약 조성물은 111In-옥시퀴놀린 용액이다. 상기 방사성 제약 조성물은 특히 물에 용해될 수 있게 하고, 수용액 중에서 상기 복합체가 유리 및 플라스틱 표면에 결합하는 것을 방지하기 위해, ml 당 100 ㎍의 폴리소르베이트 80 (0.01％ w/v와 동등함)를 함유한다 (EP0017355).
정맥내 투여에 적합하도록, 방사성 제약 조성물은 멸균성이고, 비-발열성이며, 적합한 생체적합성 담체 매질에 용해되어야 한다. 바람직한 멸균성, 발열원-무함유 방사성 제약 조성물을 제공하기 위해 무균성 제조 조건하에 제조할 수 있다. 대안적으로, 비-멸균성 조건하에 제조한 후, 예를 들어 감마선 조사, 오토클레이빙, 열 건조, 막 여과 (때때로 멸균 여과로 불림), 또는 화학적 처리 (예를 들면, 에틸렌 옥사이드로 처리)를 이용하여 최종 멸균시킬 수 있다. 멸균 여과는 방사성 제약 조성물이 통과하는 분배 키트를 이용하여 달성될 수 있다. 이러한 분배 키트는 멸균성이어야 하며, 전형적으로 0.2 ㎛ 공극의 여과기를 실리콘 관과 함께 포함하며, 상기 실리콘 관은 방사성 제약 조성물이 여과기를 통과하여 적합한 멸균 용기, 예컨대 바이알 또는 시린지로 가게 한다. 이러한 분배 키트에 대한 특별한 산업적인 표준은 없으며, 따라서 실제로 다양한 여과기 유형 및 관이 여러 분배 키트에 사용된다.
방사성 약제는 전형적으로 비-방사성 전구체 화합물과 적합한 방사성 표지를 반응시킴으로써 제조되는데, 매우 적은 분획의 전구체 화합물만이 방사성 표지되어 방사성 약제가 제공된다. 그 결과, 분배 키트의 표면에 보유됨으로써, 생성된 방사성 제약 조성물이 사용에 적합하지 않을 정도로 비교적 다량의 방사성 약제가 손실될 수 있다. WO2002/16333 및 WO2004/083195에 기재된 바와 같이, 티오플라빈 유도체 화합물을 포함하는 방사성 제약 조성물은 아밀로이드 침착물을 특징으로 하는 질환을 가진 환자의 진단에 유용한 것으로 공지되어 있다. 본 발명자들은 이들 티오플라빈 유도체 화합물을 포함하는 공지된 방사성 제약 조성물이 분배 키트를 통과할 때, 방사성 약제가 여러 가지 0.2 ㎛ 공극의 여과기 및 실리콘 관에 강력히 보유된다는 것을 발견하였다. 따라서, 티오플라빈 유도체 화합물이 분배 키트 부품으로 손실되는 것을 감소시키기 위한 용액이 요구된다.
본 발명은 방사성 약제, 특히 티오플라빈 유도체 화합물과 부형제로서 폴리소르베이트를 포함하는 방사성 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 방사성 제약 조성물은 동일한 부류의 화합물을 포함하는 선행 기술의 조성물이 직면한 문제점을 극복한다. 또한, 본 발명은 본 발명의 방사성 제약 조성물의 제조 방법 뿐만 아니라, 방사성 제약 조성물의 특정한 용도를 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은
(i) 하기 화학식 I의 화합물;
(ii) 생체적합성 담체 매질; 및
(iii) 0.05 내지 5.0％ w/v 폴리소르베이트
를 포함하는, pH 4.0 내지 10.5의 방사성 제약 조성물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112010012631716-pct00001
상기 식에서,
Z는 S, NR', O, 또는 C(R')2이고, 여기서 각각의 R'는 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이며, Z가 C(R')2인 경우의 헤테로시클릭 고리의 호변이성질체 형태는 인돌
Figure 112010012631716-pct00002
이고;
Y는 수소, C1 -6 알킬, 할로, OR' 또는 SR'이고, 여기서 R'는 H 또는 C1 -6 알킬이거나, 또는 Y는 -NR1R2이고;
R1 -10은 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 알콕시, C4 -6 시클로알킬, 히드록실, C1 -6 히드록시알킬, C2 -6 히드록시알케닐, C2 -6 히드록시알키닐, 티올, C1 -6 티오알킬, C2 -6 티오알케닐, C2 -6 티오알키닐, C1 -6 티오알콕시, 할로, C1 -6 할로알킬, C2 -6 할로알케닐, C2 -6 할로알키닐, C1 -6 할로알콕시, 아미노, C1 -6 아미노알킬, C2 -6 아미노알케닐, C2 -6 아미노알키닐, C1 -6 아미노알콕시, 시아노, C1 -6 시아노알킬, C2 -6 시아노알케닐, C2 -6 시아노알키닐, 및 C1 -6 시아노알콕시; 니트로, C1-6 니트로알킬, C2 -6 니트로알케닐, C2 -6 니트로알키닐, 및 C1 -6 니트로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 화학식 I의 화합물 중 하나 이상의 원자는 생체내 영상화에 적합한 방사성 동위원소이다.
달리 명시하지 않는 한, 용어 "알킬"은 단독으로 또는 조합되어, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 5개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 의미한다. 이러한 라디칼의 예로는 이들로 한정되지는 않지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실, 옥틸이 있다.
용어 "알케닐"은 하나의 이중 결합을 함유하는 불포화 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 기를 나타낸다. 예로는 비닐 (에테닐), 알릴, 이소프로페닐, 1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐 및 5-헥세닐과 같은 기가 있다.
용어 "알키닐"은 하나의 삼중 결합을 함유하는 불포화 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 기를 나타낸다. 예로는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 및 5-헥시닐이 있다.
달리 명시하지 않는 한, 용어 "알콕시"는 단독으로 또는 조합되어, 알킬 에테르 라디칼을 의미하며, 여기서 용어 알킬은 상기 정의한 바와 같다. 적합한 알킬 에테르 라디칼의 예로는 이들로 한정되지는 않지만, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시가 있다.
달리 명시하지 않는 한, 용어 "시클로알킬"은 단독으로 또는 조합되어, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 알킬 라디칼을 의미하며, 여기서 각각의 시클릭 잔기는 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소 원자 고리원, 보다 바람직하게는 3 내지 7개의 탄소 원자 고리원, 가장 바람직하게는 4 내지 6개의 탄소 원자 고리원을 함유하며, 상기 라디칼은 임의로 아릴의 정의에 대해 본원에서 정의한 바와 같이 임의로 치환된 벤조 융합된 고리계일 수 있다. 이러한 시클로알킬 라디칼의 예로는 이들로 한정되지는 않지만, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 옥타히드로나프틸, 2,3-디히드로-1H-인데닐, 아다만틸이 있다.
용어 "히드록실"은 -OH 기를 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "히드록시알킬", "히드록시알케닐" 및 "히드록시알키닐"은 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시를 통해 모 분자 잔기에 부착된 하나 이상의 히드록시 기를 나타낸다.
용어 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로부터 선택된 치환기를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "할로알킬", "할로알케닐", "할로알키닐", "할로알콕시"는 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시를 통해 모 분자 잔기에 부착된 하나 이상의 할로 기를 나타낸다. 바람직한 할로 치환기는 플루오로 및 요오도이다.
용어 "티올"은 -SH 기를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "티오알킬", "티오알케닐", "티오알키닐", "티오알콕시"는 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시를 통해 모 분자 잔기에 부착된 하나 이상의 티올 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 -CN 기를 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "시아노알킬", "시아노알케닐", "시아노알키닐", "시아노알콕시"는 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시를 통해 모 분자 잔기에 부착된 하나 이상의 시아노 기를 나타낸다. 시아노알킬의 대표적인 예로는 이들로 한정되지는 않지만, 시아노메틸, 2-시아노에틸, 및 3-시아노프로필이 있다.
용어 "니트로"는 -NO2 기를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "니트로알킬", "니트로알케닐", "니트로알키닐", "니트로알콕시"는 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시를 통해 모 분자 잔기에 부착된 하나 이상의 니트로 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "화학식 I의 화합물"은 유리 화합물 또는 대안적으로 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 (예컨대, 에스테르), 또는 용매화물을 의미한다. 적합한 염, 전구약물, 및 용매화물은 WO 2004/083195 및 WO 02/16333에 기재된 바와 같다.
바람직하게는 화학식 I에서
Z는 S, NR' 또는 O이고,
Y는 -NR1R2이고,
R1 -10은 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 알콕시, 히드록실, C1 -6 히드록시알킬, 할로, C1 -6 할로알킬, 및 C1 -6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
가장 바람직하게는 화학식 I에서
Z는 S이고,
Y는 -NR1R2이고,
R1 -10은 각각 독립적으로 수소, C1 -3 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -3 알콕시, 히드록실, C1 -3 히드록시알킬, 할로, C1 -3 할로알킬, 및 C1 -3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특히 바람직한 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물이다.
<화학식 Ia>
Figure 112010012631716-pct00003
상기 식에서,
R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 니트로, 아미노, C1 -6 아미노알킬, 할로 및 C1 -6 할로알킬로부터 선택되고;
R13은 수소, 히드록시, 니트로, 시아노, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1-6 알콕시, 할로, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알케닐, -COOR', -OCH2OR'이고, 여기서 R'는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고;
Ya는 수소, 히드록실, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 할로이거나, 또는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 -NR1R2이다.
바람직하게는, 화학식 Ia의 화합물에서
R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 할로로부터 선택되고,
R13은 히드록시, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 알콕시 또는 할로이고,
Ya는 할로, 또는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 -NR1R2이다.
가장 바람직하게는, 화학식 Ia의 화합물에서
R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 할로로부터 선택되고,
R13은 히드록시 또는 C1 -6 알콕시이고,
Ya는 -NR1R2이고, R1은 수소이고, R2는 수소, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 할로알킬이다.
"생체내 영상화에 적합한 방사성 동위원소"는 생체내 투여 후 비-침습적인 방식으로 외부로 검출될 수 있는 방사성 동위원소이다. 이러한 방사성 동위원소의 예로는 감마선-방출 방사성 할로겐 및 양전자-방출 방사성 비-금속, 특히 단일 광자 방출 단층촬영 (SPECT) 또는 양전자 방출 단층촬영 (PET)을 이용하는 영상화에 적합한 것이 있다. 적합하게는, 방사성 동위원소는 11C, 123I, 124I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br, 및 18F, 가장 적합하게는 11C, 123I, 및 18F로부터 선택된다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방사성 제약 조성물은 R11 내지 R13 또는 Ya 중 하나가 방사성 탄소 또는 방사성 할로겐이거나 이를 포함하는 것인 화학식 Ia의 화합물이다. 바람직하게는, 상기 방사성 탄소는 11C이고, 상기 방사성 할로겐은 바람직하게는 123I, 124I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br, 17F, 및 18F로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 상기 방사성 할로겐은 123I 또는 18F이다. 화학식 Ia가 방사성 탄소를 포함하는 경우, 이는 바람직하게는 Ya (가장 바람직하게는 Ya가 -NR1R2인 경우)에 있는 원자이다. 화학식 Ia가 방사성 할로겐을 포함하는 경우, 이는 바람직하게는 R11 또는 Ya 중 하나, 또는 Ya가 -NR1R2인 경우 (R1은 수소이고, R2는 C1 -6 할로알킬 또는 C2 -6 할로알케닐임) Ya에 있는 원자이다.
특히 바람직한 화학식 Ia의 화합물의 비제한적인 예는 다음과 같다:
Figure 112010012631716-pct00004
Figure 112010012631716-pct00005
Figure 112010012631716-pct00006
Figure 112010012631716-pct00007
Figure 112010012631716-pct00008
Figure 112010012631716-pct00009
"생체적합성 담체 매질"은 방사성 약제가 현탁되거나 용해되어 생리학상 허용되는, 즉 독성이나 과도한 불편함이 없이 포유동물의 신체에 투여될 수 있는 방사성 제약 조성물을 생성하는 유체, 특히 액체이다. 전형적인 생체적합성 담체 매질은 예를 들면 발열원-무함유 주사용수, 등장성 식염수, 및 수성 에탄올 용액이다. 본 발명의 방사성 제약 조성물의 경우, 수성 에탄올 용액이 바람직하고, 5 내지 10％ (v/v) 에탄올이 본 발명의 조성물에 특히 적합하다. 바람직하게는, 생체적합성 담체 매질은 6 내지 8％ (v/v) 에탄올, 가장 바람직하게는 6.5 내지 7.5％ (v/v) 에탄올 (7％ (v/v)가 가장 바람직함)을 포함하는 수성 에탄올 용액이다.
방사성 제약 조성물은 임의로 추가의 성분, 예컨대 pH-조정제, 제약상 허용되는 안정화제 또는 항산화제 (예컨대, 아스코르브산, 겐티스산 또는 파라-아미노벤조산), 항미생물성 보존제 또는 충전재를 더 포함할 수 있다.
용어 "pH-조정제"는 방사성 제약 조성물의 pH를 포유동물에게 투여하기 위해 허용되는 한계 내에서 (대략 pH 4.0 내지 10.5) 유지되는 것을 보장하는데 유용한 화합물 또는 화합물들의 혼합물을 의미한다. 이러한 적합한 pH-조정제로는 제약상 허용되는 완충제, 예컨대 트리신, 포스페이트 또는 TRIS [즉, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄], 및 제약상 허용되는 염기, 예컨대 탄산나트륨, 중탄산나트륨 또는 이들의 혼합물이 있다. 바람직하게는, pH는 6.0 내지 8.5, 적합하게는 6.0 내지 8.0, 가장 바람직하게는 5.8 내지 7.2의 범위로 유지되고, 7.0 내지 7.2 범위의 pH가 특히 바람직하다. 본 발명의 방사성 제약 조성물에 바람직한 완충제는 포스페이트 완충제, 바람직하게는 0.005 내지 0.1M, 가장 바람직하게는 0.01M 내지 0.1M, 특히 바람직하게는 0.01 내지 0.05M, 가장 특히 바람직하게는 0.01 내지 0.02M의 포스페이트 완충제이다.
용어 "항미생물성 보존제"는 잠재적으로 유해한 미생물, 예컨대 박테리아, 효모 또는 곰팡이의 성장을 억제하는 제제를 의미한다. 항미생물성 보존제는 투여량에 따라 살균 특성 또한 다소 나타낼 수 있다. 본 발명의 항미생물성 보존제(들)의 주요 역할은 방사성 제약 조성물에서 이러한 임의의 미생물의 성장을 억제하는 것이다. 적합한 항미생물성 보존제(들)로는 파라벤, 즉 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 파라벤 또는 이들의 혼합물; 벤질 알코올; 페놀; 크레졸; 세트리미드 및 티오메르살이 있다. 바람직한 항미생물성 보존제(들)는 파라벤이다.
용어 "충전재"는 생성물의 제조 동안 물질 취급을 용이하게 할 수 있는 제약상 허용되는 벌크화제를 의미한다. 적합한 충전재로는 무기 염, 예컨대 염화나트륨, 및 수용성 당 또는 당 알코올, 예컨대 수크로스, 말토스, 만니톨 또는 트레할로스가 있다.
일반적으로, 방사성 제약 조성물의 경우, 제약상 유효할 뿐 아니라 생리학상 허용되는 조성물을 제공할 수 있는 부형제를 최저량으로 갖는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 방사성 제약 조성물은 적합하게는 멸균 완전성을 유지하면서 피하 주사 바늘에 의한 단일 또는 다중 천공에 적합한 밀봉부를 구비한 용기 (예를 들면, 크림핑된 격막 밀봉 마개)에 사용하기 위해 공급된다. 이러한 용기는 단일 또는 다중 환자 투여량을 함유할 수 있다. 전형적인 투여 용기는 단일 또는 다중 환자 투여량을 함유하는 벌크 바이알 (적합하게는 5 내지 50 ㎤, 예를 들면 10 내지 30 ㎤ 부피)을 포함하며, 따라서 환자 투여량 또는 투여량들을 임상적 상황에 적합하도록 제제의 유효 기간 동안 다양한 시간 간격에서 임상 등급 시린지로 뽑아낼 수 있다. 예비 충전된 시린지는 단일 환자 투여량을 함유하도록 고안되며, 따라서 바람직하게는 임상적 사용에 적합한 일회용 또는 다른 시린지이다. 예비 충전된 시린지에는 방사성 투여량으로부터 작업자를 보호하기 위해 방사성 약제 시린지 보호막이 구비될 수 있다. 이러한 적합한 방사성 약제 시린지 보호막은 당업계에 공지되어 있으며, 바람직하게는 납 또는 텅스텐을 포함한다. 전형적으로는, 본 발명의 방사성 제약 조성물은 50 내지 100 MBq/ml, 적합하게는 70 내지 85 MBq/ml, 더욱 적합하게는 80 MBq/ml의 방사성 농도를 갖는다. 단일 환자 투여량은 투여시 전형적으로 50 내지 400 MBq, 더욱 전형적으로 80 내지 370 MBq를 함유할 것이며, 1 내지 10 ml, 바람직하게는 대략 5 ml의 부피를 가질 것이다.
"폴리소르베이트"는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르이다. 폴리소르베이트에 대한 광범위한 기재는 문헌 ["Nonionic Surfactants", M. J. Schick, Ed. (Dekker, New York, 1967) pp 247-299]에서 확인할 수 있다. 폴리소르베이트의 예로는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60 및 폴리소르베이트 80이 있으며, 이들은 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터 상표명 트윈(Tween®)하에 각각 트윈 20, 트윈 40, 트윈 60 및 트윈 80으로 시판된다. "폴리소르베이트" 뒤에 있는 숫자는 분자의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 부분에 회합된 지방산의 유형과 관련이 있다. 모노라우레이트는 20으로 표시되고, 모노팔미테이트는 40으로 표시되고, 모노스테아레이트는 60으로 표시되고, 모노올레에이트는 80으로 표시된다. 폴리소르베이트의 농도는 적합하게는 화학식 I의 화합물과 여러 유형의 여과기의 모든 결합을 실질적으로 제거하기에 충분하다. 바람직하게는, 분배하는 동안 여과기로의 화학식 I의 화합물의 손실률은 0 내지 10％, 가장 바람직하게는 0 내지 5.0％의 범위, 특히 바람직하게는 0 내지 1.0％의 범위, 가장 특히 바람직하게는 0％이다. 바람직한 실시양태에서, 상기 방사성 제약 제제의 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80으로부터 선택되며, 폴리소르베이트 80이 특히 바람직하다. 바람직하게는, 방사성 제약 제제에 존재하는 폴리소르베이트의 농도는 0.25 내지 2.5％ w/v, 가장 바람직하게는 0.5 내지 1.0％ w/v의 범위, 특히 바람직하게는 0.5％ w/v이다.
화학식 I의 화합물은 시판되는 출발 물질로부터 또는 WO 2002/16333, WO 2004/083195 및 WO 2007/020400에 기재된 바와 같은 출발 물질을 이용하여 또는 유기 화학의 표준 방법에 의해 제조될 수 있다.
방사성 표지, 예컨대 방사성 탄소 또는 방사성 할로겐을 포함하는 화학식 I의 화합물은 편리하게는 전구체 화합물과 방사성 탄소 또는 방사성 할로겐의 적합한 공급원을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
"전구체 화합물"은 방사성 표지된 화학식 I의 화합물의 유도체를 포함하며, 이는 편리한 화학적 형태의 방사성 표지와의 화학 반응이 부위 특이적으로 일어나고, 최소의 단계로 (이상적으로는 단일 단계) 수행될 수 있으며, 상당히 정제할 필요없이 (이상적으로는 추가로 정제하지 않음), 목적하는 방사성 표지된 화학식 I의 화합물을 제공하도록 고안된다. 이러한 전구체 화합물은 합성에 의해 제조되고, 편리하게는 양호한 화학적 순도로 수득될 수 있다. 전구체 화합물은 임의로 전구체 화합물의 특정한 관능기를 위한 보호기를 포함할 수 있다.
용어 "보호기"는 원하지 않는 화학 반응을 억제 또는 저지하지만, 분자의 나머지를 변경시키지 않는 충분히 온화한 조건하에 해당 관능기로부터 절단될 수 있는 충분한 반응성을 갖도록 고안된 기를 의미한다. 탈보호 이후, 목적하는 방사성 표지된 화학식 I의 화합물이 수득된다. 보호기는 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 적합하게는 아민기의 경우 Boc (Boc = tert-부틸옥시카르보닐), Fmoc (Fmoc = 플루오레닐메톡시카르보닐), 트리플루오로아세틸, 알릴옥시카르보닐, Dde [즉, 1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소시클로헥실리덴)에틸], 또는 Npys (즉, 3-니트로-2-피리딘 술페닐); 및 카르복실기의 경우 메틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 또는 벤질 에스테르로부터 선택된다. 히드록실기의 경우 적합한 보호기는 메틸, 에틸 또는 tert-부틸; 알콕시메틸 또는 알콕시에틸; 벤질; 아세틸; 벤조일; 트리틸 (Trt) 또는 트리알킬실릴, 예컨대 테트라부틸디메틸실릴이다. 티올기의 경우 적합한 보호기는 트리틸 및 4-메톡시벤질이다. 추가의 보호기의 사용은 문헌 ['Protective Groups in Organic Synthesis', Theorodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, (Third Edition, John Wiley & Sons, 1999)]에 기재되어 있다.
방사성 할로겐 또는 방사성 탄소로 표지된 화학식 I의 화합물이 본 발명의 방사성 제약 조성물에 바람직하다. 이제, 적합한 전구체 화합물을 통해 방사성요오드화, 방사성플루오르화 및 방사성카르보닐화된 화학식 I의 화합물을 수득하는 방법을 기재한다.
방사성요오드화
화학식 I의 화합물을 방사성요오드로 표지하는 경우, 적합한 전구체 화합물은 친전자성 또는 친핵성 요오드화가 이루어지거나 또는 표지된 알데히드 또는 케톤과의 축합이 이루어진 유도체를 포함하는 것이다. 제1 카테고리의 예는 다음과 같다:
(a) 유기금속 유도체, 예컨대 트리알킬스탄난 (예, 트리메틸스탄닐 또는 트리부틸스탄닐), 또는 트리알킬실란 (예, 트리메틸실릴) 또는 유기붕소 화합물 (예, 보로네이트 에스테르 또는 오르가노트리플루오로보레이트);
(b) 할로겐 교환을 위한 비-방사성 알킬 브로마이드, 또는 친핵성 요오드화를 위한 알킬 토실레이트, 메실레이트 또는 트리플레이트;
(c) 친전자성 요오드화에 대해 활성화된 방향족 고리 (예, 페놀, 페닐아민) 및 친핵성 요오드화에 대해 활성화된 방향족 고리 (예, 아릴 요오도늄 염, 아릴 디아조늄, 아릴 트리알킬암모늄 염 또는 니트로아릴 유도체).
방사성요오드화를 위한 전구체 화합물은 바람직하게는 비-방사성 할로겐 원자, 예컨대 아릴 요오다이드 또는 브로마이드 (방사성요오드 교환이 일어나게 함); 활성화된 아릴 고리 (예를 들면, 페놀 또는 페닐아민); 유기금속 치환기 (예를 들면, 트리알킬주석, 트리알킬실릴 또는 유기붕소 화합물); 또는 유기 치환기, 예컨대 트리아젠, 또는 친핵성 치환을 위한 양호한 이탈기, 예컨대 요오도늄 염을 포함한다. 바람직하게는 방사성요오드화를 위해, 전구체 화합물은 활성화된 아릴 고리 또는 유기금속 치환기를 포함하며, 가장 바람직하게는 상기 유기금속 치환기는 트리알킬주석이다.
전구체 화합물, 및 유기 분자로의 방사성요오드의 도입 방법은 문헌 [Bolton, J.Lab.Comp.Radiopharm., 45, 485-528 (2002)]에 기재되어 있다. 적합한 보로네이트 에스테르 유기붕소 화합물 및 그의 제법은 문헌 [Kabalaka et al, Nucl.Med.Biol., 29, 841-843 (2002) and 30, 369-373 (2003)]에 기재되어 있다. 적합한 오르가노트리플루오로보레이트 및 그의 제법은 문헌 [Kabalaka et al, Nucl. Med. Biol., 31, 935-938 (2004)]에 기재되어 있다.
방사성 요오드가 부착될 수 있는 아릴기의 예는 다음과 같다:
Figure 112010012631716-pct00010
상기 식에서, 이 경우의 알킬은 바람직하게는 메틸 또는 부틸이다. 이들 기는 방향족 고리 상에서 간편한 방사성요오드 치환을 허용하는 치환기를 함유한다. 방사성 요오드를 함유하는 대안적인 치환기는 방사성할로겐 교환을 통한 직접적인 요오드화, 예를 들면 하기 반응식에 의해 합성될 수 있다.
Figure 112010012631716-pct00011
포화 지방족 시스템에 결합된 요오드 원자가 생체내에서 대사되어 방사성요오드가 손실될 가능성이 있는 것으로 알려져 있기 때문에, 방사성요오드 원자는 바람직하게는 직접적인 공유 결합을 통해 방향족 고리, 예컨대 벤젠 고리, 또는 비닐기에 부착된다.
방사성요오드 공급원은 요오다이드 이온 또는 요오도늄 이온 (I+)으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 화학적 형태는 요오다이드 이온이며, 이는 전형적으로 방사성합성 동안에 산화제에 의해 친전자성 종으로 전환된다.
화학식 I의 화합물의 특정한 방사성요오드화 방법에 대한 더욱 상세한 내용은 WO2002/16333 및 WO2004/083195에 제공되어 있다.
방사성플루오르화
화학식 I의 화합물을 불소의 방사성 동위원소로 표지하는 경우, 알킬 플루오라이드가 생체내 대사에 대해 저항성이기 때문에, 방사성불소 원자는 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시기의 일부를 형성할 수 있다. 플루오로알킬화는 반응성 기, 예컨대 페놀, 티올 및 아미드를 함유하는 전구체 화합물과 플루오로알킬기의 반응에 의해 수행된다.
대안적으로, 방사성불소 원자는 방향족 고리, 예컨대 벤젠 고리에 직접적인 공유 결합을 통해 부착될 수 있다. 이러한 아릴계의 경우에는, 아릴 디아조늄염, 아릴 니트로 화합물 또는 아릴 4급 암모늄염으로부터의 18F-플루오라이드 친핵성 교체가 아릴-18F 유도체로의 적합한 경로이다.
방사성플루오르화는 양호한 이탈기, 예컨대 알킬 브로마이드, 알킬 메실레이트 또는 알킬 토실레이트를 가진 전구체 화합물에 있는 적합한 화학적 기와 18F-플루오라이드의 반응을 이용하여 직접적인 표지화에 의해 수행될 수 있다.
18F의 반감기가 단지 109.8 분이기 때문에, 중간체 18F 잔기가 고도의 특이적 활성을 가지며, 따라서 가능한 한 신속한 반응 공정을 이용하여 제조된다는 것이 중요하다.
화학식 I의 화합물의 특정한 방사성플루오르화 방법에 대한 더욱 상세한 내용은 WO2002/16333, WO2004/083195 및 WO2007/020400에 제공되어 있다.
18F-표지된 유도체에 대한 합성 경로의 더욱 상세한 내용은 문헌 [Bolton, J.Lab.Comp.Radiopharm., 45, 485-528 (2002)]에 기재되어 있다.
방사성카르보닐화
화학식 I의 화합물을 11C로 표지하는 경우, 표지화를 위한 한 접근법은 화학식 I의 메틸화 화합물의 데스메틸화 형태인 전구체 화합물을 [11C]메틸 요오다이드와 반응시시키는 것이다. 또한, 목적하는 표지된 화학식 I의 화합물의 특정한 탄화수소 쇄의 그리냐드(Grignard) 시약을 [11C]CO2와 반응시킴으로써 11C를 도입하는 것이 가능하다. 11C는 또한 방향족 고리 상의 메틸기로서 도입될 수 있으며, 이 경우 전구체 화합물은 트리알킬주석 기 또는 B(OH)2 기를 포함할 것이다.
11C의 반감기가 단지 20.4 분이기 때문에, 중간체 11C 잔기가 고도의 특이적 활성을 가지며, 따라서 가능한 한 신속한 반응 공정을 이용하여 제조된다는 것이 중요하다.
화학식 I의 화합물의 특정한 방사성카르보닐화 방법에 대한 더욱 상세한 내용은 WO2002/16333 및 WO2004/083195에 제공되어 있다.
이러한 11C-표지화 기술에 대한 철저한 검토는 문헌 [Antoni et al "Aspects on the Synthesis of 11C-Labelled Compounds" in Handbook of Radiopharmaceuticals, Ed. M.J. Welch and C.S. Redvanly (2003, John Wiley and Sons)]에서 확인할 수 있다.
화학식 I의 화합물이 방사성 표지되는 경우, 전구체 화합물은 편리하게는 예를 들어 방사성 제약에 사용하기 위한 부품 키트로서 제공될 수 있다. 이러한 키트는 적합하게 개조된 자동 합성기에 채워질 수 있는 카트리지를 함유할 수 있다. 상기 카트리지는 전구체 이외에도, 임의의 원치않는 방사성 이온을 제거하기 위한 컬럼, 및 반응 혼합물을 증발시키고 필요에 따라 생성물을 제형화시키기 위해 연결된 적절한 용기를 함유할 수 있다. 시약 및 용매, 및 합성에 필요한 다른 소모재 또한 방사성 농도, 부피, 전달 시간 등에 대한 소비자의 요구를 충족시키는 방식으로 합성기가 작동하도록 하는 소프트웨어를 보유한 컴팩트 디스크와 함께 포함될 수 있다. 편리하게는, 키트의 모든 부품들은 일회용이어서 작동들 사이에서의 오염 가능성을 최소화시키고, 멸균성일 수 있고 품질이 보장된다.
합성 이후, 화학식 I의 화합물을 정제할 필요가 있으며, 이는 표준 방법, 예를 들어 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 이온-교환 크로마토그래피 및/또는 용매 교환 카트리지의 통과를 이용하여 이루어질 수 있다.
고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)는 방사성 약제의 제조에 일반적으로 이용되는 방법이며, 화학식 I의 화합물의 합성 이후 조 반응 혼합물에 존재하는 임의의 화학적 불순물을 제거하는데 이용될 수 있다. 임의의 특정한 화합물의 경우, HPLC 방법은 최적화될 필요가 있다. 정상 또는 역상 컬럼은 중성, 산성 또는 염기성 pH에서 다양한 유기 용매 중 하나, 예를 들면 메탄올, 아세토니트릴, 에탄올, 2-프로판올과 함께 사용될 수 있다. 바람직하게는, 역상 컬럼은 화학식 I의 화합물의 가장 유리한 분리를 달성하기 위해 중성 pH 조건에서 사용된다.
용매 교환 카트리지를 이용하는 정제는 컬럼 상에 화학식 I의 화합물을 로딩한 다음, 상기 컬럼을 적합한 용매로 용리시키는 것을 포함하며, 화학식 I의 화합물의 경우 에탄올 및 수성 에탄올이 바람직한 용매이다. 적합한 용매 교환 카트리지로는 셉-팩(SEP-Pak™) 카트리지 (워터스(Waters)), 예컨대 C8, C18 또는 C30이 있다.
추가의 측면으로, 본 발명은
(i) 화학식 I의 화합물, 생체적합성 담체 매질, 및 0.05 내지 5.0％ w/v 폴리소르베이트를 혼합하는 단계; 및
(ii) 필요에 따라, 생성된 혼합물의 pH를 4.0 내지 10.5로 조정하는 단계
를 포함하는, 본 발명의 방사성 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
단계 (ii) 이후, 조성물을 멸균시킬 수 있다. 멸균은 당업계의 표준 방법, 예를 들면 감마선 조사, 오토클레이빙, 열 건조, 막 여과 (때때로 멸균 여과로 불림); 또는 화학적 처리 (예를 들면, 에틸렌 옥사이드로 처리)에 의해 이루어질 수 있다. 멸균 여과는 방사성 제약 조성물이 통과하는 분배 키트를 이용하여 달성될 수 있다. 이러한 분배 키트는 멸균성이어야 하고, 전형적으로 0.2 ㎛ 공극의 여과기를 실리콘 관과 함께 포함하며, 상기 실리콘 관은 방사성 제약 조성물이 여과기를 통과하여 적합한 멸균 용기, 예컨대 바이알 또는 시린지로 가게 한다.
따라서, (iii) 단계 (ii)로부터 생성된 조성물을 바람직하게는 멸균 여과에 의해 멸균시키는 단계를 더 포함하는, 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 방사성 제약 조성물의 제조 방법이 제공된다.
단계 (i)은 편리하게는 상기 기재된 바와 같이 용매 교환 카트리지에 화학식 I의 화합물을 로딩한 후, 용매 또는 생체적합성 담체 매질 (예를 들면, 물 및 에탄올)에 포함된 용매들의 혼합물로 용리시킴으로써 이루어질 수 있다. 용리물을 폴리소르베이트 및 임의의 다른 부형제, 예컨대 충전재 (예를 들면, 염화나트륨) 및 pH-조정제 (예를 들면, 제약상 허용되는 완충제, 예컨대 포스페이트 완충제)로 예비 충전된 수집 용기, 예컨대 바이알에 수집할 수 있다. 한 바람직한 실시양태에서, 수집 용기를 상기 기재한 바와 같이 예비 충전한 다음, -30℃ 내지 -10℃, 적합하게는 -25℃ 내지 -15℃, 더욱 적합하게는 -20℃의 감소된 온도에서 보관하고, 이어서 사용하기 직전에 주위 온도로 만든다. 이러한 방식으로 폴리소르베이트를 보관하면 그의 보관 수명이 증가되어 더 높은 방사성 농도 (RAC)를 갖는 방사성 제약 조성물의 제조가 가능한 것으로 밝혀져 있다.
단계 (i)에서, 화학식 I의 화합물, 생체적합성 담체 매질 및 폴리소르베이트, 및 그에 대한 바람직한 실시양태는 각각 상기 기재된 바와 같다. 상기 기재된 바와 같이, 바람직한 생체적합성 담체 매질은 수성 에탄올이다.
제조 방법의 단계 (ii)는 단계 (i) 동안에 또는 그 후에 수행할 수 있다. 예를 들면, 상기 기재된 바와 같이, pH 조정제가 단계 (i) 동안에 예비 충전된 수집 용기에 있을 수 있거나, 또는 단계 (i)의 수행 동안에 또는 그 후에 상기 용기에 첨가될 수 있다.
제조 방법의 바람직한 실시양태에서, 하나 이상의 단계는 상기 기재된 바와 같이 자동식이다.
실시예 1 내지 4는 멸균 여과 동안에 화합물 1이 여러 분배 키트 부품에 보유되는 것을 감소시키기 위한 본 발명의 조성물 및 방법의 이점을 입증한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 대상체의 기관 또는 신체 영역에서 하나 이상의 아밀로이드 침착물의 존재, 위치 및/또는 양을 측정하는데 사용하기 위한 본 발명의 방사성 제약 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 아밀로이드 침착물은 아밀로이드 β의 침착물이며, 대상체의 기관 또는 신체 영역은 뇌이다. 본 발명의 방사성 제약 조성물은 아밀로이드 병태를 가진 것으로 의심되는 대상체에서 하나 이상의 아밀로이드 침착물의 생체내 영상화를 위한 것이다. "아밀로이드 병태"는 아밀로이드 침착 및 아포지단백질 E4 대립유전자에 대한 동형접합체를 특징으로 하는 장애 또는 상태, 예컨대 알츠하이머병 (AD), 가족성 AD, 다운 증후군, 아밀로이드증, 제II형 진성 당뇨병이다. 본 발명의 방법은 바람직하게는 AD의 생체내 영상화를 위한 것이다. 용어 "생체내 영상화"는 본 발명의 방사성 제약 조성물을 대상체에게 투여한 후 화학식 I의 화합물을 검출할 수 있게 하는 임의의 방법을 나타낸다. 바람직한 생체내 영상화 방법은 양전자 방출 단층촬영 (PET) 및 단일 광자 방출 단층촬영 (SPECT)이며, PET가 특히 바람직하다. "대상체"는 포유동물, 바람직하게는 인간이다. 대안적인 실시양태에서, 본 발명의 방법은 전형적으로 아밀로이드 병태-특이적 치료에 대한 반응으로 아밀로이드 병태의 진행 또는 완화를 모니터링하기 위한 수단으로서 2 이상의 별도의 시점에서 수행될 수 있다.
따라서, (i) 본 발명의 방사성 제약 조성물을 검출가능한 양으로 대상체에게 투여하는 단계;
(ii) 상기 대상체에서 화학식 I의 화합물을 임의의 아밀로이드 침착물에 결합시키는 단계; 및
(iii) 상기 대상체에서 하나 이상의 아밀로이드 침착물의 존재, 위치 및/또는 양을 생체내 영상화에 의해 측정하는 단계
를 포함하는, 대상체의 기관 또는 신체 영역에서 하나 이상의 아밀로이드 침착물의 존재, 위치 및/또는 양을 측정하는 방법이 제공된다.
상기 단계 (ii) 및 (iii)은 또한 본 발명의 방사성 제약 조성물이 미리 투여된 대상체에서 하나 이상의 아밀로이드 침착물의 존재, 위치 및/또는 양을 측정하기 위한 상기 방사성 제약 조성물의 독립된 용도인 것으로 이해될 수 있다.
"검출가능한 양"은 투여된 방사성 제약 조성물의 양이 대상체에서 화학식 I의 화합물과 아밀로이드의 결합을 검출할 수 있기에 충분한 것을 의미한다. 주입된 활성도는 전형적으로 50 내지 400 MBq, 더욱 전형적으로 80 내지 370 MBq이며, 1 내지 10 ml, 바람직하게는 대략 5 ml의 부피를 가질 것이다.
본 발명의 이러한 측면은 또한 대상체의 기관 또는 신체 영역에서 하나 이상의 아밀로이드 침착물의 존재, 위치 및/또는 양을 측정하기 위해 사용되는 본 발명의 방사성 제약 조성물의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 포함한다.
실시예의 간단한 설명
실시예 1은 PEG 400, 프로필렌 글리콜 또는 폴리소르베이트 20을 가진 [19F]화합물 1의 제제를 비교하기 위해 수행한 실험을 기재한다.
실시예 2는 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80을 가진 [19F]화합물 1의 제제를 비교하기 위해 수행한 실험을 기재한다.
실시예 3은 두 가지 상이한 여과기 유형에 대한 폴리소르베이트 80을 가진 [19F]화합물 1의 제제의 점착을 비교하기 위해 수행한 실험을 기재한다.
실시예 4는 세 가지 상이한 실리콘 관 유형에 대한 폴리소르베이트 80을 가진 [19F]화합물 1의 제제의 점착을 비교하기 위해 수행한 실험을 기재한다.
실시예 5는 [18F]화합물 1의 자동 합성, 및 본 발명의 조성물로의 그의 제형화를 기재한다.
실시예
실시예 1: PEG 400 및 프로필렌 글리콜을 가진 화합물 1 제제의 멸균 분배
pH 7.4의 0.01M 나트륨 포스페이트 완충제 중 7％ v/v 에탄올, 75 ㎍의 화합물 1, 및 (i) 12％ v/v 프로필렌 글리콜 (PG) 또는 (ii) 10％ v/v 폴리에틸렌 글리콜 400 (PEG 400) 중 하나를 함유하는 용액을 제조하였다. 분배 키트의 다양한 부품에 대한 화합물 1의 손실률은 하기 실험에서 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 평가하였다.
Figure 112010012631716-pct00012
두 부형제의 경우, 시린지 및 경질 관에서의 손실량은 적었다. 주요 손실은 여과기에서, 그리고 프로필렌 글리콜의 경우에는 실리콘 관에서도 확인되었다. 이들 결과는 심지어 12％ PG 또는 10％ PEG 400의 존재하에서도 분배 키트의 표면으로, 가장 현저하게는 여과기로의 화합물 1의 유의한 손실이 관찰되었음을 입증한다.
실시예 2: 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80을 가진 화합물 1 조성물의 멸균 여과의 비교
pH 7.4의 0.01M 나트륨 포스페이트 완충제 중 7％ v/v 에탄올, 75 ㎍의 화합물 1 및 선택된 v/v％ 양의 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80을 함유하는 용액을 제조하였다. 네 가지 여과 실험을 하기와 같이 수행하였다.
Figure 112010012631716-pct00013
각 용액을 10 ml 시린지에 뽑아 내었고, 그 부피는 대략 9.5 ml인 것으로 나타났다. 상기 시린지 중의 부피를 9 ml로 하향 조정하고, 나머지는 여과하기 전 분석을 위한 샘플 (비처리된 참고용)로서 사용하였다.
여과는 25 mm 직경, "슈퍼(Supor®) 친수성 폴리에테르술폰 및 소수성 밴드 레펠 막", 0.20 ㎛ 공극 및 2.80 cm"을 갖는 팔(Pall) S-200 DLL 25 레펠 스트라이프(Repel™ Stripe) 여과기 (팔 여과기)를 통해 수행하였다. 분획 당 1 mL의 용액을 여과기에 통과시켰다. 1 ml의 제1 분획 중에서, 대략 0.4 ml만이 통과하였다 (무효한 부피는 대략 0.6 ml임). 나머지 분획들은 대략 1.9 ml인 마지막 분획과는 달리 1 ml이었으며, 용액의 전체 부피를 수집하기 위해 공기 또한 통과시켰다. 분획들의 부피는 자동 피펫을 사용하여 측정하였다.
트윈-용액은 약간 발포성이며, 따라서 상기 용액은 주의하여 여과기에 통과시켜야 했다 (9 ml를 여과하기 위한 평균 시간은 대략 1 분 및 20 초이었음).
여과후 회수율은 다음과 같다.
Figure 112010012631716-pct00014
여과후 전체 회수율은 0.1％ 폴리소르베이트 20 및 80의 경우 92％, 5.0％ 폴리소르베이트 20 및 80의 경우 100％이었다. 이들 결과는 매우 낮은 농도에서도 화합물 1의 제제 중 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80의 존재는 여과기로의 화합물 1의 손실을 유의하게 감소시킨다는 것을 입증한다.
실시예 3: 다양한 필터 유형에 대한 화합물 1 조성물의 멸균 여과의 비교
pH 7.4의 10 mM 나트륨 포스페이트 완충제 중 7％ v/v 에탄올, 75 ㎍의 화합물 1 및 선택된 v/v％ 양의 폴리소르베이트 80을 함유하는 용액을 제조하였다. 10가지 여과 실험을 팔 여과기 뿐만 아니라, 듀라포어(Durapore®) 막을 가진 0.22 ㎛의 밀리포어 밀렉스(Millipore Millex®) GV 33 mm 여과기 장치 (밀렉스 여과기), 및 다양한 v/v％ 양의 폴리소르베이트 80를 이용하여 수행하였다.
Figure 112010012631716-pct00015
각 용액을 10 ml 시린지에 뽑아 내었고, 그 부피는 대략 9.5 ml인 것으로 나타났다. 상기 시린지 중의 부피를 9 ml로 하향 조정하고, 나머지는 여과하기 전 분석을 위한 샘플 (비처리된 참고용)로서 사용하였다.
각 용액을 상기 기재한 바와 같은 여과기에 일회 통과시켰고, 대략 16 초가 걸렸다. 화합물 1의 면적을 기초로 하여 계산된 여과후 회수율 ％은 다음과 같다.
Figure 112010012631716-pct00016
이들 결과는 적어도 0.3％ v/v 농도의 폴리소르베이트 80의 존재는 심지어 이전에는 현저한 손실이 관찰되었던 여과기로의 화합물 1의 손실을 감소시키는데 충분하다는 것을 명백히 입증한다.
실시예 4: 다양한 실리콘 관으로의 화합물 1 흡착의 비교
pH 7.4의 10 mM 나트륨 포스페이트 완충제 중 7％ v/v 에탄올, 75 ㎍의 화합물 1 및 선택된 v/v％ 양의 폴리소르베이트 80을 함유하는 용액을 제조하였다. 다양한 유형의 실리콘 관을 다음과 같이 시험하였다.
Figure 112010012631716-pct00017
* 애드반타퓨어(AdvantaPure®) 실리콘 관 백금-경화된 0.8 mm 내부 직경
** 애드반타퓨어 실리콘 관 백금-경화된 1.6 mm 내부 직경
*** 메딜린(Mediline, 벨기에 안글루어) 실리콘 관 퍼옥시드-경화된 1.6 mm 내부 직경
관으로의 화합물 1의 손실률을 각 실험에 대해 계산하였다. 관에 통과시키기 전 및 후에 불소를 검정하였고, 결과는 다음과 같다.
Figure 112010012631716-pct00018
이들 결과는 제제 중에 적어도 1.0％ v/v 폴리소르베이트를 포함시킴으로써 각 유형의 관으로의 화합물 1의 유의한 손실이 감소되거나 또는 심지어 제거되었음을 입증한다.
실시예 5: 2-[3-[18F]플루오로-4-(메틸아미노)페닐]-6-히드록시-벤조티아졸 (화합물 1)의 자동 합성
패스트랩(FASTlab™, 지이 헬쓰케어(GE Healthcare)) 자동 합성 장치를 위한 단일-용도 유체 경로에 하기 시약을 로딩하고, 패스트랩 플랫폼 상에 탑재하였다.
I. 80:20 아세토니트릴:물 (0.8 ml) 중 150 mM 테트라부틸암모늄 중탄산염
II. 최종 중간체 용액: 디메틸술폭사이드 (1.37 ml) 중 75 mM 2-[3-니트로-4(메틸포르밀아미노)페닐]-6-에톡시메톡시-벤조티아졸
III. 4 M 염산 (4 ml)
IV. 에탄올 (2 x 4 ml)
V. 물 (100 ml)
또한, 부형제로서 0.67％ (w/v) 폴리소르베이트 80, 1.21％ (w/v) 염화나트륨, 18.82 mM 포스페이트 완충제, pH 7 (전체 부피 37.2 ml)을 함유하는 생성물 수집 바이알을 패스트랩 플랫폼에 인접하게 위치시켰다.
[18O]가 풍부한 물 중 [18F]플루오라이드의 용액을 합성기의 출발 위치에 로딩하였을 때, 작업자는 하기 순서의 사건이 일어나게 하는 프로그램을 개시하였다.
플루오라이드 용액을 QMA (4급 메틸 암모늄) 카트리지에 통과시키고, 플루오라이드를 트랩핑하고, 상기 [18O]가 풍부한 물을 폐기물로 보냈다. 이어서, QMA 카트리지를 350 ㎕의 150 mM 테트라부틸암모늄 중탄산염 용액으로 용리시켜, 플루오라이드를 회수하였고, 생성된 용액을 반응기 용기로 전달하였다.
반응기 용기를 120℃에서 가열하고, 질소 흐름이 용액을 통과하게 하면서 진공하에 5 분 동안 방치하였다. 이어서, 동일한 가열 및 진공 조건하에 나머지 용액을 통해 질소 흐름을 4 분 동안 통과시켜, 반응기의 내용물을 건조시켰다. 최종 중간체 용액 (1 ml)을 반응기 용기에 첨가하고, 온도를 15 분 동안 130℃로 상승시켰다. 이 단계에 의해 [18F]플루오라이드가 최종 중간체에 도입되었다. 용액을 95℃로 냉각시킨 후, 0.25 mL의 염산 용액을 첨가하였다. 혼합물을 5 분 동안 125℃로 가열하여, 벤조티아졸 유도체를 탈보호시킴으로써, 2-[3-[18F]플루오로-4-(메틸아미노)페닐]-6-히드록시-벤조티아졸의 조 용액이 형성되었다. 반응기 용기를 1 mL의 에탄올:물 (1:1 부피비)로 희석하고, 패스트랩에 인접하게 위치한 C30 HPLC 컬럼 (250 x 10 mm, 5 ㎛)에 주입하였다. 컬럼을 5 ml/분으로 0.8％ 트리에틸아민:아세토니트릴 (53:47 부피비)에 의해 용리시켰다. 목적하는 생성물을 방사성 검출에 의해 확인하였고, 패스트랩으로 다시 전환시켰다. 정제된 2-[3-[18F]플루오로-4-(메틸아미노)페닐]-6-히드록시-벤조티아졸의 생성된 용액을 두 개의 C30 고체 상 추출 카트리지 (1 ml 에탄올 및 15 ml 물로 미리 상태조절함)에 직접 통과시켜, 생성물이 카트리지 상에 보유되도록 하였다. 카트리지를 물로 세정하여, 임의의 잔류 HPLC 용리 용매를 폐기물로 세척해 내었다. 이어서, 생성물을 3.5 ml 에탄올에 이어 9.3 ml 물을 이용하여 C30 카트리지로부터 예비 충전된 생성물 수집 바이알로 용리시켜, 50 ml의 최종 생성물 부피 (0.5％ (w/v) 폴리소르베이트 80, 7％ (v/v) 에탄올, 0.9％ (w/v) 염화나트륨, 14 mM 포스페이트 완충제, pH 7)를 수득하였다.

Claims (27)

  1. (i) 하기 화학식 I의 화합물;
    (ii) 생체적합성 담체 매질; 및
    (iii) 0.05 내지 5.0％ w/v 폴리소르베이트
    를 포함하는, pH 4.0 내지 10.5의 방사성 제약 조성물.
    <화학식 I>
    Figure 112010012631716-pct00019

    상기 식에서,
    Z는 S, NR', O, 또는 C(R')2이고, 여기서 각각의 R'는 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이며, Z가 C(R')2인 경우의 헤테로시클릭 고리의 호변이성질체 형태는 인돌
    Figure 112010012631716-pct00020
    이고;
    Y는 수소, C1 -6 알킬, 할로, OR' 또는 SR'이고, 여기서 R'는 H 또는 C1 -6 알킬이거나, 또는 Y는 -NR1R2이고;
    R1 -10은 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 알콕시, C4 -6 시클로알킬, 히드록실, C1 -6 히드록시알킬, C2 -6 히드록시알케닐, C2 -6 히드록시알키닐, 티올, C1 -6 티오알킬, C2 -6 티오알케닐, C2 -6 티오알키닐, C1 -6 티오알콕시, 할로, C1 -6 할로알킬, C2 -6 할로알케닐, C2 -6 할로알키닐, C1 -6 할로알콕시, 아미노, C1 -6 아미노알킬, C2 -6 아미노알케닐, C2 -6 아미노알키닐, C1 -6 아미노알콕시, 시아노, C1 -6 시아노알킬, C2 -6 시아노알케닐, C2 -6 시아노알키닐, 및 C1 -6 시아노알콕시; 니트로, C1-6 니트로알킬, C2 -6 니트로알케닐, C2 -6 니트로알키닐, 및 C1 -6 니트로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    상기 화학식 I의 화합물 중 하나 이상의 원자는 생체내 영상화에 적합한 방사성 동위원소이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물에서
    Z가 S, NR' 또는 O이고,
    R1 -10이 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 알콕시, 히드록실, C1 -6 히드록시알킬, 할로, C1 -6 할로알킬, 및 C1 -6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방사성 제약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물에서
    Z가 S이고,
    Y가 -NR1R2이고,
    R1 -10이 각각 독립적으로 수소, C1 -3 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -3 알콕시, 히드록실, C1 -3 히드록시알킬, 할로, C1 -3 할로알킬, 및 C1 -3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방사성 제약 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ia의 화합물인 방사성 제약 조성물.
    <화학식 Ia>
    Figure 112013067653577-pct00030

    상기 식에서,
    R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 니트로, 아미노, C1-6 아미노알킬, 할로 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
    R13은 수소, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 할로, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알케닐, -COOR, -OCH2OR이고, 여기서 R은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    Ya는 수소, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로, 또는 -NR1R2이고, 여기서 R1 및 R2는 제2항에서 정의한 바와 같고;
    상기 화학식 Ia의 화합물 중 하나 이상의 원자는 생체내 영상화에 적합한 방사성 동위원소이다.
  5. 제4항에 있어서, 상기 화학식 Ia의 화합물에서
    R11 및 R12가 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 할로로부터 선택되고,
    R13이 히드록시, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 알콕시 또는 할로이고,
    Ya가 할로 또는 -NR1R2이고, R1 및 R2는 제2항에서 정의한 바와 같은 것인 방사성 제약 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    R11 및 R12가 독립적으로 수소 또는 할로로부터 선택되고,
    R13이 히드록시 또는 C1 -6 알콕시이고,
    Ya가 -NR1R2이고, 여기서 R1은 수소이고, R2는 수소, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 할로알킬인 방사성 제약 조성물.
  7. 제4항에 있어서, 상기 화학식 I 또는 Ia의 화합물에서 생체내 영상화에 적합한 방사성 동위원소가 11C, 123I, 124I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br, 및 18F로부터 선택된 것인 방사성 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 화학식 I 또는 Ia의 화합물에서 생체내 영상화에 적합한 방사성 동위원소가 18F인 방사성 제약 조성물.
  9. 제4항에 있어서, 상기 화학식 I 또는 Ia의 화합물이 하기 화합물 1 내지 6으로부터 선택된 것인 방사성 제약 조성물.
    Figure 112013067653577-pct00031

    Figure 112013067653577-pct00032

    Figure 112013067653577-pct00033

    Figure 112013067653577-pct00034

    Figure 112013067653577-pct00035

    Figure 112013067653577-pct00036
  10. 제4항에 있어서, 상기 화학식 I 또는 Ia의 화합물이 하기 화합물 1인 방사성 제약 조성물.
    Figure 112013067653577-pct00037
  11. 제1항에 있어서, 0.25 내지 2.5％ w/v 폴리소르베이트를 포함하는 방사성 제약 조성물.
  12. 제4항에 있어서, 0.25 내지 2.5％ w/v 폴리소르베이트를 포함하는 방사성 제약 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 0.5 내지 1.0％ w/v 폴리소르베이트를 포함하는 방사성 제약 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 폴리소르베이트가 폴리소르베이트 80인 방사성 제약 조성물.
  15. 제4항에 있어서, 상기 폴리소르베이트가 폴리소르베이트 80인 방사성 제약 조성물.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 생체적합성 담체 매질이 수성 에탄올인 방사성 제약 조성물.
  17. (i) 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물, 생체적합성 담체 매질 및 0.05 내지 5.0％ w/v 폴리소르베이트를 혼합하는 단계; 및
    (ii) 생성된 혼합물의 pH를 4.0 내지 10.5로 조정하는 단계
    를 포함하는, 제1항 또는 제2항에 따른 방사성 제약 조성물의 제조 방법.
  18. 제17항에 있어서, (iii) 단계 (ii)로부터 생성된 조성물을 멸균시키는 단계를 더 포함하는 방법.
  19. 제1항 또는 제2항에 있어서, 대상체의 기관 또는 신체 영역에서 하나 이상의 아밀로이드 침착물의 존재, 위치 및 양 중 적어도 하나를 측정하는데 사용하기 위한 방사성 제약 조성물.
  20. (i) 제1항 또는 제2항에 따른 방사성 제약 조성물을 검출가능한 양으로 대상체에게 투여하는 단계;
    (ii) 상기 대상체에서 화학식 I의 화합물을 임의의 아밀로이드 침착물에 결합시키는 단계; 및
    (iii) 상기 대상체에서 하나 이상의 아밀로이드 침착물의 존재, 위치 및 양 중 적어도 하나를 생체내 영상화에 의해 측정하는 단계
    를 포함하는, 대상체의 기관 또는 신체 영역에서 하나 이상의 아밀로이드 침착물의 존재, 위치 및 양 중 적어도 하나를 측정하는 방법에 사용하기 위한 제1항 또는 제2항의 방사성 제약 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 아밀로이드 침착물이 아밀로이드-β의 침착물이고, 상기 대상체의 기관 또는 신체 영역이 뇌인 방사성 제약 조성물.
  22. 제20항에 있어서, 상기 생체내 영상화를 PET 또는 SPECT에 의해 수행하는 것인 방사성 제약 조성물.
  23. 제20항에 있어서, 상기 방법을 아밀로이드 병태-특이적 치료에 대한 반응으로 아밀로이드 병태의 진행 또는 완화를 모니터링하기 위한 수단으로서 2회 이상의 별도의 시점에서 수행하는 방사성 제약 조성물.
  24. 제16항에 있어서, 상기 생체적합성 담체 매질이 5 내지 10％ (v/v) 에탄올인 방사성 제약 조성물.
  25. 제16항에 있어서, 상기 생체적합성 담체 매질이 6 내지 8％ (v/v) 에탄올인 방사성 제약 조성물.
  26. 제16항에 있어서, 상기 생체적합성 담체 매질이 6.5 내지 7.5％ (v/v) 에탄올인 방사성 제약 조성물.
  27. 제16항에 있어서, 상기 생체적합성 담체 매질이 7％ (v/v) 에탄올인 방사성 제약 조성물.
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