JP4941926B2 - 診断用薬剤 - Google Patents
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Description
本発明は、画像診断に使用するための診断用薬剤に関する。
従来、アルツハイマー症や統合失調症などの神経（変性）疾患において、当該疾患に伴う形態学的な変化を核医学的手法により描出した画像にて診断｛画像診断（イメージング診断とも呼ばれる）｝する試みがなされている。
この画像診断では、先ず、上記疾患に伴い発現量の増減する標的物質を同定する。そして、標的物質に対して親和性を有する診断用薬剤（放射性核種を有する化合物であり、イメージング薬剤とも呼ぶ）を患者に末梢投与し、生体内（インビボ）において標的物質と結合させる。そして、標的物質に結合の診断用薬剤から発生する放射線を基に、ポジトロン断層撮像装置｛Positron emission tomography （PET）｝又はシングルフォトン断層撮像装置｛Single photonemission CT (SPECT)｝にて、標的物質の増減（形態学的な変化）を描出した画像を得る。
この画像診断では、先ず、上記疾患に伴い発現量の増減する標的物質を同定する。そして、標的物質に対して親和性を有する診断用薬剤（放射性核種を有する化合物であり、イメージング薬剤とも呼ぶ）を患者に末梢投与し、生体内（インビボ）において標的物質と結合させる。そして、標的物質に結合の診断用薬剤から発生する放射線を基に、ポジトロン断層撮像装置｛Positron emission tomography （PET）｝又はシングルフォトン断層撮像装置｛Single photonemission CT (SPECT)｝にて、標的物質の増減（形態学的な変化）を描出した画像を得る。
ここで上記疾患の診断は、できるかぎり早期に且つ確実に行うべきであり、そのための標的物質として「ニコチン性アセチルコリン受容体α7サブタイプ（Nicotinic acetylcoline receptor α7-subtype、以下、「nAChR-α７」と呼ぶ）」が現在注目されている（下記非特許文献１を参照）。すなわち、アルツハイマー症ではβアミロイドの凝集が脳内に見られるが、このβアミロイドの凝集に先立ってｎＡＣｈＲ-α７が脳内（特に海馬）で増加する。このため、ｎＡＣｈＲ-α７の増加を描出した画像を得ることによりアルツハイマー症の早期診断が可能となる。また、統合失調症患者の脳（特に大脳皮質）ではｎＡＣｈＲ-α７が減少するため、ｎＡＣｈＲ-α７の減少を描出した画像を得ることにより統合失調症のより確実な診断が可能となる。
上述のｎＡＣｈＲ-α７に親和性を有する化合物として、α-ブンガロトキシン（α-bungarotoxin）及びメチルリカコニチン（methyllycaconitine）などの拮抗剤が一般に知られており、また、ｎＡＣｈＲ-α７に親和性を有する様々な化合物の合成がなされている（下記非特許文献１及び２を参照）。これらの公知化合物に放射性核種を付加し、ｎＡＣｈＲ-α７に対する診断用薬剤とすることも考えられる。
Nuclear Medicine and Biology 33 (2006) 311-316 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 3781 - 3784
Nuclear Medicine and Biology 33 (2006) 311-316 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 3781 - 3784
ところで、脳（海馬や大脳皮質）に存在のｎＡＣｈＲ-α７を標的物質とする場合、その診断用薬剤は、ｎＡＣｈＲ-α７との親和性に加えて、血中物質の脳細胞への透過を規制する血液脳関門を透過可能である（脳内透過性がある）とともに、インビボにおいてｎＡＣｈＲ-α７と特異的に結合する（特異的結合性がある）ことが必要である。
しかしながら、上述のいずれの公知化合物も、ｎＡＣｈＲ-α７との親和性はあるものの、特異的結合性又は脳内透過性のいずれかが欠落しており、ｎＡＣｈＲ-α７の診断用薬剤としては使用できないものであった。
さらに付言すると、診断用薬剤として上述の公知化合物を使用するには、その構造の一部に放射性核種を配置する必要がある。しかしながら、当該放射性核種の付加により公知化合物の立体構造が若干変化するので、診断用薬剤として、ｎＡＣｈＲ-α７に対する親和性を必ずしも高く保持するわけではない。
しかしながら、上述のいずれの公知化合物も、ｎＡＣｈＲ-α７との親和性はあるものの、特異的結合性又は脳内透過性のいずれかが欠落しており、ｎＡＣｈＲ-α７の診断用薬剤としては使用できないものであった。
さらに付言すると、診断用薬剤として上述の公知化合物を使用するには、その構造の一部に放射性核種を配置する必要がある。しかしながら、当該放射性核種の付加により公知化合物の立体構造が若干変化するので、診断用薬剤として、ｎＡＣｈＲ-α７に対する親和性を必ずしも高く保持するわけではない。
本発明者らは、実験を繰り返した結果、キヌクリジン環とエステル結合したベンゼン環の２位にアミノ基を配置することで、ｎＡＣｈＲ-α７に対する高い親和性を有するとともに脳内透過性に優れる診断用薬剤が得られることを見出した。さらに本発明者らは、特定の部位に放射性核種を配置することで、当該診断用薬剤が、ｎＡＣｈＲ-α７に対する高い親和性を比較的保持するとともに、インビボにおけるｎＡＣｈＲ-α７との特異的結合性が従来の化合物（例えば、上述の公知化合物）よりも優れていることを見出した。本発明は、上記の知見を基にして完成したものである。
すなわち、上記課題を解決するための手段として、本発明の第１発明は、下記一般式で表される診断用薬剤である。
すなわち、上記課題を解決するための手段として、本発明の第１発明は、下記一般式で表される診断用薬剤である。
第１発明における上記一般式（１）の診断用薬剤は、キヌクリジン環とエステル結合したベンゼン環の２位にアミノ基を配置しており、従来の化合物と比較して、ｎＡＣｈＲ-α７に対する比較的高い親和性を有する。そして当該診断用薬剤は、アミド結合と比較して脂溶性の高いエステル結合によりキヌクリジン環とベンゼン環を結合することで、優れた脳内透過性を有する。さらに診断用薬剤は、従来の化合物と比較して、インビボにおけるｎＡＣｈＲ-α７との優れた特異的結合性を有する。
また、Ｒ 1 とＲ 2 の少なくとも1つの基が、放射性核種である［ １１ Ｃ］ＣＨ ３ で標識される残基であり、Ｒ 1 とＲ 2 のうちで放射性核種で標識されない基とＲ 3 〜Ｒ 6 の基が全て水素である。そして放射性核種で標識の残基は、一般式（１）中のＲ 1 又はＲ 2 に位置することで、キヌクリジン環とアミノ基とで構成の立体構造に対して極力立体障害とならない位置に配置する。これにより診断用薬剤は、Ｒ 1 又はＲ 2 に放射性核種で標識の残基を配置したとしても、ｎＡＣｈＲ-α７に対する高い親和性を比較的保持できる。
そして、診断用薬剤を末梢投与することにより、脳（例えば、海馬や大脳皮質）のｎＡＣｈＲ-α７と当該診断用薬物が高い親和性でもって結合する。これにより、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴを用いた核医学的手法による上記疾患の画像診断が可能となる。
そして、診断用薬剤を末梢投与することにより、脳（例えば、海馬や大脳皮質）のｎＡＣｈＲ-α７と当該診断用薬物が高い親和性でもって結合する。これにより、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴを用いた核医学的手法による上記疾患の画像診断が可能となる。
また本発明の第２発明は、本発明の第１発明の診断用薬剤であって、一般式（１）中のキヌクリジン環において、その３位に位置する不斉炭素の立体配置がＲ配置である。
第２発明によれば、ｎＡＣｈＲ-α７に対する親和性をより高めることができる。
第２発明によれば、ｎＡＣｈＲ-α７に対する親和性をより高めることができる。
第１発明によれば、ｎＡＣｈＲ-α７を標的物質とする診断用薬剤を提供することができる。また第２発明によれば、ｎＡＣｈＲ-α７に対する親和性のより高い診断用薬剤を提供することができる。
以下に、本発明を実施するための最良の形態を説明する。
本実施形態における診断用薬剤は、下記一般式（１）にて表す化合物であって、一般式（１）中のＲ１〜Ｒ６の少なくとも１つは放射性核種で標識の残基である。
本実施形態における診断用薬剤は、下記一般式（１）にて表す化合物であって、一般式（１）中のＲ１〜Ｒ６の少なくとも１つは放射性核種で標識の残基である。
［基本構成］
本実施形態の診断用薬剤は、キヌクリジン環とエステル結合したベンゼン環の２位にアミノ基を配置の基本構成を有し、従来の化合物と比較して、ｎＡＣｈＲ-α７に対する比較的高い親和性を有する。なおｎＡＣｈＲ-α７に対する高い親和性は、キヌクリジン環とアミノ基（ベンゼン環の２位に配置）とで構成の立体構造を、適度に強固（リジッド）なエステル結合にて保持した結果であると推測する（親和性測定試験の結果を参照）。
ここで一般式（１）中のキヌクリジン環において、その３位の不斉炭素の立体配置は、Ｒ配置、Ｓ配置又はラセミ体のいずれであってもよいが、ｎＡＣｈＲ-α７に対する親和性のより高いＲ配置であることが好ましい（体内分布試験の結果を参照）。
さらに診断用薬剤は、インビボにおけるｎＡＣｈＲ-α７との特異的結合性が従来の化合物と比較して優れたものである（体内分布試験の結果を参照）。
本実施形態の診断用薬剤は、キヌクリジン環とエステル結合したベンゼン環の２位にアミノ基を配置の基本構成を有し、従来の化合物と比較して、ｎＡＣｈＲ-α７に対する比較的高い親和性を有する。なおｎＡＣｈＲ-α７に対する高い親和性は、キヌクリジン環とアミノ基（ベンゼン環の２位に配置）とで構成の立体構造を、適度に強固（リジッド）なエステル結合にて保持した結果であると推測する（親和性測定試験の結果を参照）。
ここで一般式（１）中のキヌクリジン環において、その３位の不斉炭素の立体配置は、Ｒ配置、Ｓ配置又はラセミ体のいずれであってもよいが、ｎＡＣｈＲ-α７に対する親和性のより高いＲ配置であることが好ましい（体内分布試験の結果を参照）。
さらに診断用薬剤は、インビボにおけるｎＡＣｈＲ-α７との特異的結合性が従来の化合物と比較して優れたものである（体内分布試験の結果を参照）。
［ｎＡＣｈＲ-α７に対する親和性］
ｎＡＣｈＲ-α７に対する診断用薬剤の親和性は、例えば、下記数式（１）で表すＫｉ値（後述の「親和性測定試験」を参照）を指標とする場合、診断用薬剤のＫｉ値が１〜１０００の範囲であればよく、好ましくは、５００以下であり、より好ましくは３００以下である。診断用薬剤のＫｉ値が１０００より高いと、ｎＡＣｈＲ-α７に対する親和性が低下してｎＡＣｈＲ-α７に結合の診断用薬剤の割合が減少する。このため診断用薬剤の放射線がＳＰＥＣＴ又はＰＥＴにて強く描出されず、若干不鮮明な画像となる。一方、診断用薬剤のＫｉ値が５００以下であれば、ｎＡＣｈＲ-α７に結合の診断用薬剤の割合が増加する。このため、診断用薬剤の放射線をＳＰＥＣＴ又はＰＥＴにて強く描出することができ、より鮮明な画像となる。また、１〜３００の範囲内のＫｉ値であれば、ｎＡＣｈＲ-α７に結合の診断用薬剤の割合がさらに増加するので、鮮明な画像を安定して得ることができる。
ｎＡＣｈＲ-α７に対する診断用薬剤の親和性は、例えば、下記数式（１）で表すＫｉ値（後述の「親和性測定試験」を参照）を指標とする場合、診断用薬剤のＫｉ値が１〜１０００の範囲であればよく、好ましくは、５００以下であり、より好ましくは３００以下である。診断用薬剤のＫｉ値が１０００より高いと、ｎＡＣｈＲ-α７に対する親和性が低下してｎＡＣｈＲ-α７に結合の診断用薬剤の割合が減少する。このため診断用薬剤の放射線がＳＰＥＣＴ又はＰＥＴにて強く描出されず、若干不鮮明な画像となる。一方、診断用薬剤のＫｉ値が５００以下であれば、ｎＡＣｈＲ-α７に結合の診断用薬剤の割合が増加する。このため、診断用薬剤の放射線をＳＰＥＣＴ又はＰＥＴにて強く描出することができ、より鮮明な画像となる。また、１〜３００の範囲内のＫｉ値であれば、ｎＡＣｈＲ-α７に結合の診断用薬剤の割合がさらに増加するので、鮮明な画像を安定して得ることができる。
［脳内透過性（脂溶性及び分子量）］
診断用薬剤は、アミド結合と比較して脂溶性の高いエステル結合によりキヌクリジン環とベンゼン環を結合することで、優れた脳内透過性を有する。ここで診断用薬剤の脂溶性は、例えば、水・オクタノール分配係数「ｌｏｇＰ値」（J. Nucl. Med. 1983; 24: 1030-1038）を指標とする場合、診断用薬剤の分配係数が０．９〜２．５の範囲内であることが望ましい。診断用薬剤のｌｏｇＰ値が０．９未満であると脳内透過性が著しく悪化する。またｌｏｇＰ値が２．５より高いと、非特異的なタンパク結合が多くなり、血液中からの放射能クリアランスの悪化や脳内での標的部位（例えば大脳皮質や海馬）以外への非特異的結合が増大し、診断用薬剤としての機能を果たさなくなるので、診断用薬剤が脳内の標的部位に局在しにくい薬剤となる（脳に対する組織選択性が低下する）。そして、診断用薬剤の分配係数が０．９〜２．５の範囲内であれば、診断用薬剤としての理想的な脳内透過性と組織選択性を有する診断用薬剤となる。
診断用薬剤は、アミド結合と比較して脂溶性の高いエステル結合によりキヌクリジン環とベンゼン環を結合することで、優れた脳内透過性を有する。ここで診断用薬剤の脂溶性は、例えば、水・オクタノール分配係数「ｌｏｇＰ値」（J. Nucl. Med. 1983; 24: 1030-1038）を指標とする場合、診断用薬剤の分配係数が０．９〜２．５の範囲内であることが望ましい。診断用薬剤のｌｏｇＰ値が０．９未満であると脳内透過性が著しく悪化する。またｌｏｇＰ値が２．５より高いと、非特異的なタンパク結合が多くなり、血液中からの放射能クリアランスの悪化や脳内での標的部位（例えば大脳皮質や海馬）以外への非特異的結合が増大し、診断用薬剤としての機能を果たさなくなるので、診断用薬剤が脳内の標的部位に局在しにくい薬剤となる（脳に対する組織選択性が低下する）。そして、診断用薬剤の分配係数が０．９〜２．５の範囲内であれば、診断用薬剤としての理想的な脳内透過性と組織選択性を有する診断用薬剤となる。
また、本実施形態にかかる診断用薬剤の分子量は５００以下であることが好ましく、より好ましくは、その分子量が３００〜４５０の範囲である。診断用薬剤は、アミド結合と比較して脂溶性の高いエステル結合を有するため、分子量が５００以下の化合物であれば、診断用薬剤単体で血液脳関門を比較的容易に透過可能である。そして診断用薬剤の分子量が３００〜４５０の範囲であれば、より安定的に血液脳関門を透過可能である。
なお、診断用薬剤を単体で使用するのではなく、血液脳関門を通過するための公知の運搬分子と結合して使用するならば診断用薬剤の分子量又は脂溶性を限定する必要はない。
なお、診断用薬剤を単体で使用するのではなく、血液脳関門を通過するための公知の運搬分子と結合して使用するならば診断用薬剤の分子量又は脂溶性を限定する必要はない。
［放射性核種で標識の残基］
診断用薬剤のＲ１〜Ｒ６のいずれか１つは放射性核種で標識の残基である。そして放射性残基は、一般式（１）中のＲ１〜Ｒ６のいずれか１つに位置することで、キヌクリジン環とアミノ基とで構成の立体構造に対して極力立体障害とならない位置に配置する。これにより、診断用薬剤は、Ｒ１〜Ｒ６のいずれか１つに放射性残基を配置したとしても、ｎＡＣｈＲ-α７に対する高い親和性を比較的保持することができる。
診断用薬剤のＲ１〜Ｒ６のいずれか１つは放射性核種で標識の残基である。そして放射性残基は、一般式（１）中のＲ１〜Ｒ６のいずれか１つに位置することで、キヌクリジン環とアミノ基とで構成の立体構造に対して極力立体障害とならない位置に配置する。これにより、診断用薬剤は、Ｒ１〜Ｒ６のいずれか１つに放射性残基を配置したとしても、ｎＡＣｈＲ-α７に対する高い親和性を比較的保持することができる。
ここで放射性核種とは、陽電子を放出して崩壊する陽電子壊変（β+壊変）を起こす放射性同位体、電子を捕獲して中性子に変化する壊変（電子捕獲、electroncapture (EC)）を起こす放射性同位体、あるいはβ+壊変と電子捕獲の両方を起こす放射性同位体である。具体的には、［１１Ｃ］、［１３Ｎ］、［１５Ｏ］又は［１８Ｆ］などの陽電子放出核種や、［７５Ｂｒ］、［７６Ｂｒ］、［７７Ｂｒ］、［１２３Ｉ］、［１２４Ｉ］、［１２５Ｉ］又は［１３１Ｉ］などのハロゲン放射性同位体元素が放射性核種の一例である。
また［１１Ｃ］又は［１８Ｆ］は、［１３Ｎ］又は［１５Ｏ］と比較して、その物理的半減期が長いので、長時間にわたる体内動態の追跡には好適である。
また［１２５Ｉ］は、他のハロゲン放射性同位体元素と比較して物理的半減期が長く、壊変時に放出のエネルギーが低い。更に入手容易（安定した供給が可能）なので、特にインビボでの画像化を伴わない動物実験に好適に使用できる。
また［１１Ｃ］又は［１８Ｆ］は、［１３Ｎ］又は［１５Ｏ］と比較して、その物理的半減期が長いので、長時間にわたる体内動態の追跡には好適である。
また［１２５Ｉ］は、他のハロゲン放射性同位体元素と比較して物理的半減期が長く、壊変時に放出のエネルギーが低い。更に入手容易（安定した供給が可能）なので、特にインビボでの画像化を伴わない動物実験に好適に使用できる。
そして、放射性核種で標識の残基（以下、放射性残基と呼ぶ）とは、例えば、上述の陽電子放出核種を有する残基、又はハロゲン放射性同位体元素よりなる残基である。
さらに一般式（１）中のＲ１又はＲ２には、陽電子放出核種を有する放射性残基を配置可能であり、炭素数１〜３の鎖状アルキル基を基本骨格とする放射性残基を配置することが好ましい。例えば、−［１１Ｃ］ＣＨ３、−ＣＨ２−［１８Ｆ］Ｆ又は−（ＣＨ２）２−［１８Ｆ］Ｆなどの放射性残基をＲ１又はＲ２に配置可能である。これらの放射性残基は、その立体構造が環状化合物と比較してコンパクトなので、キヌクリジン環とアミノ基とで構成の立体構造に極端なひずみ（結合角のひずみやねじれひずみ）を生じさせることなくＲ１又はＲ２に配置可能である。
さらに一般式（１）中のＲ１又はＲ２には、陽電子放出核種を有する放射性残基を配置可能であり、炭素数１〜３の鎖状アルキル基を基本骨格とする放射性残基を配置することが好ましい。例えば、−［１１Ｃ］ＣＨ３、−ＣＨ２−［１８Ｆ］Ｆ又は−（ＣＨ２）２−［１８Ｆ］Ｆなどの放射性残基をＲ１又はＲ２に配置可能である。これらの放射性残基は、その立体構造が環状化合物と比較してコンパクトなので、キヌクリジン環とアミノ基とで構成の立体構造に極端なひずみ（結合角のひずみやねじれひずみ）を生じさせることなくＲ１又はＲ２に配置可能である。
また一般式（１）中のＲ３〜Ｒ６には、陽電子放出核種を有する放射性残基又はハロゲン放射性同位体元素よりなる放射性残基を配置可能であり、陽電子放出核種を有する放射性残基としては、元素数１〜３の鎖状化合物を基本骨格とする放射性残基を配置することが好ましい。例えば、−ＮＨ２−［１１Ｃ］ＣＨ３、−ＮＨ２−（ＣＨ２）ｎ−［１８Ｆ］Ｆ（ｎは１又は２の整数）、−Ｏ−［１１Ｃ］ＣＨ３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−［１８Ｆ］Ｆ（ｎは１又は２の整数）、−Ｓ−［１１Ｃ］ＣＨ３、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−［１８Ｆ］Ｆ（ｎは１又は２の整数）などの放射性残基をＲ３〜Ｒ６に配置可能である。これらの放射性残基は、キヌクリジン環とアミノ基とで構成の立体構造に極端なひずみを生じさせることなくＲ３〜Ｒ６に配置可能である。
なお診断用薬剤は、一般式中のＲ１〜Ｒ６のいずれか１つが放射性残基であればよく、その他には、放射性核種にて標識されていない残基を配置可能である。放射性核種にて標識されていない残基の種類は特に限定しないが、例えば、水素（Ｈ）や元素数１〜３の鎖状化合物を基本骨格とする放射性核種にて標識されていない残基であれば、キヌクリジン環とアミノ基とで構成の立体構造に極端なひずみを生じさせることなく配置可能なので好ましい。
上述の構成によれば、ｎＡＣｈＲ-α７を標的物質とする診断用薬剤を提供することができる。さらにキヌクリジン環３位の炭素の立体配置がＲ配置であれば、ｎＡＣｈＲ-α７に対する親和性がより高い診断用薬剤を提供することができる。
そして、診断用薬剤を末梢投与することにより、脳（例えば、海馬や大脳皮質）のｎＡＣｈＲ-α７と当該診断用薬物が高い親和性でもって結合する。これにより、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴを用いた核医学的手法による上記疾患の画像診断が可能となる。
そして、診断用薬剤を末梢投与することにより、脳（例えば、海馬や大脳皮質）のｎＡＣｈＲ-α７と当該診断用薬物が高い親和性でもって結合する。これにより、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴを用いた核医学的手法による上記疾患の画像診断が可能となる。
［試験例］
以下、本実施形態を試験例に基づいて説明する。なお本発明は試験例に限定されない。
本試験においては、下記の実施例１〜４、対応例１及び比較例１〜８を用いて、「親和性測定試験」及び「体内分布試験」を行った。
［実施例］
実施例１｛下記化学式２で示す化合物（IUPAC名：2-methylamino-benzoic acid 1-aza-bicyclo (2.2.2)oct-3-yl ester）｝の合成手順を以下に示す。なお実施例１は、後述の実施例２及び３の５０：５０混合物（ラセミ体）である。
・［１１Ｃ］メチルトリフレート（放射性核種）の合成
ターゲットボックス内に９９．９９９５％純度の窒素ガスを封入し、超小型サイクロトロンを用いて加速陽子線を発生させ、１４Ｎ（ｐ，α）１１Ｃの核反応により［１１Ｃ］二酸化炭素（[11C]CO2）を製造した。［１１Ｃ］ＣＯ２は自動合成装置内に輸送され、リチウムアルミニウムハイドライドにより還元された後、ヨウ化水素酸と反応させて［１１Ｃ］ヨウ化メチルを製造後、加熱した銀トリフレート（AgOTf）カラムを通すことで反応させることにより［１１Ｃ］メチルトリフレート（[11C]CH3Otf）へと変換した。
・中間体（IUPAC名：2-amino-benzoicacid 1-aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl ester-borane complex）の合成
後述の比較例１を、それと当量の光学活性酒石酸とエタノール中で混和し、分別再結晶させ、結晶をアルカリ存在下、クロロホルムにて抽出した。このクロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させ、溶媒を減圧留去したすることで、Ｒ配置およびＳ配置の比較例１をそれぞれ得た。得られたそれぞれの結晶を当量のボランテトラヒドロフラン（Borane-THFcomplex）と氷冷下で混和し５時間反応させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製（クロロホルム:メタノール＝５:１）し、中間体を収率６０％にて得た。
・実施例１の合成（放射性核種による標識）
上記［１１Ｃ］メチルトリフレートを、２Ｍ ＮａＯＨ(２．５μｌ)を含む２−ブタノン（2-butanone）４００μｌ中６０℃にて５分間、上記中間体(１．６ｍｇ)と反応させた後、２Ｍ ＨＣｌ(０．４μｌ)を加えて８０℃にて５分間加熱しＢＨ３基を脱離することにより得た。実施例１は、この溶液に１ＭＮａ２ＣＯ３(０．５μｌ)を加えた後、逆相ＨＰＬＣ（ナカライテスク社製MS-II）にて分離精製した。放射化学的収率は１５％であった（照射終了時に減衰補正）。
以下、本実施形態を試験例に基づいて説明する。なお本発明は試験例に限定されない。
本試験においては、下記の実施例１〜４、対応例１及び比較例１〜８を用いて、「親和性測定試験」及び「体内分布試験」を行った。
［実施例］
実施例１｛下記化学式２で示す化合物（IUPAC名：2-methylamino-benzoic acid 1-aza-bicyclo (2.2.2)oct-3-yl ester）｝の合成手順を以下に示す。なお実施例１は、後述の実施例２及び３の５０：５０混合物（ラセミ体）である。
・［１１Ｃ］メチルトリフレート（放射性核種）の合成
ターゲットボックス内に９９．９９９５％純度の窒素ガスを封入し、超小型サイクロトロンを用いて加速陽子線を発生させ、１４Ｎ（ｐ，α）１１Ｃの核反応により［１１Ｃ］二酸化炭素（[11C]CO2）を製造した。［１１Ｃ］ＣＯ２は自動合成装置内に輸送され、リチウムアルミニウムハイドライドにより還元された後、ヨウ化水素酸と反応させて［１１Ｃ］ヨウ化メチルを製造後、加熱した銀トリフレート（AgOTf）カラムを通すことで反応させることにより［１１Ｃ］メチルトリフレート（[11C]CH3Otf）へと変換した。
・中間体（IUPAC名：2-amino-benzoicacid 1-aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl ester-borane complex）の合成
後述の比較例１を、それと当量の光学活性酒石酸とエタノール中で混和し、分別再結晶させ、結晶をアルカリ存在下、クロロホルムにて抽出した。このクロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させ、溶媒を減圧留去したすることで、Ｒ配置およびＳ配置の比較例１をそれぞれ得た。得られたそれぞれの結晶を当量のボランテトラヒドロフラン（Borane-THFcomplex）と氷冷下で混和し５時間反応させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製（クロロホルム:メタノール＝５:１）し、中間体を収率６０％にて得た。
・実施例１の合成（放射性核種による標識）
上記［１１Ｃ］メチルトリフレートを、２Ｍ ＮａＯＨ(２．５μｌ)を含む２−ブタノン（2-butanone）４００μｌ中６０℃にて５分間、上記中間体(１．６ｍｇ)と反応させた後、２Ｍ ＨＣｌ(０．４μｌ)を加えて８０℃にて５分間加熱しＢＨ３基を脱離することにより得た。実施例１は、この溶液に１ＭＮａ２ＣＯ３(０．５μｌ)を加えた後、逆相ＨＰＬＣ（ナカライテスク社製MS-II）にて分離精製した。放射化学的収率は１５％であった（照射終了時に減衰補正）。
実施例２｛下記化学式３で示す化合物（IUPAC名：(S)-2-methylamino- benzoic acid 1-aza-bicyclo(2.2.2)oct-3-ylester）｝及び実施例３｛下記化学式４で示す化合物（IUPAC名：(R)-2-methylamino- benzoic acid1-aza-bicyclo(2.2.2)oct-3-yl ester）｝の合成手順を以下に示す。なお実施例２は、キヌクリジン環の３位に位置する不斉炭素の立体配置がＳ配置であり、実施例３は、キヌクリジン環の３位に位置する不斉炭素の立体配置がＲ配置である。
3-キヌクリジノール（3-quinuclidinol）１当量と、Ｎ−メチルイサトイン酸無水物（N-methylisatoicanhydride）１当量と、４−ジメチルアミノピリジン（4-dimethylaminopyridine, 4-DMAP）０．１当量をジメチルホルムアミド（DMF）に溶解し、アルゴン雰囲気下で１２０℃、５時間反応（縮合）させた。反応終了後ＤＭＦを減圧留去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えクロロホルムにて抽出した。このクロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させ、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し（クロロホルム: メタノール＝５：１）、実施例２及び３の混合物（ラセミ体）を収率６０％にて得た。さらに、当量の光学活性酒石酸とエタノール中で混和し、分別再結晶させ、結晶をアルカリ存在下、クロロホルムにて抽出した。このクロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させ、溶媒を減圧留去したすることで、実施例２及び３をそれぞれ得た。実施例２及び３の放射性核種による標識は上述の実施例１と同様の手順による。
3-キヌクリジノール（3-quinuclidinol）１当量と、Ｎ−メチルイサトイン酸無水物（N-methylisatoicanhydride）１当量と、４−ジメチルアミノピリジン（4-dimethylaminopyridine, 4-DMAP）０．１当量をジメチルホルムアミド（DMF）に溶解し、アルゴン雰囲気下で１２０℃、５時間反応（縮合）させた。反応終了後ＤＭＦを減圧留去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えクロロホルムにて抽出した。このクロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させ、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し（クロロホルム: メタノール＝５：１）、実施例２及び３の混合物（ラセミ体）を収率６０％にて得た。さらに、当量の光学活性酒石酸とエタノール中で混和し、分別再結晶させ、結晶をアルカリ存在下、クロロホルムにて抽出した。このクロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させ、溶媒を減圧留去したすることで、実施例２及び３をそれぞれ得た。実施例２及び３の放射性核種による標識は上述の実施例１と同様の手順による。
実施例４（下記化学式５で示す化合物、IUPAC名：2-amino-5-[125I]iodo-benzoicacid 1-aza-bicyclo(2.2.2)oct-3-yl ester）の合成手順を示す。
ＣｕＳＯ４(２０μｇを２０μＬの水に溶解したもの)、［ＮＨ４］２ＳＯ４(０．５ｍｇを１０μＬの水に溶解したもの)を加えた２５０μＬのエタノール中、後述の対応例１(１ｍｇ)を[125Ｉ]ＮａＩと１３０℃にて３０分間反応させることにより得た。実施例４は、アセトニトリルに溶解した後、逆相ＨＰＬＣ（ナカライテスク社製AR300）にて分離精製した。放射化学的収率は８３％であった。
ＣｕＳＯ４(２０μｇを２０μＬの水に溶解したもの)、［ＮＨ４］２ＳＯ４(０．５ｍｇを１０μＬの水に溶解したもの)を加えた２５０μＬのエタノール中、後述の対応例１(１ｍｇ)を[125Ｉ]ＮａＩと１３０℃にて３０分間反応させることにより得た。実施例４は、アセトニトリルに溶解した後、逆相ＨＰＬＣ（ナカライテスク社製AR300）にて分離精製した。放射化学的収率は８３％であった。
［対応例］
対応例１（下記化学式６で示す化合物、IUPAC名：2-amino-5-bromo-benzoicacid 1-aza-bicyclo(2.2.2)oct-3-yl ester）の合成手順を示す。
3-キヌクリジノール（3-quinuclidinol）１当量と、５−ブロモ-イサトイン酸無水物（5-bromo-isatoicanhydride）１当量と、４−ジメチルアミノピリジン（4-dimethylaminopyridine, 4-DMAP）０．１当量をジメチルホルムアミド（DMF）に溶解し、アルゴン雰囲気下で１２０℃、６時間反応させた。反応終了後ＤＭＦを減圧留去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えクロロホルムにて抽出した。このクロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させ、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し（クロロホルム:メタノール=１０：１）淡黄色結晶の対応例１を収率７０％にて得た。
対応例１（下記化学式６で示す化合物、IUPAC名：2-amino-5-bromo-benzoicacid 1-aza-bicyclo(2.2.2)oct-3-yl ester）の合成手順を示す。
3-キヌクリジノール（3-quinuclidinol）１当量と、５−ブロモ-イサトイン酸無水物（5-bromo-isatoicanhydride）１当量と、４−ジメチルアミノピリジン（4-dimethylaminopyridine, 4-DMAP）０．１当量をジメチルホルムアミド（DMF）に溶解し、アルゴン雰囲気下で１２０℃、６時間反応させた。反応終了後ＤＭＦを減圧留去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えクロロホルムにて抽出した。このクロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させ、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し（クロロホルム:メタノール=１０：１）淡黄色結晶の対応例１を収率７０％にて得た。
［比較例］
比較例１（下記化学式７で示す化合物、IUPAC名：Benzoic acid1-aza-bicyclo (2.2.2)oct-3-yl ester）は、上述の非特許文献２（Bioorganic & MedicinalChemistry Letters 14 (2004) 3782）記載の合成手順に基づき合成した。
比較例１（下記化学式７で示す化合物、IUPAC名：Benzoic acid1-aza-bicyclo (2.2.2)oct-3-yl ester）は、上述の非特許文献２（Bioorganic & MedicinalChemistry Letters 14 (2004) 3782）記載の合成手順に基づき合成した。
比較例２｛下記化学式８で示す化合物、IUPAC名：2-amino-benzoicacid 1-aza-bicyclo(2.2.2)oct-3-yl ester｝の合成手順を以下に示す。
3-キヌクリジノール（3-quinuclidinol）１当量と、イサトイン酸無水物（isatoicanhydride）１当量と、４−ジメチルアミノピリジン（4-dimethylaminopyridine, 4-DMAP）０．１当量をジメチルホルムアミド（DMF）に溶解し、アルゴン雰囲気下で１２０℃、９時間反応させた。反応終了後ＤＭＦを減圧留去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えクロロホルムにて抽出した。このクロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させ、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製（クロロホルム:メタノール ＝９:１）し比較例２を収率７４％にて得た。
3-キヌクリジノール（3-quinuclidinol）１当量と、イサトイン酸無水物（isatoicanhydride）１当量と、４−ジメチルアミノピリジン（4-dimethylaminopyridine, 4-DMAP）０．１当量をジメチルホルムアミド（DMF）に溶解し、アルゴン雰囲気下で１２０℃、９時間反応させた。反応終了後ＤＭＦを減圧留去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えクロロホルムにて抽出した。このクロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させ、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製（クロロホルム:メタノール ＝９:１）し比較例２を収率７４％にて得た。
比較例３（下記化学式９で示す化合物、IUPAC名：Nicotinic acid1-aza-bicyclo (2.2.2)oct-3-yl ester）の合成手順を以下に示す。
3-キヌクリジノール（3-quinuclidinol）１当量と、ニコチノイルクロリド ヒドロクロリド（nicotinoylchloride hydrocloride）１当量と、４−ジメチルアミノピリジン（4-dimethylaminopyridine, 4-DMAP）０．１当量をジメチルホルムアミド（DMF）に溶解し、アルゴン雰囲気下で１３０℃、４時間反応させた。反応終了後ＤＭＦを減圧留去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えクロロホルムにて抽出した。このクロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させ、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し（クロロホルム：メタノール＝７:１）、比較例３を収率２５％にて得た。
3-キヌクリジノール（3-quinuclidinol）１当量と、ニコチノイルクロリド ヒドロクロリド（nicotinoylchloride hydrocloride）１当量と、４−ジメチルアミノピリジン（4-dimethylaminopyridine, 4-DMAP）０．１当量をジメチルホルムアミド（DMF）に溶解し、アルゴン雰囲気下で１３０℃、４時間反応させた。反応終了後ＤＭＦを減圧留去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えクロロホルムにて抽出した。このクロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させ、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し（クロロホルム：メタノール＝７:１）、比較例３を収率２５％にて得た。
比較例４（下記化学式１０で示す化合物、IUPAC名：Isonicotinicacid 1-aza-bicyclo(2.2.2)oct-3-yl ester）の合成手順を以下に示す。
3-キヌクリジノール（3-quinuclidinol）１当量と、イソニコチノイルクロリド ヒドロクロリド（isonicotinoylchloride hydrocloride）１当量と、４−ジメチルアミノピリジン（4-dimethylaminopyridine,4-DMAP）０．１当量をジメチルホルムアミド（DMF）に溶解し、アルゴン雰囲気下で１３０度、６時間反応させた。反応終了後ＤＭＦを減圧留去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えクロロホルムにて抽出した。このクロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させ、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し（クロロホルム：メタノール＝１０:１）、比較例４を収率７０％にて得た。
3-キヌクリジノール（3-quinuclidinol）１当量と、イソニコチノイルクロリド ヒドロクロリド（isonicotinoylchloride hydrocloride）１当量と、４−ジメチルアミノピリジン（4-dimethylaminopyridine,4-DMAP）０．１当量をジメチルホルムアミド（DMF）に溶解し、アルゴン雰囲気下で１３０度、６時間反応させた。反応終了後ＤＭＦを減圧留去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えクロロホルムにて抽出した。このクロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させ、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し（クロロホルム：メタノール＝１０:１）、比較例４を収率７０％にて得た。
比較例５（下記化学式１１で示す化合物、IUPAC名：N-(1-aza-bicyclo(2.2.2)oct-3-yl)-benzamide）の合成手順を以下に示す。
３−アミノキヌクリジン（3-aminoquinuclidine）１当量をトリエチルアミン存在下、ジメチルホルムアミド（DMF）中にて無水安息香酸（benzoicacid anhydride）1当量と４−ジメチルアミノピリジン（4-dimethylaminopyridine, 4-DMAP）０．１当量を加え、室温にて１２時間反応させた。反応終了後、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し（クロロホルム：メタノール＝５:１）、比較例５を収率２０％にて得た。
３−アミノキヌクリジン（3-aminoquinuclidine）１当量をトリエチルアミン存在下、ジメチルホルムアミド（DMF）中にて無水安息香酸（benzoicacid anhydride）1当量と４−ジメチルアミノピリジン（4-dimethylaminopyridine, 4-DMAP）０．１当量を加え、室温にて１２時間反応させた。反応終了後、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し（クロロホルム：メタノール＝５:１）、比較例５を収率２０％にて得た。
比較例６（下記化学式１２で示す化合物、IUPAC名：N-(1-aza-bicyclo(2.2.2)oct-3-yl)-2-amino-benzamide）の合成手順を以下に示す。
３−アミノキヌクリジン（3-aminoquinuclidine）１当量と、イサトイン酸無水物（isatoicanhydride）１当量と、４−ジメチルアミノピリジン（4-dimethylaminopyridine, 4-DMAP）０．１当量をジメチルホルムアミド（DMF）に溶解し、アルゴン雰囲気下で１２０℃、４時間反応させた。室温に冷却後、析出した結晶をろ取して比較例６を収率７０％で得た。
３−アミノキヌクリジン（3-aminoquinuclidine）１当量と、イサトイン酸無水物（isatoicanhydride）１当量と、４−ジメチルアミノピリジン（4-dimethylaminopyridine, 4-DMAP）０．１当量をジメチルホルムアミド（DMF）に溶解し、アルゴン雰囲気下で１２０℃、４時間反応させた。室温に冷却後、析出した結晶をろ取して比較例６を収率７０％で得た。
比較例７（下記化学式１３で示す化合物、IUPAC名：N-(1-aza-bicyclo(2.2.2)oct-3-yl)-2-methylamino-benzamide）の合成手順を以下に示す。
３−アミノキヌクリジン（3-aminoquinuclidine）１当量と、Ｎ−メチルイサトイン酸無水物（N-methylisatoicacid anhydride）１当量と、４−ジメチルアミノピリジン（4-dimethylaminopyridine, 4-DMAP）０．１当量をジメチルホルムアミド（DMF）に溶解し、アルゴン雰囲気下で１２０℃、７時間反応させた。反応終了後ＤＭＦを減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し（クロロホルム：メタノール＝５:１）、比較例７を収率６５％にて得た。
３−アミノキヌクリジン（3-aminoquinuclidine）１当量と、Ｎ−メチルイサトイン酸無水物（N-methylisatoicacid anhydride）１当量と、４−ジメチルアミノピリジン（4-dimethylaminopyridine, 4-DMAP）０．１当量をジメチルホルムアミド（DMF）に溶解し、アルゴン雰囲気下で１２０℃、７時間反応させた。反応終了後ＤＭＦを減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し（クロロホルム：メタノール＝５:１）、比較例７を収率６５％にて得た。
比較例８（下記化学式１４で示す化合物、IUPAC名：(1-aza-bicyclo(2.2.2)oct-3-yl)-benzylamine）の合成手順を以下に示す。
３−アミノキヌクリジン（3-aminoquinuclidine）１当量をメタノールに溶解し、ＫＯＨ２当量を加え、さらにベンズアルデヒド（benzaldehyde）１当量を加えて１５分間反応させた。ここにＮａＢＨ３を添加してさらに３０分間反応させた。反応終了後メタノールを減圧留去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。このクロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させ、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し（クロロホルム：メタノール＝１０:１）、比較例８を収率１７％にて得た。
３−アミノキヌクリジン（3-aminoquinuclidine）１当量をメタノールに溶解し、ＫＯＨ２当量を加え、さらにベンズアルデヒド（benzaldehyde）１当量を加えて１５分間反応させた。ここにＮａＢＨ３を添加してさらに３０分間反応させた。反応終了後メタノールを減圧留去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。このクロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させ、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し（クロロホルム：メタノール＝１０:１）、比較例８を収率１７％にて得た。
［試験方法］
（１）親和性測定試験
実施例１に対して、ラット脳膜画分を用いた[125I]-ブンガロトキシン（[125I]α-bungarotoxin）による結合阻害実験を行い、ｎＡＣｈＲα7への親和性を評価した。
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット(２５０ｇ)の大脳皮質を摘出して粗シナプス画分を調製し、このラット脳ホモジネート（０．２５ｍｇｐｒｏｔｅｉｎ）を含む１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｂｕｆｆｅｒ(ｐＨ７．４) ０．２５ ｍＬに、実施例１を加え、２２℃で１８０分インキュベートしてｎＡＣｈＲ-α７へ実施例１を結合させた。インキュベート終了後、氷冷した３ｍＬの０．１％ＢＳＡを含む５０ｍＬＴｒｉｓ−ＨＣｌ ｂｕｆｆｅｒ(ｐＨ７．４)を加えて反応を止め、Ｗｈａｔｍａｎｎ ＧＦ／Ｂフィルター上で吸引濾過し、フィルターをさらに３ｍｌのＴｒｉｓ−ＨＣｌｂｕｆｆｅｒで２回洗浄した。次いで、ＮａＩシンチレーションカウンターにてこのフィルターの放射能を測定した。得られた結果を解析しＩＣ５０を算出、さらに下記数式（１）によりＫｉ値を求めた。なお、α-ブンガロトキシン（α-bungarotoxin）のＫＤ値として１．６７ｎＭ（JMed Chem. 2000; 43: 4045-4050を参照）を用いた。
（１）親和性測定試験
実施例１に対して、ラット脳膜画分を用いた[125I]-ブンガロトキシン（[125I]α-bungarotoxin）による結合阻害実験を行い、ｎＡＣｈＲα7への親和性を評価した。
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット(２５０ｇ)の大脳皮質を摘出して粗シナプス画分を調製し、このラット脳ホモジネート（０．２５ｍｇｐｒｏｔｅｉｎ）を含む１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｂｕｆｆｅｒ(ｐＨ７．４) ０．２５ ｍＬに、実施例１を加え、２２℃で１８０分インキュベートしてｎＡＣｈＲ-α７へ実施例１を結合させた。インキュベート終了後、氷冷した３ｍＬの０．１％ＢＳＡを含む５０ｍＬＴｒｉｓ−ＨＣｌ ｂｕｆｆｅｒ(ｐＨ７．４)を加えて反応を止め、Ｗｈａｔｍａｎｎ ＧＦ／Ｂフィルター上で吸引濾過し、フィルターをさらに３ｍｌのＴｒｉｓ−ＨＣｌｂｕｆｆｅｒで２回洗浄した。次いで、ＮａＩシンチレーションカウンターにてこのフィルターの放射能を測定した。得られた結果を解析しＩＣ５０を算出、さらに下記数式（１）によりＫｉ値を求めた。なお、α-ブンガロトキシン（α-bungarotoxin）のＫＤ値として１．６７ｎＭ（JMed Chem. 2000; 43: 4045-4050を参照）を用いた。
そして対応例１に対して、上述の手法と同一手法にて親和性測定試験を行った。また比較例１〜８に対して、上述の手法と同一手法にて親和性測定試験を行った。
なお参考として、２ｎＭの[125I]-ブンガロトキシン｛ＧＥヘルスケア社製、製品名：I-125(3-[125I]iodotyrosyl54)alpha-Bungarotoxin (monoiodinated)｝及び１０−１４〜１０−３Ｍのα-ブンガロトキシン（α-Bungarotoxin）と、メチルリカコニチン（Methyllycaconitine、シグマアルドリッチ社製、商品名:methyllycaconitine）と、(-)ニコチン｛(-)nicotine｝に対して、それぞれ上述の手法と同一手法にて親和性測定試験を行った。
なお参考として、２ｎＭの[125I]-ブンガロトキシン｛ＧＥヘルスケア社製、製品名：I-125(3-[125I]iodotyrosyl54)alpha-Bungarotoxin (monoiodinated)｝及び１０−１４〜１０−３Ｍのα-ブンガロトキシン（α-Bungarotoxin）と、メチルリカコニチン（Methyllycaconitine、シグマアルドリッチ社製、商品名:methyllycaconitine）と、(-)ニコチン｛(-)nicotine｝に対して、それぞれ上述の手法と同一手法にて親和性測定試験を行った。
（２）体内分布試験
実施例１〜４に対して体内分布試験を行った。
６週齢の雄性ｄｄＹマウスに、３．７ＭＢｑの実施例１〜３及び３７ｋＢｑの実施例４をそれぞれ尾静脈より投与した。一定時間経過後にｄｄＹマウスをと殺し、血液を採取すると共に脳を取り出し、更に取り出した脳はＩｖｅｒｓｅｎの方法に従って各部位に分けた。各臓器、脳内各部位、血液の重量を測定後、ＮａＩウエルカウンターにて放射能を測定した。データは各組織・部位１ｇあたりに投与量の何％が取り込まれたかを計算した（%dose/g of organ）（各図の（Ａ）を参照）。
実施例１〜４に対して体内分布試験を行った。
６週齢の雄性ｄｄＹマウスに、３．７ＭＢｑの実施例１〜３及び３７ｋＢｑの実施例４をそれぞれ尾静脈より投与した。一定時間経過後にｄｄＹマウスをと殺し、血液を採取すると共に脳を取り出し、更に取り出した脳はＩｖｅｒｓｅｎの方法に従って各部位に分けた。各臓器、脳内各部位、血液の重量を測定後、ＮａＩウエルカウンターにて放射能を測定した。データは各組織・部位１ｇあたりに投与量の何％が取り込まれたかを計算した（%dose/g of organ）（各図の（Ａ）を参照）。
さらに上述のデータに基づいて、実施例１〜４における「海馬の小脳比｛（海馬の放射線量）／（小脳の放射線量）｝」及び「大脳皮質の小脳比｛（大脳皮質の放射線量）／（小脳の放射線量）｝」をそれぞれ算出した（各図の（Ｂ）を参照）。
ここで、脳内においてｎＡＣｈＲ-α７が最も多く存在する組織は海馬であり、次いで大脳皮質であり、小脳には、ｎＡＣｈＲ-α７がほとんど存在しないことが知られている。従って、実施例１〜４の小脳比（各組織への取り込み量／小脳への取り込み量）を算出することにより、ｎＡＣｈＲ-α７に対する特異的結合性の有無（高低）が判明する。
ここで、脳内においてｎＡＣｈＲ-α７が最も多く存在する組織は海馬であり、次いで大脳皮質であり、小脳には、ｎＡＣｈＲ-α７がほとんど存在しないことが知られている。従って、実施例１〜４の小脳比（各組織への取り込み量／小脳への取り込み量）を算出することにより、ｎＡＣｈＲ-α７に対する特異的結合性の有無（高低）が判明する。
［親和性測定試験の結果］
表１は、実施例１及び対応例１のｎＡＣｈＲ-α７に対する親和性測定試験の結果であり、表２は、比較例１〜８及び参考（α-bungarotoxin、methyllycaconitine、(-)nicotine）のｎＡＣｈＲ-α７に対する親和性測定試験の結果である。
表１の親和性測定試験の結果より、実施例１は、そのＫｉ値が１０９であり、ｎＡＣｈＲ-α７に対する親和性が従来の化合物と比較して高い水準にあることがわかった。
そして実施例１は、比較例１及び２と比較してＫｉ値が低く、ｎＡＣｈＲ-α７に対する親和性が高いことがわかった。すなわち、Ｒ１若しくはＲ２の位置に放射性残基を配置の実施例１は、ｎＡＣｈＲ-α７に対する高い親和性を保持したことがわかった。
表１の親和性測定試験の結果より、実施例１は、そのＫｉ値が１０９であり、ｎＡＣｈＲ-α７に対する親和性が従来の化合物と比較して高い水準にあることがわかった。
そして実施例１は、比較例１及び２と比較してＫｉ値が低く、ｎＡＣｈＲ-α７に対する親和性が高いことがわかった。すなわち、Ｒ１若しくはＲ２の位置に放射性残基を配置の実施例１は、ｎＡＣｈＲ-α７に対する高い親和性を保持したことがわかった。
また対応例１も、そのＫｉ値が５００未満であり、ｎＡＣｈＲ-α７に対する親和性が従来の化合物と比較して高い水準にあることがわかった。この結果より、対応例１のハロゲン元素（Ｂｒ）をハロゲン放射性同位体元素に置換の診断用薬剤（例えば実施例４）も同様に親和性が高いことが容易に推測できる。
また対応例１は、比較例１と比較してよりＫｉ値が低く、ｎＡＣｈＲ-α７に対する親和性が高いことがわかった。すなわち、Ｒ５の位置に放射性残基を配置した対応例１は、ｎＡＣｈＲ-α７に対する高い親和性を保持したことがわかった。この結果より、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６の位置に放射性残基を配置した診断用薬剤も、同様にｎＡＣｈＲ-α７に対する高い親和性を保持することが容易に推測できる。
また対応例１は、比較例１と比較してよりＫｉ値が低く、ｎＡＣｈＲ-α７に対する親和性が高いことがわかった。すなわち、Ｒ５の位置に放射性残基を配置した対応例１は、ｎＡＣｈＲ-α７に対する高い親和性を保持したことがわかった。この結果より、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６の位置に放射性残基を配置した診断用薬剤も、同様にｎＡＣｈＲ-α７に対する高い親和性を保持することが容易に推測できる。
なお本実施例の基本骨格を有する例（実施例１、対応例１及び比較例２）は、本実施例の基本骨格を有さない例（比較例１、３、４、６〜８）と比較してＫｉ値が低く、ｎＡＣｈＲ-α７に対する親和性が高いことがわかった。このことから、ｎＡＣｈＲ-α７に対する高い親和性は、キヌクリジン環とアミノ基（ベンゼン環の２位に配置）とで構成の立体構造を、適度に強固（リジッド）なエステル結合にて保持した結果であると容易に推測できる。
なお比較例６及び７は、比較例５と比較してＫｉ値が高く、ｎＡＣｈＲ-α７に対する親和性が低いことがわかった。すなわち、キヌクリジン環とアミノ基（ベンゼン環の２位に配置）とで構成の立体構造をアミド結合にて保持したとしても、本発明とは異なり、ｎＡＣｈＲ-α７に対する親和性を高めることができないことがわかった。
なお比較例６及び７は、比較例５と比較してＫｉ値が高く、ｎＡＣｈＲ-α７に対する親和性が低いことがわかった。すなわち、キヌクリジン環とアミノ基（ベンゼン環の２位に配置）とで構成の立体構造をアミド結合にて保持したとしても、本発明とは異なり、ｎＡＣｈＲ-α７に対する親和性を高めることができないことがわかった。
［体内分布試験の結果］
図１は、実施例１の体内分布試験の結果を示す図であり、図２は、実施例４の体内分布試験の結果を示す図である。各図中の横軸（Time［min］）には放射性化合物投与からと殺するまでの時間を分単位で示し、縦軸（%dose/g）には、血液及び各脳部位１ｇあたりに投与量の何％が取り込まれているかを示した（平均±標準偏差）。なお縦軸の数値は、画像化した際に強く描出される度合いに比例するものと言えるものであり、強いほどイメージングの際に描出されやすい。各図中、「Ｂｌｄ」は血液（Blood）、「Ｃｅｒ」は小脳（Cerebellum）、「Ｈｉｐ」は海馬（Hippocampus）、「Ｃｔｘ」は大脳皮質（Cortex）を示す。
図１は、実施例１の体内分布試験の結果を示す図であり、図２は、実施例４の体内分布試験の結果を示す図である。各図中の横軸（Time［min］）には放射性化合物投与からと殺するまでの時間を分単位で示し、縦軸（%dose/g）には、血液及び各脳部位１ｇあたりに投与量の何％が取り込まれているかを示した（平均±標準偏差）。なお縦軸の数値は、画像化した際に強く描出される度合いに比例するものと言えるものであり、強いほどイメージングの際に描出されやすい。各図中、「Ｂｌｄ」は血液（Blood）、「Ｃｅｒ」は小脳（Cerebellum）、「Ｈｉｐ」は海馬（Hippocampus）、「Ｃｔｘ」は大脳皮質（Cortex）を示す。
図１（Ａ）より、実施例１（Ｒ１又はＲ２の位置に−［１１Ｃ］ＣＨ３を備える）は、血液中の取り込み量と比較して海馬及び大脳皮質の取り込み量が多く、優れた脳内透過性を有することがわかった。
また放射性化合物投与から２０分以後においては、ｎＡＣｈＲ-α７のほとんど存在しない小脳への実施例１の取り込み量が極端に低下するが、ｎＡＣｈＲ-α７の多い海馬及び大脳皮質の取り込み量は比較的高く維持した。このことから実施例１は、ｎＡＣｈＲ-α７に対する高い親和性を有することがわかった。
さらに図１（Ｂ）より、実施例１は、大脳皮質の小脳比と比較して海馬の小脳比がより高かった。このことから実施例１は、ｎＡＣｈＲ-α７との特異的結合性に優れており、また海馬に局在する｛脳（海馬）に対する組織選択性がある｝ことがわかった。
また放射性化合物投与から２０分以後においては、ｎＡＣｈＲ-α７のほとんど存在しない小脳への実施例１の取り込み量が極端に低下するが、ｎＡＣｈＲ-α７の多い海馬及び大脳皮質の取り込み量は比較的高く維持した。このことから実施例１は、ｎＡＣｈＲ-α７に対する高い親和性を有することがわかった。
さらに図１（Ｂ）より、実施例１は、大脳皮質の小脳比と比較して海馬の小脳比がより高かった。このことから実施例１は、ｎＡＣｈＲ-α７との特異的結合性に優れており、また海馬に局在する｛脳（海馬）に対する組織選択性がある｝ことがわかった。
また図２（Ａ）より、実施例４（Ｒ５の位置に−［１２５Ｉ］を備える）は、血液中の取り込み量と比較して海馬及び大脳皮質の取り込み量が多く、優れた脳内透過性を有することがわかった。
また放射性化合物投与から２０分以後においては、ｎＡＣｈＲ-α７のほとんど存在しない小脳への実施例４の取り込み量が極端に低下するが、ｎＡＣｈＲ-α７の多い海馬及び大脳皮質の取り込み量は比較的高く維持した。このことから実施例４は、ｎＡＣｈＲ-α７に対する高い親和性を有することがわかった。
さらに図２（Ｂ）より、実施例４は、大脳皮質の小脳比と比較して海馬の小脳比がより高かった。このことから実施例１は、ｎＡＣｈＲ-α７との特異的結合性に優れており、また海馬に局在する｛脳（海馬）に対する組織選択性がある｝ことがわかった。
また放射性化合物投与から２０分以後においては、ｎＡＣｈＲ-α７のほとんど存在しない小脳への実施例４の取り込み量が極端に低下するが、ｎＡＣｈＲ-α７の多い海馬及び大脳皮質の取り込み量は比較的高く維持した。このことから実施例４は、ｎＡＣｈＲ-α７に対する高い親和性を有することがわかった。
さらに図２（Ｂ）より、実施例４は、大脳皮質の小脳比と比較して海馬の小脳比がより高かった。このことから実施例１は、ｎＡＣｈＲ-α７との特異的結合性に優れており、また海馬に局在する｛脳（海馬）に対する組織選択性がある｝ことがわかった。
図３は、実施例２の体内分布試験の結果を示す図であり、図４は、実施例３の体内分布試験の結果を示す図である。各図中の単位及び略語の意味は図１と同じである。
図３及び４より、Ｒ配置の実施例３及びＳ配置の実施例２は、共に、ｎＡＣｈＲ-α７に対する高い親和性と、優れた特異的結合性と、優れた脳内透過性と、脳（海馬）に対する組織選択性を有することがわかった。
さらに図３（Ａ）及び図４（Ａ）より、Ｒ配置の実施例３は、Ｓ配置の実施例２と比較して、海馬及び大脳皮質の取り込み量がより多く、ｎＡＣｈＲ-α７に対する親和性がより高いことがわかった。
また図３（Ｂ）及び図４（Ｂ）より、Ｒ配置の実施例３は、Ｓ配置の実施例２と比較して、ｎＡＣｈＲ-α７との特異的結合性により優れており、また脳（海馬）に対する組織選択性もより高いことがわかった。
図３及び４より、Ｒ配置の実施例３及びＳ配置の実施例２は、共に、ｎＡＣｈＲ-α７に対する高い親和性と、優れた特異的結合性と、優れた脳内透過性と、脳（海馬）に対する組織選択性を有することがわかった。
さらに図３（Ａ）及び図４（Ａ）より、Ｒ配置の実施例３は、Ｓ配置の実施例２と比較して、海馬及び大脳皮質の取り込み量がより多く、ｎＡＣｈＲ-α７に対する親和性がより高いことがわかった。
また図３（Ｂ）及び図４（Ｂ）より、Ｒ配置の実施例３は、Ｓ配置の実施例２と比較して、ｎＡＣｈＲ-α７との特異的結合性により優れており、また脳（海馬）に対する組織選択性もより高いことがわかった。
本実施例は、上述の実施例で説明した外観、構成、処理、表示例等に限定されず、本発明の要旨を変更しない範囲で種々の変更、追加、削除が可能である。
つまり本試験例では、実施例２及び３の５０：５０混合物（ラセミ体）の治療用薬剤（実施例１）の例を説明した。これとは異なり、実施例２及び３を任意の比率で混合した診断用薬剤であってもよい。
また本試験例の実施例２及び３の合成手順では、３−キヌクリジノールとＮ−メチルイサトイン酸無水物との縮合後に、光学活性酒石酸を用いて実施例２及び３を光学分割した例を説明した。これとは異なり、Ｎ−メチルイサトイン酸無水物との縮合前に３−キヌクリジノールのラセミ体をあらかじめ光学活性酒石酸を用いて光学分割してもよい。そして、光学分割した３−キヌクリジノールの光学異性体（Ｒ配置及びＳ配置）を、各々、Ｎ−メチルイサトイン酸無水物と縮合して実施例２及び実施例３を得てもよい。
なお本試験例では、光学分割剤として光学活性酒石酸を用いたが、光学分割可能であるならば、光学活性ショウノウ酸などの他の光学分割剤や、反応速度論的な光学分割法も使用可能である。
また診断用薬剤は、ＳＰＥＣＴやＰＥＴなどの断層撮像装置の他、シンチカメラ（ガンマカメラ）、オートフロロスコープ、シンチスキャナなど各種の体外計測装置にも使用可能である。
つまり本試験例では、実施例２及び３の５０：５０混合物（ラセミ体）の治療用薬剤（実施例１）の例を説明した。これとは異なり、実施例２及び３を任意の比率で混合した診断用薬剤であってもよい。
また本試験例の実施例２及び３の合成手順では、３−キヌクリジノールとＮ−メチルイサトイン酸無水物との縮合後に、光学活性酒石酸を用いて実施例２及び３を光学分割した例を説明した。これとは異なり、Ｎ−メチルイサトイン酸無水物との縮合前に３−キヌクリジノールのラセミ体をあらかじめ光学活性酒石酸を用いて光学分割してもよい。そして、光学分割した３−キヌクリジノールの光学異性体（Ｒ配置及びＳ配置）を、各々、Ｎ−メチルイサトイン酸無水物と縮合して実施例２及び実施例３を得てもよい。
なお本試験例では、光学分割剤として光学活性酒石酸を用いたが、光学分割可能であるならば、光学活性ショウノウ酸などの他の光学分割剤や、反応速度論的な光学分割法も使用可能である。
また診断用薬剤は、ＳＰＥＣＴやＰＥＴなどの断層撮像装置の他、シンチカメラ（ガンマカメラ）、オートフロロスコープ、シンチスキャナなど各種の体外計測装置にも使用可能である。
Claims (2)
- 下記一般式（１）：
（上記式（１）中、Ｒ 1 とＲ 2 の少なくとも1つの基が、放射性核種である［ １１ Ｃ］ＣＨ ３ で標識される残基であり、Ｒ 1 とＲ 2 のうちで放射性核種で標識されない基とＲ 3 〜Ｒ 6 の基が全て水素であることを示す。）で表される診断用薬剤。 - 前記一般式（１）中のキヌクリジン環において、その３位の炭素の立体配置がＲ配置であることを特徴とする請求項１に記載の診断用薬剤。
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