RU2719399C2 - Способ удаления ацетальдегида из радиоактивных фармацевтических препаратов - Google Patents
Способ удаления ацетальдегида из радиоактивных фармацевтических препаратов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2719399C2 RU2719399C2 RU2017116966A RU2017116966A RU2719399C2 RU 2719399 C2 RU2719399 C2 RU 2719399C2 RU 2017116966 A RU2017116966 A RU 2017116966A RU 2017116966 A RU2017116966 A RU 2017116966A RU 2719399 C2 RU2719399 C2 RU 2719399C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- radioactive
- acetaldehyde
- pharmaceutical composition
- aldehyde
- present
- Prior art date
Links
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 77
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 title claims abstract description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 13
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000002344 aminooxy group Chemical group [H]N([H])O[*] 0.000 claims abstract description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims abstract description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims abstract 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 30
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 7
- ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C=O ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- UOQXIWFBQSVDPP-COJKEBBMSA-N 4-fluoranylbenzaldehyde Chemical compound [18F]C1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-COJKEBBMSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N anilinium chloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC=C1 MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
- A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
- A61K51/0446—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
- A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
- A61K51/0453—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/082—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins the peptide being a RGD-containing peptide
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/15—Medicinal preparations ; Physical properties thereof, e.g. dissolubility
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0038—Radiosensitizing, i.e. administration of pharmaceutical agents that enhance the effect of radiotherapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к способам контроля образования ацетальдегидов. Способ контроля образования ацетальдегида в радиоактивной фармацевтической композиции включает стадии смешивания акцептора альдегида, представляющего собой соединение, имеющее концевую аминооксигруппу, с радиоактивной фармацевтической композицией, содержащей соединение с радиоактивной меткой, подходящее для визуализации in vitro или in vivo, и определение содержания продукта, полученного в результате реакции между акцептором альдегида и ацетальдегидом методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. 8 з.п. ф-лы, 1 пр., 1 ил.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к способам удаления или контроля образования альдегидов и их количественного определения. В частности, настоящее изобретение относится к способу удаления и/или контроля и/или количественного определения образования ацетальдегида.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Ацетальдегид часто встречается в конечной композиции радиоактивного фармацевтического препарата. Скорость образования ацетальдегида возрастает с увеличением радиоактивности. Существует несколько источников образования ацетальдегида; этанол является одним из наиболее важных источников. Ацетальдегид, скорее всего, образуется при окислении этанола. Окисление этанола усиливается в радиоактивной среде. В худшем случае образование ацетальдегида может ограничить максимально возможную радиохимическую концентрацию (РХК) и, следовательно, как количество доз для пациентов, так и срок годности продукта. Кроме того, уровень ацетальдегида увеличивается со временем в течение срока годности радиоактивного фармацевтического препарата. По существу, уровень ацетальдегида не может быть проконтролирован в процессе производства самого радиоактивного фармацевтического препарата.
Таким образом, в данной области техники существует потребность в способе количественного определения и/или удаления и/или контроля образования ацетальдегида для обеспечения поддержания уровня ацетальдегида в допустимых пределах, чтобы продлить срок хранения радиоактивного фармацевтического препарата. Настоящее изобретение отвечает такой потребности.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении предложен способ количественного определения и/или удаления и/или контроля уровня ацетальдегида, который должен находиться в допустимых пределах (т.е. 120 мкг /10 мкл, Muller et al, Regulatory Toxicology and Pharmacology, 44, (2006), 198-211) в конечной радиоактивной фармацевтической композиции. В частности, настоящее изобретение обеспечивает способ количественного определения и/или удаления и/или контроля уровня ацетальдегида в течение срока годности радиоактивного фармацевтического препарата путем введения акцептора альдегида. Способ по настоящему изобретению можно также использовать для измерения и удаления других побочных продуктов (например, других альдегидов, кетонов), обнаруженных в конечной радиоактивной фармацевтической композиции.
Способ по настоящему изобретению можно специфически использовать для контроля качества (КК) с целью определения следовых количеств ацетальдегида в радиоактивных фармацевтических композициях, в качестве альтернативы газовой хроматографии (ГХ). Измерение остаточного ацетальдегида с помощью ГХ осложняется наличием этанола в фармацевтических композициях из-за его относительно большого пика, а способ по настоящему изобретению преодолевает эту проблему. Он также может быть использован для определения ацетальдегида в этаноле. Производные, образующиеся в результате реакции между соединением, содержащим аминоксигруппу, и альдегидом или кетоном, могут представлять собой такую молекулу, которая будет увеличивать как чувствительность, так и разделение.
Путем количественного определения и/или удаления и/или контроля образования ацетальдегида с помощью способа по настоящему изобретению уровень ацетальдегида в фармацевтической композиции, как определено здесь, может оставаться в допустимых стандартных пределах и, таким образом, может быть достигнута повышенная радиохимическая концентрация (РХК), что, в свою очередь, может максимизировать количество доз для пациентов из одной партии радиоактивной фармацевтической композиции. Настоящее изобретение позволяет упростить и улучшить методы контроля качества (КК) для определения следовых количеств альдегидов и кетонов, обнаруженных в различных фармацевтических композициях.
Эти и другие аспекты изобретения станут очевидными из последующего подробного описания предпочтительных воплощений в сочетании с чертежом.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На Фиг. 1 показано воздействие на РХЧ (радиохимическую чистоту) инъекции Флуциклатида (18F) путем погашения с применением акцептора АН111695 альдегида.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВОПЛОЩЕНИЙ
Для более ясного и краткого описания и указания объекта заявленного изобретения ниже приведены определения для специфических терминов, используемых в настоящем описании и формуле изобретения. Любой пример специфических терминов здесь следует рассматривать как неограничивающий пример.
Термины «содержащий» или «содержит» имеют общепринятое значение во всему тексту настоящей заявки и подразумевают, что агент или композиция должны иметь перечисленные существенные признаки или компоненты, но дополнительно могут присутствовать и другие. Термин «содержащий» включает в качестве предпочтительного подмножества термин «по существу состоящий из», который означает, что композиция имеет перечисленные компоненты без присутствия других признаков или компонентов.
Настоящее изобретение относится к способу количественного определения и/или удаления и/или контроля образования ацетальдегида в фармацевтической композиции.
Настоящее изобретение относится к способу, включающему стадию объединения акцептора альдегида с фармацевтической композицией.
Настоящее изобретение относится к способу, включающему стадию объединения акцептора альдегида с фармацевтической композицией, где фармацевтическая композиция содержит радиоактивный фармацевтический препарат и растворитель.
Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей акцептор альдегида, радиоактивный фармацевтический препарат и растворитель.
АКЦЕПТОР АЛЬДЕГИДА
Согласно настоящему изобретению, акцептор альдегида может представлять собой любую молекулу, которая имеет концевую аминооксигруппу. Известно, что аминооксигруппа является чрезвычайно реакционноспособной функциональной группой, что обеспечивает почти полное превращение, например, ацетона, находящегося в концентрации 1 часть на миллион, при комнатной температуре.
Согласно настоящему изобретению, с помощью акцептора альдегида можно количественно определять и/или контролировать уровень ацетальдегида и/или можно, тем самым, удалять ацетальдегид из фармацевтической композиции до тех пор, пока данный уровень не будет в допустимых стандартных промышленных пределах. Согласно настоящему изобретению, акцептор альдегида можно в равной степени применять к другим побочным продуктам (например, к другим альдегидам, таким как фторбензальдегид (FBA), и к кетонам), обнаруженным в фармацевтической композиции.
В воплощении настоящего изобретения акцептор альдегида представляет собой следующее соединение (здесь также упоминается как «АН111695», молекулярная масса 1709,92):
Согласно настоящему изобретению, акцептор альдегида может быть представлен в фармацевтической композиции в различных вариантах. Например, акцептор альдегида может быть представлен в виде:
(i) свободного вспомогательного вещества (эксципиента), содержащего аминоксигруппу, в фармацевтической композиции;
(ii) твердофазного материала, содержащего связанное соединение, содержащее аминоксигруппу, через который будут пропускать фармацевтическую композицию;
(iii) части картриджа / фильтрующего устройства, как часть пути дозируемой текучей среды, используемого во время первоначального дозирования флаконов с индивидуальной дозой / флаконов для КК / микрофлаконов / флаконов для арбитражных образцов;
(iv) части картриджа / фильтрующего устройства, как часть пути дозируемой текучей среды, используемого для дозирования непосредственно перед клиническим использованием;
(v) части картриджа / фильтрующего устройства, через который пропускают фармацевтическую композицию при заполнении шприца для введения дозы пациенту непосредственно после изготовления радиоактивного индикатора; и/или
(vi) картриджа / фильтрующего устройства, через который пропускают фармацевтическую композицию при заполнении шприца для введения дозы пациенту непосредственно перед клиническим применением.
Согласно настоящему изобретению, акцептор альдегида также может быть добавлен в качестве эксципиента в предварительно изготовленный флакон для фармацевтической композиции. Радиоактивные фармацевтические препараты, такие как радиоактивные индикаторы для ПЭТ (PET tracers), обычно переносят из автоматической синтезирующей машины (например, FASTlab™) в предварительно наполненный флакон для фармацевтической композиции с целью получения готовой фармацевтической продукции. В соответствии с этим аспектом изобретения, акцептор альдегида в качестве эксципиента может быть частью этого предварительно наполненного флакона для фармацевтической композиции.
Согласно настоящему изобретению, акцептор альдегида также может быть добавлен в качестве эксципиента в клинический флакон. Фармацевтическую композицию, как описано здесь, дозируют в различные флаконы после приготовления. Если акцептор альдегида представляет собой твердые частицы, то его нельзя дозировать, так как это дозирование включает стерильную фильтрацию. Решение этой проблемы заключается в том, чтобы обеспечить акцептор в качестве эксципиента в клиническом флаконе (флакон для пациента).
В контексте воплощения настоящего изобретения, относящегося к количественному определению, следует отметить, что имины, образующиеся в результате реакции между соединением, содержащим аминоксигруппу, и альдегидом, могут быть обнаружены вплоть до уровня ниже 0,2 мкг/мл, что равно 0,1 наномоль, например, для описанного здесь флуциклатида - радиоактивного индикатора для ПЭТ, с помощью УФ-спектра (чувствительность при масс-спектрометрии будет еще выше). 0,1 наномоль ацетальдегида соответствует 0,0048 мкг/мл ацетальдегида или 0,0048 частей на миллион = 4,8 частей на миллиард ацетальдегида. Ниже проиллюстрирована модельная реакция для количественного определения ацетальдегида:
Полученную молекулу 3 можно анализировать с помощью ГХ или с помощью ВЭЖХ. Отделение 3 от 2 считается простым из-за большой разницы в полярности.
АН111930, показанный ниже, представляет собой продукт, полученный в результате реакции между описанным здесь акцептором АН111695 альдегида и ацетальдегидом:
АН111930 образуется во время синтеза описанного здесь флуциклатида и находится в неочищенной реакционной смеси в различных количествах в зависимости от содержания ацетальдегида, например, в этаноле, используемом во время процесса. Количество АН111930 обычно снижается до 1-2 мкг/мл на стадии окончательной очистки. Количество АН111930 в конечном продукте определяют методом КК ВЭЖХ во время выпуска инъекции Флуциклатида (18F). Весь непрореагировавший АН111695 удаляют во время очистки, и поэтому ацетальдегид будет оставаться непрореагировавшим, если он образуется после очистки. Количество ацетальдегида, образующегося при хранении фармацевтической композиции, может быть определено путем добавления некоторого количества АН111695 к образцу и нагревания в течение 10 мин. Затем образец может быть проанализирован с использованием метода КК ВЭЖХ, и содержание АН111930 количественно определяют и сравнивают с релиз-анализом. АН111930 может иметь сигнал на 216 нм ниже, чем флуциклатид, используемый в качестве стандарта, но соотношение сигналов между двумя этими соединениями может быть определено, и АН111585 по-прежнему используют в качестве стандарта.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
Согласно настоящему изобретению, фармацевтическая композиция относится к любой конечной радиоактивной фармацевтической композиции. В одном воплощении фармацевтическая композиция находится в форме, подходящей для введения млекопитающим, под которой подразумевают композицию, которая является стерильной, апирогенной, не содержащей соединений, которые вызывают токсические или побочные эффекты, и которую приготовляют при биосовместимом рН (приблизительно от 4,0 до 10,5). В таких композициях отсутствуют частицы, которые могут привести к опасности возникновения эмбол in vivo, и их приготовляют таким образом, чтобы не происходило осаждение при контакте с биологическими жидкостями (например, кровью). Такие композиции также содержат только биологически совместимые эксципиенты и предпочтительно являются изотоническими. Согласно настоящему изобретению, фармацевтическая композиция содержит радиоактивный фармацевтический препарат и растворитель, каждый из которых описан здесь. Фармацевтическая композиция может быть изготовлена любыми способами, известными в данной области техники, включая, но не ограничиваясь перечисленным, автоматическую синтезирующую машину (например, FASTlab™).
РАДИОАКТИВНЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ
Согласно настоящему изобретению, радиоактивный фармацевтический препарат может содержать любое соединение с радиоактивной меткой, подходящее для визуализации in vitro или in vivo. В одном воплощении настоящего изобретения указанное соединение с радиоактивной меткой подходит для визуализации in vivo. Для того чтобы быть пригодным для визуализации in vivo, радиоактивный фармацевтический препарат должен быть подходящим образом представлен в форме, подходящей для введения млекопитающим, и должен способствовать обеспечению более четких изображений в интересующей области или интересующем органе, чем они могут быть получены путем визуализации субъекта-млекопитающего самого по себе. В предпочтительном воплощении радиоактивный фармацевтический препарат представляет собой радиоактивный индикатор для позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). В предпочтительном воплощении радиоактивный фармацевтический препарат представляет собой 18F радиоактивный индикатор для ПЭТ. Неограничивающие примеры подходящих 18F радиоактивных индикаторов для ПЭТ включают следующие соединения (но не ограничиваются ими) [18F]флуциклатид, [18F]флутеметамол и [18F]GE180:
Способы, подходящие для получения [18F]флуциклатида и композиций, содержащих [18F]флуциклатид, описаны в WO 2004080492 А1, WO 2006030291 А2, WO 2012076697 А1 и US 20130209358 А1. В одном воплощении аспектов настоящего изобретения 18F радиоактивный индикатор для ПЭТ представляет собой [18F]флуциклатид.
Способы, подходящие для получения [18F]флутеметамола и композиций, содержащих [18F]флутеметамол, описаны в WO 2007020400 А1, WO 2009027452 А2 и WO 2011044406 А2. В одном воплощении аспектов настоящего изобретения 18F радиоактивный индикатор для ПЭТ представляет собой [18F]флутеметамол.
Способы, подходящие для получения [18F]GE180 и композиций, содержащих [18F]GE180, описаны в WO 2010109007 А2, WO 2011117421 А1 и WO 2012080349 А1. В одном воплощении аспектов настоящего изобретения 18F радиоактивный индикатор для ПЭТ представляет собой [18F]GE180.
РАСТВОРИТЕЛЬ
Согласно настоящему изобретению, растворитель может включать любой органический растворитель, известный в данной области техники, подходящий для использования в фармацевтической композиции. В предпочтительном воплощении растворитель содержит спирт. В предпочтительном воплощении растворитель представляет собой этанол, изопропанол или биоспирт. В предпочтительном воплощении растворитель представляет собой этанол.
В настоящем описании использованы примеры для раскрытия изобретения, включая наилучший способ, а также для того, чтобы любой специалист в данной области техники мог осуществить данное изобретение, включая изготовление и использование любых устройств или систем и выполнение любых включенных способов. Патентоспособный объем изобретения определен формулой изобретения и может включать другие примеры, которые очевидны для специалистов в данной области техники. Такие другие примеры находятся в пределах объема формулы изобретения, если они имеют структурные элементы, которые не отличаются от буквального изложения формулы изобретения, или если они включают эквивалентные структурные элементы с несущественными отличиями от буквального изложения формулы изобретения. Все патенты и заявки на патенты, упомянутые в тексте, включены в настоящее описание посредством ссылки во всей их полноте, как если бы они были включены индивидуально.
Пример 1
В одном эксперименте, чтобы проанализировать содержание ацетальдегида в образце инъекции Флуциклатида (18F) с использованием ВЭЖХ, ацетальдегид был дериватизирован в аналог АН111930 флуциклатида, поглощающий в УФ области, с использованием АН111695 (схема 1).
Схема 1
После 10-часового распада 0,5 мл образца инъекции Флуциклатида (18F) смешали с 0,5 мл водного 1,6 мМ АН111695 / 77,2 мМ анилина HCl и нагревали до 60°С в течение 30 мин. Молярное содержание АН111930 определяли с помощью ВЭЖХ, и количество ацетальдегида, погашенного АН111695, как было обнаружено, составляло 7,6 мкг/мл. Напротив, количество ацетальдегида в контрольном образце, который не был погашен (то есть без добавления акцептора АН111695 альдегида), определенное позже с помощью ГХ анализа, составляло 6,9 мкг. Расхождение между результатами, полученными с помощью ВЭЖХ и ГХ, обусловлено более высокой чувствительностью метода ВЭЖХ по сравнению с методом ГХ. Результаты показывают, что полное погашение ацетальдегида было достигнуто с помощью добавления акцептора АН111695 альдегида.
Погашенный образец инъекции Флуциклатида (18F) также анализировали на содержание радиоактивной примеси 4-[18F]фторбензальдегида ([18F]FBA), и результаты сравнили с непогашенным образцом. Результаты показали, что акцептор АН111695 альдегида взаимодействует с [18F]FBA с образованием [18F]флуциклатида, удаляя радиоактивную примесь [18F]FBA из продукта. Это оказало сильное влияние на радиохимическую чистоту (РХЧ). Анализ непогашенного образца через 9 часов показал, что РХЧ составляет 92,5% (исходная РХК 1030 МБк/мл). После добавления акцептора AH111695 альдегида РХЧ увеличилась до 94,5% (смесь цис- и транс-изомеров). Наложенные радиохроматограммы до и после погашения приведены на Фиг. 1. Показаны две основные радиоактивные примеси, где [18F]FBA не был обнаружен в погашенном образце.
На Фиг. 1 ясно продемонстрирована эффективность способа контроля образования альдегида: (1) нижняя линия - инъекция Флуциклатида (18F), погашенная с помощью акцептора АН111695 альдегида через 9 часов; (2) средняя линия - холостая проба; и (3) верхняя линия - непогашенная инъекция Флуциклатида (18F), то есть без добавления акцептора АН111695 альдегида, через 9 часов.
Claims (13)
1. Способ контроля образования ацетальдегида в радиоактивной фармацевтической композиции, включающий стадии смешивания акцептора альдегида, представляющего собой соединение, имеющее концевую аминооксигруппу, с радиоактивной фармацевтической композицией, содержащей соединение с радиоактивной меткой, подходящее для визуализации in vitro или in vivo, и определение содержания продукта, полученного в результате реакции между акцептором альдегида и ацетальдегидом методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.
2. Способ по п. 1, где акцептор альдегида имеет следующую структуру:
3. Способ по любому из пп. 1, 2, где лекарственная композиция содержит радиоактивный фармацевтический препарат и растворитель.
4. Способ по п. 3, где радиоактивный фармацевтический препарат представляет собой радиоактивный индикатор для позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).
5. Способ по п. 4, где радиоактивный фармацевтический препарат представляет собой 18F радиоактивный индикатор для ПЭТ.
6. Способ по п. 5, где радиоактивный фармацевтический препарат выбран из группы соединений, включающей:
7. Способ по любому из пп. 3-6, где растворитель содержит спирт.
8. Способ по п. 7, где указанный спирт выбран из группы, включающей этанол, изопропанол и биоспирт.
9. Способ по п. 8, где указанный спирт представляет собой этанол.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201462087371P | 2014-12-04 | 2014-12-04 | |
| US62/087,371 | 2014-12-04 | ||
| PCT/EP2015/078682 WO2016087653A1 (en) | 2014-12-04 | 2015-12-04 | Method of removing acetaldehyde from radioactive pharmaceuticals |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2017116966A RU2017116966A (ru) | 2019-01-09 |
| RU2017116966A3 RU2017116966A3 (ru) | 2019-05-14 |
| RU2719399C2 true RU2719399C2 (ru) | 2020-04-17 |
Family
ID=55025003
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017116966A RU2719399C2 (ru) | 2014-12-04 | 2015-12-04 | Способ удаления ацетальдегида из радиоактивных фармацевтических препаратов |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US10660966B2 (ru) |
| EP (1) | EP3226884B1 (ru) |
| JP (3) | JP6842415B2 (ru) |
| KR (2) | KR20220148308A (ru) |
| CN (1) | CN106999603B (ru) |
| AU (1) | AU2015356971B2 (ru) |
| IL (1) | IL252186B (ru) |
| RU (1) | RU2719399C2 (ru) |
| WO (1) | WO2016087653A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6842415B2 (ja) | 2014-12-04 | 2021-03-17 | ジーイー・ヘルスケア・リミテッド | 放射性医薬品からアセトアルデヒドを除去する方法 |
| US11969764B2 (en) | 2016-07-18 | 2024-04-30 | Sortera Technologies, Inc. | Sorting of plastics |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992010747A1 (en) * | 1990-12-13 | 1992-06-25 | Genentech, Inc. | Container system for storage stable pharmaceuticals |
| RU2095085C1 (ru) * | 1990-06-18 | 1997-11-10 | Дзе Дау Кемикал Компани | Радиофармацевтическая композиция и способы ее получения |
| WO2012076697A1 (en) * | 2010-12-09 | 2012-06-14 | Ge Healthcare Limited | Radiotracer compositions |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA200301107A1 (ru) * | 2001-04-13 | 2004-08-26 | Морель, Жан Люк | Способ и устройство для приготовления радиофармацевтических препаратов для инъекций |
| JP2004073377A (ja) * | 2002-08-13 | 2004-03-11 | Takeda Chem Ind Ltd | 固形医薬組成物中の有効成分の安定化方法 |
| AU2003301654A1 (en) | 2002-10-22 | 2004-05-13 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Stabilized composition |
| GB0305704D0 (en) | 2003-03-13 | 2003-04-16 | Amersham Plc | Radiofluorination methods |
| GB0410448D0 (en) | 2004-05-11 | 2004-06-16 | Hammersmith Imanet Ltd | Purification methods |
| GB0420344D0 (en) | 2004-09-14 | 2004-10-13 | Amersham Plc | Diagnostic compounds |
| GB0516564D0 (en) | 2005-08-12 | 2005-09-21 | Ge Healthcare Ltd | Fluorination process |
| KR101571572B1 (ko) | 2007-08-30 | 2015-11-24 | 지이 헬쓰케어 리미티드 | 방사성 제약 조성물 |
| CN101854957B (zh) * | 2007-09-10 | 2013-05-22 | 通用电气健康护理有限公司 | 放射性氟化方法 |
| CN101918042A (zh) * | 2007-11-07 | 2010-12-15 | 通用电气医疗集团公司 | 放射性药物的稳定化 |
| GB0905328D0 (en) | 2009-03-27 | 2009-05-13 | Ge Healthcare Ltd | Indole derivatives |
| DK2509637T3 (en) | 2009-10-08 | 2016-10-10 | Ge Healthcare Ltd | Purification process |
| WO2011117421A1 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Ge Healthcare Limited | Tricyclic indole derivatives as pbr ligands |
| GB201021263D0 (en) | 2010-12-15 | 2011-01-26 | Ge Healthcare Ltd | Solid phase extraction method |
| GB201202420D0 (en) | 2012-02-13 | 2012-03-28 | Ge Healthcare Ltd | Radiotracer compositions |
| EP2920148B1 (en) * | 2012-11-16 | 2019-06-12 | The Regents of the University of California | Pictet-spengler ligation for protein chemical modification |
| JP6842415B2 (ja) | 2014-12-04 | 2021-03-17 | ジーイー・ヘルスケア・リミテッド | 放射性医薬品からアセトアルデヒドを除去する方法 |
-
2015
- 2015-12-04 JP JP2017527839A patent/JP6842415B2/ja active Active
- 2015-12-04 US US15/532,938 patent/US10660966B2/en active Active
- 2015-12-04 WO PCT/EP2015/078682 patent/WO2016087653A1/en active Application Filing
- 2015-12-04 EP EP15816682.7A patent/EP3226884B1/en active Active
- 2015-12-04 CN CN201580065805.7A patent/CN106999603B/zh active Active
- 2015-12-04 KR KR1020227036371A patent/KR20220148308A/ko active IP Right Grant
- 2015-12-04 KR KR1020177014839A patent/KR102458116B1/ko active IP Right Grant
- 2015-12-04 AU AU2015356971A patent/AU2015356971B2/en active Active
- 2015-12-04 RU RU2017116966A patent/RU2719399C2/ru active
-
2017
- 2017-05-09 IL IL252186A patent/IL252186B/en active IP Right Grant
-
2020
- 2020-04-15 US US16/849,881 patent/US11389538B2/en active Active
- 2020-11-27 JP JP2020196848A patent/JP7164583B2/ja active Active
-
2022
- 2022-06-13 US US17/838,638 patent/US11964020B2/en active Active
- 2022-10-20 JP JP2022168399A patent/JP7379638B2/ja active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2095085C1 (ru) * | 1990-06-18 | 1997-11-10 | Дзе Дау Кемикал Компани | Радиофармацевтическая композиция и способы ее получения |
| WO1992010747A1 (en) * | 1990-12-13 | 1992-06-25 | Genentech, Inc. | Container system for storage stable pharmaceuticals |
| WO2012076697A1 (en) * | 2010-12-09 | 2012-06-14 | Ge Healthcare Limited | Radiotracer compositions |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP6842415B2 (ja) | 2021-03-17 |
| CN106999603A (zh) | 2017-08-01 |
| RU2017116966A (ru) | 2019-01-09 |
| EP3226884A1 (en) | 2017-10-11 |
| EP3226884B1 (en) | 2021-02-17 |
| BR112017010484A2 (pt) | 2018-04-03 |
| US11389538B2 (en) | 2022-07-19 |
| JP2018504369A (ja) | 2018-02-15 |
| JP2021063078A (ja) | 2021-04-22 |
| US20200237921A1 (en) | 2020-07-30 |
| RU2017116966A3 (ru) | 2019-05-14 |
| CN106999603B (zh) | 2022-05-27 |
| IL252186B (en) | 2020-04-30 |
| US20170360943A1 (en) | 2017-12-21 |
| JP7164583B2 (ja) | 2022-11-01 |
| JP7379638B2 (ja) | 2023-11-14 |
| IL252186A0 (en) | 2017-07-31 |
| AU2015356971A1 (en) | 2017-06-01 |
| KR20170093132A (ko) | 2017-08-14 |
| US10660966B2 (en) | 2020-05-26 |
| KR20220148308A (ko) | 2022-11-04 |
| JP2023017790A (ja) | 2023-02-07 |
| KR102458116B1 (ko) | 2022-10-24 |
| US20220305126A1 (en) | 2022-09-29 |
| AU2015356971B2 (en) | 2021-09-09 |
| WO2016087653A1 (en) | 2016-06-09 |
| US11964020B2 (en) | 2024-04-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7379638B2 (ja) | 放射性医薬品からアセトアルデヒドを除去する方法 | |
| CN102271716B (zh) | 由甲苯磺酸酯前体合成18f-放射性标记的苯乙烯基吡啶及其稳定的药物组合物 | |
| Gilpin et al. | Pharmaceuticals and related drugs | |
| CN106596798B (zh) | 一种氢溴酸沃替西汀中有关物质的分析方法 | |
| CN104698101B (zh) | 一种左卡尼汀及其盐类产品中右卡尼汀含量的高效液相检测方法 | |
| Rahman et al. | Synthesis of ([11C] carbonyl) raclopride and a comparison with ([11C] methyl) raclopride in a monkey PET study | |
| KR20220100883A (ko) | 환자 샘플의 질량분석법 측정을 위한 베타-락탐 항생제의 유도체화 | |
| CN104833737A (zh) | 正相高效液相色谱检测阿瑞匹坦中srs异构体的方法 | |
| Morris et al. | Mass balance and metabolism of the antimalarial pyronaridine in healthy volunteers | |
| BR112016003194B1 (pt) | Método para quantificação de 227ac em composições de 223ra | |
| Buccino et al. | Fully-automated radiosynthesis of the amyloid tracer [11 C] PiB via direct [11 C] CO 2 fixation-reduction | |
| KR101930124B1 (ko) | 방사성제약 합성 방법 | |
| TW201017170A (en) | Methods for the structure and purity determination of serotonin transporter SPECT imaging agent [123I] ADAM and its precursor, SnADAM | |
| CN112924594B (zh) | 一种左旋麝香酮的含量测定方法 | |
| CN104950066A (zh) | 反相高效液相色谱检测阿哌沙班中间体ii的方法 | |
| JP2009539989A (ja) | 注射用アルテスン酸の処方及び製造方法 | |
| CN112415123B (zh) | 一种左乙拉西坦原料或氯化钠注射液中左乙拉西坦对映异构体的检测方法 | |
| Moein et al. | New approach in radiometabolite analysis of positron emission tomography (PET) radioligands; lead-shielded microextraction by packed sorbent as a tool for in vivo radiometabolite analysis of [11C] SMW139 in rat plasma | |
| Waterhouse et al. | Synthesis of [1–11C] Butanol via a facile solid phase extraction protocol | |
| BR112017010484B1 (pt) | Método para controlar a formação de acetaldeído em uma formulação farmacêutica radioativa | |
| Žirojević et al. | Determination of oxcarbazepine and its related substances using UHPLC method with UV detection | |
| Thakkar et al. | Determination of antipsychotic drugs known for narcotic action by ultra performance liquid chromatography | |
| KR102167951B1 (ko) | 탄소-11 표지 화합물의 고체상 추출을 통한 신속한 합성 방법. | |
| Egenæs-Svendsen et al. | The influence of bis-EMA content on the leachability of dental composite resins | |
| CN106442793A (zh) | 一种制备阿法替尼的中间体及其对映异构体的检测方法 |