BR112017010484B1 - Método para controlar a formação de acetaldeído em uma formulação farmacêutica radioativa - Google Patents

Abstract

MÉTODO PARA QUANTIFICAR, REMOVER OU CONTROLAR FORMAÇÃO DE ACETALDEÍDO EM UMA FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, E, COMPOSIÇÃO. É descrito um método para remover ou controlar ou quantificar a presença de aldeídos, em particular acetaldeído. Tal método é útil em prolongar o prazo de validade de um produto farmacêutico.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a métodos para remover ou controlar a formação de aldeídos, e para sua quantificação. Em particular, a presente invenção refere-se a um método para remover e/ou controlar e/ou quantificar a formação de acetaldeído.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[002] Acetaldeído é frequentemente encontrado na formulação final de um farmacêutico radioativo. A taxa de formação de acetaldeído aumenta com radioatividade aumentada. Existem diversas fontes para formação de acetaldeído; etanol é uma das fontes mais importantes. O acetaldeído é mais comumente formado pela oxidação de etanol. Esta oxidação aumenta em um ambiente radioativo. No caso de um pior cenário, a formação de acetaldeído pode limitar o máximo possível a concentração radioquímica (RAC) e, consequentemente, ambos os números de doses de paciente e o prazo de validade do produto. Adicionalmente, os níveis de acetaldeído aumentam em tempo durante o prazo de validade de um farmacêutico radioativo. Como tal, o nível de acetaldeído não pode ser controlado pelo processo de fabricação do próprio farmacêutico radioativo.

[003] Assim, existe uma necessidade na técnica por um método para quantificar e/ou remover e/ou controlar a formação de acetaldeído, a fim de assegurar que os níveis de acetaldeído permaneçam dentro de limites aceitáveis a fim de prolongar o prazo de validade do farmacêutico radioativo. A presente invenção responde a tal necessidade.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[004] A presente invenção provê um método para quantificar e/ou remover e/ou controlar o nível de acetaldeído para estar dentro dos limites aceitáveis (isto é, 120 μg/10 μl; Muller et al, Regulatory Toxicology and Pharmacology, 44, (2006), 198-211) em uma formulação farmacêutica radioativa final. Em particular, a presente invenção provê um método para quantificar e/ou remover e/ou controlar o nível de acetaldeído durante um prazo de validade de farmacêutico radioativo ao introduzir um removedor de acetaldeído. O presente método da invenção também pode ser usado para medir e remover outros subprodutos (por exemplo, outros aldeídos, cetonas) encontrados na formulação farmacêutica radioativa final.

[005] O método da invenção pode especificamente ser usado para determinação para fins de controle de qualidade (QC) de quantidades em traços de acetaldeído em formulações farmacêuticas radioativas como uma alternativa à cromatografia gasosa (CG). A medição de acetaldeído residual por CG é complicada pela presença de etanol em formulações farmacêuticas devido ao seu pico relativamente grande, e o método da presente invenção supera este problema. Ela também pode ser usada para determinação de acetaldeído em etanol. Derivados provenientes da reação entre aminóxi e aldeído ou cetona podem ser projetados para serem uma molécula que irá aumentar ambas a sensibilidade e a separação.

[006] Ao quantificar e/ou remover e/ou controlar a formulação de acetaldeído por um método da invenção, o nível de acetaldeído em uma formulação farmacêutica, como aqui definido, pode permanecer com limites padrão aceitáveis e, assim, uma concentração radioquímica (RAC) aumentada pode ser alcançada, o que por sua vez pode maximizar o número de doses de paciente de um único lote de uma formulação farmacêutica radioativa. A presente invenção permite simplificação e melhoria para métodos de controle de qualidade (QC) para determinação de quantidades em traços de aldeídos e cetonas encontradas em várias formulações farmacêuticas.

[007] Estes e outros aspectos da invenção se tornarão aparentes a partir da seguinte descrição detalhada das modalidades preferidas, tomadas em conjunção com a figura.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[008] A figura 1 mostra o efeito na RCP (pureza radioquímica) da Injeção de Fluciclatide (18 F) pelo resfriamento com removedor de aldeído AH111695.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES PREFERIDAS

[009] Para descrever e destacar de forma mais clara e concisa a matéria objeto da invenção reivindicada, são providas definições a seguir para termos específicos usados ao longo da presente descrição e reivindicações. Qualquer exemplificação de termos específicos aqui contidos deve ser considerada como um exemplo não limitativo.

[0010] Os termos “compreendendo” ou “compreende” têm seu significado convencional ao longo desta aplicação e implicam que o agente ou composição deve ter as características ou componentes essenciais listados, mas que outros podem estar presentes adicionalmente. O termo ‘compreendendo’ inclui como uma subsérie preferida “ consistindo essencialmente em”, que significa que a composição tem os componentes listados sem outras características ou componentes estando presentes.

[0011] A presente invenção provê um método para quantificar e/ou remover e/ou controlar formação de acetaldeído em uma formulação farmacêutica.

[0012] A presente invenção provê um método compreendendo a etapa de combinar em removedor de aldeído com uma formulação farmacêutica.

[0013] A presente invenção provê um método compreendendo a etapa de combinar em removedor de aldeído com uma formulação farmacêutica, em que a formulação farmacêutica compreende um farmacêutico radioativo e um solvente.

[0014] A presente invenção provê uma composição que compreende um removedor de aldeído, um farmacêutico radioativo e um solvente.

REMOVEDOR DE ALDEÍDO

[0015] De acordo com a invenção, o removedor de aldeído pode ser qualquer molécula que tem um terminal aminóxi. O grupo funcional aminóxi é conhecido por ser extremamente reativo, permitindo a conversão quase completa de, por exemplo, acetona em uma concentração de 1 ppm à temperatura ambiente.

[0016] De acordo com a invenção, o removedor de aldeído pode quantificar e/ou controlar níveis de acetaldeído e/ou, deste modo, permitir a remoção de acetaldeído de uma formulação farmacêutica até que os níveis estejam dentro de limites padrão de indústria aceitáveis. De acordo com a invenção, o removedor de aldeído pode igualmente ser aplicado a outros subprodutos (por exemplo, outros aldeídos, tais como fluorobenzaldeído (FBA), cetonas) encontrados em uma formulação farmacêutica.

[0017] Em uma modalidade da invenção, o removedor de aldeído é o seguinte composto (aqui também referido como “AH111695”; Mol. Wt. 1709.92):

[0018] De acordo com a invenção, o removedor de acetaldeído pode ser apresentado à formulação farmacêutica em uma variedade de maneiras. Por exemplo, o removedor de acetaldeído pode ser apresentado como: (i) um excipiente contendo aminóxi livre na formulação farmacêutica; (ii) um material em fase sólida contendo a funcionalidade contendo aminóxi ligada através da qual a formulação farmacêutica será passada; (iii) parte de uma unidade de cartucho/filtragem como parte do trajeto de fluido de dispensação usado durante a dispensação inicial dos frascos de amostra de dose individual/QC/micro/retidos; (iv) parte de uma unidade de cartucho/filtragem como parte do trajeto de fluido de dispensação usado para dispensar logo antes do uso clínico; (v) parte de uma unidade de cartucho/filtragem em que a formulação farmacêutica é passada através ao encher a seringa para administração da dose do paciente logo após a fabricação do radiotraçador; e/ou (vi) uma unidade de cartucho/filtragem em que a formulação farmacêutica é passada através ao encher a seringa para administração da dose do paciente logo antes do uso clínico.

[0019] De acordo com a invenção, o removedor de aldeído também pode ser adicionado como um excipiente em um frasco de formulação pré- fabricada. Farmacêuticos radioativos, tais como traçadores de PET, são comumente transferidos de uma máquina de síntese automatizada (por exemplo, FASTlabTM) e para um frasco de formulação pré-enchido para fazer a produção formulada. De acordo com este aspecto da invenção, o removedor de aldeído pode ser uma parte deste frasco de formulação pré-enchido como um excipiente.

[0020] De acordo com a invenção, o removedor de aldeído também pode ser adicionado como um excipiente em um frasco clínico. A formulação farmacêutica, como aqui descrita, é dispensada em diferentes frascos após a formulação. Se o removedor de aldeído é partículas sólidas, não pode ser dispensado uma vez que esta dispensação inclui filtração estéril. A solução para isto é apresentar o removedor como um excipiente no frasco clínico (frasco de paciente).

[0021] No contexto da modalidade de quantificação da invenção, deve ser notado que as iminas formadas em uma reação entre um aminóxi e um aldeído podem ser detectadas até abaixo de 0,2 μg/ml igual a 0,1 nanomol, por exemplo, para o fluciclatide traçador de PET aqui descrito por UV (a sensibilidade por espectrometria de massa seria ainda maior). 0,1 nanomol de acetaldeído corresponde a 0,0048 μg/ml de acetaldeído ou 0,0048 ppm = 4,8 ppb de acetaldeído. Abaixo é ilustrada uma reação modelo para a quantificação de acetaldeído:

[0022] A molécula 3 obtida pode ser analisada ou por GC ou HPLC. A separação de 3 de 2 é considerada como simples devido à grande diferença de polaridade.

[0023] AH111930 ilustrado abaixo é o produto entre o removedor de aldeído AH111695, aqui descrito, e acetaldeído:

[0024] AH111930 é formado durante a síntese de fluciclatide aqui descrito e é encontrado na mistura reacional em bruto em várias quantidades, dependendo do teor de acetaldeído, por exemplo, no etanol usado durante o processo. AH111930 é tipicamente reduzido menos do que 1-2 μg/ml ao longo da etapa de purificação final. A quantidade de AH111930 no produto final é determinada pelo método HPLC de QC durante a liberação de Injeção de Fluciclatide (18F). Todo o AH111695 que não reagiu é removido durante a purificação e, consequentemente, o acetaldeído permanecerá sem reagir se for formado após a purificação. A quantidade de acetaldeído formado durante o armazenamento da formulação farmacêutica pode ser determinada ao adicionar um pouco de AH111695 a uma amostra e aquecer por 10 min. A amostra pode ser então analisada usando o método HPLC de QC e o teor de AH111930 quantificado e comparado com a análise de liberação. AH111930 pode ter uma resposta a 216 nm inferior a fluciclatide usado como padrão, mas a razão de resposta entre os dois pode ser determinada e AH111585 ainda ser usado como o padrão.

FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA

[0025] De acordo com a invenção, uma formulação farmacêutica deve referir-se a qualquer formulação farmacêutica radioativa final. Em uma modalidade, a formulação farmacêutica está em uma forma adequada para a administração em mamíferos, pelo que se entende que uma formulação que é estéril, livre de pirogênio, não possui compostos que produzam efeitos tóxicos ou adversos e é formulada a um pH biocompatível (aproximadamente pH 4,0 a 10,5). Tais formulações não possuem de partículas que poderiam correr o risco de provocar êmbolos in vivo e são formuladas de modo que a precipitação não ocorra em contato com fluidos biológicos (por exemplo, sangue). Tais formulações também contêm apenas excipientes biologicamente compatíveis, e são preferivelmente isotônicas. De acordo com a invenção, uma formulação farmacêutica compreende um produto farmacêutico radioativo e um solvente, cada um como aqui descrito. Uma formulação farmacêutica pode ser fabricada por qualquer meio conhecido na técnica, incluindo, mas não limitado a, máquinas de síntese automatizadas (por exemplo, FASTlabTM).

FARMACÊUTICO RADIOATIVO

[0026] De acordo com a invenção, um farmacêutico radioativo pode compreender qualquer composto radiomarcado adequado para formação de imagem in vitro ou in vivo. Em uma modalidade da invenção, o dito composto radiomarcado é adequado para formação de imagem in vivo. Para ser adequado para formação de imagem in vivo, é provido adequadamente um farmacêutico radioativo em uma forma adequada para administração em mamíferos, e auxilia na provisão de imagens mais claras na região ou órgão de interesse do que poderia ser obtido por formação de imagem do sujeito mamífero sozinho. Em uma modalidade preferida, o farmacêutico radioativo é um traçador de tomografia com emissão de pósitrons (PET). Em uma modalidade preferida, o farmacêutico radioativo é um traçador de PET 18F. Exemplos não limitativos de traçadores de PET 18F adequados incluem, mas não estão limitados a, fluciclatide [18F], flutemetamol [18F] e GE180 [18F]:

[0027] Os métodos adequados para a produção de fluciclatide [18F] e formulações compreendendo fluciclatide [18F] são descritos nos WO 2004080492 A1, WO 2006030291 A2, WO 2012076697 A1 e US 20130209358 A1. Em uma modalidade de aspectos da presente invenção, o traçador de PET 18F é fluciclatide [18F].

[0028] Os métodos adequados para a produção de flutemetamol [18F] e formulações compreendendo flutemetamol [18F] são descritos nos WO 2007020400 A1, WO 2009027452 A2 e WO 2011044406 A2. Em uma modalidade de aspectos da presente invenção, o traçador de PET 18F é flutemetamol [18F].

[0029] Os métodos adequados para a produção de GE180 [18F] e composições compreendendo GE180 [18F] são descritos nos WO 2010109007 A2, WO 2011117421 A1 e WO 2012080349 A1. Em uma modalidade de aspectos da presente invenção, o traçador de PET 18F é GE180 [18F].

SOLVENTE

[0030] De acordo com a invenção, o solvente pode compreender qualquer solvente orgânico conhecido na técnica adequado para uso em uma formulação farmacêutica. Em uma modalidade preferida, o solvente compreende um álcool. Em uma modalidade preferida, o solvente é etanol, isopropanol ou um bioálcool. Em uma modalidade preferida, o solvente é etanol.

[0031] Esta descrição escrita usa exemplos para descrever a invenção, incluindo o melhor modo, e também para permitir que qualquer pessoa versada na técnica pratique a invenção, incluindo fabricar e usar quaisquer dispositivos ou sistemas e realizar quaisquer métodos incorporados. O escopo patenteável da invenção é definido pelas reivindicações, e pode incluir outros exemplos que ocorrem aos versados na técnica. Tais outros exemplos destinam-se a estar dentro do escopo das reivindicações se tiverem elementos estruturais que não diferem da linguagem literal das reivindicações, ou se incluírem elementos estruturais equivalentes com diferenças não substanciais em relação às línguas literais das reivindicações. Todas as patentes e pedidos de patente mencionados no texto são aqui incorporados por referência na sua totalidade, como se fossem incorporados individualmente.

Exemplo 1

[0032] Em um experimento para analisar o teor de acetaldeído em uma amostra de Injeção de Fluciclatide (18F) usando HPLC, o acetaldeído foi derivado para um análogo de fluciclatide absorvente de UV AH111930, usando AH111695 (Esquema 1).

[0033] Após 10 horas de degradação, misturou-se 0,5 ml de amostra de Injeção de Fluciclatide (18F) com 0,5 ml de solução aquosa 1,6 mM de AH111695/77,2 mM de HCl de anilina e aqueceu-se a 60°C por 30 min. O teor molar de AH111930 foi determinado por HPLC e observou-se que a quantidade de acetaldeído resfriada por AH111695 era de 7,6 μg/ml. Em contraste, a quantidade de acetaldeído em uma amostra de controle que não foi resfriada (isto é, não foi adicionado removedor de aldeído AH111695) foi posteriormente determinada por análise de GC como sendo 6,9μg. A divergência entre os resultados de HPLC e GC é devida à maior sensibilidade do método HPLC sobre o método GC. Os resultados indicam que um resfriamento completo de acetaldeído foi conseguido pela adição do removedor de aldeído AH111695.

[0034] A amostra resfriada de Injeção de Fluciclatide (18F) foi também analisada quanto ao teor da impureza de rádio 4-[18F] fluorobenzaldeído (FBA[18F]) e os resultados foram comparados com uma amostra não resfriada. Os resultados mostraram que o removedor de aldeído AH111695 reagiu com FBA[18F] para formar fluciclatide [18F] removendo a impureza de rádio FBA[18F] do produto. Isto teve um efeito profundo na pureza radioquímica (RCP). A análise de 9 horas de amostra não resfriada deu uma RCP de 92,5% (RAC inicial 1030 MBq/ml). Após a adição do removedor de aldeído AH111695, a RCP aumentou para 94,5% (isômeros cis e trans combinados). As sobreposições dos cromatogramas de rádio antes e depois do resfriamento são mostradas na figura 1. As duas principais radioimpurezas são mostradas onde FBA[18F] não foi detectado na amostra resfriada.

[0035] A figura 1 demonstra claramente a eficácia do método no controle da formação de aldeído: (1) o traço de fundo é Injeção de Fluciclatide (18F) resfriada com removedor de aldeído AH111695 após 9 horas; (2) o traço médio é um espaço em branco; e (3) o traço de topo é Injeção de Fluciclatide (18F) não resfriada, isto é, sem adição de removedor de aldeído AH111695, após 9 horas.

Claims (9)

1. Método controlar a formação de acetaldeído em uma formulação farmacêutica radioativa, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de misturar um removedor de aldeído representado por um composto que tem um terminal aminóxi com uma formulação farmacêutica radioativa, em que a referida formulação farmacêutica radioativa compreende um composto radiomarcado, adequado para imagem IN VIVO ou IN VITRO; e a determinação do conteúdo do produto obtido como resultado da reação entre o removedor de aldeído e acetaldeído por HPLC.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o removedor de aldeído tem a seguinte estrutura:

3. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo fato de que a formulação de fármaco compreende um farmacêutico radioativo e um solvente.

4. Método de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o farmacêutico radioativo é um traçador de tomografia com emissão de pósitrons (PET).

5. Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o farmacêutico radioativo é um traçador de PET 18F.

6. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o farmacêutico radioativo é selecionado a partir do grupo de compostos compreendendo:

7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 6, caracterizado pelo fato de que o solvente compreende um álcool.

8. Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o dito álcool é selecionado a partir do grupo que compreende etanol, isopropanol e um bioálcool.

9. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o dito álcool é etanol.