JP7164583B2 - 放射性医薬品からアセトアルデヒドを除去する方法 - Google Patents
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Description
本発明は、アルデヒドの形成を除去又は制御するための方法、及びその定量方法に関す
る。特に、本発明は、アセトアルデヒドの形成を除去及び／又は制御及び／又は定量する
ための方法に関する。
る。特に、本発明は、アセトアルデヒドの形成を除去及び／又は制御及び／又は定量する
ための方法に関する。
アセトアルデヒドは、放射性医薬品の最終製剤に頻繁に見出される。アセトアルデヒド
の形成速度は、放射活性の増加とともに増加する。アセトアルデヒドの形成の供給源はい
くつかあり、エタノールは最も重要な供給源の一つである。アセトアルデヒドは、エタノ
ールの酸化によって形成される可能性が最も高い。この酸化は、放射性環境において増加
する。最悪の場合、アセトアルデヒドの形成は、可能な最大放射化学濃度（ＲＡＣ）を制
限することがあり、したがって、患者用量の数及び製品貯蔵寿命の両方を制限する可能性
がある。さらに、アセトアルデヒドレベルは、放射性医薬品の貯蔵寿命にわたって経時的
に増加する。したがって、アセトアルデヒドのレベルは、放射性医薬品自体の製造プロセ
スによって制御することができない。
の形成速度は、放射活性の増加とともに増加する。アセトアルデヒドの形成の供給源はい
くつかあり、エタノールは最も重要な供給源の一つである。アセトアルデヒドは、エタノ
ールの酸化によって形成される可能性が最も高い。この酸化は、放射性環境において増加
する。最悪の場合、アセトアルデヒドの形成は、可能な最大放射化学濃度（ＲＡＣ）を制
限することがあり、したがって、患者用量の数及び製品貯蔵寿命の両方を制限する可能性
がある。さらに、アセトアルデヒドレベルは、放射性医薬品の貯蔵寿命にわたって経時的
に増加する。したがって、アセトアルデヒドのレベルは、放射性医薬品自体の製造プロセ
スによって制御することができない。
したがって、確実にアセトアルデヒドレベルを許容限界内にとどめて、放射性医薬品の
貯蔵寿命を延ばすために、アセトアルデヒドの形成を定量及び／又は除去及び／又は制御
する方法が当該分野で必要とされている。本発明はこのような必要性に応えるものである
。
貯蔵寿命を延ばすために、アセトアルデヒドの形成を定量及び／又は除去及び／又は制御
する方法が当該分野で必要とされている。本発明はこのような必要性に応えるものである
。
本発明は、最終放射性医薬製剤中のアセトアルデヒドのレベルが許容限界内（すなわち
、１２０μｇ／１０μｌ；Ｍｕｌｌｅｒら、Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇ
ｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、４４、（２００６）、１９８－２１１）にある
ように、定量及び／又は除去及び／又は制御する方法を提供する。特に、本発明は、アル
デヒドスカベンジャーを導入することによって、放射性医薬品の貯蔵寿命の際にアセトア
ルデヒドのレベルを定量及び／又は除去及び／又は制御する方法を提供する。本発明の本
方法はまた、最終放射性医薬製剤中に見出される他の副生成物（例えば、他のアルデヒド
、ケトン）を測定及び除去するために使用することができる。
、１２０μｇ／１０μｌ；Ｍｕｌｌｅｒら、Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇ
ｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、４４、（２００６）、１９８－２１１）にある
ように、定量及び／又は除去及び／又は制御する方法を提供する。特に、本発明は、アル
デヒドスカベンジャーを導入することによって、放射性医薬品の貯蔵寿命の際にアセトア
ルデヒドのレベルを定量及び／又は除去及び／又は制御する方法を提供する。本発明の本
方法はまた、最終放射性医薬製剤中に見出される他の副生成物（例えば、他のアルデヒド
、ケトン）を測定及び除去するために使用することができる。
本発明の方法は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）の代替物として、放射性医薬製剤中
の微量のアセトアルデヒドを品質管理（ＱＣ）目的で決定するために特に使用することが
できる。ＧＣによる残留アセトアルデヒドの測定は、その比較的大きなピークに起因する
医薬製剤中のエタノールの存在によって複雑であり、本発明の方法はこの問題を克服する
。本発明の方法は、エタノール中のアセトアルデヒドの決定にも使用できる。アミノオキ
シとアルデヒド又はケトンとの反応から得られる誘導体は、感度と分離の両方を増加させ
る分子となるように設計することができる。
の微量のアセトアルデヒドを品質管理（ＱＣ）目的で決定するために特に使用することが
できる。ＧＣによる残留アセトアルデヒドの測定は、その比較的大きなピークに起因する
医薬製剤中のエタノールの存在によって複雑であり、本発明の方法はこの問題を克服する
。本発明の方法は、エタノール中のアセトアルデヒドの決定にも使用できる。アミノオキ
シとアルデヒド又はケトンとの反応から得られる誘導体は、感度と分離の両方を増加させ
る分子となるように設計することができる。
本発明の方法によってアセトアルデヒドの形成を定量及び／又は除去及び／又は制御す
ることにより、本明細書で定義される医薬製剤中のアセトアルデヒドのレベルは許容可能
な基準限界内にとどまり、したがって放射化学濃度（ＲＡＣ）の増加が達成され、放射性
医薬製剤の単一バッチからの患者用量の数を最大化することができる。本発明は、様々な
医薬製剤中に見られる微量のアルデヒド及びケトンの決定のための品質管理（ＱＣ）方法
の簡素化及び改善を可能にする。
ることにより、本明細書で定義される医薬製剤中のアセトアルデヒドのレベルは許容可能
な基準限界内にとどまり、したがって放射化学濃度（ＲＡＣ）の増加が達成され、放射性
医薬製剤の単一バッチからの患者用量の数を最大化することができる。本発明は、様々な
医薬製剤中に見られる微量のアルデヒド及びケトンの決定のための品質管理（ＱＣ）方法
の簡素化及び改善を可能にする。
本発明のこれら及び他の態様は、図と併せて好ましい実施形態の以下の詳細な説明から
明らかになると思われる。
明らかになると思われる。
特許請求した発明の主題をより明確かつ簡潔に説明し、指摘するために、本明細書及び
特許請求の範囲を通して使用される特定の用語についての定義を以下に提供する。本明細
書における特定の用語の例示は、非限定的な例としてみなされるべきである。
特許請求の範囲を通して使用される特定の用語についての定義を以下に提供する。本明細
書における特定の用語の例示は、非限定的な例としてみなされるべきである。
「含む」という用語は、本出願を通じてその慣習的な意味を有し、薬剤又は組成物が列
挙された本質的な特徴又は成分を有さなければならないが、他の特徴又は成分が存在して
もよいことを意味する。「含む」という用語は、組成物が他の特徴又は成分が存在するこ
となく列挙された成分を有することを意味する「本質的に～からなる」という好ましいサ
ブセットを含む。
挙された本質的な特徴又は成分を有さなければならないが、他の特徴又は成分が存在して
もよいことを意味する。「含む」という用語は、組成物が他の特徴又は成分が存在するこ
となく列挙された成分を有することを意味する「本質的に～からなる」という好ましいサ
ブセットを含む。
本発明は、医薬製剤中のアセトアルデヒドの形成を定量及び／又は除去及び／又は制御
するための方法を提供する。
するための方法を提供する。
本発明は、アルデヒドスカベンジャーを医薬製剤と組合せるステップを含む方法を提供
する。
する。
本発明は、アルデヒドスカベンジャーを、放射性医薬品及び溶媒を含む医薬製剤と組合
せるステップを含む方法を提供する。
せるステップを含む方法を提供する。
本発明は、アルデヒドスカベンジャー、放射性医薬品及び溶媒を含む組成物を提供する
。
。
アルデヒドスカベンジャー
本発明では、アルデヒドスカベンジャーは、アミノ－オキシ末端を有する分子であり得
る。アミノ－オキシ官能基は極めて反応性であることが知られており、例えば、１ｐｐｍ
の濃度でアセトンを室温においてほぼ完全に変換することができる。
本発明では、アルデヒドスカベンジャーは、アミノ－オキシ末端を有する分子であり得
る。アミノ－オキシ官能基は極めて反応性であることが知られており、例えば、１ｐｐｍ
の濃度でアセトンを室温においてほぼ完全に変換することができる。
本発明では、アルデヒドスカベンジャーは、アセトアルデヒドレベルを定量及び／又は
制御することができ、及び／又はそれによりアセトアルデヒドレベルが許容可能な業界基
準範囲内になるまで、医薬製剤からアセトアルデヒドを除去することができる。本発明で
は、アルデヒドスカベンジャーは、医薬製剤中に見出される他の副生成物（例えば、フル
オロベンズアルデヒド（ＦＢＡ）などの他のアルデヒド、ケトン）にも等しく適用するこ
とができる。
制御することができ、及び／又はそれによりアセトアルデヒドレベルが許容可能な業界基
準範囲内になるまで、医薬製剤からアセトアルデヒドを除去することができる。本発明で
は、アルデヒドスカベンジャーは、医薬製剤中に見出される他の副生成物（例えば、フル
オロベンズアルデヒド（ＦＢＡ）などの他のアルデヒド、ケトン）にも等しく適用するこ
とができる。
本発明の一実施形態では、アルデヒドスカベンジャーは次式の化合物である（本明細書
では「ＡＨ１１１６９５」ともいう。分子量１７０９．９２）。
では「ＡＨ１１１６９５」ともいう。分子量１７０９．９２）。
とができる。例えば、アセトアルデヒドスカベンジャーは、
（ｉ）医薬製剤中の遊離アミノオキシ含有賦形剤、
（ｉｉ）医薬製剤を通過させる、結合アミノキシ含有官能基を含有する固相材料、
（ｉｉｉ）個々の用量／ＱＣ／マイクロ／保持試料バイアルの初回分配の際に使用される
分配流体経路の一部としてのカートリッジ／濾過ユニットの一部、
（ｉｖ）臨床使用の直前の分配に使用される分配流体経路の一部としてのカートリッジ／
濾過ユニットの一部、
（ｖ）放射性トレーサの製造直後に、患者用量投与のためにシリンジを充填するときに医
薬製剤を通過させるカートリッジ／濾過ユニットの一部、及び／又は
（ｖｉ）臨床使用の直前に、患者用量投与のためにシリンジを充填するときに医薬製剤を
通過させるカートリッジ／濾過ユニット
として提供することができる。
本発明では、アルデヒドスカベンジャーは、あらかじめ製造された製剤バイアル中の賦
形剤として添加することもできる。ＰＥＴトレーサのような放射性医薬品は、一般に、自
動合成機（例えば、ＦＡＳＴｌａｂ（商標））から、充填済み製剤バイアルに移され、製
剤の製造が行われる。本発明のこの態様によれば、アルデヒドスカベンジャーは、賦形剤
としてこの充填済み製剤バイアルの一部であり得る。
形剤として添加することもできる。ＰＥＴトレーサのような放射性医薬品は、一般に、自
動合成機（例えば、ＦＡＳＴｌａｂ（商標））から、充填済み製剤バイアルに移され、製
剤の製造が行われる。本発明のこの態様によれば、アルデヒドスカベンジャーは、賦形剤
としてこの充填済み製剤バイアルの一部であり得る。
本発明では、アルデヒドスカベンジャーは、賦形剤として臨床バイアルに添加すること
もできる。本明細書に記載の医薬製剤は、製剤化後に異なるバイアルに分配される。アル
デヒドスカベンジャーが固体粒子である場合、この分配ステップには滅菌濾過が含まれる
ので、アルデヒドスカベンジャーは分配することができない。これに対する解決策は、補
足剤を賦形剤として臨床バイアル（患者バイアル）に提供することである。
もできる。本明細書に記載の医薬製剤は、製剤化後に異なるバイアルに分配される。アル
デヒドスカベンジャーが固体粒子である場合、この分配ステップには滅菌濾過が含まれる
ので、アルデヒドスカベンジャーは分配することができない。これに対する解決策は、補
足剤を賦形剤として臨床バイアル（患者バイアル）に提供することである。
本発明の定量化実施形態の文脈において、アミノオキシとアルデヒドとの間の反応で形
成されるイミンは、例えば、本明細書に記載のＰＥＴトレーサのフルシクラチドでは、Ｕ
Ｖにより０．１ナノモルに等しい０．２μｇ／ｍｌ未満までの低下を検出することができ
る（質量分析による感度はさらに高い）。０．１ナノモルのアセトアルデヒドは０．００
４８μｇ／ｍｌのアセトアルデヒド又は０．００４８ｐｐｍ＝４．８ｐｐｂのアセトアル
デヒドに相当する。以下は、アセトアルデヒドの定量のためのモデル反応を例示する。
成されるイミンは、例えば、本明細書に記載のＰＥＴトレーサのフルシクラチドでは、Ｕ
Ｖにより０．１ナノモルに等しい０．２μｇ／ｍｌ未満までの低下を検出することができ
る（質量分析による感度はさらに高い）。０．１ナノモルのアセトアルデヒドは０．００
４８μｇ／ｍｌのアセトアルデヒド又は０．００４８ｐｐｍ＝４．８ｐｐｂのアセトアル
デヒドに相当する。以下は、アセトアルデヒドの定量のためのモデル反応を例示する。
ら３の分離は、極性の大きな違いのために容易であると考えられる。
以下に例示するＡＨ１１１９３０は、本明細書に記載のアルデヒドスカベンジャーＡＨ
１１１６９５とアセトアルデヒドとの生成物である。
１１１６９５とアセトアルデヒドとの生成物である。
工程中に使用するエタノール中のアセトアルデヒド含量に応じて様々な量で粗反応混合物
中に見出される。ＡＨ１１１９３０は、典型的には、最終精製ステップの終了後に１～２
μｇ／ｍｌ未満に低減される。最終生成物中のＡＨ１１１９３０の量は、フルシクラチド
（18Ｆ）注射液の放出の際にＱＣ ＨＰＬＣ法によって決定する。すべての未反応ＡＨ１
１１６９５は精製の際に除去され、したがってアセトアルデヒドが精製後に形成された場
合、未反応のままであると思われる。医薬製剤の保存中に形成されるアセトアルデヒドの
量は、いくらかのＡＨ１１１６９５を試料に添加し、１０分間加熱することによって決定
できる。次いで、ＱＣ ＨＰＬＣ法を用いて試料を分析し、ＡＨ１１１９３０の含有量を
定量し、放出分析と比較することができる。ＡＨ１１１９３０は、２１６ｎｍにおいて標
準として使用されるフルシクラチドよりも低い応答を有するかもしれないが、２つの間の
応答比は決定することができ、ＡＨ１１１５８５もなお基準として使用される。
医薬製剤
本発明では、医薬製剤は最終放射性医薬製剤を指すものとする。一実施形態では、医薬
製剤は、哺乳動物投与に適切な形態であり、無菌で、発熱物質非含有の、毒性及び有害事
象を起こす化合物を含まない、生体適合性のｐＨ（およそｐＨ４．０から１０．５）にお
いて製剤化された製剤を意味する。このような製剤は、インビボで塞栓を引き起こし得る
リスクのある微粒子を含まず、生物学的流体（例えば血液）との接触において沈降を起こ
さないように製剤化される。このような製剤はさらに、生物学的に適合性の賦形剤、好ま
しくは等張性の賦形剤だけを含有する。本発明では、医薬製剤は放射性医薬品及び溶媒を
含み、各々は本明細書に記載されている。医薬製剤は、限定するものではないが、自動合
成機（例えば、ＦＡＳＴｌａｂ（登録商標））を含む当分野で公知の任意の手段によって
製造することができる。
本発明では、医薬製剤は最終放射性医薬製剤を指すものとする。一実施形態では、医薬
製剤は、哺乳動物投与に適切な形態であり、無菌で、発熱物質非含有の、毒性及び有害事
象を起こす化合物を含まない、生体適合性のｐＨ（およそｐＨ４．０から１０．５）にお
いて製剤化された製剤を意味する。このような製剤は、インビボで塞栓を引き起こし得る
リスクのある微粒子を含まず、生物学的流体（例えば血液）との接触において沈降を起こ
さないように製剤化される。このような製剤はさらに、生物学的に適合性の賦形剤、好ま
しくは等張性の賦形剤だけを含有する。本発明では、医薬製剤は放射性医薬品及び溶媒を
含み、各々は本明細書に記載されている。医薬製剤は、限定するものではないが、自動合
成機（例えば、ＦＡＳＴｌａｂ（登録商標））を含む当分野で公知の任意の手段によって
製造することができる。
放射性医薬品
本発明では、放射性医薬品は、インビトロ又はインビボイメージングに適切な任意の放
射標識化合物を含むことができる。本発明の一実施形態では、放射標識化合物は、インビ
ボイメージングに適切である。インビボイメージングに適切であるために、放射性医薬品
は哺乳動物投与に適した形態で適切に提供され、哺乳動物対象単独をイメージングするこ
とによって得られる画像よりも、目的の領域又は器官においてより鮮明な画像の提供を支
援する。好ましい実施形態では、放射性医薬品は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレー
サである。好ましい実施形態では、放射性医薬品は、18Ｆ ＰＥＴトレーサである。適切
な18Ｆ ＰＥＴトレーサの非限定的な例としては、以下の［18Ｆ］フルシクラチド、［18
Ｆ］フルテメタモール、及び［18Ｆ］ＧＥ１８０が挙げられるが、これらに限定されない
。
本発明では、放射性医薬品は、インビトロ又はインビボイメージングに適切な任意の放
射標識化合物を含むことができる。本発明の一実施形態では、放射標識化合物は、インビ
ボイメージングに適切である。インビボイメージングに適切であるために、放射性医薬品
は哺乳動物投与に適した形態で適切に提供され、哺乳動物対象単独をイメージングするこ
とによって得られる画像よりも、目的の領域又は器官においてより鮮明な画像の提供を支
援する。好ましい実施形態では、放射性医薬品は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレー
サである。好ましい実施形態では、放射性医薬品は、18Ｆ ＰＥＴトレーサである。適切
な18Ｆ ＰＥＴトレーサの非限定的な例としては、以下の［18Ｆ］フルシクラチド、［18
Ｆ］フルテメタモール、及び［18Ｆ］ＧＥ１８０が挙げられるが、これらに限定されない
。
、国際公開第２００４０８０４９２号、国際公開第２００６０３０２９１号、国際公開第
２０１２０７６６９７号及び米国特許出願公開第２０１３０２０９３５８号に記載されて
いる。本発明の態様の一実施形態では、18Ｆ ＰＥＴトレーサは、［18Ｆ］フルシクラチ
ドである。
［18Ｆ］フルタメタモール及び［18Ｆ］フルタメタモールを含む製剤の製造に適切な方
法は、国際公開第２００７０２０４００号、国際公開第２００９０２７４５２号及び国際
公開第２０１１０４４４０６号に記載されている。本発明の態様の一実施形態では、18Ｆ
ＰＥＴトレーサは、［18Ｆ］フルタメタモールである。
法は、国際公開第２００７０２０４００号、国際公開第２００９０２７４５２号及び国際
公開第２０１１０４４４０６号に記載されている。本発明の態様の一実施形態では、18Ｆ
ＰＥＴトレーサは、［18Ｆ］フルタメタモールである。
［18Ｆ］ＧＥ１８０及び［18Ｆ］ＧＥ１８０を含む組成物の製造に適切な方法は、国際
公開第２０１０１０９００７号、国際公開第２０１１１１７４２１号及び国際公開第２０
１２０８０３４９号に記載されている。本発明の態様の一実施形態では、18Ｆ ＰＥＴト
レーサは［18Ｆ］ＧＥ１８０である。
公開第２０１０１０９００７号、国際公開第２０１１１１７４２１号及び国際公開第２０
１２０８０３４９号に記載されている。本発明の態様の一実施形態では、18Ｆ ＰＥＴト
レーサは［18Ｆ］ＧＥ１８０である。
溶媒
本発明では、溶媒は、医薬製剤における使用に適切な、当分野において公知の任意の有
機溶媒を含んでよい。好ましい実施形態では、溶媒はアルコールを含む。好ましい実施形
態では、溶媒はエタノール、イソプロパノール又はバイオアルコールである。好ましい実
施形態では、溶媒はエタノールである。
本発明では、溶媒は、医薬製剤における使用に適切な、当分野において公知の任意の有
機溶媒を含んでよい。好ましい実施形態では、溶媒はアルコールを含む。好ましい実施形
態では、溶媒はエタノール、イソプロパノール又はバイオアルコールである。好ましい実
施形態では、溶媒はエタノールである。
本明細書は、最良の様式を含む本発明を開示するため、及びどのような当業者も、任意
の装置又は系の製造及び使用並びに任意の組み込まれた方法の実行を含む本発明の実践を
可能にするために、実施例を使用している。本発明の特許となり得る範囲は特許請求の範
囲により規定され、当業者が思いつく他の実施例を含み得る。このような他の実施例は、
特許請求の範囲の文面と異ならない構造要素を有する場合、又は特許請求の範囲の文面と
非実質的な相違を有する等価の構造要素を含む場合、特許請求の範囲内であることが意図
される。本文に述べられたすべての特許及び特許出願は、それらが個別に組み込まれたか
のように、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
の装置又は系の製造及び使用並びに任意の組み込まれた方法の実行を含む本発明の実践を
可能にするために、実施例を使用している。本発明の特許となり得る範囲は特許請求の範
囲により規定され、当業者が思いつく他の実施例を含み得る。このような他の実施例は、
特許請求の範囲の文面と異ならない構造要素を有する場合、又は特許請求の範囲の文面と
非実質的な相違を有する等価の構造要素を含む場合、特許請求の範囲内であることが意図
される。本文に述べられたすべての特許及び特許出願は、それらが個別に組み込まれたか
のように、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
実施例１
ＨＰＬＣを使用してフルシクラチド（18Ｆ）注射液試料中のアセトアルデヒド含有量を
分析する実験において、アセトアルデヒドを、ＡＨ１１１６９５を用いてＵＶ吸収性フル
シクラチド類似体ＡＨ１１１９３０に誘導化した（スキーム１）。
ＨＰＬＣを使用してフルシクラチド（18Ｆ）注射液試料中のアセトアルデヒド含有量を
分析する実験において、アセトアルデヒドを、ＡＨ１１１６９５を用いてＵＶ吸収性フル
シクラチド類似体ＡＨ１１１９３０に誘導化した（スキーム１）。
．６ｍＭ ＡＨ１１１６９５／７７．２ｍＭアニリンＨＣｌ水溶液と混合し、６０℃で３
０分間加熱した。ＡＨ１１１９３０のモル含有量をＨＰＬＣにより測定し、ＡＨ１１１６
９５によりクエンチされたアセトアルデヒドの量は７．６μｇ／ｍｌであることが判明し
た。対照的に、非クエンチ（すなわち、アルデヒドスカベンジャーＡＨ１１１６９５を添
加しなかった）対照試料中のアセトアルデヒドの量を、ＧＣ分析によって６．９μｇであ
ると後で判定した。ＨＰＬＣとＧＣの結果との間の偏差は、ＧＣ法よりＨＰＬＣ法の感度
が高いことに起因する。結果は、アルデヒドスカベンジャーＡＨ１１１６９５の添加によ
りアセトアルデヒドの完全なクエンチが達成されたことを示す。
フルシクラチド（18Ｆ）注射液のクエンチされた試料もまた、放射性不純物４－［18Ｆ
］フルオロベンズアルデヒド（［18Ｆ］ＦＢＡ）の含有量について分析し、結果を非クエ
ンチ試料と比較した。結果は、アルデヒドスカベンジャーＡＨ１１１６９５が［18Ｆ］Ｆ
ＢＡと反応して［18Ｆ］フルシクラチドを生成し、生成物から［18Ｆ］ＦＢＡ放射性不純
物を除去することを示した。これは放射化学的純度（ＲＣＰ）に大きな影響を与えた。９
時間の非クエンチ試料を分析すると、９２．５％のＲＣＰ（初期ＲＡＣは１０３０ＭＢｑ
／ｍｌである）が得られた。アルデヒドスカベンジャーＡＨ１１１６９５の添加後、ＲＣ
Ｐは（シス及びトランス異性体を合わせて）９４．５％に増加した。クエンチ前後のラジ
オクロマトグラムのオーバーレイを図１に示す。２つの主要な放射性不純物は、［18Ｆ］
ＦＢＡがクエンチ試料で検出されなかった場所に示されている。
］フルオロベンズアルデヒド（［18Ｆ］ＦＢＡ）の含有量について分析し、結果を非クエ
ンチ試料と比較した。結果は、アルデヒドスカベンジャーＡＨ１１１６９５が［18Ｆ］Ｆ
ＢＡと反応して［18Ｆ］フルシクラチドを生成し、生成物から［18Ｆ］ＦＢＡ放射性不純
物を除去することを示した。これは放射化学的純度（ＲＣＰ）に大きな影響を与えた。９
時間の非クエンチ試料を分析すると、９２．５％のＲＣＰ（初期ＲＡＣは１０３０ＭＢｑ
／ｍｌである）が得られた。アルデヒドスカベンジャーＡＨ１１１６９５の添加後、ＲＣ
Ｐは（シス及びトランス異性体を合わせて）９４．５％に増加した。クエンチ前後のラジ
オクロマトグラムのオーバーレイを図１に示す。２つの主要な放射性不純物は、［18Ｆ］
ＦＢＡがクエンチ試料で検出されなかった場所に示されている。
図１は、アルデヒドの形成を制御する方法の有効性を明らかに示している。（１）一番
下のトレースは９時間後にアルデヒドスカベンジャーＡＨ１１１６９５でクエンチされた
フルシクラチド（18Ｆ）であり、（２）中間のトレースはブランクであり、（３）一番上
のトレースは、非クエンチの、すなわち、９時間後にアルデヒドスカベンジャーＡＨ１１
１６９５を添加しなかったフルシクラチド（18Ｆ）注射液である。
本願発明は、以下の態様を含む。
＜１＞
アルデヒドスカベンジャーを医薬製剤と組合せるステップを含む、医薬製剤中のアセト
アルデヒドの形成を定量、除去又は制御するための方法。
＜２＞
アルデヒドスカベンジャーがアミノ－オキシ末端を有する分子である、＜１＞に記載の方法。
＜３＞
アルデヒドスカベンジャーが以下の構造を有する、＜１＞に記載の方法。
＜４＞
医薬製剤が放射性医薬品及び溶媒を含む、＜１＞乃至＜３＞のいずれかに記載の方法。
＜５＞
放射性医薬品が陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサである、＜４＞に記載の方法。
＜６＞
放射性医薬品が 18 Ｆ ＰＥＴトレーサである、＜５＞に記載の方法。
＜７＞
放射性医薬品が以下の化合物の群から選択される、＜６＞に記載の方法。
＜８＞
溶媒がアルコールを含む、＜４＞乃至＜７＞のいずれかに記載の方法。
＜９＞
アルコールが、エタノール、イソプロパノール及びバイオアルコールからなる群から選
択される、＜８＞に記載の方法。
＜１０＞
アルコールがエタノールである、＜９＞に記載の方法。
＜１１＞
アルデヒドスカベンジャーと放射性医薬品と溶媒とを含む組成物。
＜１２＞
アルデヒドスカベンジャーがアミノ－オキシ末端を有する分子である、＜１１＞に記載の組成物。
＜１３＞
アルデヒドスカベンジャーが以下の構造を有する、＜１１＞に記載の組成物。
＜１４＞
放射性医薬品が陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサである、＜１１＞乃至＜１３＞のいずれかに記載の組成物。
＜１５＞
放射性医薬品が 18 Ｆ ＰＥＴトレーサである、＜１１＞乃至＜１４＞のいずれかに記載の組成物。
＜１６＞
放射性医薬品が以下の化合物の群から選択される、＜１５＞に記載の組成物。
＜１７＞
溶媒がアルコールを含む、＜１１＞乃至＜１６＞のいずれかに記載の組成物。
＜１８＞
アルコールがエタノール、イソプロパノール又はバイオアルコールである、＜１７＞に記載の組成物。
＜１９＞
アルコールがエタノールである、＜１８＞に記載の組成物。
下のトレースは９時間後にアルデヒドスカベンジャーＡＨ１１１６９５でクエンチされた
フルシクラチド（18Ｆ）であり、（２）中間のトレースはブランクであり、（３）一番上
のトレースは、非クエンチの、すなわち、９時間後にアルデヒドスカベンジャーＡＨ１１
１６９５を添加しなかったフルシクラチド（18Ｆ）注射液である。
本願発明は、以下の態様を含む。
＜１＞
アルデヒドスカベンジャーを医薬製剤と組合せるステップを含む、医薬製剤中のアセト
アルデヒドの形成を定量、除去又は制御するための方法。
＜２＞
アルデヒドスカベンジャーがアミノ－オキシ末端を有する分子である、＜１＞に記載の方法。
＜３＞
アルデヒドスカベンジャーが以下の構造を有する、＜１＞に記載の方法。
＜４＞
医薬製剤が放射性医薬品及び溶媒を含む、＜１＞乃至＜３＞のいずれかに記載の方法。
＜５＞
放射性医薬品が陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサである、＜４＞に記載の方法。
＜６＞
放射性医薬品が 18 Ｆ ＰＥＴトレーサである、＜５＞に記載の方法。
＜７＞
放射性医薬品が以下の化合物の群から選択される、＜６＞に記載の方法。
＜８＞
溶媒がアルコールを含む、＜４＞乃至＜７＞のいずれかに記載の方法。
＜９＞
アルコールが、エタノール、イソプロパノール及びバイオアルコールからなる群から選
択される、＜８＞に記載の方法。
＜１０＞
アルコールがエタノールである、＜９＞に記載の方法。
＜１１＞
アルデヒドスカベンジャーと放射性医薬品と溶媒とを含む組成物。
＜１２＞
アルデヒドスカベンジャーがアミノ－オキシ末端を有する分子である、＜１１＞に記載の組成物。
＜１３＞
アルデヒドスカベンジャーが以下の構造を有する、＜１１＞に記載の組成物。
＜１４＞
放射性医薬品が陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサである、＜１１＞乃至＜１３＞のいずれかに記載の組成物。
＜１５＞
放射性医薬品が 18 Ｆ ＰＥＴトレーサである、＜１１＞乃至＜１４＞のいずれかに記載の組成物。
＜１６＞
放射性医薬品が以下の化合物の群から選択される、＜１５＞に記載の組成物。
＜１７＞
溶媒がアルコールを含む、＜１１＞乃至＜１６＞のいずれかに記載の組成物。
＜１８＞
アルコールがエタノール、イソプロパノール又はバイオアルコールである、＜１７＞に記載の組成物。
＜１９＞
アルコールがエタノールである、＜１８＞に記載の組成物。
Claims (9)
- アルデヒドスカベンジャーを放射性医薬製剤と組合せるステップと、
前記アルデヒドスカベンジャーとアセトアルデヒドとの反応の結果として得られる生成
物の含量をHPLCで決定するステップと、
を含む、放射性医薬製剤中のアセトアルデヒドの形成を制御するための方法であって、
前記アルデヒドスカベンジャーが、アミノ－オキシ末端を有する任意の分子であり、
前記放射性医薬製剤が、インビボイメージング又はインビトロイメージングに適切な任
意の放射標識化合物を含み、
前記放射標識化合物が以下の化合物の群から選択される、
- 前記アルデヒドスカベンジャーは、充填済み製剤バイアル中に入れられ、
前記組合せるステップは、前記放射標識化合物が自動合成機から充填済み製剤バイアル
に移される時に実施される、請求項１に記載の方法。 - アルデヒドスカベンジャーが以下の構造を有する、請求項１又は２に記載の方法。
- 放射性医薬製剤が放射性医薬品及び溶媒を含む、請求項１乃至請求項３のいずれか１項
に記載
の方法。 - 放射標識化合物が陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサである、請求項１乃至請求項
４のいずれか１項に記載の方法。 - 放射標識化合物が18Ｆ ＰＥＴトレーサである、請求項５に記載の方法。
- 溶媒がアルコールを含む、請求項４乃至請求項６のいずれか１項に記載の方法。
- アルコールが、エタノール、イソプロパノール及びバイオアルコールからなる群から選
択される、請求項７に記載の方法。 - アルコールがエタノールである、請求項８に記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2022168399A JP7379638B2 (ja) | 2014-12-04 | 2022-10-20 | 放射性医薬品からアセトアルデヒドを除去する方法 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201462087371P | 2014-12-04 | 2014-12-04 | |
| US62/087,371 | 2014-12-04 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2017527839A Division JP6842415B2 (ja) | 2014-12-04 | 2015-12-04 | 放射性医薬品からアセトアルデヒドを除去する方法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2022168399A Division JP7379638B2 (ja) | 2014-12-04 | 2022-10-20 | 放射性医薬品からアセトアルデヒドを除去する方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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