KR20170093132A - 방사성 약제로부터의 아세트알데히드의 제거 방법 - Google Patents
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Abstract
알데히드, 특히 아세트알데히드의 존재를 제거 또는 제어 또는 정량화하는 방법이 기재된다. 이러한 방법은 제약 제품의 보관 수명을 연장하는데 유용하다.
Description
본 발명은 알데히드의 형성을 제거하거나 제어하는 방법 및 그의 정량화 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 아세트알데히드의 형성을 제거 및/또는 제어 및/또는 정량화하는 방법에 관한 것이다.
아세트알데히드는 방사성 약제의 최종 제제에서 종종 발견된다. 아세트알데히드의 형성 속도는 방사능의 증가에 따라 증가한다. 아세트알데히드의 형성을 위한 몇 가지 공급원이 존재한다; 에탄올은 가장 중요한 공급원의 하나이다. 아세트알데히드는 대부분 아마도 에탄올의 산화에 의해 형성된다. 이러한 산화는 방사성 환경에서 증가한다. 최악의 시나리오에서 아세트알데히드의 형성이 최대의 가능한 방사화학 농도(RAC)를 제한할 수도 있고, 따라서 환자 용량의 수 및 제품 보관 수명 양쪽 모두를 제한한다. 또한, 방사성 약제의 보관 수명에 걸쳐서 아세트알데히드 수준이 시간에 따라 증가한다. 그로써, 아세트알데히드의 수준은 방사성 약제의 제조 방법 자체에 의해 제어될 수 없다.
따라서, 관련 기술분야에서, 방사성 약제의 보관 수명을 연장하기 위하여 아세트알데히드 수준이 허용가능한 한계 내로 유지되도록 보장하기 위해 아세트알데히드의 형성을 정량화 및/또는 제거 및/또는 제어하는 방법이 요구되고 있다. 본 발명은 이러한 요구에 대해 응답한다.
발명의 요약
본 발명은 최종 방사성 제약 제제에서 아세트알데히드 수준을 허용가능한 한계 내(즉, 120 ㎍/10 ㎕; Muller et al., Regulatory Toxicology and Pharmacology, 44, (2006), 198-211)에 있도록 정량화 및/또는 제거 및/또는 제어하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 알데히드 스캐빈저를 도입함으로써 방사성 약제의 보관 수명 동안에 아세트알데히드 수준을 정량화 및/또는 제거 및/또는 제어하는 방법을 제공한다. 최종 방사성 제약 제제에서 발견된 기타 부산물 (예를 들어, 기타 알데히드, 케톤)을 측정하고 제거하기 위해 본 발명의 방법을 또한 사용할 수도 있다.
본 발명의 방법은 가스 크로마토그래피 (GC)에 대한 대안으로서 방사성 제약 제제 내에 미량의 아세트알데히드의 품질 관리 (QC) 목적을 위한 결정에서 구체적으로 사용될 수 있다. GC에 의한 잔류 아세트알데히드의 측정은 제약 제제 내에 에탄올의 존재에 의하여 그의 비교적 큰 피크로 인해 복잡하게 되고, 본 발명의 방법은 이러한 문제를 극복한다. 에탄올 내의 아세트알데히드의 결정을 위해 이것을 또한 사용할 수 있다. 아민옥시 및 알데히드 또는 케톤 간의 반응으로부터 얻어지는 유도체는 민감도 및 분리 양쪽 모두를 증가시키는 분자가 되도록 설계될 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 아세트알데히드의 형성을 정량화 및/또는 제거 및/또는 제어함으로써, 본원에 정의된 바와 같이 제약 제제 내의 아세트알데히드 수준을 허용가능한 표준 한계 내로 유지할 수 있고, 따라서 증가된 방사화학 농도(RAC)가 달성될 수도 있으며, 이는 다시 방사성 제약 제제의 단일 회분으로부터 환자 용량의 수를 최대화할 수 있다. 본 발명은 다양한 제약 제제에서 발견되는 미량의 알데히드 및 케톤을 결정하기 위한 품질 관리 (QC)-방법을 단순화하고 개선할 수 있다.
본 발명의 상기 및 다른 측면들은 이하에서 도면과 함께 바람직한 실시양태의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
도 1은 알데히드 스캐빈저 AH111695로의 켄칭(quench)에 의해 플루시크라티드(Fluciclatide) (18F) 주입의 RCP에 대한 효과를 나타낸다.
더욱 명확하고 간결하게 본 발명의 대상을 설명하고 지적하기 위하여, 본 명세서 및 청구 범위에서 사용되는 특정 용어에 대한 정의를 이하에 제공한다. 본원에서 특정 용어의 예시는 비-제한적인 예로서 간주되어야 한다.
용어 "포함하는" 또는 "포함한다"는 본 출원에 걸쳐 그들의 통상적인 의미를 가지며, 약제 또는 조성물이 기재된 본질적인 특징 또는 성분을 가져야 하지만, 다른 것들이 추가로 존재할 수도 있음을 의미한다. 용어 "포함하는"은 바람직한 부분집합으로서 "본질적으로 구성된"을 포함하고, 이는 조성물이 다른 특징 또는 성분이 존재하지 않으면서 기재된 성분을 가짐을 의미한다.
본 발명은 제약 제제 내의 아세트알데히드 형성을 정량화 및/또는 제거 및/또는 제어하는 방법을 제공한다.
본 발명은 제약 제제와 알데히드 스캐빈저를 조합하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 방사성 약제 및 용매를 포함하는 제약 제제와 알데히드 스캐빈저를 조합하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 알데히드 스캐빈저, 방사성 약제 및 용매를 포함하는 조성물을 제공한다.
알데히드
스캐빈저
본 발명에 따르면, 알데히드 스캐빈저는 아미노-옥시 말단을 갖는 임의의 분자일 수도 있다. 아미노-옥시 관능기는 실온에서 1 ppm의 농도에서 예를 들어 아세톤의 거의 완전한 전환이 가능하도록 극히 반응성인 것으로 공지되어 있다.
본 발명에 따르면, 알데히드 스캐빈저는 아세트알데히드 수준을 정량화 및/또는 제어하고, 및/또는 이에 의해 수준이 허용가능한 산업 표준 한계 내에 있을 때까지 제약 제제로부터 아세트알데히드를 제거할 수 있다. 본 발명에 따르면, 알데히드 스캐빈저를 제약 제제에서 발견되는 기타 부산물 (예를 들어, 플루오로벤즈알데히드(FBA), 케톤과 같은 기타 알데히드)에 동일하게 적용할 수 있다.
본 발명의 실시양태에서, 알데히드 스캐빈저는 하기 화합물이다 (본원에서 또한 "AH111695"라고 언급함, 몰 중량 1709.92):
본 발명에 따르면, 아세트알데히드 스캐빈저가 다양한 방식으로 제약 제제에 제공될 수도 있다. 예를 들어, 아세트알데히드 스캐빈저는 다음과 같이 제공될 수 있다:
(i) 제약 제제 내의 자유 아민옥시-함유 부형제;
(ii) 제약 제제가 통과되는 결합된 아민옥시-함유 관능기를 함유하는 고체상 물질;
(ⅲ) 개별 용량/QC/마이크로/보유된 샘플 바이알의 초기 분배 동안에 사용되는 분배 유체의 일부로서 카트리지/여과 유닛의 일부;
(iv) 임상 사용 직전에 분배하기 위해 사용되는 분배 유체 경로의 일부로서 카트리지/여과 유닛의 일부;
(v) 방사성트레이서의 제조 직후에 환자 용량 투여를 위해 주사기를 충전할 때 제약 제제가 통과하는 카트리지/여과 유닛의 일부; 및/또는
(vi) 임상 사용 직전에 환자 용량 투여를 위해 주사기를 충전할 때 제약 제제가 통과하는 카트리지/여과 유닛.
본 발명에 따르면, 알데히드 스캐빈저를 미리 제조된 제제 바이알에 부형제로서 첨가할 수도 있다. 방사성 약제, 예컨대 PET 트레이서를 일반적으로 자동화 합성 기계 (예를 들어, FASTlabTM)로부터 미리-충전된 제제 바이알로 운반하여 제형된 제조를 수행한다. 본 발명의 이 측면에 따르면, 알데히드 스캐빈저가 부형제로서 미리-충전된 제제 바이알의 일부일 수 있다.
본 발명에 따르면, 알데히드 스캐빈저를 또한 임상 바이알에 부형제로서 첨가할 수도 있다. 본원에 기재된 제약 제제를 제형 후에 상이한 바이알에 분배한다. 알데히드 스캐빈저가 고체 입자라면, 이러한 분배가 무균 여과를 포함하기 때문에 이것을 분배할 수 없다. 이것의 해결책은 임상 바이알 (환자 바이알)에 부형제로서 스캐빈저를 제공하는 것이다.
본 발명의 정량화 실시양태의 내용에서, 아민옥시와 알데히드 간의 반응에서 형성된 이민이 예를 들어 본원에 UV로 기재된 PET 트레이서 플루시크라티드에 대해 0.1 나노몰과 동일한 0.2 ㎍/ml 미만까지 검출될 수 있음을 주목해야 한다 (질량 분광분석법에 의한 민감도는 더 높을 것이다). 0.1 나노몰 아세트알데히드는 0.0048 ㎍/ml 아세트알데히드 또는 0.0048 ppm = 4.8 ppb 아세트알데히드에 해당한다. 이하에 아세트알데히드의 정량화를 위한 모델 반응을 도시한다:
수득된 분자 (3)는 GC 또는 HPLC에 의해 분석될 수 있다. (2)로부터 (3)의 분리는 극성의 큰 차이 때문에 간단한 것으로 간주된다.
이하에 도시된 AH111930은 본원에 기재된 알데히드 스캐빈저 AH111695와 아세트알데히드 간의 생성물이다:
AH111930은 본원에 기재된 플루시크라티드의 합성 동안에 형성되고, 예를 들어 공정 동안에 사용된 에탄올 중에서 아세트알데히드의 함량에 의존하여 다양한 양으로 조 반응 혼합물에서 발견된다. AH111930은 전형적으로 최종 정제 단계에 걸쳐 1-2 ㎍/ml보다 더 미만으로 감소된다. 최종 생성물 내의 AH111930의 양은 플루시크라티드 (18F) 주입의 방출 동안에 QC HPLC 방법에 의해 결정된다. 모든 미반응된 AH111695가 정제 동안에 제거되고, 따라서 정제-후 형성된다면 아세트알데히드가 미반응으로 남아있을 것이다. 제약 제제의 보관 동안에 형성된 아세트알데히드의 양은 일부 AH111695를 샘플에 첨가하고 10분 동안 가열함으로써 결정될 수 있다. 이어서 QC HPLC 방법을 사용하여 샘플을 분석할 수 있고, AH111930의 함량을 정량화하고 방출 분석과 비교한다. AH111930은 표준으로서 사용된 플루시크라티드에 비해 더 낮은 216 nm에서 반응을 얻을 수도 있지만, 2개 사이의 반응 비를 결정할 수 있고 AH111585를 표준으로서 사용한다.
제약 제제
본 발명에 따르면, 제약 제제는 임의의 최종 방사성 제약 제제를 지칭한다. 한 실시양태에서, 제약 제제는 포유동물 투여를 위해 적합한 형태이고, 무균, 무-병원체이고, 독성 또는 부작용을 일으키는 화합물이 없으며, 생체적합성 pH (대략 pH 4.0 내지 10.5)에서 제형되는 제제를 의미한다. 이러한 제제는 생체내에서 색전을 일으킬 위험이 있을 수 있는 입자가 없고, 생물학적 유체 (예, 혈액)와 접촉 시에 침전이 발생하지 않도록 제형된다. 이러한 제제는 또한 생물학적으로 적합한 부형제 만을 함유하고, 바람직하게는 등장성이다. 본 발명에 따르면, 제약 제제는 방사성 약제 및 용매를 포함하고, 이들 각각은 본원에 기재된다. 제약 제제는 이에 한정되지 않지만 자동화 합성 기계 (예를 들어, FASTlabTM)를 포함하여 관련 기술분야에 공지된 임의의 수단에 의해 제조될 수 있다.
방사성 약제
본 발명에 따르면, 방사성 약제는 시험관내 또는 생체내 영상화에 적합한 임의의 방사능표지된 화합물을 포함할 수도 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 상기 방사능표지된 화합물이 생체내 영상화에 적합하다. 생체내 영상화에 적합하도록, 방사성 약제가 포유동물 투여에 적합한 형태로 적절히 제공되고, 포유동물 대상체 단독을 영상화함으로써 수득될 수 있는 것보다 관심 영역 또는 기관에서 더욱 분명한 영상을 제공하는데 도움이 된다. 바람직한 실시양태에서, 방사성 약제는 양전자 방출 단층촬영 (PET) 트레이서이다. 바람직한 실시양태에서, 방사성 약제는 18F PET 트레이서이다. 적합한 18F PET 트레이서의 비-제한적 예는, 이에 한정되지 않지만 [18F]플루시크라티드, [18F]플루타메타몰 및 [18F]GE180을 포함한다:
[18F]플루시크라티드;
[18F]플루타메타몰; 및
[18F]GE180
[18F]플루시크라티드의 제조를 위해 적합한 방법 및 [18F]플루시크라티드를 포함하는 제제는 WO 2004080492 A1, WO 2006030291 A2, WO 2012076697 A1 및 US 20130209358 A1에 기재되어 있다. 본 발명의 측면의 한 실시양태에서, 18F PET 트레이서는 [18F]플루시크라티드이다.
[18F]플루타메타몰의 제조를 위해 적합한 방법 및 [18F]플루타메타몰을 포함하는 제제는 WO 2007020400 A1, WO 2009027452 A2 및 WO 2011044406 A2에 기재되어 있다. 본 발명의 측면의 한 실시양태에서, 18F PET 트레이서는 [18F]플루타메타몰이다.
[18F]GE180의 제조를 위해 적합한 방법 및 [18F]GE180을 포함하는 조성물은 WO 2010109007 A2, WO 2011117421 A1 및 WO 2012080349 A1에 기재되어 있다. 본 발명의 측면의 한 실시양태에서, 18F PET 트레이서는 [18F]GE180이다.
용매
본 발명에 따르면, 용매는 제약 제제에서 사용하기에 적합한 관련 기술분야에 공지된 임의의 유기 용매를 포함할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 용매는 알콜을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 용매는 에탄올, 이소프로판올 또는 바이오알콜이다. 바람직한 실시양태에서, 용매는 에탄올이다.
여기에 기재된 설명은 최선의 양태를 포함하여 본 발명을 개시하기 위해 실시예를 사용하며, 관련 기술분야의 통상의 기술자라면 임의의 장치 또는 시스템을 제조하고 사용하며 임의의 포함된 방법을 수행하는 것을 포함하여 본 발명을 수행할 수 있다. 본 발명의 특허가능한 범위는 청구 범위에 의해 정의되고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 일어나는 다른 실시예를 포함할 수도 있다. 이러한 기타 실시예가 청구 범위의 문자 그대로의 언어와 다르지 않은 구조적 요소를 갖는다면, 또는 청구 범위의 문자 그대로의 언어와 비실질적 차이를 갖는 균등한 구조적 요소를 포함한다면 본 청구 범위의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 본 명세서에 언급된 모든 특허 및 특허 출원은 이들이 마치 개별적으로 포함된 것처럼 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
실시예
1
실험에서, HPLC를 사용하여 플루시크라티드 (18F) 주입 샘플 내의 아세트알데히드의 함량을 분석하기 위해, 아세트알데히드를 AH111695를 사용하여 UV 흡수 플루시크라티드 유사체 AH111930으로 유도체화하였다 (반응식 1).
<반응식 1>
10시간의 붕괴 후에, 플루시크라티드 (18F) 주입의 0.5 ml 샘플을 수성 1.6 mM AH111695/77.2 mM 아닐린 HCl 0.5 ml와 혼합하고, 30분 동안 60 ℃로 가열하였다. HPLC에 의해 AH111930의 몰 함량을 결정하고, AH111695에 의해 켄칭된 아세트알데히드의 양이 7.6 ㎍/ml임을 알아내었다. 반대로, 비켄칭된 (즉, 알데히드 스캐빈저 AH111695가 첨가되지 않은) 대조 샘플 내의 아세트알데히드의 양은 이후에 GC 분석에 의해 6.9 ㎍인 것으로 결정되었다. HPLC와 GC 결과 간의 편차는 GC 방법에 비해 HPLC 방법의 더 높은 민감도에 기인한다. 결과는, 알데히드 스캐빈저 AH111695의 첨가에 의해 아세트알데히드의 완전한 켄칭이 달성되었음을 나타낸다.
방사성 불순물 4-[18F]플루오로벤즈알데히드 ([18F]FBA)의 함량에 대해 플루시크라티드 (18F) 주입의 켄칭된 샘플을 또한 분석하였으며, 결과를 비켄칭된 샘플과 비교하였다. 결과는, 알데히드 스캐빈저 AH111695가 [18F]FBA와 반응하여 생성물로부터 [18F]FBA 방사성 불순물을 제거한 [18F]플루시크라티드를 형성함을 보여주었다. 이것은 방사화학 순도(RCP)에 대해 현저한 효과를 가졌다. 9시간 비켄칭된 샘플의 분석은 92.5%의 RCP를 제공하였다 (초기 RAC 1030 MBq/ml). 알데히드 스캐빈저 AH111695의 첨가 후에, RCP가 94.5%로 증가하였다 (시스 및 트랜스 이성질체가 조합됨). 켄칭 전 및 후에 라디오 크로마토그램의 오버레이를 도 1에 나타낸다. 2개의 주요 방사성 불순물이 나타나며, 켄칭된 샘플에서 [18F]FBA가 검출되지 않았다.
도 1은 알데히드 형성을 제어함에 있어서 방법의 효과를 증명한다: (1) 아래 기록선은 9시간 후에 알데히드 스캐빈저 AH111695로 켄칭된 플루시크라티드 (18F) 주입이다; (2) 중간 기록선은 블랭크이다; (3) 위 기록선은 9시간 후에 비켄칭된, 즉 알데히드 스캐빈저 AH111695를 첨가하지 않은 플루시크라티드 (18F) 주입이다.
Claims (19)
- 제약 제제와 알데히드 스캐빈저를 조합하는 단계를 포함하는, 제약 제제에서 아세트알데히드 형성을 정량화, 제거 또는 제어하는 방법.
- 제1항에 있어서, 알데히드 스캐빈저가 아미노-옥시 말단을 갖는 임의의 분자인 방법.
- 제1항에 있어서, 알데히드 스캐빈저가 하기 구조를 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 제제가 방사성 약제 및 용매를 포함하는 것인 방법.
- 제4항에 있어서, 방사성 약제가 양전자 방출 단층촬영 (PET) 트레이서인 방법.
- 제5항에 있어서, 방사성 약제가 18F PET 트레이서인 방법.
- 제6항에 있어서, 방사성 약제가 하기를 포함하는 화합물의 군으로부터 선택되는 것인 방법.
[18F]플루시크라티드;
[18F]플루타메타몰; 및
[18F]GE180 - 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 용매가 알콜을 포함하는 것인 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 알콜이 에탄올, 이소프로판올 및 바이오알콜을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 알콜이 에탄올인 방법.
- 알데히드 스캐빈저, 방사성 약제 및 용매를 포함하는 조성물.
- 제11항에 있어서, 알데히드 스캐빈저가 아미노-옥시 말단을 갖는 임의의 분자인 조성물.
- 제11항에 있어서, 알데히드 스캐빈저가 하기 구조를 갖는 것인 조성물.
- 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 방사성 약제가 양전자 방출 단층촬영 (PET) 트레이서인 조성물.
- 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 방사성 약제가 18F PET 트레이서인 조성물.
- 제15항에 있어서, 방사성 약제가 하기를 포함하는 화합물의 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
[18F]플루시크라티드;
[18F]플루타메타몰; 및
[18F]GE180 - 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 용매가 알콜을 포함하는 것인 조성물.
- 제17항에 있어서, 상기 알콜이 에탄올, 이소프로판올 또는 바이오알콜인 조성물.
- 제18항에 있어서, 상기 알콜이 에탄올인 조성물.
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