CN103328446A - 用于治疗癌症的新的4-氨基-n-羟基-苯甲酰胺 - Google Patents

用于治疗癌症的新的4-氨基-n-羟基-苯甲酰胺 Download PDF

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Abstract

本发明提供了式(I)的HDAC抑制剂或其药用盐、酯或立体异构体，以及制备所述化合物的方法和它们作为药物特别是作为用于治疗癌症的药物的用途，其中R1至R4、A和Y具有本申请给出的含义。

Description

用于治疗癌症的新的4-氨基-N-羟基-苯甲酰胺
技术领域
本发明涉及新的抗肿瘤剂及其药用盐，以及制备这些新的化合物的方法和含有它们的药物。本发明的化合物具有抗增殖性和分化诱导活性，这导致抑制肿瘤细胞增殖和诱导细胞凋亡。本发明还涉及所述化合物治疗疾病诸如癌症的用途以及制备相应的药物的用途。
发明内容
本发明具体涉及(i)式(I)的化合物或其药用盐、酯或立体异构体：
Figure BDA00003538325800011
其中
R1为氢、烷基或者卤素；
R2为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或者二烷基氨基烷基；
R3为苯基，其为未取代的或者被以下取代基取代一次、两次或三次：卤素、烷基、烷氧基、烷基磺酰基、氰基、三氟甲基、苯基、苯氧基、吡咯基、咪唑基、噁唑基或者二烷基氨基烷氧基；
萘基，其为未取代的或者被以下取代基取代一次或两次：卤素、烷基、烷氧基、烷基磺酰基、氰基、三氟甲基、二烷基氨基或者二烷基氨基烷基；
喹啉基，其为未取代的或者被以下取代基取代一次或两次：烷基、烷氧基、烷基磺酰基、氰基、三氟甲基、二烷基氨基或者二烷基氨基烷基；
环烷基；
苯基烷基，其中所述苯基可为未取代的或者被以下取代基取代一次或两次：卤素、烷氧基、苯基、烷基、氰基、烷基磺酰基、三氟甲基、苯氧基、吡咯基、咪唑基、噁唑基或者二烷基氨基烷氧基；
萘基烷基，其中所述萘基可为未取代的或者被以下取代基取代一次或两次：卤素、烷氧基、苯基、烷基、氰基、烷基磺酰基、三氟甲基、苯氧基、吡咯基、咪唑基、噁唑基或者二烷基氨基烷氧基；
苯基环烷基，其中所述苯基可为未取代的或者被以下取代基取代一次或两次：卤素、烷氧基、苯基、烷基、氰基、烷基磺酰基、三氟甲基、苯氧基、吡咯基、咪唑基、噁唑基或者二烷基氨基烷氧基；
嘧啶基，其中所述嘧啶基可为未取代的或者被以下取代基取代一次或两次：烷氧基、苯基、烷基、氰基、烷基磺酰基、三氟甲基、苯氧基、吡咯基、咪唑基、噁唑基或者二烷基氨基烷氧基；
苯基磺酰基，其中所述苯基可为未取代的或者被以下取代基取代一次或两次：卤素、苯基、烷氧基、烷基、氰基、烷基磺酰基、三氟甲基、苯氧基、吡咯基、咪唑基、噁唑基或者二烷基氨基烷氧基；或者
苯基羰基，其中所述苯基可为未取代的或者被以下取代基取代一次或两次：卤素、烷氧基、苯基、烷基、氰基、烷基磺酰基、三氟甲基、苯氧基、吡咯基、咪唑基、噁唑基或者二烷基氨基烷氧基；
R4为氢或者烷基；
Y为-CH2-或者-C=O；
或者
R4和Y可与R4所连接的碳原子一起形成苯基环或者吡啶基环，其可为未取代的或者进一步被卤素取代；条件是R2为烷基。
A为-C=O、-CH2-或者-CH-烷基，条件是A和Y不同时为-C=O。
本发明还涉及制备这些新化合物的方法以及含有它们的药物。
组蛋白脱乙酰基酶(HDACs)为翻译后调节剂的主要类别中的一种且已经牵涉在各种癌症类型的生长后、抗凋亡和抗分化作用中。作为多蛋白复合体的关键酶组分，组蛋白脱乙酰基酶(HDACs)起到组蛋白和非组蛋白底物中的赖氨酸残基的脱乙酰基作用。近年来，已经发现HDAC抑制剂阻止若干种癌细胞包括结肠癌细胞、T-细胞淋巴瘤细胞和红白血病细胞的生长且诱导细胞凋亡。考虑到细胞凋亡是癌症进展的关键因素，HDAC抑制剂作为有效的细胞凋亡诱导剂，是癌症治疗的有前景的试剂(Koyama,Y.,et al.,Blood2000,96,1490-1495)。
HDAC蛋白包括人类中与酵母HDACs、Rpd3、Hda1和Sir2同源的18个成员的家族。基于它们的序列相似性、细胞定位趋势、组织表达方式和酶机制，因此可将HDACs分为四类。与Rpd3同源的第I类HDACs(HDACs 1、2、3和8)主要位于细胞核中，且似乎普遍地在大部分组织中表达。与Hda1同源的第II类HDACs(HDACs 4、5、6、7、9、10)能够在细胞核和细胞质之间穿梭，这取决于多种调节信号和细胞状态，且其在更有限数目的细胞类型中表达。这些HDACs可进一步细分为第IIa类(HDACs 4、5、7、9)和第IIb类(HDACs 6、10)。HDAC11为第IV类组蛋白脱乙酰基酶的唯一成员。第I、II和IV类HDACs全部为锌-依赖性脱乙酰基酶。相反，与Sir2同源的第III类HDACs为NAD+-依赖性脱乙酰基酶，其在机制上与第I和II类HDACs不同，且不被典型的HDAC抑制剂诸如曲古抑菌素A、穿普克辛B(trapoxin B)或者MS-275所抑制。
考虑到它们与癌症形成相关联，第I和II类HDAC蛋白已经成为抗癌治疗的引人注目的靶标。特别地，所述第I类HDACs已经紧密地与对肿瘤细胞的抗增殖性作用相关联。例如，HDACs 1-3的药理学抑制作用导致周期素依赖性蛋白激酶抑制剂p21的诱导和伴随的细胞周期停滞。若干HDAC抑制剂(HDACi)药物处于临床试验的各个阶段，其中SAHA(辛二酰苯胺异羟肟酸,Vorinostat)和Romidepsin(FK228)分别在2006和2009年获得了FDA批准以用于治疗皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)。近年来，已经显示HDAC8(且无任何其它HDAC亚型)的表达显著且独立地与成神经细胞瘤(NB)的疾病阶段和弱的存活相关联，所述成神经细胞瘤(NB)为外周自主神经系统的新生物，其代表儿童期的第二常见的恶性肿瘤。此外，HDAC8被siRNA的敲除导致NB细胞分化以及细胞生长抑制，尽管其过度表达阻断了维甲酸-诱导的NB分化(Clinical Cancer Research 2009,15,91-99)。因此HDAC8为用于NB中轻微后遗症的分化治疗的潜在药物靶标。此外，也已经表明了HDAC8和急性髓细胞样白血病(AML)之间的可能关联(Bioorg.Med.Chem.Lett.2007,17,2874)。
与主要为核酶的第I类HDACs不同，第IIa类酶在细胞核和细胞质之间穿梭，且已经为与HDAC3/SMRT/N-CoR复合物和MEF2相关联，且由此具有在调节肌细胞基因表达(reviewed in Oncogene 2007,26,5450-5467)和免疫应答(Biochemical Pharmacology 2007,74,465-476)中的重要作用。第IIb亚类酶独特地具有两个脱乙酰基酶区域，且主要在细胞质中。显著地，HDAC6在除了组蛋白之外的各种底物中起作用，且牵涉在有丝分裂纺锤体蛋白α-微管蛋白的Lys40加工中。HDAC6也具有动力蛋白动力结合区域以使得HDAC6能够沿着微管运送物质，所述微管为处于C-末端的锌指泛素-结合区域。通过其泛素-结合活性，HDAC6能够介导将自食物质募集为聚集体以用于降解，由此降低了这些聚集物的细胞毒性作用(Cell 2003,115,727-738)。HDAC6活性被特异性抑制剂Tubacin抑制可增加乙酰化α-微管蛋白的蓄积且抑制细胞运动，而不影响微管自身的稳定性(J.Am.Chem.Soc.2003,125,5586-5587,Proc.Nat.Acad.Sci.USA 2003,4389-4394)。
多发性骨髓瘤(MM)为浆细胞恶性肿瘤，其特征在于复杂且非均质的细胞生成异常以及恶性细胞浸入骨髓，这导致骨病、高钙血症、血球减少、肾功能不全、高粘性和外周神经病。标准的基于蛋白酶体抑制剂的治疗已经实现了MM中显著的应答率，然而仍然需要使用新靶标药物的组合疗法，这是因为耐药性的发展以及弱的长期存活。最近证实了伴随的蛋白酶体和HDAC6抑制可导致MM细胞中的协同性抗增殖作用，这最可能地是由于HDAC6在介导聚集体功能以及随后错折叠蛋白应激(作为双重蛋白酶体/聚集体抑制的结果发展)中的作用(Proc.Nat.Acad.Sci.USA 2005,102,8567-8572)。因此HDAC6为用于开发新MM组合疗法的引人注目的新靶标。
本发明的化合物为HDAC6或者HDAC8抑制剂，且因此显示了抗增殖和分化诱导活性，这导致对肿瘤细胞增殖和细胞凋亡诱导的抑制。全HDAC抑制剂具有针对宽范围的癌症类型的广谱临床前活性，其也具有非特异性细胞毒性，其可限制它们的临床应用。相反，靶向特异性亚型特别是HDAC6和HDAC8的HDAC抑制剂通常显示较低的非特异性细胞毒性且可适用于治疗某些癌症亚型。如经酶和细胞内测定所评估，本发明化合物相比于全HDAC抑制剂SAHA显示了对HDAC6或者HDAC8的增强的选择性。
基于不同的锌结合基团，四种主要类型的HDAC抑制剂已经广泛描述于以下文献中：(1)异羟肟酸；(2)邻氨基苯胺；(3)硫醇或者它们的前药；(4)羧酸和它们的类似物(reviewed in J.Med.Chem.2003,46,5097-5116)。一般而言，异羟肟酸诸如SAHA、LBH589、PXD101、JNJ26481585和ITF2357显示出在亚微摩尔范围内的对大多数HDAC亚型的宽的抑制活性(J.Med.Chem.2007,50,4405)。在另一方面，由MS275及其芳基取代的类似物示例说明的邻氨基苯胺显示了高效能和主要限定为HDAC 1、2、3亚型的第I类活性。硫醇前药FK228(缩酚酸肽/Romidepsin)也已经报道为具有相似的第I类选择性，尽管药物的开发者Gloucester pharmaceuticals已经声称所述分子为全-HDAC抑制剂(Mitchell Keegan,Discovery On Target HDAC InhibitorConference 2007)。相反，脂肪酸类为具有最小效能的HDAC抑制剂，其中酶抑制值处于高微摩尔范围内。
已经公开了限于基于异羟肟酸分子领域的有限的报道，其描述了具有HDAC6和/或者HDAC8选择性的化合物。Tubacin为原型HDAC6选择性抑制剂，其中庞大的封端基团接触HDAC6的边缘区域。Kozikowski等已经描述了潜在的HDAC6-选择性三唑基苯基封端的异羟肟酸酯和相关的苯基异噁唑基封端的异羟肟酸酯抑制剂，其相比于HDAC3而言对HDAC1具有50倍的优先选择性(J.Med.Chem.2008,51,3437 and J.Med.Chem.2008,51,4370)。在所有情况下，所述抑制剂具有刚性且庞大的封端基团作为选择性成分且所述封端基团与锌结合异羟肟酸经可变的脂族链相连。在不同的方法中，Envivo Pharmaceuticals公开了1,2,3,4-四氢异喹啉异羟肟酸酯用于神经变性疾病的潜在治疗(WO2005/108367)，但是却已经清楚显示了它们的HDAC同工型选择性。最近，MethylGene Inc.的Smil等报道了手性3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮和哌嗪-2,5-二酮异羟肟酸芳基酯，其相对于其它类型I/IIa的HDACs而言对人类HDAC6具有优先选择性(至多40-倍)。本发明的化合物采用了刚性四氢萘、1,2,3,4-四氢喹啉和色满作为锌结合的异羟肟酸基团和边缘结合的封端基团之间的衔接物。它们证实了HDAC6或者HDAC8的亚微摩尔至微摩尔的抑制，其基于它们的细胞内微管蛋白乙酰化诱导活性(HDAC6细胞内测定)和HDAC8的酶抑制。本发明化合物能够诱导明显的NB细胞分化。当在MM细胞系的细胞生长抑制中与硼替佐米组合时，本发明化合物也显示了协同作用。作为细胞内HDAC1/2/3抑制的替代，p21诱导用作为反筛选(counterscreen)以评价本发明化合物相对于HDACs 1、2和3而言对HDAC6或者HDAC8的优先选择性。与阳性对照MS275和SAHA相反，没有一个本发明化合物显示在3μM、10μM和30μM浓度的显著的或者相当的p21诱导活性。本发明化合物为潜在的且选择性HDAC6或者HDAC8抑制剂，其可特别适用于治疗多发性骨髓瘤和成神经细胞瘤，这是根据HDAC6和HDAC8在这两种癌症类型中的形成生物学。
已经发现本发明化合物为HDAC6或者HDAC8抑制剂，其具有抗增殖和分化诱导活性，导致抑制肿瘤细胞增殖和诱导细胞凋亡。因此，这些化合物用于治疗人类或者动物中的疾病诸如成神经细胞瘤和多发性骨髓瘤。
本申请单独或者组合使用的术语“烷基”表示饱和的、直链-或者支链的一价或者二价烃基，其含有1至8个、优选1至6个、更优选1至4个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、1-丁基、2-丁基和叔丁基。优选的“烷基”为甲基、乙基、丙基和丁基，更优选甲基、乙基、异丙基和叔丁基。
单独或者组合使用的术语“烷氧基”表示基团烷基-O-，其中所述“烷基”如上定义；例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、2-丁氧基和叔丁氧基。优选的“烷氧基”为甲氧基和乙氧基且更优选甲氧基。
单独或者组合使用的术语“环烷基”是指饱和的、一价或者二价环状烃基，其含有3至7个碳原子，优选3至6个碳原子，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。优选的“环烷基”为环丙基、环戊基和环己基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或者碘。“卤素”优选为氟、氯或者溴。
单独或者组合使用的术语“羰基”是指基团-C(O)-。
单独或者组合使用的术语“氨基”是指伯(-NH2)、仲(-NH-)或者叔氨基(-N-)。
单独或者组合使用的术语“羟基”是指基团-OH。
单独或者组合使用的术语“磺酰基”是指基团-S(O)2-。
术语“苯基烷基”、“萘基烷基”、“苯基环烷基”、“苯基磺酰基”或者“苯基羰基”表示经烷基、环烷基、磺酰基或者羰基作为桥接基团连接的芳族基团(即苯基或者萘基)，其中术语“烷基”和“环烷基”具有如上给出的含义。
本发明化合物可以它们的药用盐的形式存在。术语“药用盐”是指常规的酸加成盐或者碱加成盐，其保留生物学有效性以及式(I)的化合物的性质且由适当的无毒性有机或者无机酸或者有机或者无机碱来形成。酸加成盐包括例如由诸如以下的无机酸衍生的盐：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，以及由诸如以下的有机酸衍生的盐：对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、枸橼酸、苹果酸、乳酸、富马酸等。碱加成盐包括由铵、钾、钠和季铵氢氧化物衍生的盐，诸如四甲基氢氧化铵。将药物化合物化学修饰为盐为药物化学家熟知的技术以获得所述化合物的改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性。例如其描述于Bastin R.J.,et.al.,Organic Process Research & Development 2000,4,427-435；或者in Ansel,H.,et.al.,In:Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,6th ed.(1995),pp.196 and 1456-1457中。优选为式(I)的化合物的钠盐。
″药用酯″表示可在官能团进行衍生化以得到衍生物的通式(I)的化合物，所述衍生物能够在体内重新转化为母体化合物。所述化合物的实例包括生理学可接受且代谢可变的酯衍生物，诸如乙酸酯、丙酸酯、苯甲酸酯和特戊酸酯。此外，通式(I)的化合物的任何生理学可接受等价物(类似于能够在体内产生通式(I)的母体化合物的代谢可变的酯)落入本发明的范围内。优选为式(I)的化合物的乙酰基、丙酰基和苯甲酰基酯。
含有一个或者若干个手性中心的通式(I)的化合物可作为外消旋化合物、非对映异构体混合物或者单一的旋光异构体存在。所述外消旋化合物可根据已知方法分离为对映异构体。优选地，可通过结晶分离的非对映异构体盐由外消旋混合物来形成，其通过与旋光酸诸如D-或者L-酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或者樟脑磺酸反应来完成。
本发明另外的实施方案为(ii)式(I)的化合物或者其药用盐、酯或者立体异构体，其中：
R1为氢或者卤素；
R2为氢或者烷基；
R3为苯基，其为未取代的或者被以下取代基取代一次、两次或三次：
卤素、烷基、烷氧基、烷基磺酰基、氰基、三氟甲基、苯基、苯氧基、吡咯基、咪唑基、噁唑基或者二烷基氨基烷氧基；
萘基；
喹啉基；
环烷基；
苯基烷基，其中所述苯基可为未取代的或者被以下取代基取代一次或两次：卤素、烷氧基或者苯基；
萘基烷基；
苯基环烷基；
嘧啶基；
苯基磺酰基，其中所述苯基可为未取代的或者被以下取代基取代一次或两次：卤素或者苯基；或者
苯基羰基，其中所述苯基可为未取代的或者被以下取代基取代一次或两次：卤素或者烷氧基；
R4为氢或者烷基；且所有其它取代基具有如前给出的意义。
本发明另外的实施方案为(iii)式(I)的化合物或者其药用盐、酯或者立体异构体，其中R1为氢、氟或氯；且所有其它取代基具有如前给出的意义。
本发明另外的具体实施方案为(iv)式(I)的化合物或者其药用盐、酯或者立体异构体，其中R2为氢、甲基或者乙基；且所有其它取代基具有如前给出的意义。
本发明另外的具体实施方案为(v)式(I)的化合物或者其药用盐、酯或者立体异构体，其中R2为氢或者甲基；且所有其它取代基具有如前给出的意义。
本发明另外的具体实施方案为(vi)式(I)的化合物或者其药用盐、酯或者立体异构体，其中R3为苯基，其为未取代的或者被以下取代基取代一次、两次或三次：氟、氯、甲氧基、甲基、异丙基、异丙氧基、丁基、叔丁基、甲基磺酰基、氰基、三氟甲基、苯氧基、苯基、吡咯基、咪唑基、噁唑基或者二甲基氨基乙氧基；萘基；喹啉基；环己基；苯基甲基；苯基乙基；苯基异丙基；氯苯基甲基；甲氧基苯基甲基；氯苯基异丙基；苯基苯基异丙基；萘基异丙基；苯基环丁基；苯基环戊基；苯基环己基；嘧啶基；苯基磺酰基；氟苯基磺酰基、氯苯基磺酰基、苯基苯基磺酰基、苯基羰基；氟苯基羰基或者甲氧基苯基羰基；且所有其它取代基具有如前给出的意义。
本发明另外的具体实施方案为(vii)式(I)的化合物或者其药用盐、酯或者立体异构体，其中R3为苯基，其为未取代的或者被二甲基氨基乙氧基取代一次，或者被以下取代基取代一次或两次：氟、氯或者氰基；喹啉基；苯基甲基；苯基乙基；苯基异丙基；氯苯基异丙基；苯基环丁基；苯基环己基；嘧啶基；氟苯基磺酰基；氟苯基羰基或者氯苯基甲基；且所有其它取代基具有如前给出的意义。
本发明另外的具体实施方案为(viii)式(I)的化合物或者其药用盐、酯或者立体异构体，其中R4为氢或者甲基；且所有其它取代基具有如前给出的意义。
本发明另外的实施方案为(ix)式(I)的化合物或者其药用盐、酯或者立体异构体，其中Y为-CH2-或者-C=O；且所有其它取代基具有如前给出的意义。
本发明另外的具体实施方案为(x)式(I)的化合物或者其药用盐、酯或者立体异构体，其中R4和Y与R4所连接的碳原子一起形成苯基环或者吡啶基环，其可为未取代的或者被氟取代，条件是R2为烷基；且所有其它取代基具有如前给出的意义。
本发明另外的具体实施方案为(xi)式(I)的化合物或者其药用盐、酯或者立体异构体，其中A为-C=O、-CH2-或者-CH-CH3；条件是A和Y不同时为-C=O；且所有其它取代基具有如前给出的意义。
本发明具体的式(I)的化合物或者其药用盐、酯或者立体异构体可选自：
N-羟基-4-(5-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺；
4-[1-(2-氟-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(3-氟-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(4-氟-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(2-氯-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(3-氯-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(4-氯-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[1-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[1-(3-异丙氧基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[1-(4-异丙氧基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[2-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[1-(3-异丙基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[1-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
4-[1-(4-丁基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(4-叔丁基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
4-[1-(3-氰基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(4-氰基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(3-氯-4-氟-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(3-氯-5-氟-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(5-氯-2-氟-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(2,4-二氯-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(2,3-二氯-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(3,4-二氯-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(3,5-二氯-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(2,6-二氯-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(4-氟-2,6-二甲基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(4-氯-3-羟基甲基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[2-氧代-1-(3-苯氧基-苯基)-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[2-氧代-1-(4-苯氧基-苯基)-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
4-(1-联苯-3-基-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基)-N-羟基-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[2-氧代-1-(3-吡咯-1-基-苯基)-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[1-(4-咪唑-1-基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[1-(3-噁唑-5-基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
4-{1-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基}-N-羟基-苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-萘-1-基-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-萘-2-基-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺；
N-羟基-4-(2-氧代-1-喹啉-8-基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺；
N-羟基-4-(2-氧代-1-喹啉-5-基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺；
4-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基)-N-羟基-苯甲酰胺；
4-(1-苄基-5-氧代-吡咯烷-3-基氨基)-N-羟基-苯甲酰胺；
N-羟基-4-(2-氧代-1-苯乙基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[5-氧代-1-(R-1-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[5-氧代-1-(R-1-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[1-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[1-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
4-{1-[1-(2-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基}-N-羟基-苯甲酰胺；
4-{1-[1-(3-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基}-N-羟基-苯甲酰胺；
4-{1-[1-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基}-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(1-联苯-4-基-1-甲基-乙基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[1-(1-甲基-1-萘-1-基-乙基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[1-(1-甲基-1-萘-2-基-乙基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[2-氧代-1-(1-苯基-环丁基)-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[2-氧代-1-(1-苯基-环戊基)-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[2-氧代-1-(1-苯基-环己基)-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
N-羟基-4-(3-甲基-2-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺；
4-[1-(3-氟-苯基)-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(3-氯-苯基)-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(4-氯-苯基)-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
N-羟基-4-(3-甲基-2-氧代-1-喹啉-3-基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺；
N-羟基-4-(3-甲基-2-氧代-1-喹啉-8-基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺；
N-羟基-4-(3-甲基-2-氧代-1-喹啉-6-基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[3-甲基-1-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
4-[3-乙基-1-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
2-氟-N-羟基-4-(2-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺；
4-[1-(3-氯-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-2-氟-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(3,4-二氯-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-2-氟-N-羟基-苯甲酰胺；
3-氯-N-羟基-4-(2-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺；
4-[1-(4-氟-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(2-氯-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(3-氯-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(4-氯-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[1-(3-甲氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
4-(1-苄基-5-氧代-吡咯烷-3-基氨基)-N-羟基-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[1-(1-甲基-1-苯基-乙基)-5-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
反式-4-[1-(4-氯-苯基)-2-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(4-氯-苯基)-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-苯基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺；
4-[1-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(2,6-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(2,4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-嘧啶-2-基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺；
4-(1-苯磺酰基-吡咯烷-3-基氨基)-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(4-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(联苯-4-磺酰基)-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-(1-苯甲酰基-吡咯烷-3-基氨基)-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(4-氟-苯甲酰基)-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
4-(1-苄基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基氨基)-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(2-氯-苄基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基氨基)-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(3-氯-苄基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基氨基)-N-羟基-苯甲酰胺；
N-羟基-4-(3-甲基-2-氧代-1-苯乙基-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基氨基)-苯甲酰胺；
N-羟基-4-(3-甲基-2-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基氨基)-苯甲酰胺；
4-[1-(3-氯-苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基氨基)-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(4-氯-苯基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(3-氯-苯基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(2-氯-苄基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；和
4-[1-(3-氯-苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺。
本发明另外的具体式(I)的化合物或者其药用盐、酯或者立体异构体可选自：
4-[1-(3-氟-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(4-氟-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(4-氯-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(3-氰基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(4-氰基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(3-氯-4-氟-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(3-氯-5-氟-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(2,6-二氯-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-{1-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基}-N-羟基-苯甲酰胺；
N-羟基-4-(2-氧代-1-喹啉-5-基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺；
4-(1-苄基-5-氧代-吡咯烷-3-基氨基)-N-羟基-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[5-氧代-1-(R-1-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[1-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
4-{1-[1-(3-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基}-N-羟基-苯甲酰胺；
4-{1-[1-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基}-N-羟基-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[2-氧代-1-(1-苯基-环丁基)-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[2-氧代-1-(1-苯基-环己基)-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
4-[1-(4-氯-苯基)-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
N-羟基-4-(3-甲基-2-氧代-1-喹啉-3-基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺；
N-羟基-4-(3-甲基-2-氧代-1-喹啉-8-基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺；
N-羟基-4-(3-甲基-2-氧代-1-喹啉-6-基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[3-甲基-1-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
2-氟-N-羟基-4-(2-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺；
3-氯-N-羟基-4-(2-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺；
4-[1-(4-氟-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(4-氯-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
反式-4-[1-(4-氯-苯基)-2-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(4-氯-苯基)-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(2,6-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-嘧啶-2-基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺；
4-[1-(4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(4-氟-苯甲酰基)-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(2-氯-苄基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基氨基)-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(3-氯-苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基氨基)-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(2-氯-苄基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；和
4-[1-(3-氯-苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺。
本发明化合物可通过任何常规方法来制备。用于合成这些化合物以及它们的起始物质的适当方法提供于如下方案和实施例中。所有取代基特别是R1至R4、Y和A如上定义，除非另作说明。此外，且除非另作清楚说明，否则所有反应、反应条件、缩写和符号具有有机化学领域技术人员熟知的含义。
缩写：
Boc:叔丁氧基羰基
d:天
DIPEA:二异丙基乙基胺
DMAP:4-N,N-二甲基氨基吡啶
DMF:二甲基甲酰胺
DMSO:二甲基亚砜
ECL:增强化学发光
EDCI:1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
ELISA:酶联免疫吸附测定
EtOAc:乙酸乙酯
exp:实验性
FBS:胎牛血清
g:克
EC50:50%诱导乙酰化微管蛋白所需的浓度
IC50:50%酶抑制HDAC8所需的浓度
h:小时
HDAC:组蛋白脱乙酰基酶
HPLC:高效液相色谱
HRP:辣根过氧化物酶
Hz:赫兹
KOH:氢氧化钾
LDA:二异丙基氨基锂
MeOD:氘化甲醇
MeOH:甲醇
mg:毫克
MHz:兆赫
mL:毫升
MM:多发性骨髓瘤
mmol:毫摩尔
NAD:烟酰胺腺嘌呤二核苷酸
NaOH:氢氧化钠
NB:成神经细胞瘤
NEt3:三乙胺
NMR:核磁共振
rt:室温
SAHA:辛二酰苯胺异羟肟酸
TBS:三羟甲基氨基甲烷缓冲盐水
t-BuOK:叔丁醇钾
TFA:三氟乙酸
THF:四氢呋喃
μl:微升
μM:微摩尔
WST:4-[3-(4-碘苯基)-2-(4-硝基苯基)-2H-5-四唑鎓]-1,3-苯二磺酸盐
方案1：基于3-氨基吡咯烷二酮的类似物(Ia)的一般合成方案
Figure BDA00003538325800161
有利的化合物(Ia)可根据在方案1中显示的一般合成方法来制备。
Figure BDA00003538325800162
方案1
起始于胺II和2,4-二溴-丁酰氯III，偶联反应在磷酸钾在乙腈中的溶液的存在下进行，得到酰胺，通过NaOH介导的闭环作用将其转化为溴化物中间体IV。
氨基吡咯烷二酮V可通过溴化物IV的氨基化反应来制备。该反应通常在乙腈和氨水中在60℃进行4小时。
酯VII可通过胺V和4-溴苯甲酸酯VI的铜催化的Ullmann偶联反应来制备。可选择地，4-碘苯甲酸酯VI可代替4-溴苯甲酸酯用于所述偶联反应中。该反应通常在含有溴化亚铜、碳酸铯和磷配体诸如(S)-Monophos的DMF中在90℃进行。
N-羟基苯甲酰胺类似物(Ia)可通过将甲酯VII用50%羟胺溶液处理来制备。该反应通常在MeOH和含水KOH的混合物中在室温进行1小时。
方案2：基于3-氨基-3-烷基吡咯烷二酮的类似物(Ib)的一般合成方案
Figure BDA00003538325800171
有利的化合物(Ib)可根据在方案2中显示的一般合成方法来制备。
Figure BDA00003538325800172
方案2
Boc-保护的化合物VIII可通过酯VII与一缩二碳酸二叔丁酯的反应来获得。该反应可使用适当的有机碱诸如三乙胺(NEt3)在惰性有机溶剂诸如二氯甲烷中通常在室温进行5小时。
化合物IX可通过酯VIII的烷基化来制备。该反应通常在加入LDA的无水THF中在-78℃进行。半小时后，加入碘代烷并将反应混合物在-78℃搅拌。当反应温度达到室温时，将其用饱和氯化铵水溶液淬灭。
化合物X可通过IX的脱保护来获得。该反应通常在含有TFA的二氯甲烷中或者在含有作为脱保护剂的盐酸盐的MeOH中在室温进行。
N-羟基苯甲酰胺类似物(Ib)可通过将甲酯X用50%羟胺溶液处理来制备。该反应通常在MeOH和含水KOH的混合物中在室温进行约1小时。
方案3：基于4-氨基吡咯烷二酮的类似物(Ic)的一般合成方案
Figure BDA00003538325800181
有利的化合物(Ic)可根据在方案3中显示的一般合成方法来制备。
Figure BDA00003538325800182
方案3
酸XII可通过加入胺II和可商购得到的亚甲基丁二酸XI以及其内酰胺形成来制备。该反应通常在无溶剂的存在下在180～200℃进行0.5小时。
化合物XIII可通过酸XII的氨基化来制备。首先，将亚硫酰氯加入至酸XII在1,2-二氯乙烷中的溶液中并将混合物在80℃加热1小时。除去溶剂后，将残留物溶于THF中并将氨水溶液逐滴加入至混合物中，得到酰胺XIII。
胺XIV可通过XIII的Hofmann重排来制备。该反应通常在含有作为氧化剂的(二乙酰氧基碘)苯的THF和水中在室温进行。
酯XV可通过胺XIV与酯VI的铜催化反应来制备。该反应通常在90℃在方案3中显示的含有溴化亚铜、碳酸铯和磷配体诸如Monophus的DMF中进行。
类似物(Ic)可通过将甲酯XV用50%羟胺溶液处理来制备。该反应通常在MeOH和含水KOH的混合物中在室温进行。
方案4：基于4-氨基-5-烷基吡咯烷二酮的类似物(Id)的一般合成方案
其中R1和R3具有如上给出的相同含义，且R5为烷基。
有利的化合物(Id)可根据在方案4中显示的一般合成方法来制备。
Figure BDA00003538325800201
方案4
叶立德XVIII可由可商购得到的XVI和XVII使用适当的碱来制备。该反应通常在含有碳酸钾的EtOAc中在回流条件下进行。
化合物XX可通过叶立德XVIII与醛XIX(R5CHO)的Wittig反应来制备。该反应通常在二氯甲烷中在室温进行。
羧酸XXI可通过XX在碱性条件下的水解来制备。该反应通常使用作为碱的氢氧化锂在含水MeOH中在室温进行4小时。
酸XXII可通过可商购得到的胺II和二酸XXI的浓缩来制备。该反应通常在纯净条件下在180～200℃进行0.5小时。
化合物XXIII可通过酸XXII的氨基化来制备。首先，将亚硫酰氯加入至酸XXII在1,2-二氯乙烷中的溶液中并将混合物在80℃加热1小时。除去溶剂得到碳酰氯。然后将残留物溶于THF中并逐滴加入氨水得到酰胺XXIII。
胺XXIV可通过XXIII的Hofmann重排反应来制备。该反应通常在含有作为氧化剂的(二乙酰氧基碘)苯的含水THF中在室温进行。
酯XXV可通过胺XXIV与酯VI的铜催化反应来制备。该反应通常在含有溴化亚铜、碳酸铯和磷配体的DMF中在90℃进行过夜。XXV的顺式和反式异构体可通过色谱纯化来分离。
类似物(Id)可通过将甲酯XXV用50%羟胺溶液处理来制备。该反应通常在MeOH和含水KOH的混合物中在室温进行1小时.
方案5：基于4-氨基-3-烷基吡咯烷二酮的类似物(Ie)的一般合成方案
Figure BDA00003538325800211
有利的化合物(Ie)可根据在方案5中显示的一般合成方法来制备。
Figure BDA00003538325800221
方案5
化合物XXVI可通过来酰胺XIII的脱水制备。该反应通常使用亚硫酰氯在1,2-二氯乙烷中的溶液在80℃进行3小时。
化合物XXVII可通过腈XXVI的烷基化来制备。该反应通常在含有LDA的无水THF中在-78℃进行，然后加入碘代烷(R4I)被在-78℃搅拌。当反应温度达到室温时，将其用饱和氯化铵水溶液淬灭。
化合物XXVIII可通过腈XXVII在酸性条件下的水解来制备。该反应通常在HCl(6N)中在室温进行。
胺XXIX可通过XXVIII的Hofmann重排反应来制备。该反应通常在含有作为氧化剂的(二乙酰氧基碘)苯的含水THF中在室温进行。
酯XXX可通过胺XXIX与酯VI的钯催化的偶联反应来制备。该反应通常在含有Pd(dba)2、碳酸铯和磷配体的DMF中在110℃进行过夜。XXX的顺式和反式异构体可通过色谱纯化来分离。
类似物(Ie)可通过将甲酯XXX用50%羟胺溶液处理来制备。该反应通常在MeOH和含水KOH的混合物中在室温进行1小时。
方案6：基于3-氨基-3-烷基吡咯烷的类似物(If)、基于3-氨基-2-烷基吡咯烷的类似物(Ig)和基于3-氨基-4-烷基吡咯烷的类似物(Ih)的一般合成方案
本申请顺式的一类化合物涉及基于3-氨基-3-烷基吡咯烷的类似物(If)、基于3-氨基-2-烷基吡咯烷的类似物(Ig)和基于3-氨基-4-烷基吡咯烷的类似物(Ih)。
Figure BDA00003538325800231
其中R1、R2、R3和R4具有如前给出的意义，且R5为烷基。
有利的化合物(If)、(Ig)和(Ih)可根据在方案6中显示的一般合成方法来制备。
Figure BDA00003538325800232
方案6
化合物XXXI可通过将内酰胺VII或者X用适当的还原剂还原来制备。该反应通常在硼烷-THF络合物溶液中在回流条件下进行过夜。
类似物(If)可通过将甲酯XXXI用50%羟胺溶液处理来制备。该反应通常在MeOH和含水KOH的混合物中在室温进行1小时。
化合物XXXII可通过将内酰胺XXV用适当还原剂还原来制备。该反应通常在硼烷-THF络合物溶液中在回流条件下进行过夜。
类似物(Ig)可通过将甲酯XXXII用50%羟胺溶液处理来制备。该反应通常在MeOH和含水KOH的混合物中在室温进行1小时。
化合物XXXIII可通过将内酰胺XXX用适当的还原剂还原来制备。该反应通常在硼烷-THF络合物溶液中在回流条件下进行过夜。
类似物(Ih)可通过将酯XXXIII用50%羟胺溶液处理来制备。该反应通常在MeOH和含水KOH的混合物中在室温进行1小时。
方案7：基于3-氨基吡咯烷磺酰胺的类似物(Ii)的一般合成方案
本申请所述的一类化合物涉及基于3-氨基吡咯烷磺酰胺的类似物，其具有式(Ii)：
Figure BDA00003538325800241
其中R1具有如前给出的意义；且R9为苯基，其中所述苯基可为未取代的或者被以下取代基取代一次或两次：卤素、苯基、烷氧基、烷基、氰基、烷基磺酰基、三氟甲基、苯氧基、吡咯基、咪唑基、噁唑基或者二烷基氨基烷氧基。
有利的化合物(Ii)可根据在方案7中显示的一般合成方法来制备。
Figure BDA00003538325800251
方案7
化合物XXXV可通过胺XXXIV与酯VI的铜催化的偶联来制备。该反应通常在含有碳酸铯、碘化亚铜、L-脯氨酸的脱氧化的DMF中在110℃在惰性气氛下进行。
化合物XXXVI可通过XXXV的脱保护来获得。该反应通常经甲醇化的氯化氢在室温进行。
磺酰胺XXXVII可通过胺XXXVI与磺酰氯(R9SO2Cl)的偶联来制备。该反应通常使用作为碱的DIPEA或者NEt3在适当的惰性溶剂诸如THF、二氯甲烷、DMF或者它们的混合物中在室温进行。
有利的化合物(Ii)通过将酯XXXVII用50%羟胺溶液处理来获得。该反应通常在MeOH中使用适当的碱诸如KOH进行。
方案8：基于3-氨基吡咯烷酰胺的类似物(Ij)的一般合成方案
本申请所述的一类化合物涉及基于3-氨基吡咯烷酰胺的类似物，其具有式(Ij)：
Figure BDA00003538325800261
其中R1具有如前给出的相同意义；且R9为苯基，其中所述苯基可为未取代的或者被以下取代基取代一次或两次：卤素、苯基、烷氧基、烷基、氰基、烷基磺酰基、三氟甲基、苯氧基、吡咯基、咪唑基、噁唑基或者二烷基氨基烷氧基。
有利的化合物(Ij)可根据在方案8中显示的一般合成方法来制备。
Figure BDA00003538325800262
方案8
酰胺XXXVIII可通过胺XXXVI与碳酰氯(R9COCl)的偶联来制备。该反应通常在标准羰基化条件下使用作为碱的DIPEA或者NEt3在适当的惰性溶剂诸如THF、二氯甲烷、DMF或者它们的混合物中在室温进行。
有利的化合物(Ij)通过将酯XXXVIII用50%羟胺溶液处理来获得。该反应通常在MeOH中使用适当的碱诸如KOH进行。
方案9：基于3-烷基-3-苯基氨基-1,3-二氢吲哚-2-酮的类似物(Ik)和基于3-烷基-3-苯基氨基-氮杂-羟吲哚的类似物(Il)的一般合成方案
本申请所述的一类化合物涉及基于3-烷基-3-苯基氨基-羟吲哚的类似物，其中核心结构如在式(Ik)中显示，其中R1和R3具有如前给出的意义，且R2为烷基。另一类化合物为基于3-烷基-3-苯基氨基-氮杂-羟吲哚的类似物，其中核心结构如在式(Il)中显示，其中R1和R3具有如前给出的意义，且R2为烷基。
Figure BDA00003538325800263
有利的化合物(Ik)可根据在方案9中显示的一般合成方法来制备。
Figure BDA00003538325800271
方案9
羟吲哚XL可由可商购得到的3-烷基-1H-吲哚XXXIX与作为氧化剂的NBS来制备。该反应通常在THF、水和叔-BuOH的混合物中在室温进行。
化合物XLII可通过将溴化物XL用4-氨基苯甲酸酯XLI代替来制备。该反应通常在含有作为碱的DIPEA或者NEt3的异丙醇中在室温进行。
化合物XLIII可由化合物XLII和卤代烷或者芳族溴化物通过烷基化反应或者铜-催化的偶联反应来制备。所述烷基化通常使用K2CO3在适当的惰性溶剂诸如THF、DMF中在室温进行。而铜-催化的偶联在含有溴化亚铜、碳酸铯和磷配体的DMF中在90℃进行。
有利的化合物(Ik)通过将酯XLIII用50%羟胺溶液处理来获得。该反应通常在MeOH中使用适当的碱诸如KOH进行。
式(Il)的合成可以与类似物(Ik)相同的方式通过使用3-烷基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶代替3-烷基-1H-吲哚XXXIX来进行。
方案10：基于3-烷基-3-苯基氨基-1,3-二氢吲哚-2-酮的类似物(Im)的一般合成方案
本申请所述的一类化合物涉及基于3-烷基-3-苯基氨基-羟吲哚的类似物，其结果如在式(Im)中显示，其中R1和R3具有如前给出的意义，R2为烷基，且R10为卤素。
有利的化合物(Im)可根据在方案10中显示的一般合成方法来制备：
Figure BDA00003538325800281
方案10
化合物XLV通过羟吲哚XLIV和N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(DMF-DMA)之间的缩合反应来制备。该反应通常在无水THF中在室温进行。
化合物XLVI可通过将化合物XLV用NaBH4在MeOH中在室温还原来制备。
化合物XLVII可通过将化合物XLVI用吡啶鎓三溴化物进行溴化来制备。该反应通常在含水叔-BuOH中在室温进行。
化合物XLVIII可通过将溴化物XLVII用4-氨基苯甲酸酯XLI代替来制备。该反应通常在含有作为碱的DIPEA或者NEt3的异丙醇中在室温进行。
化合物XLIX可由化合物XLVIII和卤代烷或者芳族溴化物通过烷基化反应或者铜-催化的偶联反应来制备。所述烷基化通常使用K2CO3在适当的惰性溶剂诸如THF、DMF中在室温进行。而铜-催化的偶联在含有溴化亚铜、碳酸铯和磷配体的DMF中在90℃进行。
有利的化合物(Im)通过将酯XLIX用50%羟胺溶液处理来获得。该反应通常在MeOH中使用适当的碱诸如KOH进行。
本发明还涉及用于制备式(I)的化合物的方法，该方法包括将式(A)的化合物用羟胺在碱的存在下水解，所述式(A)的化合物为：
Figure BDA00003538325800291
其中：
R1、R2、R3、R4、A和Y具有如前给出的意义，且R11为烷基。
在本发明的一个具体实施方案中，如上提及的碱可为氢氧化钾、氢氧化钠等。
在另外的实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物，其用作药物。
在另外的实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含式(I)的化合物和治疗惰性载体或者赋形剂。
在另外的实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物，其用于治疗癌症特别是多发性骨髓瘤和成神经细胞瘤。
在另外的实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物在制备用于治疗癌症特别是成神经细胞瘤和/或者多发性骨髓瘤的药物中的用途。
例如药物制剂形式的所述药物可口服给药，例如作为片剂、包衣片剂、锭剂、硬明胶胶囊和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或者混悬剂的形式。然而所述给药也可以例如栓剂的形式通过直肠给药来完成，或者以例如含有有效量的如上定义的化合物的注射溶液剂的形式通过肠胃外给药来完成。
上面提及的药物组合物可通过将本发明化合物用药用惰性无机或者有机载体加工来获得。乳糖、玉米淀粉或者其衍生物、滑石、硬脂酸或者其盐等可用作为例如对于片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊的所述载体(或者赋形剂)。用于软明胶胶囊的适当的载体为例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于产生溶液和浆液的适当的载体为例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的适当的载体为例如天然油或者硬化油、蜡、脂肪、半固体或者液体多元醇等。
此外，药物组合物还可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或者抗氧化剂。它们也可含有其它治疗上有价值的物质。
剂量取决于各种因素诸如给药方式、物种、年龄和/或者个体健康状况。每日给药的剂量为约5-400mg/kg，优选约10-200mg/kg，且可单独给予或者以若干次给药来分开给予。
当根据上述方法制备时，式(I)的化合物也为本发明的目标。
此外，本发明还涉及用于治疗与HDAC 6或者HDAC 8抑制相关的疾病的方法，所述方法包括给予有效量的式(I)的化合物。
本发明还涉及用于治疗癌症特别是多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括给予有效量的式(I)的化合物。
此外，本发明还涉及用于制备用于治疗与HDAC 6或者HDAC 8抑制相关的疾病的式(I)的化合物。本发明提供了用于治疗与HDAC 6或者HDAC8抑制相关的疾病的方法，所述方法包括给予有效量的式(I)的化合物。
具体实施方式
实施例
中间体和最终化合物通过快速色谱法使用以下仪器中的一种来纯化：i)Biotage SP1系统和Quad 12/25 Cartridge模块；ii)ISCO Combi-快速色谱法仪器。硅胶商标和孔径：i)KP-SIL 
Figure BDA00003538325800301
粒度：40-60μM；ii)CAS注册号：硅胶：63231-67-4，粒度：47-60微米硅胶；iii)来自Qingdao Haiyang ChemicalCo.,Ltd的ZCX，孔径：200-300或者300-400。
中间体和最终化合物通过制备性HPLC在反相柱上纯化，使用XBridgeTM Perp C18(5μm,OBDTM30×100mm)柱或者SunFireTM Perp C18(5μm,OBDTM30×100mm)柱。
LC/MS谱使用MicroMass Plateform LC(WatersTM alliance 2795-ZQ2000)来获得。采用如下标准LC/MS条件(运行时间6分钟)：
酸性条件：A:0.1%甲酸在H2O中的溶液；B:0.1%甲酸在乙腈中的溶液；
碱性条件：A:0.01%NH3·H2O在H2O中的溶液；B:乙腈；
中性条件：A:H2O；B:乙腈。
质谱(MS)：通常仅报道了表明母体质量的离子，且除非另作说明，否则引用的质量离子为质量阳离子(M+H)+。
微波辅助反应在Biotage Initiator Sixty中进行。
NMR谱使用Bruker Avance 400MHz获得。
所有涉及空气敏感试剂的反应在氩气气氛下进行。试剂如来自商业供应者的原样使用而无需进一步纯化，除非另作说明。
下述实施例通过如上方案中阐述的一般方法来制备。它们意在示例说明本发明的意义，而不应表示为限制本发明的意义。
实施例1
N-羟基-4-(5-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800311
标题化合物根据在方案1中显示的一般合成方法来制备。提供了详细的合成途径，如在方案11中显示。
Figure BDA00003538325800312
方案11
在0℃向苯基胺L(465mg,5.0mmol)和磷酸钾(530mg,2.5mmol)在乙腈(20mL)中的混悬液中加入2,4-二溴-丁酰氯III(1.32g,5.0mmol)。使得混合物温度达到室温并搅拌1小时。然后加入NaOH(1mL,50%水溶液)，并将混合物搅拌过夜。将混合物滤过后，将固体用乙腈(10mL)洗涤，并浓缩合并的滤液。将残留物经柱色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/石油醚，1/5至1/3)，得到3-溴-1-苯基-吡咯烷-2-酮LI，其为白色固体。
向LI(1.04g,4.4mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中加入氨水溶液(10mL)。将混合物在40℃搅拌过夜。除去乙腈后，将剩余的水溶液用二氯甲烷(20mL两次)萃取。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，并浓缩得到4-氨基-1-苯基-吡咯烷-2-酮LII。
向LII(176mg,1.0mmol)、4-碘-苯甲酸甲酯LIII(260mg,1.0mmol)、碳酸铯(714mg,2.2mmol)、溴化亚铜(5.3mg,0.04mmol)和(3,5-二氧杂-4-磷杂-环庚二烯并[2,1-a;3,4-a′]二萘-4-基)-二甲基-胺(28mg,0.08mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入氮气并在100℃加热过夜。然后将混合物用EtOAc(30mL)稀释并用水洗涤。分离有机层，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残留物经柱色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/石油醚，1/3至1/2)，得到4-(5-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酸甲酯LIV，其为白色固体。
向LIV(235mg,0.76mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中加入羟胺(1mL,50%水溶液)和KOH(10mg)，并将混合物在60℃加热3小时。将反应混合物进行后处理后，将混合物经制备性HPLC纯化得到实施例1，其为白色固体。MS：计算值(MH+)312，实测值(MH+)312。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),10.82(s,1H),8.71(s,1H),7.72(d,2H,J=8.0Hz),7.55(d,2H,J=8.4Hz),7.41(t,2H,J=7.2Hz),7.17(t,2H,J=7.2Hz),6.71(d,1H,J=8.8Hz),6.53(d,2H,J=7.2Hz),4.53-4.51(m,1H),3.85-3.82(m,2H),2.64-2.58(m,1H),1.94-1.88(m,1H)。
实施例2
4-[1-(2-氟-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800321
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用2-氟-苯基胺代替苯胺。MS：计算值329(MH+)，实测值329(MH+)。1H NMR(d-DMSO,400MHz),10.82(s.1H),8.70(s,1H),7.52-7.56(m,2H),7.35-7.39(m,1H),7.31-7.34(m,2H),7.26-7.28(m,1H),6.72(d,2H,J=8.8Hz),6.52(d,1H,J=6.4Hz),4.47-4.50(m,1H),3.79-3.85(m,2H),2.62-2.67(m,1H),1.98-2.03(m,1H)。
实施例3
4-[1-(3-氟-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800331
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用3-氟-苯基胺代替苯胺。MS：计算值(MH+)330，实测值(MH+)330。1H NMR(d-MeOD,400MHz),7.67(d,1H,J=8.0Hz),7.61(d,2H,J=8.8Hz),7.45-7.39(m,2H),6.97-6.92(m,1H),6.79(d,2H,J=8.8Hz),4.53(t,1H,J=8.4Hz),3.95-3.91(m,2H),2.77-2.74(m,1H),2.07-2.01(m,1H)。
实施例4
4-[1-(4-氟-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800332
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用4-氟-苯基胺代替苯胺。MS：计算值329(MH+)，实测值329(MH+)。1H NMR(d-DMSO,400MHz),10.79(s.1H),8.71(s,1H),7.74-7.77(m,2H),7.55(d,2H,J=8.4Hz),7.24-7.29(m,2H),6.71(d,2H,J=8.8Hz),7.50(d,1H,J=7.6Hz),4.50-4.53(m,1H),3.82-3.84(m,2H),2.57-2.64(m,1H),1.87-1.97(m,1H)。
实施例5
4-[1-(2-氯-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800333
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用2-氯-苯基胺代替苯胺。MS：计算值(MH+)346，实测值(MH+)346。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),10.82(b,1H),7.62-7.60(m,1H),7.55(d,2H,J=8.8Hz),7.48-7.39(m,3H),6.73(d,2H,J=8.8Hz),6.51(b,1H),4.55-4.48(m,1H),3.87-3.66(m,2H),2.68-2.64(m,1H),2.07-2.01(m,1H)。
实施例6
4-[1-(3-氯-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺.
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用3-氯-苯基胺代替苯胺。MS：计算值(MH+)346，实测值(MH+)346。1H NMR(CD3OD,400MHz),7.91(t,1H,J=2.0Hz),7.62-7.57(m,3H),7.40(t,1H,J=8.0Hz),7.23-7.21(m,1H),6.79(d,1H,J=8.8Hz),4.55-4.48(m,1H),3.95-3.90(m,2H),2.79-2.74(m,1H),2.07-2.02(m,1H)。
实施例7
4-[1-(4-氯-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800342
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用4-氯-苯基胺代替苯胺。MS：计算值(MH+)346，实测值(MH+)346。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),10.82(b,1H),8.72(b,1H),7.78(d,2H,J=8.0Hz),7.55(d,2H,J=8.8Hz),7.48(d,2H,J=8.0Hz),6.70(d,2H,J=8.8Hz),6.51(d,1H,J=7.6Hz),4.55-4.48(m,1H),3.87-3.79(m,2H),2.68-2.62(m,1H),1.95-1.92(m,1H)。
实施例8
N-羟基-4-[1-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800343
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用3-甲氧基-苯基胺代替苯胺。MS：计算值(MH+)342，实测值(MH+)342。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),10.82(b,1H),8.72(b,1H),7.55(d,2H,J=8.4Hz),7.42(t,1H,J=2.0Hz),7.32(t,1H,J=8.0Hz),7.23-7.20(m,1H),6.77-6.75(m,1H),6.70(d,2H,J=8.8Hz),6.52(b,1H),4.53-4.48(m,1H),3.84-3.78(m,2H),3.77(s,3H),2.63-2.56(m,1H),1.93-1.87(m,1H)。
实施例9
N-羟基-4-[1-(3-异丙氧基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800351
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用3-异丙氧基-苯基胺代替苯胺。MS：计算值(MH+)370，实测值(MH+)370。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),8.70(b,1H),7.55(d,2H,J=8.8Hz),7.45(s,1H),7.30(t,1H,J=8.0Hz),7.17(dd,1H,J1=8.0Hz,J2=1.6Hz),6.74-6.90(m,3H),6.49(d,1H,J=7.2Hz),4.62-4.45(m,2H),3.80(dd,2H,J1=9.2Hz,J2=7.6Hz),2.61-2.57(m,1H),1.94-1.88(m,1H),1.27(d,6H,J=6.8Hz)。
实施例10
N-羟基-4-[1-(4-异丙氧基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800352
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用4-异丙氧基-苯基胺代替苯胺。MS：计算值(MH+)370，实测值(MH+)370。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),8.70(b,1H),7.57(d,2H,J=8.4Hz),7.53(d,2H,J=8.8Hz),6.95(d,2H,J=8.8Hz),6.70(d,2H,J=8.8Hz),6.49(d,1H,J=7.2Hz),4.62-1.56(m,1H),4.44(dd,1H,J1=7.8Hz,J2=2.0Hz),3.78(dd,2H,J1=8.8Hz,J2=4.0Hz),2.61-2.57(m,1H),1.92-1.87(m,1H),1.26(d,6H,J=6.J=6.0Hz)。
实施例11
N-羟基-4-[2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800353
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用3-三氟甲基-苯基胺代替苯胺。MS：计算值(MH+)380，实测值(MH+)380。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),8.25(s,1H),7.88(d,1H,J=9.6Hz),7.66(t,1H,J=8.0Hz),7.57-7.51(m,3H),6.71(d,2H,J=8.8Hz),6.51(d,1H,J=7.6Hz),4.58-4.52(m,1H),3.95-3.84(m,2H),2.65-2.59(m,1H),2.1-1.91(m,1H)。
实施例12
N-羟基-4-[2-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800361
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用4-三氟甲基-苯基胺代替苯胺。MS：计算值(MH+)380，实测值(MH+)380。1H NMR(CD3OD,400MHz),7.95(d,2H,J=8.8Hz),7.72(d,2H,J=8.8Hz),6.81(d,2H,J=8.8Hz),4.55-4.48(m,1H),3.95-3.90(m,2H),2.79-2.74(m,1H),2.07-2.02(m,1H)。
实施例13
N-羟基-4-[1-(3-异丙基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800362
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用3-异丙基-苯基胺代替苯胺。MS：计算值(MH+)354，实测值(MH+)354。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),8.70(b,1H),7.63(s,1H),7.55(d,2H,J=8.8Hz),7.46(dd,1H,J1=8.0Hz,J2=1.6Hz),7.31(t,1H,J=8.0Hz),7.05(d,1H,,J=7.2Hz),6.71(d,2H,J=8.8Hz),6.49(d,1H,J=7.2Hz),4.47(dd,1H,J1=7.8Hz,J2=2.0Hz),3.83(dd,2H,J1=8.8Hz,J2=4.0Hz),2.91-2.86(m,1H),2.61-2.59(m,1H),1.94-1.88(m,1H),1.22(d,6H,J=6.8Hz)。
实施例14
N-羟基-4-[1-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800371
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用4-异丙基-苯基胺代替苯胺。MS：计算值(MH+)354，实测值(MH+)354。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),8.70(b,1H),7.60(d,2H,J=8.4Hz),7.54(d,2H,J=8.8Hz),7.26(d,2H,J=8.8Hz),6.70(d,2H,J=8.8Hz),6.49(d,1H,J=7.2Hz),4.47(dd,1H,J1=7.8Hz,J2=2.0Hz),3.81(dd,2H,J1=8.8Hz,J2=4.0Hz),2.90-2.83(m,1H),2.51-2.49(m,1H),1.93-1.89(m,1H),1.20(d,6H,J=7.2Hz)。
实施例15
4-[1-(4-丁基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800372
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用4-丁基-苯基胺代替苯胺。MS：计算值(MH+)368，实测值(MH+)368。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),8.70(b,1H),7.60(d,2H,J=8.4Hz),7.54(d,2H,J=8.8Hz),7.21(d,2H,J=8.8Hz),6.70(d,2H,J=8.8Hz),6.49(d,1H,J=7.2Hz),4.47(dd,1H,J1=7.8Hz,J2=2.0Hz),3.81(dd,2H,J1=8.8Hz,J2=4.0Hz),2.61-2.54(m,3H),1.93-1.87(m,1H),1.57-1.50(m,2H),1.32-1.26(m,2H),0.89(t,3H,J=7.2Hz)。
实施例16
4-[1-(4-叔丁基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800373
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用4-叔丁基-苯基胺代替苯胺。MS：计算值(MH+)368，实测值(MH+)368。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),8.70(b,1H),7.61(d,2H,J=8.4Hz),7.54(d,2H,J=8.8Hz),7.41(d,2H,J=8.8Hz),6.70(d,2H,J=8.8Hz),6.49(d,1H,J=7.2Hz),4.47(dd,1H,J1=7.8Hz,J2=2.0Hz),3.81(dd,2H,J1=8.8Hz,J2=4.0Hz),2.51-2.49(m,1H),1.93-1.89(m,1H),1.27(s,9H)。
实施例17
N-羟基-4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800381
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用4-甲磺酰基苯基胺代替苯胺。MS：计算值(MH+)390，实测值(MH+)390。1H NMR(CD3OD,400MHz),8.74(d,2H,J=9.2Hz),8.69(d,2H,J=9.2Hz),8.32(d,2H,J=8.4Hz),7.50(d,2H,J=8.4Hz),4.68(m,2H),4.04(m,1H),3.46(m,1H),2.79(m,1H)
实施例18
4-[1-(3-氰基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800382
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用3-氰基苯基胺代替苯胺。MS：计算值(MH+)337，实测值(MH+)337。1H NMR(CD3OD,400MHz),8.09(s,1H),7.60(d,1H,J=8.8Hz),8.21(s,1H),8.00(d,1H,J=8.0Hz),7.61(d,2H,J=8.4Hz),7.56(t,2H,J=7.6Hz),6.80(d,2H,J=8.8Hz),4.52(t,1H,J=8.4Hz),3.87-4.00(m,2H),2.76(m,1H),2.06(m,1H)。
实施例19
4-[1-(4-氰基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800383
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用4-氰基苯基胺代替苯胺。MS：计算值(MH+)337，实测值(MH+)337。1H NMR(CD3OD,400MHz),7.96(d,2H,J=9.2Hz),7.78(d,2H,J=8.8Hz),7.60(d,2H,J=8.8Hz),6.79(d,2H,J=8.8Hz),4.52(t,1H,J=8.4Hz),3.87-4.00(m,2H),2.76(m,1H),2.06(m,1H)。
实施例20
4-[1-(3-氯-4-氟-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800391
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用3-氯-4-氟苯基胺代替苯胺。MS：计算值(MH+)364，实测值(MH+)364。1H NMR(d-MeOD,400MHz),8.00-7.98(m,1H),7.63-7.59(m,3H),7.30(t,1H,J=8.8Hz),6.79(d,2H,J=8.8Hz),4.53(t,1H,J=8.4Hz),3.92-3.89(m,2H),2.77-2.74(m,1H),2.07-2.02(m,1H)。
实施例21
4-[1-(3-氯-5-氟-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800392
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用3-氯-5-氟苯基胺代替苯胺。MS：计算值(MH+)364，实测值(MH+)364。1H NMR(d-MeOD,400MHz),7.59-7.56(m,3H),7.40-7.36(m,1H),7.27(t,1H,J=8.8Hz),4.54(t,1H,J=8.4Hz),3.95-3.91(m,1H),3.85-3.80(m,1H),2.78-2.75(m,1H),2.17-2.12(m,1H)。
实施例22
4-[1-(5-氯-2-氟-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800393
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用3-氯-6-氟苯基胺代替苯胺。MS：计算值(MH+)364，实测值(MH+)364。1H NMR(d-MeOD,400MHz),7.66-7.57(m,4H),7.06-7.03(m,1H),6.79(d,2H,J=8.8Hz),4.55(t,1H,J=8.4Hz),3.93-3.89(m,2H),2.77-2.74(m,1H),2.07-2.01(m,1H)。
实施例23
4-[1-(2,4-二氯-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800401
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用2,4-二氯苯基胺代替苯胺MS：计算值379(MH+)，实测值379(MH+)。1H NMR(d-DMSO,400MHz),8.69(s,1H),7.80(d,1H,J=2.4Hz),7.47-7.56(m,4H),6.72(d,2H,J=8.8Hz),6.51(d,1H,J=7.2Hz),4.42-4.48(m,1H),3.69-3.76(m,2H),2.64-2.68(m,1H),2.02-2.04(m,1H)。
实施例24
4-[1-(2,3-二氯-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800402
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用2,3-二氯苯基胺代替苯胺。MS：计算值379(MH+)，实测值379(MH+)。1H NMR(d-DMSO,400MHz),10.81(s.1H),8.69(s,1H),7.68-7.70(dd,1H,J=4.4Hz,J=4.8Hz),7.49(m,4H),6.73(d,2H,J=10Hz),6.53(d,1H,J=7.2Hz),4.46-4.48(m,1H),3.69-3.75(m,2H),2.64-2.66(m,1H),2.05-2.08(m,1H)。
实施例25
4-[1-(3,4-二氯-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800403
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用3,4-二氯苯基胺代替苯胺。MS：计算值(MH+)380，实测值(MH+)380。1H NMR(CD3OD,400MHz),8.08(d,2H,J=2.4Hz),7.65-7.55(m,2H),6.79(d,2H,J=8.8Hz),4.55-4.52(m,1H),3.95-3.90(m,2H),2.79-2.74(m,1H),2.07-2.02(m,1H)。
实施例26
4-[1-(3,5-二氯-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800411
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用3,5-二氯苯基胺代替苯胺。MS：计算值(MH+)380，实测值(MH+)380。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),7.83(d,2H,J=2.0Hz),7.55(d,2H,J=8.8Hz),7.41(t,1H,J=2.0Hz),6.70(d,2H,J=8.8Hz),6.50(d,1H,J=7.6Hz),4.58-4.52(m,1H),3.95-3.80(m,2H),2.52-2.50(m,1H),2.1-1.91(m,1H)。
实施例27
4-[1-(2,6-二氯-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800412
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用2,6-二氯苯基胺代替苯胺。MS：计算值379(MH+)，实测值379(MH+)。1H NMR(d-DMSO,400MHz),10.82(s,1H),7.63-7.67(m,2H),7.51-7.56(m,2H),7.50-7.51(m,1H,)6.75(d,2H,J=8.8Hz),4.44-4.49(m,1H),3.59-3.68(m,1H),3.70-3.74(m,1H),2.50-2.55(m,1H),2.05-2.15(m,1H)。
实施例28
4-[1-(4-氟-2,6-二甲基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800421
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用4-氟-2,6-二甲基-苯基胺代替苯胺。MS：计算值(MH+)358，实测值(MH+)358。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),10.82(b,1H),8.72(b,1H),7.55(d,2H,J=8.4Hz),7.27(s,1H),7.14(s,1H),6.74(d,2H,J=8.8Hz),6.52(b,1H),4.53-4.48(m,1H),3.62-3.45(m,2H),2.69-2.66(m,1H),2.19(s,3H),2.16(s,3H),2.04-1.98(m,1H)。
实施例29
4-[1-(4-氯-3-羟基甲基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800422
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用(5-氨基-2-氯-苯基)-甲醇代替苯胺。MS：计算值(MH+)358，实测值(MH+)358。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),8.70(s,1H),7.88(s,1H),7.64(d,1H,J=8.8Hz),7.55(d,2H,J=8.4Hz),7.42(d,1H,J=8.8Hz),6.70(d,2H,J=8.8Hz),6.49(d,1H,J=8.0Hz),5.46(t,1H,J=5.6Hz),4.57-4.47(m,3H),3.85-3.82(m,2H),2.68-2.58(m,1H),1.98-1.88(m,1H)。
实施例30
N-羟基-4-[2-氧代-1-(3-苯氧基-苯基)-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺.
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用3-苯氧基-苯基胺代替苯胺。MS：计算值(MH+)404，实测值(MH+)404。1H NMR(CD3OD,400MHz),7.60(d,2H,J=8.8Hz),7.51(m,1H),7.39(m,4H),7.13(t,1H,J=7.6Hz),7.02(d,2H,J=8.8Hz),6.83(m,1H),6.77(d,2H,J=8.8Hz),4.52(t,1H,J=8.4Hz),3.87-4.00(m,2H),2.76(m,1H),2.06(m,1H)。
实施例31
N-羟基-4-[2-氧代-1-(4-苯氧基-苯基)-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺.
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用4-苯氧基-苯基胺代替苯胺。MS：计算值(MH+)404，实测值(MH+)404。1H NMR(CD3OD,400MHz),7.67(d,2H,J=10Hz),7.61(d,2H,J=9.6Hz),7.38(m,2H),7.13(t,1H,J=7.6Hz),7.05(d,2H,J=9.2Hz),7.00(d,2H,J=8.8Hz),6.80(d,2H,J=9.2Hz),4.52(t,1H,J=8.4Hz),3.87-4.00(m,2H),2.76(m,1H),2.06(m,1H)。
实施例32
4-(1-联苯-3-基-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基)-N-羟基-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800432
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用联苯-3-基胺代替苯胺。MS：计算值(MH+)388，实测值(MH+)388。1H NMR(CD3OD,400MHz),8.0(m,1H),7.65(m,5H),7.48(m,4H),7.36(m,1H),6.82(d,2H,J=9.6Hz),4.58(t,1H,J=8.4Hz),4.00(m,2H),2.81(m,1H),2.09(m,1H)。
实施例33
N-羟基-4-[2-氧代-1-(3-吡咯-1-基-苯基)-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800433
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用3-吡咯-1-基-苯基胺代替苯胺.MS：计算值(MH+)377，实测值(MH+)377。1H NMR(CD3OD,400MHz),7.97(m,1H),7.62(d,2H,J=7.6Hz),7.49(m,2H),7.35(m,1H),7.22(m,2H),6.80(d,2H,J=8.8Hz),6.31(m,2H),4.58(t,1H,J=8.4Hz),4.00(m,2H),2.81(m,1H),2.09(m,1H)。
实施例34
N-羟基-4-[1-(4-咪唑-1-基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800441
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用3-咪唑-1-基-苯基胺代替苯胺。MS：计算值(MH+)378，实测值(MH+)378。1H NMR(CD3OD,400MHz),9.26(s,1H),8.02(m,3H),7.80(d,2H,J=8.8Hz),7.70(s,1H),7.61(d,2H,J=8.8Hz),6.82(d,2H,J=9.6Hz),4.58(t,1H,J=8.4Hz),4.00(m,2H),2.81(m,1H),2.09(m,1H)。
实施例35
N-羟基-4-[1-(3-噁唑-5-基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800442
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用3-噁唑-5-基-苯基胺代替苯胺。MS：计算值(MH+)346，实测值(MH+)346。1H NMR(CD3OD,400MHz),8.33(s,1H),8.17(m,1H),7.51-7.71(m,6H),6.82(d,2H,J=8.8Hz),4.58(t,1H,J=8.4Hz),4.00(m,2H),2.81(m,1H),2.09(m,1H)。
实施例36
4-{1-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基}-N-羟基-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800443
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基胺代替苯胺。MS：计算值(MH+)399，实测值(MH+)399。1HNMR(CD3OD,400MHz),7.61(d,2H,J=8.0Hz),7.49(s,1H),7.34(t,1H,J=8.0Hz),7.19(d,1H,J=8.0Hz),6.85(d,1H,J=8.0Hz),6.80(d,2H,J=8.0Hz),4.52(t,1H,J=8.4Hz),3.96(t,2H,J=5.6Hz),3.94-3.90(m,2H),2.98-2.95(m,2H),2.77-2.73(m,1H),2.23(s,6H),2.07-2.02(m,1H)。
实施例37
N-羟基-4-(1-萘-1-基-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800451
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用萘-1-基胺代替苯胺。MS：计算值(MH+)362，实测值(MH+)362。1H NMR(CD3OD,400MHz),7.88-8.00(m,3H),7.56-7.64(m,4H),7.51(d,1H,J=6.8Hz),6.86(d,2H,J=8.8Hz),4.52(t,1H,J=8.4Hz),4.05(m,1H),3.87(m,1H),2.76(m,1H),2.06(m,1H)。
实施例38
N-羟基-4-(1-萘-2-基-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺.
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用萘-2-基胺代替苯胺。MS：计算值(MH+)362，实测值(MH+)362。1H NMR(CD3OD,400MHz),8.09(s,1H),7.60(d,2H,J=8.8Hz),7.96(m,3H),7.67(d,2H,J=8.4Hz),7.55(m,2H),6.87(d,2H,J=8.4Hz),4.52(t,1H,J=8.4Hz),3.87-4.00(m,2H),2.76(m,1H),2.06(m,1H)。
实施例39
N-羟基-4-(2-氧代-1-喹啉-8-基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800453
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用喹啉-8-基胺代替苯胺。MS：计算值(MH+)363，实测值(MH+)363。1H NMR(CD3OD,400MHz),8.96(s,1H),8.45(d,1H,J=8.0Hz),8.02(d,1H,J=8.0Hz),7.80(d,1H,J=7.2Hz),7.70(t,1H,J=8.0Hz),7.64-7.61(m,3H),6.86(d,2H,J=8.4Hz),4.73(t,1H,J=8.4Hz),4.14(q,1H,J=8.4Hz),3.99(t,1H,J=8.8Hz),2.88-2.84(m,1H),2.34-2.29(m,1H)。
实施例40
N-羟基-4-(2-氧代-1-喹啉-5-基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800461
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用喹啉-5-基胺代替苯胺。MS：计算值(MH+)363，实测值(MH+)363。1H NMR(CD3OD,400MHz),8.83(dd,1H,J=4.4Hz,1.6Hz),8.40-8.33(m,2H),8.17(s,1H),8.07(d,1H,J=9.6Hz),7.62(dt,2H,J=8.8Hz,2.4Hz),7.58-7.55(m,1H),6.83(dt,2H,J=9.6Hz,4.0Hz),4.60(t,1H,J=8.0Hz),4.12-4.07(m,2H),2.84-2.81(m,1H),2.15-2.10(m,1H)。
实施例41
4-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基)-N-羟基-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800462
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用环己基胺代替苯胺。MS：计算值(MH+)318，实测值(MH+)318。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),8.70(b,1H),7.52(d,2H,J=8.8Hz),6.65(d,2H,J=8.8Hz),6.49(d,1H,J=7.2Hz),4.16(dd,1H,J1=16.4Hz,J2=8.4Hz),3.78-3.72(m,1H),3.28-3.21(m,1H),1.78-1.05(m,12H)。
实施例42
4-(1-苄基-5-氧代-吡咯烷-3-基氨基)-N-羟基-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800463
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用苄基胺代替苯胺。MS：计算值(MH+)326，实测值(MH+)326。1H NMR(d-MeOD,400MHz),7.59(d,2H,J=8.4Hz),7.40-7.30(m,5H),6.76(d,2H,J=8.4Hz),4.58-4.49(m,2H),4.38(t,1H,J=8.8Hz),3.37-3.33(m,2H),2.61-2.57(m,1H),1.90-1.84(m,1H)。
实施例43
N-羟基-4-(2-氧代-1-苯乙基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800471
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用苯乙基胺代替苯胺。MS：计算值(MH+)340，实测值(MH+)340。1H NMR(d-MeOD,400MHz),7.57(d,2H,J=8.8Hz),7.34-7.22(m,5H),6.70(d,2H,J=8.8Hz),4.20(d,1H,J=8.8Hz),3.57(d,2H,J=7.6Hz),3.36-3.33(m,2H),2.90(d,2H,J=7.2Hz),2.56-2.52(m,1H),1.85-1.79(m,1H)。
实施例44/45
N-羟基-4-[5-氧代-1-(R-1-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺
Figure BDA00003538325800472
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用R-1-苯基乙基胺代替苯胺。MS：计算值(MH+)340，实测值(MH+)340。1H NMR(d-MeOD,400MHz),7.60-7.57(m,2H),7.41-7.30(m,5H),6.75-6.72(m,2H),5.44-5.41(m,1H),4.91-4.27(m,1H),3.51-3.32(m,1H),3.12-3.01(m,1H),2.58-2.53(m,1H),1.88-1.83(m,1H),1.60(d,3H,J=7.2Hz)。
实施例46
N-羟基-4-[1-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800473
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用4-甲氧基-苯基胺代替苯胺。MS：计算值(MH+)356，实测值(MH+)356。1H NMR(d-MeOD,400MHz),7.58(d,2H,J=6.8Hz),7.23(d,2H,J=6.8Hz),6.93(d,2H,J=8.8Hz),6.73(d,2H,J=8.8Hz),4.51-4.33(m,3H),3.80(s,3H),3.34-3.31(m,2H),2.59-2.56(m,1H),1.87-1.82(m,1H)。
实施例47
N-羟基-4-[1-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800481
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用1-甲基-1-苯基-乙基胺代替苯胺。MS：计算值(MH+)353，实测值(MH+)353。1H NMR(d-MeOD,400MHz),7.56(d,2H,J=8.0Hz),7.40-7.32(m,4H),7.24(t,1H,J=8.0Hz),6.71(d,2H,J=8.8Hz),4.25(t,1H,J=8.4Hz),3.62-3.58(m,2H),2.64-2.61(m,1H),1.91-1.85(m,1H),1.77(s,6H)。
实施例48
4-{1-[1-(2-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基}-N-羟基-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800482
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用1-(2-氯-苯基)-1-甲基-乙基胺代替苯胺。MS：计算值(MH+)388，实测值(MH+)388。1H NMR(d-MeOD,400MHz),7.58-7.54(m,3H),7.38(d,1H,J=7.6Hz),7.31(t,1H,J=7.6Hz),7.22(t,1H,J=7.6Hz),6.69(d,2H,J=8.8Hz),4.20(t,1H,J=8.0Hz),3.75-3.67(m,2H),2.68-2.64(m,1H),1.96-1.92(m,1H),1.79(d,6H,J=8.8Hz)。
实施例49
4-{1-[1-(3-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基}-N-羟基-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800483
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用1-(3-氯-苯基)-1-甲基-乙基胺代替苯胺。MS：计算值(MH+)388，实测值(MH+)388。1H NMR(d-MeOD,400MHz),7.56(d,1H,J=8.8Hz),7.39(s,1H),7.33-7.32(m,2H),7.25-7.22(m,1H),6.71(d,2H,J=8.8Hz),4.25(t,1H,J=8.4Hz),3.70-3.64(m,2H),2.66-2.63(m,1H),1.95-1.89(m,1H),1.75(d,6H,J=5.2Hz)。
实施例50
4-{1-[1-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基}-N-羟基-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800491
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用1-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙基胺代替苯胺。MS：计算值(MH+)388，实测值(MH+)388。1H NMR(d-MeOD,400MHz),7.57(d,2H,J=7.2Hz),7.39-7.32(m,4H),6.71(d,2H,J=7.6Hz),4.25(t,1H,J=9.2Hz),3.67-3.62(m,2H),2.67-2.64(m,1H),1.93-1.88(m,1H),1.75(s,6H)。
实施例51
4-[1-(1-联苯-4-基-1-甲基-乙基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺.
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用1-联苯-4-基-1-甲基-乙基胺代替苯胺。MS：计算值(MH+)430，实测值(MH+)430。1H NMR(d-MeOD,400MHz),7.62-7.34(m,11H),6.72(d,2H,J=8.8Hz),4.26-4.23(m,1H),3.71-3.61-3.63(m,2H),2.71-2.63(m,1H),1.98-1.92(m,1H),1.82(d,6H,J=8.0Hz)。
实施例52
N-羟基-4-[1-(1-甲基-1-萘-1-基-乙基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800501
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用1-甲基-1-萘-1-基-乙基胺代替苯胺。MS：计算值(MH+)404，实测值(MH+)404。1H NMR(d-MeOD,400MHz),8.22(d,1H,J=8.4Hz),7.89(d,1H,J=8.0Hz),7.79(d,1H,J=8.0Hz),7.65-7.43(m,7H),6.65(d,2H,J=8.8Hz),4.18-4.15(m,1H),3.45-3.42(m,2H),2.54-2.49(m,1H),1.84(d,6H,J=8.0Hz),1.81-1.78(m,1H)。
实施例53
N-羟基-4-[1-(1-甲基-1-萘-2-基-乙基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺.
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用1-甲基-1-萘-2-基-乙基胺代替苯胺。MS：计算值(MH+)404，实测值(MH+)404。1H NMR(d-MeOD,400MHz),7.88-7.82(m,4H),7.58-7.54(m,3H),7.50-7.44(m,2H),6.72(d,2H,J=8.8Hz),4.27(t,1H,J=8.8Hz),3.67-3.63(m,2H),2.66-2.63(m,1H),1.95-1.87(m,7H)。
实施例54
N-羟基-4-[2-氧代-1-(1-苯基-环丁基)-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800503
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用1-苯基-环丁基胺代替苯胺。MS：计算值(MH+)366，实测值(MH+)366。1H NMR(d-MeOD,400MHz),7.61(d,2H,J=8.0Hz),7.54(d,2H,J=7.6Hz),7.46(d,2H,J=6.8Hz),7.32(d,1H,J=6.8Hz),6.68(d,2H,J=7.6Hz),4.27(t,1H,J=9.2Hz),3.38-3.33(m,1H),2.85-2.80(m,2H),2.70-2.67(m,2H),2.56-2.53(m,1H),1.96-1.93(m,1H),1.83-1.78(m,2H)。
实施例55
N-羟基-4-[2-氧代-1-(1-苯基-环戊基)-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800511
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用1-苯基-环戊基胺代替苯胺。MS：计算值(MH+)380，实测值(MH+)380。1H NMR(d-MeOD,400MHz),7.55(d,2H,J=8.8Hz),7.47(d,2H,J=8.0Hz),7.36(t,2H,J=8.0Hz),7.26(t,1H,J=8.0Hz),6.68(d,2H,J=8.8Hz),4.21(t,1H,J=8.0Hz),3.55-3.51(m,2H),2.72-2.54(m,3H),2.31-2.22(m,2H),1.86-1.72(m,5H)。
实施例56
N-羟基-4-[2-氧代-1-(1-苯基-环己基)-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800512
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用1-苯基-环己基胺代替苯胺。MS：计算值(MH+)394，实测值(MH+)394。1H NMR(d-MeOD,400MHz),7.58(d,2H,J=8.8Hz),7.47(d,2H,J=8.0Hz),7.38(t,2H,J=8.0Hz),7.29(t,1H,J=7.6Hz),6.74(d,2H,J=8.8Hz),4.31-4.26(m,1H),3.63-3.60(m,2H),2.98-2.91(m,1H),2.74-2.69(m,1H),2.63-2.54(m,1H),2.02-1.97(m,1H),1.85-1.46(m,8H)。
实施例57
N-羟基-4-(3-甲基-2-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800513
标题化合物根据方案2中显示的一般合成方法来制备。方案12提供了详细的合成途径。
Figure BDA00003538325800521
方案12(实施例57)
将化合物LIV(310mg,1mmol)溶于CH3CN(10mL)中，随后加入(Boc)2O(432mg,2.0mmol)和DMAP(24mg,0.20mmol)。将反应混合物在室温搅拌12小时。除去溶剂后，将剩余油状物在柱上纯化得到化合物LV(397mg)。
在-78℃在氮气下向化合物LV(397mg,0.97mmol)在无水THF(3mL)中的搅拌的溶液中逐滴加入LDA(1.8M,0.75mL,1.341mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后逐滴加入MeI(0.17mL,2.682mmol)。使得反应混合物达到室温并搅拌过夜。当用饱和NH4Cl淬灭时，将混合物用EtOAc萃取，并经MgSO4干燥。除去溶剂后，在0℃将粗产物直接溶于CH2Cl2和TFA的混合溶剂(4mL,3/1)中，将其在0℃搅拌2小时。然后将反应混合物浓缩并将残留物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3洗涤，经MgSO4干燥。除去溶剂后，将粗产物溶于MeOH和NH2OH水合物的混合物(3mL,1/1)中。将反应混合物在室温搅拌2小时。制备性HPLC分离得到标题化合物实施例57(107mg)。MS：计算值(MH+)326，实测值(MH+)326。1H NMR(CD3OD,400MHz),7.70(d,J=7.6Hz,2H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.45(t,J=8.0Hz,2H),7.25(t,J=7.6Hz,1H),6.66(d,J=8.8Hz,2H),4.03-3.95(m,2H),2.72(dt,J=13.2,9.6Hz,1H),2.19(qd,J=6.4,1.6Hz,1H),1.57(s,3H)。
实施例58
4-[1-(3-氟-苯基)-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800531
标题化合物类似于实施例57按照方案12来制备，使用4-[1-(3-氟-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酸甲酯代替4-(2-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酸甲酯。MS：计算值(MH+)344，实测值(MH+)344。1H NMR(CD3OD,400MHz),7.69(d,J=11.6Hz,1H),7.56(d,J=8.0Hz,2H),7.50-7.42(m,2H),6.99(t,J=7.6Hz,1H),6.64(d,J=8.0Hz,2H),3.99(d,J=8.4Hz,2H),2.75-2.68(m,1H),2.21-2.18(m,1H),1.56(s,3H)。
实施例59
4-[1-(3-氯-苯基)-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800532
标题化合物类似于实施例57按照方案12来制备，使用4-[1-(3-氯-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酸甲酯代替4-(2-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酸甲酯。MS：计算值(MH+)360，实测值(MH+)360。1H NMR(CD3OD,400MHz),7.91(t,J=2.0Hz,1H),7.62(ddd,J=8.2,2.0,0.8Hz,1H),7.56(d,J=6.8Hz,2H),7.43(t,J=8.0Hz,1H),7.25(ddd,J=8.0,1.6,0.8Hz,1H),6.64(d,J=9.2Hz,2H),4.00-3.97(m,2H),2.72(dt,J=12.8,10.0Hz,1H),2.22-2.16(m,1H),1.56(s,3H)。
实施例60
4-[1-(4-氯-苯基)-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺.
标题化合物类似于实施例57按照方案12来制备，使用4-[1-(4-氯-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酸甲酯代替4-(2-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酸甲酯。MS：计算值(MH+)360，实测值(MH+)360。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ7.74(d,J=8.8Hz,2H),7.56(d,J=8.8Hz,2H),7.44(d,J=8.8Hz,2H),6.64(d,J=8.8Hz,2H),4.00-3.96(m,2H),2.72(dt,J=12.8,9.6Hz,1H),2.22-2.16(m,1H),1.56(s,3H)。
实施例61
N-羟基-4-(3-甲基-2-氧代-1-喹啉-3-基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800541
标题化合物类似于实施例57按照方案12来制备，使用4-(2-氧代-1-喹啉-3-基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酸甲酯代替4-(2-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酸甲酯。MS：计算值(MH+)377.2，实测值(MH+)377.2。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),10.79(s,1H),9.42(s,1H),8.54(s,1H),8.02(t,2H,J=8.4Hz),7.74(t,1H,J=8.4Hz),7.71(t,1H,J=8.4Hz),7.62(d,2H,J=8.0Hz),7.23(s,1H),7.10(s,1H),6.97(s,1H),6.63(d,2H,J=8.8Hz),4.12-4.07(m,2H),2.68-2.58(m,1H),2.21-2.16(m,1H),1.52(s,3H)。
实施例62
N-羟基-4-(3-甲基-2-氧代-1-喹啉-8-基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800542
标题化合物类似于实施例57按照方案12来制备，使用4-(2-氧代-1-喹啉-8-基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酸甲酯代替4-(2-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酸甲酯。MS：计算值(MH+)377.1，实测值(MH+)377.1。1H NMR(CD3OD-d4,400MHz),9.07(s,1H),8.46(s,1H),8.03(t,1H,J=7.2Hz),7.80(s,1H),7.71(t,1H,J=7.6Hz),7.71(m,3H),7.02(d,2H,J=8.8Hz),4.13(m,2H),2.97(m,1H),2.25(m,1H),1.75(s,3H)。
实施例63
N-羟基-4-(3-甲基-2-氧代-1-喹啉-6-基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺.
标题化合物类似于实施例57按照方案12来制备，使用4-(2-氧代-1-喹啉-6-基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酸甲酯代替4-(2-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酸甲酯。MS：计算值(MH+)377.1，实测值(MH+)377.1。1H NMR(CD3OD-d4,400MHz),9.06(d,1H,J=5.2Hz),8.95(d,1H,J=8.4Hz),8.71(dd,1H,J=2.4Hz),8.46(d,1H,J=2.4Hz),8.25(d,1H,J=9.6Hz),7.95-7.92(m,1H),7.58(d,2H,J=8.8Hz),6.70(d,2H,J=8.8Hz),4.22-4.13(m,2H),2.84-2.77(m,1H),2.30-2.26(m,1H),1.62(s,3H)。
实施例64
N-羟基-4-[3-甲基-1-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800552
标题化合物类似于实施例57按照方案12来制备，使用4-[1-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酸甲酯代替4-(2-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酸甲酯。MS：计算值(MH+)368，实测值(MH+)368。1H NMR(d-MeOD,400MHz),7.54(d,2H,J=8.0Hz),7.43(d,2H,J=8.0Hz),7.35(t,2H,J=8.0Hz),7.25(t,1H,J=8.0Hz),6.59(d,2H,J=8.0Hz),3.77-3.72(m,1H),3.63-3.59(m,1H),2.59-2.50(m,1H),2.05-2.01(m,1H),1.80(s,6H),1.78(s,6H),1.42(s,3H)。
实施例65
4-[3-乙基-1-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800553
标题化合物类似于实施例57按照方案12来制备，使用4-[1-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酸甲酯代替4-(2-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酸甲酯，且在烷基化反应中使用碘乙烷代替碘甲烷。MS：计算值(MH+)382，实测值(MH+)382。1H NMR(d-MeOD,400MHz),7.53(d,2H,J=8.0Hz),7.44(d,2H,J=8.0Hz),7.35(t,2H,J=8.0Hz),7.25(t,1H,J=8.0Hz),6.62(d,2H,J=8.0Hz),3.72-3.61(m,2H),2.48-2.45(m,1H),2.20-2.16(m,1H),1.89-1.79(m,1H),1.78(s,6H),0.96(t,3H,J=4.0Hz)。
实施例66
2-氟-N-羟基-4-(2-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800561
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用4-溴-2-氟-苯甲酸甲酯代替4-碘-苯甲酸甲酯。MS：计算值(MH+)330，实测值(MH+)330。1HNMR(CD3OD,400MHz),7.68(d,2H,J=8.4Hz),7.59(t,1H,J=8.4Hz),7.42(t,2H,J=8.4Hz),6.64(d,1H,J=8.4Hz),6.54(d,1H,J=14.4Hz),4.53(t,1H,J=8.0Hz),4.00-3.87(m,2H),2.79-2.71(m,1H),2.10-2.00(m,1H)。
实施例67
4-[1-(3-氯-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-2-氟-N-羟基-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800562
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用3-氯苯基胺代替苯胺,4-溴-2-氟-苯甲酸甲酯代替4-碘-苯甲酸甲酯。MS：计算值(MH+)364，实测值(MH+)364。1H NMR(d-MeOD,400MHz),7.89(s,1H),7.61-7.56(m,2H),7.40(t,1H,J=8.0Hz),7.22(d,2H,J=8.0Hz),6.64(t,1H,J=8.4Hz),6.54(d,1H,J=14.0Hz),4.53(t,1H,J=8.4Hz),3.96-3.91(m,2H),2.78-2.71(m,1H),2.07-1.96(m,1H)。
实施例68
4-[1-(3,4-二氯-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-2-氟-N-羟基-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800571
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用3,4-二氯苯基胺代替苯胺，并使用4-溴-2-氟-苯甲酸甲酯代替4-碘-苯甲酸甲酯。MS：计算值(MH+)398，实测值(MH+)398。1H NMR(d-MeOD,400MHz),8.07(s,1H),7.61-7.54(m,3H),6.64(d,1H,J=8.8Hz),6.54(d,1H,J=14.8Hz),4.56-4.51(m,1H),3.93-3.90(m,2H),2.78-2.74(m,1H),2.08-2.03(m,1H)。
实施例69
3-氯-N-羟基-4-(2-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800572
标题化合物类似于实施例1按照方案11来制备，使用4-溴-3-氯-苯甲酸甲酯代替4-溴-2-氟-苯甲酸甲酯。MS：计算值(MH+)346，实测值(MH+)346。1H NMR(d-MeOD,400MHz),7.76(s,1H),7.70(d,2H,J=8.0Hz),7.62(d,1H,J=8.4Hz),7.43(t,2H,J=8.0Hz),7.23(t,1H,J=8.0Hz),6.96(d,1H,J=8.8Hz),4.60(t,1H,J=8.0Hz),4.02-3.90(m,2H),2.85-2.82(m,1H),2.17-2.11(m,1H)。
实施例70
4-[1-(4-氟-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800573
标题化合物根据在方案3中显示的一般合成方法来制备。方案13提供了详细的合成途径。
Figure BDA00003538325800581
方案13(实施例70)
将亚甲基丁二酸LIX(2.60g,20mmol)和4-氟苯胺LVIII(2.22g,20mmol)的混合物在180～200℃加热0.5小时。当混合物达到室温时，将所得的产物由EtOAc重结晶，得到LX，其为白色固体(4.0g)。
向LX(4.0g)在1,2-二氯乙烷(30mL)中的混悬液中逐滴加入亚硫酰氯(4mL)，然后将混合物加热至80℃且保持1小时。在将1,2-二氯乙烷和过量亚硫酰氯真空除去后，将残留物溶于THF(10mL)中并逐滴加入至氨水(20mL)在THF(10mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌1小时。除去THF后，收集白色固体并干燥得到LXI(3.4g)。
向LXI(1.3g)在THF(20mL)和水(20mL)中的混悬液中加入(二乙酰氧基碘)苯(1.9g)，并将混合物搅拌过夜。除去THF后，将剩余的水溶液经HCl酸化至pH 2，并用EtOAc(15mL)洗涤两次。分离水相，浓缩并干燥得到LXII，其为淡灰色固体(1.1g)。
在氮气下加入LXII(166mg)、4-碘苯甲酸酯LIII(190mg,0.73mmol)、碳酸铯(714mg,2.2mmol)、溴化亚铜(5.3mg,0.04mmol)和(3,5-二氧杂-4-磷杂-环庚二烯并[2,1-a;3,4-a′]二萘-4-基)-二甲基-胺(28mg,0.08mmol)在DMF(3mL)中的混合物并在100℃加热过夜。将混合物冷却至室温并用EtOAc(30mL)稀释并用水(10mL)洗涤。分离有机层，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残留物经柱色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/石油醚，1/3至1/2)得到LXIII，其为白色固体(73mg)。
向LXIII(73mg,0.24mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中加入羟胺(1mL,50%水溶液)和KOH(10mg)，并将混合物加热至60℃且保持3小时。冷却后，将混合物经制备性HPLC纯化得到实施例70，其为白色固体(21mg)。MS：计算值(MH+)330，实测值(MH+)330。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),10.84(b,1H),7.71-7.68(m,2H),7.57(d,2H,J=8.8Hz),7.24-7.20(m,2H),6.61(d,2H,J=8.8Hz),4.26-4.22(m,2H),3.66-3.63(m,1H),3.03(dd,1H,J1=16.8Hz,J2=7.2Hz),2.44(dd,1H,J1=16.8Hz,J2=3.2Hz)。
实施例71
4-[1-(2-氯-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800591
标题化合物类似于实施例70按照方案13来制备，使用2-氯苯基胺代替4-氟苯胺。MS：计算值(MH+)346，实测值(MH+)346。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),7.58-7.56(m,3H),7.47-7.37(m,3H),6.64(d,2H,J=8.8Hz),4.5-4.33(m,1H),4.10(dd,1H,J1=9.6Hz,J2=6.4Hz),3.53(dd,1H,J1=9.6Hz,J2=4.0Hz),2.98(dd,1H,J1=16.8Hz,J2=7.6Hz),2.40(dd,1H,J1=17.2Hz,J2=4.4Hz)。
实施例72
4-[1-(3-氯-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800592
标题化合物类似于实施例70按照方案13来制备，使用3-氯苯基胺代替4-氟苯胺。MS：计算值(MH+)346，实测值(MH+)346。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),10.83(b,1H),7.89(t,1H,J=2.0Hz),7.57(d,2H,J=8.8Hz),7.40(t,1H,J=8.0Hz),7.22-719(m,1H),6.62(d,2H,J=8.8Hz),4.26(dd,2H,J1=12.4Hz,J2=6.0Hz),3.66(dd,1H,J1=12.8Hz,J2=6.0Hz),3.06(dd,1H,J1=16.8Hz,J2=6.8Hz),2.47(dd,1H,J1=16.8Hz,J2=2.8Hz)。
实施例73
4-[1-(4-氯-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800601
标题化合物类似于实施例70按照方案13来制备，使用4-氯苯基胺代替4-氟苯胺。MS：计算值(MH+)346，实测值(MH+)346。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),10.83(b,1H),8.72(b,1H),773-7.70(m,2H),7.57(d,2H,J=8.4Hz),7.45-7.42(m,2H),6.67(d,1H,J=5.6Hz),6.62(d,2H,J=8.8Hz),4.26-4.22(m,2H),3.66-3.63(m,1H),3.05(dd,1H,J1=16.8Hz,J2=7.2Hz),2.46(dd,1H,J1=16.8Hz,J2=3.2Hz)。
实施例74
N-羟基-4-[1-(3-甲氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺.
标题化合物类似于实施例70按照方案13来制备，使用3-甲氧基苯基胺代替4-氟苯胺。MS：计算值(MH+)342，实测值(MH+)342。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),10.84(b,1H),7.57(d,2H,J=8.8Hz),7.36(t,1H,J=2.0Hz),7.28(t,1H,,J=8.0Hz),7.19-7.16(m,1H),6.74-6.72(m,1H),6.61(d,2H,J=8.8Hz),4.26-4.22(m,2H),3.77(s,3H),3.66-3.63(m,1H),3.03(dd,1H,J1=16.8Hz,J2=7.2Hz),2.44(dd,1H,J1=16.8Hz,J2=2.8Hz)。
实施例75
4-(1-苄基-5-氧代-吡咯烷-3-基氨基)-N-羟基-苯甲酰胺.
标题化合物类似于实施例70按照方案13来制备，使用苄基胺代替4-氟苯胺。MS：计算值(MH+)326，实测值(MH+)326。1H NMR(CD3OD,400MHz),7.56(d,J=8.8Hz,2H),7.36-7.33(m,2H),7.30-7.27(m,3H),6.61(d,J=8.8Hz,2H),4.51(d,J=2.0Hz,2H),4.26-4.22(m,1H),3.73(dd,J=10.4,6.8Hz,1H),3.22(dd,J=10.0,3.2Hz,1H),2.97(dd,J=16.8,7.6Hz,1H),2.42(dd,J=16.8,3.6Hz,1H)。
实施例76
N-羟基-4-[1-(1-甲基-1-苯基-乙基)-5-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺
Figure BDA00003538325800611
标题化合物类似于实施例70按照方案13来制备，使用1-甲基-1-苯基-乙基胺代替4-氟苯胺。MS：计算值(MH+)354，实测值(MH+)354。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),7.56(d,2H,J=8.4Hz),7.34-7.26(m,4H),7.20-7.18(m,1H),6.62-6.56(m,3H),4.12-4.11(m,1H),3.94-3.90(m,1H),3.33(dd,1H,J1=10.0Hz,J2=4.0Hz),2.76(dd,1H,J1=16.8Hz,J2=8.0Hz),2.21(dd,1H,J1=16.8Hz,J2=4.8Hz),1.62(d,6H,J=5.2Hz)。
实施例77
反式-4-[1-(4-氯-苯基)-2-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺
Figure BDA00003538325800612
标题化合物根据在方案4中显示的一般合成方法来制备。方案14显示了详细的合成途径。
将(三苯基-亚膦基)-乙酸乙酯XVI(13.9g,40mmol)、溴-乙酸乙酯XVII(6.7g,40mmol)和碳酸钾(8.3g,60mmol)在EtOAc(300mL)中的混悬液加热至回流且保持4小时。冷却后，将固体滤出并用EtOAc(100mL)洗涤。将合并的滤液浓缩得到XVIII，其为粘稠油状物，其直接用于下一步中。
将粗产物XVIII溶于DCM(200mL)中，向其中加入乙醛水溶液(40%,20mL)，并将混合物搅拌过夜。之后，将混合物用盐水洗涤。分离有机层，干燥，并浓缩。将残留物经柱色谱法纯化得到LXIV，其为浅黄色油状物(5.5g,收率69%)。
向2-亚乙-(Z)-基-琥珀酸二乙酯LXIV(3.0g,15mmol)在THF(30mL)和水(30mL)中的溶液中加入氢氧化锂(0.54g,45mmol)，并将混合物加热至60℃且保持3小时。然后将THF蒸出；并将残留的水相经浓HCl酸化为pH～1。将混合物用EtOAc(100mL X2)萃取。分离有机层，干燥，并浓缩得到LXV，其为白色固体(2.0g,收率93%)。
将LXV(2.0g,100mmol)和4-氯苯胺(1.9g,13.8mmol)的混合物在180～200℃加热0.5小时。冷却后，将所得的产物溶于EtOAc(50mL)中并用2%NaOH水溶液(30mL X2)萃取。将合并的水相经浓HCl酸化为pH～1。将混合物用EtOAc(50mL X2)萃取。分离有机层，干燥，并浓缩得到LXVI，其为浅棕色固体(1.4g)。
向LXVI(1.4g)在1,2-二氯乙烷(30mL)中的混悬液中逐滴加入亚硫酰氯(2mL)，然后将混合物加热至80℃且保持1小时，并且反应混合物变为澄清。除去1,2-二氯乙烷和过量亚硫酰氯并将残留物溶于THF(10mL)中并逐滴加入至氨水(10mL)在THF(10mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌1小时。除去THF后，将残留的水溶液滤过，干燥得到LXVII，其为白色固体(1.2g)。
将LXVII(420mg,1.72mmol)在THF(20mL)和水(20mL)的混悬液加热至回流，向其中加入一份(二乙酰氧基碘)苯(1.9g,5.4mmol)，并将混合物回流搅拌3小时。冷却并除去THF后，将残留的水溶液经HCl酸化为pH～2，并用EtOAc(15mL X2)洗涤。分离水相，浓缩并干燥得到LXVIII，其为浅棕色固体(186mg)。
在氮气下加入LXVIII(100mg,0.38mmol)、4-碘-苯甲酸甲酯(110mg,0.42mmol)、碳酸铯(372mg,1.14mmol)、Pd(dba)2(17mg,0.02mmol)和(3,5-4,5-二-二苯基膦基-9,9-二甲基-9H-呫吨(22mg,0.04mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物并在110℃加热过夜。冷却后，将混合物滤过并用EtOAc洗涤。将合并的滤液浓缩，并将残留物经柱色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/石油醚，1/3至1/2)，得到LXIX，其为浅黄色油状物(75mg)。
向LXIX(75mg)在MeOH(2mL)中的溶液中加入羟胺(1mL,50%水溶液)和KOH(10mg)，并将混合物在60℃加热3小时。将混合物经制备性HPLC纯化得到实施例77，其为白色固体(20mg)。MS：计算值(MH+)360，实测值(MH+)360。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),10.83(b,1H),8.72(b,1H),7.64-7.51(m,4H),7.45-7.43(m,2H),6.71(d,1H,J=6.4Hz),6.59(d,2H,J=8.8Hz),4.23-4.21(m,1H),3.87-3.84(m,1H),3.18(dd,1H,J1=17.2Hz,J2=7.2Hz),2.32(dd,1H,J1=13.2Hz,J2=2.0Hz),1.29(d,3H,J=6.4Hz)。
实施例78
4-[1-(4-氯-苯基)-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800641
标题化合物根据在方案5中显示的一般合成方法来制备。并且如方案15所显示，提供了详细的合成途径。
Figure BDA00003538325800651
向酰胺LXX(来自中间体实施例73)(900mg,3.78mmol)在1,2-二氯乙烷(10mL)中的混悬液中加入亚硫酰氯(2mL)。将混合物在80℃加热3小时，并且当反应完成时变为澄清。在除去1,2-二氯乙烷和过量亚硫酰氯之后，将残留物溶于DCM(20mL)中并用碳酸钠水溶液(10mL)洗涤。分离有机层，干燥，并浓缩得到810mg1-(4-氯-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-腈LXXI，其为浅棕色油状物。
在-78℃向LXXI(800mg,3.63mmol)在THF(30mL)中的溶液中逐滴加入LDA(1.8M在甲苯中,2mL)。在将混合物在-78℃搅拌1小时后，将MeI(1mL)逐滴加入至溶液中。当混合物达到室温时，将其用NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc(20mL X2)萃取。分离有机层，干燥，并浓缩。将残留物经柱色谱法纯化得到LXXII，其为浅黄色油状物(420mg,收率49%)。
将1-(4-氯-苯基)-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-腈LXXII(420mg,1.79mmol)在HCl(6N,10mL)中的混悬液在室温搅拌过夜。将混合物浓缩得到1-(4-氯-苯基)-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-羧酸酰胺LXXIII，其为浅棕色固体(420mg)。
向LXXIII(420g,1.72mmol)在THF(20mL)和水(20mL)中的回流溶液中加入一份(二乙酰氧基碘)苯(1.9g,5.4mmol)，并将混合物回流搅拌3小时。除去THF后，将残留的水溶液经HCl酸化为pH～2，并用EtOAc(15mL X2)洗涤。分离水相，浓缩并干燥得到4-氨基-1-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-2-酮盐酸盐LXXIV，其为浅棕色固体(186mg,收率48%)。
在氮气下加入LXXIV(100mg,0.38mmol)、4-碘-苯甲酸甲酯LIII(110mg,0.42mmol)、碳酸铯(372mg,1.14mmol)、Pd(dba)2(17mg,0.02mmol)和(3,5-4,5-二-二苯基膦基-9,9-二甲基-9H-呫吨(22mg,0.04mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物并在110℃加热过夜。然后将混合物滤过并用EtOAc洗涤；将合并的有机相浓缩，并将残留物经柱色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/石油醚，1/3至1/2)，得到LXXV，其为浅黄色油状物(73mg,收率54%)。
向LXXV(73mg)在MeOH(2mL)中的溶液中加入羟胺(1mL,50%水溶液)和KOH(10mg)，并将混合物在60℃加热3小时。将混合物经制备性HPLC纯化得到实施例78，其为白色固体(28mg)。MS：计算值(MH+)327，实测值(MH+)327。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),10.83(b,1H),8.71(b,1H),7.74-7.35(m,2.28H),7.58-7.55(m,2.28H),7.44-7.42(m,2.28H),6.69-6.66(m,2.28H),6.59(d,1H,J=7.2Hz),6.52(d,0.14H,J=7.2Hz),4.41-4.39(m,0.14H),4.28-4.24(m,1H),4.16-4.4.31(m,0.14H),3.99-3.92(m,1H),3.64-3.61(m,0.14H),3.51-3.47(m,1H),3.08-3.04(m,0.14H),2.71-2.67(m,1H),1.25(d,3H,J=7.2Hz),1.07(d,0.42H,J=7.6Hz)。
实施例79
N-羟基-4-(1-苯基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800661
标题化合物根据在方案6中显示的一般合成方法来制备。并且如在方案16中显示，提供了详细的合成途径。
Figure BDA00003538325800671
将硼烷-THF络合物(2mL)加入至4-(2-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酸甲酯LIV(189mg)在THF(50mL)中的溶液中并将混合物回流过夜。除去溶剂并将粗产物LXXVI直接在下一步中使用而无需进一步纯化。
向LXXVI(粗产物)在MeOH(5mL)中的溶液中加入羟胺(1mL,50%水溶液)和KOH(20mg)，并将反应混合物在60℃加热3小时。将产物经制备性HPLC纯化得到实施例79，其为白色固体(63mg)。MS：计算值297(MH+)，实测值297(MH+)。1H NMR(d-MeOD,400MHz),7.58-7.61(m,2H),7.19-7.23(m,2H),6.67-6.73(m,5H),4.27-4.29(m,1H),3.70-3.74(m,1H),3.50-3.55(m,1H),3.41-3.45(m,1H),3.24-3.27(m,1H),2.40-2.45(m,1H),2.06-2.11(m,1H)。
实施例80
4-[1-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800672
标题化合物类似于实施例79按照方案16来制备，使用4-[1-(4-氯-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酸甲酯代替4-(2-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酸甲酯。MS：计算值(MH+)332，实测值(MH+)332。1H NMR(CD3OD,400MHz),7.60(d,2H,J=9.6Hz),7.14(d,2H,J=10Hz),7.05(d,2H,J=9.6Hz),6.56(d,2H,J=10Hz),4.26(m,1H),3.66(m,1H),3.48(m,1H),3.78(m,1H),3.18(m,1H),2.39(m,1H),2.06(m,1H)。
实施例81
4-[1-(2,6-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺.
标题化合物类似于实施例79按照方案16来制备，使用4-[1-(2,6-二氯-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酸甲酯代替4-(2-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酸甲酯。MS：计算值365(MH+)，实测值365(MH+)。1H NMR(d-DMSO,400MHz),10.78(s,1H),7.55(d,2H,J=8.8Hz),7.45(d,2H,J=8Hz),7.22-7.18(m,1H),6.62(d,2H,J=8.8Hz),4.16-4.19(m,1H),3.54-3.65(m,1H),3.42-3.46(m,1H),3.31-3.37(m,1H),3.11-3.14(m,1H),2.34-2.40(m,1H),1.93-1.95(m,1H)。
实施例82
4-[1-(2,4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺.
标题化合物类似于实施例79按照方案16来制备，使用4-[1-(2,4-二氯-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酸甲酯代替4-(2-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酸甲酯。MS：计算值365(MH+)，实测值365(MH+)。1H NMR(d-DMSO,400MHz),8.67(s,1H),7.54(d,2H,J=8.4Hz),7.40(d,1H,J=2.8Hz),7.24-7.27(dd,1H,J=2.8Hz,J=8.8Hz),6.95(d,1H,J=8.8Hz),6.61(d,2H,J=8.8Hz),6.42(d,1H,J=6.8Hz),4.08-4.12(m,1H),3.70-3.74(m,1H),3.47-3.51(m,1H),3.23-3.27(m,2H),2.23-2.33(m,1H),1.87-1.91(m,1H)。
实施例83
N-羟基-4-(1-嘧啶-2-基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800683
方案17提供了标题化合物的详细的合成途径。
Figure BDA00003538325800691
将4-碘-苯甲酸甲酯LIII(524mg,2mmol)、3-氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯XXXIV(409mg,2.2mmol)、CuI(38mg,0.2mmol)、脯氨酸(46mg,0.4mmol)和K2CO3(552mg,4.0mmol)在DMF(10mL)中的混合物在110℃在氮气气氛下搅拌过夜。在LC-MS显示反应完成后，将混合物在水和EtOAc之间分配。将有机相干燥并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到白色固体LXXVII(339mg,1.1mmol)。
将3-(4-甲氧基羰基-苯基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯LXXVII(339mg,1.1mmol)在盐酸盐在MeOH中的溶液(5mL)中搅拌2小时。除去溶剂并将残留物溶于DMF(5mL)和DIPEA(1mL)中。将LXXIX加入至溶液中并将混合物在110℃搅拌过夜。将混合物在水和EtOAc之间分配。将有机相干燥并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到白色固体LXXX(126mg,0.43mmol)。
向4-(1-嘧啶-2-基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酸甲酯LXXX(244mg,0.82mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中加入羟胺(1mL,50%水溶液)和KOH(10mg)。将反应混合物在60℃加热3小时。经制备性HPLC纯化得到实施例83，其为白色固体(29mg,0.1mmol)。MS：计算值299(MH+)，实测值299(MH+)。1H NMR(d-MeOD,400MHz),8.33(d,2H,J=4.8Hz),7.57-7.61(m,2H),6.69-6.71(m,2H,)6.60-6.63(m,1H),4.24-4.27(m,1H),3.88-3.93(m,1H),3.69-3.75(m,2H),3.51-3.55(m,1H),2.35-2.39(m,1H),2.08-2.11(m,1H)。
实施例84
4-(1-苯磺酰基-吡咯烷-3-基氨基)-N-羟基-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800701
标题化合物根据在方案7显示的合成方法来制备。如在方案18所显示，提供了详细的合成途径。
Figure BDA00003538325800702
向LXXVIII(粗产物)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入苯磺酰氯(194mg,1.1mmol)和DIPEA(0.5mL)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。除去溶剂后，将粗产物LXXXI溶于3mL MeOH中。向MeOH溶液中加入1mL50%NH2OH和KOH水溶液(150mg)，并将反应混合物在室温搅拌1小时。经制备性HPLC纯化得到标题化合物实施例84。MS：计算值(MH+)362，实测值(MH+)362。1H NMR(MeOD,400MHz),7.79-7.83(m,2H),7.76-7.78(m,3H),7.71-7.73(m,2H),7.14-7.15(d,2H,J=4Hz)，3.71-3.74(m,1H),3.35-3.37(m,1H),3.22-3.24(m,3H),2.17-2.24(m,1H),1.73-1.78(m,1H)。
实施例85
4-[1-(4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800703
标题化合物类似于实施例84按照方案18来制备，使用4-氟苯磺酰氯代替苯磺酰氯。MS：计算值(MH+)380，实测值(MH+)380。1H NMR(MeOD,400MHz),7.83-7.84(d,2H,J=2Hz),7.54-7.57(m,2H),7.24-7.28(m,2H),6.46-6.49(m,2H),3.97-3.99(m,1H),3.50-3.54(m,1H),3.40-3.45(m,2H),3.22-3.25(m,1H),2.16-2.22(m,1H),1.81-1.88(m,1H)。
实施例86
4-[1-(4-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800711
标题化合物类似于实施例84按照方案18来制备，使用4-氯苯磺酰氯代替苯磺酰氯。MS：计算值(MH+)396，实测值(MH+)396。1H NMR(MeOD,400MHz),7.72-7.77(m,4H),7.62-7.64(d,2H,J=8.8Hz)，7.16-7.18(d,2H,J=6Hz),3.62-3.66(m,1H),3.26-3.29(m,2H),3.13-3.15(m,1H),2.95-2.98(m,1H),2.13-2.17(m,1H),1.81-1.84(m,1H)。
实施例87
4-[1-(联苯-4-磺酰基)-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800712
标题化合物类似于实施例84按照方案18来制备，使用联苯-4-磺酰氯代替苯磺酰氯。MS：计算值(MH+)438，实测值(MH+)438。1H NMR(MeOD,400MHz),7.76-7.78(d,1H,J=7.6Hz)，7.72-7.74(d,1H,J=7.2Hz),7.68-7.03(m,4H),7.60-7.62(d,2H,J=6.8Hz),7.50-7.52(m,2H),7.41-7.44(m,1H),7.17-7.21(m,2H),3.62-3.65(m,1H),3.28-3.31(m,2H),3.12-3.15(m,2H),2.92-2.98(m,1H),2.15-2.20(m,1H),1.81-1.89(m,1H)。
实施例88
4-(1-苯甲酰基-吡咯烷-3-基氨基)-N-羟基-苯甲酰胺.
标题化合物根据在方案8中显示的一般合成方法来制备。并且如在方案19所显示，提供了详细的合成途径。
Figure BDA00003538325800714
方案19(实施例88)
向LXXVIII(220mg,1mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入苯甲酰氯(154mg,1.1mmol)和DIPEA(0.5mL)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。除去溶剂后，将粗产物LXXXII溶于3mL MeOH中。向该溶液中加入1mL50%NH2OH和KOH水溶液(150mg)，并将反应混合物在室温搅拌1小时。经制备性HPLC纯化得到标题化合物实施例88。MS：计算值(MH+)326，实测值(MH+)326。1H NMR(MeOD,400MHz),7.66-7.68(d,2H,J=8.4Hz)，7.38-7.39(m,4H),7.17-7.28(m,3H),3.75-3.80(m,1H),3.55-3.60(m,1H),3.43-3.47(m,1H),3.25-3.30(m,1H),3.13-3.15(m,1H),2.29-2.31(m,1H),2.05-2.08(m,1H)。
实施例89
4-[1-(4-氟-苯甲酰基)-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800721
标题化合物类似于实施例88按照方案19来制备，使用4-氟苯甲酰氯代替苯甲酰氯。MS：计算值(MH+)344，实测值(MH+)344。1H NMR(MeOD,400MHz),7.53-7.63(m,4H),3.15-3.24(m,2H),6.71-6.73(d,2H,J=8.8Hz),6.61-6.63(d,2H,J=8.8Hz),7.38-7.39(m,4H),7.17-7.28(m,3H),4.14-4.18(m,1H),3.82-3.87(s,3H),3.76-3.80(m,1H),3.68-3.74(m,1H),3.54-3.65(m,1H),3.31-3.37(m,1H),2.26-2.28(m,1H),2.01-2.04(m,1H)。
实施例90
N-羟基-4-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800722
标题化合物类似于实施例88按照方案19来制备，使用4-甲氧基苯甲酰氯代替苯甲酰氯。MS：计算值(MH+)356，实测值(MH+)356。1H NMR(MeOD,400MHz),7.53-7.63(m,4H),3.15-3.24(m,2H),6.71-6.73(d,2H,J=8.8Hz),6.61-6.63(d,2H,J=8.8Hz),7.38-7.39(m,4H),7.17-7.28(m,3H),4.13-4.20(m,1H),3.78-3.81(m,1H),3.68-3.74(m,1H),3.55-3.63(m,1H),3.32-3.39(m,1H),2.25-2.27(m,1H),2.00-2.05(m,1H)。
实施例91
4-(1-苄基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基氨基)-N-羟基-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800731
标题化合物根据在方案9中显示的一般合成方法来制备。方案20提供了详细的合成途径。
Figure BDA00003538325800732
方案20(实施例91)
将N-溴琥珀酰亚胺(NBS)(5.42g,30.49mmol)溶于冷THF(100mL)中。然后历时1小时在室温将所得的THF溶液经滴加漏斗逐滴加入至3-甲基吲哚LXXXIII(2.00g,15.25mmol)在混合的t-BuOH(100mL)和H2O(1mL)中的搅拌溶液中。搅拌另外的1小时后，将溶液减压浓缩并将粗物质直接经硅胶柱色谱法纯化(EtOAc-己烷1:4)，得到3-溴-3-甲基-2-二氢吲哚酮LXXXIV(2.52g,73%)，其为淡黄色固体。
在室温在氮气下向LXXXIV(2.5g,11.1mmol)和NEt3(5ml)在异丙醇(15ml)中的溶液中加入4-氨基-苯甲酸甲酯(1.68g,11.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。将溶液减压浓缩并将粗物质直接经硅胶柱色谱法纯化得到4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-3yl氨基)-苯甲酸甲酯LXXXV(2.68g,82%)。
向LXXXV(148mg,0.5mmol)在DMF(5ml)中的溶液中加入苄基溴(85mg,0.5mmol)和K2CO3(1mmol)。将混合物在室温搅拌3小时。除去溶剂得到粗产物LXXXVI，将其直接用于下一步中而无需纯化。
将LXXXVI、50%含水NH2OH(1mL)和KOH(150mg)在MeOH(2mL)中的混合物在室温搅拌1小时。将反应溶液经制备性HPLC纯化得到靶标化合物实施例91。MS：计算值(MH+)388.1，实测值(MH+)388.1。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),10.69(s,1H),8.69(s,1H),7.34(m,4H),7.30(s,1H),7.25(m,4H),7.09(m,3H),6.07(d,2H,J=8.8Hz),5.04(q,2H),1.57(s,3H)。
实施例92
4-[1-(2-氯-苄基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基氨基)-N-羟基-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800741
标题化合物类似于实施例91按照方案20来制备，使用1-溴甲基-2-氯-苯代替苄基溴。MS：计算值(MH+)422.2，实测值(MH+)422.2。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),10.71(s,1H),7.56(m,1H),7.36(m,4H),7.23(m,2H),7.22(m,1H),7.06(m,2H),6.98(d,1H,7.6Hz),6.15(d,2H,J=8.8Hz),5.09(q,2H),1.57(s,3H)。
实施例93
4-[1-(3-氯-苄基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基氨基)-N-羟基-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800751
标题化合物类似于实施例91按照方案20来制备，使用1-溴甲基-3-氯-苯代替苄基溴。MS：计算值(MH+)422.2，实测值(MH+)422.2。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),10.68(s,1H),8.68(s,1H),7.48(s,1H),7.40(m,2H),7.34(m,1H),7.26(m,4H),7.14(d,1H,J=7.6Hz),7.05(m,2H),6.05(d,2H,J=8.8Hz),5.09(q,2H),1.57(s,3H)。
实施例94
N-羟基-4-(3-甲基-2-氧代-1-苯乙基-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基氨基)-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800752
标题化合物类似于实施例91按照方案20来制备，使用(2-溴-乙基)-苯代替苄基溴。MS：计算值(MH+)402.1，实测值(MH+)402.1。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),10.68(s,1H),7.24(m,7H),7.20(m,3H),7.01(m,2H),6.05(d,2H,J=8.8Hz),4.02(m,2H),3.02(m,2H),1.57(s,3H)。
实施例95
N-羟基-4-(3-甲基-2-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基氨基)-苯甲酰胺.
标题化合物根据在方案9中显示的合成方法来制备。并且如方案21所显示，提供了详细的合成途径。
方案21
Figure BDA00003538325800761
向4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基氨基)-苯甲酸甲酯LXXXV(148mg,0.5mmol)在二噁烷(5ml)中的溶液中加入碘苯(102mg,0.5mmol)、K2CO3(138mg,1mmol)、CuI(9.5mg,0.05mmol,10%)和N,N’-二甲基-环己-1,2-二胺(14.2,0.1mmol,20%)。将反应混合物在100℃在氮气下搅拌过夜，之后用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机相干燥并浓缩得到粗产物4-(3-甲基-2-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基氨基)-苯甲酸甲酯LXXXVII，将其直接用于下一步中而无需纯化。
将LXXXVII、50%含水NH2OH(1mL)和KOH(150mg)在MeOH(2mL)中的混合物在室温搅拌1小时。将反应溶液经制备性HPLC纯化得到靶标化合物实施例95。MS：计算值(MH+)374.2，实测值(MH+)374.2。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),10.72(s,1H),7.62(m,2H),7.50(m,3H),7.40(d,2H,J=8.8Hz),7.30(m,2H),7.12(m,2H),6.99(s,1H),6.24(d,2H,J=8.8Hz),1.57(s,3H)。
实施例96
4-[1-(3-氯-苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基氨基)-N-羟基-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800762
标题化合物类似于实施例95按照方案21来制备，使用1-氯-3-碘-苯代替碘苯。MS：计算值(MH+)408.2，实测值(MH+)408.2。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),10.72(s,1H),7.65(m,2H),7.50(d,1H,J=7.6Hz),7.40(d,2H,J=8.8Hz),7.30(m,2H),7.12(m,2H),6.93(d,1H,J=7.6Hz),6.24(d,2H,J=8.8Hz),1.67(s,3H)。
实施例97
4-[1-(4-氯-苯基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800771
标题化合物根据在方案10中显示的一般合成方法来制备。方案22提供了详细的合成途径。
Figure BDA00003538325800772
方案22(实施例97)
将DMF-DMA(3.15g,26.4mmol)加入至5-氟二氢吲哚-2-酮LXXXVIII(2.0g,13.2mmol)在无水THF中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌4小时，之后倒入水中并经EtOAc萃取。分离有机层并经Na2SO4干燥，并浓缩得到(E)-3-((二甲基氨基)亚甲基)-5-氟二氢吲哚-2-酮LXXXVIX。
在0℃向LXXXVIX(1.0g,4.8mmol)在MeOH中的溶液中加入NaBH4(363mg,9.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时，之后用1N HCl中和为pH7并用EtOAc萃取。分离有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残留物经柱色谱法纯化得到5-氟-3-甲基二氢吲哚-2-酮XC。
将吡啶鎓三溴化物(3.83g,12mmol)加入至XC(1.65g,10mmol)在叔-BuOH和H2O的混合溶剂(体积比为1:1)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌2小时，之后加入水和EtOAc。收集有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩得到粗产物3-溴-5-氟-3-甲基二氢吲哚-2-酮XCI，将其在下一步中使用而无需进一步纯化。
将Et3N(1.21g,12mmol)加入至4-氨基苯甲酸甲酯(1.81g,12mmol)和XCI(2.44g,10mmol)在DMF中的溶液中。在室温搅拌2小时后，将混合物倒入水中并用EtOAc萃取。分离有机层，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。将残留物经柱色谱法纯化得到4-(5-氟-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-3-基氨基)苯甲酸甲酯XCII。
将CuI(30.5mg,0.16mmol)、(1R,2R)-N,N-二甲基-环己-1,2-二胺(45.5mg,0.32mmol)和K2CO3(442.3mg,3.2mmol)加入至XCII(500mg,1.6mmol)和1-氯-4-碘-苯(458mg,1.92mmol)在DMF中的溶液中。在90℃搅拌过夜后，将混合物倒入水中并用EtOAc萃取。分离有机层，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。将残留物经柱色谱法纯化得到产物4-[1-(4-氯-苯基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基氨基]-苯甲酸甲酯XCIII。
向XCIII(424mg,1.0mmol)在MeOH中的溶液中加入羟胺(2mL,50%水溶液)和KOH(15mg)。将反应混合物在室温搅拌3小时，之后经制备性HPLC纯化得到实施例97，其为固体。MS：计算值(MH+)426，实测值(MH+)426。1H NMR(CD3OD-d4,400MHz),7.63(d,2H,J=8.8Hz),7.50-7.44(m,4H),7.17-7.15(m,1H),7.11-7.06(m,1H),6.97-6.93(m,1H),6.33(d,2H,J=8.8Hz),1.75(s,3H)。
实施例98
4-[1-(3-氯-苯基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800791
标题化合物类似于实施例97按照方案22来制备，使用1-氯-3-碘-苯代替1-氯-4-碘-苯。MS：计算值(MH+)426，实测值(MH+)426。1H NMR(CD3OD-d4,400MHz),7.54-7.53(m,1H),7.53(s,2H),7.46(d,3H,J=8.8Hz),7.17(dd,1H,J=8.0Hz),7.13-7.08(m,1H),6.99-6.96(m,1H),6.33(d,2H,J=8.8Hz),1.76(s,3H)。
实施例99
4-[1-(2-氯-苄基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800792
标题化合物根据在方案10中显示的一般合成方法来制备。方案23提供了详细的合成途径。
方案23(实施例99)
将K2CO3(442.3mg,3.2mmol)加入至4-(5-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基氨基)-苯甲酸甲酯XCII(500mg,1.6mmol)和1-溴甲基-2-氯-苯(329mg,1.6mmol)在DMF中的溶液中。在室温搅拌2小时后，将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。分离有机层，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。将残留物经柱色谱法纯化得到4-[1-(2-氯-苄基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基氨基]-苯甲酸甲酯XCIII。
向XCIII(438mg,1.0mmol)在MeOH中的溶液中加入羟胺(2mL,50%水溶液)和KOH(15mg)。将反应混合物在室温搅拌3小时，之后经制备性HPLC纯化得到实施例99，其为固体。MS：计算值(MH+)440，实测值(MH+)440。1H NMR(CD3OD-d4,400MHz),7.50(s,1H),7.34-7.26(m,5H),7.11-7.01(m,2H),6.97-6.94(m,1H),6.24(d,2H,J=8.8Hz),5.21(d,1H,J=16.4Hz),5.11(d,2H,J=16.4Hz),1.70(s,3H)。
实施例100
4-[1-(3-氯-苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺.
Figure BDA00003538325800801
标题化合物类似于实施例97按照方案22来制备，在缩合反应中使用1,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮代替5-氟-1,3-二氢-吲哚-2-酮，并且在铜催化的偶联反应中1-氯-3-碘-苯代替1-氯-4-碘-苯。MS：计算值(MH+)409，实测值(MH+)409。1H NMR(CD3OD-d4,400MHz),8.7-8.66(m,2H),7.71-7.65(m,3H),7.51(d,2H,J=8.8Hz),7.45(d,2H,J=6.4Hz),6.34(d,2H,J=8.8Hz,1.91(s,3H)。
实施例101生物活性
基于它们的细胞内微管蛋白乙酰化活性和HDAC8的酶抑制，本发明化合物显示了对HDAC6或者HDAC8的亚微摩尔至微摩尔的抑制。本发明化合物能够诱导明显的NB细胞分化。当在MM细胞系的细胞生长抑制中与硼替佐米组合时，本发明化合物也显示了协同作用。
新化合物的HDAC8抑制：重组体HDAC8荧光测定.
HDAC8的竞争性抑制测定通过使用重组体HDAC8和可商购底物Ac-Arg-His-Lys-Lys(ε-乙酰基)-AMC来进行。本发明表1中的实施例证实了HDAC8抑制活性，其具有0.2μM至3μM范围内的IC50值，如在表1中所显示。
使用体外脱乙酰作用测定来测试化合物的抑制组蛋白脱乙酰基酶8的能力。对于该测定的酶源为昆虫细胞表达且纯化的重组体人HDAC8蛋白。通过与可商购的HDAC8(Cayman Chemical)进行比较来确认HDAC8酶活性。底物由可商购产物Ac-Arg-His-Lys-Lys(ε-乙酰基)-AMC(底物来自Cayman Chemical)构成。使用HDAC8酶的Km时的底物浓度，所述脱乙酰作用测定在0.01-30μM(使用半对数稀释)的新化合物的存在下进行。在详细的操作中，将8μl HDAC8酶溶液(0.125μg/μl)转移至测定板(CORNING 3676)中。将1μl半对数稀释的化合物加入至各孔中并在室温孵育15分钟。之后，将8μl底物溶液转移至各孔中并在室温孵育30分钟。通过与HDAC8酶孵育而进行底物的脱乙酰作用之后，随后暴露至展开试剂产生了荧光基团，该荧光基团与脱乙酰作用水平直接成比例。因此将4μl展开试剂(Cayman10006394)加入至测定板的各孔中并孵育15分钟。荧光信号通过FlexStation3板读取器(激发波长为340-360nm；发射波长为440-465nm)来测量。在使用XLfit4.0软件进行归一化和曲线拟合之后，计算HDAC8IC50。抑制%=[平均值(最高)-信号(样品)]x100/[平均值(最高)-平均值(最低)]。
表1.新化合物的HDAC8抑制：重组体HDAC8荧光测定.
Figure BDA00003538325800811
新化合物的微管蛋白乙酰化诱导作用：微管蛋白乙酰化细胞印迹 (Cytoblot)测定.
微管蛋白乙酰化为HDAC6抑制的PD标记。微管蛋白乙酰化的程度表示对HDAC6的抑制作用。本发明表2中的实施例证实了微管蛋白乙酰化活性，其具有0.1μM至10μM范围的EC50值，如在表2中显示。
使用基于细胞的脱乙酰作用测定来测试新化合物的抑制HDAC6的能力。微管蛋白乙酰化通过抗-乙酰化微管蛋白抗体(Sigma)和辣根过氧化物酶(HRP)结合的第二抗体(KangChen Bio.Tech.)来检测。将A549细胞以1x105个细胞/mL的浓度接种于测定板(CORNING 3912)中并在37℃在5%CO2的存在下孵育16-18小时。将20μl稀释的化合物溶液转移至细胞培养板中并孵育17-18小时。在除去培养基且经甲醛(3.7%多聚甲醛在TBS中的溶液)固定后，将板中的细胞用180μl-20℃ MeOH处理并在室温孵育5分钟。将细胞裂解物与75μl初级抗-乙酰化微管蛋白抗体和第二HRP结合的抗体溶液(1:750抗-乙酰化微管蛋白，1:750HRP结合的抗-小鼠IgG，在不含叠氮化钠的抗体稀释缓冲液中)在4℃孵育4小时。通过加入HRP底物，增强化学发光(ECL)试剂(GE Healthcare)产生相应于微管蛋白乙酰化水平的发光。由此将75μl ECL加入至各孔中并将各孔的发光立即由板读取器来定量。基于发光读取值，测试化合物的抗HDAC6的Tub-Ac EC50通过用XLfit4.0软件绘制曲线来计算。抑制%=[信号(样品)-平均值(最低)]x100/[平均值(最高)-平均值(最低)]。
表2.新化合物的微管蛋白乙酰化诱导作用：微管蛋白乙酰化细胞印迹 测定.
Figure BDA00003538325800831
Figure BDA00003538325800841
新化合物的p21报道基因诱导作用
作为细胞内HDAC1/2/3抑制的代表，p21诱导作用用作为反筛选以评价本发明化合物对HDAC6或者HDAC8的选择性。与阳性对照MS275和SAHA相反，没有一个本发明化合物在3μM、10μM和30μM浓度显示相当的p21诱导作用活性。
使用报道基因测定(涉及用p21启动子-萤光素酶结构转染的HeLa细胞)来测试本发明的新化合物的诱导p21基因表达的能力。P21启动子含有对于HDAC的Sp1/Sp3结合位点，而不含有上游p53结合位点。简单来说，在转染前的当天，将HeLa细胞以11,000个细胞/孔接种于96-孔培养板中并在37℃在5%CO2孵育过夜。转染培养基在转染前根据如下操作来制备：(1)将5μl无血清DMEM、0.15μl Fugene 6试剂、40ng p21-luc、10ng GFP轻微混合并在室温孵育30分钟；(2)然后将98μl DMEM(含有10%FBS、1%青霉素和链霉素)加入至DNA:Fugene 6试剂络合物中并轻微混合。对于转染，除去培养基并用根据如上操作制备的100μl/孔的转染培养基代替。在37℃在5%CO2孵育细胞24小时之后，将新鲜培养基和测试化合物加入至各孔中并将细胞进一步在37℃在5%CO2孵育15小时。通过加入80μl/孔的细胞培养裂解试剂(Promega)来裂解细胞。取50μl各裂解液用于GFP检测，使用486nm的激发波长和527nm的检测波长。然后将100μl萤光素酶测定试剂(Promega)加入至每20μl细胞裂解液中以用于发光计检测。如上在实施例和表中所述的本发明化合物显示出相对于已知的HDAC抑制剂(MS-275)在1μM、3μM和10μM浓度时弱的p21诱导活性，其范围为约0%至50%。对于具体代表性化合物的诱导活性可参见表3。
表3.新化合物的p21报道基因诱导作用，相对于MS-275的潜能
实施例编号 p21 RP3* p21 RP10* p21 RP30*
1 0.08 0.08 0.15
2 0.33 0.26 0.46
3 0.18 0.06 0.08
4 0.43 0.31 0.48
5 -0.01 0.06 0.08
6 0.03 0.15 0.15
7 -0.08 0.12 0.16
8 0.09 0.15 0.29
9 0.24 0.13 0.23
10 0.07 0.05 0.05
11 0.39 0.08 0.04
12 0.01 0.10 0.14
13 0.29 0.19 0.09
14 0.13 0.07 0.06
15 0.09 0.06 0.04
16 0.17 0.12 -0.03
17 0.00 0.02 0.02
18 0.61 0.02 -0.01
19 0.46 0.00 -0.03
20 0.37 0.10 0.12
21 1.56 0.48 0.28
22 0.42 0.28 0.39
23 0.10 0.04 0.03
24 0.11 0.02 0.02
25 0.00 0.14 -0.03
26 0.42 0.06 0.04
27 0.11 0.03 0.04
28 0.04 0.01 0.01
29 0.55 0.10 0.12
30 0.13 0.09 0.05
31 0.09 0.07 0.05
32 0.38 0.08 0.15
33 0.45 0.41 0.18
34 0.36 0.12 0.06
35 0.44 0.25 0.20
36 0.55 0.18 0.45
37 0.04 0.04 0.06
38 0.50 0.02 -0.02
39 0.29 0.09 0.20
40 0.25 0.26 0.21
41 0.05 0.02 0.02
42 0.02 0.09 0.34
43 -0.02 0.22 0.62
44 -0.10 0.03 0.10
45 -0.19 0.02 0.13
46 0.07 0.26 0.70
47 0.05 0.09 0.29
48 0.24 0.08 0.23
49 0.41 0.50 0.85
50 0.17 0.17 0.53
51 -0.14 0.60 0.38
52 0.14 0.53 0.58
53 2.37 1.21 0.13
54 0.28 0.46 0.79
55 0.43 0.20 0.50
56 0.37 0.07 0.14
57 0.05 0.03 0.01
58 0.50 0.13 0.07
59 0.23 0.22 0.24
60 0.80 0.16 0.07
61 0.46 0.09 0.17
62 0.55 0.11 0.20
63 0.47 0.15 0.22
64 0.30 0.04 0.02
65 0.00 0.00 0.00
66 0.01 0.01 0.00
67 0.40 0.17 0.02
68 -0.05 0.02 0.01
69 0.36 0.15 -0.03
70 -0.07 0.00 0.02
71 0.13 0.06 0.04
72 0.16 0.14 0.09
73 0.12 0.04 0.04
74 -0.07 0.07 0.12
75 0.19 0.07 0.11
77 0.00 0.07 0.07
78 0.64 0.15 0.04
79 0.21 0.09 0.04
80 0.37 0.08 -0.05
81 0.08 -0.04 -0.01
82 0.14 -0.08 -0.06
83 0.37 0.11 0.08
84 0.13 0.02 0.01
85 0.35 0.10 0.05
86 0.04 0.01 0.01
87 0.20 0.00 -0.03
88 0.35 0.06 0.03
89 0.38 0.10 0.06
90 0.38 0.09 0.05
91 2.06 2.66 0.84
92 0.56 0.20 0.40
93 0.58 0.12 0.05
95 0.58 0.39 0.60
96 0.86 1.34 0.02
97 2.39 3.56 0.07
98 2.13 3.06 0.00
99 0.95 0.62 0.00
100 0.45 0.13 0.31
*注意：p21 RP3表示相比于MS275，由3 μM浓度的各个实施例诱导的p21的相对基因水平；p21 RP10表示相比于MS275，由10 μM浓度的各个实施例诱导的p21的相对基因水平；p21 RP30表示相比于MS275，由30μM浓度的各个实施例诱导的p21的相对基因水平.
在多发性骨髓瘤细胞系中新化合物的WST抗增殖测定和生长抑制作用 评估
实施例编号 IC50(RPMI8226,μM) IC50 (OPM-2,μM)
7 8.79 5.56
47 4.05 3.62
60 8.11 3.94
70 10.7 6.47
71 5.62 3.46
73 6.49 4.95
使用如下所述的体外生长抑制作用测定来测试本发明新化合物的抑制多发性骨髓瘤细胞系(RPMI-8226或者OPM-2)生长的能力。
将细胞接种于96-孔培养板(200μl/孔，不同接种浓度，这取决于细胞类型)中并在37℃在5% CO2孵育过夜。在将化合物稀释液加入至细胞(DMSO浓度保持低于0.5%)后，将细胞在37℃在5% CO2孵育72小时。对增殖的作用通过如下来确定：按照制造商的指示加入CCK-8试剂(Dojindo)，随后在37℃在5% CO2孵育2小时，最后使用ELISA半读取器在450nm记录吸光度。
已经发现本发明化合物为HDAC6或者HDAC8抑制剂，其具有抗增殖和分化诱导活性，这导致对肿瘤细胞增殖的抑制以及诱导细胞凋亡。因此，这些化合物用于治疗人类或者动物中的疾病诸如成神经细胞瘤和多发性骨髓瘤。
如上所述的化合物在前述测试中的一个测试中具有0.01μM至20μM的活性。优选的化合物在前述测试中的一个测试中具有0.01μM至10μM的活性。特别优选的化合物在前述测试中的一个测试中具有0.01μM至1μM的活性。
实施例A
式(I)的化合物本身可以已知的方式用作为用于生产下述组成的片剂的活性成分：
Figure BDA00003538325800891
实施例B
式(I)的化合物本身可以已知的方式用作为用于生产下述组成的胶囊剂的活性成分：
Figure BDA00003538325800892

Claims (18)

1.式(I)的化合物或其药用盐、酯或立体异构体：
Figure FDA00003538325700011
其中
R1为氢、烷基或者卤素；
R2为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或者二烷基氨基烷基；
R3为苯基，其为未取代的或者被以下取代基取代一次、两次或三次：卤素、烷基、烷氧基、烷基磺酰基、氰基、三氟甲基、苯基、苯氧基、吡咯基、咪唑基、噁唑基或者二烷基氨基烷氧基；
萘基，其为未取代的或者被以下取代基取代一次或两次：卤素、烷基、烷氧基、烷基磺酰基、氰基、三氟甲基、二烷基氨基或者二烷基氨基烷基；
喹啉基，其为未取代的或者被以下取代基取代一次或两次：烷基、烷氧基、烷基磺酰基、氰基、三氟甲基、二烷基氨基或者二烷基氨基烷基；
环烷基；
苯基烷基，其中所述苯基可为未取代的或者被以下取代基取代一次或两次：卤素、烷氧基、苯基、烷基、氰基、烷基磺酰基、三氟甲基、苯氧基、吡咯基、咪唑基、噁唑基或者二烷基氨基烷氧基；
萘基烷基，其中所述萘基可为未取代的或者被以下取代基取代一次或两次：卤素、烷氧基、苯基、烷基、氰基、烷基磺酰基、三氟甲基、苯氧基、吡咯基、咪唑基、噁唑基或者二烷基氨基烷氧基；
苯基环烷基，其中所述苯基可为未取代的或者被以下取代基取代一次或两次：卤素、烷氧基、苯基、烷基、氰基、烷基磺酰基、三氟甲基、苯氧基、吡咯基、咪唑基、噁唑基或者二烷基氨基烷氧基；
嘧啶基，其中所述嘧啶基可为未取代的或者被以下取代基取代一次或两次：烷氧基、苯基、烷基、氰基、烷基磺酰基、三氟甲基、苯氧基、吡咯基、咪唑基、噁唑基或者二烷基氨基烷氧基；
苯基磺酰基，其中所述苯基可为未取代的或者被以下取代基取代一次或两次：卤素、苯基、烷氧基、烷基、氰基、烷基磺酰基、三氟甲基、苯氧基、吡咯基、咪唑基、噁唑基或者二烷基氨基烷氧基；或者
苯基羰基，其中所述苯基可为未取代的或者被以下取代基取代一次或两次：卤素、烷氧基、苯基、烷基、氰基、烷基磺酰基、三氟甲基、苯氧基、吡咯基、咪唑基、噁唑基或者二烷基氨基烷氧基；
R4为氢或者烷基；
Y为-CH2-或者-C=O；
或者
R4和Y可与R4所连接的碳原子一起形成苯基环或者吡啶基环，其可为未取代的或者进一步被卤素取代；条件是R2为烷基；
A为-C=O、-CH2-或者-CH-烷基，条件是A和Y不同时为-C=O。
2.权利要求1的化合物，其中
R1为氢或者卤素；
R2为氢或者烷基；
R3为苯基，其为未取代的或者被以下取代基取代一次、两次或三次：卤素、烷基、烷氧基、烷基磺酰基、氰基、三氟甲基、苯基、苯氧基、吡咯基、咪唑基、噁唑基或者二烷基氨基烷氧基；
萘基；
喹啉基；
环烷基；
苯基烷基，其中所述苯基可为未取代的或者被以下取代基取代一次或两次：卤素、烷氧基或者苯基；
萘基烷基；
苯基环烷基；
嘧啶基；
苯基磺酰基，其中所述苯基可为未取代的或者被以下取代基取代一次或两次：卤素或者苯基；或者
苯基羰基，其中所述苯基可为未取代的或者被以下取代基取代一次或两次：卤素或者烷氧基；
R4为氢或者烷基；
且所有其它取代基具有权利要求1给出的意义。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1为氢、氟或氯；且所有其它取代基具有权利要求1或2给出的意义。
4.权利要求1或2的化合物，其中R2为氢、甲基或者乙基；且所有其它取代基具有权利要求1或2给出的意义。
5.权利要求1或2的化合物，其中R2为氢或者甲基；且所有其它取代基具有权利要求1或2给出的意义。
6.权利要求1或2的化合物，其中R3为：
苯基，所述苯基为未取代的或者被以下取代基取代一次、两次或三次：氟、氯、甲氧基、甲基、异丙基、异丙氧基、丁基、叔丁基、甲基磺酰基、氰基、三氟甲基、苯氧基、苯基、吡咯基、咪唑基、噁唑基或者二甲基氨基乙氧基；或者
萘基；喹啉基；环己基；苯基甲基；苯基乙基；苯基异丙基；氯苯基甲基；甲氧基苯基甲基；氯苯基异丙基；苯基苯基异丙基；萘基异丙基；苯基环丁基；苯基环戊基；苯基环己基；嘧啶基；苯基磺酰基；氟苯基磺酰基；氯苯基磺酰基；苯基苯基磺酰基；苯基羰基；氟苯基羰基或者甲氧基苯基羰基；且
所有其它取代基具有权利要求1或2给出的意义。
7.权利要求1或2的化合物，其中R3为：
苯基，其为未取代的，或者被二甲基氨基乙氧基取代一次，或者被氟、氯或者氰基取代一次或两次；或者
喹啉基；苯基甲基；苯基乙基；苯基异丙基；氯苯基异丙基；苯基环丁基；苯基环己基；嘧啶基；氟苯基磺酰基；氟苯基羰基或者氯苯基甲基；且
所有其它取代基具有权利要求1或2给出的意义。
8.权利要求1或2的化合物，其中R4为氢或者甲基；且所有其它取代基具有权利要求1或2给出的意义。
9.权利要求1或2的化合物，其中Y为-CH2-或者-C=O；或者
R4和Y与R4所连接的碳原子一起形成苯基环或者吡啶基环，其可为未取代的或者被氟取代，条件是R2为烷基；且所有其它取代基具有权利要求1或2给出的意义。
10.权利要求1或2的化合物，其中A为-C=O、-CH2-或者-CH-CH3；条件是A和Y不同时为-C=O；且所有其它取代基具有权利要求1或2给出的意义。
11.权利要求1或2的化合物，选自：
N-羟基-4-(5-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺；
4-[1-(2-氟-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(3-氟-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(4-氟-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(2-氯-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(3-氯-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(4-氯-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[1-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[1-(3-异丙氧基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[1-(4-异丙氧基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[2-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[1-(3-异丙基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[1-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
4-[1-(4-丁基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(4-叔丁基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
4-[1-(3-氰基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(4-氰基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(3-氯-4-氟-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(3-氯-5-氟-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(5-氯-2-氟-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(2,4-二氯-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(2,3-二氯-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(3,4-二氯-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(3,5-二氯-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(2,6-二氯-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(4-氟-2,6-二甲基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(4-氯-3-羟基甲基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[2-氧代-1-(3-苯氧基-苯基)-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[2-氧代-1-(4-苯氧基-苯基)-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
4-(1-联苯-3-基-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基)-N-羟基-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[2-氧代-1-(3-吡咯-1-基-苯基)-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[1-(4-咪唑-1-基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[1-(3-噁唑-5-基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
4-{1-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基}-N-羟基-苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-萘-1-基-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-萘-2-基-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺；
N-羟基-4-(2-氧代-1-喹啉-8-基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺；
N-羟基-4-(2-氧代-1-喹啉-5-基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺；
4-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基)-N-羟基-苯甲酰胺；
4-(1-苄基-5-氧代-吡咯烷-3-基氨基)-N-羟基-苯甲酰胺；
N-羟基-4-(2-氧代-1-苯乙基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[5-氧代-1-(R-1-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[5-氧代-1-(R-1-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[1-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[1-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
4-{1-[1-(2-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基}-N-羟基-苯甲酰胺；
4-{1-[1-(3-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基}-N-羟基-苯甲酰胺；
4-{1-[1-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基}-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(1-联苯-4-基-1-甲基-乙基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[1-(1-甲基-1-萘-1-基-乙基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[1-(1-甲基-1-萘-2-基-乙基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[2-氧代-1-(1-苯基-环丁基)-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[2-氧代-1-(1-苯基-环戊基)-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[2-氧代-1-(1-苯基-环己基)-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
N-羟基-4-(3-甲基-2-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺；
4-[1-(3-氟-苯基)-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(3-氯-苯基)-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(4-氯-苯基)-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
N-羟基-4-(3-甲基-2-氧代-1-喹啉-3-基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺；
N-羟基-4-(3-甲基-2-氧代-1-喹啉-8-基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺；
N-羟基-4-(3-甲基-2-氧代-1-喹啉-6-基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[3-甲基-1-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
4-[3-乙基-1-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
2-氟-N-羟基-4-(2-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺；
4-[1-(3-氯-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-2-氟-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(3,4-二氯-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-2-氟-N-羟基-苯甲酰胺；
3-氯-N-羟基-4-(2-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺；
4-[1-(4-氟-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(2-氯-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(3-氯-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(4-氯-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[1-(3-甲氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
4-(1-苄基-5-氧代-吡咯烷-3-基氨基)-N-羟基-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[1-(1-甲基-1-苯基-乙基)-5-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
反式-4-[1-(4-氯-苯基)-2-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(4-氯-苯基)-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-苯基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺；
4-[1-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(2,6-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(2,4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-嘧啶-2-基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺；
4-(1-苯磺酰基-吡咯烷-3-基氨基)-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(4-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(联苯-4-磺酰基)-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-(1-苯甲酰基-吡咯烷-3-基氨基)-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(4-氟-苯甲酰基)-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
4-(1-苄基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基氨基)-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(2-氯-苄基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基氨基)-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(3-氯-苄基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基氨基)-N-羟基-苯甲酰胺；
N-羟基-4-(3-甲基-2-氧代-1-苯乙基-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基氨基)-苯甲酰胺；
N-羟基-4-(3-甲基-2-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基氨基)-苯甲酰胺；
4-[1-(3-氯-苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基氨基)-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(4-氯-苯基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(3-氯-苯基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(2-氯-苄基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；和
4-[1-(3-氯-苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺。
12.权利要求1或2的化合物，选自：
4-[1-(3-氟-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(4-氟-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(4-氯-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(3-氰基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(4-氰基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(3-氯-4-氟-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(3-氯-5-氟-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(2,6-二氯-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-{1-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基}-N-羟基-苯甲酰胺；
N-羟基-4-(2-氧代-1-喹啉-5-基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺；
4-(1-苄基-5-氧代-吡咯烷-3-基氨基)-N-羟基-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[5-氧代-1-(R-1-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[1-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
4-{1-[1-(3-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基}-N-羟基-苯甲酰胺；
4-{1-[1-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基}-N-羟基-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[2-氧代-1-(1-苯基-环丁基)-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[2-氧代-1-(1-苯基-环己基)-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
4-[1-(4-氯-苯基)-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
N-羟基-4-(3-甲基-2-氧代-1-喹啉-3-基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺；
N-羟基-4-(3-甲基-2-氧代-1-喹啉-8-基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺；
N-羟基-4-(3-甲基-2-氧代-1-喹啉-6-基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺；
N-羟基-4-[3-甲基-1-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-苯甲酰胺；
2-氟-N-羟基-4-(2-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺；
3-氯-N-羟基-4-(2-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺；
4-[1-(4-氟-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(4-氯-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
反式-4-[1-(4-氯-苯基)-2-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(4-氯-苯基)-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(2,6-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-嘧啶-2-基-吡咯烷-3-基氨基)-苯甲酰胺；
4-[1-(4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(4-氟-苯甲酰基)-吡咯烷-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(2-氯-苄基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基氨基)-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(3-氯-苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基氨基)-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[1-(2-氯-苄基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺；和
4-[1-(3-氯-苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基氨基]-N-羟基-苯甲酰胺。
13.制备权利要求1-12中任一项的式(I)的化合物的方法，所述方法包括利用羟胺使式(A)的化合物在碱的存在下水解，所述式(A)的化合物为：
Figure FDA00003538325700091
其中R1、R2、R3、R4、A和Y具有权利要求1-10中给出的意义，且R11为烷基。
14.权利要求1-12中任一项的化合物，用作药物。
15.药物组合物，包含权利要求1-12中任一项的化合物以及治疗惰性载体或者赋形剂。
16.权利要求1-12中任一项的化合物，用于治疗癌症，特别是多发性骨髓瘤或者成神经细胞瘤。
17.权利要求1-12中任一项的化合物在制备用于治疗癌症特别是多发性骨髓瘤或者成神经细胞瘤的药物中的用途。
18.基本如本申请先前所述的新化合物、方法和用途。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023222115A1 (zh) * 2022-05-20 2023-11-23 四川汇宇制药股份有限公司 一种羟基酰胺类衍生物及其应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005108367A1 (en) * 2004-05-03 2005-11-17 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of neurodegenerative diseases
CN101001851A (zh) * 2004-08-09 2007-07-18 安斯泰来制药有限公司 具有作为组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂的活性的羟基酰胺化合物
WO2009129335A2 (en) * 2008-04-15 2009-10-22 Pharmacyclics, Inc. Selective inhibitors of histone deacetylase
CN101573333A (zh) * 2006-10-28 2009-11-04 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰酶抑制剂

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005108367A1 (en) * 2004-05-03 2005-11-17 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of neurodegenerative diseases
CN101001851A (zh) * 2004-08-09 2007-07-18 安斯泰来制药有限公司 具有作为组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂的活性的羟基酰胺化合物
CN101573333A (zh) * 2006-10-28 2009-11-04 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰酶抑制剂
WO2009129335A2 (en) * 2008-04-15 2009-10-22 Pharmacyclics, Inc. Selective inhibitors of histone deacetylase

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023222115A1 (zh) * 2022-05-20 2023-11-23 四川汇宇制药股份有限公司 一种羟基酰胺类衍生物及其应用

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