CN101522195A - 含有苯基脒衍生物的药物组合物和该药物组合物与抗真菌剂的联合使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种药物组合物，含有由下式表示的苯基脒衍生物或其盐，[化学式1]其中，R1和R2可相同或不同，表示任选取代的C3－4烷基；和一种或多种选自唑类抗真菌剂、多烯类抗真菌剂、棘白菌素类抗真菌剂和氟嘧啶类抗真菌剂的药剂。本发明还涉及苯基脒衍生物或其盐和上述药剂的联合使用方法，其用于治疗由真菌病原体引起的真菌感染。

Description

含有苯基脒衍生物的药物组合物和该药物组合物与抗真菌剂的联合使用方法
技术领域
[0001]本发明涉及用于治疗由真菌病原体引起的真菌感染的药物组合物，它含有新的苯基脒衍生物或其盐和一种或多种选自唑类抗真菌剂、多烯类抗真菌剂、棘白菌素类(Candin)抗真菌剂和氟嘧啶类抗真菌剂的药剂。本发明还涉及用于治疗真菌感染的所述新的苯基脒衍生物或其盐与所述药剂的联合使用方法。
背景技术
[0002]严重的深部真菌病例如侵入性念珠菌病经常可以是致命性疾病。在过去，人们认为，宿主机体对抗真菌例如念珠菌的主要保护机制是中性粒细胞的非特异性免疫。当该保护机制正常发挥作用时，被真菌感染的危险很小。但是，在近些年，由于患降低身体免疫功能的潜在疾病例如恶性肿瘤(特别是造血系统恶性肿瘤，例如急性白血病或恶性淋巴瘤)和AIDS的患者的数量增加，频繁使用抗癌剂或免疫抑制剂，大量使用抗菌剂、抗生素或甾体激素，长期使用中心静脉高营养或静脉导管插入等等，患深部真菌病的危险提高(非专利文献1)。
在与所用的抗菌剂相比时，用于治疗这些深部真菌病的药剂极少，仅包括两性霉素B，氟胞嘧啶，咪康唑，氟康唑，膦氟康唑，伊曲康唑，伏立康唑，米卡芬净等。
[0003]另一方面，越来越需要安全和有效的药剂，以对抗因真菌病原体诸如念珠菌属(Candida)，隐球菌属(Cryptococcus)和曲霉属(Aspergillus)引起的机会性真菌感染。
尽管目前使用的药剂，例如两性霉素B具有极强的杀真菌作用，但是它们在副作用方面存在问题诸如肾毒性，这限制了它们的临床应用。氟胞嘧啶存在发生抗药性的问题。米卡芬净对隐球菌属的活性低。由于其在安全性和有效性之间的平衡，唑类例如氟康唑和伏立康唑是现在最常使用的，尽管它们的杀真菌作用逊于两性霉素B(非专利文献2和3)。
为了某些目的例如提高治疗效果，正在采取联合使用抗真菌剂的方法(非专利文献4)。研究也进展到抗真菌剂的组合(专利文献1、2和3)。但是，联合的药剂数目是有限的，意味着不能保证有令人满意的治疗效果。
[0004]此外，已知具有抗真菌活性的苯基脒衍生物(专利文献4)。
[0005]专利文献1：日本专利JP3288051
专利文献2：JP-A-11-504931
专利文献3：JP-A-2003-527314
专利文献4：国际专利公开号WO2006/003881
非专利文献1：临床和微生物，Vol.17，p.265-266，1990
非专利文献2：临床和微生物，Vol.21，p.277-283，1994
非专利文献3：临床和微生物，Vol.30，p.595-614，2003
非专利文献4：Diagnosis and treatment guideline of deepmycosis，P.20，29，医齿药出版株式会社，2003
发明内容
本发明解决的问题
[0006]期望用于治疗真菌感染且具有强抗真菌活性，而副作用少的药物组合物和抗真菌剂的联合使用方法。
解决问题的方式
[0007]在这种情况下，作为深入研究的结果，本发明人发现了药物组合物，含有：由通式[1]表示的苯基脒衍生物或其盐，其为新的化合物：
[化学式1]
Figure A200780037177D00071
其中，R1和R2可相同或不同，表示任选取代的C3-4烷基；和一种或多种选自唑类抗真菌剂、多烯类抗真菌剂、棘白菌素类抗真菌剂和氟嘧啶类抗真菌剂的药剂，该药物组合物具有强的抗真菌活性并且用于治疗真菌感染；并且本发明人还发现了这些抗真菌剂的联合使用方法用于治疗真菌感染，由此实现了本发明。
发明效果
[0008]含有新的苯基脒衍生物或其盐和一种或多种选自唑类抗真菌剂、多烯类抗真菌剂、棘白菌素类抗真菌剂和氟嘧啶类抗真菌剂的药剂的药物组合物具有强的抗真菌活性并且用于治疗真菌感染。这些抗真菌剂的联合使用方法作为优异的治疗真菌感染的方法是有用的。
具体实施方式
[0009]现在更详细描述本发明。
在本说明书中，除非另作说明，否则卤原子是指氟原子，氯原子，溴原子或碘原子；C3-4烷基是指丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基和叔丁基。
[0010]由通式[1]表示的化合物的盐的实例包括无机酸诸如盐酸，氢溴酸，磷酸和硫酸的盐；有机羧酸诸如琥珀酸，马来酸和富马酸的盐；磺酸类诸如甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，均三甲苯磺酸和萘磺酸的盐。
由通式[1]表示的化合物的优选的盐包括药理学可接受的盐。
[0011]就R1和R2中的未被取代或取代的C3-4烷基而言，可举出卤原子，羟基和羧基。
[0012]在用于本发明的通式[1]的化合物中，优选的化合物为如下给出的化合物。
优选下述化合物，其中，R1为C3-4烷基，更优选下述化合物，其中，R1为丙基，异丙基或正丁基，进一步优选下述化合物，其中，R1为正丁基。
优选下述化合物，其中，R2为C3-4烷基，更优选下述化合物，其中，R2为丙基，异丙基或正丁基，进一步优选下述化合物，其中，R2为正丁基。
优选下述化合物，其中，R1和R2为相同基团。
具体地，就通式[1]的化合物而言，优选如下化合物。
[0013][化学式2]
Figure A200780037177D00081
[0014]接下来说明本发明化合物的制备方法。
通过本身常规方法的组合制备本发明的化合物，例如可以通过如下所示的方法制备。
[0015][制备方法]
Figure A200780037177D00082
其中，R1和R2具有与上述相同的含义。
[0016]可以通过使式[2]的化合物和反应性衍生物在有或没有碱存在下进行烷氧羰基化反应来制备通式[1]的化合物。
就用于该反应的溶剂而言，没有特别限定，只要它不对反应产生不利影响，例如，可举出酰胺类诸如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮；卤代烃类诸如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷；芳香烃类诸如苯，甲苯和二甲苯；醚类诸如二噁烷，四氢呋喃，茴香醚，二(乙二醇)二甲醚、二(乙二醇)乙醚和乙二醇一甲基醚；腈类诸如乙腈；亚砜类诸如二甲亚砜；酮类诸如丙酮和2-丁酮；酯类诸如乙酸乙酯；羧酸类诸如乙酸；杂芳族化合物诸如吡啶；和水，并且可以将它们混合并且可以使用该混合物。
[0017]就用于该反应的反应性衍生物而言，例如可举出氯碳酸酯类诸如氯甲酸丙酯，氯甲酸异丙酯，氯甲酸丁酯和氯甲酸异丁酯；活性酯类诸如丙基碳酸4-硝基苯酯，异丙基碳酸4-硝基苯酯，4-硝基苯基碳酸丁酯和4-硝基苯基碳酸异丁酯。可以在不进行分离的情况下在体系内制备后使用这些反应性衍生物。
[0018]就期望用于该反应的碱而言，例如可举出金属醇盐诸如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾和叔丁醇钠；无机碱诸如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾，氢化钠和氰化钾；和有机碱诸如三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)和吡啶。
所用反应性衍生物和碱的用量相对于式[2]的化合物为2-100倍摩尔、优选2-10倍摩尔。
该反应在-20-100℃，优选在0-50℃下进行1分钟-24小时。
[0019]就上述制备方法中的化合物而言，可以使用溶剂合物，水合物和各类结晶。
[0020]通过本身常规方法的组合制备作为本发明制备原料的式[2]的化合物，例如可以通过如专利文献4中所述的方法制备。
[0021]用于本发明的唑类抗真菌剂的实例包括三唑类抗真菌剂，例如氟康唑、膦氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、雷夫康唑、BMS-379224、BAL-8557和CS-758，以及咪唑类抗真菌剂，例如酮康唑、咪康唑、联苯苄唑、拉诺康唑和鲁利康唑。
唑类抗真菌剂的优选实例包括三唑类抗真菌剂诸如氟康唑，膦氟康唑，伊曲康唑，伏立康唑，泊沙康唑，雷夫康唑，BMS-379224，BAL-8557和CS-758。更优选氟康唑，膦氟康唑，伏立康唑和伊曲康唑，更优选氟康唑和伏立康唑。
[0022]用于本发明的多烯类抗真菌剂的实例包括，例如两性霉素B和其脂质体制剂(例如Abelcet(商品名)或AmBisome(商品名))、制霉菌素、曲古霉素、SPK-843和匹马霉素。
多烯类抗真菌剂的优选实例包括两性霉素B和其脂质体制剂。
[0023]用于本发明的棘白菌素类抗真菌剂的实例包括，例如米卡芬净，卡泊芬净，阿尼芬净和Aminocandin。
所用棘白菌素类抗真菌剂的优选实例包括米卡芬净。
[0024]用于本发明的氟嘧啶类抗真菌剂的实例包括例如氟胞嘧啶。
[0025]由通式[1]表示的苯基脒衍生物或其盐的给药途径没有特别限制，可以通过静脉内，口服，肌内，皮下或通过某些其它给药途径给予苯基脒衍生物或其盐。进而，由通式[1]表示的苯基脒衍生物或其盐还可以与所述的唑类抗真菌剂、多烯类抗真菌剂、棘白菌素类抗真菌剂和氟嘧啶类抗真菌剂同时、分别或以特定顺序施用。
[0026]本发明的药物组合物表现出对真菌诸如念珠菌属、隐球菌属和曲霉属优异的作用。本发明的药物组合物尤其是表现出对如下真菌的优异作用：念珠菌属诸如白色念珠菌(Candida albicans)，光滑念珠菌(Candida glabrata)，吉利蒙念珠菌(Candidaguilliermondii)，乳酒念珠菌(Candida kefyr)，克鲁斯念珠菌(Candida krusei)，近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)，星状形念珠菌(Candida stellatoidea)，热带念珠菌(Candidatropicalis)和葡萄牙念珠菌(Candida lusitaniae)；隐球菌属诸如新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)；曲霉属诸如棒曲霉(Aspergillus clavatus)，黄曲霉(Aspergillus flavus)，烟曲霉(Aspergillus fumigatus)，构巢曲霉(Aspergillus nidulans)，黑曲霉(Aspergillus niger)，土曲霉(Aspergillus terreus)，花斑曲霉(Aspergillus versicolor)和局限曲霉(Aspergillusrestrictus)。
[0027]本发明的药物组合物可以有效地预防和治疗多种真菌感染诸如念珠菌病，隐球菌病和曲霉菌病。
使用本发明的药物组合物可以治疗更严重的真菌感染。此外，由于尽管给予的各药剂的用量降低也会表现出强的抗真菌作用，因此可以减轻各药剂的副作用。
[0028]当使用本发明的药物组合物时，通常可以适当混合用于制剂化的药用助剂诸如赋形剂、载体和稀释剂，它们可以以口服或非胃肠道方式的常规方法给药诸如片剂，胶囊剂，散剂，糖浆剂，颗粒剂，丸剂，混悬剂，乳剂，液体制剂，粉末制剂，栓剂，滴眼剂，滴鼻剂，滴耳剂，贴剂，软膏剂或注射剂。此外，可以根据患者的年龄，体重和症状适当选择给药方法，给药剂量和给药次数。对成年人而言，通常可以将0.01-1000mg/kg剂量分成几部分而在1天内通过口服或非胃肠道给药(例如注射，连续输注和给药至直肠部位)给予1次到几次。
实施例
[0029]现在使用试验例更具体地描述本发明。然而，本发明并不限定于这些实施例。
各缩写具有如下含义。
FLCZ：氟康唑；MCFG：米卡芬净；AMPH-B：两性霉素B；5-FC：氟胞嘧啶；VCZ：伏立康唑
[0030]将如下化合物选作试验化合物。该化合物的化学结构式如下所示。
[化学式3]
Figure A200780037177D00111
[0031]作为药剂，选择氟康唑，米卡芬净，两性霉素B，伏立康唑和氟胞嘧啶。
[0032]试验例1：体内试验(念珠菌属)
通过采用白色念珠菌引起的小鼠全身感染模型来评价体内活性。
在感染前4天对小鼠(4周龄(在感染时)雄性ICR小鼠，5只小鼠/组)经腹膜内给予200mg/kg环磷酰胺并在感染后第2天给予100mg/kg环磷酰胺。将在35℃下在沙氏葡萄糖琼脂平板上培养过夜的白色念珠菌TIMM1623混悬于无菌生理盐水溶液中。在使用生物显微镜对混悬液的细胞数量进行计数后，用无菌生理盐水溶液稀释该混悬液至得到接种液。通过静脉内接种0.2mL所述接种液至尾静脉，在小鼠中诱发全身感染(2.6×104CFU/小鼠)。
将试验化合物溶解于少量0.1mol/L盐酸并且用无菌水稀释该溶液而制备成预定浓度。
用无菌水稀释氟康唑(商品名：FLANOS点滴静注液100mg，由Toyama Chemical Co.，Ltd.制备)以制备成预定浓度的氟康唑溶液。
将米卡芬净钠(商品名：输注用Funguard 50mg，由AstellasPharma Inc.制备)溶解于无菌生理盐水溶液以制备预定浓度的米卡芬净溶液。
将注射用两性霉素B(商品名：FUNGIZONE，由Bristolpharmaceutical Ltd.制备)溶解于5％葡萄糖以制备预定浓度的两性霉素B溶液。
口服给予试验化合物(0.25和0.5mg/kg)和氟康唑(0.25和0.5mg/kg)。皮下给予米卡芬净(0.125和0.25mg/kg)和两性霉素B(0.1mg/kg)。这些给药在感染后2小时进行一次，然后从感染后第2天起持续6天每天进行一次，总计7次。
一方面，单独给予各药剂，另一方面，在给予试验化合物后立刻给予各药剂。
基于感染后第21天的存活率评价有效性。
[0033]试验化合物和氟康唑的联合治疗对白色念珠菌感染的结果如表1中所示，试验化合物和米卡芬净的联合治疗的结果如表2中所示，试验化合物和两性霉素B的联合治疗的结果如表3中所示。
[0034][表1]
Figure A200780037177D00131
[0035][表2]
Figure A200780037177D00132
[0036][表3]
Figure A200780037177D00133
[0037]在由白色念珠菌引起的小鼠全身感染中，试验化合物和氟康唑，试验化合物和米卡芬净、以及试验化合物和两性霉素B的联合给药表现出优异的治疗效果。
[0038]试验例2：体内试验(曲霉属)
在由烟曲霉(Aspergillus fumigatus)引起的小鼠全身感染模型中评价体内活性。
在感染前4天对小鼠(4周龄(在感染时)雄性ICR小鼠，5只小鼠/组)经腹膜内给予200mg/kg环磷酰胺并在感染后第2天给予100mg/kg环磷酰胺。用在无菌生理盐水溶液中含有0.05％ Tween 80(由DifcoLaboratories制备)的无菌生理盐水溶液稀释烟曲霉IFM46895的分生孢子混悬液至得到接种液。通过静脉内接种0.2mL所述接种液至尾静脉，在小鼠中诱发全身感染(1.6×105CFU/小鼠)。
将试验化合物溶解于少量0.1mol/L盐酸并且用无菌水稀释该溶液以制备成预定浓度。
将氟胞嘧啶(由Sigma Company制备)混悬于0.5％甲基纤维素液体中以制备成预定给药浓度。
用无菌水稀释伏立康唑(商品名：静注用Vfend 200mg，由PfizerInc.制备)以制备预定给药浓度的伏立康唑溶液。
口服给予试验化合物(1和3mg/kg)，氟胞嘧啶(50和250mg/kg)和伏立康唑(5和10mg/kg)。这些给药在感染后2小时进行一次给药，然后从感染后第2天起持续6天每天进行一次，总计7次。
一方面，单独给予各药剂，另一方面，在给予试验化合物后立刻给予各药剂。基于感染后第21天的存活率评价有效性。
[0039]试验化合物和氟胞嘧啶的联合治疗对烟曲霉感染的结果如表4中所示，试验化合物和伏立康唑的联合治疗的结果如表5中所示。
[0040][表4]
[0041][表5]
Figure A200780037177D00142
[0042]在由烟曲霉引起的小鼠全身感染中，试验化合物和氟胞嘧啶，试验化合物和伏立康唑的联合给药表现出优异的治疗效果。尤其是氟胞嘧啶通常对烟曲霉几乎没有效果。在上述试验中，给予250mg/kg氟胞嘧啶不具有治疗效果。然而，联合给予1/5量的250mg/kg氟胞嘧啶和试验化合物则表现出显著优异的抗真菌作用。
[0043]试验例3：体内试验(隐球菌属)
在由新型隐球菌引起的小鼠全身感染模型中评价体内活性。
在感染前4天对小鼠(4周龄(在感染时)雄性ICR小鼠，5只小鼠/组)经腹膜内给予200mg/kg环磷酰胺并在感染后第2天给予100mg/kg环磷酰胺。将在35℃下在沙氏葡萄糖琼脂(SDA)平板上培养过夜的新型隐球菌ATCC90112细胞混悬于无菌生理盐水溶液中。在使用生物显微镜对混悬液的细胞数量进行计数后，用无菌生理盐水溶液稀释该混悬液至得到接种液。通过静脉内接种0.2mL所述接种液至尾静脉，在小鼠中诱发全身感染(8.5×104CFU/小鼠)。
将试验化合物溶解于少量0.1mol/L盐酸并且用无菌水稀释该溶液以制备成预定浓度。
用无菌水稀释氟康唑(商品名：FLANOS点滴静注液100mg，由Toyama Chemical Co.，Ltd.制备)以制备预定给药浓度的氟康唑溶液。
口服给予试验化合物(0.5和1mg/kg)和氟康唑(20mg/kg)。这些给药在感染后2小时进行一次给药，然后从感染后第2天起持续6天每天进行一次，总计7次。
一方面，单独给予各药剂，另一方面，在给予试验化合物后即刻给予各药剂。基于感染后第21天的存活率评价有效性。
[0044]试验化合物和氟康唑的联合用药对由新型隐球菌引起的感染的结果如表6中所示。
[0045][表6]
[0046]在由新型隐球菌引起的小鼠全身感染模型中，试验化合物和氟康唑的联合给药表现出优异的治疗效果。
[0047]此外，试验化合物与上述试验同样地在对小鼠以25mg/kg连续口服给药2周时未出现任何毒性，因此试验化合物具有高度的安全性。
[0048]从上述结果中显而易见，由通式[1]表示的苯基脒衍生物或其盐与各种抗真菌剂等的联合用药显示出协同抗真菌活性和治疗效果，能有效治疗由真菌病原体引起的真菌感染。
制备例
[0049]下面使用参考例和实施例更详细描述本发明。不过，本发明并不限于这些例子。
洗脱液中的混合比均以容量比表示，用于硅胶柱色谱的载体为B.W.硅胶，BW-127ZH(Fujisilysia Chemical Ltd)。
[0050]参考例1
Figure A200780037177D00161
在冰冷却下向0.75g丙醇和1.90mL三乙胺的10mL四氢呋喃溶液中滴加2.50g氯甲酸4-硝基苯酯的15mL四氢呋喃溶液。在相同温度下搅拌20分钟后向该反应混合物中加入乙酸乙酯和水。分离收集有机层，然后用水和饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，再用无水硫酸镁干燥有机层，然后减压下蒸馏除去溶剂。在向残余物中加入己烷后，过滤不溶物并且在减压下蒸馏除去溶剂，得到2.59g丙基碳酸4-硝基苯酯，为淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ值：1.03(3H，t，J＝7.4Hz)，1.71-1.85(2H，m)，4.26(2H，t，J＝6.7Hz)，7.39(2H，d，J＝9.0Hz)，8.28(2H，d，J＝9.0Hz)
[0051]参考例2
Figure A200780037177D00162
在冰冷却下向3.00g4-硝基苯酚和3.31mL三乙胺的30mL四氢呋喃溶液中滴加2.46mL氯甲酸异丙酯。在相同温度下搅拌10分钟后向该反应混合物中加入乙酸乙酯和水。在分离收集并且用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥有机层，然后减压蒸馏除去溶剂。在将残余物溶解于50ml乙酸乙酯并且用5％碳酸钾水溶液和饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥有机层，然后在减压下蒸馏除去溶剂，得到3.00g异丙基碳酸4-硝基苯酯，为淡黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ值：1.41(6H，d，J＝6.3Hz)，4.96-5.07(1H，m)，7.36-7.41(2H，m)，8.25-8.30(2H，m)
[0052]参考例3
Figure A200780037177D00171
在冰冷却下向3.00g4-硝基苯酚和3.31mL三乙胺的30mL四氢呋喃溶液中滴加2.75mL氯甲酸丁酯。在相同温度下搅拌10分钟后向该反应混合物中加入乙酸乙酯和水。在分离收集并且用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥有机层，然后在减压下蒸馏除去溶剂，得到4.60g丁基碳酸4-硝基苯酯，为淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ值：0.99(3H，t，J＝7.4Hz)，1.41-1.52(2H，m)，1.70-1.80(2H，m)，4.30(2H，t，J＝6.6Hz)，7.36-7.41(2H，m)，8.26-8.31(2H，m)
[0053]参考例4
按照与参考例3同样的方法由3.00g 4-硝基苯酚和2.80mL氯甲酸异丁酯获得5.63g异丁基碳酸4-硝基苯酯，为淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ值：1.02(6H，d，J＝6.6Hz)，2.02-2.13(1H，m)，4.08(2H，d，J＝6.6Hz)，7.39(2H，d，J＝9.1Hz)，8.28(2H，d，J＝9.1Hz)
[0054]实施例1
Figure A200780037177D00181
在室温下向1.71g丙基碳酸4-硝基苯酯的15mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入1.50g 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苄脒，将所得溶液在相同温度下搅拌4小时。将氯仿和水加入到反应混合物中。分离收集有机层，用水和5％碳酸钾水溶液洗涤两次再用饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥有机层，然后减压下蒸馏除去溶剂。使用硅胶柱色谱法纯化获得的残余物[洗脱液，氯仿:甲醇＝4:1]。将获得的固体溶解于氯仿，在用5％碳酸钾水溶液和饱和氯化钠水溶液依次洗涤该溶液后，用无水硫酸镁干燥该溶液，然后减压下蒸馏除去溶剂，得到1.25g4-{3-[4-(3-{4-[氨基(丙氧羰基亚氨基)甲基)苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}-N′-(丙氧羰基)苄脒，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ值：0.99(6H，t，J＝7.4Hz)，1.22-1.45(5H，m)，1.66-1.86(8H，m)，1.90-2.04(4H，m)，2.46-2.54(2H，m)，2.90-2.98(2H，m)，3.99(2H，t，J＝6.5Hz)，4.06(2H，t，J＝6.3Hz)，4.11(4H，t，J＝7.0Hz)，6.88-6.96(4H，m)，7.82-7.88(4H，m)
[0055]实施例2
Figure A200780037177D00182
按照与实施例1同样的方法，由1.71g异丙基碳酸4-硝基苯酯和1.50g 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苄脒获得1.35g 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(异丙氧羰基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}-N′-(异丙氧羰基)苄脒，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ值：1.20-1.46(5H，m)，1.34(12H，d，J＝6.3Hz)，1.56-1.86(4H，m)，1.88-2.04(4H，m)，2.46-2.54(2H，m)，2.90-2.98(2H，m)，3.99(2H，t，J＝6.5Hz)，4.06(2H，t，J＝6.3Hz)，4.94-5.04(2H，m)，6.88-6.96(4H，m)，7.80-7.88(4H，m)
[0056]实施例3
Figure A200780037177D00191
按照与实施例1同样的方法，由1.82g丁基碳酸4-硝基苯酯和1.50g 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苄脒获得1.39g 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(丁氧羰基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}-N′-(丁氧羰基)苄脒，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ值：0.95(6H，t，J＝7.3Hz)，1.20-1.50(9H，m)，1.60-2.05(12H，m)，2.45-2.54(2H，m)，2.90-3.00(2H，m)，3.99(2H，t，J＝6.6Hz)，4.06(2H，t，J＝6.3Hz)，4.16(4H，t，J＝6.8Hz)，6.88-6.96(4H，m)，7.82-7.88(4H，m)
[0057]实施例4
Figure A200780037177D00192
在室温下向1.82g异丁基碳酸4-硝基苯酯的15mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入1.50g 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苄脒，使该溶液在相同温度下反应17小时。将氯仿和水加入到反应混合物中。在分离收集有机层，并且用水、5％碳酸钾水溶液、和饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥有机层，然后减压下蒸馏除去溶剂。使用硅胶柱色谱法纯化获得的残余物[洗脱液，氯仿:甲醇＝4:1]。将获得的固体溶解于氯仿，在用5％碳酸钾水溶液和饱和氯化钠水溶液依次洗涤该溶液后，用无水硫酸镁干燥该溶液，然后减压下蒸馏除去溶剂，得到1.43g4-{3-[4-(3-{4-氨基(异丁氧羰基亚氨基)甲基)苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}-N′-(异丁氧羰基)苄脒，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ值：0.99(12H，d，J＝6.8Hz)，1.20-1.45(5H，m)，1.55-2.12(10H，m)，2.46-2.53(2H，m)，2.90-3.00(2H，m)，3.94(4H，d，J＝6.8Hz)，3.99(2H，t，J＝6.5Hz)，4.06(2H，t，J＝6.3Hz)，6.88-6.96(4H，m)，7.80-7.90(4H，m)。
[0058]制剂例1
将实施例3中获得的100mg化合物和18g氯化钠加入到1.8L注射用水中。使用盐酸将其调整至pH4并溶解，再用注射用水稀释至总体积为2L。通过0.22μm滤膜过滤溶解的溶液，将获得的100mL药液填充密封入安瓿而得到注射液。
[0059]制剂例2
混合实施例3中获得的500mg化合物，350mg乳糖，250mg玉米淀粉和400mg微晶纤维素[商品名：CEOLUS PH101：Asahi KaseiChemicalsCorporation]，向该混合物中加入0.6mL 5％羟丙基纤维素水溶液和水并且捏合该混合物。在60℃下干燥获得的混合物后，向该混合物中加入100mg交联聚维酮[商品名：Kollidon CL，BASF]，100mg轻质无水硅酸和20mg硬脂酸镁并且混合该混合物。将175mg该混合物配制成具有8mm直径的圆形片而得到片剂。
[0060]制剂例3
混合实施例3中获得的500mg化合物，200mg乳糖和530mg玉米淀粉，向该混合物中加入0.6mL 5％羟丙基纤维素水溶液和水并且捏合该混合物。在60℃下干燥获得的混合物后，向该混合物中加入70mg交联聚维酮[商品名：Kollidon CL，BASF]，180mg微晶纤维素[商品名：CEOLUS PH302，Asahi Kasei Chemicals Corporation]和20mg硬脂酸镁并且混合所得混合物。将150mg该混合物填充成3号明胶胶囊而得到胶囊。
产业实用性
[0061]含有新的苯基脒衍生物或其盐和一种或多种选自唑类抗真菌剂、多烯类抗真菌剂、棘白菌素类抗真菌剂和氟嘧啶类抗真菌剂的抗真菌剂的药物组合物具有强的抗真菌活性而能用于治疗真菌感染。这些抗真菌剂的联合使用方法作为优异的治疗真菌感染的方法是有用的。

Claims (22)

1.用于治疗真菌感染的药物组合物，含有由下式表示的苯基脒衍生物或其盐，以及一种或多种选自唑类抗真菌剂、多烯类抗真菌剂、棘白菌素类抗真菌剂和氟嘧啶类抗真菌剂的药剂，
[化学式1]
Figure A200780037177C00021
其中，R1和R2可相同或不同，表示任选取代的C3-4烷基。
2.权利要求1所述的药物组合物，其中，R1和R2相同且为C3-4烷基。
3.权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述药剂为选自唑类抗真菌剂中的一种或多种药剂。
4.权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述药剂为选自多烯类抗真菌剂中的一种或多种药剂。
5.权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述药剂为选自棘白菌素类抗真菌剂中的一种或多种药剂。
6.权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述药剂为选自氟嘧啶类抗真菌剂中的一种或多种药剂。
7.权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其中，所述唑类抗真菌剂为三唑类抗真菌剂。
8.权利要求7所述的药物组合物，其中，所述三唑类抗真菌剂为氟康唑，膦氟康唑，伏立康唑或伊曲康唑。
9.权利要求1、2或4所述的药物组合物，其中，所述多烯类抗真菌剂为两性霉素B或其脂质体制剂。
10.权利要求1、2或5所述的药物组合物，其中，所述棘白菌素类抗真菌剂为米卡芬净。
11.权利要求1-10任一项所述的药物组合物，其中，所述真菌感染是由选自念珠菌属，隐球菌属和曲霉属的真菌病原体引起的。
12.用于治疗由真菌病原体引起的真菌感染的联合使用方法，包含由下式表示的苯基脒衍生物或其盐，以及一种或多种选自唑类抗真菌剂、多烯类抗真菌剂、棘白菌素类抗真菌剂和氟嘧啶类抗真菌剂的药剂，
[化学式2]
Figure A200780037177C00031
其中，R1和R2可相同或不同，表示任选取代的C3-4烷基。
13.权利要求12所述的方法，其中，R1和R2相同且为C3-4烷基。
14.权利要求12或13所述的方法，其中，所述药剂为选自唑类抗真菌剂中的一种或多种药剂。
15.权利要求12或13所述的方法，其中，所述药剂为选自多烯类抗真菌剂中的一种或多种药剂。
16.权利要求12或13所述的方法，其中，所述药剂为选自棘白菌素类抗真菌剂中的一种或多种药剂。
17.权利要求12或13所述的方法，其中，所述药剂为选自氟嘧啶类抗真菌剂中的一种或多种药剂。
18.权利要求12-14任一项所述的方法，其中，所述唑类抗真菌剂为三唑类抗真菌剂。
19.权利要求18所述的方法，其中，所述三唑类抗真菌剂为氟康唑，膦氟康唑，伏立康唑或伊曲康唑。
20.权利要求12，13或15所述的方法，其中，所述多烯类抗真菌剂为两性霉素B或其脂质体制剂。
21.权利要求12，13或16所述的方法，其中，所述棘白菌素类抗真菌剂为米卡芬净。
22.权利要求12-21任一项所述的方法，其中，所述真菌感染是由选自念珠菌属，隐球菌属和曲霉属的真菌病原体引起的。
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