KR20050105972A

KR20050105972A - 중증 심부전의 치료방법 및 이를 위한 약제

Info

Publication number: KR20050105972A
Application number: KR1020057002579A
Authority: KR
Inventors: 아쯔시 오자끼; 요스께 마끼; 오사무 사또; 요시따까 야마무라
Original assignee: 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2003-02-24
Filing date: 2004-02-23
Publication date: 2005-11-08
Also published as: NO335369B1; AU2004212842B9; JP2011148806A; US20050187210A1; CY1108583T1; RU2005102110A; PL404315A1; WO2004073716A1; PT1596868E; US7749993B2; CN100577171C; MY143740A; CA2493475A1; RU2008133654A; BRPI0405657A; CN1700919A; AU2004212842A1; AU2009201109A1; KR100706727B1; US20080214523A1

Abstract

본 발명은 유효량의 하기 벤자제핀 화합물 (1) 또는 그의 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 중증 심부전의 치료방법, 벤자제핀 화합물 (1) 또는 그의 염을 함유하는 제약학상 조성물 및 중증 심부전 치료용 약제를 제조하기 위한 화합물 (1) 또는 그의 염의 용도에 관한 것이다.

상기 식 중, R¹은 H 또는 할로겐이고, R²는 OH 또는 화학식 -NR⁵R⁶ (여기서, R⁵ 및 R⁶은 H 또는 저급 알킬임)이며, R³은 H, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, R⁴는 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이다.

Description

중증 심부전의 치료방법 및 이를 위한 약제{METHOD FOR TREATING SEVERE HEART FAILURE AND MEDICAMENT THEREFOR}

본 발명은 활성 성분으로서 벤자제핀 화합물을 포함하는 약제로 중증 심부전을 치료하기 위한 방법 및 그에 유용한 약제에 관한 것이다. 보다 자세하게는, 본 발명은 치료상 유효량의 하기 화학식 1의 벤자제핀 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 중증 심부전의 치료방법에 관한 것이다.

상기 식 중, R¹은 수소 원자 또는 할로겐 원자이고, R²는 히드록시기 또는 화학식 -NR⁵R⁶ (여기서, R⁵ 및 R⁶은 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 저급 알킬기임)의 기이며, R³은 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기이고, R⁴는 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기이다.

본 발명은 또한 활성 성분으로서 상기 벤자제핀 화합물 (1)을 포함하는 중증 심부전 치료용 약제뿐만 아니라 중증 심부전의 치료용으로 유용한 약제를 제조하기 위한 상기 벤자제핀 화합물 (1)의 용도를 제공한다.

상기 화학식 1의 벤자제핀 화합물은 바소프레신 길항 활성을 갖고, 혈관 확장제, 강압제, 이뇨제, 혈소판 응집 저해제 등 (WO 91/05549, 미국 특허 제 5,258,510 호, 동 제 5,753,677 호, JP-A-6-80641 참조)으로서 유용하며, 추가로 이들 화합물은 옥시토신 길항제 (WO 94/01113), 백내장 치료제 (WO 94/18975, 미국 특허 제 5,827,862 호), 뇌부종 치료제 (JP-A-8-157368), 메니에르 (Meniere)병 치료제 (JP-A-10-120592) 또는 항궤양제 (JP-A-7-188021)로서도 유용한 것으로 알려졌다.

관상동맥질환 (CAD)에 있어서 연령별 특수 사망률의 50 ％ 감소로 반영되는 바와 같이 (문헌 [American Heart Association, Heart and Stroke facts: 1996 statistical supplement, 15쪽]) 지난 20년에 걸쳐 미국 내에서 심장혈관질환의 예방 및 치료에 있어서 현저한 진보에도 불구하고, 심부전의 유병률은 꾸준히 증가하고 있다 (문헌 [Massie BM, Shah NB, The heart failure epidemic, Curr. Opin. Cardiol. 1996, 11:221-226]). 이는 미국 인구의 노령화 및 CAD 환자의 수명 증가로 인한 것일 것이다. 대략 5백만명의 사람들이 현재 만성 울형성 심부전을 앓고 있으며, 매년 400,000 건의 새로운 사례의 심부전이 진단되는 것으로 추정되고 있다 (문헌 [Massie BM, Shah NB, The heart failure epidemic, Curr. Opin. Cardiol. 1996, 11:221-226]). 그리고, 그 환자들 중 약 20 ％는 매년 병의 상태가 악화되어 입원할 필요가 있다 (문헌 ["Cardium", Decision Resources (1998) 발행]). 심부전 환자의 약 50 ％는 진단 후 5년 이내에 사망하는 것으로 나타났다 (문헌 [Konstam M, Dracut K, Baker D 등, Heart failure: evaluation and care of patients with left ventricular dysfunction, AHCRP Publication No. 94-0612, Rockville (MD): 미국 보건위생성; 1994년 6월]).

미국 내에서, 심부전의 치료 비용은 손실된 임금 및 생산성과 관련된 비용을 제외하고 연간 120억 달러를 초과하여 300억 달러까지로 추정되고 있다 (문헌 [Levitz KR, Lazenby HC, Cown CA 등, National health expenditures, 1990, Health Care Fin Rev 1991, 13:29 내지 54; O'Connell JB, Bristow MR, Economic impact of heart failure in the United States: time for a different approach, J Heart Lung Transplant 1994, 13:107 내지 12]). 입원비만도 70억 달러를 초과한다 (문헌 [O'Connell JB, Bristow MR, Economic impact of heart failure in the United States: time for a different approach, J Heart Lung Transplant 1994, 13:107 내지 12]).

심부전은 좌심실의 기능 및 신경호르몬 조절 이상을 특징으로 하며 그 결과 운동 거부증, 체액 정체 및 수명 단축 등을 유발할 수 있는 복합 임상 증후군으로 정의될 수 있다.

심부전은 임상 증상 및 병의 경과에 기초하여 "급성 심부전" 및 "만성 심부전" 또는 "급성 악화 중인 만성 심부전"으로 분류된다.

심부전의 치료학적 측정은 상태, 즉 만성기인지 급성기인지에 따라 완전히 상이하다. 만성 심부전을 치료하기 위해서는, 남아있는 심부전 증상을 해소하고 안정한 상태로 유지시키기 위해 치료하여 증상이 급성 악화되도록 한다. 반면, 환자가 급성 악화 중인 경우, 증상이 급속히 악화될 수 있고 생명이 절박해지므로, 이러한 관점에서 임시로 호흡 및 혈압을 조절하고 강심제 약물을 투여하여 임상 증상을 완화 및 안정화시킴으로써, 혈류 역학적 관점에서 심박출량을 증가시키고, 혈관내 순환 부피를 감소시키며 신장의 혈류를 증가시킴으로써 구명 조치를 취할 필요가 있다.

대부분의 심부전은 인과 요법으로는 치료할 수 없으므로, 증상은 시간이 지남에 따라 점진적으로 악화된다. 심장 기능은 일시적인 대증 요법에 의해 일시적으로 회복될 수는 있지만, 그 기능은 이후 악화되어 영구적인 치료를 달성할 수 없다. 악화 속도는 각종 조건, 예컨대 나타난 질환들의 종류, 질환의 중증도, 요법의 유효성 및 생활 환경에 따라 다양하다. 또한, 환자들은 순조로운 회복 경과를 보이는 데도 종종 예기치 않게 급사하기도 한다. 심부전 환자들은 생명에 대한 예후가 나쁘다. 심장질환을 앓는 모든 환자들의 데이터를 비롯하여 미국의 프래밍햄 (Framingham) 연구에 의한 통계에 따르면, 발병 후 약 4년 내에 50 ％의 생존율을 나타낸다 (Kannel, WB 등, 1982, Mckee, PA 등, 1982). 또한, 뉴욕 심장 협회 분류 (New York Heart Association Class)에서는, 질환 중증도 I의 질환을 앓는 환자들은 양호한 예후를 보이지만, 질환 중증도 IV의 환자들은 1년이 되기 전에 50 ％의 생존율을, 질환 중증도 II 또는 III의 환자들은 4년이 되기 전에 50 ％의 생존율을 나타낸다. 따라서, 중증 심부전으로 진단받은 환자들은 예후가 나쁘다 (문헌 [Integrated Handbook of Internal Medicine, Volume 30, 1990, Nakayma Shoten] 참조).

본 발명자들은 중증 심부전의 치료방법뿐만 아니라 그에 유용한 새로운 약제를 찾기 위해 예의 연구하였다. 그 결과, 본 발명자들은 상기 화학식 1의 벤자제핀 화합물이 중증 심부전의 치료에 효과적이라는 것을 마침내 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

따라서, 본 발명은 하기 여러가지 실시양태들을 포함한다.

[1] 제1 실시양태에서, 본 발명은 치료상 유효량의 하기 화학식 1의 벤자제핀 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 중증 심부전의 새로운 치료방법을 제공한다.

<화학식 1>

[2] 다른 실시양태에서, 본 발명은 활성 화합물 (1)을 하루에 0.6 mg/kg 미만의 투여량으로 투여하는 상기 [1]에 따른 중증 심부전의 치료방법을 제공한다.

[3] 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 활성 화합물 (1)을 하루에 0.1 내지 0.6 mg/kg 미만의 투여량으로 투여하는 상기 [1]에 따른 중증 심부전의 치료방법을 제공한다.

[4] 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 활성 화합물 (1)을 하루에 1인 당 15 내지 45 mg 미만의 투여량으로 투여하는 상기 [1]에 따른 중증 심부전의 치료방법을 제공한다.

[5] 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 활성 화합물 (1)이 5-디메틸아미노-1-[4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤자제핀인 상기 [1]에 따른 중증 심부전의 치료방법을 제공한다.

[6] 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 활성 화합물 (1)이 5-히드록시-7-클로로-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤자제핀인 상기 [1]에 따른 중증 심부전의 치료방법을 제공한다.

[7] 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 중증 심부전이 급성 심부전 또는 급성 악화 중인 만성 심부전인 상기 [1]에 따른 중증 심부전의 치료방법을 제공한다.

[8] 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 중증 심부전이 뉴욕 심장 협회 분류 III 및 IV의 중증 심부전인 상기 [1]에 따른 중증 심부전의 치료방법을 제공한다.

[9] 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 활성 성분으로서 상기 화학식 1의 벤자제핀 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염을 포함하는 중증 심부전을 치료하기 위한 새로운 약제를 제공한다.

[10] 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 활성 화합물 (1)이 5-디메틸아미노-1-[4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤자제핀인 상기 [9]에 따른 약제를 제공한다.

[11] 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 활성 화합물 (1)이 5-히드록시-7-클로로-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤자제핀인 상기 [9]에 따른 약제를 제공한다.

[12] 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 활성 성분으로서 하기 화학식 1의 벤자제핀 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염을 통상적인 제약학상 허용가능한 담체 또는 희석제와의 혼합물로 포함하는, 중증 심부전 치료에 적합한 제약 조성물을 제공한다.

[13] 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 활성 화합물 (1)이 5-디메틸아미노-1-[4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤자제핀인 상기 [12]에 따른 제약 조성물을 제공한다.

[14] 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 활성 화합물 (1)이 5-히드록시-7-클로로-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤자제핀인 상기 [12]에 따른 제약 조성물을 제공한다.

[15] 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 활성 화합물 (1)이 조성물의 중량을 기준으로 1 내지 70 중량％의 양으로 함유되는 상기 [12] 내지 [14] 중 어느 하나에 따른 제약 조성물을 제공한다.

[16] 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 중증 심부전의 치료에 적합한 약제를 제조하기 위한 상기 화학식 1의 벤자제핀 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염의 용도를 제공한다.

[17] 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 활성 화합물 (1)이 5-디메틸아미노-1-[4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤자제핀인 상기 [16]에 따른 벤자제핀 화합물 (1) 또는 제약학상 허용가능한 그의 염의 용도를 제공한다.

[18] 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 활성 화합물 (1)이 5-히드록시-7-클로로-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤자제핀인 상기 [16]에 따른 벤자제핀 화합물 (1) 또는 제약학상 허용가능한 그의 염의 용도를 제공한다.

[19] 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 활성 화합물 (1)이 약제 중에 0.6 mg/kg 미만의 일일 투여 단위로 함유되는 상기 [16] 내지 [18] 중 어느 하나에 따른 벤자제핀 화합물 (1) 또는 제약학상 허용가능한 그의 염의 용도를 제공한다.

<본 발명을 수행하기 위한 최선의 양태>

본 발명의 중증 심부전의 치료방법에 적합한 약제는 활성 성분으로서 상기 화학식 1의 1종 이상의 벤자제핀 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염을 포함한다.

본원의 상세한 설명 및 청구의 범위에서, 상기 화학식 1의 기는 하기의 기를 나타낸다.

"할로겐 원자"는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다. "저급 알킬기"는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 헥실을 나타낸다.

"저급 알콕시기"는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 또는 헥실옥시를 나타낸다.

또한, 본원의 상세한 설명 및 청구의 범위에서 "중증 심부전"이란 용어는 급성 심부전 및 급성 악화 중인 만성 심부전, 예를 들면 뉴욕 심장 협회 분류 III 및 IV로 분류된 심부전을 의미한다. 뉴욕 심장 협회 분류 III 및 IV (문헌 [The Criteria Committee of the New York Heart Association: Diseases of the Heart and Blood Vessels, Nomenclature and Criteria of Diagnosis, 6th ed. 110쪽, Little, Brown ＆ Co., Boston (1964)])는 분류 III 및 IV를 다음과 같이 정의한다. 분류 III: 신체 활동에 현저한 제한이 있는 심장병 환자들. 이들은 휴식시 편안함을 느낀다. 정상 미만의 신체 활동에서 피로, 심계항진, 호흡곤란 또는 협심증통이 유발된다. 분류 IV: 불쾌감없이는 어떠한 신체 활동도 수행하는 것이 불가능한 심장병 환자들. 휴식시에도 심장 기능 부족증 또는 협심 증후군의 증상이 존재할 수 있다. 어떠한 신체 활동을 시작한다면, 불쾌감이 증가한다.

본 발명의 방법에 따르면, 활성 벤자제핀 화합물 (1)은 현존 특허 (WO 91/05549)에서 이미 청구된 투여량에 훨씬 못 미치는 양으로도 효과적이다. 즉, 화합물 (1)은, 예를 들면 항궤양 약물로서 사용되며, 통상 하루에 0.6 내지 50 mg/kg, 예를 들면 하루에 1인 당 60 내지 90 mg의 투여량으로 투여되지만, 본 발명자들의 연구에 따르면 화합물 (1)을 하루에 0.1 내지 0.6 mg/kg 미만, 바람직하게는 하루에 1인 당 15 내지 45 mg, 더욱 바람직하게는 하루에 1인 당 약 30 mg의 투여량으로 투여했을 때, 빈뇨 등의 바람직하지 못한 부작용없이 체중을 감소시키고 소변량을 증가시키는 데 유효하며, 그 후 부종 및 사망률을 개선할 수 있고, 저나트륨혈증을 앓는 환자들에게서는 혈청 중 나트륨 농도의 증가가 관찰됨을 추가로 발견하였다.

따라서, 본 발명의 방법에 따르면, 예후가 나쁜 중증 심부전을 앓는 환자들의 경우에도, 예후가 현저히 향상되므로 본 발명의 방법은 중증 심부전의 치료에 유용하다.

상기 화학식 1의 벤자제핀 화합물 및 그의 제조 방법은 WO 91/05549, 미국 특허 제 5,258,510 호 및 동 제 5,753,677 호뿐만 아니라 일본 대응 특허 출원 JP-A-6-80641에 개시되어 있다.

상기 화학식 1의 벤자제핀 화합물은 제약학상 허용가능한 산과 제약학상 허용가능한 산 첨가 염을 용이하게 형성할 수 있다. 제약학상 허용가능한 산으로는 무기 산, 예컨대 황산, 염산, 인산, 브롬화수소산 등 및 유기 산, 예컨대 아세트산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 벤조산 등을 들 수 있다.

상기 화학식 1의 벤자제핀 화합물 중에서, 산성 기를 갖는 화합물은 제약학상 허용가능한 염기성 화합물과 염을 용이하게 형성할 수 있다. 염기성 화합물로는 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘 등; 알칼리 금속 탄산염 또는 탄산수소류, 예컨대 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등; 및 알칼리 금속 알코올레이트, 예컨대 나트륨 메틸레이트, 칼륨 메틸레이트 등을 들 수 있다.

본 발명의 활성 화합물 (1)은 통상적인 제약학상 제제 형태로 사용된다. 제제는 종래의 희석제 또는 담체, 예컨대 충전제, 비후제, 결합제, 습윤제, 분해제, 표면활성제, 윤활제 등을 사용하여 제조된다. 제약학상 제제는 목적하는 효용에 따라 여러 형태로부터 선택될 수 있으며, 대표적인 형태는 정제, 환제, 산제, 용액, 현탁액, 유탁액, 과립, 캡슐, 좌약, 주사 (용액, 현탁액 등) 등이다.

정제로 형성시키기 위해서는, 널리 공지된 제약학상 담체, 예컨대 부형제 (예를 들면, 락토오스, 백설탕, 염화나트륨, 글루코스, 요소, 전분, 자일리톨, 만니톨, 에리트리톨, 소르비톨, 탄산칼슘, 카올린, 결정질 셀룰로오스, 규산 등), 결합제 (예를 들면, 물, 에탄올, 프로판올, 심플 시럽 (simple syrup), 글루코스 용액, 전분 용액, 젤라틴 용액, 카르복실메틸 셀룰로오스, 셀락, 메틸 셀룰로오스, 인산칼륨, 폴리비닐피롤리돈 등), 분해제 (예를 들면, 건조 전분, 알긴산나트륨, 우무 분말, 라미나란 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 나트륨 라우릴설페이트, 스테아르 모노글리세라이드, 전분, 락토오스 등), 분해 방지제 (예를 들면, 백설탕, 스테아린, 카카오 버터, 수소화된 오일 등), 흡수 촉진제 (예를 들면, 4차 암모늄 염기, 나트륨 라우릴설페이트 등), 습윤제 (예를 들면, 글리세린, 전분 등), 흡착제 (예를 들면, 전분, 락토오스, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드성 규산염 등), 윤활제 (예를 들면, 정제된 활석, 스테아레이트, 붕산 분말, 폴리에틸렌 글리콜 등) 등을 사용한다. 또한, 정제는 종래의 코팅된 정제, 예컨대 당으로 코팅된 정제, 젤라틴 코팅된 정제, 장용 코팅된 정제, 필름 코팅된 정제, 또는 이중층이나 다중층 정제 형태로도 사용될 수 있다. 환제의 제제에 있어서, 종래의 담체를 사용할 수 있고, 예를 들면 부형제 (예를 들면, 글루코스, 락토오스, 전분, 카카오 버터, 수소화된 야채유, 카올린, 활석 등), 결합제 (예를 들면, 아라비아 검 분말, 트래거캔스 분말, 젤라틴, 에탄올 등), 분해제 (예를 들면, 라미나란, 우무 등) 등을 포함할 수 있다. 좌약의 제제에 있어서, 종래의 담체를 사용할 수 있고, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 버터, 고급 알코올, 고급 알코올 에스테르, 젤라틴, 반합성 글리세라이드 등을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물과 상기 담체들의 혼합물을 통상의 방식으로 경질 젤라틴 캡슐, 연질 캡슐 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 캡슐 (HPMC 캡슐)에 충전시켜 캡슐을 제조할 수 있다. 주사의 제제에 있어서, 용액, 유탁액 및 현탁액은 멸균되며, 바람직하게는 혈액과 등장성화된다. 이들 용액, 유탁액 및 현탁액의 제제에 있어서, 종래의 희석제, 예컨대 물, 에틸 알코올, 매크로골, 프로필렌 글리콜, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 등을 사용한다. 이 경우, 제약학상 제제에 이들을 등장성화하기에 충분한 양으로 염화오듐, 글루코스, 또는 글리세린이 혼입될 수도 있고, 종래의 용해제, 완충제, 마취제가 더 혼입될 수 있다. 또한, 제약학상 제제에는 필요한 경우 임의로 착색제, 보존제, 향료, 향미제, 감미제 및 다른 약제를 혼입시킬 수 있다.

본 발명의 제약 조성물에 혼입되는 활성 화합물 (1)의 양은 특정되지 않고 넓은 범위에서 선택될 수 있지만, 통상 조성물의 중량을 기준으로 바람직하게는 1 내지 70 중량％, 더욱 바람직하게는 5 내지 50 중량％이다.

본 발명의 약제를 투여하기 위한 적절한 방법은 다양한 제제의 형태, 환자의 연령, 성별 및 다른 조건, 질환의 중증도 등에 따라 결정될 수 있다. 예를 들면, 정제, 환제, 용액, 현탁액, 유탁액, 과립 및 캡슐은 경구 투여될 수 있다. 주사는 단독 또는 통상적인 보조액 (예를 들면, 글루코스, 아미노산 용액)과 함께 정맥내 투여되고, 필요한 경우 임의로 근육내, 피부내, 피하 또는 복강내 경로로 단독 투여된다. 좌약은 직장내 경로로 투여된다.

본 발명의 활성 화합물의 투여량은 용도, 환자의 연령, 성별 및 다른 조건, 질환의 중증도 등에 따라 선택될 수 있지만, 통상 하루에 0.6 mg/kg 미만, 바람직하게는 하루에 0.1 내지 0.6 mg/kg 미만이다. 적합한 투여량은 하루에 1인 당 15 내지 45 mg이다.

본 발명을 하기 제제 및 실험으로 더욱 자세히 예시하지만, 그에 한정되는 것으로 이해해서는 안 된다.

제제 1

5-디메틸아미노-1-[4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤자제핀	150 g
아비셀 (Avicel; 상표명, 아사히 케미컬 인더스트리사 (Asahi Chemical Industry, Co., Ltd.; 일본 소재) 제조)	40 g
옥수수 전분	30 g
스테아르산 마그네슘	2 g
히드록시프로필 메틸셀룰로오스	10 g
폴리에틸렌 글리콜-6000	3 g
피마자유	40 g
에탄올	40 g

본 발명의 활성 화합물, 아비셀, 옥수수 전분 및 스테아르산 마그네슘을 혼합 및 혼련하고, 그 혼합물을 종래의 당 코팅용 파운더 (pounder) (R 10 mm)를 사용하여 타정하였다. 이렇게 얻어진 정제를 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜-6000, 피마자유 및 에탄올로 이루어진 필름 코팅제로 코팅하여 필름 코팅된 정제를 얻었다.

제제 2

5-히드록시-7-클로로-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤자제핀	150 g
시트르산	1.0 g
락토오스	33.5 g
인산이칼슘	70.0 g
풀로닉 (Pullonic) F-68	30.0 g
나트륨 라우릴설페이트	15.0 g
폴리비닐피롤리돈	15.0 g
폴리에틸렌 글리콜 (카르보왁스 (Carbowax) 1500)	4.5 g
폴리에틸렌 글리콜 (카르보왁스 6000)	45.0 g
옥수수 전분	30.0 g
건조 나트륨 라우릴설페이트	3.0 g
건조 스테아르산 마그네슘	3.0 g
에탄올	q.s.

본 발명의 활성 화합물, 시트르산, 락토오스, 인산이칼슘, 풀로닉 F-68 및 나트륨 라우릴설페이트를 혼합하였다.

혼합물을 60호의 체로 체질하고, 폴리비닐피롤리돈, 카르보왁스 1500 및 카르보왁스 6000을 함유하는 알코올 용액으로 과립화하였다. 필요한 경우, 알코올을 여기에 첨가하여 분말 혼합물이 페이스트 형태의 질량체가 되도록 하였다. 옥수수 전분을 상기 혼합물에 첨가하고, 그 혼합물을 연속 혼합하여 균일한 입자를 형성시켰다. 얻어진 입자를 10호의 체에 통과시켜 용기로 넣은 후, 100 ℃의 오븐에서 12 내지 14 시간 동안 건조시켰다. 건조된 입자를 16호의 체로 체질하고, 여기에 건조 나트륨 라우릴설페이트 및 건조 스테아르산 마그네슘을 첨가하고, 그 혼합물을 목적하는 형태로 타정하였다.

이렇게 제제된 핵심 정제를 습윤화로부터 보호하기 위해 바니싱하고 활석으로 살포하였다. 밑칠을 핵심 정제에 도포하였다. 정제를 구강 투여하기 위해, 핵심 정제를 여러 번 바니싱하였다. 원형 형태 및 정제에 대해 평활한 표면을 얻기 위해, 추가 밑칠 및 윤활제 코팅을 그에 도포하였다. 목적하는 착색된 정제를 얻을 때까지 정제를 착색 코팅 물질로 추가 코팅하였다. 건조 후, 코팅된 정제를 연마하여 균일한 광택을 갖는 목적하는 정제를 얻었다.

제제 3

5-히드록시-7-클로로-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤자제핀	5 g
폴리에틸렌 글리콜 (분자량; 4000)	0.3 g
염화나트륨	0.9 g
폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트	0.4 g
나트륨 메타비설파이트	0.1 g
메틸 파라벤	0.18 g
프로필 파라벤	0.02 g
주사용 증류수	10.0 ml

80 ℃에서 상기의 약 절반 부피의 증류수에상기 파라벤, 나트륨 메타비설파이트 및 염화나트륨을 교반하면서 용해시켰다. 이렇게 얻어진 용액을 40 ℃로 냉각시키고, 본 발명의 활성 화합물 및 추가로 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 상기 용액에 용해시켰다. 용액에 주사용 증류수를 첨가하여 목적하는 부피로 조절하고, 용액을 적절한 거름 종이로 여과함으로써 멸균하여 주사 제제를 얻었다.

실험

(1) 방법:

중증 심부전 환자들 (즉, 급성 심부전 또는 급성 악화 중인 만성 심부전, 뉴욕 심장 협회 분류 III 및 IV의 환자들)에게 5-히드록시-7-클로로-1-2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤자제핀을 60일의 기간 동안 하루에 30, 60 또는 90 mg의 투여량으로 투여하였고, 여기서 상기 기간은 입원 기간부터 시작해서 병원에서 퇴원할 때까지였다 (이에 대한 자세한 사항은 하기 표 1에 나타냄).

(2) 결과:

결과를 하기 표 2 내지 7에 나타낸다.

통계학적 분석에 있어서, 하기 표 2의 데이터는 ANOVA법으로, 하기 표 3 및 4의 데이터는 ANCOVA법으로, 하기 표 5의 데이터는 Log-Rank 검사에 의해 분석되었다.

본 실험의 투여량은 체중 1 kg 당 일일 투여량으로 전환되었고, 이들은 30 mg 치료군의 경우 0.371 ± 0.096 mg/kg (n = 77), 60 mg 치료군의 경우 0.769 ± 0.205 mg/kg (n = 83), 90 mg 치료군의 경우 1.149 ± 0.283 mg/kg (n = 76) (이상, 평균 ± SD)였다.

결과에 나타나 있는 바와 같이, 30 mg 치료군에서, 소변 총배출량이 증가하였고 (표 2), 체중은 감소하였다 (표 3). 또한, 기준선에 있는 저나트륨혈증 환자들 (혈청 나트륨의 농도가 정상 미만 (136 mEq/L 미만)인 환자들)은 혈청 나트륨의 농도가 상승되었음을 나타냈다 (표 4).

동일한 실험에서, 입원 기간부터 외래과에서의 투약 종료까지 전체 기간 동안의 사망률은 30 mg 치료군에서 대조군보다 현저히 감소되었고, 이는 투약 시작부터 사망 사례까지 날수를 고려하여 분석되었다 (Log-Rank 검사) (표 5).

또한, 최하 투여량인 30 mg으로 치료된 군에서 유해 경험으로서 빈뇨 사례율이 투여량이 더 많았던 치료군의 데이터와 비교해 보았을 때 낮았고 (표 6), 유해 경험으로 인한 불연속 비율이 낮았다 (표 7). 그 결과, 본 발명의 화합물은 투여량을 하루에 체중 1 kg 당 0.6 mg으로 조절함으로써 중증 심부전에 대해 우수한 치료 효과를 나타낸다는 것이 명백하다.

제품명: 5-히드록시-7-클로로-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤자제핀 (A)
연구 주제:	악화 중인 울혈성 심부전증 환자의 급성 및 만성 결과에 대한 (A)의 효과를 평가하기 위한 (A)의 다기관, 무작위, 이중맹검, 플라시보 (Placebo) 대조 연구
임상 위상:	IIB
치료 지시:	악화 중인 울혈성 심부전증 환자
목적(들):	10일 이하의 급성 입원 연구 약물 투여 후 7주간 외래 투여하는 현재 최적의 요법에 관련하여 (A)의 세 가지 투여량 또는 플라시보의 효능을 평가하기 위함 (연구자가 결정함).
연구 설계:	- 다기관, 무작위, 이중맹검, 플라시보 대조, 병행군- 연구는 검진일, 10일 이하의 입원 기간 후 7주의 외래 기간으로 구성되었다. 환자들은 외래 1, 3, 5 및 7주째에 외래 평가를 위해 돌아왔다.- 연구 약물을 마지막으로 투여한 후 7일 동안 추적조사로 전화 접촉하였다.- 4개군의 약 80명의 환자들은 59일 이하의 기간 동안 하루에 1회 (1) 플라시보, (2) (A) 30 mg, (3) (A) 60 mg 또는 (4) (A) 90 mg을 무작위로 받았다.- 모든 환자들은 이뇨제, 디곡신, ACE 방지제, 히드랄라진, 질화물, 베타 차단제를 포함할 수 있는 종래의 요법을 계속 받았다.
대상 모집단:	- 악화 중인 심부전 때문에 입원한 환자들- NYHA 분류 III 및 IV- 남성 및 여성- 연령 18세 이상
시험 제품, 투여량 및 투여 방식:	(A) 30 mg, 60 mg. 90 mg 또는 플라시보 경구 정제
종말점:	효능:
입원 1차: 투여 24 시간 후 체중 변화입원 2차: NYHA 분류, 호흡곤란, 좌위호흡, 퇴원시 체중, 부종, 목정맥 확장, 수포음, 간비대, 소변 배출량, 일일 혈청 전해질, 재원 일수, 이뇨제 사용, 환자 및 내과의가 평가한 증상 점수외래 1차: 하기 1 내지 3 중 어느 하나로 정의된 심부전의 악화. 1. 입원, 2. 응급과, 외래 임상, 또는 심부전을 위해 증가된 요법 또는 새로운 요법 중 어느 하나의 필요와 연관된 관찰 장치에 대한 CHF를 위한 무계획적 방문, 3. 사망. 악화되는 심부전으로 인한 쇠퇴율, 및 쇠퇴 시간의 측정.외래 2차: NYHA 분류, 부종, 체중, 목정맥 확장, 수포음, 간비대, 호흡곤란, 좌위호흡, 소변 배출량, 혈청 전해질, 환자 및 내과의가 평가한 증상 점수안전성: 유해 사례, 활력 징후, 임상 연구소 검사, PT/APTT, 12개의 유도 심전도 및 내과의 진찰PK: 혈장 (A) 및 대사물의 농도

사례	플라시보 (80)	30 mg (78)	60 mg (84)	90 mg (77)
사망자 수사례 비율 (％)	78.7 ％	33.8 ％	89.5 ％	22.5 ％
P값		0.0326	0.7862	0.1460

괄호 안의 숫자는 군 중에서 무작위로 뽑힌 환자들의 명수를 나타낸다.

"(치료 중) 사망에 이른 시간"에 관한 분석은 Log-Rank 검사로 수행되었다.

유해 사례	플라시보 (79)	30 mg (78)	60 mg (84)	90 mg (76)
빈뇨사례 비율 (％)	11.3 ％	11.3 ％	33.6 ％	45.3 ％

불연속 이유	플라시보 (80)	30 mg (78)	60 mg (84)	90 mg (77)
유해 경험사례 비율 (％)	1215.0 ％	1417.9 ％	2529.8 ％	1722.1 ％

본 발명의 중증 심부전 치료용 방법은 중증 심부전, 즉 급성 심부전 및 급성 악화 중인 만성 심부전의 치료에 상당히 유용하다. 또한, 본 발명의 방법은 부작용이 거의 없어 안전성이 뛰어나다. 따라서, 본 발명은 벤자제핀 화합물 (1) 또는 제약학상 허용가능한 그의 염을 환자에게 투여하는 중증 심부전의 치료방법, 벤자제핀 화합물 (1) 또는 제약학상 허용가능한 그의 염을 함유하는 제약 조성물뿐만 아니라 중증 심부전 치료에 적합한 약제를 제조하기 위한 상기 활성 화합물의 용도를 제공한다.

Claims

치료상 유효량의 하기 화학식 1의 벤자제핀 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 중증 심부전의 치료방법.

<화학식 1>

상기 식 중, R¹은 수소 원자 또는 할로겐 원자이고, R²는 히드록시기 또는 화학식 -NR⁵R⁶ (여기서, R⁵ 및 R⁶은 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 저급 알킬기임)의 기이며, R³은 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기이고, R⁴는 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기이다.
제1항에 있어서, 활성 화합물의 일일 투여량이 0.6 mg/kg 미만인 중증 심부전의 치료방법.
제1항에 있어서, 활성 화합물의 일일 투여량이 0.1 내지 0.6 mg/kg 미만인 중증 심부전의 치료방법.
제1항에 있어서, 활성 화합물의 투여량이 하루에 1인 당 15 내지 45 mg인 중증 심부전의 치료방법.
제1항에 있어서, 활성 화합물이 5-디메틸아미노-1-[4-(2-메틸벤조일아미노) 벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤자제핀 또는 제약학상 허용가능한 그의 염인 중증 심부전의 치료방법.
제1항에 있어서, 활성 화합물이 5-히드록시-7-클로로-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤자제핀 또는 제약학상 허용가능한 그의 염인 중증 심부전의 치료방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 중증 심부전이 급성 심부전 또는 급성 악화 중인 만성 심부전인 중증 심부전의 치료방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 중증 심부전이 뉴욕 심장 협회 분류 (New York Heart Association Class) III 및 IV의 중증 심부전인 중증 심부전의 치료방법.
활성 성분으로서 하기 화학식 1의 벤자제핀 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염을 포함하는 중증 심부전 치료용 약제.

<화학식 1>

상기 식 중, R¹은 수소 원자 또는 할로겐 원자이고, R²는 히드록시기 또는 화학식 -NR⁵R⁶ (여기서, R⁵ 및 R⁶은 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 저급 알킬기임)의 기이며, R³은 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기이고, R⁴는 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기이다.
제9항에 있어서, 활성 화합물 (1)이 5-디메틸아미노-1-[4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤자제핀 또는 제약학상 허용가능한 그의 염인 약제.
제9항에 있어서, 활성 화합물 (1)이 5-히드록시-7-클로로-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤자제핀 또는 제약학상 허용가능한 그의 염인 약제.
활성 성분으로서 하기 화학식 1의 벤자제핀 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염을 통상적인 제약학상 허용가능한 담체 또는 희석제와의 혼합물로 포함하는, 중증 심부전 치료에 적합한 제약 조성물.

<화학식 1>

상기 식 중, R¹은 수소 원자 또는 할로겐 원자이고, R²는 히드록시기 또는 화학식 -NR⁵R⁶ (여기서, R⁵ 및 R⁶은 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 저급 알킬기임)의 기이며, R³은 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기이고, R⁴는 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기이다.
제12항에 있어서, 활성 화합물 (1)이 5-디메틸아미노-1-[4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤자제핀 또는 제약학상 허용가능한 그의 염인 제약 조성물.
제12항에 있어서, 활성 화합물 (1)이 5-히드록시-7-클로로-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤자제핀 또는 제약학상 허용가능한 그의 염인 제약 조성물.
제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 화합물 (1) 또는 제약학상 허용가능한 그의 염이 조성물의 중량을 기준으로 1 내지 70 중량％의 양으로 함유되는 제약 조성물.
중증 심부전의 치료에 적합한 약제를 제조하기 위한 하기 화학식 1의 벤자제핀 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염의 용도.

<화학식 1>

상기 식 중, R¹은 수소 원자 또는 할로겐 원자이고, R²는 히드록시기 또는 화학식 -NR⁵R⁶ (여기서, R⁵ 및 R⁶은 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 저급 알킬기임)의 기이며, R³은 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기이고, R⁴는 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기이다.
제16항에 있어서, 활성 화합물 (1)이 5-디메틸아미노-1-[4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤자제핀 또는 제약학상 허용가능한 그의 염인 벤자제핀 화합물 (1) 또는 제약학상 허용가능한 그의 염의 용도.
제16항에 있어서, 활성 화합물 (1)이 5-히드록시-7-클로로-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤자제핀 또는 제약학상 허용가능한 그의 염인 벤자제핀 화합물 (1) 또는 제약학상 허용가능한 그의 염의 용도.
제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 화합물 (1) 또는 제약학상 허용가능한 그의 염이 약제 중에 0.6 mg/kg 미만의 일일 투여 단위로 함유되는 벤자제핀 화합물 (1) 또는 제약학상 허용가능한 그의 염의 용도.