PL218069B1 - Lek i kompozycja farmaceutyczna do zastosowania w leczeniu ciężkiej niewydolności serca oraz zastosowanie 5-hydroksy-7-chloro-1-[ 2-metylo-4-( 2-metylobenzoiloamino) benzoilo]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzoazepiny do wytwarzania leku do leczenia ciężkiej niewydolności serca - Google Patents
Lek i kompozycja farmaceutyczna do zastosowania w leczeniu ciężkiej niewydolności serca oraz zastosowanie 5-hydroksy-7-chloro-1-[ 2-metylo-4-( 2-metylobenzoiloamino) benzoilo]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzoazepiny do wytwarzania leku do leczenia ciężkiej niewydolności sercaInfo
- Publication number
- PL218069B1 PL218069B1 PL373432A PL37343204A PL218069B1 PL 218069 B1 PL218069 B1 PL 218069B1 PL 373432 A PL373432 A PL 373432A PL 37343204 A PL37343204 A PL 37343204A PL 218069 B1 PL218069 B1 PL 218069B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- heart failure
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- active ingredient
- body weight
- Prior art date
Links
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 title claims abstract description 41
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 22
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- GYHCTFXIZSNGJT-UHFFFAOYSA-N tolvaptan Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)NC(C=C1C)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(O)CCC1 GYHCTFXIZSNGJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- -1 benzazepine compound Chemical class 0.000 abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 18
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 8
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 150000008038 benzoazepines Chemical class 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 description 5
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 5
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 3
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 3
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000288140 Gruiformes Species 0.000 description 2
- 206010019842 Hepatomegaly Diseases 0.000 description 2
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021036 Hyponatraemia Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037833 rales Diseases 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000123112 Cardium Species 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049694 Left Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229940116211 Vasopressin antagonist Drugs 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 208000035850 clinical syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001435 haemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000036033 hyponatraemia Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- WRNXUQJJCIZICJ-UHFFFAOYSA-N mozavaptan Chemical compound C12=CC=CC=C2C(N(C)C)CCCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C WRNXUQJJCIZICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002644 neurohormonal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003336 oxytocin antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940121361 oxytocin antagonists Drugs 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000003038 vasopressin antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest lek i kompozycja farmaceutyczna do zastosowania w leczeniu ciężkiej niewydolności serca klasy IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego, które zawierają 5-hydroksy-7-chloro-1-[2-metylo-4-(2-metylobenzoiloamino)benzoilo]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzoazepinę jako składnik czynny.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie 5-hydroksy-7-chloro-1-[2-metylo-4-(2-metylobenzoiloamino)benzoilo]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzoazepiny do wytwarzania leku do leczenia ciężkiej niewydolności serca klasy IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego.
Wiadomo, że związki benzoazepinowe o wzorze (1)
w którym 1
R1 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca,
5 6 5 6
R2 oznacza grupę hydroksylową lub grupę o wzorze: -NR5R6, przy czym R5 i R6 są takie same lub różne, i każda z tych grup oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, 3
R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, niższą grupę alkilową lub niższą grupę alkoksylową,
R4 oznacza atom chlorowca, niższą grupę alkilową lub niższą grupę alkoksylową, wykazują działanie antagonistyczne wobec wazopresyny i są korzystne jako środki rozszerzające naczynia, obniżające ciśnienie, moczopędne, hamujące agregację płytek itd. (por. WO 91/05549, patent Stanów Zjednoczonych 5,258,510, patent Stanów Zjednoczonych 5,753,677, JP-A-6-80641) i ponadto wiadomo, że te związki są korzystne także jako antagoniści oksytocyny (WO 94/01113), środki do leczenia zaćmy (WO 94/18975, patent Stanów Zjednoczonych 5,827,862), środki do leczenia obrzęku mózgu (JP-A-8-157368), środki do leczenia choroby Meniere'a (JP-A-10-120592) i środki przeciwwrzodowe (JP-A-7-188021).
Mimo znacznego postępu w dziedzinie profilaktyki i leczenia chorób układu krążenia w Stanach Zjednoczonych w ostatnich dwudziestu latach, czego dowodem jest zmniejszenie o 50% specyficznej dla wieku umieralności z powodu choroby niedokrwiennej serca (ch.n.s.) (American Heart Association, Heart and Stroke facts: 1996 statistical supplement, str. 15), częstość występowania niewydolności serca ciągle rośnie (Massie BM, Shah NB, The heart failure epidemie, Curr. Opin. Cardiol. 1996, 11:221-226). Jest to najprawdopodobniej skutkiem starzenia się populacji Stanów Zjednoczonych i dłuższego przeżycia chorych z ch.n.s. Obecnie na przewlekłą zastoinową niewydolność serca cierpi około pięć milionów osób i ocenia się, że co roku rozpoznaje się 400 000 nowych przypadków niewydolności serca (Massie BM, Shah NB, The heart failure epidemie, Curr. Opin. Cardiol. 1996, 11:221-226). Ponadto około 20% chorych wymaga co roku hospitalizacji z powodu pogorszenia stanu choroby („Cardium” - publikacja Decision Resources (1998)). Wykazano, że około 50% chorych z niewydolnością serca umiera w ciągu 5 lat od diagnozy (Konstam M, Dracut K, Baker D, i wsp.. Heart failure: evaluation and care of patients with left ventricular dysfunction, AHCRP Publication No. 94-0612, Rockville (MD): US Department of Health and Human Service; June 1994).
W Stanach Zjednoczonych koszt leczenia niewydolności serca szacuje się na ponad 12 miliardów dolarów i aż do 30 miliardów dolarów rocznie, nie licząc kosztów związanych z utraconymi zarobkami i z utraconą zdolnością do pracy (Levitz KR, Lazenby HC, Cown CA, i wsp., National health expenditures, 1990, Health Care Fin Rev 1991, 13:29-54; O'Connell JB, Bristow MR, Economic impact of heart failure In 25 the United States: time for a different approach, J Heart Lung Transplant 1994,
PL 218 069 B1
13:107-12). Same koszty hospitalizacji przekraczają 7 miliardów dolarów (O'Connell JE, Bristow MR,
Economic impact of heart failure in the United States: time for a different approach, J Heart Lung
Transplant 1994.
Niewydolność serca można zdefiniować jako złożony zespół kliniczny, cechujący się nieprawidłowościami w czynności lewej komory i w regulacji neurohormonalnej, co z kolei prowadzi do nietolerancji wysiłku, zatrzymania płynów i skrócenia życia.
Niewydolność serca dzieli się na „ostrą niewydolność serca” i „przewlekłą niewydolność serca” lub „przewlekłą niewydolność serca w fazie zaostrzenia” na podstawie objawów klinicznych i przebiegu choroby.
Sposoby leczenia niewydolności serca są zupełnie różne w zależności od typu, to znaczy od tego, czy mamy do czynienia z fazą przewlekłą czy ostrą. W leczeniu przewlekłej niewydolności serca dąży się do złagodzenia objawów niewydolności serca, utrzymania choroby w stadium stabilnym i zapobiegania zaostrzeniu. Z drugiej strony przy zaostrzeniu przewlekłej niewydolności serca objawy mogą szybko nasilać się i istnieje zagrożenie życia, z tego zatem punktu widzenia konieczne jest podjęcie działań ratujących życie, z czasową kontrolą oddychania i ciśnienia krwi i podawaniem leków kardiotonicznych, co ma na celu złagodzenie i ustabilizowanie objawów klinicznych, a w ujęciu hemodynamicznym - zwiększenie objętości wyrzutowej serca, zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej w krążeniu i zwiększenie przepływu krwi przez nerki.
Ponieważ w większości przypadków niewydolności serca leczenie przyczynowe jest niedostępne, objawy z czasem nasilają się. Mimo czasowej normalizacji czynności serca przez doraźne leczenie objawowe, czynność z czasem pogarsza się i nie można osiągnąć trwałego wyleczenia. Szybkość progresji choroby zależy od różnych czynników, takich jak choroby współistniejące, nasilenie choroby, skuteczność terapii i warunki życia. Ponadto, pacjenci niekiedy nagle umierają, mimo że przebieg rekonwalescencji był pomyślny. W niewydolności serca rokowanie co do przeżycia jest złe. Według statystyk pochodzących z przeprowadzonego w Stanach Zjednoczonych badania Framingham, obejmującego dane wszystkich pacjentów z chorobami serca, współczynnik przeżycia 50% wynosił około 4 lata od początku choroby (Kannel, WB, i wsp., 1982, Mckee, PA i wsp., 1982). Ponadto, W klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA), u chorych z klasą I choroby rokowanie jest dobre, natomiast u chorych z klasą IV współczynnik 50% przeżycia wynosił poniżej I roku; u chorych z klasą II lub III współczynnik 50% przeżycia wynosił poniżej 4 lat. U chorych z ciężką niewydolnością serca rokowanie jest zatem złe (por. Integrated Handbook of Internal Medicine, Volume 30, 1990, Nakayma Shoten).
Autorzy niniejszego zgłoszenia przeprowadzili intensywne badania w poszukiwaniu leku do leczenia ciężkiej niewydolności serca i w wyniku tych badań stwierdzili oni, że związki benzoazepinowe o wzorze (I), w tym 5-hydroksy-7-chloro-1-[2-metylo-4-(2-metylobenzoiIoamino)benzoilo]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzoazepina, są skuteczne w leczeniu ciężkiej niewydolności serca i opracowali niniejszy wynalazek.
Przedmiotem wynalazku jest lek do zastosowania w leczeniu ciężkiej niewydolności serca klasy IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego, zawierający jako składnik czynny 5-hydroksy7-chloro-1-[2-metylo-4-(2-metylobenzoiloamino)benzoilo]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzoazepinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, w ilości mniejszej niż 0,6 mg/kg w dziennej dawce jednostkowej.
Korzystnie zawartość składnika czynnego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w dziennej dawce jednostkowej leku wynosi od 0,1 mg/kg do mniej niż 0,6 mg/kg.
Korzystnie zawartość składnika czynnego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w dziennej dawce jednostkowej leku wynosi od 15 mg/masę ciała do 45 mg/masę ciała.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do zastosowania w leczeniu ciężkiej niewydolności serca klasy IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego, zawierająca jako składnik czynny 5-hydroksy-7-chloro-1-[2-metylo-4-(2-metylobenzoiloamino)benzoilo]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzoazepinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości mniejszej niż 0,6 mg/kg w dziennej dawce jednostkowej. Korzystnie zawartość składnika czynnego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w dziennej dawce jednostkowej kompozycji wynosi od 0,1 mg/kg do mniej niż 0,6 mg/kg.
Korzystnie zawartość składnika czynnego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w dziennej dawce jednostkowej kompozycji wynosi od 15 mg/masę ciała do 45 mg/masę ciała.
Korzystnie zawartość składnika czynnego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli wynosi od 1 do 70% wagowych w odniesieniu do masy kompozycji.
PL 218 069 B1
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie 5-hydroksy-7-chloro-1-[2-metylo-4-(2-metylobenzoiloamino)benzoilo]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzoazepiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia ciężkiej niewydolności serca klasy IV według Nowojorskiego
Towarzystwa Kardiologicznego, przy czym składnik czynny lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól jest zawarty w dziennej dawce jednostkowej leku w ilości mniejszej niż 0,6 mg/kg.
Korzystnie zawartość składnika czynnego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w jednostkowej dawce dziennej leku wynosi od 0,1 mg/kg do mniej niż 0,6 mg/kg.
Korzystnie zawartość składnika czynnego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w jednostkowej dawce dziennej leku wynosi od 15 mg/masę ciała do 45 mg/masę ciała.
Termin „ciężka niewydolność serca” stosowany w zgłoszeniu oznacza ostrą niewydolność serca i przewlekłą niewydolność serca w fazie zaostrzenia, na przykład, niewydolność serca klasy III i IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego. Klasę III i IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (The Criteria Committee of the New York Heart Association: Diseases of the Heart and Blood Vessels, Nomenclature and Criteria of Diagnosis, wydanie 6, str. HO, Little, Brown & Co., Boston (1964)) definiuje się następująco: klasa III - chorzy z chorobą serca, powodującą znaczne ograniczenie aktywności fizycznej. Bez dolegliwości w spoczynku. Aktywność fizyczna mniejsza od zwykłej powoduje zmęczenie, kołatanie serca, duszność lub ból dławicowy; klasa IV - chorzy z chorobą serca uniemożliwiającą jakąkolwiek aktywność fizyczną bez dolegliwości. Objawy niewydolności serca lub dusznicy bolesnej mogą być obecne nawet w spoczynku. Podjęcie jakiejkolwiek aktywności fizycznej nasila dolegliwości.
Autorzy wynalazku wykazali, że benzoazepinowy związek o wzorze (I) jest skuteczny w ilości znacznie mniejszej od dawki zastrzeżonej w uprzednim patencie (WO 91/05549). To znaczy, związek (I) stosowany, na przykład, jako lek przeciwwrzodowy, podaje się zwykle w dawkach wynoszących od 0,6 do 50 mg/kg dziennie, na przykład od 60 mg do 90 mg/masę ciała dziennie, natomiast autorzy niniejszego wynalazku wykazali w badaniach, że przy podawaniu związku (I) w dawkach wynoszących od 0,1 mg/kg do poniżej 0,6 mg/kg dziennie, korzystnie w dawce wynoszącej od 15 mg do 45 mg/masę ciała dziennie, korzystniej w dawce wynoszącej około 30 mg/masę ciała dziennie, wykazuje on skuteczność w zmniejszaniu masy ciała i zwiększaniu objętości moczu bez wywoływania objawów niepożądanych, takich jak na przykład częste oddawanie moczu, może więc przynosić poprawę w zakresie zmniejszania obrzęku i współczynnika umieralności. Stwierdzono ponadto, że u pacjentów z hiponatremią zwiększa on poziom sodu w surowicy.
Za pomocą rozwiązań według niniejszego wynalazku udało się zatem znacznie poprawić złe rokowanie nawet u chorych z ciężką niewydolnością serca. Rozwiązania według niniejszego wynalazku są więc korzystne w leczeniu ciężkiej niewydolności serca.
Związki benzoazepinowe o wzorze (I) i sposoby ich wytwarzania opisano w zgłoszeniu WO 91/05549, patencie Stanów Zjednoczonych 5,258,510 i patencie Stanów Zjednoczonych 5,753,677, jak również w jego odpowiedniku japońskim JP-A-6- 80641.
Związki benzoazepinowe o wzorze (I) łatwo tworzą farmaceutycznie dopuszczalną kwasową sól addycyjną z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem. Farmaceutycznie dopuszczalne kwasy obejmują kwasy nieorganiczne, takie jak kwas siarkowy, solny, fosforowy, bromowodorowy, itd. oraz kwasy organiczne, takie jak kwas octowy, p-toluenosulfonowy, metanosulfonowy, szczawiowy, maleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, bursztynowy, benzoesowy, itd.
Spośród związków benzoazepinowych o wzorze (I), związki zawierające grupę kwasową łatwo tworzą sól z farmaceutycznie dopuszczalnym związkiem zasadowym. Związki zasadowe obejmują wodorotlenki metali, takie jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek litu, wodorotlenek wapnia, itd.; węglany lub wodorowęglany metali alkalicznych, takie jak węglan potasu, węglan sodu, wodorowęglan sodu, wodorowęglan potasu itd.; oraz alkoholany metali alkalicznych, takie jak metylan sodu, metylan potasu itd.
Związek czynny wykorzystywany w niniejszym wynalazku stosuje się w postaci konwencjonalnego preparatu farmaceutycznego. Preparat wytwarza się z zastosowaniem konwencjonalnych rozcieńczalników lub nośników, takich jak środki wypełniające, zagęszczające, wiążące, zwilżające, rozsadzające, powierzchniowo czynne, poślizgowe i tym podobne. Preparaty farmaceutyczne można wytwarzać w różnych postaciach w zależności od zamierzonego zastosowania. Przykładowymi postaciami są tabletki, pigułki, proszki, roztwory, zawiesiny, emulsje, granulki, kapsułki, czopki, zastrzyki (roztwory, zawiesiny, itd.) i tym podobne.
PL 218 069 B1
Do wytwarzania tabletek stosuje się znane nośniki farmaceutyczne, na przykład zarobki (takie jak laktoza, cukier biały, chlorek sodu, glukoza, mocznik, skrobia, ksylit, mannitol, erytrytol, sorbitol, węglan wapnia, kaolin, celuloza krystaliczna, kwas krzemowy, itd.), środki wiążące (takie jak woda, etanol, propanol, syrop prosty, roztwór glukozy, roztwór skrobi, roztwór żelatyny, karboksymetyloceluloza, szelak, metyloceluloza, fosforan potasu, poliwinylopirolidon, itd.), środki rozsadzające (takie jak sucha skrobia, alginian sodu, sproszkowany agar, sproszkowany laminaran, wodorowęglan sodu, węglan wapnia, polioksyetylenowe estry kwasów tłuszczowych i sorbitanu, laurylosiarczan sodu, monogliceryd stearynowy, skrobia, laktoza, itd.), środki hamujące rozpad (takie jak cukier biały, stearyna, masło kakaowe, uwodornione oleje, itd.), środki zwiększające wchłanianie (takie jak czwartorzędowa zasada amonowa, laurylosiarczan sodu, itd.), środki zwilżające (takie jak gliceryna, skrobia itd.), adsorbenty (takie jak skrobia, laktoza, kaolin, bentonit, krzemiany koloidalne, itd.), środki poślizgowe (takie jak oczyszczony talk, stearyniany, kwas borny w proszku, glikol polietylenowy, itd.) i tym podobne. Tabletki można ponadto wytwarzać w postaci konwencjonalnej tabletki powlekanej, na przykład tabletki w otoczce cukrowej, tabletki powlekanej żelatyną, tabletki w powłoce dojelitowej, tabletki powleczonej warstwą ochronną albo tabletki dwuwarstwowej lub wielowarstwowej. Przy wytwarzaniu pigułek można stosować konwencjonalne nośniki, na przykład zaróbki (takie jak glukoza, laktoza, skrobia, masło kakaowe, uwodornione oleje roślinne, kaolin, talk, itd.), środki wiążące (takie jak sproszkowana guma arabska, tragakanta w proszku, żelatyna, etanol, itd.), środki rozsadzające (takie jak laminaran, agar itd.) i tym podobne. Przy wytwarzaniu czopków można stosować konwencjonalne nośniki, na przykład glikol polietylenowy, masło kakaowe, wyższe alkohole, estry wyższych alkoholi, żelatynę, glicerydy półsyntetyczne i tym podobne. Kapsułki można wytwarzać, napełniając kapsułki żelatynowe twarde, miękkie lub z hydroksypropylometylocelulozy (kapsułki HPMC) mieszaniną związku czynnego stosowanego w niniejszym wynalazku i wyżej omówionych nośników w rutynowy sposób. Przy wytwarzaniu zastrzyków, roztwory, emulsje i zawiesiny wyjaławia się i korzystnie, nadaje się im izotoniczność względem krwi. Przy wytwarzaniu tych roztworów, emulsji i zawiesin stosuje się konwencjonalne rozcieńczalniki, takie jak woda, alkohol etylowy, makrogol, glikol propylenowy, etoksylowany alkohol izostearylowy, polioksylowany alkohol izostearylowy, polioksyetylenowe estry kwasów tłuszczowych i sorbitanu i tym podobne. W tym przypadku do preparatów farmaceutycznych można również wprowadzać chlorek sodu, glukozę lub glicerynę w ilości wystarczającej do zapewnienia izotoniczności. Można do nich również wprowadzać konwencjonalne środki zwiększające rozpuszczalność, bufory i środki znieczulające. Ponadto do preparatów farmaceutycznych można także ewentualnie wprowadzać barwniki, środki konserwujące, zapachowe, smakowe, słodzące i inne leki, jeżeli jest to niezbędne.
Korzystny sposób podawania leku według wynalazku można określić w zależności od różnych postaci preparatu, wieku, płci i chorób współistniejących i tym podobnych czynników. Na przykład tabletki, pigułki, roztwory, zawiesiny, emulsje, granulki i kapsułki podaje się doustnie. Zastrzyki podaje się dożylnie, bez dodatków lub w połączeniu z konwencjonalnym ciekłym środkiem dodatkowym (takim jak roztwór glukozy lub aminokwasów), i ponadto ewentualnie podaje się bez dodatków drogą domięśniową, śródskórną, podskórną lub dootrzewnową. Czopki podaje się doodbytniczo.
Dawkę związku czynnego stosowanego w wynalazku można dobierać w zależności od zastosowania, wieku, płci i chorób współistniejących, nasilenia choroby i tym podobnych czynników, pozostaje ona jednak zwykle we wskazanym powyżej zakresie.
Niniejszy wynalazek zilustrowano bardziej szczegółowo poniższymi preparatami i doświadczeniami.
Preparat 1
5-dimetyloamino-1-[4-(2-metylobenzoiloamino) benzoilo]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzoazepina
Avicel (nazwa handlowa; produkt firmy Asahi Chemical Industry, Co., Ltd., Japonia)
Skrobia kukurydziana Stearynian magnezu Hydroksypropylometyloceluloza Glikol polietylenowy-6000 Olej rycynowy
Etanol
150 g g 30 g g 10 g g 40 g 40 g
PL 218 069 B1
Związek czynny, Avicel, skrobię kukurydzianą i stearynian magnezu miesza się i ugniata, po czym mieszaninę tabletkuje się z zastosowaniem konwencjonalnej tabletkarki (R 10 mm) do późniejszego wytworzenia powłoki cukrowej. Tak wytworzone tabletki powleka się środkiem tworzącym powłokę, składającym się z hydroksypropylometylocelulozy, glikolu polietylenowego-6000, oleju rycynowego i etanolu, uzyskując tabletki powlekane otoczką.
Preparat 2
5-hydroksy-7-chloro-[2-metylo-4-(2-metylobenzoiloamino)benzoilo]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzoazepina 150 g
Kwas cytrynowy 1,0 g
Laktoza 33,5 g
Fosforan dwuwapniowy 70,0 g
Pullonic F-68 30,0 g
Laurylosiarczan sodu 15,0 g
Poliwinylopirolidon 15,0 g
Glikol polietylenowy (Carbowax 1500) 4,5 g
Glikol polietylenowy (Carbowax 6000) 45,0 g
Skrobia kukurydziana 30,0 g
Suchy laurylosiarczan sodu 3,0 g
Suchy stearynian magnezu 3,0 g
Etanol q.s
Miesza się związek czynny, kwas cytrynowy, laktozę, fosforan dwuwapniowy, Pullonic F-68 i laurylosiarczan sodu.
Mieszaninę przesiewa się przez sito nr 60 i granuluje 10 roztworem alkoholu zawierającym poliwinylopirolidon, Carbowax 1500 i Carbowax 6000. W razie potrzeby do całości dodaje się alkohol, tak że z mieszaniny w postaci proszku powstaje masa o konsystencji pasty. Do mieszaniny dodaje się skrobię kukurydzianą i mieszaninę ciągle miesza się do wytworzenia jednorodnych cząstek. Powstałe cząstki przesiewa się przez sito nr 10, umieszcza na tacy, po czym suszy w piecu w temperaturze 100°C przez 12-14 godzin. Po wysuszeniu cząstki przesiewa się przez sito nr 16 i dodaje się do nich suchy laurylosiarczan sodu i suchy stearynian magnezu. Mieszaninę tabletkuje się do uzyskania odpowiedniego kształtu.
Tak wytworzony rdzeń tabletek pokrywa się lakierem i posypuje talkiem dla ochrony przed wilgocią. Na rdzeń tabletek nakłada się następne warstwy. Tabletki przeznaczone do podawania doustnego lakieruje się kilkakrotnie. W celu nadania tabletkom okrągłego kształtu i gładkiej powierzchni, nakłada się na nie kolejne warstwy i powleka się je środkiem poślizgowym. Tabletki powleka się dodatkowo powłoką z barwnika w celu uzyskania pożądanego zabarwienia tabletek. Po wysuszeniu tabletki poleruje się w celu uzyskania pożądanych tabletek o jednolitym połysku.
Preparat 3
5-hydroksy-7-chloro-[2-metylo-4-(2-metylobenzoiloamino)benzoilo]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzoazepina 5 g
Glikol polietylenowy (masa cząsteczkowa 4000) 0,3 g
Chlorek sodu 0,9 g
Monooleinian sorbitanu polioksyetylenowego 0,4 g
Pirosiarczyn sodu 0,1 g
Metyloparaben 0,18 g
Propyloparaben 0,02 g
Woda destylowana do wstrzyknięć 10,0 ml
Powyższe parabeny, pirosiarczyn sodu i chlorek sodu rozpuszcza się w wodzie destylowanej, w około połowie ich objętości, mieszając w temperaturze 80°C. Tak uzyskany roztwór schładza się do temperatury 40°C, po czym rozpuszcza się w nim związek czynny, glikol polietylenowy i monooleinian sorbitanu polioksyetylenowego. Do roztworu dodaje się wodę destylowaną do wstrzyknięć do uzyskania pożądanej objętości, po czym roztwór wyjaławia się filtrując przez odpowiednią bibułę w celu uzyskania preparatu do wstrzyknięć.
PL 218 069 B1
Doświadczenia (1) Metody:
Pacjentom z ciężką niewydolnością serca (to znaczy pacjentom z ostrą niewydolnością serca lub przewlekłą niewydolnością serca w fazie zaostrzenia, klasy III i IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego) podawano 5-hydroksy-7-chloro-1-[2-metylo-4-(2-metylobenzoiloamino)-benzoilo]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzoazepinę w dawce wynoszącej 30, 60 lub 90 mg dziennie przez 60 dni. Okres ten zaczynał się w czasie pobytu w szpitalu, a kończył już po wypisie (szczegółowe informacje przedstawiono w tabeli 1).
(2) Wyniki:
Wyniki przedstawiono w tabelach 2-7.
Jeżeli chodzi o analizę statystyczną, dane z tabeli 2 analizowano metodą ANOVA, dane z tabel 3 i 4 analizowano metodą ANCOVA, natomiast dane z tabeli 5 analizowano logarytmicznym testem rang.
Po przekształceniu dawek stosowanych w tym doświadczeniu na dawkę dzienną na 1 kg masy ciała, wynosiły one 0,371±0,096 mg/kg (n=77) w grupie chorych otrzymujących dawkę 30 mg, 0,769±0,205 mg/kg (n=83) w grupie chorych otrzymujących dawkę 60 mg i 1,149±0, 283 mg/kg (n=76) w grupie chorych otrzymujących dawkę 90 mg (wszystkie dane przedstawiono jako średnią ± odchylenie standardowe).
Jak to przedstawiono w wynikach, w grupie chorych otrzymujących dawkę 30 mg zwiększyła się całkowita ilość wydalanego moczu (tabela 2) i zmniejszyła się masa ciała (tabela 3). Ponadto u chorych z hiponatremią w momencie rozpoczynania doświadczenia (z poziomem sodu w surowicy niższym od prawidłowego, czyli poniżej 136 mEq/l) zaobserwowano podwyższenie stężenia sodu w surowicy (tabela 4).
W tym samym doświadczeniu współczynnik zgonów w całym okresie, od pobytu w szpitalu do zakończenia podawania leku w przychodni był znamiennie niższy w grupie chorych otrzymujących dawkę 30 mg niż w grupie kontrolnej, co analizowano z uwzględnieniem liczby dni od rozpoczęcia podawania leku do zgonu (logarytmiczny test rang - tabela 5).
Ponadto w grupie chorych otrzymujących najniższą dawkę 30 mg nadmiernie częste oddawanie moczu, jako objaw niepożądany było rzadsze (tabela 6) i mniejszy był odsetek chorych, którzy przerwali udział w doświadczeniu z powodu objawów niepożądanych (tabela 7), w porównaniu z grupami otrzymującymi wyższe dawki. Wydaje się zatem, że związek stosowany w niniejszym wynalazku wykazuje doskonałe działanie terapeutyczne w przypadku ciężkiej niewydolności serca przy podawaniu dawki poniżej 0,6 mg na 1 kg masy ciała dziennie.
PL 218 069 B1
| Tabela 1: Skrót protokołu | |
| Nazwa produktu: 5-hydroksy-7-chloro-[2-metylo-4-(2-metylobenzoiloamino)benzoilo]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzoazepina (A) | |
| Tytuł badania | Wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane placebo, prowadzone metodą próby podwójnie ślepej badanie (A) w celu oceny wpływu (A) na wynik leczenia w fazie ostrej i przewlekłej u chorych z pogorszeniem zastoinowej niewydolności serca |
| Faza kliniczna | IIB |
| Cele badania | • Ocena skuteczności trzech dawek (A) lub placebo w połączeniu z optymalną obecnie stosowaną terapią (według oceny badacza) przez czas do 10 dni podawania leku badanego w fazie ostrej, w czasie pobytu w szpitalu, i następnie przez 7 tygodni podawania leku badanego w warunkach ambulatoryjnych |
| Plan badania | • Wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane placebo, prowadzone metodą próby podwójnie ślepej badanie z grupami równoległymi • Badanie składa się z dnia badania przesiewowego, trwającego do 10 dni pobytu szpitalnego i następnie 7 tygodni leczenia ambulatoryjnego. Pacjenci zgłaszają się na wizyty kontrolne w trybie ambulatoryjnym w tygodniach 1, 3, 5 i 7 leczenia ambulatoryjnego • Kontrolna rozmowa telefoniczna po 7 dniach od podania ostatniej dawki leku badanego • Cztery grupy po około 80 chorych podzielono losowo do otrzymywania jeden raz dziennie przez czas do 59 dni: 1) placebo, 2) 30 mg (A), 3) 60 mg (A) lub 4) 90 mg (A) • Wszyscy chorzy nadal otrzymywali konwencjonalną terapię, na przykład leki moczopędne, digoksynę, inhibitory ACE, hydralazynę, azotany i/lub beta-blokery |
| Populacja pacjentów | • Chorzy hospitalizowani z powodu pogorszenia niewydolności serca • Klasa III lub IV według NYHA • Mężczyźni i kobiety • >18 lat |
| Produkt badany, dawka, sposób podawania | • Tabletki doustne (A) 30 mg, 60 mg, 90 mg lub placebo |
| Punkty końcowe badania | Skuteczność |
| Pierwszorzędowy punkt końcowy, w trakcie hospitalizacji: zmiany masy ciała w ciągu 24 godzin od podania dawki. Drugorzędowe punkty końcowe, w trakcie hospitalizacji: klasyfikacja NYHA, duszność, konieczność przybierania pozycji pionowej przy oddychaniu, masa ciała przy wypisie, obrzęki, poszerzenie żył szyjnych, rzężenia, powiększenie wątroby, ilość wydalanego moczu, oznaczany codziennie poziom elektrolitów w surowicy, czas trwania pobytu w szpitalu, stosowanie leków moczopędnych, ocena objawów przez pacjenta i lekarza. Pierwszorzędowe punkty końcowe, w trakcie leczenia ambulatoryjnego: pogorszenie niewydolności serca, definiowane jako jedno z następujących zdarzeń: 1. Hospitalizacja 2. Nieplanowana wizyta w izbie przyjęć szpitala z powodu przewlekłej niewydolności serca 3. Zgon. Analizowano odsetek przypadków nieukończenia badania z powodu pogorszenia niewydolności serca i czas do przedwczesnego przerwania badania. Drugorzędowe punkty końcowe, w trakcie leczenia ambulatoryjnego: klasyfikacja NYHA, obrzęki, masa ciała, poszerzenie żył szyjnych, rzężenia, powiększenie wątroby, duszność, konieczność przybierania pozycji pionowej przy oddychaniu, ilość wydalanego moczu, poziom elektrolitów w surowicy, ocena objawów przez pacjenta i lekarza Bezpieczeństwo: objawy niepożądane, parametry życiowe, kliniczne badania laboratoryjne, PT/APTT, EKG z 12 odprowadzeniami, badanie fizyczne. Badania farmakokinetyczne: stężenie w osoczu (A) i metabolitów. |
PL 218 069 B1
PL 218 069 B1
PL 218 069 B1
PL 218 069 B1
| Tabela 5: Umieralność chorych leczonych (A) | ||||
| Zdarzenie | Placebo (80) | 30 mg (78) | 60 mg (84) | 90 mg (77) |
| Liczba zgonów | 7 | 3 | 8 | 2 |
| Odsetek zdarzeń (%) | 8,7% | 3,8% | 9,5% | 2,5% |
| Wartość p | 0,0326 | 0,7862 | 0,1460 |
Liczby w nawiasach oznaczają liczbę chorych podzielonych losowo na grupy.
Analizę „czasu do zgonu” (w trakcie leczenia) wykonano logarytmicznym testem rang.
| Tabela 6: Zdarzenia niepożądane obserwowane u chorych leczonych (A) | ||||
| Zdarzenie niepożądane | Placebo (79) | 30 mg (78) | 60 mg (84) | 90 mg (76) |
| Częste oddawanie moczu | 1 | 1 | 3 | 4 |
| Odsetek zdarzeń (%) | 1,3% | 1,3% | 3,6% | 5,3% |
Liczby w nawiasach oznaczają liczbę chorych podzielonych losowo na grupy.
| Tabela 7: Liczba przypadków przedwczesnego wycofania z badania z powodu objawów niepożądanych u chorych leczonych (A) | ||||
| Przyczyna wycofania | Placebo (80) | 30 mg (78) | 60 mg (84) | 90 mg (77) |
| Zdarzenie niepożądane | 12 | 14 | 25 | 17 |
| Odsetek zdarzeń (%) | 15, 0% | 17,9% | 29,8% | 22, 1% |
Liczby w nawiasach oznaczają liczbę chorych podzielonych losowo na grupy.
Lek według niniejszego wynalazku jest korzystny w leczeniu ciężkiej niewydolności serca, to znaczy ostrej niewydolności serca i przewlekłej niewydolności serca w fazie zaostrzenia. Ponadto lek według niniejszego wynalazku jest bardzo bezpieczny i wykazuje niewiele działań niepożądanych.
Claims (10)
1. Lek do zastosowania w leczeniu ciężkiej niewydolności serca klasy IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego, znamienny tym, że zawiera jako składnik czynny 5-hydroksy-7-chloro-1-[2-metylo-4-(2-metylobenzoiloamino)benzoilo]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzoazepinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, w ilości mniejszej niż 0,6 mg/kg w dziennej dawce jednostkowej.
2. Lek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawartość składnika czynnego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w dziennej dawce jednostkowej leku wynosi od 0,1 mg/kg do mniej niż 0,6 mg/kg.
3. Lek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawartość składnika czynnego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w dziennej dawce jednostkowej leku wynosi od 15 mg/masę ciała do 45 mg/masę ciała.
4. Kompozycja farmaceutyczna do zastosowania w leczeniu ciężkiej niewydolności serca klasy IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego, znamienna tym, że zawiera jako składnik czynny 5-hydroksy-7-chloro-1-[2-metylo-4-(2-metylobenzoiloamino)benzoilo]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzoazepinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości mniejszej niż 0,6 mg/kg w dziennej dawce jednostkowej.
PL 218 069 B1
5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4, znamienna tym, że zawartość składnika czynnego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w dziennej dawce jednostkowej kompozycji wynosi od 0,1 mg/kg do mniej niż 0,6 mg/kg.
6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4 albo 5, znamienna tym, że zawartość składnika czynnego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w dziennej dawce jednostkowej kompozycji wynosi od 15 mg/masę ciała do 45 mg/masę ciała.
7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4, znamienna tym, że zawartość składnika czynnego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli wynosi od 1 do 70% wagowych w odniesieniu do masy kompozycji.
8. Zastosowanie 5-hydroksy-7-chloro-1-[2-metylo-4-(2-metylobenzoiloamino)benzoilo]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzoazepiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia ciężkiej niewydolności serca klasy IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego, przy czym składnik czynny lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól jest zawarty w dziennej dawce jednostkowej leku w ilości mniejszej niż 0,6 mg/kg.
9. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że zawartość składnika czynnego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w jednostkowej dawce dziennej leku wynosi od 0,1 mg/kg do mniej niż 0,6 mg/kg.
10. Zastosowanie według zastrz. 8 albo 9, znamienne tym, że zawartość składnika czynnego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w jednostkowej dawce dziennej leku wynosi od 15 mg/masę ciała do 45 mg/masę ciała.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US44887803P | 2003-02-24 | 2003-02-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL373432A1 PL373432A1 (pl) | 2005-08-22 |
| PL218069B1 true PL218069B1 (pl) | 2014-10-31 |
Family
ID=32908667
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL373432A PL218069B1 (pl) | 2003-02-24 | 2004-02-23 | Lek i kompozycja farmaceutyczna do zastosowania w leczeniu ciężkiej niewydolności serca oraz zastosowanie 5-hydroksy-7-chloro-1-[ 2-metylo-4-( 2-metylobenzoiloamino) benzoilo]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzoazepiny do wytwarzania leku do leczenia ciężkiej niewydolności serca |
| PL404315A PL404315A1 (pl) | 2003-02-24 | 2004-02-23 | Lek i kompozycja farmaceutyczna zawierajaca 5-hydroksy-7-chloro-1[2-metylo-4(2-metylobenzoiloamino)benzoilo]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzoazepine do leczenia ciezkiej niewydolnosci serca oraz zastosowanie tego zwiazku do wytwarzania leku |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL404315A PL404315A1 (pl) | 2003-02-24 | 2004-02-23 | Lek i kompozycja farmaceutyczna zawierajaca 5-hydroksy-7-chloro-1[2-metylo-4(2-metylobenzoiloamino)benzoilo]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzoazepine do leczenia ciezkiej niewydolnosci serca oraz zastosowanie tego zwiazku do wytwarzania leku |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7423032B2 (pl) |
| EP (2) | EP1596868B1 (pl) |
| JP (2) | JP4771937B2 (pl) |
| KR (1) | KR100706727B1 (pl) |
| CN (1) | CN100577171C (pl) |
| AR (1) | AR043259A1 (pl) |
| AT (1) | ATE411803T1 (pl) |
| AU (2) | AU2004212842B9 (pl) |
| BR (1) | BRPI0405657A (pl) |
| CA (1) | CA2493475A1 (pl) |
| CY (1) | CY1108583T1 (pl) |
| DE (1) | DE602004017283D1 (pl) |
| DK (1) | DK1596868T3 (pl) |
| ES (1) | ES2315640T3 (pl) |
| MX (1) | MXPA05001623A (pl) |
| MY (1) | MY143740A (pl) |
| NO (1) | NO335369B1 (pl) |
| PL (2) | PL218069B1 (pl) |
| PT (1) | PT1596868E (pl) |
| RU (2) | RU2346689C2 (pl) |
| SI (1) | SI1596868T1 (pl) |
| TW (1) | TWI322689B (pl) |
| WO (1) | WO2004073716A1 (pl) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7468390B2 (en) * | 2002-01-17 | 2008-12-23 | Novartis Ag | Methods of treatment and pharmaceutical composition |
| TWI322689B (en) * | 2003-02-24 | 2010-04-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | Method for treating severe heart failure and medicament therefor |
| DE102005003632A1 (de) | 2005-01-20 | 2006-08-17 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Katheter für die transvaskuläre Implantation von Herzklappenprothesen |
| US20070213813A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-09-13 | Symetis Sa | Stent-valves for valve replacement and associated methods and systems for surgery |
| AU2006330277B2 (en) | 2005-12-27 | 2011-10-06 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Water-soluble benzoazepine compound and its pharmaceutical composition |
| JP5076327B2 (ja) * | 2006-02-01 | 2012-11-21 | 味の素株式会社 | 分岐鎖アミノ酸の心不全適応 |
| US7896915B2 (en) | 2007-04-13 | 2011-03-01 | Jenavalve Technology, Inc. | Medical device for treating a heart valve insufficiency |
| UA99914C2 (ru) * | 2007-05-15 | 2012-10-25 | Оцука Фармас'Ютікел Ко., Лтд. | Способ применения антагонистов вазопресина со средствами антрациклиновой химиотерапии для снижения кардиотоксичности |
| TWI405574B (zh) * | 2007-06-21 | 2013-08-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | 藥學固體製劑及其製造方法 |
| US9044318B2 (en) | 2008-02-26 | 2015-06-02 | Jenavalve Technology Gmbh | Stent for the positioning and anchoring of a valvular prosthesis |
| ES2903231T3 (es) | 2008-02-26 | 2022-03-31 | Jenavalve Tech Inc | Stent para el posicionamiento y anclaje de una prótesis valvular en un sitio de implantación en el corazón de un paciente |
| US10856978B2 (en) | 2010-05-20 | 2020-12-08 | Jenavalve Technology, Inc. | Catheter system |
| CA2799459A1 (en) | 2010-05-25 | 2011-12-01 | Jenavalve Technology Inc. | Prosthetic heart valve and transcatheter delivered endoprosthesis comprising a prosthetic heart valve and a stent |
| JP5477413B2 (ja) * | 2012-04-24 | 2014-04-23 | 味の素株式会社 | 分岐鎖アミノ酸の心不全適応 |
| WO2015028209A1 (en) | 2013-08-30 | 2015-03-05 | Jenavalve Technology Gmbh | Radially collapsible frame for a prosthetic valve and method for manufacturing such a frame |
| WO2016150806A1 (en) | 2015-03-20 | 2016-09-29 | Jenavalve Technology, Inc. | Heart valve prosthesis delivery system and method for delivery of heart valve prosthesis with introducer sheath |
| EP3288495B1 (en) | 2015-05-01 | 2019-09-25 | JenaValve Technology, Inc. | Device with reduced pacemaker rate in heart valve replacement |
| JP7081749B2 (ja) | 2016-05-13 | 2022-06-07 | イエナバルブ テクノロジー インク | 心臓弁プロテーゼ送達システム |
| WO2018138658A1 (en) | 2017-01-27 | 2018-08-02 | Jenavalve Technology, Inc. | Heart valve mimicry |
| CN110174474B (zh) * | 2019-05-24 | 2022-02-18 | 石家庄四药有限公司 | 复方电解质注射液(ⅱ)中l-苹果酸异构体的检测方法 |
| CN112121051B (zh) * | 2020-09-30 | 2021-06-18 | 郑州大学 | 莫扎伐坦在制备抗消化道肿瘤药物中的应用 |
| WO2024102411A1 (en) | 2022-11-09 | 2024-05-16 | Jenavalve Technology, Inc. | Catheter system for sequential deployment of an expandable implant |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01102124A (ja) | 1987-10-14 | 1989-04-19 | Kubota Ltd | コンクリート構造体支持構造 |
| US5258510A (en) | 1989-10-20 | 1993-11-02 | Otsuka Pharma Co Ltd | Benzoheterocyclic compounds |
| US5753677A (en) | 1989-10-20 | 1998-05-19 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzoheterocyclic compounds |
| WO1991005549A1 (en) | 1989-10-20 | 1991-05-02 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzoheterocyclic compounds |
| TW249201B (pl) | 1992-07-02 | 1995-06-11 | Otsuka Pharma Co Ltd | |
| JPH0680641A (ja) | 1992-09-01 | 1994-03-22 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 光学活性な５−ヒドロキシベンゾアゼピン誘導体の製造法 |
| TW354762B (en) | 1993-02-23 | 1999-03-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Agent for prophylaxis or treatment of cataract |
| JP2694319B2 (ja) | 1993-12-24 | 1997-12-24 | 大塚製薬株式会社 | 抗潰瘍剤 |
| JP3002766B2 (ja) | 1994-12-09 | 2000-01-24 | 大塚製薬株式会社 | 脳浮腫治療剤 |
| JPH10120592A (ja) | 1996-10-22 | 1998-05-12 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | メニエール病乃至メニエール症候群治療剤 |
| JP4210355B2 (ja) * | 1997-07-03 | 2009-01-14 | 大塚製薬株式会社 | 固形製剤組成物 |
| AU2001218083A1 (en) | 2000-01-26 | 2001-08-07 | Warner Lambert Company | Ace inhibitor-vasopressin antagonist combinations |
| US20030103983A1 (en) * | 2002-05-09 | 2003-06-05 | Pressler Milton Lethan | Ace inhibitor-vasopressin antagonist combinations |
| US20030008860A1 (en) * | 2002-05-09 | 2003-01-09 | Bakker-Arkema Rebecca Guggemos | Treatment of congestive heart failure |
| ES2288899T3 (es) * | 2000-10-04 | 2008-02-01 | Astellas Pharma Inc. | Uso de un antagonista de vasopresina tal como conivaptan en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la hipertension pulmonar. |
| TWI322689B (en) * | 2003-02-24 | 2010-04-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | Method for treating severe heart failure and medicament therefor |
-
2004
- 2004-02-05 TW TW093102582A patent/TWI322689B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-02-17 MY MYPI20040510A patent/MY143740A/en unknown
- 2004-02-23 WO PCT/JP2004/002085 patent/WO2004073716A1/en not_active Ceased
- 2004-02-23 DE DE602004017283T patent/DE602004017283D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-23 MX MXPA05001623A patent/MXPA05001623A/es active IP Right Grant
- 2004-02-23 PL PL373432A patent/PL218069B1/pl unknown
- 2004-02-23 DK DK04713672T patent/DK1596868T3/da active
- 2004-02-23 AU AU2004212842A patent/AU2004212842B9/en not_active Expired
- 2004-02-23 SI SI200430894T patent/SI1596868T1/sl unknown
- 2004-02-23 BR BR0405657-4A patent/BRPI0405657A/pt not_active Application Discontinuation
- 2004-02-23 ES ES04713672T patent/ES2315640T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-23 RU RU2005102110/14A patent/RU2346689C2/ru active
- 2004-02-23 CA CA002493475A patent/CA2493475A1/en not_active Abandoned
- 2004-02-23 PL PL404315A patent/PL404315A1/pl unknown
- 2004-02-23 CN CN200480000735A patent/CN100577171C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-23 AR ARP040100557A patent/AR043259A1/es unknown
- 2004-02-23 US US10/523,020 patent/US7423032B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-23 EP EP04713672A patent/EP1596868B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-23 JP JP2006502681A patent/JP4771937B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-23 EP EP08162362A patent/EP2000142A1/en not_active Withdrawn
- 2004-02-23 PT PT04713672T patent/PT1596868E/pt unknown
- 2004-02-23 AT AT04713672T patent/ATE411803T1/de active
- 2004-02-23 KR KR1020057002579A patent/KR100706727B1/ko not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-02-02 NO NO20050569A patent/NO335369B1/no unknown
-
2008
- 2008-05-05 US US12/149,578 patent/US7749993B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2008-08-15 RU RU2008133654/14A patent/RU2008133654A/ru not_active Application Discontinuation
- 2008-11-20 CY CY20081101341T patent/CY1108583T1/el unknown
-
2009
- 2009-03-19 AU AU2009201109A patent/AU2009201109A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-03-07 JP JP2011049403A patent/JP2011148806A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7749993B2 (en) | Method for treating severe heart failure and medicament therefor | |
| US20080153840A1 (en) | Reduction of cardiovascular symptoms | |
| UA75027C2 (uk) | Спосіб лікування серцево-судинних захворювань лікарською формою ранолазину пролонгованої дії | |
| KR20250095747A (ko) | 과민성 방광의 치료를 위한 비베그론의 투약 | |
| US20070155759A1 (en) | Pharmaceutical uses | |
| WO2006034631A1 (en) | Composition comprising amlodipine and angiotensin ii receptor blocker | |
| US20110313006A1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF LEVAMLODIPINE OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF AND β RECEPTOR BLOCKING AGENT, AND USE THEREOF | |
| JP5982715B2 (ja) | 抗高血圧薬組成物 | |
| JP3002766B2 (ja) | 脳浮腫治療剤 | |
| WO2009134637A1 (en) | Piperazine-based ccr5 antagonist tablet dosage form | |
| HK1084037B (en) | Medicament for treating severe heart failure | |
| EP4574148A1 (en) | Fixed combination of telmisartan, amlodipine and indapamide for the treatment of hypertension | |
| TW202430175A (zh) | 用於多發性硬化症的治療性酪胺酸激酶抑制劑 | |
| CN103142596A (zh) | 一种含替米沙坦和匹伐他汀的药物组合物 | |
| KR20210152943A (ko) | 암로디핀, 로사르탄 및 클로르탈리돈을 단층정에 포함하는 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 복합제제 | |
| Tablets | Mechanism of Action Essential Hypertension | |
| JPH06211657A (ja) | 尿酸排泄剤 | |
| HK1078012A (en) | Therapeutic agent for overactive bladder |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |