UA127426C2

UA127426C2 - Похідні 2,3-дигідро-1н-піроло[3,4-с]піридин-1-ону як інгібітори нрk1 для лікування раку

Info

Publication number: UA127426C2
Application number: UAA202102538A
Authority: UA
Inventors: Ребека Енн Галлєго; Ребека Энн Галлего; Саджів Крішнан Наір; Саджив Кришнан Наир; Роберт Стівен Каніа; Роберт Стивен Каниа; Омар Халед Ахмад; Тед Віліам Джонсон; Тэд Вилиам Джонсон; Джемісон Брайс Таттл; Джемисон Брайс ТАТТЛ; Мегран Джалаї; Мегран Джалаи; Мішель Енн МакТігуе; Мишель Энн МакТигуэ; Дагуй Жоу; Бел Метью Л. Дель; Ру Жоу; Мінджінг Ге; Минджинг Хе
Original assignee: Пфайзер Інк.; Пфайзер Инк.
Priority date: 2018-11-15
Filing date: 2019-11-12
Publication date: 2023-08-16
Also published as: DOP2021000088A; EP3880676B1; DK3880676T3; TWI718758B; CA3061392A1; US11142525B2; LT3880676T; HUE063367T2; FI3880676T3; JP7118267B2; PL3880676T3; US20200172539A1; SI3880676T1; PH12021551117A1; CR20210251A; SG11202104394XA; MD3880676T2; CN113316576A; AU2019378184B2; JP2022507231A

Abstract

Даний винахід стосується сполуки загальної Формули (I) I та її фармацевтично прийнятної солі, в якій R1, R1a, R2, R3, R4 та (R5)a є такими, як визначається в даному документі, фармацевтичної композиції, яка містить такі сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі, та способів застосування таких сполук, фармацевтично прийнятних солей та композицій для лікування аномального клітинного росту, включаючи рак.

Description

в даному документі, фармацевтичної композиції, яка містить такі сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі, та способів застосування таких сполук, фармацевтично прийнятних солей та композицій для лікування аномального клітинного росту, включаючи рак.

Галузь винаходу

Представлений винахід стосується сполук формул І, Ії, або Ш, та їх фармацевтично прийнятних солей, фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки та солі, та їх застосування. Сполуки, солі та композиції за представленим винаходом є прийнятними для лікування або нормалізування аномальних клітинних проліферативних розладів, таких як рак.

Передумови створення винаходу

Гематопоетична кіназа-попередник 1 (НРК), також відома як активована мітогеном протеїнкіназна 1 (МАР4А4КІ), являє собою член ссавцевої 5іе20-подібної родини серин/гтреонінкіназ, який функціонує через сигнальні шляхи УМК та ЕКК. НРКІ1 в основному експресується в гематопоетичних органах та клітинах (наприклад, Т-клітинах, В-клітинах та дендритних клітинах), що свідчить про потенційну участь НРК'І в регуляції передачі сигналів в гематопоетичних клітинних лініях, включаючи лімфоцити. (Зпці, еї аЇ, "Нетаїйоррієїйс ргодепйог

Кіпазе 1 педаїїмеїу гедшіагез Т сеї! гесеріог зідпайїйпуд та Т сеІ-птедіаїєд іттипе гезропзоев", Маїштге

Ітітипоіоду 8, 84-91 (2006)). Наприклад, після активації Т-клітинного рецептора (ТОК), НРК1- кіназа застосовується до плазматичної мембрани, що в результаті призводить до повної активації кінази. Дана повна активація кінази призводить до фосфорилювання НРК протеїна- адаптера 5І Р7б, що в кінцевому підсумку призводить до дестабілізації сигнального комплексу

ТСК, який перешкоджає в подальшому сигналізаційним подіям мітоген-активованої протеїн (МАР) кіназі, необхідній для активації та проліферації Т-клітин. (Негппапае?, єї аї., "Те Кіпазе асіїмпу ої Ппетаїйороіїеїйс ргодепіюг Кіпазе 1 із езепіа! ог Те гедшіаїйоп ої Т сеї! Типеїоп", Ореп Сеї!

Верогів 25, 80-94, Осіорег 2, 2018). Також було показано, що кіназа НРКІ1 негативно регулює сигналізацію Т-клітин рецептором РОЕг в залежності від способу РКА. Крім того, повідомляється, що кіназа НРК відіграє роль в: ї) індукованій активацією загибелі клітин (АІСО) та активації МК; ії) регулювання активації інтегрину, пов'язаної з лейкоцитарною функцією антигена-ї (ГЕА-1) на Т-клітинах шляхом прямої конкуренції з адаптаційним протеїном, що сприяє адгезії та дегрануляції (АБАР) для зв'язування з 5І Р7б 5Н2-доменом; та її) регулювання активації з використанням сигналізації ядерного фактора кВ (МЕ- кВ) шляхом взаємодії з ІКК-а та -9. Дослідження також показали, що НРК негативно регулює сигналізацію шляху МАР-кінази та транскрипцію Ар-1 в Т-клітинах. (Нетапаве?, еї аї. 2018).

Дослідження, проведене на сьогоднішній день на кіназах НРКТІ, свідчать про те, що НРКІ1 відіграє роль у посиленні відповідей Т-клітин та підвищенні протипухлинного імунітету.

Суть винаходу

Представлений винахід передбачає, частково, сполуки формул ЇЇ, !, та Ш, та їх фармацевтично прийнятних солей. Такі сполуки можуть інгібувати активність НРК1-кінази, тим самим, здійснюючи біологічні функції. Також передбаченими є фармацевтичні композиції та лікарські засоби, які містять сполуки або солі за винаходом, самостійно або в комбінації з додатковими протираковими терапевтичними агентами або паліативними агентами.

Представлений винахід також передбачає, частково, способи отримання сполук, фармацевтично прийнятних солей та композицій за винаходом, та способи застосування зазначеного вище.

В одному варіанті здійснення, винахід передбачає сполуку формули І: 1а й. о в! Ж-6й

Х

- х-(85)

М с -ж 2 В! в" або її фармацевтично прийнятну сіль, в якій:

В' вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, (С:і-Св)алкілу, галоген(С1-

Св)алкілу, (Сі-Св)алкокси, галоген(С1-Св)алкокси, -М(В9)(В7), та (Сз-Св)циклоалкілу, при цьому зазначений (С:-Св)алкіл, галоген(С:1-Св)алкіл, та (Сз-Св)циклоалкіл є необов'язково заміщений від одного до трьох замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, ціано, (С1-Св)алкілу та (Сі-Св)алкокси;

Ве та В" кожен незалежно є вибраним з групи, яка складається з водню та (С1-Св)алкілу, при цьому зазначений (С1-Св)алкіл є необов'язково заміщений від 1 до З замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, (Сі-Св)алкокси, ціано та гідрокси, або К? та В" взяті разом з азотом, до якого вони є приєднаними, утворюють (від 4- до 8--ленний)гетероциклоалкіл, який є необов'язково заміщеним від одного до трьох замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, (С:1-Св)алкілу, галоген(Сі-Св)алкілу, (Сі-Св)алкокси та галоген(С:-Св)алкокси, при цьому зазначений (С1-Св)алкіл та галоген(С:-Св)алкіл є необов'язково заміщений від одного до трьох замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, ціано, (С1-Св)алкілу та (С:-Св)алкокси;

В": вибирають з групи, яка складається з водню та галогену;

В: являє собою: ї) «СНг)М(АВ)(АУ), в якій т являє собою ціле число, вибране з 0, 1, 2 або 3, та 8 та В? кожен незалежно є вибраним з групи, яка складається з водню та (С1-Св)алкілу, при цьому зазначений (С1-Св)алкіл є необов'язково заміщений від 1 до З замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, (Сі-Св)алкокси, ціано та гідрокси, або ЕКЗ та ВА? взяті разом з азотом, до якого вони є приєднаними, утворюють (від 4- до б-членний)гетероциклоалкіл, який є необов'язково заміщеним від одного до трьох замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, (Сі-Св)алкілу, галоген(Сі-Св)алкілу, (Сі-Св)алкокси та галоген(Сі-

Св)алкокси, при цьому зазначений (Сі-Св)алкіл та галоген(Сі-Св)алкіл є необов'язково заміщений від одного до трьох замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, ціано та (Сі-Св)алкокси; ії) (С1-Св)алкіл, при цьому зазначений (С:-Св)алкіл є необов'язково заміщений від 1 до З замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, (С1-Св)алкокси, -М(ВУ)(В7), ціано, та гідрокси, при цьому К? та В" кожен незалежно є вибраним з групи, яка складається з водню та (С1-Св)алкілу; або ії) (від 4- до б-членний)гетероциклоалкіл, при цьому зазначений гетероциклоалкіл є необов'язково заміщений від одного до трьох замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, ціано, (Сі-Св)алкілу, галоген(С:і-Св)алкілу, (Сі-Св)алкокси та галоген(Сч1-

Св)алкокси, при цьому зазначений (Сі-Св)алкіл та галоген(Сі-Св)алкіл є необов'язково заміщений від одного до трьох замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, ціано та (Сі-Св)алкокси;

ВЗ вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, (С1-Св)алкілу, галоген(С1-

Св)алкілу, (С1-Св)алкокси та галоген(Сі-Св)алкокси;

Зо Х являє собою вуглець або азот;

В" являє собою (від 4- до б--ленний)гетероциклоалкіл або (від 5- до 10--ленний)гетероарил, при цьому зазначений (від 4- до б-членний)гетероциклоалкіл та (від 5- до 10- членний)гетероарил є необов'язково заміщеними від 1 до З замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, оксо, гідрокси, -М(А'2)(В), (С1-Св)алкілу, галоген(С1-Св)алкілу, /(Сі-Св)алкокси, галоген(С1-Св)алкокси та -("СНг)п(Сз-Св)циклоалкілу, при цьому зазначений (Сі1-

Св)алкіл та галоген(Сі-Св)алкіл є необов'язково заміщений від одного до трьох замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, ціано та (Сі-Св)алкокси, та в якій п являє собою ціле число, вибране з 0, 1 або 2; та при цьому К'"9 та В" кожен незалежно є вибраним з групи, яка складається з водню та (С:-Св)алкілу, при цьому зазначений (С1-Св)алкіл є необов'язково заміщений від ї до З замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену та гідрокси;

В" вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, (С1-Св)алкілу, галоген(С1-

Св)алкілу, (С1-Св)алкокси та галоген(С1-Св)алкокси; та а являє собою ціле число, вибране з 0 або 1, за умови, що, коли Х являє собою азот, а являє собою 0.

В іншому варіанті здійснення, винахід передбачає фармацевтичну композицію, яка містить сполуку за будь-якою однією з формул, описаних в даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, та фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт. В деяких варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить два або більше фармацевтично прийнятних носіїв та/або ексципієнтів.

Винахід також передбачає терапевтичні способи та застосування, які включають введення сполуки за винаходом, або її фармацевтично прийнятної солі.

В іншому варіанті здійснення, винахід передбачає спосіб лікування аномального клітинного росту, зокрема раку, у суб'єкта який потребує цього, що включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом, або її фармацевтично прийнятної солі. Сполуки за винаходом можуть вводитись як самостійні агенти, або можуть вводитись в комбінації з іншими протираковими терапевтичними агентами, зокрема стандартними лікувальними агентами, які відповідають конкретному виду раку.

В наступному варіанті здійснення, винахід передбачає спосіб лікування аномального бо клітинного росту, зокрема раку, у суб'єкта, який потребує цього, що включає введення суб'єкту певної кількості сполуки за винаходом, або її фармацевтично прийнятної солі, в комбінації з певною кількістю додаткового протиракового терапевтичного агента, які разом в сумі є ефективними в лікуванні зазначеного аномального росту клітин.

В іншому варіанті здійснення, винахід стосується сполуки за винаходом, або її фармацевтично прийнятної солі, для застосування як лікарського засобу, зокрема лікарського засобу для лікування раку.

В іншому варіанті здійснення, винахід стосується сполуки за винаходом, або її фармацевтично прийнятної солі, для застосування в лікуванні аномального клітинного росту, зокрема раку, у суб'єкта.

В наступному варіанті здійснення, винахід передбачає застосування сполуки за винаходом, або її фармацевтично прийнятної солі, лікування аномального клітинного росту, зокрема раку, у суб'єкта.

В іншому варіанті здійснення, винахід стосується фармацевтичної композиції для застосування в лікуванні аномального клітинного росту у суб'єкта, який потребує цього, при цьому композиція містить сполуку за винаходом, або її фармацевтично прийнятну сіль, та фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт.

В ще іншому варіанті здійснення, винахід передбачає застосування сполуки за будь-якою однією з формул, описаних в даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, для отримання лікарського засобу для лікування аномального клітинного росту у суб'єкта.

В частих варіантах здійснення вище зазначених сполук, способів та застосувань, аномальний клітинний ріст являє собою рак.

В деяких варіантах здійснення, способи та застосування в результаті призводять до одного або декількох з наступних ефектів: (1) інгібування проліферації ракових клітин; (2) інгібування інвазивності ракових клітин; (3) індукування апоптозу ракових клітин; (4) інгібування метастазування ракових клітин; (5) інгібування ангіогенезу; (б) посилення Т-клітинних відповідей; або (7) підвищення протипухлинної активності.

В іншому варіанті здійснення, винахід передбачає спосіб лікування НРК1-залежних розладів та посилення імунної відповіді у суб'єкта, який включає введення суб'єкту сполуки за винаходом, або її фармацевтично прийнятної солі, в кількості, яка є ефективною для лікування

Зо зазначеного розладу, зокрема раку. В деяких варіантах здійснення, розлад являє собою рак, який характеризується ампліфікацією або надекспресією НРК'1-кінази.

В деяких варіантах здійснення, способи та застосування, описані в даному документі, додатково включають введення суб'єкту кількості додаткового протиракового терапевтичного агента або паліативного агента, які разом в сумі є ефективними в лікуванні зазначеного аномального росту клітин. Кожен з варіантів здійснення сполук за представленим винаходом, описаний нижче, може комбінуватися одним або декількома іншими варіантами здійснення сполук за представленим винаходом, описаних в даному документі, що не суперечить варіанту(ам) здійснення, з яким комбінуються.

Слід розуміти, що як попередній загальний опис, так і наступний детальний опис є тільки ілюстративними та пояснювальними, та не обмежують винахід, який заявляється.

Крім того, кожен із варіантів здійснення, які описують винахід нижче, передбачає у своєму обсязі фармацевтично прийнятні солі сполук за винаходом. Відповідно, фраза "або її фармацевтично прийнятна сіль", як мається на увазі в описі, охоплює всі сполуки, описані в даному документі.

Детальний опис

Визначення та пояснення

Представлений винахід можна зрозуміти більш легко з посиланням на наступний докладний опис переважних варіантів здійснення винаходу та прикладів, включених в даний документ.

Слід розуміти, що термінологія, яка використовується в даному документі, призначена тільки для опису конкретних варіантів здійснення та не призначена для обмеження. Крім того, слід розуміти, що, якщо спеціально не визначено в даному документі, термінології, що використовується в даному документі, повинно надаватися її загальноприйняте значення, як відомо у відповідній галузі техніки.

Як використовується в даному документі, терміни в однині включають посилання на множину якщо не зазначається інше. Наприклад, замісник включає один або декілька замісників.

Термін "приблизно" відноситься до відносного терміну, який позначає наближення плюс- мінус 10 95 від номінальної величини, який він відноситься, в одному варіанті здійснення, до плюс-мінус 5 95, в іншому варіанті здійснення, до плюс-мінус 2 95. Для галузі представленого 60 розкриття даний рівень наближення є відповідним, якщо значення не є вказаним спеціально,

щоб вимагати більш жорсткого діапазону.

Як використовується в даному документі, термін "п--ленний", коли п представляє собою ціле число, як правило, описує кількість утворюючих кільце атомів в фрагменті, де кількість утворюючих кільце атомів становить п. Наприклад, піридин є прикладом б-членного гетероарильного кільця, та тіазол є прикладом 5-членної гетероарильного кільця.

В різних місцях в представленому описі, замісники в сполуках за винаходом розкриваються групами або діапазонами. Спеціально передбачається, що винахід включає кожну окрему підкомбінацію членів таких груп та діапазонів. Наприклад, термін "Сі-є алкіл" є спеціально призначеним включати С: алкіл (метил), Сг алкіл (етил), Сз алкіл, Са алкіл, С5 алкіл та Св алкіл.

В іншому прикладі, термін "5-, б-ч-ленна гетероарильна група" є спеціально призначений включати будь-яку 5-, б6-ч-ленну гетероарильну групу.

Як використовується в даному документі, "антагоніст НРКІ" або "інгібітор НРКІ1" являє собою молекулу, яка зменшує, інгібує або іншим чином зменшує одну або декілька з біологічних активностей НРК (наприклад, активність серин/гтреонінкінази, набір до комплексу ТОВ після активація ТСЕВ, взаємодія з партнером, який зв'язує протеїн, таким як 5І Р7б). Антагонізм із використанням антагоніста НРКІ не обов'язково вказує на повне знищення активності НРК.

Натомість активність може зменшитися на статистично значущу величину. Наприклад, сполука за представленим винаходом може знижувати активність НРК1 активність щонайменше на від приблизно 2,5 95 до приблизно 100 95, від приблизно 10 95 до приблизно 90 95, від приблизно 2095 до приблизно 7095, від приблизно 30 95 до приблизно 60 95, від приблизно 40 95 до приблизно 5095 в порівнянні з відповідним контролем. В деяких варіантах здійснення, антагоніст НРК знижує, інгібує або іншим чином зменшує активність серин/гтреонінкінази НРК.

В деяких з даних варіантів здійснення, антагоніст НРКІ1 знижує, інгібує або іншим чином зменшує опосередковане НРКІ фосфорилювання 5І Р7б та/або Саде». Розкриті в даний час сполуки безпосередньо зв'язуються з НРК та інгібують його кіназну активність.

Винахід, описаний в даному документі, відповідно може бути застосований на практиці за відсутності будь-якого елементай(ів), спеціально не описаного(их) в даному документі. Таким чином, наприклад, в кожному прикладі в даному документі будь-який з термінів "який містить", "який складається по суті з" та "який складається з" може бути замінений будь-яким з двох

Зо інших термінів.

Термін "(Сі-Св)алкіл", як використовується в даному документі, стосується насиченої алкільної групи з розгалуженим або лінійним ланцюгом, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю, такої як, але не обмежуючись цим, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил та н-гексил. (Сі-Св)алкіл може бути необов'язково заміщеним, в якому один або більше атомів водню є заміщеними замісником, вибраним з групи, яка складається з галогену, ціано, гідрокси, -5Е5, нітро, -(Сі-Св)алкокси та -

М(АУХВУ, в якому Ве та В" кожен незалежно є вибраним з водню та (С1-Св)алкілу. Наприклад,

С1і-Св)алкільний фрагмент може бути заміщеним одним або декількома атомами галогену, утворюючи "галоген(С:і-Св)залкіл". Ілюстративні приклади галоген(С:-Св)алкілу включають, але не обмежуються цим, фторметил, 2-фторетил, дифторметил, трифторметил та пентафторетил.

Інші ілюстративні приклади заміщеного (С1-Св)алкілу включають, але не обмежуються цим, ціанобутил та етоксіетил.

Термін "галоген(С:і-Св)алкіл", як використовується в даному документі, стосується (С1-

Св)алкільної групи, як визначається вище, при цьому алкільна група є заміщеною одним або декількома атомами галогену. Наприклад, галоген(Сі-Св)алкіл може бути вибраним з фторметилу, фторетилу, дифторметилу, дифторетилу, трифторметилу, трифторетилу.

Термін "(Сг-Св)алкеніл" стосується стосується аліфатичного вуглеводня, який має від 2 до 6 атомів вуглецю, та який має, щонайменше, один вуглець-вуглець подвійний зв'язок, включаючи групи з лінійним ланцюгом або розгалуженим ланцюгом, які мають, щонайменше, один вуглець- вуглець подвійний зв'язок. ІЛлюстративні приклади включають, але не обмежуються цим, етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл (аліл), ізопропеніл, 2-метил-1-пропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл тощо. Коли сполуки за винаходом містять (С2-Св)алкенільну групу, сполука може існувати як чиста Е (епідедеп) форма, чиста 7 (2изаттеп) форма, або будь-яка їх суміш. (С2-Св)алкеніл може бути необов'язково заміщеним, при цьому один або більше атомів водню є заміщеними замісником, вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, гідрокси, -5Е5, нітро, -(Сі-Св)алкокси та -

М(АУХВУ,, при цьому Ре та В" кожен незалежно є вибраним з водню та (С1-Св)алкілу.

Термін "(Сг-Св)алкініл" стосується аліфатичного вуглеводня, який має від двох до шести атомів вуглецю, та який має, щонайменше, один вуглець-вуглець потрійний зв'язок, включаючи групи з лінійним ланцюгом або розгалуженим ланцюгом, які мають, щонайменше, один вуглець- бо вуглець потрійний зв'язок. Ілюстративні приклади включають, але не обмежуються цим, етеніл,

пропініл, бутиніл, пентиніл та гексиніл. (Сг-Св)алкініл може бути необов'язково заміщеним, при цьому один або більше атомів водню є заміщеними замісником, вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, гідрокси, -5Е5, нітро, -(С1-Св)алкокси та -М(В8У)(В7), при цьому Не та В" кожен незалежно є вибраним з водню та (С:-Св)алкілу.

Термін "(Сі-Св)алкокси", як використовується в даному документі, стосується (С-

Св)алкільної групи, як визначено вище, приєднаної до родового молекулярного фрагмента через атом кисню. Ілюстративні приклади (Сі-Св)алкокси включають, але не обмежуються цим, метокси, етокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси та гексилокси. (С1-

Св)алкокси може бути необов'язково заміщеним, при цьому один або більше атомів водню є заміщеним замісником, вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, гідрокси, -5Е5, нітро, -(С1-Св)алкокси та -М(ВУХВА), при цьому Ре та В" кожен незалежно є вибраним з водню та (С1-Св)алкілу. Наприклад, (С1-Св)алкокси може бути заміщеним одним або декількома атомами галогену, утворюючи "галоген(Сі-Св)алкокси". ілюстративні приклади галоген(Сі-Св)алкокси включають, але не обмежуються цим, фторметокси, дифторметокси, 2-фторетокси, трифторметокси та пентафторетокси.

Термін "галоген(Сі-Св)алкокси" як використовується в даному документі, стосується (С1-

Св)алкокси групи, як визначається вище, при цьому алкокси група є заміщеною одним або декількома атомами галогену. Наприклад, галоген(Сі-Св)алюокси може бути вибраним з фторметокси, фторетокси, дифторметокси, дифторетокси, трифторметокси, трифторетокси.

Термін "(Сі-Св)алкілтіо" як використовується в даному документі, стосується (С1-

Св)алкільної групи, як визначається вище, приєднаної до родового молекулярного фрагмента через атом сірки. Ілюстративні приклади (С1-Св)алкілтіо включають, але не обмежуються цим, метилтіо, етилтіо, пропілтіо та подібні. (С1-Св)алкілтіо може бути необов'язково заміщеним, при цьому один або більше атомів водню є заміщеними замісником, вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, гідрокси, -5Е5, нітро, -(С1-Св)алкокси, та -М(Р2ХВ7), при цьому Не та В" кожен незалежно є вибраним з водню та (С:-Св)алкілу.

Як використовується в даному документі, термін "(Сз-Св)циклоалкіл" стосується карбоциклічного замісника, отриманого шляхом видалення водню з насиченої карбоциклічної молекули, яка має від З до б атомів вуглецю. "Циклоалкіл" може представляти собою моноциклічне кільце, приклади якого включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил. (Сз-Св)циклоалкіл може бути необов'язково заміщеним, при цьому один або декілька атомів водню є заміщеними замісником, вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, гідрокси, -ЗЕв, нітро, -(Сі-Св)алкокси та -Щ(АХВА), при цьому Не та В" кожен незалежно є вибраним з водню та (С:-Св)алкілу. "Гетероциклоалкіл", як використовується в даному документі, стосується циклоалкілу, як визначається вище, в якому, щонайменше, один з кільцевих атомів вуглецю є заміщеним гетероатомом, вибраним з азоту, кисню або сірки. Термін "(від 4- до 6- членний)гетероциклоалкіл" означає гетероциклоалкільний замісник, який містить всього від 4 до 6 кільцевих атомів, щонайменше, один з яких представляє собою гетероатом. Термін "(від 4- до 8-ч-ленний)гетероциклоалкіл" означає гетероциклоалкільний замісник, який містить всього від 4 до 8 кільцевих атомів, щонайменше, один з яких представляє собою гетероатом. Термін "(6- членний)гетероциклоалкіл" означає гетероциклоалкільний замісник, який містить всього 6 кільцевих атомів, щонайменше один з яких представляє собою гетероатом. "(5- членний)гетероциклоалкіл" означає гетероциклоалкільний замісник, який містить всього 5 кільцевих атомів, щонайменше, один з яких представляє собою гетероатом.

Гетероциклоалкільний замісник може бути приєднаним через атом азоту, який має відповідну валентність, або через будь-який кільцевий атом вуглецю. Гетероциклоалкільний фрагмент може бути необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками на атомі азоту, який має відповідну валентність, або на будь-якому доступному атомі вуглецю.

Приклади гетероциклоалкільних кілець включають, але не обмежуються цим, азетидиніл, дигідрофураніл, дигідротіофеніл, тетрагідротіофеніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротриазиніл, тетрагідропіразоліл, тетрагідрооксазиніл, тетрагідропіримідиніл, імідазолідиніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, оксазолідиніл, тіазолідиніл, піразолідиніл, тіоморфолініл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіазиніл, тетрагідротіадіазиніл, тетрагідрооксазоліл, морфолініл, оксетаніл, тетрагідродіазиніл, оксазиніл, оксатіазиніл. Додаткові приклади гетероциклоалкільних кілець включають тетрагідрофуран-2-іл, тетрагідрофуран-зЗ-їіл, імідазолідин-1-іл, імідазолідин-2- іл, імідазолідин-4-іл, піролідин-1-іл, піролідин-2-іл, піролідин-З-іл, піперидин-1-іл, піперидин-2-іл, піперидин-З-іл, піперидин-4-іл, піперазин-1-іл, піперазин-2-іл, 1,3-оксазолідин-З-іл, ізотіазолідиніл, 1,3-тіазолідин-З-іл, 1,2-піразолідин-2-іл, 1,2-тетрагідротіазин-2-іл, 1,3-тіазинан-3- 60 іл, 1,2-тетрагідродіазин-2-іл, 1,3-тетрагідродіазин-1-іл, 1,4-оксазин-4-іл, 2-оксопіперидиніл

(наприклад, 2-оксо-піперидин-1-іл), азабіциклої|2.2.1|гептил та подібні. Один конкретний приклад гетероциклоалкілу являє собою 2-оксо-1,3-оксазолідин-З-іл. Гетероциклоалкіл може бути необов'язково заміщеним, при цьому один або декілька атомів водню є заміщеними замісником, вибраним з групи, яка складається з галогену, ціано, гідрокси, -5Е5, нітро, -(Сі-Св)алкокси та -

МАВ), при цьому Ре та В" кожен незалежно є вибраним з водню та (С:1-Св)алкілу. "(Сбе-Сто)дарил" стосується моноциклічної або анельовано-кільцевої поліциклічної ароматичної зі всіма атомами вуглецю групи, яка має кон'юговану пі-електронну систему, яка містить від 6 до 10 атомів вуглецю, такої як феніл або нафтил.

Як використовується в даному документі, термін "гетероарил" стосується ароматичної карбоциклічної системи, яка містить один, два, три або чотири гетеро атоми, вибрані незалежно з кисню, азоту та сірки, та яка має одне, два або три кільця, при цьому такі кільця можуть бути анельованими, при цьому анельований є таким як визначається вище. "(Від 5- до 10-членне) гетероарильне" кільце стосується гетероарильного кільця, яке має від 5 до 10 кільцевих атомів, при цьому щонайменше один з кільцевих атомів являє собою азот, де залишкові кільцеві атоми є незалежно вибраними з групи, яка складається з вуглецю, кисню, сірки та азоту. "Від 5- до 6- членний) гетероарильне" кільце стосується гетероарильного кільця, яке має від 5 до 6 кільцевих атомів, при цьому щонайменше один з кільцевих атомів являє собою азот, де залишкові кільцеві атоми є незалежно вибраними з групи, яка складається з вуглецю, кисню, сірки та азоту. Приклади гетероарилів включають, але не обмежуються цим, імідазоліл, піразоліл, піримідиніл, піридазиніл, тіазоліл, триазоліл (наприклад, 1,2,3-триазол або 1,2,4-триазол), піразиніл, оксазоліл, тіадіазоліл, піридиніл, імідазопіридиніл, триазолопіридиніл, дигідропіролотриазоліл та оксадіазоліл. Більш конкретні приклади гетероарилів включають імідазоліл, 1Н-піразоліл, тіадіазоліл, або триазоліл.

Слід розуміти, що гетероарил може бути необов'язково анельованим з циклоалкільною групою, або з гетероциклоалкільною групою, як визначається в даному документі.

Гетероарильний замісник може бути приєднаним через атом азоту, який має відповідну валентність, або через будь-який кільцевий атом вуглецю. Гетероарильний фрагмент може бути необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками на атомі азоту, який має відповідну валентність, або на будь-якому доступному атомі вуглецю. (Від 5- до 6-

Зо членний)гетероарил може бути необов'язково заміщеним, при цьому один або декілька атомів водню є заміщеними замісником, вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, гідрокси, -ЗЕв, нітро, -(С1-Св)алкокси, та -МЩ(ВУ)Х(А), при цьому НЯ та В" кожен незалежно є вибраним з водню та (С1-Св)алкілу. Замісник може бути приєднаним до гетероарильного фрагмента на будь-якому доступному атомі вуглецю або до гетеро атому, коли гетероатом являє собою азот, який має відповідну валентність. "Галоген" або "атом галогену", як використовується в даному документі, стосується атому хлору, фтору, брому, або йоду. "Гідрокси" або "гідроксил", як використовується в даному документі, означає -ОН групу. "Ціано", як використовується в даному документі, означає -СМ групу, яка, крім того, може 5 сек бути зображений як: . "Нітро", як використовується в даному документі, означає -МО:» групу. "Необов'язково заміщений", як використовується в даному документі, означає, що заміщення є необов'язковим та, таким чином, включає як незаміщені, так і заміщені атоми та фрагменти. "Заміщений" атом або фрагмент вказує на те, що будь-який водень на визначеному атомі або фрагменті може бути заміщеним на вибраний із зазначеної групи замісник (аж до та включаючи те, що кожен атом водню на визначеному атомі або фрагменті є заміщеним на вибраний із зазначеної групи замісник), за умови, що звичайна валентність визначеного атому або фрагменту не перевищується, та що заміщення в результаті призводить до стабільної сполуки. Наприклад, якщо метильна група (тобто, -СНз) є необов'язково заміщеною, то аж до З атомів водню на атомі вуглецю можуть бути заміщеними замісниками з групи. "Пацієнт" або "суб'єкт" стосується теплокровних тварин, таких як, наприклад, свині, корови, кури, коні, морські свинки, миші, щури, піщанки, коти, кролики, собаки, мавпи, шимпанзе та люди. "Фармацевтично прийнятна" вказує на те, що речовина або композиція повинна бути сумісною, хімічно та/або токсикологічно, з іншими інгредієнтами, які містяться в препараті, та/або із ссавцем, якого ним лікують.

Термін "терапевтично ефективна кількість" як використовується в даному документі, стосується такої кількості сполуки, яка вводиться, яка полегшить певною мірою один або декілька симптомів розладу, який лікується. Що стосується лікування розладу,

опосередкованого кіназою НРК! (наприклад, раку), терапевтично ефективна кількість стосується такої кількості, яка має ефект полегшення до певної міри (або, наприклад, усунення) одного або декількох симптомів, пов'язаних з розладом, опосередкованим кіназою НРК.

Наприклад, терапевтично ефективна кількість стосується такої кількості, яка має ефект (1) зменшення розміру пухлини, (2) інгібування (тобто сповільнення до певної міри, переважно, до зупинки) метастазування пухлини, (3) інгібування до певної міри (тобто сповільненням до певної міри, переважно, до зупинки) зростання пухлини або інвазивності пухлини та/або (4) полегшення до певної міри (або, переважно, до усунення) одного або декількох ознак або симптомів, пов'язаних з раком.

Термін "лікування", як використовується в даному документі, якщо не зазначене інше, означає реверсування, полегшення, інгібування прогресування, або запобігання розладу або стану, до якого такий термін застосовується, або одного або декількох симптомів такого розладу або стану. Термін "лікування", як використовується в даному документі, якщо не зазначене інше, стосується дії лікування, так як "лікування" є визначеним в даному документі. Термін "лікування" також включає ад'ювантне та нео-ад'ювантне лікування суб'єкта. "Ізомер" означає "стереоізомер" та "геометричний ізомер", як визначається нижче. "Стереоізомер" стосується сполук, які мають один або більше хіральних центрів, кожен з яких може існувати в К або 5 конфігурації. Стереоїзомери включають всі діастереомерні, енентіомерні та епімерні форми, а також рацемати та їх суміші. "Геометричний ізомер" стосується сполук, які можуть існувати в цис, транс, анти, епідедеп (Е), та 7гизаттенп (2) формах, а також їх суміші.

Як використовується в представленому документі, якщо не вказано, точка приєднання замісника може знаходитися в будь-якому відповідному положенні замісника. Наприклад, піридиніл (або піридил)у може бути 2-піридинілом (або піридин-2-ілом), З-піридинілом (або піридин-3-ілом) або 4-піридинілом (або піридин-4-ілом).

Коли заміщений або необов'язково заміщений фрагмент є описаним без зазначення атома, за допомогою якого такий фрагмент є зв'язаним із замісником, тоді замісник може бути приєднаний через будь-який відповідний атом в такому фрагменті. Наприклад, в необов'язково заміщеному (від 5- до 10-ч-ленному) гетероарилі, замісник гетероарилу може бути зв'язаний з будь-яким атомом вуглецю на гетероарильній частині або з гетероатомом гетероарилу, якщо дозволяє валентність. Комбінації замісників та/"або змінних допустимі лише в тому випадку, якщо такі комбінації дають стабільні сполуки.

Даний опис використовує терміни "замісник", "радікал" та "група" взаємозамінно.

Якщо замісники є описаними, як такі, що є "незалежно вибраними" з групи, кожен замісник вибирають незалежно від будь-якого іншого. Кожен замісник, в наслідок цього, може бути ідентичним до або відрізнятися від іншого(их) замісникак(ів).

Сполуки

Сполуки формули І, як описується вище, містить азалактамне (2,3-дигідро-1Н-піролої3,4- с|піридин-1-онове) ядро, при цьому пірольне кільце є приєднаним через його атом азоту до 6- членного гетероарилу (піридину або піримідину), яке є заміщеним В" та необов'язково Ве замісником.

В одному варіанті здійснення, в формулі І, як описується вище, В' являє собою -М(ВУ)(В7), та

Ве та В" кожен незалежно є вибраним з групи, яка складається з водню та (Сі-Св)алкілу, при цьому зазначений (С:1-Св)алкіл є необов'язково заміщений від 1 до З галогеном.

В іншому варіанті здійснення, В' являє собою -М(НУ)(В), та В та В" кожен являє собою метил.

В іншому варіанті здійснення, В' являє собою -М(Н5)(В), та Ве ії В" кожен являє собою етил.

В іншому варіанті здійснення, В' являє собою -М(ВХВА), та один з В? та В" являє собою водень, та інший являє собою метил.

БО В іншому варіанті здійснення, В' являє собою -М(НУ)(А), та один з НЄ та В" являє собою метил, та інший являє собою етил.

В ще іншому варіанті здійснення, В' являє собою -М(ВУ)(В7), та Ве та В" взяті разом з азотом, до якого вони є приєднаними, утворюють (від 4- до 8-членний)гетероциклоалкіл, який є необов'язково заміщеним від одного до трьох замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, (С1-Св)алкілу, галоген(С1-Св)алкілу, (Сі-Св)алкокси та галоген(С:1-Св)алкокси. Коли Ве та В" взяті разом утворюють (від 4- до 8--ленний)гетероциклоалкіл, гетероциклоалкіл може бути вибраним з групи, яка складається з азетидинілу, піролідинілу та азабіцикло(|2.2.1|гептилу.

В певних варіантах здійснення, В' являє собою азетидиніл, необов'язково заміщений від одного до трьох замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, (С:-Св)алкіл, 60 галоген(С:і-Св)алкіл, (С1-Св)алкокси, та галоген(С1-Св)алкокси.

В певних варіантах здійснення, А" являє собою піролідиніл, необов'язково заміщений від одного до трьох замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, (С:-Св)алкіл, галоген(С1-Св)алкіл, (С1-Св)алкокси та галоген(С1-Св)алкокси.

В певних інших варіантах здійснення, К' являє собою (Сз-Св)циклоалкіл, при цьому зазначений (Сз-Св)циклоалкіл є необов'язково заміщений від одного до трьох замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, (Сі-Св)алкілу та (Сі-Св)алкокси. Коли

В'являє собою (Сз-Св)циклоалкіл, (Сз-Св)циклоалкіл являє собою циклопропіл.

В ще іншому варіанті здійснення, Б' являє собою (Сі-Св)алкіл, вибраний з групи, яка складається з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, бутилу та трет-бутилу.

В іншому варіанті здійснення, К! являє собою водень.

Слід розуміти, що будь-яка із зазначених вище підродин (варіантів здійснення) К' може комбінуватися разом з будь-якою з підродини для Кг, Нг, ВУ, ВУ, В», а, та Х, як описується вище та далі в даному документі.

В іншому варіанті здійснення, в формулі І, як описується вище, Кг являє собою - (СНг)тптМ(АЗ) (ВУ), в якій т являє собою 1, та один з КЗ та КЕ? являє собою водень, та інший являє собою метил.

В іншому варіанті здійснення, К? являє собою -(СНг)тптМ(А2) (ВУ), в якій т являє собою 1, та КЗ та Е? обидва являють собою водень.

В певних інших варіантах здійснення, КЕ? являє собою (від 4- до б--ленний)гетероциклоалкіл, та гетероциклоалкіл являє собою азетидиніл.

Слід розуміти, що будь-яка із зазначених вище підродин (варіантів здійснення) К- може комбінуватися разом з будь-якою з підродини для ЕК", На, ВЗ, ВУ, НВ», а та Х, як описується вище та далі в даному документі.

В іншому варіанті здійснення, в формулі І, як описується вище, КУ являє собою водень.

В ще іншому варіанті здійснення, в формулі І, як описується вище, К" являє собою (від 5- до б-членний)гетероарил, необов'язково заміщений від 1 до З замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, гідрокси, -М(А'(А"), (С1-Св)алкілу, галоген(С:-Св)алкілу, (Сч1-

Св)алкокси, галоген(С1-Св)алкокси та -(СНг)п(Сз-Св)циклоалкілу, в якій п являє собою ціле число, вибране з 0, 1, або 2; та при цьому К'"9 та В' кожен незалежно є вибраним з групи, яка

Зо складається з водню та (Сі-Св)алкілу, при цьому зазначений (Сі-Св)алкіл є необов'язково заміщений від 1 до З замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену та гідрокси.

Коли КК" являє собою (від 5- до б--ленний)гетероарил, гетероарил може являти собою 1, 2, 3- триазоліл, 1, 2, 4-триазоліл або піразоліл.

В іншому варіанті здійснення, К" являє собою (від 4- до б-членний)гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений від 1 до З замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, оксо, гідрокси, -М(А"9)(А"), (С1-Св)алкілу, галоген(С1-Св)алкілу, (Сі-Св)алкокси, галоген(С1-Св)алкокси, та -(СНг)п(Сз-Св)циклоалкілу, в якій п являє собою ціле число, вибране з 0, 1, або 2; та при цьому КЕ" та В'" кожен незалежно є вибраним з групи, яка складається з водню та (Сі-Св)алкілу, при цьому зазначений (С.1-Св)алкіл є необов'язково заміщений від 1 до З замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену та гідрокси. Коли К" являє собою (від 4- до б-членний)гетероциклоалкіл, гетероциклоалкіл може являти собою оксазолідиніл, необов'язково заміщений оксо-замісником.

Слід розуміти, що будь-яка із зазначених вище підродин (варіантів здійснення) КК" може комбінуватися разом з будь-якою з підродини для ЕК", На, Вг, ВУ, НВ», а та Х, як описується вище та далі в даному документі.

В ще іншому варіанті здійснення, в формулі І, як описується вище, Х являє собою азот, та а являє собою 0.

В іншому варіанті здійснення, Х являє собою вуглець, а являє собою 1, та ЕК? являє собою водень або галоген. Коли КЕ? являє собою галоген, ЕЕ? може являти собою атом фтору.

Слід розуміти, що будь-яка із зазначених вище підродин (варіантів здійснення) Х може комбінуватися разом з будь-якою з підродини для К', В'г, В, ВЗ, В", В? та а, як описується вище та далі в даному документі.

В інших варіантах здійснення, винахід передбачає сполуку формули І, або її фармацевтично прийнятну сіль, в якій:

В'з являє собою Н;

В' являє собою (Сі-Св)алкіл, галоген(С1-Св)алкіл, -М(ВУХА), та (Сз-С4)циклоалкіл, при цьому зазначений (Сз-С4)циклоалкіл є необов'язково заміщений одним (С1-Св)алкілом;

Ве та КЕ" кожен незалежно є вибраним з групи, яка складається з водню та (С1-Св)алкілу, або

ВА? та В" є взяті разом з азотом, до якого вони є приєднаними, утворюють (від 4- до 8- 60 членний)гетероциклоалкіл, який є необов'язково заміщеним від одного до трьох (С1-Св)алкілом або галоген(С:і-Св)алкілом; 82 являє собою -(СНг)тМ(АЗ)(АУ), в якій т являє собою 1, та МК? та В? кожен незалежно є вибраним з групи, яка складається з водню та (С:-Св)алкілу;

ВЗ являє собою Н;

Х являє собою вуглець;

В? являє собою водень; а являє собою 1; та

В" являє собою (5-членний)гетероциклоалкіл або (5-членний)гетероарил, кожен необов'язково заміщений від 1 до З замісниками, вибраними з оксо, (С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного гідрокси, галоген(Сі-Св)алкілом та -(СНг)п(Сз-Св)циклоалкілом, в якому п являє собою 0 або 1.

В іншому варіанті здійснення, винахід передбачає сполуку формули І, та в о в! -6Щд

М | -Ї ке с м- 2 В 3 або її фармацевтично прийнятну сіль, в якій:

Св)алкілу, (Сі-Св)алкокси, галоген(Сі-Св)алкокси, -М(ВУ)(В7) та (Сз-Св)циклоалкілу, при цьому зазначений (С.:-Св)алкіл, галоген(С1-Св)алкіл та (Сз-Св)циклоалкіл є необов'язково заміщений від одного до трьох замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, ціано, (С1-Св)алкілу та (Сі-Св)алкокси;

Ве та КЕ" кожен незалежно є вибраним з групи, яка складається з водню та (С:-Св)алкілу, при цьому зазначений (С1-Св)алкіл є необов'язково заміщений від 1 до З замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, (Сі-Св)алкокси, ціано та гідрокси, або К? та В" взяті разом з азотом, до якого вони є приєднаними, утворюють (від 4- до 8--ленний)гетероциклоалкіл, який є необов'язково заміщеним від одного до трьох замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, (Сі-Св)алкілу, галоген(Сі-Св)алкілу, (Сі-Св)алкокси та галоген(Сі-Св)алкокси, при цьому зазначений (С:1-Св)алкіл, та галоген(С:-Св)алкіл є необов'язково заміщений від одного до трьох замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, ціано, (С1-Св)алкілу та (С:-Св)алкокси;

В': являє собою Н;

В? являє собою СН2гМ(НУ) (РУ), при цьому КЗ та В? кожен незалежно є вибраним з групи, яка складається з водню та (Сі-Св)алкілу, при цьому зазначений (Сі-Св)алкіл є необов'язково заміщений від 1 до З замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, (С1-

Св)алкокси, ціано та гідрокси, або Р та В? взяті разом з азотом, до якого вони є приєднаними, утворюють (від 4- до б--ленний)гетероциклоалкіл, який є необов'язково заміщеним від одного

З5 до трьох замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, (С1-Св)алкілу, галоген(С:і-Св)алкілу, (Сі-Св)алкокси та галоген(Сі-Св)алкокси, при цьому зазначений (С1-

Св)алкіл та галоген(Сі-Св)алкіл є необов'язково заміщений від одного до трьох замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, ціано та (С:-Св)алкокси; та

ВЗ являє собою Н;

Х являє собою вуглець;

В? являє собою водень; а являє собою 1; апа

В" являє собою (від 4- до б--ленний)гетероциклоалкіл або (від 5- до 10--ленний)гетероарил, при цьому зазначений (від 4- до б-членний)гетероциклоалкіл та (від 5- до 10- членний)гетероарил є необов'язково заміщеними від 1 до З замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, оксо, гідрокси, -М(А'2)(В), (С1-Св)алкілу, галоген(С1-Св)алкілу, (С1-Св)алкокси, галоген(С1-Св)алкокси та -(СНег)п(Сз-Св)циклоалкілу, при цьому зазначений (С1-

Св)алкіл та галоген(Сі-Св)алкіл є необов'язково заміщений від одного до трьох замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, ціано та (Сі-Св)алкокси, та в якій п являє собою ціле число, вибране з 0, 1 або 2; та при цьому К'"9 та В" кожен незалежно є вибраним з групи, яка складається з водню та (С:-Св)алкілу, при цьому зазначений (С:-Св)алкіл є необов'язково заміщений від ї до З замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену та гідрокси.

В іншому варіанті здійснення, винахід передбачає сполуку формули І, або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій:

ВА! вибирають з групи, яка складається з (С1-Са)алкілу, СЕз, - (ВУХА) та (Сз-Са)циклоалкілу, при цьому зазначений (Сз-С4)циклоалкіл є необов'язково заміщений одним СНЗз;

Ве та В" кожен незалежно є вибраним з групи, яка складається з водню та (С:-Сз)алкілу, або

АЯ та КК" взяті разом з азотом, до якого вони є приєднаними, утворюють (від 4- до 5- членний)гетероциклоалкіл, який є необов'язково заміщеним від одного до двох замісниками

СнНз;

В? являє собою СНоМ(НУ)(АУ), в якій КУ являє собою водень, та КЕ? вибирають з групи, яка складається з водню та СНз; та

В? являє собою (5-членний)гетероциклоалкіл або (5-ч-ленний)гетероарил, при цьому зазначений (5-членний)гетероциклоалкіл являє собою 1,3-оксазолідин-З-іл, та зазначений (5- членний)гетероарил являє собою 1Н-піразоліл або триазоліл, кожен необов'язково заміщений від 1 до 2 замісниками, вибраними з групи, яка складається з оксо, (С1-Св)алкілу, галоген(С1-

Св)алкілу, та -«СНо-циклопропілу.

ВА! вибирають з групи, яка складається з (С1-Сл)алкілу, СЕз, -Щ(АУ)(В7), та (Сз-С4)циклоалкілу, при цьому зазначений (Сз-С4)циклоалкіл є необов'язково заміщений одним СНЗз;

Ве та КЕ" кожен незалежно є вибраним з групи, яка складається з водню та (С1-Сз)алкіл, або

А та К" взяті разом з азотом, до якого вони є приєднаними, утворюють (від 4- до 5- членний)гетероциклоалкіл, який є необов'язково заміщеним від одного до двох замісниками

СнНз;

В? являє собою СН2М(НУ)(НАУ), при цьому Р? являє собою водень, та В? вибирають з групи, яка складається з водню та СНз; та

В" являє собою (5-членний)гетероциклоалкіл або а (5-ч-ленний)гетероарил, при цьому зазначений (5--ленний)гетероциклоалкіл являє собою 2-оксо-1,3-оксазолідин-З-їіл,

Зо необов'язково заміщеними 1 СНз, СНоЕ, СНЕ», або СЕз, та зазначений (5-ч-ленний)гетероарил являє собою 1Н-піразоліл або триазоліл, необов'язково заміщеними від 1 до 2 замісниками, вибраними з групи, яка складається з (С1-Св)алкілу, галоген(С1-Св)алкілу та -СНо-циклопропілу.

В іншому варіанті здійснення, винахід передбачає сполуку формули І, або її фармацевтично прийнятну сіль, при цьому К' являє собою -М(ВУХА, при цьому Кб та К/ кожен незалежно є вибраним з групи, яка складається з водню та (С1-Сз)алкілу.

В іншому варіанті здійснення, винахід передбачає сполуку формули І, або її фармацевтично прийнятну сіль, при цьому К! являє собою -М(ВУ) (А), при цьому К»е та К" взяті разом з азотом, до якого вони є приєднаними, утворюють (від 4- до 5-ч-ленний)гетероциклоалкіл, який являє собою азетидиніл або піролідиніл, та зазначений гетероциклоалкіл є необов'язково заміщений від одного до двох замісниками СНз.

А' вибирають з групи, яка складається з -М(В9ХА) та (Сз-С4)циклоалкілу, при цьому зазначений (Сз-С4)циклоалкіл є необов'язково заміщений одним СН;

Ве та КЕ" кожен незалежно є вибраним з групи, яка складається з водню та (С1-Сз)алкілу, або

А та К" взяті разом з азотом, до якого вони є приєднаними, утворюють (від 4- до 5- членний)гетероциклоалкіл, який є необов'язково заміщеним від одного до двох замісниками, вибраними з групи, яка складається з СНз або галоген(С)алкілу;

В? являє собою -СНгМ(АУ) (РУ), при цьому ЕЗ та Е? кожен незалежно є вибраним з групи, яка

БО складається з водню та СНз; та

В" являє собою (5-членний)гетероциклоалкіл або а (5-ч-ленний)гетероарил, при цьому зазначений (5--ленний)гетероциклоалкіл являє собою 2-оксо-1,3-оксазолідин-З-їіл, необов'язково заміщений 1 замісником, вибраним з групи, яка складається з СНз, СНЕ»-, та

СНеЕ, та зазначений (5-ч-ленний)гетероарил являє собою імідазоліл, 1Н-піразоліл, тіадіазоліл, або триазоліл, необов'язково заміщений від 1 до 2 замісниками незалежно вибраними з групи, яка складається з (Сі-Св)алкілу, галоген(Сі-Св)алкілу та -(С4-С5)циклоалкілу, при цьому зазначений (С1-Св)алкіл є необов'язково заміщений одним гідрокси.

В іншому варіанті здійснення, винахід передбачає сполуку формули І, або її фармацевтично прийнятну сіль, в якій: 60 В' являє собою -М(НУХВ);

В? та В" взяті разом з азотом, до якого вони є приєднаними, утворюють піролідиніл-1-іл, необов'язково заміщений від 1 до 2 СНз;

В? являє собою -СНаМ(НУ) (РУ), при цьому ВЗ та В? кожен незалежно є вибраним з групи, яка складається з водню та СН»; та

В" являє собою триазол-З3-іл, заміщений від 1 до 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з СНз-, СНз-СНе-, та СНіз-СНе-СНь-.

Сполуки за винаходом сопсегпіпд сполука формули І, або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій:

В'з являє собою Н;

ВЗ являє собою Н; а являє собою 1;

Х являє собою вуглець; та

В» являє собою водень; передбачає структуру, представлену о в! дб

Го /

М хо че--

А во в та при цьому К", В: та КЕ" є такими, як визначається в даному документі.

В іншому варіанті здійснення, представлений винахід є спрямованим на сполуки формули ІІ о в. й

М / У ее

Маю М- в2 І -К вали" або її фармацевтично прийнятну сіль, в якій:

Св)алкілу, (Сі-Св)алкокси, галоген(Сі-Св)алкокси, -М(ВУ)(В7) та (Сз-Св)циклоалкілу, при цьому зазначений (Сз-Св)циклоалкіл є необов'язково заміщений від одного до трьох замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, (С:-Св)алкілу та (Сі-Св)алкокси;

Ве та В" кожен незалежно є вибраним з групи, яка складається з водню та (С1-Св)алкілу, при цьому зазначений (С1-Св)алкіл є необов'язково заміщений від 1 до З замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену та гідрокси, або Р та В" взяті разом з азотом, до якого вони є приєднаними, утворюють (від 4- до 8-членний)гетероциклоалкіл, який є необов'язково заміщеним від одного до трьох замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, (С1-

Св)алкілу, галоген(С1-Св)алкілу, (С1-Св)алкокси та галоген(С1-Св)алкокси;

В?являє собою: ї) -СНг)иМ(А8ХАУ), в якій т являє собою ціле число, вибране з 0, 1, 2, або 3, та К8 та ДВ? кожен незалежно є вибраним з групи, яка складається з водню та (С:і-Св)алкілу, при цьому зазначений (С:-Св)алкіл є необов'язково заміщений від 1 до З замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену та гідрокси, або КЗ та В? взяті разом з азотом, до якого вони є приєднаними, утворюють (від 4- до б-членний)гетероциклоалкіл, який є необов'язково заміщеним від одного до трьох замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, (С1-

Св)алкілу, галоген(С1-Св)алкілу, (С1-Св)алкокси та галоген(С1-Св)алкокси; або і) (від 4- до б-членний)гетероциклоалкіл, при цьому зазначений гетероциклоалкіл є необов'язково заміщений від одного до трьох замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, (Сі-Св)алкілу, галоген(С1-Св)алкілу, (Сі-Св)алкокси та галоген(С:-Св)алкокси;

В? вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, (С:-Св)алкілу, галоген(С1-

Св)алкілу, (С1-Св)алкокси та галоген(С1-Св)алкокси; та

В"2 вибирають з групи, яка складається з (С1-Св)алкілу, галоген(С1-Св)алкілу та -"СНг)ц(Сз-

Св)циклоалкіл, в якій п являє собою ціле число 0 або 1.

В іншому варіанті здійснення, в формулі Ії, як описується вище, К' являє собою -М(ВУ)(В), та Б та В" кожен незалежно є вибраним з групи, яка складається з водню та (С:-Св)алкілу, при цьому зазначений (С1-Св)алкіл є необов'язково заміщений від 1 до З галоген.

В іншому варіанті здійснення формули ІІ, Е' являє собою -М(ВУ)(В7), та (КУ) та (К7) кожен незалежно являє собою метил.

В іншому варіанті здійснення формули ІІ, КЕ" являє собою -М(В9ХВА, та (КУ) та (К7) кожен незалежно являє собою етил.

В іншому варіанті здійснення формули ІІ, Е" являє собою -М(ВУХВУ), та один з (КУ) та (К7) являє собою водень та інший являє собою метил.

В іншому варіанті здійснення формули ІІ, Е" являє собою -М(ВУХВУ), та один з (КУ) та (К7) являє собою метил, та інший являє собою етил.

В ще іншому варіанті здійснення формули Ії, КЕ" являє собою -М(НУ)(А) та Ре та В" взяті разом з азотом, до якого вони є приєднаними, утворюють (від 4- до 8- членний)гетероциклоалкіл, який є необов'язково заміщеним від одного до трьох замісниками,

Зо вибраними з групи, яка складається з галогену, (Сі-Св)алкілу, галоген(С1і-Св)алкілу, (Сі-

Св)алкокси та галоген(Сі-Св)алкокси. Коли К9 та В" взяті разом утворюють (від 4- до 8- членний)гетероциклоалкіл, гетероциклоалкіл може бути вибраним з групи, яка складається з азетидинілу, піролідинілу та азабіцикло(2.2.1|гептилу.

В певних варіантах здійснення формули ІІ, КЕ" являє собою азетидиніл, необов'язково

Ззаміщеними від одного до трьох замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, (С1-Св)алкілу, галоген(С:-Св)алкілу, (Сі-Св)алкокси та галоген(С:-Св)алкокси.

В певних варіантах здійснення формули ЇЇ, К' являє собою піролідиніл, необов'язково заміщений від одного до трьох замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, (Сч1-

Св)алкілу, галоген(С1-Св)алкілу, (С1-Св)алкокси та галоген(С1-Св)алкокси.

В певних інших варіантах здійснення формули ІІ, В' являє собою (Сз-Св)циклоалкіл, при цьому зазначений (Сз-Св)циклоалкіл є необов'язково заміщений від одного до трьох замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, (Сі-Св)алкілу та (С-

Св)алкокси. Коли В! являє собою (Сз-Св)циклоалкіл, (Сз-Св)циклоалкіл являє собою циклопропіл.

В ще іншому варіанті здійснення формули ІЇ, К! являє собою (С.1-Св)алкіл, вибраний з групи, яка складається з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, бутилу та трет-бутилу.

В іншому варіанті здійснення формули Ії, К' являє собою водень.

Слід розуміти, що будь-яка із зазначених вище підродин (варіантів здійснення формули ЇЇ)

В' може комбінуватися разом з будь-якою з підродини для Ка, В», та Кг, як описується вище та далі в даному документі для формули ІІ.

В іншому варіанті здійснення, в формулі ІІ, як описується вище, К? являє собою - (СНг)птМ(АЗ)(АУ), в якій т являє собою 1, та один з (КУ) та (КУ) являє собою водень, та інший являє собою метил.

В іншому варіанті здійснення формули ІІ, Б? являє собою -(СНг)тМ(НАЗ)(ВАУ), в якій т являє собою 1, та (БУ) та (ЕУ) обидва являють собою водень.

В певних інших варіантах здійснення формули ІІ, К? являє собою (від 4- до 6- членний)гетероциклоалкіл, та гетероциклоалкіл являє собою азетидиніл.

В2 може комбінуватися разом з будь-якою з підродини для К"', В», та Кг, як описується вище та далі в даному документі формули ІІ. 60 В іншому варіанті здійснення, в формулі ІІ, як описується вище, Кг являє собою (Сі1-

Св)алкіл, вибраний з групи, яка складається з етилу, етилу, пропілу, пропілу, ізопропілу, бутилу та трет-бутилу.

В іншому варіанті здійснення формули ІЇ, Б? являє собою галоген(С:і-Св)алкіл, вибраний з групи, яка складається з фторметилу, фторетилу, дифторметилу, дифторетилу, трифторметилу, трифторбутанілуу та трифторпентанілу.

В ще іншому варіанті здійснення формули ІІ, КЕ"? являє собою -(СНг)п(Сз-Св)циклоалкіл, в якій п являє собою 1, та (Сз-Св)циклоалкіл являє собою циклопропіл.

В деяких варіантах здійснення, сполука формули ІІ має абсолютну стереохімію, як показано в формулі 1І-А або 1І-В: 1 2 о

Кк в!

Ж

Її м- У в ки У дв в2 -М в2 -М

ММ «М. ам я П-А в? П-В ов або її фармацевтично прийнятна сіль, де В", В, В", та ВК"? є такими, як визначено для формули ІІ.

Кожен з варіантів здійснення, описаних в даному документі відповідно до формули ЇЇ, є також застосованими до сполук формули 1І-А та І-В.

В іншому варіанті здійснення, представлений винахід є спрямованим на сполуки формули ПЇ о т

М / У во

Маю М- о 2 ШІ м-х де? або їх фармацевтично прийнятну сіль, в якій:

В? являє собою: ї) -«"СНг)п"М(АЗ)(ВАУ), в якій т являє собою ціле число, вибране з 0, 1, 2, або 3, та КУ та В?

Зо кожен незалежно є вибраним з групи, яка складається з водню та (С.1-Св)алкілу, при цьому зазначений (С:-Св)алкіл є необов'язково заміщений від 1 до З замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену та гідрокси, або КЗ та В? взяті разом з азотом, до якого вони є приєднаними, утворюють (від 4- до б-членний)гетероциклоалкіл, який є необов'язково заміщений від одного до трьох замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, (С1-

Св)алкілу, галоген(С:і-Св)алкілу, (Сі-Св)алкокси та галоген(С1-Св)алкокси; або і) (від 4- до б-членний)гетероциклоалкіл, при цьому зазначений гетероциклоалкіл є необов'язково заміщений від одного до трьох замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, (Сі-Св)алкілу, галоген(С1-Св)алкілу, (Сі-Св)алкокси та галоген(С:-Св)алкокси;

В? вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, (С1-Св)алкілу, галоген(С1-

Св)алкілу, (Сі-Св)алкокси та галоген(С:і-Св)алкокси; та

Св)циклоалкілу.

В іншому варіанті здійснення, в формулі Ії, як описується вище, К' являє собою -М(В2ХА, та НЄ та В" кожен незалежно є вибраним з групи, яка складається з водню та (С:і-Св)алкілу, при цьому зазначений (С1-Св)алкіл є необов'язково заміщений від 1 до З галоген.

В іншому варіанті здійснення формули І, КЕ" являє собою -М(ВУХВА, та Є та ЕК" кожен являє собою метил.

В іншому варіанті здійснення формули І, КК" являє собою -М(ВУ)(В, та Ке та КВК", кожен, являє собою етил.

В іншому варіанті здійснення формули П, В" являє собою -М(ВУ)(В), та один з Р та К" являє собою водень, та інший являє собою метил.

В іншому варіанті здійснення формули ПШ, В" являє собою -М(ВУ)(В), та один з Р та К" являє собою метил, та інший являє собою етил.

В ще іншому варіанті здійснення формули ПШ, К' являє собою -М(В2ХА) та Ке та Д/ взяті разом з азотом, до якого вони є приєднаними, утворюють (від 4- до 8- членний)гетероциклоалкіл, який є необов'язково заміщеним від одного до трьох замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, (Сі-Св)алкілу, галоген(С1і-Св)алкілу, (Сі-

Св)алкокси та галоген(Сі-Св)алкокси. Коли КУ та В" взяті разом утворюють (від 4- до 8- членний)гетероциклоалкіл, гетероциклоалкіл може бути вибраним з групи, яка складається з азетидинілу, піролідинілу та азабіцикло|2.2.1|гептилу.

В певних варіантах здійснення формули Ш, К' являє собою азетидиніл, необов'язково заміщений від одного до трьох замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, (С1-

В певних варіантах здійснення формули ІШ, К' являє собою піролідиніл, необов'язково заміщений від одного до трьох замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, (С1-

В певних інших варіантах здійснення формули І, К' являє собою (Сз-Св)циклоалкіл, при цьому зазначений (Сз-Св)циклоалкіл є необов'язково заміщений від одного до трьох замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, (Сі-Св)алкілу та (С-

Св)алкокси. Коли К' являє собою (Сз-Св)циклоалкіл, де (Сз-Св)циклоалкіл являє собою циклопропіл.

В ще іншому варіанті здійснення формули І, КЕ" являє собою (С:і-Св)алкіл, вибраний з групи, яка складається з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, бутилу та трет-бутилу.

В іншому варіанті здійснення формули І, КЕ" являє собою водень.

Зо Слід розуміти, що будь-яка із зазначених вище підродин (варіантів здійснення формули ПП)

АВ" може комбінуватися разом з будь-якою з підродини для КЗ, В», та В", як описується вище та далі в даному документі для формули ПП.

В іншому варіанті здійснення, в формулі Ш, як описується вище, КК? являє собою - (СНг)птМ(АЗ)(АУ), в якій т являє собою 1, та один з (КУ) та (КУ) являє собою водень та інший являє собою метил.

В іншому варіанті здійснення формули І, К? являє собою -(СНг)тМ(АЗ(АУ), в якій т являє собою 1, та ВЗ та ЕР? обидва являють собою водень.

В певних інших варіантах здійснення формули Ш, БК? являє собою (від 4- до 6- членний)гетероциклоалкіл, та гетероциклоалкіл являє собою азетидиніл.

Слід розуміти, що будь-яка із зазначених вище підродин (варіантів здійснення формули ІП)

В? може комбінуватися разом з будь-якою з підродини для ЕК", В», та В", як описується вище та далі в даному документі для формули ПП.

В іншому варіанті здійснення, в формулі ІШ, як описується вище, Кг являє собою (Сі1-

В іншому варіанті здійснення формули І, К'"2 являє собою галоген(С1-Св)алкіл, вибраний з групи, яка складається з фторметилу, фторетилу, дифторметилу, дифторетилу, трифторметилу, трифторбутанілу та трифторпентанілу.

В ще іншому варіанті здійснення формули І, "2 являє собою -(СНг)п(Сз-Св)циклоалкіл, в якій п являє собою 1, та (Сз-Св)циклоалкіл являє собою циклопропіл.

В деяких варіантах здійснення, сполука формули ЇЇ має абсолютну стереохімію, як показано в формулі ПІ-А або ПІ-В:

о о в в.

С ХО

У М- о М, М- о в2 ІА - в2 -В -4 де В в? -К або її фармацевтично прийнятна сіль, де В", В2, Що та КК"? є такими, як визначено для формули ПІ.

Кожен з варіантів здійснення, описаних в даному документі відповідно до формули ПІ, є також застосованими до сполук формули ПІ-А та ПІ-В.

В іншому аспекті, винахід передбачає сполуку, вибрану з групи, яка складається з: 4-(метиламіно)метил|-6-(піролідиніл-1-іл)-2-(6-4-(25)-4,4,4-трифторбутан-2-іл|-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)іпіридин-2-іл)-2,3-дигідро-1Н-піроло!|3,4-с|піридин-1-ону; б-(диметиламіно)-4-Кметиламіно)метил|-2-(6-14-(25)-4,4 4-трифторбутан-2-іл|-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)іпіридин-2-іл)-2,3-дигідро-1Н-піроло!|3,4-с|піридин-1-ону; 2-16-(4-(циклопропілметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл|піридин-2-іл)-б6-(диметиламіно)-4-

Іметиламіно)метил)|-2,3-дигідро-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1-ону; б-трет-бутил-4-((метиламіно)метилі-2-16-(4-(пропан-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл|піридин-2-іл)- 2,3-дигідро-1Н-піролоїЇ3,4-с|Іпіридин-1-ону; 4-(амінометил)-6-трет-бутил-2-16-((45)-4-метил-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл|піридин-2-іл)-2,3- дигідро-1Н-піроло!|З3,4-с|Іпіридин-1-ону; б-трет-бутил-4-((метиламіно)метилі-2-16-(45)-4-метил-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл|піридин-2- ілу-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1-ону; б-аміно-4-(метиламіно)метилі-2-16-(4-(пропан-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл|Іпіридин-2-іл)-2,3- дигідро-1Н-піролої|3,4-с|Іпіридин-1-ону; б-трет-бутил-4-((метиламіно)метилі-2-(6-14-((32)-1,1,1-трифторпентан-3-іл|-4Н-1,2,4-триазол-

триазол-3-іл|піридин-2-іл)-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|піридин-1-ону; або її фармацевтично прийнятну сіль.

В іншому аспекті винахід передбачає сполуку, вибрану із групи, яка складається із сполук, наведених в Таблиці 1, які включають Приклади 1 та 53 включно, або їх фармацевтично прийнятні солі. В іншому аспекті винахід передбачає сполуку, вибрану з групи, яка складається із сполук, проїлюстрованих в прикладах 1-53 в даному документі, або їх фармацевтично прийнятних солей. В іншому аспекті винахід стосується будь-якої однієї або декількох сполук, наведених в даному документі, або їх фармацевтично прийнятних солей.

Сполуки за винаходом були оптимізованими для селективності проти НРК'1-кінази. "Фармацевтична композиція" стосується суміші з однієї або декількох сполук, описаних в представленому документі, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату або проліків як активного інгредієнта та щонайменше одного фармацевтично прийнятного носія або ексципієнта. В деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція містить два або більше фармацевтично прийнятних носіїв та/або ексципієнтів. В інших варіантах здійснення фармацевтична композиція додатково містить принаймні один додатковий протираковий терапевтичний агент.

В іншому варіанті здійснення винахід передбачає фармацевтичну композицію, яка містить сполуку однієї з формул, описаних в даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, та фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт. В деяких варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить два або більше фармацевтично прийнятних носії та/або ексципієнти.

В деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція додатково містить принаймні один додатковий протираковий терапевтичний засіб або паліативний засіб. В деяких таких варіантах здійснення щонайменше один додатковий агент являє собою протираковий терапевтичний агент, як описується нижче. В деяких таких варіантах здійснення комбінація забезпечує адитивний, більший за адитивний, або синергетичний протираковий ефект.

В одному варіанті здійснення, винахід передбачає спосіб лікування аномального клітинного росту у суб'єкта, який потребує цього, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом, або її фармацевтично прийнятної солі.

В іншому варіанті здійснення, винахід передбачає спосіб лікування аномального клітинного росту у суб'єкта, який потребує цього, який включає введення суб'єкту кількості сполуки за винаходом, або її фармацевтично прийнятної солі, в комбінації з кількістю додаткового терапевтичного агента (наприклад, протиракового терапевтичного агента), які разом в сумі є ефективними в лікуванні зазначеного аномального росту клітин.

В частих варіантах здійснення способів, передбачених в даному документі, аномальний клітинний ріст являє собою рак. Сполуки за винаходом можуть вводитись як самостійні агенти, або можуть вводитись в комбінації з іншими протираковими терапевтичними агентами, зокрема стандартними лікувальними агентами, які відповідають конкретному виду раку.

В деяких варіантах здійснення, способи, які передбачаються, в результаті призводять до одного або декількох з наступних ефектів: (1) інгібування проліферації ракових клітин; (2) інгібування інвазивності ракових клітин; (3) індукування апоптозу ракових клітин; (4) інгібування метастазування ракових клітин; (5) інгібування ангіогенезу; (6) посилення Т-клітинних відповідей; або (7) підвищення протипухлинної активності.

В іншому аспекті, винахід передбачає спосіб лікування розладу, опосередкованого активністю НРК'І-кінази, у суб'єкта, такого як певні види раку, що включає введення суб'єкту сполуки за винаходом, або її фармацевтично прийнятної солі, в кількості яка є ефективною для лікування зазначеного розладу.

Якщо не зазначається інше, всі посилання в даному документі на сполуки за винаходом, включають посилання на солі, сольвати, гідрати та їх комплекси, а також на сольвати, гідрати та комплекси їх солей, включаючи поліморфи, стереоізомери та їх ізотопно мічені варіанти.

Сполуки за винаходом можуть існувати у формі фармацевтично прийнятних солей, таких як, наприклад, кислотно-аддитивні солі та основні аддитивно-сольові сполуки однієї з формул, зазначених в представленому документі. Як використовується в даному документі, термін "фармацевтично прийнятна сіль" відноситься до тих солей, які зберігають біологічну ефективність та властивості вихідної сполуки. Фраза "фармацевтично прийнятні сіль (солі)", як використовується в даному документі, якщо не вказано інше, включає солі кислотних або основних груп, які можуть бути присутніми в сполуках формул, розкритих в даному документі.

Наприклад, основні за своєю природою сполуки за винаходом є здатними утворювати різноманітні солі з різними неорганічними та органічними кислотами. Хоча такі солі повинні бути 60 фармацевтично прийнятними для введення тваринам, на практиці часто бажано спочатку виділити сполуку за представленим винаходом з реакційної суміші, як фармацевтично неприйнятну сіль, та потім просто перетворити останню назад у сполуку вільної основи шляхом обробки лужним реагентом, та згодом перетворити останню вільну основу у фармацевтично прийнятну кислотно-аддитивну сіль. Кислотно-аддитивні солі основних сполук за представленим винаходом можуть бути отримані обробкою основної сполуки по суті еквівалентною кількістю вибраної мінеральної або органічної кислоти у водному середовищі розчинника або у відповідному органічному розчиннику, такому як метанол або етанол. При випаровуванні розчинника отримують бажану тверду сіль. Бажана кислотна сіль може також бути осадженою з розчину вільної основи в органічному розчиннику, додавши до розчину відповідну мінеральну або органічну кислоту.

Кислоти, які можуть використовуватися для отримання фармацевтично прийнятних кислотно-аддитивних солей таких основних сполук, які утворюють нетоксичні кислотно- аддитивні солі, тобто солей, які містять фармакологічно прийнятні аніони, такі як гідрохлоридні, гідробромідні, гідройодидні, нітратні, сульфатні, бісульфатні, фосфатні, кислотний фосфатні, ізонікотинатні, ацетатні, лактатні, саліцилатні, цитратні, кислий цитратні, тартратні, пантотенатні, бітартратні, аскорбатні, сукцинатні, малеатні, гентизінатні, фумаратні, глюконатні, глюкуронатні, сахаратні, форміатні, бензоатні, глутаматні, метансульфонатні, етансульфонатні, бензолсульфонатні, п-толуолсульфонатні та памоатні |(гобто 1,1 "метиленбіс(2 гідрокси-3- нафтоатні)| солі.

Приклади солей включають, але не обмежуючись цим, ацетат, акрилат, бензолсульфонат, бензоат (такі як хлоробензоат, метилбензоат, динітробензоат, гідроксибензоат та метоксибензоат), бікарбонат, бісульфат, бісульфіт, бітартрат, борат, бромід, бутин-1,4-діоат, едетат кальцію, камзилат, карбонат, хлорид, капроат, каприлат, клавуланат, цитрат, деканоат, дигідрохлорид, дигідрогенфосфат, едетат, едіслят, естолат, езилат, етилсукцинат, форміат, фумарат, глюцептат, глюконат, глютамат, гліколят, гликоліларсанілат, гліколатулат, гептаноат, гексин-1,6-діоат, гексилрезорцинат, гідрабамін, гідробромід, гідрохлорид, у-гідроксибутират, йодид, ізобутират, ізотіонат, лактат, лактобіонат, лаурат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метафосфат, метансульфонат, метилсульфат, моногідрофосфат, мукат, напсилат, нафтален-1-сульфонат, нафтален-2-сульфонат, нітрат, олеат, оксалат, памоат (ембонат),

Зо пальмітат, пантотенат, фенілацетат, фенілбутират, фенілпропіонат, фталат, фосфат/дифосфат, полігалактуронат, пропансульфонат, пропіонат, пропіолат, пірофосфат, піросульфат, саліцилат, стеарат, субацетат, суберат, сукцинат, сульфат, сульфонат, сульфіт, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триетйодид та валерат.

Ілюстративні приклади прийнятних солей включають органічні солі, отримані з амінокислот, таких як гліцин та аргінін, аміаку, первинних, вторинних та третинних амінів та циклічних амінів, таких як піперидин, морфолін та піперазин та неорганічні солі, отримані з натрію, кальцію, калію, магнію, марганецю, заліза, міді, цинку, алюмінію та літію.

Сполуки за винаходом, які включають основний компонент, такий як аміногрупа, можуть утворювати фармацевтично прийнятні солі з різними амінокислотами, крім зазначених вище кислот.

Ті сполуки за винаходом, які мають кислотну природу, є здатними утворювати основні солі з різними фармакологічно прийнятними катіонами. Приклади таких солей включають солі лужних металів або лужноземельних металів, зокрема солі натрію та калію. Всі дані солі отримують за загальноприйнятими способами. Хімічні основи, які використовуються як реагенти для одержання фармацевтично прийнятних основних солей за представленим винаходом, є тими, які утворюють нетоксичні основні солі з кислотними сполуками в представленому документі.

Дані солі можуть бути отримані за будь-яким прийнятним способом, наприклад, обробкою вільної кислоти неорганічною або органічною основою, такою як амін (первинний, вторинний або третинний), гідроксид лужного металу або гідроксид лужноземельних металів тощо. Дані солі також можуть бути отримані обробкою відповідних кислотних сполук водним розчином, який містить бажані фармакологічно прийнятні катіони, та потім випаровуванням отриманого розчину насухо, бажано при зниженому тиску. Як альтернатива, вони також можуть бути отримані змішуванням нижчих алканольних розчинів кислотних сполук та бажаного алкоксиду лужного металу разом, та потім випаровуванням отриманого розчину насухо так само, як і раніше. В обох випадках переважно застосовують стехіометричні кількості реагентів для того, щоб забезпечити повноту реакції та максимальний вихід бажаного кінцевого продукту.

Хімічні основи, які можуть використовуватись як реагенти для одержання фармацевтично прийнятних основних солей сполук за винаходом, які мають кислотну природу, є тими, які утворюють нетоксичні солі основ з такими сполуками. Такі нетоксичні основні солі включають, бо але не обмежуючись ними, солі, отримані з таких фармакологічно прийнятних катіонів, такі як адитивні солі катіонів лужних металів (наприклад, калію та натрію) та катіонів лужноземельних металів (наприклад, кальцію та магнію), амонію або водорозчинного аміну, такі як М- метилглюкамін (меглюмін), та нижчий алканоламмоній та інші основні солі фармацевтично прийнятних органічних амінів.

Також можуть утворюватися напівсолі кислот та основ, наприклад, гемісульфатні та гемікальцієві солі.

Для огляду прийнятних солей дивіться НапароокК ої РНаптасешіса! Зайве: Ргорепієв, зЗеїІесіп, апа Ове Бу Єїайі апа М/ептшй (УМПеу-МСН, 2002). Способи отримання фармацевтично прийнятних солей сполук за винаходом є відомими фахівцю в даній галузі.

Солі за представленим винаходом можуть бути отримані відповідно до способів, відомих фахівцям в даній галузі. Фармацевтично прийнятна сіль сполук за винаходом може бути легко отримана шляхом змішування разом розчинів сполуки та бажаної кислоти або основи, якщо це доречно. Сіль може випадати в осад з розчину та збиратися фільтруванням або може бути виділена шляхом випаровування розчинника. Ступінь іонізації солі може варіюватися від повністю іонізованої до майже неїіонізованої.

Кваліфікованому фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що сполуки за винаходом у вигляді вільної основи, які мають основну функціональність, можуть бути перетворені в кислотні адитивні солі шляхом обробки стехіометричним надлишком відповідної кислоти. Кислотні адитивні солі сполук за винаходом можуть бути знову перетворені у відповідні вільні основи шляхом обробки стехіометричним надлишком прийнятної основи, такої як калію карбонат або натрію гідроксид, як правило, в присутності водного розчинника, та при температурі від приблизно 0 С до 100 С. Вільно-основна форма може бути виділена, використовуючи традиційні способи, такі як екстракція органічним розчинником. До того ж, кислотні адитивні солі сполук за винаходом можуть взаємоперетворювати, користуючись перевагами у диференціальних розчинностях солей, леткості або кислотності кислот, або шляхом обробки відповідно завантаженою іоно-обмінною смолою. Наприклад, обмін може знаходитись під впливом реакції солі сполук за винаходом з незначним стехіометричним надлишком кислоти з нижчим рК, ніж у кислотного компонента вихідної солі. Дане перетворення, як правило, здійснюють при температурі від приблизно 0 С до температури кипіння розчинника, який

Зо використовують як середовище для способу. Подібні обміни є можливими з основними адитивними солями, як правило, за посередництвом форми вільної основи.

Сполуки за винаходом можуть існувати, як в несольватованій, так і сольватованій формах.

Коли розчинник або вода є міцно пов'язаними, комплекс буде мати добре визначену стехіометрію, незалежну від вологості. Коли, однак, розчинник або вода є слабко пов'язаними, як в канальних сольватах та гігроскопічних сполуках, вміст води/розчинника буде залежати від вологості та умов висушування. В таких випадках, не стехіометрія буде нормою. Термін "сольват" застосовують в даному документі, щоб описати молекулярний комплекс, який містить сполуку за винаходом та одну або більше молекул фармацевтично прийнятного розчинника, наприклад, етанолу. Термін "гідрат" застосовують, коли розчинником є вода. Фармацевтично прийнятні сольвати відповідно до винаходу включають гідрати та сольвати, при цьому розчинник кристалізації може бути ізотопно заміщеним, наприклад, 02О, дв-ацетон, две-ДМСО.

Крім того, включеними в межі обсягу винаходу є комплекси, такі як хелати, комплекси включення лікарський засіб-господар, де, на відміну від зазначених вище сольватів, лікарський засіб та господар є присутніми в стехіометричних або нестехіометричних кількостях. Крім того, включеними є комплекси лікарського засобу, що містять два або більше органічних та/або неорганічних компонентів, які можуть бути в стехіометричних або нестехіометричних кількостях.

Одержані в результаті комплекси можуть бути іонізованими, частково іонізованими або неіонізованими. Для огляду таких комплексів, дивіться у. РПагт. зсі.,1975, 64 (8):1269-1288,

Наїебіїап (Айдиві 1975), розкриття якого є включеним в даний документ як посилання в повному обсязі.

Винахід, крім того, стосується проліків сполук формул, передбачених в даному документі.

Таким чином, певні похідні сполук за винаходом, які можуть мати невелику або не мати фармакологічну активність самі, можуть, коли їх вводять пацієнту, перетворюватися в сполуки за винаходом, наприклад, шляхом гідролітичного розщеплення. Такі похідні називаються "проліками". Додаткова інформація щодо застосування проліків може бути знайдена в "Рго- дгидбе аз Момеї! Оеєїїмегу Зузіет5, Мої. 14, АС5 Зутрозіцшт зегіез (Т. Нідиспі апа УУ. егеїа) та "Віогемегвзіріє Сагпієтв іп Огид Оевідп", Регдатоп Рге55, 1987 (сд. Е В Роспе, Атегісап

РПпаптасешііса! Авз5осіайоп), розкриття яких є включеними в даний документ як посилання в повному обсязі. 60 Проліки відповідно до винаходу можуть, наприклад, одержувати шляхом заміщення відповідних функціональностей, присутніх в сполуках за винаходом, на певні фрагменти, відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки як "про-фрагменти" як описано, наприклад, в "Оезідп ої Ргодгид5" Н Випадаага (ЕІбемієг, 1985), розкриття якого є включеним в даний документ як посилання в повному обсязі.

Деякі необмежуючі приклади проліків відповідно до винаходу включають: () коли сполука містить функціональність карбонової кислоти (-СООН), її складного ефіру, наприклад, заміщення водню на (С:1-Св)алкіл; (її) коли сполука містить спиртову функціональність (-ОН), її простий ефір, наприклад, заміщення водню на (С:і-Св)алканоїлоксиметил; та на фосфатну простоефірну групу; та (ії) коли сполука містить первинну або вторинну амінофункціональність (-МНег або -МНЕ, де

К я Н), її амід, наприклад, заміщення одного або обох воднів на прийнятно метаболічно лабільну групу, таку як амід, карбамат, сечовина, фосфонат, сульфонат тощо.

Додаткові приклади заміщення груп відповідно до зазначених вище прикладів та прикладів інших типів проліків можуть бути знайдені в зазначених вище посиланнях.

Зрештою, певні сполуки за винаходом можуть самі діяти як проліки інших сполук за винаходом.

Крім того, включеними в межі обсягу винаходу є метаболіти сполук за формулами, описаними в даному документі, тобто, сполуками, що утворюються іп мімо при введенні лікарського засобу.

Сполуки формул, передбачених в даному документі, можуть мати асиметричні атоми карбону. Карбон-карбонові зв'язки сполук за винаходом можуть бути зображені в даному документі, застосовуючи суцільну лінію (7777 ), суцільний клин ( 777 ) або пунктирний клин (77 у. Застосування суцільної лінії для зображення зв'язків з асиметричними атомами карбону має на меті показати, що всі можливі стереоіїзомери (наприклад, специфічні енантіомери, рацемічні суміші тощо) при такому атомі карбону є включеними. Застосування або суцільного або пунктирного клину для зображення зв'язків з асиметричними атомами карбону має на меті показати, що включеним є тільки показаний стереоізомер. Існує можливість, що сполуки за винаходом можуть містити більше, ніж один асиметричний атом карбону. В даних сполуках, застосування суцільної лінії для зображення зв'язків з асиметричними атомами

Зо карбону має на меті показати, що включеними є всі можливі стереоізомери, які маються на увазі. Наприклад, якщо не встановлене інше, мається на увазі, що сполуки за винаходом можуть існувати як енантіомери та діастереомери або як рацемати та їх суміші. Застосування суцільної лінії для зображення зв'язків з одним або більше асиметричними атомами карбону в сполуці за винаходом, та застосування суцільного або пунктирного клину для зображення зв'язків з іншими асиметричними атомами карбону в сполуці має на меті показати, що присутньою є суміш діастереомерів.

Сполуки за винаходом, які мають хіральні центри, можуть існувати як стереоізомери, такі як рацемати, енантіомери або діастереомери.

Стереоіїзомери сполук формул в даному документі можуть включати цис та транс ізомери, оптичні ізомери, такі як (К) та (5) енантіомери, діастереомери, геометричні ізомери, поворотні ізомери, атропоізомери, конформаційні ізомери, та таутомери сполук за винаходом, включаючи сполуки, що демонструють більше, ніж один тип ізомеризму; та їх суміші (такі як рацемати та діастереомерні пари).

Крім того, включеними є кислотні адитивні або основні адитивні солі, в яких протиіїон є оптично активним, наприклад, а-лактат або І-лізин, або рацемічні, наприклад, діІ-тартрат або аї!- аргінін.

Коли будь-який рацемат кристалізується, можливими є кристали двох різних типів. Перший тип є рацемічною сполукою (справжній рацемат), який вказаний вище, де одержують одну гомогенну форму кристалу, яка містить обидва енантіомери в еквімолярних кількостях. Другий тип є рацемічною сумішшю або конгломератом, де дві форми кристалу одержують в еквімолярних кількостях, кожна з яких містить один енантіомер.

Сполуки за винаходом можуть демонструвати явище таутомерії та структурної ізомерії.

Наприклад, сполуки можуть існувати в декількох таутомерних формах, включаючи енольну та імінну форму, та кето та енамінну форму, та геометричні ізомери, та їх суміші. Всі такі таутомерні форми є включеними в межі обсягу сполук за винаходом. Таутомери існують як суміші таутомерних агрегатів в розчині. В твердій формі, зазвичай один таутомер переважає.

Навіть якщо можуть описувати тільки один таутомер, то представлений винахід включає всі таутомери сполук передбачених формул.

До того ж, деякі зі сполук за винаходом можуть утворювати атропоіїзомери (наприклад, бо заміщені біарили). Атропоіїзомери є конформаційними стереоізомерами, які зустрічаються, коли обертання навколо одинарного зв'язку в молекулі є обмеженим або суттєво уповільненим, в результаті чого стеричні взаємодії з іншими частинами молекули та замісниками на обох кінцях одинарного зв'язку є несиметричними. Взаємне перетворення атропоіїзомерів є достатньо повільним, щоб дозволити розділення та виділення за попередньо заданих умов. Енергетичний бар'єр термічної рацемізації можуть визначати стеричним гальмуванням вільного обертання одного або більше зв'язків, утворюючи хіральну вісь.

Коли сполука за винаходом містить алкенільну або алкеніленову групу, геометричні цис/транс (або 2/Е) ізомери є можливими. Цис/транс ізомери можуть бути розділеними, застосовуючи традиційні способи, добре відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки, наприклад, хроматограїю та фракційну кристалізацію.

Загальноприйняті способи одержання/виділення індивідуальних енантіомерів включають хіральний синтез з прийнятного оптично чистого попередника або розділення рацемату (або рацемату солі або похідної), застосовуючи, наприклад, хіральну високоефективну рідинну хроматограїю (ВЕРХ) або надкритичну хіральну хроматограїю (ЗЕС).

Альтернативно, рацемат (або рацемічний попередник) можуть піддавати взаємодії з прийнятною оптично активною сполукою, наприклад, спиртом, або, у випадку, коли сполука містить кислотний або основний фрагмент, з кислотою або основою, такою як винна кислота або 1-фенілетиламін. Одержана в результаті діастереомерна суміш може бути розділена, застосовуючи хроматографію та/або фракційну кристалізацію, та один або обидва діастереоіїзомерів перетворюються у відповідний(ї) чистий(і) енантіомер(и), застосовуючи способи, добре відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки.

Хіральні сполуки за винаходом (та їх хіральні попередники) можуть одержувати в енантіомерно-збагаченій формі, застосовуючи хроматографію, як правило, ВЕРХ, на асиметричній смолі з рухомою фазою, яка складається з вуглеводню, як правило, гептану або гексану, що містить від 0 до 50 95 ізопропанолу, як правило, від 2 до 20 95, та від О до 5 95 алкіламіну, як правило, 0,1 95 діетиламіну. Концентрування елюату дає збагачену суміш.

Стереоіїзомерні конгломерати можуть бути розділені, застосовуючи традиційні способи, відомі кваліфікованому фахівцю ов даній галузі з рівня техніки; дивіться, наприклад, "Бегеоспетівігу ої Огдапіс Сотройпавз" ру Е Г ЕїЇе! (ММ/йеу, Мем МогКк, 1994), розкриття якого є

Зо включеним в даний документ як посилання в повному обсязі.

Енантіомерна чистота сполук описаних в даному документі може бути описана в термінах енантіомерного надлишку (е.н.), який вказує на ступінь, до якого зразок містить один енантіомер у більших кількостях, ніж інший. Рацемічна суміш має е.н. 0 95, тоді як єдиний повністю чистий енантіомер має е.н. 100 95. Аналогічно, діастереомерна чистота може бути описана в термінах діастереомерного надлишку (д.н.).

Представлений винахід, крім того, включає ізотопно-мічені сполуки, які є ідентичними до тих, що є переліченими в одній з передбачених формул, але фактично такі, в яких один або більше атомів є заміщеними на атом, який має атомну масу або масове число відмінне від атомної маси або масового числа, що зазвичай зустрічається в природі.

Ізотопно-мічені сполуки за винаходом, як правило, можуть одержувати, застосовуючи загальноприйняті способи, відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки, або застосовуючи способи аналогічні до тих, які описані в даному документі, застосовуючи відповідний ізотопно-мічений реагент замість неміченого реагенту, який застосовують в іншому випадку.

Приклади ізотопів, що можуть бути введені в сполуки за винаходом включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору та хлору, такі як, але не обмежуючись цим, 2Н,

ЗН, 730, 7190, 15М, 180, 170, ЗР, 82р, 355, 18 та 36СІ. Конкретні ізотопно-мічені сполуки за винаходом, наприклад, ті, в які введені радіоактивні ізотопи, такі як ЗН та "С, є корисними в лікарських засобах та/або дослідженнях розподілення субстрату в тканині. Мічений тритієм,

БО тобто, ЗН, та вуглецем-14, тобто, "С, ізотопами є особливо переважними завдяки легкості їх одержання та здатності до виявлення. До того ж, заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій, тобто, "Н, може дати конкретні терапевтичні переваги, що в результаті призводять до потенційно більшої метаболічної стабільності, наприклад, до потенційного зростання іп мімо періоду напів-виведення або потенційного зниження необхідного дозування та, тому, може бути переважним за деяких обставин. Ізотопно-мічені сполуки за винаходом, як правило, можуть бути одержані шляхом виконання методик, розкритих в схемах та/або в прикладах та одержаннях нижче, шляхом заміщення ізотопно-міченим реагентом неізотопно-міченого реагенту.

Сполуки за винаходом, призначені для фармацевтичного застосування можуть вводитись як бо кристалічні або аморфні продукти, або їх суміші. Їх можуть отримувати, наприклад, як тверді тампони, порошки або плівки, застосовуючи способи, такі як осадження, кристалізація, висушування при заморожуванні, висушування при розпиленні, або висушування випаровуванням. Мікрохвильову піч або радіочастотне висушування можуть використовувати для цієї мети.

Терапевтичні способи та застосування

Винахід, крім того, передбачає терапевтичні способи та застосування, які включають введення сполук за винаходом, або їх фармацевтично прийнятних солей, самостійно або в комбінації з іншими терапевтичними агентами або паліативними агентами.

В одному варіанті здійснення, винахід передбачає спосіб лікування аномального клітинного росту у ссавця, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом, або її фармацевтично прийнятної солі. В частих варіантах здійснення, аномальний клітинний ріст представляє собою рак.

В іншому варіанті здійснення, винахід передбачає спосіб лікування раку у суб'єкта, який включає введення суб'єкту певної кількості сполуки за винаходом, або її фармацевтично прийнятної солі, в комбінації з певною кількістю додаткового протипухлинного терапевтичного агента, кількість яких разом є ефективною в лікуванні зазначеного раку.

Сполуки за винаходом включають сполуки за будь-якою з формул, описаних в даному документі, або їх фармацевтично прийнятну сіль.

В ще іншому варіанті здійснення, винахід передбачає спосіб інгібування проліферації ракових клітин у суб'єкта що включає введення суб'єкту сполуки за винаходом, або її фармацевтично прийнятної солі, в кількості ефективної для інгібування проліферації клітин.

В іншому варіанті здійснення, винахід передбачає спосіб інгібування інвазивності ракових клітин у суб'єкта, що включає введення суб'єкту сполуки за винаходом, або її фармацевтично прийнятної солі, в кількості ефективної для інгібування клітинної інвазивності.

В іншому варіанті здійснення, винахід передбачає спосіб індукування апоптозу в ракових клітинах у суб'єкта, що включає введення суб'єкту сполуки за винаходом, або її фармацевтично прийнятної солі, в кількості ефективної для індукування апоптозу.

Розкриті в представленому документі сполуки знаходять застосування в |інгібуванні активності кінази НРК. НРКТ, яку також називають мітоген-активованою протеїнкіназою 1 або

МАР4А4КІ, є членом підродини кіназ зародкового центру кіназ, пов'язаних із 51е20, серин/тренонінкіназами. Кіназа НРК функціонує як МАРА-К шляхом фосфорилювання та активації протеїнів МАРЗК, включаючи МЕККІ, МІКЗ та ТАКТ, що призводить до активації

МАРК пк.

Полінуклеотиди та поліпептиди НРКІ відомі в даній галузі (Ни еї аї. (1996) Сепез5 Оем. 10: 2251-2264, який є включеним в даний документ у вигляді посилання). Поліпептиди НРК містять різноманітні збережені структурні мотиви. Поліпептиди НРКІ1 містять аміно-кінцевий 5іе20- подібний домен кінази, який охоплює залишки амінокислот 17-293, що включає сайт зв'язування

АТФ із залишків амінокислот 23-46. Домен кінази супроводжують чотири мотиви, багаті на про- лінії (РК), які служать сайтами зв'язування протеїнів, що містять ЗНЗ, таких як СтКІ, огр2, НІР- 55, Сад, Мек та Сік. Чотири мотиви РК охоплюють амінокислотні залишки 308-407, 394-402, 432-443 та 468-477, відповідно. НРКТ стає фосфорильованим та активується у відповідь на стимуляцію ТОК або ВСЕ. Індуковане ТСЕ та ВСК фосфорилювання тирозину в положенні 381, розташованому між РК1 та РК2, опосередковує зв'язування зі 5І Р-76 у Т-клітинах або ВІ МК у

В-клітинах через домен 5ІР-7б6 або ВІМК 5Н2 та необхідне для активації кінази. Домен гомології цитрону, виявлений у С-кінці НРК1, приблизно охоплюючи залишки 495-800, може діяти як регуляторний домен та може брати участь у макромолекулярних взаємодіях.

Розкриті в представленому документі сполуки безпосередньо зв'язуються з НРКІ та інгібують його кіназну активність. В деяких варіантах винаходу розкриті сполуки зменшують, інгібують або іншим чином зменшують опосередковане НРКТ фосфорилювання 5І Р7б та/або

Сайд5. Розкриті в представленому документі сполуки можуть бути або не бути специфічним інгібітором НРКІ1. Специфічний інгібітор НРКІ1 знижує біологічну активність НРК! на величину, яка статистично перевищує інгібуючу дію інгібітора на будь-який інший протеїн (наприклад, інші серинові/треонінкінази). У деяких варіантах винаходу розкриті сполуки специфічно інгібують активність серин/греонінкінази НРК.

Розкриті в представленому документі сполуки можуть використовуватися в способі інгібування НРКІ. Такі способи включають контактування НРК! з ефективною кількістю розкритої в представленому документі сполуки. Термін "контактування" означає наближення сполуки до достатньої близькості до ізольованого ферменту НРК! або клітини, що експресує

НРК'І (наприклад, Т-клітини, В-клітини, дендритної клітини), так що сполука здатна зв'язуватися бо та інгібувати активність НРКІ. Дана сполука може контактувати з НРК іп міо або іп мімо шляхом введення сполуки суб'єкту.

Будь-який відомий в даній галузі техніки спосіб вимірювання кіназної активності НРК1 може використовуватися для визначення, чи інгібується НРКІ, включаючи аналізи іп міо кінази, імуноблоти з антитілами, специфічними для фосфорильованих мішеней НРК'І, таких як 5І Р7б та Сад, або вимірювання подальшого біологічного ефекту активності кінази НРК, таких як набір 14-3-3 протеїнів для фосфорильованя 5І Р7 та Сад5, вивільнення комплексу 5І Р76-Ссадв- 14-3-3 з мікрокластерів, що містять І АТ, або активація Т- або В-клітин.

Розкриті в представленому документі сполуки можуть використовуватися для лікування

НРКІТ-залежного розладу (наприклад, раку). Як використовується в представленому описі, "НРКІТ-залежний розлад" є патологічним станом, при якому активність НРКІ необхідна для розвитку або підтримання патологічного стану.

Розкриті в представленому документі сполуки також знаходять застосування для посилення імунної відповіді у суб'єкта, який цього потребує. Такі методи включають введення ефективної кількості розкритої в представленому документі сполуки (тобто сполуки формули І, ІІ або ІІ, або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, метаболіт або похідна). Термін "посилення імунної відповіді" відноситься до поліпшення будь-якої імуногенної відповіді на антиген. Необмежуючі приклади поліпшень імуногенної відповіді на антиген включають посилене дозрівання або міграцію дендритних клітин, посилену активацію Т-клітин (наприклад, СО4-Т-клітин, СО8-Т- клітин), посилення Т-клітин (наприклад, СО4-Т-клітин, СО8-Т-клітин). Проліферація Т-клітин, посилена проліферація В-клітин, збільшена виживаність Т-клітин та/або В-клітин, посилена презентація антигену антигенпрезентативними клітинами (наприклад, дендритними клітинами), підвищений кліренс антигену, збільшення продукування цитокінів Т-клітинами (наприклад, інтерлейкіну-2), підвищена стійкість до індукованого простагландином Е2 імунної супресії та посилена праймінг та/або цитолітична активність СО8-Т-клітин. В деяких варіантах здійснення

СО8-Т-клітини у суб'єкта мають посилений праймінг, активацію, проліферацію та/або цитолітичну активність відносно до введення сполуки формули І, Ії, ШІ або фармацевтично прийнятної солі, проліків, метаболіту або їх похідної. В деяких варіантах здійснення праймінг

СО8-Т-клітин характеризується підвищеною експресією СО44 та/або посиленою цитолітичною активністю в СО8-Т-клітинах В деяких варіантах здійснення активація СО8 ТТ клітин

Зо характеризується підвищеною частотою у-ІЕМ-СОВ8 Т клітин. В деяких варіантах здійснення СО8

Т клітина є антиген-специфічною Т-клітиною.

В деяких варіантах здійснення антигенпрезентативні клітини у суб'єкта мають посилення дозрівання та активацію відносно до введення сполуки формули Ї, ІЇ, ПІ або її фармацевтично прийнятної солі, проліків, метаболіту або похідної. В деяких варіантах здійснення антигенпрезентативними клітинами є дендритні клітини. В деяких варіантах дозрівання антигенпрезентативних клітин характеризується підвищеною частотою СО83: дендритних клітин. В деяких варіантах здійснення активація антигенпрезентативних клітин характеризується підвищеною експресією СО8О та СО86 на дендритних клітинах.

В деяких варіантах здійснення сироваткові рівні цитокіну І/-10 та/або хемокіну І -8, людського гомолога мишачого КС, у суб'єкта знижуються відносно до введення сполуки формули І, ІЇ, ІП або фармацевтично прийнятної солі, проліків, метаболіту або їх похідної.

Залучення ТОВ призводить до активації НРКІ!, яка функціонує як негативний регулятор

ТОВ-індукованого шляху відповіді АР-1. Вважається, що НРКІ1 негативно регулює активацію Т- клітин, зменшуючи стійкість сигнальних мікрокластерів, фосфорилюючи 5І Р7б на 5ег376 (0і

Вапойо еї аї. (2007) УХЕМ 204: 681-691) та Саде на ТНг254, що призводить до залучення 14-3-3 протеїнів, які зв'язуються з фосфорильованими 5 Р7б та Сад», вивільняючи комплекс 5 Р76-

Сад»е-14-3-3 з | АТ-містять мікрокластери, що призводить до дисфункції Т-клітин, включаючи анергію та виснаження (І аззеї!те еї аї!. (2011)) У Сеї! Віо! 195 (5): 839-853). Термін "дисфункція" в контексті імунної дисфункції відноситься до стану зниженої імунної реакції на антигенну стимуляцію. Даний термін включає загальні елементи виснаження та/або енергії, при яких може відбуватися розпізнавання антигену, але подальша імунна відповідь неефективна для контролю інфекції або росту пухлини.

Термін "дисфункціональний", як він використовується в представленому документі, також включає такий, що важко реагує на лікування, або такий, який не реагує на розпізнавання антигену, зокрема, порушену здатність переводити розпізнавання антигену на ефективні функції Т-клітин, такі як проліферація, продукція цитокінів (наприклад, ІІ -2, гама- ІЕМ) та/або знищення клітин-мішеней.

Термін "анергія" відноситься до стану нечутливості до антигенної стимуляції внаслідок неповних або недостатніх сигналів, що передаються через Т-клітинний рецептор (наприклад, бо збільшення внутрішньоклітинного Са за відсутності газ-активації). Анергія Т-клітин може також виникати при стимуляції антигеном за відсутності співстимуляції, в результаті чого клітина стає рефрактерною до подальшої активації антигеном навіть у контексті співстимуляції. Стан відсутності відповіді часто може бути замінений наявністю інтерлейкіну-2. Анергічні Т-клітини не зазнають клонального розмноження та/або набування ефекторних функцій.

Термін "виснаження" відноситься до виснаження Т-клітин як стану дисфункції Т-клітин, що виникає внаслідок тривалої сигналізації ТСЕК, яка виникає під час багатьох хронічних інфекцій та раку. Він відрізняється від анергії тим, що виникає не через неповну або недостатню сигналізацію, а через стійку сигналізацію. Він визначається поганою ефекторною функцією, стійкою експресією інгібіторних рецепторів та станом транскрипції, відмінним від стану функціональних ефекторних або Т-клітин пам'яті Виснаження запобігає оптимальному контролю над інфекцією та пухлинами. Виснаження може бути результатом як зовнішніх негативних регуляторних шляхів (наприклад, імунорегуляторних цитокінів), так і внутрішніх клітинних негативних регуляторних (спільно стимулюючих) шляхів (РО-1, В7-НЗ, В7-НА тощо). "Посилення функції Т-клітин" означає індукувати, спричиняти або стимулювати Т-клітину мати стійку або посилену біологічну функцію, або оновити або реактивувати виснажені або неактивні Т-клітини. Приклади посилення функції Т-клітин включають: підвищену секрецію цитокінів (наприклад, гама-інтерферон, 1-2, 1-12 та ТМРа), посилену проліферацію, підвищену реакцію антигену (наприклад, вірусний, патогеннний чи пухлинний кліренс) відносно таких рівнів перед втручанням та підвищене вироблення ефекторних гранул СО8 Т клітинами, такими як гранзим В.

Відповідно, розкриті в представленому документі сполуки формул І, І, Ш або їх фармацевтично прийнятні солі, проліки, метаболіти або їх похідні корисні для лікування дисфункціональних розладів Т-клітин. "Дисфункціональний розлад Т-клітин" - це розлад або стан Т-клітин, що характеризується зниженою реакцією вна антигенну стимуляцію. В конкретному варіанті здійснення дисфункціональний розлад Т-клітин - це розлад, який специфічно асоціюється з підвищеною кіназною активністю НРК. В іншому варіанті втілення дисфункціональним розладом Т-клітин є той, при якому Т-клітини є анергічними або мають знижену здатність виділяти цитокіни, проліферувати або виконувати цитолітичну активність. В конкретному аспекті знижена чутливість призводить до неефективного контролю патогену або

Зо пухлини, що експресує імуноген. Приклади дисфункціональних розладів Т-клітин, що характеризуються дисфункцією Т-клітин, включають невирішену гостру інфекцію, хронічну інфекцію та пухлинний імунітет.

Таким чином, розкриті в представленому документі сполуки можуть використовуватися для лікування станів, де бажаною є підвищена імуногенність, наприклад, підвищення імуногенності пухлини для лікування раку. "Імуногенність" означає здатність певної речовини викликати імунну відповідь. Пухлини є імуногенними, та пухлини, які посилюють імуногенність, сприяють очищенню від пухлинних клітин за рахунок імунної відповіді. "Пухлинний імунітет" відноситься до процесу, при якому пухлини уникають імунного розпізнавання та очищення. Таким чином, як терапевтична концепція, пухлинний імунітет є "лікованим", коли таке ухилення послаблюється, а пухлини розпізнаються та атакуються імунною системою. Приклади розпізнавання пухлини включають зв'язування пухлини, усадку пухлини та кліренс пухлини.

В одному аспекті, запропонований в даному документі спосіб лікування раку у суб'єкта, який потребує цього, включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули І, ІЇ, ПІ або її фармацевтично прийнятної солі, проліків, метаболіту або її похідної. В деяких варіантах здійснення суб'єкт має меланому. Меланома може бути на ранній стадії або на пізній стадії. В деяких варіантах здійснення суб'єкт має рак прямої кишки. Колоректальний рак може бути на ранній або пізній стадії. В деяких варіантах здійснення суб'єкт має недрібноклітинний рак легенів. Недрібноклітинний рак легенів може бути на ранній або пізній стадії. В деяких варіантах здійснення суб'єкт має рак підшлункової залози. Рак підшлункової залози може бути на ранній стадії або пізній стадії. В деяких варіантах здійснення суб'єкт має гематологічну злоякісну пухлину. Гематологічна злоякісна пухлина може бути на ранній або пізній стадії. В деяких варіантах здійснення суб'єкт має рак яєчників. Рак яєчників може бути на ранній або пізній стадії. В деяких варіантах здійснення суб'єкт має рак молочної залози. Рак молочної залози може бути на ранній або пізній стадії. В деяких варіантах здійснення суб'єкт має нирково- клітинний рак. Нирково-клітинний рак може бути на ранній або пізній стадії. В деяких варіантах здійснення рак підвищує рівень Т-клітинної інфільтрації.

В деяких варіантах лікування призводить до стійкої відповіді у суб'єкта після припинення лікування. "Стійка відповідь" відноситься до стійкого впливу на зменшення росту пухлини після 60 завершення лікування. Наприклад, розмір пухлини може залишатися однаковим або меншим порівняно з розміром на початку фази введення.

Розкриті в даному документі способи лікування можуть призвести до часткової або повної відповіді. Як використовується в представленому документі, "повна відповідь" або "СЕ" відноситься до зникнення всіх цільових уражень; "часткова відповідь" або "РЕ" означає щонайменше на 30 відсотків зменшення суми найдовших діаметрів (51.0) цільових уражень, беручи за посилання вихідну 50; та "стабільне захворювання" або "БО" стосується ні достатнього зменшення цільових уражень, щоб отримати право на РЕ, ні достатнього збільшення, щоб отримати право на РО, беручи за посилання найменший рівень 51.0 з початку лікування. Як використовується в представленому описі, "загальна швидкість відповіді" (ОКК) відноситься до суми швидкості повної відповіді (СК) та часткової відповіді (РК).

Розкриті в даному документі способи лікування можуть призвести до збільшення виживання без прогресування та загальної виживаності суб'єкта, якому вводять антагоніст НРКІ. Термін "виживання без прогресування захворювання" (РЕ5), що застосовувується у представленому документі, відноситься до тривалості часу під час та після лікування, протягом якого лікування захворювання (наприклад, раку) не погіршується. Виживання без прогресування може включати кількість часу, коли пацієнти відчували повну або часткову відповідь, а також кількість часу, коли пацієнти переживали стабільне захворювання.

Як використовується в даному документі, "загальна виживаність", стосується відсотка суб'єктів у групі, які, ймовірно, будуть живими через певний час.

В частих варіантах здійснення способів, передбачених в даному документі, аномальний клітинний ріст представляє собою рак, який характеризується ампліфікацією або надекспресією

НРК'І-кінази. В деяких варіантах здійснення способів, передбачених в даному документі, суб'єкт ідентифікується як такий, що має рак, який характеризується ампліфікацією або надекспресією

НРК'І-кінази.

В частих варіантах здійснення способів, передбачених в даному документі, аномальний клітинний ріст представляє собою рак, де рак є вибраним з групи, яка складається з раку молочної залози, раку яєчників, раку сечового міхура, раку матки, раку передміхурової залози, раку легенів (включаючи МЗСІ С, 5СІ С, плоскоклітинну карциному або аденокарциному), раку стравоходу, раку голови і шиї, раку прямої кишки, раку нирки (включаючи КСС), раку печінки

Зо (включаючи НСС), раку підшлункової залози, раку шлунку (тобто шлунковий) та раку щитоподібної залози. В наступних варіантах здійснення способів, передбачених в даному документі, рак є вибраним з групи, яка складається з раку молочної залози, раку яєчників, раку сечового міхура, раку матки, раку передміхурової залози, раку легенів, раку стравоходу, раку печінки, раку підшлункової залози та раку шлунку. В деяких таких варіантах здійснення, рак характеризується ампліфікацією або надекспресією НРК'І-кінази.

В деяких варіантах здійснення, рак є вибраним з групи, яка складається з раку молочної залози та раку яєчників. В деяких таких варіантах здійснення, рак представляє собою рак молочної залози або рак яєчників, який характеризується ампліфікацією або надекспресією

НРК'І-кінази. В деяких таких варіантах здійснення, рак представляє собою (а) рак молочної залози або рак яєчників; (б) який характеризується ампліфікацією або надекспресією НРК1- кінази.

В деяких варіантах здійснення, рак представляє собою рак яєчників. В деяких таких варіантах здійснення, рак яєчників характеризується ампліфікацією або надекспресією НРК1- кінази.

В інших варіантах здійснення, рак являє собою рак молочної залози, включаючи, наприклад,

ЕВ-позитивний/НК-позитивний рак молочної залози, НЕК2-негативний рак молочної залози;

ЕВ-позитивний/НК-позитивний рак молочної залози, НЕК2-позитивний рак молочної залози; потрійний негативний рак молочної залози (ТМВС); або запальний рак молочної залози. В деяких варіантах здійснення, рак молочної залози являє собою ендокринний резистентний рак молочної залози, резистентний до трастузумабу рак молочної залози, або рак молочної залози, що демонструє первинну або придбану резистентність до інгібування СОКА/СОКб. В деяких варіантах здійснення, рак молочної залози являє собою прогресуючий або метастатичний рак молочної залози. В деяких варіантах здійснення кожного із зазначених вище, рак молочної залози характеризується ампліфікацією або надекспресією НРК'І1-кінази.

В деяких варіантах здійснення, сполука за винаходом вводиться як перша лінія терапії. В інших варіантах здійснення, сполука за винаходом вводиться як друга (або пізніша) лінія терапії.

В деяких варіантах здійснення, сполука за винаходом вводиться як друга (або пізніша) лінія терапії після лікування ендокринним терапевтичним агентом та/або інгібітором СОКА/СОКб. В деяких варіантах здійснення, сполука за винаходом вводиться як друга (або пізніша) лінія бо терапії після лікування ендокринним терапевтичним агентом. В деяких варіантах здійснення,

сполука за винаходом вводиться як друга (або пізніша) лінія терапії після лікування інгібітором

СОКа4/СОКб. В деяких варіантах здійснення, сполука за винаходом вводиться як друга (або пізніша) лінія терапії після лікування одним або декількома хіміотерапевтичними схемами, наприклад, включаючи таксани або платинові агенти. В деяких варіантах здійснення, сполука за винаходом вводиться як друга (або пізніша) лінія терапії після лікування НЕК2 націленими агентами, наприклад, трастузумабом.

Терміни "аномальний клітинний ріст" та "гіперпроліферативний розлад" використовують взаємозамінно в даній заявці. "Аномальний клітинний ріст", як використовується в даному документі, якщо не вказане інше, стосується клітинного росту, який є незалежним від нормальних регуляторних механізмів (наприклад, втрата контактного гальмування). Аномальний клітинний ріст може бути доброякісним (не раковим) або злоякісним (раковим).

Аномальний клітинний ріст включає аномальний ріст: (1) пухлинних клітин (пухлин), які демонструють підвищену експресію НРКІ-кінази; (2) пухлин, які проліферують шляхом активації аберантного НРКТІ-кінази; (3) пухлин, які характеризуються ампліфікацією або надекспресією

НРК'І-кінази; та (4) пухлин, які є резистентними до ендокринної терапії, антагоністів НЕК2 або інгібування СОКА/6.

Термін "додатковий протираковий терапевтичні агент" як використовується в даному документі означає будь-який один або більше терапевтичний агент, інший, ніж сполука за винаходом, який є або може бути використаний в лікуванні рака, такий як агенти, отримані з наступних класів: інгібітори мітозу, алкілуючі агенти, антиметаболіти, протипухлинні антибіотики, інгібітори топоіїзомерази І та Ії, рослинні алкалоїди, гормональні агенти та антагоністи, інгібітори фактора росту, випромінювання, інгібітори протеїнових тирозинкіназ та/або серин/греонінкіназ, інгібітори клітинного циклу, модифікатори біологічної відповіді, інгібітори ферментів, антисенсові олігонуклеотиди або похідні олігонуклеотидів, цитотоксичні та імуно-онкологічні агенти.

Як використовується в даному документі "рак" стосується будь-якого злоякісного та/або інвазивного росту або пухлини, викликаної аномальним клітинним ростом. Рак стосується солідних пухлин, названих за типом клітин, що їх утворюють, раку крові, кісткового мозку або

Зо лімфатичної системи. Приклади солідних пухлин включають саркоми та карциноми. Приклади раку крові включають лейкози, лімфоми та мієломи. Рак включає первинний рак, що виникає в певному місці організму, метастатичний рак, який поширюється від місця, в якому почався в інші частини тіла, повторний прояв від вихідного первинного раку після ремісії, та другого первинного раку, який є новим первинним раком у людини з історією попередньої раку відмінного типу від останнього типу.

В деяких варіантах здійснення способів, передбачених в даному документі, рак є вибраним з групи, яка складається з раку молочної залози, раку яєчників, раку сечового міхура, раку матки, раку передміхурової залози, раку легенів, раку стравоходу, раку печінки, раку підшлункової залози та раку шлунку. В деяких таких варіантах здійснення, рак характеризується ампліфікацією або надекспресією НРК'І-кінази.

Форми та схеми дозування

Введення сполук за винаходом можуть здійснювати будь-яким способом, який забезпечує доставку сполук до місця дії. Дані способи включають пероральні шляхи, інтрадуоденальні шляхи, парентеральне ін'єкційне (включаючи внутрішньовенне, підшкірне, внутрішньом'язове, внутрішньосудинне або інфузійне), місцеве та ректальне введення.

Схеми дозування можуть бути скориговані для забезпечення оптимальної бажаної відповіді.

Наприклад, можуть вводити разовою болюсною дозою, можуть вводити декількома розділенними дозами протягом певного періоду часу або доза можуть пропорційно зменшувати або збільшувати як показано вимогами терапевтичної ситуації. Це є особливо переважним для формулювання парентеральних композицій в одиничній дозованій формі для простоти введення та рівномірності дозування. Одинична дозована форма, як використовується в даному документі, стосується фізично дискретних одиниць, які прийнятні як стандартні дозування для ссавців суб'єктів, коли ссавеців піддають лікуванню; кожна одиниця, яка містить попередньо визначену кількість активної сполуки, розраховану, щоб отримати бажаний терапевтичний ефект в поєднанні з необхідним фармацевтичним носієм. Специфікація для одиничних дозованих форм за винаходом є продиктованою шляхом та безпосередньо в залежності від (а) унікальних характеристик хіміотерапевтичного агенту та конкретного терапевтичного або профілактичного ефекту, який повинен бути досягнутий, та (5) обмежень, які характерні для даної галузі складання такої активної сполуки в лікуванні чутливості у індивідуумів. бо Таким чином, кваліфікований фахівець міг би оцінити, грунтуючись на розкритті,

представленому в даному документі, що доза та схема дозування регулюється відповідно до способів, добре відомих в терапевтичній галузі. Тобто, максимальна допустима доза може бути легко встановлена, та, крім того, може бути визначена ефективна кількість, що передбачає помітний терапевтичний ефект у пацієнта, та яка може тимчасово вимагатись для введення кожного агенту, щоб забезпечити помітний терапевтичний ефект у пацієнта. Відповідно, в той час як певна доза та схеми введення є проілюстрованими в даному документі, дані приклади жодною мірою не обмежують дозу та схему введення, що можуть бути передбаченими для пацієнта на практиці за представленим винаходом.

Слід зазначити, що об'єми дозування можуть варіювати в залежності від типу та тяжкості стану, який слід полегшити, та можуть включати одиничні або багаторазові дози. Необхідно, крім того, розуміти, що для будь-якого конкретного суб'єкта, конкретні схеми дозування повинні бути скориговані протягом періоду часу відповідно до індивідуальної необхідності та професійної оцінки суб'єкта, якому вводять або контролюють введення композиції, та, що діапазони доз викладені в даному документі є тільки ілюстративними та не є призначеними, щоб обмежити обсяг або застосування на практиці заявленої композиції. Наприклад, дози можуть бути скоригованими на підставі фармакокінетичних або фармакодинамічних параметрів, які можуть включати клінічні ефекти, такі як токсичні ефекти та/або лабораторні значення.

Таким чином, представлений винахід охоплює підвищення дози у одного й того ж пацієнта, яке визначається кваліфікованим фахівцем. Визначення відповідних дозувань та схем введення хіміотерапевтичного агенту є добре відомим в даній галузі з рівня техніки та повинне бути зрозумілим, щоб бути оохопленим кваліфікованим фахівцем, оскільки забезпечується викладками, розкритими в даному документі.

Кількість сполуки за винаходом, яку вводять, залежатиме від суб'єкта, якого лікують, тяжкості розладу або стану, швидкості введення, природи сполуки та рішення щодо призначення лікаря. Однак, ефективне дозування знаходиться в діапазоні від приблизно 0,001 до приблизно 100 мг на кг маси тіла на день, переважно, від приблизно 1 до приблизно 35 мг/кг/день, однією або розділеними дозами. Для людини масою 70 кг, це становитиме кількість від приблизно 0,05 до приблизно 7 г/день, переважно від приблизно 0,1 до приблизно 2,5 г/день. В деяких випадках, рівні дозування нижчі за нижню межу вказаного діапазону можуть

Зо бути більш, ніж достатніми, тоді як в інших випадках ще більші дози можуть бути застосовані без виникнення будь-якої шкідливої побічної дії, за умови, що такі більш великі дози спочатку ділять на декілька невеликих доз для введення протягом дня.

Композиції та шляхи введення

Як використовується в даному документі, "фФармацевтично прийнятний носій" стосується носія або розріджувача, що не викликає значного подразнення організму та не зменшує біологічну актівність та властивості активної сполуки, яку вводять.

Фармацевтично прийнятний носій може включати будь-який загальноприйнятий фармацевтичний носій або ексципієнт. Вибір носія та/або ексципієнту буде великою мірою залежати від чинників, таких як конкретний спосіб введення, вплив носія або ексціпієнту на розчинність та стабільність та природа дозованої форми.

Прийнятні фармацевтичні носії включають інертні розріджувачі або наповнювачі, воду та різні органічні розчинники (такі як гідрати та сольвати). Фармацевтичні композиції можуть, якщо необхідно, містити додаткові інгредієнти, такі як ароматизатори, зв'язуючі речовини, ексципієнти тощо. Таким чином, для перорального введення, таблетки, які містять різні ексципієнти, такі як лимонна кислота, можуть застосовувати разом з різними розпушувачами, такими як крохмаль, альгінова кислота та певні складні силікати та зі зв'язуючими агентами, такими як сахароза, желатин та аравійська камедь. Приклади, без обмеження, ексципієнтів включають карбонат кальцію, фосфат кальцію, різні цукри та типи крохмалю, похідні целюлози, желатин, рослинні олії та поліетиленгліколі. Додатково, змащуючі агенти, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію та тальк, часто є корисними для таблетування. Тверді композиції подібного типу, крім того, можуть застосовувати в м'яких та твердих наповнених желатинових капсулах.

Необмежуючі приклади матеріалів, внаслідок цього, включають лактозу або молочний цукор та високомолекулярні поліетиленгліколі. Коли бажаними є водні суспензії або еліксири для перорального введення, то активну сполуку в них можуть комбінувати з різними підсолоджуючими або ароматизуючими агентами, підфарбовуючими речовинами або барвниками та, якщо потрібно, емульгуючими агентами або суспендуючими агентами, разом з розріджувачами, такими як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин або їх комбінації.

Фармацевтична композиція може, наприклад, знаходитись в формі прийнятній для перорального введення, такій як таблетка, капсула, драже, порошок, композиції з уповільненим бо вивільненням, розчин або суспензія, для парентеральної ін'єкції, такої як стерильний розчин,

суспензія або емульсія, для місцевого введення, такої як мазь або крем, або для ректального введення, такої як супозиторій.

Ілюстративні форми для парентерального введення включають розчини або суспензії активних сполук в стерильних водних розчинах, наприклад, водних розчинах пропіленгліколю або декстрози. Такі дозовані форми можуть бути відповідно буферними, якщо потрібно.

Фармацевтична композиція може бути в одиничних дозованих формах прийнятних для одноразового введення точних дозувань.

Фармацевтичні композиції прийнятні для доставки сполук за винаходом та способи їх виробництва будуть очевидними кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки. Такі композиції та способи їх виробництва можуть бути знайдені, наприклад, в "Кептіпдіоп'є

Рпагтасецшіїса! Осієпсев5", 19 Еайоп (Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, 1995), розкриття якого є включеним в даний документ як посилання в повному обсязі.

Сполуки за винаходом можуть вводити перорально. Пероральне введення може включати ковтання, таким чином, що сполука попадає в шлунково-кишковий тракт, або можуть застосовувати або букальне, або сублінгвальне введення, за яким сполука попадає в ток крові безпосередньо з роту.

Композиції прийнятні для перорального введення включають тверді композиції, такі як таблетки, капсули, що містять частинки, рідини або порошки, пастилки (включаючи наповнені рідиною), жувальні, мульти- та нано-частинки, гелі, твердий розчин, ліпосому, плівки (включаючи мукоадгезивні), вагінальні супозиторії, спреї та рідкі композиції.

Рідкі композиції включають суспензії, розчини, сиропи та еліксири. Такі композиції можуть застосовувати як наповнювачі в м'яких або твердих капсулах та, як правило, включають носій, наприклад, воду, етанол, поліетиленгліколь, пропіленгліколь, метилцелюлозу або прийнятну олію, та один або більше емульгуючих агентів та/або суспендуючих агентів. Рідкі композиції, крім того, можуть отримуватися шляхом розчинення твердої речовини, наприклад, з саше.

Сполуки за винаходом, крім того, можуть застосовувати в швидко-розчинних, швидко- розпадаючих дозованих формах, таких як ті, що описані в Ехрегі Оріпіоп іп Тпегарешіс Раїепів, 11 (6), 981-986 Папд та Спеп (2001), розкриття якого є включеним в даний документ як посилання в повному обсязі.

Для таблетованих дозованих форм, в залежності від дози, діюча речовина може складати від 1 мас. 95 до 80 мас. 95 дозованої форми, більш переважно, від 5 мас. 95 до 60 мас. 95 дозованої форми. На додадок до діючої речовини, таблетки, як правило, містять розпушувач.

Приклади розпушувачів включають натрію крохмалю гліколят, натрію карбоксиметилцелюлозу, кальцію карбоксиметилцелюлозу, кроскармелозу натрію, кросповідон, полівінілпіролідон, метилцелюлозу, мікрокристалічну целюлозу, заміщену нижчим алкілом гідроксипропілцелюлозу, крохмаль, попередньо желатинизований крохмаль та натрію альгінат.

Як правило, розпушувач буде становити від 1 мас. 95 до 25 мас. 95, переважно від 5 мас. 95 до 20 мас. 95 дозованої форми.

Зв'язуючі речовини, як правило, застосовують, щоб надати когезивні властивості таблетованій композиції. Прийнятні зв'язуючі речовини включають мікрокристалічну целюлозу, желатин, цукри, поліетиленгліколь, природні та синтетичні камеді, полівінілпіролідон, попередньо желатинизований крохмаль, гідроксипропілцелюлозу та гідроксипропілметилцелюлозу. Таблетки також можуть містити розріджувачі, такі як лактоза (моногідрат, висушений при розпиленні моногідрат, безводний тощо), маніт, ксиліт, декстрозу, сахарозу, сорбіт, мікрокристалічну целюлозу, крохмаль та дигідрат двоосновного фосфату кальцію.

Таблетки, крім того, можуть необов'язково включати поверхнево-активні агенти, такі як лаурилсульфат натрію та полісорбат 80, та ковзкі речовини, такі як діоксид силіцію та тальк.

Коли присутні, поверхнево-активні агенти, як правило, знаходяться в кількостях від 0,2 мас. 95 до 5 мас. 95 таблетки, та ковзкі речовини, як правило, від 0,2 мас. 95 до 1 мас. 95 таблетки.

Таблетки, як правило, також містять змащувальні речовини, такі як стеарат магнію, стеарат кальцію, стеарат цинку, стеарилфумарат натрію та суміші зі стеарату магнію з лаурилсульфатом натрію. Змащувальні речовини, як правило, є присутніми в кількостях від 0,25 мас. 95 до 10 мас. 95, переважно від 0,5 мас. 95 до З мас. 9о таблетки.

Інші загальноприйняті інгредієнти включають антиоксиданти, барвники, ароматизуючі агенти, консерванти та агенти, які маскують смак.

Ілюстративні таблетки містять аж до приблизно 80 мас. 95 діючої речовини, від приблизно 10 мас. 96 до приблизно 90 мас. 95 зв'язуючої речовини, від приблизно 0 мас. 96 до приблизно 85 мас. 96 розріджувача, від приблизно 2 мас. 95 до приблизно 10 мас. 96 розпушувача, та від бо приблизно 0,25 мас. 95 до приблизно 10 мас. 95 змащувальної речовини.

Суміші для таблеток можуть пресувати безпосередньо або застосовуючи роликовий прес, щоб сформувати таблетки. Суміші для таблеток або частини сумішей альтернативно можуть бути волого-, сухо- або розплавлено-гранульованими, розплавлено затверділими або одержаними екструзійно перед таблетуванням. Кінцева композиція може включати один або більше шарів та можуть бути покритими або непокритими; або інкапсульованими.

Склад таблетки детально обговорюється в "Рпагтасеціїса! бозаде Бопте: Табрієїв, Мої. 1", Н.

Перегтап апа І. Іасптап, Магсє! ЮРеккКег, М.У., 1980 (ІЗВМ 0-8247-6918-Х), розкриття якого є включеним в даний документ як посилання в повному обсязі.

Тверді композиції для перорального введення можуть бути сформульованими для негайного та/або модифікованого вивільнення. Модифіковане вивільнення композицій включає відтерміноване, уповільнене, переривчасте, контрольоване, спрямоване та програмоване вивільнення.

Прийнятні композиції з модифікованим вивільненням є описаними в патенті США Мо 6,106,864. Деталі інших технологій прийнятного вивільнення, такі як високоенергетичні дисперсії, та осмотичні та покриті частинки, можуть бути знайдені в Мегта єї аЇ, Рпагтасеціїіса

Тесппоїоду Оп-ііпе, 25(2), 1-14 (2001). Застосування жувальної камеді для досягнення контрольованого вивільнення є описаним в документі УМО 00/35298. Розкриття даних посилань є включеними в даний документ шляхом посилання в своєму повному обсязі.

Парентеральне введення

Сполуки за винаходом, крім того, можуть вводити безпосередньо в ток крові, в м'яз або у внутрішній орган. Прийнятні способи для парентерального введення включають внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, внутрішньочеревинне, інтратекальне, внутрішньошлуночкове, внутрішньоуретральне, інтрастернальне, внутрішньочерепне, внутрішньом'язове та підшкірне. Прийнятні пристрої для парентерального введення включають голкові (включаючи мікроголкові) шприці, безголкові шприці та інфузійні пристрої.

Парентеральні композиції як правило, є водними розчинами, які можуть містити ексципієнти, такий як солі, вуглеводи та буферні агенти (переважно з рН від З до 9), але, для деяких застосувань, вони можуть бути більш прийнятно сформульовані як стерильний неводний розчин або як суха форма, щоб бути застосованою в поєднанні з прийнятним носієм, таким як стерильна, апірогенна вода.

Приготування парентеральних композицій в стерильних умовах, наприклад, шляхом ліофілізації може бути легко здійснене, застосовуючи стандартні фармацевтичні способи, добре відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки.

Розчинність сполук за винаходом, яку застосовують в приготуванні парентеральних розчинів, може бути збільшеною шляхом застосування відповідних способів формуляції, таких як введення агентів, що підвищують розчинність.

Композиції для парентерального введення можуть бути сформульованими такими, що мають негайне та/або модифіковане вивільнення. Композиції модифікованого вивільнення включають відтерміноване, уповільнене, переривчасте, контрольоване, спрямоване та програмоване вивільнення. Таким чином, сполуки за винаходом можуть потенціально бути сформульованими як тверда, непівтверда або тиксотропна рідина для введення як імплантоване депо, що забезпечує модифіковане вивільнення активної сполуки. Приклади таких композицій включають покриті лікарським засобом стенти та РОГА мікросфери.

Сполуки за винаходом, крім того, можуть вводити місцево на шкіру або слизову, тобто, дермально або трансдермально. Місцеві композиції для даної мети включають гелі, гідрогелі, лосьйони, розчини, креми, мазі, присипки, накладні пов'язки, піни, плівки, шкірні пластирі, капсули-імплантати, імплантати, спонжі, волокна, бандажі та мікроемульсії. Ліпосоми, крім того, можуть застосовувати. Типові носії включають спирт, воду, мінеральну олію, рідкий вазелин, білий вазелин, гліцерин, поліетиленгліколь та пропіленгліколь. Підсилювачі проникності можуть вводитись; дивись, наприклад, У РПагт осі, 88 (10), 955-958 ру Ріппіп апа Могдап (Осіобег 1999). Інші способи місцевого введення включають доставку за допомогою електропорації, іонофореза, фонофореза, сонофореза та мікроголюової або безголкової (наприклад,

Ромаегіесі м, Віо|)есі "м тощо) ін'єкції. Розкриття даних посилань є включеними в даний документ шляхом посилання в своєму повному обсязі.

Композиції для місцевого введення можуть бути сформульованими таким чином, що забезпечують негайне та/"або модифіковане вивільнення. Модифіковане вивільнення композицій включає відтерміноване, уповільнене, переривчасте, контрольоване, спрямоване та програмоване вивільнення.

Сполуки за винаходом також потенційно можуть вводити інтраназально або шляхом бо інгаляції, як правило, в формі сухого порошку (або самостійно, як суміш, наприклад, в сухій суміші з лактозою, або як змішану компонентну частку, наприклад, змішані з фосфоліпідами, такими як фосфатидилхолін) з інгалятора сухого порошку або у вигляді аерозольного спрею з контейнера під тиском, насосу, спрею, аерозольного інгалятору (переважно аерозольного інгалятору з використанням електрогідродінамікі для отримання дрібнодисперсного туману) або небулайзера, з або без застосування прийнятного пропеллента, такого як 1,1,1,2- тетрафлуоретан або 1,1,1,2,3,3,3-гептгтафлуорпропан. Для інтраназального застосування порошок може включати біоадгезивний агент, наприклад хітозан або циклодекстрин.

Контейнер під тиском, насос, спрей, аерозольний розпилювач або небулайзер може містити розчин або суспензію сполуки(0) за винаходом, що містить, наприклад, етанол, водний етанол або прийнятний альтернативний агент для диспергування, солюбілізування або подовження вивільнення активної речовини, пропеллент(и), як розчинник та необов'язкова поверхнево- активну речовину, така як сорбітану триолеат, олеїнова кислота або олігомолочна кислота.

Перед використанням в композиції сухого порошку або суспензії, продукт лікарського засобу мікронізують до розміру прийнятного для доставки шляхом інгаляції (як правило, менше, ніж 5 мікрон). Це можуть досягати будь-яким прийнятним способом подрібнення, таким як розмелювання на спіральному струменевому млині, на струменевому млині з псевдозрідженим шаром, обробки надкритичною рідиною з утворенням наночастинок, гомогенізації високого тиску або сушки з розпиленням.

Капсули (виготовлені, наприклад, з желатину або ГПМЦ), блістери та картриджі для застосування в інгаляторі або інсуфляторі можуть бути сформульованими так, щоб містити порошкоподібну суміш сполуки за винаходом, прийнятну порошкову основу, таку як лактоза або крохмаль, та модифікатор активності, такий як І-лейцин, маніт або стеарат магнію. Лактоза може бути безводної або у формі моногідрату, переважно остання. Інші прийнятні ексципієнти включають декстран, глюкозу, мальтозу, сорбіт, ксиліт, фруктозу, сахарозу та трегалозу.

Прийнятна композиція у вигляді розчину для застосування в аерозольному розпилювачі, застосовуючи електрогідродінаміку для отримання дрібнодисперсного туману може містити від 1 мкг до 20 мг сполуки за винаходом на одне натискання та об'єм натискання може варіювати від 1 мкл до 100 мкл. Типова композиція включає сполуку за винаходом, пропіленгліколь, стерильну воду, етанол та хлорид натрію. Альтернативні розчинники, які можуть застосовувати

Зо замість пропіленгліколю, включають гліцерин та поліетиленгліколь.

Прийнятні ароматизатори, такі як ментол та левоментол, або підсолоджувачі, такі як сахарин або сахарин натрію, можуть бути додані до даних композицій за винаходом, призначених для інгаляційного/інтраназального введення.

Композиції для інгаляційногоЛнтраназального введення можуть бути сформульованими таким чином, що забезпечують негайне та/або модифіковане вивільнення, застосовуючи, наприклад, полі(ОЇ-співполімер молочної та гліколевої кислот (РОЇГА). Модифіковане вивільнення композицій включає відтерміноване, уповільнене, переривчасте, контрольоване, спрямоване та програмоване вивільнення.

У випадку сухих порошкових інгаляторів та аерозолів, дозована одиниця визначається за допомогою клапана, який випускає відміряну кількість. Одиниці відповідно до винаходу, як правило, є підготовленними для введення відміряної дози або "вприскування", що містить бажану кількість сполуки за винаходом. Загальну добову дозу можуть вводити у вигляді разової дози або, більш звичайно, у вигляді розділених доз протягом дня.

Сполуки за винаходом можуть вводити ректально або вагінально, наприклад, у формі супозиторію, пессарию або клізми. Масло-какао є традиційною основою супозиторіїв, але в разі потреби можуть застосовувати різні альтернативи.

Композиції для ректального/вагінального введення можуть бути сформульованими таким чином, що забезпечують негайне та/або модифіковане вивільнення. Модифіковане вивільнення композицій включає відтерміноване, уповільнене, переривчасте, контрольоване, спрямоване та програмоване вивільнення.

Сполуки за винаходом також можуть вводити безпосередньо в око або вухо, як правило, у формі крапель мікронізованої суспензії або розчину в ізотонічному, рН-регульованому, стерильному сольовому розчині. Інші композиції, прийнятні для очного та вушного введення включають мазі, здатні до біологічного розкладання (наприклад, здатні до абсорбування гелеві спонжі, колаген) та нездатні до біологічного розкладання (наприклад, силікон) імплантати, капсули-імплантати, лінзи та аерозольні або везикулярні системи, такі як ніосоми або ліпосоми.

Полімер, такий як перехресно-зшита поліакрилова кислота, полівініловий спирт, гіалуронова кислота, целюлозний полімер, наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза або метилцелюлоза, або гетерополісахарідний полімер, наприклад, гелланова камедь, можуть бо бути введені разом з консервантом, таким як бензалконію хлорид. Такі композиції, крім того,

Зо можуть доставлятись за допомогою іонофорезу.

Композиції для очного/'вушного введення можуть бути сформульованими таким чином, що забезпечують негайне та/"або модифіковане вивільнення. Модифіковане вивільнення композицій включає відтерміноване, уповільнене, переривчасте, контрольоване, спрямоване та програмоване вивільнення.

Інші технології

Сполуки за винаходом можуть комбінуватися з розчинними макромолекулярними частинками, такими як циклодекстрин та його прийнятні похідні, або полімерами, що містять поліетиленгліколь, для того, щоб покращити їх розчинність, швидкість розчинення, маскування смаку, біодоступність та/або стабільність для застосування в будь-якому із зазначених вище способів введення.

Комплекси лікарський засіб - циклодекстрин, наприклад, можуть використовуватися для різних дозованих форм та шляхів введення. Як комплекси включення, так і комплекси не включення можуть потенційно застосовуватись. Як альтернатива безпосередньому комплексоутворенню з діючою речовиною, циклодекстрин можуть застосовувати як допоміжну добавку, тобто як носій, розріджувач або солюбілізатор. Найбільш широко застосованими для даних цілей є альфа-, бета- та гамма-циклодекстрини, приклади яких можуть бути знайдені в публікаціях РСТ МоМо УМО 91/11172, ММО 94/02518 та МО 98/55148, розкриття яких є включеними в даний документ як посилання в повному обсязі.

Дозування

Кількість активної сполуки, яку вводять, буде залежати від суб'єкта, що піддають лікуванню, тяжкості розладу або стану, швидкості введення, природи сполуки та рішення лікаря щодо призначення. Однак, ефективна доза, як правило, знаходиться в діапазоні від приблизно 0,001 до приблизно 100 мг на кг маси тіла на день, переважно від приблизно 0,01 до приблизно 35 мг/кг/день, як одноразову або розділені дози. Для людини вагою 70 кг це становило б кількість від приблизно 0,07 до приблизно 7000 мг/день, переважно від приблизно 0,7 до приблизно 2500 мг/день. В деяких випадках, рівні дозування нижче нижньої межі вищевказаного діапазону можуть бути більш ніж достатніми, тоді як в інших випадках можуть застосовувати ще більш високі дози, не викликаючи жодних шкідливих побічних ефектів, де такі великі дози, як правило,

Зо розділяють на декілька менших доз для введення протягом дня.

Набір-з-частин

Оскільки може бути бажано вводити комбінацію активних сполук, наприклад, з метою лікування конкретного захворювання або стану, це знаходиться в межах обсягу представленого винаходу, що дві або більше фармацевтичні композиції, щонайменше, одна з яких містить сполуку у відповідності з винаходом, можуть бути легко об'єднані в формі набору, прийнятного для спільного введення композиції. Таким чином, набір за винаходом включає дві або більше окремих фармацевтичних композицій, щонайменше, одна з яких містить сполуку за винаходом, та означає зазначену композицію для роздільного зберігання, таку як контейнер, розділений флакон, або розділений пакет з фольги. Прикладом такого набору є відомий блістер, який використовують для упаковки таблеток та капсул тощо.

Набір за винаходом є особливо прийнятним для введення різних лікарських форм, наприклад перорального та парентерального, для введення окремих композицій з різними інтервалами дозування, або для титрування окремих композицій відносно один одного. З метою сприяння дотриманню, набір зазвичай включає інструкції щодо введенню та може бути забезпечений так званої пам'яткою.

Комбінована терапія

Як застосовується в даному документі, термін "комбінована терапія" стосується введення сполуки за винаходом разом з, щонайменше, одним додатковим фармацевтичним або лікарським агентом (наприклад, протираковим агентом), або послідовно або одночасно.

Як зазначено вище, сполуки за винаходом можуть застосовуватися в комбінації з одним або більше додатковими протираковими агентами. Ефективність сполук за винаходом в деяких пухлинах може бути посилена шляхом комбінації з іншими схваленими або експериментальними терапіями раку, наприклад, опроміненням, хірургією, хіміотерапевтичними агентами, цільовими терапіями, агентами, які інгібують інші сигнальні шляхи, які є де зрегульованими в пухлинах, та інші імунні посилюючі агенти, такі як антагоністи РО-1 тощо.

Коли застосовують комбіновану терапію, то один або більше додаткових протиракових агентів можуть вводити послідовно або одночасно зі сполукою за винаходом. В одному варіанті здійснення, додатковий протираковий агент вводять ссавцю (наприклад, людині) перед введенням сполуки за винаходом. В іншому варіанті здійснення, додатковий протираковий агент 60 вводиться ссавцю після введенням сполуки за винаходом. В іншому варіанті здійснення,

додатковий протираковий агент вводять ссавцю (наприклад, людині) одночасно з введенням сполуки за винаходом.

Винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування аномального клітинного росту у ссавця, включаючи людину, яка містить певну кількість сполуки за винаходом, як описано вище (включаючи гідрати, сольвати та поліморфи зазначеної сполуки або її фармацевтично прийнятних солей), в комбінації з одним або декількома (переважно одним - трьома) протираковими терапевтичними агентами.

В конкретних варіантах здійснення, сполука за винаходом може вводитись в комбінації з одним або декількома: націленими агентами, такими як інгібітори РІЗ кінази, тт, РАЕКР, ІрО,

ТО, АК, КО5, МЕК, МЕС, НІ Т3, АХІ, ВОН2, ЕСЕВ, РСЕВ, 5гс/АБІ, ВТК/Ваз, Мус, Ваї, РОБ,

АКТ, с-Кії, егов, СОКА/СОКб6, СОК5, СОК7, СОКУ, ЗМО, СХСКЯ4, НЕК, І 51, ЕН2 або Нзро0, або імуномодулюючі агенти, такі як РО-1 або РО-11 антагоністи, ОХ40 агоністи або 4-188 агоністи.

В інших варіантах здійснення, сполука за винаходом може вводитись в комбінації зі стандартним агентом для лікування, таким як тамоксифен, доцетаксел, паклітаксел, цисплатин, капецитабін, гемцитабін, вінорелбін, зкземестан, летрозол, фулвестрант, анастрозол або трастузумаб.

Способи синтезу

Сполуки формули І, ІІ та ІЇЇ можуть бути отримані за способами, описаними нижче, разом із способами синтезу, відомими в даній галузі органічної хімії, або за модифікаціями та перетвореннями, які є загальноприйнятими для кваліфікованого фахівця в даній галузі. Вихідні матеріали, які використовуються в даному документі є комерційно доступними або можуть бути отримані за загальноприйнятими способами, відомими в даній галузі (такими як, ті способи, які є розкритими в стандартних довідниках, таких як Сотрепаїйт ої Огдапіс зупіпеїйс Меїпоа35, Мої. І-

ХІІ (опубліковано М/Іеу-Іпіегзсіепсе)). Переважні способи включають, але не обмежуються цим, ті способи, які є описаними нижче.

Протягом будь-якої з наступних синтетичних послідовностей може бути необхідним та/або бажаним захистити чутливі або реакційноздатні групи на будь-якій з відповідних молекул. Цього можна досягти за допомогою звичайних захисних груп, таких як ті, які описані в Т. МУ. Стеєпе,

Ргоїєсіїме Стоиурз іп Огдапіс Спетівігу, допп УМПеу 4 5оп5, 1981; Т. МУ. Стеепе та Р. сх. М. МУців,

Ргоїєсіїме Стоцирв іп Огдапіс Спетівігу, Чопп У/йеу б 5оп5, 1991; та Т. МУ. Стеєпе та Р. а. М.

Муців, Ргоїесіїме Стоцре іп Огдапіс Спетівігу, Чойп Ууїеу е 5оп5, 1999, які є, таким чином, включеними в даний документ у вигляді посилання.

Сполуки формули І, ІІ та ІШ або їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути отримані відповідно до реакційних схем, які обговорюються в даному документі нижче. Якщо не вказано інше, замісники на Схемах є такими, як визначається вище. Кваліфікований фахівець в даній галузі зрозуміє, що ЩД'З являє собою замісник, який виникає поза В". Необмежуючі приклади В'З включають (С:-Св)алкіл, необов'язково заміщений гідрокси, галоген(Сі-Св)алкіл та -(СНг)п(Сз-

Св)циклоалкіл, в якій п являє собою 0 або 1. Необмежуючі приклади (С:і-Св)алкілу для ВЗ у наведених нижче схемах включають СНз-, СНз-СНе-, та СНз--СН2-СНе-.

Виділення та очищення продуктів здійснюється за стандартними процедурами, які відомі звичайному фахівцю-хіміку.

Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що різні символи, надстрокові індекси та підстрокові індекси, які використовуються в схемах, способах та прикладах, використовуються для зручності подання та/або для відображення порядку, в якому вони вводяться в схеми, та не є призначеними для обов'язкового відповідності символам, надстроковим індексам або підстроковим індексам у формулі винаходу, яка додається. Крім того, фахівець в даній галузі визнає, що в багатьох випадках дані сполуки будуть сумішами та енантіомерами, які можуть бути розділені на різних стадіях синтетичних схем із використанням загальноприйнятих способів, таких як, але не обмежуючись цим, кристалізація, нормально-фазова хроматографія, хроматографія з оберненою фазою та хіральна хроматографія, отримуючи одиничні енантіомери. Схеми є типовими для способів синтезу сполук за представленим винаходом.

Вони не повинні жодним чином обмежувати обсяг винаходу.

Сполуки за винаходом отримують відповідно до ілюстративних процедур, представлених в даному документі та їх модифікацій, відомих кваліфікованому фахівцю в даній галузі.

Наступні скорочення використовують в усіх прикладах: "Ас" означає ацетил, "АсО" або "ОАс" означає ацетокси, "АСМ" означає ацетонітрил, "водн." означає водний, "атм." означає атмосферу(и), "ВОС", "Вос" або "рос" означає М-трет-бутоксикарбоніл, "Вп" означає бензил, "Ви" означає бутил, "пВи" означає нормальний бутил, "Ви" означає трет-бутил, "ОВИ" означає 60 1,68-діазабіцикло/5.4.Ф1ундек-7-ен, "СБ" означає бензилоксикарбоніл, "ДХМ" (СНеоСіг) означає метилен хлорид, "д.н." означає діастереомерний надлишок, "ОЕА" означає діетиламін, "ДІПЕА" означає діїзопропілетиламін, "ОМА" означає М,М-диметилацетамід, "ОМЕ" означає 1,2- диметоксіетан, "ДМФ" означає М,М-диметилформамід, "ДМСО" означає диметилсульфоксид, "ЕДТО" означає етилендіамінтетраоцтову кислоту, "е.н." означає енантіомерний надлишок, "Еї" означає етил, "Е(ОАс" означає етилацетат, "ЕН" означає етанол, "НОАс" або "АсОнН" означає оцтову кислоту, "і-Рг" або "Рі" означає ізопропіл, "ІПС" означає ізопропіловий спирт, "САН" означає літію алюмогідрид, "НМО5" означає літію гексаметилдисілазид (літію біс(триметилсиліл)амід), "ФСРВА" означає мета-хлорпероксибензойну кислоту, "Ме" означає метил, "Меон" означає метанол, "МС" означає мас-спектрометрію, "МТВЕ" означає метил-трет- бутиловий простий ефір, "МС5" означає М-хлорсукцинімід, "РА" означає феніл, "ТВНР" означає трет-бутил гідропероксид, ""ВМЕ" означає метил-трет-бутиловий простий ефір, "ТФО" означає трифлуороцтову кислоту, "ТГФ" означає тетрагідрофуран, "ЗЕС" означає надкритичну рідинну хроматографію, "ТШХ" означає тонкошарову хроматографію, "КК" означає фактор утримування, ««-" означає приблизно, "1" означає час утримування, "год." означає години, "хв." означає хвилини, "екв." означає еквіваленти, "нас." означає насичений.

Отримання синтетичних проміжних сполук

Проміжна сполука 1: 2-бром-6-(4-(пропан-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл|піридин

Стадія 1: б-бромпіридин-2-карбогідразид (Та)

Ф з в)

ВГ М

НМ-МН» а

До розчину метил 6б-бром-2-піридинкарбоксилату (16,0 г, 74,0 ммоль) в метанолі (120 мл) додавали гідразину моногідрат (5,23 г, 88,8 ммоль, 85 95), та суміш перемішували протягом 16 годин при температурі навколишнього середовища. Отриманий в результаті розчин концентрували до приблизно половини об'єму та потім розтирали шляхом додавання 40 мл метил-трет-бутилового простого ефіру та струшували протягом 10 хвилин. Отриману в результаті білу тверду речовину фільтрували та сушили в вакуумі з отриманням названої сполуки (15 г, 94 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 8,82 (ш. с., 1Н), 8,13 (дд, 9У-0,9, 7,5 Гц, 1Н), 7,76- 7,71 (м, 1Н), 7,64 (дд, У-0,9, 8,0 Гу, 1Н), 4,08 (ш. с., 2Н). т/2 (ЕСІ) для (СеНеВиМзО) 217,5 (МАН):

Стадія 2: М'-(6-бромпіридин-2-іл)карбоніл|-М,М-диметилгідразоноформамід (15)

Ф хе о

ВГ М

НМ. ї.

Зо Розчин 6б-бромпіридин-2-карбогідразиду а) (15,0 г, 69,4 ммоль) в диметилформаміддиметилацеталі (80 мл) перемішували при 80 "С протягом 16 годин.

Отриману в результаті суміш концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку.

Метил-трет-бутиловий простий ефір (60 мл) додавали до даного залишку, та отримане перемішували протягом 40 хв., отриману в результаті жовту тверду речовину фільтрували та сушили з отриманням названої сполуки (16 г, 85 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,74 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,01-7,97 (м, 1Н), 7,91 (т, У-7,7 Гц, 1Н), 7,80 (дд, 9У-1,0, 7,8 Гц, 1Н), 2,84 (с, 6Н). т/2 (ЕСІ) для (СоН1їВгмМа0) 272,7 (МАН):

Стадія 3: 2-бром-6-(4-(пропан-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл|піридин (Проміжна сполука 1) ох 2 М

Вг М ом

М-7

Щ/ Проміжна сполука 1

М-Кб-бромпіридин-2-іл)укарбоніл|-М,М-диметилгідразоноформамід (15) (16,0 г, 59,0 ммоль) та ізо-пропіламін (12,0 г, 200 ммоль) розчиняли в оцтовій кислоті (33 мл) та ацетонітрилі (130 мл). Після того, як виділення диму, яке спостерігалось, вщухло, отриманий в результаті розчин перемішували при 95 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш об'єднували з іншою партією даної реакції (5 г масштаб) та концентрували в вакуумі. Отриманий в результаті матеріал розбавляли водою (130 мл) та регулювали до рН-7/ 1н. водним натрію гідроксидом (120 мл). Отриману в результаті суміш потім екстрагували етилацетатом (2 х 150 мл), та об'єднаний органічний шар промивали водою (2 х 130 мл) та концентрували в вакуумі. Неочищений продукт чистили з використанням колонкової хроматографії (0-100 956 етилацетат в петролейному ефірі) з отриманням названої сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (16,9 г, середній вихід 82 9б).

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 8,42-8,34 (м, 1Н), 8,28 (д, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,69 (т, У-7,8 Гц, 1Н), 7,52 (д, 9-7,8 Гу, 1Н), 5,57 (септ., 9У-6,7 Гц, 1Н), 1,56 (д, У-6,5 Гц, 6Н). т/2 (ЕСІ) для (СтоНіїВіиМа) 268,8 (МАН):

Проміжна сполука 2: трет-бутил ((б-хлор-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-піроло|З3,4-с|Іпіридин-4- іл)уметил)(метил)карбамат

Стадія 1: 4-хлор-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|піридин-1-он (2а) о хх

М. 2

СІ га

М-бромсукцинімід (5,43 г, 30,5 ммоль) та азобісізобутиронітрил (453 мг, 2,76 ммоль) додавали до розчину метил 2-хлор-3-метилпіридин-4-карбоксилату (5,12 г, 27,61 ммоль) в тетрахлориді вуглецю (35 мл, 0,8 М). Отриману в результаті суміш нагрівали при 80 "С протягом 18 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували, та тверду речовину промивали тетрахлоридом вуглецю (10 мл). Фільтрат розбавляли ДХМ (100 мл) та промивали насиченим водним розчином натрію бікарбонату (100 мл). Водний шар екстрагували ДХМ (100 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним натрію сульфатом, фільтрували та концентрували з отриманням світло-коричневої олії, яку розчиняли в 7 н. аміаку в метанолі (39 мл, 276 ммоль). Реакційній суміші давали перемішуватись при кімнатній температурі протягом З год. Розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ДХМ (100 мл) та промивали насиченим водним розчином натрію бікарбонату (100 мл). Водний шар екстрагували

ДХМ (100 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над безводним натрію сульфатом, фільтрували та концентрували з отриманням названої сполуки у вигляді майже-білої твердої речовини (4,58 г, 98 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,62 (д, 9У-4,89 Гц, 1Н), 7,75 (д, уУ-5,01 Гу, 1Н), 6,70 (ш. с., 1Н), 4,54 (с, 2Н).т/72 (АРСІю) для (С7НьСІМ2О) 168,7 (МАН).

Зо Стадія 2: метил 1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-карбоксилат (20) о сх

Со

М а о 2ь

В 100 мл реактор високого тиску завантажували 4-хлор-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин- 1-он (2а) (787 мг, 4,67 ммоль), метанол (30 мл), калію ацетат (913 мг, 9,30 моль) та паладію- тетра(трифенілфосфін) (168 мг, 0,145 ммоль). В ємності створювали тиск газоподібним монооксидом вуглецю (4 бар), та реакційну суміш нагрівали протягом 4 год. при 100 с.

Отриману в результаті суміш фільтрували, та отриману в результаті тверду речовину промивали метанолом. Тверду речовину потім збирали та сушили з отриманням названої сполуки у вигляді коричневої твердої речовини (744 мг, 83 965), яка використовувалась без очистки, "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,13 (с, 1Н), 8,87 (д, 9У-4,77 Гц, 1Н), 7,93 (д, 9У-4,77 Гц, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 3,93 (с, ЗН). т/72 (АРСІ ж) для (СоНвМ2Оз)193,0 (МАН):

Стадія З: 2-(трет-Бутил) 4-метил 1-оксо-1,3-дигідро-2Н-піроло!|3,4-с|піридин-2,4- дикарбоксилат (2с)

о о ех

Сон

М. о о о 2о

Триетиламін (0,81 мл, 5,81 ммоль), ди-трет-бутилдикарбонат (1,07 г, 4,65 ммоль) та 4- диметиламінпіридин (48,3 мг, 0,387 ммоль) додавали до суспензії метил 1-оксо-2,3-дигідро-1 Н- піроло|3,4-с|Іпіридин-4-карбоксилату (25) (744 мг, 3,87 ммоль) в ДХМ (4,0 мл, 1М). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. Реакційну суміш розбавляли водою (30 мл) та екстрагували ДХМ (2 х 30 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над безводним натрію сульфатом, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину чистили з використанням колонкової хроматографії (30-100 96 етилацетат в гептані) з отриманням названої сполуки у вигляді світло-жовтої твердої речовини (74 мг, 66 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОсСіз) б 8,98 (д, 9У-4,89

Гц, 1), 8,02 (д, 9-4,89 Гц, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 4,11 (с, ЗН), 1,65 (с, 9Н). т/2 (АРСІЮ) для (С1і4НієМ2Ов5) 293,3 (МАН).

Стадія 4: 2-(трет-Бутоксикарбоніл)-4-(метоксикарбоніл)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-піроло|3,4- с|піридину 5-оксид (24) о о хх зов

М и ох о о о га

Сечовина-гідрогенпероксид (1,14 г, 12,1 ммоль) додавали до розчину 2-(трет-бутил) 4-метил 1-оксо-1,3-дигідро-2Н-піроло|З3,4-с|Іпіридин-2,4-дикарбоксилату 2с (1,68 г, 5,76 ммоль) в ацетонітрилі (38 мл, 0,15 М). Суміш охолоджували до 0 "С, потім по краплям додавали ангідрид трифтороцтової кислоти (1,6 мл, 11,5 ммоль). Отриману в результаті суміш перемішували при 0 С та потім давали нагрітися до кімнатної температури та перемішуватися протягом 2 год.

Суміш гасили 10 956 водним розчином натрію тіосульфату (80 мл) та екстрагували ДХМ (2 х 80 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над безводним натрію сульфатом, фільтрували та концентрували з отриманням названої сполуки у вигляді білої твердої речовини (2,23 г, 125 95 80 95 чистоти за масою). т/2 (АРСІк) для (С14НієМ2гОв) 308,9 (М--Н)-

Стадія 5: 2-(трет-Бутил) 4-метил б-хлор-1-оксо-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,4-с|піридин-2,4- дикарбоксилат (26) о ре ; м-

М. 2 о оо 2е 2,6-лутидин (0,34 мл, 2,90 ммоль) додавали до розчину 2-(трет-бутоксикарбоніл)-4- (метоксикарбоніл)-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридину 5-оксиду (24) (1,05 г, 2,90 ммоль) в ДХМ (29 мл, 0,1М) при 0 "С, потім додавали фосфору(М)оксихлорид (0,54. мл, 5,79 ммоль) та

Зо ДМФ (0,14 мл, 1,74 ммоль). Отриману в результаті суміш перемішували при 0 "С потім давали нагрітися до кімнатної температури. Через 2 год., РХ-МС показує тільки вихідну речовину, та додавали фосфору(М)оксихлорид (0,32 мл, 3,47 ммоль) та ДМФ (0,14 мл, 1,74 ммоль) до реакції, та суміші давали перемішуватись при кімнатній температурі протягом 18 год. Реакцію гасили насиченим водним розчином натрію бікарбонату (100 мл) та екстрагували ДХМ (2 х 100 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над безводним натрію сульфатом, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину чистили з використанням колонкової хроматографії (30- 100 95 етилацетат в гептані) з отриманням названої сполуки у вигляді білої твердої речовини (722 мг, 76 95). (Містить приблизно 8 95 метил б-хлор-2-форміл-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролої3,4- с|Іпіридин-4-карбоксилату за "Н ЯМР). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗз) б 7,92 (с, 1Н) 5,07 (с, 2Н) 4,00 (с,

ЗН) 1,55 (с, 9Н).т/2 (АРСІ кю для (С14Ні5СІМ2Ов5) 328,9 (М.Н).

Стадія 6: метил б-хлор-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|Ї3,4-с|Іпіридин-4-карбоксилат (21) о

СІ хх

МН

М. 2 о 2і

Розчин 4 н. НОЇ в діоксані (7,0 мл, 29,0 ммоль) додавали до розчину 2-(трет-бутил) 4-метил б-хлор-1-оксо-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-2,4-дикарбоксилату (2е) (722 мг, 2,21 ммоль) в ДХМ (20 мл) та метанолі (5 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Летку речовину видаляли при зниженому тиску, та отриманий в результаті матеріал азеотропно дистилювали з толуолом потім додатково концентрували в вакуумі з отриманням названої сполуки у вигляді майже білої твердої речовини (520 мг, 90 95). "Н ЯМР (400 МГц,

ДМСО-ав) 5 9,28 (с, 1Н) 8,04 (с, 1Н) 4,68 (с, 2Н) 3,94 (с, ЗН). т/2 (АРСІ ж) для (СоН7?СІМ2гОз) 226,90 (МАН).

Стадія 7: б-хлор-4-(гідроксиметил)-2,3-дигідро-1 Н-піроло/3,4-с|Іпіридин-1-он (29) );

СІ | с

МН

М. 2 2,0 М розчин літію боргідриду в ТГФф (8,8 мл, 17,7 ммоль) додавали до суспензії метил 6- хлор-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-карбоксилату (25) (1,0 г, 3,80 ммоль) в ТГФ (60 мл, 0,074 М) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год., потім гасили водним розчином ін. НСІ (0,5 мл). Суміш розбавляли водою (100 мл) та екстрагували 20 95 ізопропанолом в ДХМ (4 х 100 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над безводним натрію сульфатом, фільтрували та концентрували з отриманням названої сполуки у вигляді білої твердої речовини (795 мг, 91 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,05 (ш. с., 1Н) 7,60 (с, 1Н) 5,59 (т, У-5,93 Гц, 1Н) 4,72 (д, 9У-5,75 Гц, 2Н) 4,56 (с, 2Н). т/7 (АРСІ жк) для (СеН7СІМ2Ог) 199,0 (М--Н)У».

Стадія 8: трет-бутил ((б-хлор-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролої|3,4-с|піридин-4- іл)уметил)(метил)карбамат (Проміжна сполука 2) о

СІ ху

МН

М. 2 7 оо лк Проміжна сполука 2

Метансульфонілхлорид (0,04 мл, 0,483 ммоль) додавали до суспензії з б-хлор-4- (гідроксиметил)-2,3-дигідро-1Н-піроло|3,4-с|піридин-1-ону (29) (48,0 мг, 0,240 ммоль) в ДХМ (6,0 мл, 0,02 М) при 0 "б. Отриману в результаті суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв.

Додавали 2 М розчин метиламіну в ТГФ (1,21 мл, 2,42 ммоль), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Летку речовину видаляли при зниженому тиску, та

Зо залишок завантажували в ДХМ (б мл). Додавали ди-трет-бутилдикарбонат (66,6 мг, 0,290 ммоль) та триетиламін (0,10 мл, 0,725 ммоль), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Реакційну суміш розбавляли водою (20 мл) та екстрагували ДХМ (2 х 20 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над безводним натрію сульфатом, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину чистили з використанням колонкової хроматографії (50- 100 95 етилацетат в гептані) з отриманням названої сполуки у вигляді майже білої твердої речовини (40 мг, 53 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,72 (с, 1Н), 4,68 (с, 2Н), 4,54 (ш. с., 2Н), 2,94

(с, ЗН), 1,50 (ш. с., 9Н). т/72 (АРСІ жк) для (С14НівСІМзОз) 312,0 (МАН)».

Проміжна сполука 3: трет-бутил ((б-(диметиламіно)-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4- с|Іпіридин-4-іл)уметил)(метил)карбамат

Стадія 1: метил 6б-(диметиламіно)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-піроло|Ї3,4-с|Іпіридин-4-карбоксилат (За) о

МН

М. 2 о о за

Суміш з диметиламіну гідрохлориду (30,8 мг, 0,377 ммоль), триетиламіну (0,14 мл, 1,03 ммоль) та метил 6б-хлор-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-карбоксилату 21 (77,7 мг, 0,34 ммоль) в ДМФ (2 мл) нагрівали до 80 "С. Після струшування при такій температурі протягом 24 год., реакція не завершилась. Додавали диметиламіну гідрохлориду (30,8 мг, 0,377 ммоль) та триметиламін (0,14 мл, 1,03 ммоль), та суміші давали перемішуватись при 80 протягом 24 год. Летку речовину видаляли при зниженому тиску. Залишок завантажували у воду (10 мл) та екстрагували ДХМ (2 х 10 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над безводним натрію сульфатом, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину чистили з використанням колонкової хроматографії (0-10 96 метанол в ДХМ) з отриманням названої сполуки у вигляді світло-коричневої олії (35 мг, 43 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») б 7,17 (с, 1Н) 4,71 (с, 2Н) 4,06 (с, ЗН) 3,22 (с, 6Н). т/2 (АРСІю) для (С НізМзОз) 236,0 (М.Н).

Стадія 2: б6-(диметиламіно)-4-(гідроксиметил)-2,3-дигідро-1 Н-піролоїЇ3,4-с|піридин-1-он (Зб) о

МН

М. он зЬ

Літію боргідрид (0,27 мл, 0,536 ммоль, 2,0 М в ТГФ) додавали до розчину метил 6- (диметиламіно)-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-карбоксилату (За) (35 мг, 0,130 ммоль) в ТГФ (5,0 мл, 0,03 М) при 0 "С. Отриману в результаті суміш перемішували при 0 с, потім давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували протягом 18 год. Суміш гасили водою (15 мл) та екстрагували 10 95 метанолом в ДХМ (2 х 15 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним натрію сульфатом, фільтрували та концентрували з отриманням названої сполуки у вигляді майже білої твердої речовини (24 мг, 78 95), яка використовувалась без очистки. т/: (АРСІк) для (СтоНізМзОг) 208,1 (МА-Н)».

Стадія 3: трет-бутил ((б-(диметиламіно)-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|піридин-4- іл)уметил)у(метил)карбамат (Проміжна сполука 3) о

МН

М. а

Му

Вос Проміжна сполука З

До розчину 6-(диметиламіно)-4-(гідроксиметил)-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|піридин-1-ону (ЗБ) (24 мг, 0,120 ммоль) в ДХМ (16,0 мл) додавали триетиламін (0,08 мл, 0,579 ммоль) та метансульфонілхлорид (0,02 мл, 0,232 ммоль) при 0 "С Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв., додавали 1 М розчин метиламіну в ТГФ (1,2 мл, 1,16 ммоль), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Летку речовину видаляли при зниженому тиску. Залишок завантажували в ДХМ (10 мл) та триетиламін (0,08 мл, 0,579 ммоль), та додавали ди-трет-бутил дикарбонат (39,1 мг, 0,174 ммоль). Отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Суміш гасили водою (15 мл) та екстрагували 10 95 метанолом в ДХМ (2 х 15 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над безводним натрію сульфатом, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину чистили з використанням колонкової хроматографії (0-10 96 метанол в ДХМ) з отриманням названої сполуки у вигляді білої піни (17 мг, 46 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 6,83 (с, 1Н), 6,61-6,44 (м, 1Н), 4,50 (ш.с., 2Н), 4,41-4,31 (м, 2Н), 3,12 (с, 6Н), 2,97-2,89 (м, ЗН), 1,51-1,39 (с, 9Н). т/2 (АРСІ.к) для (СівНгаМаОз) 321,0 (МАН).

Альтернативно, Проміжну сполуку З отримували наступним чином:

Стадія 1: 2-хлор-6-(диметиламіно)-М, М-диметилпіридин-4-карбоксамід (Зс) о р ж М

М. 2

СІ Зс

В 3,0 л круглодонну колбу, в яку завантажено метил 2,6-дихлорпіридин-4-карбоксилат (58,0 г, 281 ммоль) в атмосфері М»2 додавали М,М-диметиламін (38,1 г, 845 ммоль) при 0-10 с.

Додавали ТГФ (200 мл). Розчин І-РІМОСІ (2,0 М в ТГФ, 352 мл, 704 ммоль) додавали протягом З год., підтримуючи температуру реакції при 0-10 "С. Реакційну суміш перемішували протягом додаткових 10 хв. при 0"С та потім при 25"С протягом 18 год. РХ-МС аналіз показав витрачення вихідної речовини з утворенням маси бажаного продукту. Реакційну суміш охолоджували на крижаній бані та гасили шляхом додавання холодного насиченого водного

МНАСІ (500 мл), підтримуючи температуру реакції «20 "С. Додавали ЕОАс (500 мл), та шари розділяли. Водний шар екстрагували ЕОАс (500 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О», фільтрували, та концентрували. Отриману в результаті олію завантажували в гептан (200 мл) та концентрували на роторному випарнику доку не утворювались тверді речовини. Суспензію перемішували протягом 0,5 год. та тверді речовини збирали фільтрацією. Відфільтрований корж промивали гексанами (3 х 50 мл).

Відфільтрований корж суспендували в 1:20 ЕІОАс/петролейному ефірі (100 мл), та тверді речовини збирали фільтрацією. Відфільтрований корж промивали 1:20 ЕІАс/петролейним ефіром (3 х 30 мл) та потім сушили в вакуумі з отриманням 2-хлор-6б-(диметиламіно)-М, М- диметилпіридин-4-карбоксаміду (51 г, 80 95 вихід) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н

ЯМР (400 МГц, СОСіз) 6 6,49 (д, 9-0,7 Гц, 1Н), 6,35 (д, У-0,9 Гц, 1Н), 3,13 - 3,09 (м, 9Н), 2,98 (с,

ЗН); т/2 (ЕСІж) для (СтіоНі«СІМзО), 227,9 (М.Н).

Стадія 2: 2-хлор-6-(диметиламіно)-3-форміл-М,М-диметилпіридин-4-карбоксамід (За) о

А ж 7

М. 2

СІ б за

Зо Дане перетворення проводили в двох паралельних реакціях. В круглодонну колбу, яка містить ДМФ (250 мл), зі струшуванням, додавали РОСіз (85,9 г, 560 ммоль) при 15-25 "С. Суміш перемішували при 15-25 "С протягом 15 хв., та потім додавали 2-хлор-б-(диметиламіно)-М,М- диметилпіридин-4-карбоксамід (25,5 г, 112 ммоль). Суміш перемішували при 50 "С протягом 16 год. РХ-МС аналіз показав витрачення вихідної речовини з утворенням маси бажаного продукту. Дві реакції об'єднували, та потім гасили повільно виливаючи в холодну водну насичену МагСОз, підтримуючи рН «9. Суміш екстрагували ЕОАС (4 х 1,0 л). Об'єднані органічні фази промивали насиченим сольовим розчином (5 х 600 мл), сушили над Ма»5О», фільтрували, та концентрували. Неочищений продукт об'єднували з двома додатковими реакціями протікають за ідентичним способом 3 7,5 г та 5,0 г 2-хлор-6-(диметиламіно)-М,М- диметилпіридин-4-карбоксаміду. Матеріал завантажували в ЕІЮАс (200 мл) та суспендували протягом 20 хв. Суспензію фільтрували. Відфільтрований корж промивали ЕІЮАс (2 х 50 мл).

Відфільтрований корж суспендували в 1:11 петролейний ефір/ЕІЮАс (80 мл) протягом 20 хв.

Суспензію фільтрували, та відфільтрований корж промивали 1:11 петролейним ефіром/ЕІЮАс (60 мл). Відфільтрований корж сушили в вакуумі. Об'єднаний фільтрат концентрували насухо.

Залишок суспендували в 1:11 петролейний ефір/ЕЮАс (100 мл) протягом 30 хв. Суспензію фільтрували, та відфільтрований корж промивали 1:1 петролейним ефіром/ЕЮдс (2 х 50 мл) та сушили в вакуумі. Об'єднані висушені тверді речовини суспендували в петролейному ефірі (200 мл) протягом 10 хв., та тверді речовини збирали фільтрацією. Відфільтрований корж промивали петролейним ефіром (100 мл) та потім концентрували в вакуумі. Об'єднаний фільтрат концентрували в вакуумі до 50 мл та потім давали постояти протягом 2 днів. Отримані в результаті тверді речовини збирали фільтрацією, та відфільтрований корж промивали 3:2 петролейним ефіром/ЕЮАс (2 х 50 мл). Тверді речовини об'єднували з отриманням 2-хлор-6- (диметиламіно)-3-форміл-М,М-диметилпіридин-4-карбоксаміду (52 г, 73 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 10,21 (д, У-0,6 Гц, 1Н), 6,28 (д, У-0,6 Гц, 1Н), 3,19 (с, 6Н), 3,13 (с, ЗН), 2,77 (с, ЗН); т/2 (ЕСІю) для (С11НіаСІМзОзг), 255,9 (МАН).

Стадія З: трет-бутил (6-(диметиламіно)-4-(диметилкарбамоїл)-3-формілпіридин-2- іл|метил)метилкарбамат (Зе) о

А У М

М. а

Зм о ото ле Зе

Суміш з трет-бутилдиметилкарбамату (3,41 г, 23,5 ммоль) та М, М.М, М-тетраметилендіаміну (3,27 г, 28,2 ммоль) в 135 мл ТГФ охолоджували до -55 "С в атмосфері М». Розчин 5-ВиГ і (1,4М в циклогексані, 20,1 мл, 28,2 ммоль) повільно додавали, підтримуючи розчин при температурі «- 52"С (внутрішня). Суміш перемішували протягом додаткових 30 хв. при -55 "С, та потім обробляли розчином 7пСі2 (1,9 М в 2-метилтетрагідрофурані, 14,8 мл, 28,2 ммоль), підтримуючи температуру реакції «-52 "С. Розчин перемішували протягом додаткових 40 хв. до -557С та потім нагрівали до кімнатної температури з отриманням розчину ((трет- бутоксикарбоніл)(метил)амінометилухлоридо)цинку (с-0,195М). Частину попередньо утвореного розчину цинкату (90,2 мл, 17,6 ммоль) переносили у висушену в сушильній шафі 250 мл круглодонну колбу в атмосфері М2 та концентрували насухо з отриманням білої піни. Колбу знову заповнювали М2. В окрему колбу завантажували 2-хлор-6-(диметиламіно)-3-форміл-М,М- диметилпіридин-4-карбоксамід (3,0 г, 10 ммоль), Расіг«(аррі) (0,858 г, 1,17 ммоль), 1,4-діоксан (50 мл) та Н2О (0,159 г, 8,8 ммоль). Суспензію переносили за допомогою канюлі в колбу, яка містить цинкат, та потім суміш перемішували при 80 "С протягом 80 хв. РХ-МС показала утворення маси бажаного продукту з деяким залишковим вихідним матеріалом. Додавали додаткову аліквоту розчину /«(трет-бутоксикарбоніл)у(метил)аміно|метилухлоридо)цинку (2,0 мл), та суміш перемішували при 80 "С протягом 20 хв. Ніякого додаткового перетворення не спостерігалось. Реакційну суміш охолоджували до 0"С та гасили шляхом додавання насиченого водного МНАСІ (10 мл) та Н2О (20 мл). Суміш перемішували при 0 "С протягом 20 хв. та потім фільтрували через шар целіту. Фільтрат екстрагували ЕІЮАс (4х). Об'єднані органічні фази сушили над Ма250», фільтрували, та концентрували. Залишок чистили з використанням

Зо флеш-хроматографії (80 г 5іО», 0-10095 ЕЮАс/гептан. Отриману в результаті білу піну розтирали з МТВЕ та концентрували в вакуумі з отриманням трет-бутил «б-(диметиламіно)-4- (диметилкарбамоїл)-3-формілпіридин-2-іл|метилуметилкарбамату (3,8 г, 95 95 вихід) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,84 (д, 9У-6,8 Гц, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 3,15 (с, 6Н), 2,99 (с, ЗН), 2,90 (с, ЗН), 2,75 (с, ЗН), 1,33 (д, У-69,8 Гц, 9Н); т/7 (ЕСІю) для (СівНгвМаОх), 365,3 (МАН).

Стадія 4: трет-бутил 6б-(диметиламіно)-4-(диметилкарбамоїл)-3-(Е)-(2-метилпропан-2- сульфініл)іміно|метил)піридин-2-іл|метилуметилкарбамат (3) о

Ам ху й

М. 2 ем Мк оо о т- я

До розчину трет-бутил 6б-(диметиламіно)-4-(диметилкарбамоїл)-3-формілпіридин-2- іл|метил)метилкарбамату (3,0 г, 8,0 ммоль) та (НВ)-(--)-2-метил-2-пропансульфінаміду (1,2 г, 9,88 ммоль) в ТГФ (40 мл) додавали титану(ІМ) етоксид (5,63 г, 24,7 ммоль). Суміш перемішували при 50 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли

ДХМ (50 мл), та гасили шляхом додавання насиченого водного МанНСОз (20 мл). Розчин інтенсивно перемішували протягом 20 хв. та потім фільтрували через шар целіту. Целіт промивали ДХМ (3 х). Об'єднаний фільтрат сушили над Ма?»б5О»:, фільтрували, та концентрували. Залишок чистили з використанням флеш-хроматографії (80 г 510», 0-100 95

ЕАс/гептан) з отриманням трет-бутил 46-(диметиламіно)-4-(диметилкарбамоїл)-3-((Е)-К2- метилпропан-2-сульфініл)іміно|метил)піридин-2-іл|Іметилуметилкарбамату (3,89 г, 97 95 вихід) у вигляді безбарвної піни. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,39 (с, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,77 - 4,55 (м, 2Н), 3,12 (с, 6Н), 2,95 (с, ЗН), 2,93 (с, ЗН), 2,74 (с, ЗН), 1,41 (с, 4Н), 1,20 (с, 5Н), 1,12 (с, 9Н); т/7 (ЕСІю) для (Сг2Нзаз?М5О45), 468,4 (МАН).

Стадія 5: трет-бутил (|6б-(диметиламіно)-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|піридин-4- іл|метил)метилкарбамат о

А У

МН

М а тм оо я Проміжна сполука З

В круглодонну колбу, в яку завантажено трет-бутил 6б-(диметиламіно)-4- (диметилкарбамоїл)-3-(Е)-(2-метилпропан-2-сульфініл)іміно|метил)піридин-2- іл|метил)метилкарбамат (3,89, 8,32 ммоль) в атмосфері М, додавали ТГФ (42 мл). Суміш охолоджували до 0 "С та потім обробляли розчином І іВНа (2,0 М в ТГФ, 4,37 мл, 8,73 ммоль).

Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год., та потім додавали розчин МаОМе (25 95 в МмеОн, 17,1 мл, 74,9 ммоль) при такій самій температурі. Реакційній суміші давали повільно нагрітися до кімнатної температури та перемішували протягом 16 год. РХ-МС аналіз показав витрачення вихідної речовини з утворенням маси бажаного продукту. Суміш розбавляли ДХМ та промивали насиченим водним МНАСіІ та насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушили над

Маг5О., фільтрували, та концентрували. Залишок чистили з використанням флеш- хроматографії (80 г 5іОг, 0-100 95 ЕІОАс/гептани) з отриманням Проміжної сполуки З (1,7 г, 64 95 вихід) у вигляді безбарвної піни. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,68 (с, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 4,42 (с, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 3,06 (с, 6Н), 2,86 (с, ЗН), 1,36 (м, 9Н); РХ-МС т/ (ЕСІкЖ) для (СтівНгаМаОз), 321,2 (МАН).

Проміжна сполука 4: 2-бром-6-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)піридин

Вг зм 2 о

Зо Стадія 1: М'єацетил-6-бромпіридин-2-карбогідразид (4а) й | Н о

ФУ М.

ВгоОМ я о да

До розчину б-бромпіридин-2-карбогідразиду (Та) (1,5 г, 6,94 ммоль) в ДХМ (23 мл) при 0"С додавали ТЕА (1,4 мл, 10,4 ммоль) та ацетилхлорид (0,56 мл, 7,8 ммоль). Отриманий в результаті розчин перемішували при 20 "С протягом 58 год. Реакційну суміш концентрували насухо, та залишок чистили з використанням флеш-хроматографії (502, 0-100 95 етилацетат/петролейний ефір) з отриманням М'-ацетил-6-бромпіридин-2-карбогідразиду У вигляді білої твердої речовини (1,0 г, 56 95), 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,41 (д, 9-1,6 Гу, 1Н), 10,02 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 8,04 (дд, 9У-7,5, 1,2 Гц, 1Н), 7,97 (т, У-7,7 Гц, 1Н), 7,91 (дд, 9У-7,9,1,2

Гц, 1Н), 1,92 (с, ЗН); т/2 (ЕСІ) для (СвНеВі МзОг), 257,9 (М.-Н)».

Стадія 2: 2-бром-6-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)піридин

Вг зм 2 я

Проміжна сполука 4

До розчину М'-ацетил-6-бромпіридин-2-карбогідразиду (4а) (240 мг, 0,93 ммоль) в ДХМ (6 мл) та МесСМ (6 мл) додавали ТЕА (0,78 мл, 5,6 ммоль) та п-толуолсульфоніл хлорид (195 мг, 1,0 ммоль). Отриманий в результаті розчин перемішували при 20 "С протягом 5 год. Реакційну суміш концентрували в вакуумі, та отриманий в результаті матеріал чистили з використанням флеш-хроматографії (5102, 0-1095 метанол/ДдЖХМ) з отриманням 2-бром-6-(5-метил-1,3,4- оксадіазол-2-іл)упіридину у вигляді білої твердої речовини (80 мг, 36 95). "Н ЯМР (400 МГц,

ДМСО-ав) 5 8,18 (д, У-7,6 Гц, 1Н), 8,00 (т, У-7,8 Гц, 1Н), 7,90 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 2,63 (с, ЗН); т/2 (ЕСІ) для (СвНеВиМзО), 241,5 (М.Н).

Проміжна сполука 5: 2-бром-6-(1,3,4-оксадіазол-2-іл)упіридин

Ф

Вг зм 2 0-7

Розчин 6б-бромпіридин-2-карбогідразиніду (Та) (1,0 г, 4,63 ммоль) іп НС(ОЕЮз (4,0 мл) перемішували при 120 "С протягом 18 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, та додавали НС(ОЕЄ)з (4,0 мл). Реакційній суміші давали перемішуватись при 140 "С протягом З год., потім при 135 "С протягом 16 год., 150 "С протягом 16 год., та 1357 протягом 19 год. РХ-МС аналіз показав мінімальну кількість залишкового вихідного матеріалу з утворенням маси бажаного продукту. Реакційну суміш концентрували насухо. Залишок чистили з використанням флеш-хроматографії (5іО2, 110 ЕЮАс/петролейний ефір) з отриманням

Проміжної сполуки 5 (400 мг, 38 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц,

ДМСО-ав) б 9,46 (с, 1Н), 8,23 (д, У-7,5 Гц, 1Н), 8,05 - 7,98 (м, 1Н), 7,92 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н); т/27 (ЕСІ) для (С7НаВгтМзО), 225,8, 227,8 (МАН).

Проміжна сполука 6: 2-бром-6-(1,3,4-тіадіазол-2-іл)піридин

Ф

Вг зм 2 8-ї

Стадія 1: 6-бром-М'-формілпіридин-2-карбогідразид (ба) й «Хв вм Мо о ва

Чисту мурашину кислоту (3,2 г, 69,4 ммоль) додавали до АсгО (5,9 г, 57,9 ммоль) в атмосфері Мг. Суміш перемішували при 60 "С протягом 1 год. та потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали ТГФ (20,0 мл). Розчин переносили до розчину б-бромпіридин- 2-карбогідразиніду (Та) (5,0 г, 23,1 ммоль) в ТГФф (40 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при

Зо 157С протягом З год. РХ-МС аналіз показав витрачення вихідної речовини з утворенням маси бажаного продукту. Реакційну суміш концентрували насухо. Залишок суспендували в ДХМ (50 мл), та тверді речовини збирали фільтрацією. Відфільтрований корж промивали ДХМ (50 мл) та сушили в вакуумі з отриманням 6-бром-М'-формілпіридин-2-карбогідразиду (ба) (3,7 г, 65 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,17 (с, 2Н), 8,13 - 8,00 (м, 2Н), 7,98 - 7,90 (м, 1Н), 7,86 (дд, 9У-7,9, 1,0 Гц, 1Н); т/2 (ЕСІ) для (С7НеВиМзО»), 245,7 (М.Н).

Стадія 2: 2-бром-6-(1,3,4-тіадіазол-2-іл)упіридин і вим 8-її Проміжна сполука 6

До розчину 6-бром-М'-формілпіридин-2-карбогідразиду (ба) (4,2 г, 17,4 ммоль) в ксилолах (420 мл) додавали фосфору пентасульфід (2,3 г, 10,4 ммоль). Суміш перемішували при 140 "С протягом 45 хв. РХ-МС аналіз показав витрачення вихідної речовини з утворенням маси бажаного продукту. Реакційну суміш концентрували насухо. Залишок чистили з використанням флеш-хроматографії (5іО», 1:1 петролейний ефір/Е(фАс). Продукт знову чистили з використанням флеш-хроматографії (5102, 1:33 ЕЮАс/петролейному ефірі) з отриманням

Проміжної сполуки 6 (587 мг, 14 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц,

ДМСО-ав) 6 9,75 (с, 1Н), 8,32 (дд, 9У-7,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,03 - 7,97 (м, 1Н), 7,86 (дд, У-7,9, 0,9 Гц, 1Н).; т/2 (ЕСІ) для (С7НаВгМзб), 243,8 (МАН).

Проміжна сполука 7: трет-бутил (|(б-хлор-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-піроло|3,4-с|піридин-4- іл)уметилікарбамат о те | мн

М.ю

НМ до й

Стадія 1: (б-хлор-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-іл)уметил метансульфонат (7а) о те | мн

Маю о 0о-5-0 та

Розчин б-хлор-4-(гідроксиметил)-2,3-дигідро-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1ї-ону (2,0 г, 101 ммоль) та ТЕА (3,1 мг, 30,2 ммоль) в ТГФ (50,0 мл) в атмосфері М» охолоджували до 0 "с та потім по краплям обробляли М5СЇІ (1,73 г, 15,1 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год. РХ-МС аналіз показав витрачення вихідної речовини. Реакційну суміш розбавляли ЕЮАс (150 мл). Суміш промивали НО (50 мл), насиченим водним МансСоз (50 мл), та насиченим сольовим розчином (2 х 50 мл), сушили над Ма?»5О»:, фільтрували, та концентрували з отриманням (6б-хлор-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-ілуметилметансульфонату (2,0 г, 72 95 вихід) у вигляді сірої твердої речовини. т/2 (ЕСІ-ю для (СеНеСІМ2гО45), 276,9 (М.-Н)».

Стадія 2: 4--азидометил)-б-хлор-2,3-дигідро-1 Н-піролої|3,4-с|Іпіридин-1-он (75) о ту | мн

Мах

М

П

М

И

М 7ь

Розчин (б-хлор-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|піридин-4-іл)уметилметансуль-фонату (2,0 г, 7,23 ммоль), 18-краун-б (191 мг, 0,723 ммоль), та МаМз (705 мг, 10,8 ммоль) в МесМ (70 мл) перемішували при 10 "С протягом 20 год. РХ-МС аналіз показав витрачення вихідної речовини з утворенням маси бажаного продукту. Реакційну суміш розбавляли НегО (50 мл) та екстрагували

КОС (2 х 50 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма»5О», фільтрували, та концентрували з отриманням 4-(азидометил)-б-хлор-2,3- дигідро-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1-ону (1,62 г, »99 95 вихід) у вигляді свтло-коричневої твердої речовини. т/2 (ЕСІхж) для (СвНеСіІМ5О), 223,7 (М.Н).

Стадія 3: 4-(амінометил)-6б-хлор-2,3-дигідро-1 Н-піроло/3,4-с|Іпіридин-1-он (7с) о ти | мн

Маю

НьМ 7с

Зо Розчин 4-(азидометил)-6-хлор-2,3-дигідро-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1-ону (1,62 г, 7,23 ммоль)

та РР: (2,84 мг, 10,8 ммоль) в суміші з ТГФ (40,0 мл) та НгО (4,0 мл) перемішували при 20 С протягом 6 год. РХ-МС аналіз показав витрачення вихідної речовини. Додавали розчин НОСІ (4,0

М в ЕІОАсС, 50 мл), та суміш екстрагували НгО (2 х 30 мл). Об'єднані водні шари підлужнювали твердим МаНСоОз до рН -8 з отриманням водного розчину 4-(амінометил)-6б-хлор-2,3-дигідро- 1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1-ону (с з 0,12 М, 60 мл), який завантажували безпосередньо на наступну стадію.

Стадія 4: трет-бутил ((б-хлор-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-ілуметилІкарбамат о те | мн

М.ю

НМ оо ле Проміжна сполука 7

До розчину 4-(амінометил)-б-хлор-2,3-дигідро-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1-ону (0,12 М у водному МаНСОз, 25 мл) додавали ТЕА (620 мг, 6,03 ммоль) та ДХМ (10 мл). Суміш охолоджували до 10 "С, та додавали ВосгО (790 мг, 3,62 ммоль). Суміш перемішували при 7С протягом 1,5 год. РХ-МС аналіз показав витрачення вихідної речовини з утворенням маси бажаного продукту. Суміш розбавляли ДХМ (50 мл) та промивали НгО (25 мл). Органічний шар сушили над Маг25О:, фільтрували, та концентрували. Залишок розбавляли ДХМ (5 мл). 15 Додавали петролейний ефір (15 мл), та суміш перемішували при 10 "С протягом 15 хв. з отриманням суспензії. Тверді речовини збирали фільтрацією, та відфільтрований корж сушили в вакуумі з отриманням Проміжної сполуки 7 (809 мг, 90 95 вихід) у вигляді майже білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,08 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,50 (ш.т., У-6,0 Гц, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 4,34 (д, У-6,0 Гц, 2Н), 1,40 (с, 9Н); т/2 (ЕСІк) для (СізНівСіІМзОз), 197,9 (М-Вос--Н) к.

Проміжна сполука 8: трет-бутил метилі|6-(1-метилциклопропіл)-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н- піроло|3,4-с|Іпіридин-4-іл|метил)іукарбамат о ща

М а тм до й

Стадія 1: етил З-ціано-2-гідрокси-6-(1-метилциклопропіл)піридин-4-карбоксилат (ва) о та Ок

М й ом он ва

Суміш з 2-ціаноацетаміду (10,0 г, 119 ммоль) та ТЕА (12,0 г, 119 ммоль) в ЕЮН (50 мл) нагрівали до 65 "С (внутрішня) доки тверді речовини не розчинялися, та потім додавали етил 3- (1-метилциклопропіл)-3З-оксопропаноа(е (24,6 г, 124 ммоль). Суміш перемішували при 6570 протягом 2 год. ТШХ аналіз (1:10 ЕюОАс/петролейний ефір) показав витрачення вихідної речовини. Реакційну суміш охолоджували до 10 "С. Отриманий в результаті осад збирали

Зо фільтрацією. Відфільтрований корж промивали МТВЕ (3 х 10 мл) та сушили в вакуумі. Фільтрат концентрували насухо. Залишок розбавляли ЕН (10 мл), та додавали МТВЕ (30 мл). Отримані в результаті тверді речовини збирали фільтрацією. Відфільтрований корж промивали ЕН (5 мл) та МТВЕ (2 х 10 мл) та сушили в вакуумі. Тверді речовини об'єднували з отриманням етил

З-ціано-2-гідрокси-6-(1-метилциклопропіл)/піридин-4-карбоксилату (25,0 г, 85 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 12,74 (ш.с., 1Н), 6,63 (ш.с., 1Н), 4,36 (кв., 9-71 Гц, 2Н), 1,45 -1,27 (м, 6Н), 1,16 - 1,06 (м, 2Н), 0,92 - 0,75 (м, 2Н).

Стадія 2: етил 2-хлор-3-ціано-6-(1-метилциклопропіл)піридин-4-карбоксилат (865) о се ог

М й см

СІ вЬ

До розчину етил 3-ціано-2-гідрокси-6-(1-метилциклопропіл)піридин-4-карбоксилату (24,0 г, 97,5 ммоль) в МесМ (487 мл) по краплям додавали РОСІі"з (74,7 г, 487 ммоль) при 30 "С. Суміш перемішували при 65 "С протягом 60 год. ТШХ аналіз (ЕАс) показав витрачення вихідної речовини. Розчин концентрували для видалення залишкового РОСіз. Залишок виливали на кригу та підлужнювали МанНсСоОз до рН - 8. Суміш екстрагували ЕЮАс (2 х 100 мл). Об'єднані органічні фази сушили над Маг5О»:, фільтрували, та концентрували. Залишок чистили з використанням флеш-хроматографії (1:10 ЕЮАс/петролейний ефір) з отриманням етил 2-хлор-

З-ціано-6-(1-метилциклопропіл)піридин-4-карбоксилату (21,9 г, 8595 вихід) у вигляді світло- жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) 6 7,79 (с, 1Н), 4,50 (кв., У-7,2 Гц, 2Н), 1,55 (с, ЗН), 1,50 - 1,40 (м, 5Н), 1,03 (кв., 9У-3,9 Гц, 2Н); т/2 (ЕСІжк) для (СізНізСІМ2О»), 264,9 (МАН).

Стадія 3: 4-хлор-6-(1-метилциклопропіл)-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|піридин-1-он (8с) о

ГО жн

М а

СІ Вс

До розчину етил 2-хлор-3-ціано-6-(1-метилциклопропіл)/піридин-4-карбоксилату (2,5 г, 9,44 ммоль) в ЕІЮН (500 мл) додавали Мі Ренея (2,0 г, 34,1 ммоль). Чорну суміш перемішували при

З0"С ов атмосфері Не при 30 фунт/кв. дюйм протягом 48 год. ТШХ аналіз (1:10

КОАс/петролейний ефір) показав витрачення вихідної речовини. Суміш фільтрували через шар целіту. Відфільтрований корж промивали МеОнН (250 мл). Об'єднаний фільтрат концентрували насухо. Залишок суспендували в ЕЮАс (5 мл) протягом 20 хв., та суспензію фільтрували.

Відфільтрований корж промивали Ес (2 мл) та сушили в вакуумі з отриманням 4-хлор-6-(1- метилциклопропіл)-2,3-дигідро-1 Н-піроло|З3,4-с|Іпіридин-1-ону (1,1 г, 52 95 вихід) у вигляді сірої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІіз») 67,66 (ш.с., 1Н), 7,23 - 7,05 (м, 1Н), 4,56 - 4,34 (м, 25. 2Н), 1,55 (ш.с., ЗН), 1,39 - 1,11 (м, 2Н), 0,99 - 0,66 (м, 2Н); т/2 (ЕСІжю) для (СН СІМ2О), 222,8 (МАН).

Стадія 4: трет-бутил метилі|6-(1-метилциклопропіл)-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4- с|Іпіридин-4-іл|метил)ікарбамат о

Он

М а тм ото я Проміжна сполука 8

Зо Суміш з 4-хлор-6-(1-метилциклопропіл)-2,3-дигідро-1 Н-піролої|3,4-с|піридин-1-ону (1,0 г, 4,49 ммоль), натрію Ктрет-бутоксикарбоніл)(метил)аміноїацетату (1,9 г, 8,98 ммоль),

МіСіг"-"диметоксіетану (197 мг, 0,898 ммоль), піридин-2-іл-М-ціаноамідину (131 мг, 0,898 ммоль), та іридію(І!!) біс(2-(2,4-дифторфеніл)-5-метилпіридин-М, С2о0|-4,40-ди-трет-бутил-2,20-біпіридин гексафторфосфат (22,8 мг, 0,0225 ммоль) в ДМФ (135 мл) відкачували та знову заповнювали М2 (Зх). Суміш опромінювали двома 72 Вт ГЕО з пурпурними смугами з потоком (8 мл/хв.) при температурі навколишнього середовища протягом 7 год. з охолодженням вентилятором. Суміш додатково опромінювали одним 72 Вт ГЕО з пурпурною смугою з потоком (З мл/хв.) протягом 16 год. з ОХоЛлодженням вентилятором. Реакційну суміш концентрували насухо. Залишок чистили з використанням флеш-хроматографії (5 г 5іО», 30-80 96 ЕЮАс/петролейний ефір) з отриманням

Проміжної сполуки 8 (856 мг, 58 95 вихід) у вигляді майже білої твердої речовини. "Н ЯМР (400

МГц, ДМСО-ав) б 8,86 (ш.с., 1Н), 7,45 (с, 1Н), 4,59 - 4,40 (м, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 2,84 (с, ЗН), 1,52 (с,

ЗН), 1,47 - 1,31 (м, 5Н), 1,31 - 1,10 (м, 6Н), 0,86 - 0,81 (м, 2Н); т/2 (ЕСІжк) для (СівНа5МзОз), 332,1 (МАН).

Проміжна сполука 9: 4-хлор-6-(етил(метил)аміно!|-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|піридин-1-он ооо

А У

МН

М 2

СІ

Стадія 1: етил 2-хлор-6-І(етил(метил)аміно|піридин-4-карбоксилат (9а) т о

Ам ху а в)

М. а

СІ да

Розчин етил 2,6-дихлорпіридин-4-карбоксилату (1,61 г, 7,34 ммоль) та М-метилетанаміну (1,30 г, 22,0 ммоль) в ДМФ (3,0 мл) перемішували при 80 "С протягом З год. РХ-МС аналіз показав витрачення вихідної речовини. Реакційну суміш концентрували насухо. Залишок чистили з використанням флеш-хроматографії (12 г 5іО», 0-100 95 ЕЮАс/гептан) з отриманням етил 2-хлор-6-І(етил(метил)аміно|Іпіридин-4-карбоксилату (1,65 г, 9395 вихід) у вигляді безбарвної олії. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,03 (д, 9У-0,9 Гц, 1Н), 6,96 (д, уУ-0,9 Гц, 1Н), 4,39 (кв.,

У-7,1 Гц, 2Н), 3,61 (кв., 9У-7,1 Гц, 2Н), 3,09 (с, ЗН), 1,41 (т, 9-72 Гц, ЗН), 1,19 (т, У-7,1 Гц, ЗН); т/2 (АРСІю) для (С11Ні5СІМ2О»), 243,1 (МАН).

Стадія 2: етил 2-хлор-6-І(етил(метил)аміно|-3-формілпіридин-4-карбоксилат (95) т о ра, ху а о

М 2 со ор

До ДМФ (508 мг, 6,95 ммоль), в атмосфері М2, додавали РОСіз (800 мг, 5,22 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв., та потім додавали розчин етил 2- хлор-6-(етил(метил)аміно|піридин-4-карбоксилату (1,65 г, 6,39 ммоль) в ДХМ (25,5 мл). Суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 20 год. в атмосфері М».

Суміш охолоджували до кімнатної температури, та гасили, виливаючи повільно у водний насичений МанНсСоз (100 мл). Суміш перемішували протягом 10 хв. та потім екстрагували ЕЮДсС (2 х 80 мл). Об'єднані органічні фази сушили над Ма»5О»4, фільтрували, та концентрували.

Залишок чистили з використанням флеш-хроматографії (24 г 5іО», 0-100 95 ЕЮдс/гептан) з отриманням етил 2-хлор-6-(етил(метил)аміно|-3-формілпіридин-4-карбоксилату (1,51 г, 82 95 вихід) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 10,17 (с, 1Н) 6,37 (с, 1Н) 4,43 (кв., У-7,09 Гц, 2Н) 3,67 (ш. д., У-4,03 Гц, 2Н) 3,16 (д, 9У-9,29 Гц, ЗН) 1,39 (т, У-7,15 Гц,

ЗН) 1,23 (т, У-7,09 Гц, ЗН); т/2 (АРСІю) для (С12Ні5СІМ2Оз), 271,1 (Ман).

Стадія 3: 4-хлор-6-(етил(метил)аміно|-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|піридин-1-он г о

А | -ЧЧх

МН

М 2

СІ Проміжна сполука 9

Суміш з етил 2-хлор-6-І(етил(метил)аміно|-3-формілпіридин-4-карбоксилату (1,33 г, 4,91 ммоль) та розчину МНз (7,0 н. в МеОн, 7,01 мл, 49,1 ммоль) перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі. Суміш концентрували насухо. Залишок розчиняли в ДХМ (10,0 мл), та додавали ТФО (5,59 г, 49,1 ммоль) та ЕЇїзбін (1,14 г, 1,57 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 90 хв. Реакційну суміш концентрували насухо. Залишок розчиняли в ДХМ (100 мл) та промивали насиченим водним МансСоз. Водний шар екстрагували

ДХМ. Об'єднані органічні фази сушили над Ма»5О:4, фільтрували, та концентрували з отриманням Проміжної сполуки 9 (823 мг, 74 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. 1Н

ЯМР (400 МГц, СОСі») б 6,82 (с, 1Н) 6,41 (ш.с., 1Н) 4,37 (с, 2Н) 3,63 (кв., У-7,09 Гц, 2Н) 3,10 (с,

ЗН) 1,19 (т, У-7,09 Гц, ЗН); т/2 (АРСІю для (СтоНі2С1ІМз8О), 226,1 (МаН)».

Проміжна сполука 10: 4-хлор-6-(2Н8)-2-метилпіролідиніл-1-іл|-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4- с|піридин-1-он 5, " ГО н

М а

СІ

Стадія 1: (2-хлор-6-(28)-2-метилпіролідиніл-1-іл|Іпіридин-4-ілУпіперидин-1-іл)метанон (ба) 9

М с М

М. а сі 1ба

Розчин (2,6-дихлорпіридин-4-іл)(піперидин-1-ілуметанону (600 мг, 2,32 ммоль) та (28)-2- метилпіролідинілу (591 мг, 6,95 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) перемішували при 100 "С протягом 16 год. РХ-МС аналіз показав витрачення вихідної речовини з утворенням маси бажаного продукту. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли НО, та екстрагували ДХМ (3 х). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О»4, фільтрували, та концентрували. Залишок чистили з використанням флеш-хроматографії (24 г 51О», 0-20 95

ЕЮАс/гептан) з отриманням (2-хлор-6-(2НА)-2-метилпіролідиніл-1-іл|Іпіридин-4-ілпіперидин-1- ілуметанону (664 мг, 93 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформч-а) б 6,44 (д, 9-1,0 Гц, 1Н), 6,21 (д, У-1,0 Гц, 1Н), 4,12 (кв., 9У-7,1 Гц, 1Н), 3,72 - 3,62 (м, 2Н), 3,54 (ддд, 9У-10,5, 7,6, 2,9 Гц, 1Н), 3,40 - 3,28 (м, 2Н), 2,10 - 2,04 (м, 2Н), 1,75 - 1,62 (м, 4Н), 1,26 (т, У-7,2 Гц, 1Н), 1,21 (д, 9У-6,3 Гц, 2Н); т/2 (АРСІ.ю для (СтівНггСІМзО), 308,2 (М.Н).

Стадія 2: 2-хлор-6-К(28)-2-метилпіролідиніл-1-іл|-4-(піперидин-1-карбоніл)піридин-3- карбальдегід (106) ст 4

М хх М

М. а со 106

До розчину ДМФ (473 мг, 6,47 ммоль) в ДХМ (3,0 мл) додавали РОСІіз (992 мг, 6,47 ммоль).

Суміш перемішували протягом 10 хв., та потім додавали розчин (2-хлор-6-К2Н)-2- метилпіролідиніл-1-іл|Іпіридин-4-ілпіперидин-1-іл)уметанону (664 мг, 2,16 ммоль) в ДХМ (3,0 мл). Суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 15 год. РХ-МС аналіз показав витрачення вихідної речовини з утворенням маси бажаного продукту. Реакційну суміш концентрували насухо та повільно виливали в насичений водний МаНсСоОз (30 мл). Суміш екстрагували ДХМ (3 х 30 мл). Об'єднані органічні фази сушили над Маг5О», фільтрували, та концентрували. Залишок чистили з використанням флеш-хроматографії (24 г 51О», 0-40 95

ЕОдАс/гептан) З отриманням 2-хлор-6-К(2А)-2-метилпіролідиніл-1-іл|-4-(піперидин-1- карбоніл)піридин-3-карбальдегіду (568 мг, 78 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 10,07 (с, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 4,13 - 4,65 (м, 1Н), 3,68 - 3,83 (м, 1Н), 3,55 - 3,68 (м, 2Н), 3,35 - 3,55 (м, 1Н), 2,98 - 3,20 (м, 2Н), 1,88 - 2,17 (м, ЗН), 1,71 - 1,83 (м, 2Н), 1,55 - 1,67 (м, ЗН), 1,46 - 1,55 (м, 1Н), 1,31 - 1,42 (м, 1Н), 1,17 - 1,26 (м, ЗН); т/2 (АРСІю) для (С17Нг22СІМаОг), 336,1 (МАН).

Стадія 3: М-КЕ)-(2-хлор-6-К2А)-2-метилпіролідиніл-1-іл|-4-(піперидин-1-карбоніл)піридин-3- ілуметиліден|-2-метилпропан-2-сульфінамід (10с)

с у

М хх о

М. 2 ра

С ощ ї о 10с

Суміш З 2-хлор-6-К2А)-2-метилпіролідиніл-1-іл|-4-(піперидин-1-карбоніл)піридин-3- карбальдегіду (432 мг, 1,29 ммоль), (Н)-(-)-2-метил-2-пропансульфінаміду (187 мг, 1,54 ммоль), та титану(ІМ) етоксиду (880 мг, 3,86 ммоль) в ТГФ (10,0 мл) перемішували при 45 "С протягом 16 год. РХ-МС аналіз показав 725 95 залишкового вихідного матеріалу. Додавали додаткові партії (А)-(Сю)-2-метил-2-пропансульфінаміду (62,4 мг, 0,515 ммоль), та титану(ІМ) етоксиду (293 мг, 1,29 ммоль), та суміш перемішували при 50 "С протягом 16 год. РХ-МС аналіз показав витрачення вихідної речовини. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Суміш розбавляли ДХМ та промивали МанНнСОз та насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушили над Ма»5О»:, фільтрували, та концентрували з отриманням М-КЕ)-(2-хлор-6-К2А)-2- метилпіролідиніл-1-іл|-4-(піперидин-1-карбоніл)піридин-3-іл)уметиліден|-2-метилпропан-2- сульфінаміду (495 мг, 88 95 вихід) у вигляді білої смоли, яку завантажували без додаткової очистки. т/2 (АРСІ-) для (СгіНзіСІМаО2г5), 440,2 (МАН).

Стадія 4: 4-хлор-6-К2Н)-2-метилпіролідиніл-1-іл|-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|піридин-1-он со те | мн

Мах, сі Проміжна сполука 10

Розчин М-КЕ)-2-хлор-6-К2А)-2-метилпіролідиніл-1-іл|-4-(піперидин-1-карбоніл)піридин-3- ілуметиліден|-2-метилпропан-2-сульфінаміду (495 мг, 1,13 ммоль) в ТГФ (15,0 мл) охолоджували до 0 "С та потім додавали розчин І іІВНа. (2,0 М в ТГФ, 620 мл, 1,24 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год., та потім додавали розчин МаОМе (25 95 в Мен, 2,5 мл, 10,1 ммоль). Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури та потім перемішували протягом 16 год. Реакційну суміш розбавляли ДХМ (60 мл) та промивали насиченим водним МНАСІ (60 мл) та насиченим сольовим розчином (60 мл). Органічний шар сушили над Маг250», фільтрували, та концентрували. Залишок чистили з використанням флеш- хроматографії (24 г БІО», 50-100 95 ЕІЮАс/гептан) з отриманням Проміжної сполуки 10 (199 мг, 70 95 вихід) у вигляді безбарвної піни. "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 6,68 (с, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,35 (с, 2Н), 4,21 - 4,14 (м, 1Н), 3,58 (ддд, У-10,5, 7,6, 2,8 Гц, 1Н), 3,39 (кв., У-8,9 Гц, 1Н), 2,13 - 1,97 (м, 2Н), 1,75 (дт, У-5,2, 2,6 Гц, 1Н), 1,23 (д, 9-6,3 Гц, ЗН). Один атом водню, як передбачається, перекривається з піком води; т/2 (АРСІ.к для (С12Н1«СІМзО), 252,3 (М.Н).

Проміжна сполука 11: 4-хлор-6-(метил(пропан-2-іл)аміно)|-2,3-дигідро-1 Н-піролоїЇЗ3,4-

Зо с|піридин-1-он ша о

Ам У

МН

М 2

СІ

Стадія 1: 2-хлор-М, М-диметил-6-Іметил(пропан-2-іл)аміно|піридин-4-карбоксамід (11а)

З о

М хх М

М. а

СІ 11а

Суміш з 2,6б-дихлор-М, М-диметилпіридин-4-карбоксаміду (30,0 г, 137 ммоль) та М- метилпропан-2-аміну (50,1 г, 685 ммоль) в МесмМ (120 мл) розподіляли між трьома герметичними реакційними ємностями, та кожну перемішували при 100 "С протягом 60 год. РХ-

МС аналіз показав витрачення вихідної речовини з утворенням маси бажаного продукту.

Реакційні суміші об'єднували та концентрували насухо. Залишок чистили з використанням флеш-хроматографії (5іО2, 111 ЕОАс/петролейний ефір) з отриманням 2-хлор-М,М-диметил-6-

Іметил(пропан-2-іл)іаміно|піридин-4-карбоксаміду (30,5 г, 87 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформч-а) б 6,45 (д, 9У-0,9 Гц, 1Н), 6,31 (д, 9У-1,0 Гц, 1Н), 4,82 (п, У-6,8 Гц, 1Н), 3,08 (с, ЗН), 2,97 (с, ЗН), 2,83 (с, ЗН), 1,16 (д, У-6,7 Гц, 6Н); т/2 (ЕСІЖк) для (С12НівСІМзО), 255,9 (М.--Н)».

Стадія 2: 2-хлор-3-форміл-М, М-диметил-6-Іметил(пропан-2-ілламіно|піридин-4-карбоксамід (115) а о

А жу М

Ма со 115

До розчину ДМФ (21,9 г, 299 ммоль) в ДХЕ (120 мл) по краплям додавали РОСІіз (45,9 г, 299 ммоль) при 5-15"7С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв., та додавали 2-хлор-М,М-диметил-6-Іметил(пропан-2-іл)аміно|Іпіридин-4-карбоксамід (25,5 г, 99,7 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 65 "С протягом 16 год. РХ-МС аналіз показав витрачення вихідної речовини з утворенням маси бажаного продукту. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та додавали по краплям до насиченого водного

МагСО: (900 мл). Суміш екстрагували ДХМ (2 х 300 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (5 х 500 мл), сушили над Ма»25О4, фільтрували, та концентрували. Залишок чистили з використанням флеш-хроматографії (5102, 1

ЕАс/петролейний ефір) з отриманням 2-хлор-3-форміл-М,М-диметил-б6-Іметил(пропан-2- іл)аміно|піридин-4-карбоксаміду (23,7 г, 84 95 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини. "Н

ЯМР (400 МГц, СОСІіз) б 10,19 (с, 1Н), 6,25 (ш.с., 1Н), 3,12 (с, ЗН), 3,02 - 2,85 (м, ЗН), 2,77 (с,

ЗН), 1,22 (ш. д., 9У-6,5 Гц, 6Н); т/2 (ЕСІю) для (СізНівСІМзОг), 283,9 (М.Н).

Стадія З: 2-хлор-М, М-диметил-3-(Е)-(2-метилпропан-2-сульфініл)іміно|метил)-6-

Іметил(пропан-2-іл)аміно|піридин-4-карбоксамід (11с)

З о

А хх М

М. 2

ХХ

Сі щ ї о Тс

Суміш з 2-хлор-3-форміл-М,М-диметил-6-Іметил(пропан-2-ілламіно|піридин-4-карбоксаміду (23,7 г, 83,5 ммоль), (Н)-(--)-2-метил-2-пропансульфінаміду (12,1 г, 100 ммоль), та титану(ІМ)

Зо етоксиду (38,1 г, 167 ммоль) в ТГФ (250 мл) перемішували при 50 "С протягом 20 год. РХ-МС аналіз показав витрачення вихідної речовини з утворенням маси бажаного продукту. Реакційну суміш концентрували насухо. Залишок перемішували з насиченим водним МаНСоОз (300 мл) протягом 30 хв. Суміш фільтрували. Відфільтрований корж промивали НгО (3 х 80 мл) та петролейним ефіром (З х 50 мл) та сушили в вакуумі з отриманням 2-хлор-М,М-диметил-3-(Е)-

К2-метилпропан-2-сульфініл)іміно|метил)-6-(метил(пропан-2-іл)аміно|піридин-4-карбоксаміду (32,3 г, »99 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,07 (с, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 5,36 - 5,10 (м, 1Н), 3,30 (с, ЗН), 3,26 (с, ЗН), 3,10 (с, ЗН), 1,54 (д, 2-6,7 Гц, 6Н), 1,49 (с, 9Н); т/2 (ЕСІ.к) для (С17Н27СІМаО25), 387,2 (М.Н).

Стадія 4: 4-хлор-6-(метил(пропан-2-іл)аміно|-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|піридин-1-он а о

ЯМ й

МН

М.ю

СІ Проміжна сполука 11

Розчин 2-хлор-М,М-диметил-3-(Е)-(2-метилпропан-2-сульфініл)іміно|метил)-6-

Іметил(пропан-2-іл)аміно|Іпіридин-4-карбоксаміду (32,3 г, 83,5 ммоль) в ТГФ (200 мл)

охолоджували до 0 "С, та додавали ГІВНа (1,82 г, 83,5 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. РХ-МС аналіз показав витрачення вихідної речовини.

Додавали МаОМе (165 г, 919 ммоль), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Реакційну суміш фільтрували, та відфільтрований корж промивали ЕОАс (З х 200 мл). Об'єднаний фільтрат концентрували насухо. Залишок розчиняли в ДХМ (300 мл) та промивали НгО (500 мл). Водний шар екстрагували ДХМ (2 х 300 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (500 мл), сушили над Ма»5О»4, фільтрували, та концентрували. Тверду речовину суспендували в суміші з ДХМ (50 мл) та петролейного ефіру (120 мл) протягом 30 хв. Тверді речовини збирали фільтрацією. Відфільтрований корж сушили в вакуумі з отриманням Проміжної сполуки 11 (11,3 г, 56 95 вихід) у вигляді майже білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 7,19 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 4,82 (п, У-6,7 Гц, 1Н), 4,35 (д, 9У-1,2 Гц, 2Н), 2,88 (с, ЗН), 1,18 (д, У-6,7 Гц, 6Н); т/2 (ЕСІЖю) для (С11Ні«СІМзО), 239,9 (МАН).

Проміжна сполука 12: 2-бром-6-(4-етил-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)упіридин і

Вг зм 2

М-й є

В колбу завантажували М'-(6-бромпіридин-2-іл)укарбоніл|-М,М диметилгідразоноформамід (2,0 г, 7,4 ммоль), етиламін (0,5 мл, 333 мг, 7,4 ммоль), оцтову кислоту (З мл) та Месм (15 мл, 0,5 М). Розчин нагрівали протягом 16 год. при 95 "С. Реакційну суміш розбавляли ЕЮАс (10 мл) та НгО (10 мл). Твердий КаСбОз додавали доки рН водного шару не становив "рН 8. Шари розділяли, та водний шар екстрагували ЕЮАс (3 х 30 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (30 мл), сушили над Ма»5О»4, фільтрували, та концентрували насухо. Залишок суспендували в ЕОАс (0,3 мл) та петролейному ефірі (3 мл) протягом 5 хв.

Тверді речовини збирали фільтрацією з отриманням Проміжної сполуки 12 (1,5 г, 80 95) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,75 (с, 1Н), 8,19 (дд,

У-7,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,99 - 7,90 (м, 1Н), 7,79 (дд, У-8,0, 0,9 Гц, 1Н), 4,47 (кв., У-7,2 Гц, 2Н), 1,38 (т, 9-72 Гц, ЗН); т/72 (АРСІ Кк) для (СеоНеВі Ма), 252,7 (МАН).

Проміжна сполука 13: 2-бром-6-(4-пропіл-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин і вим р

Суміш з М-(6-бромпіридин-2-іл/укарбоніл|-М,М-диметилгідразоноформаміду (15) (29,0 г,

Зо 106,8 ммоль) та пропан-1-аміну (31,6 г, 534 ммоль) в МесМ (440 мл) та оцтової кислоти (110 мл) перемішували при 95 "С протягом 16 год. РХ-МС аналіз показав витрачення вихідної речовини з утворенням маси бажаного продукту. Реакційну суміш концентрували насухо. Залишок завантажували в Н2О (50 мл) та підлужнювали до рН -9 1 н. Масон (-500 мл). Суміш екстрагували ЕОАс (3 х 150 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (150 мл), сушили над Ма»5О», фільтрували, та концентрували. Залишок суспендували

ЕОдс (50 мл) протягом 10 хв., та тверду речовину збирали фільтрацією. Відфільтрований корж промивали петролейним ефіром (2 х 50 мл) та сушили в вакуумі з отриманням Проміжної сполуки 13 (21,0 г, 74 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,74 (с, 1Н), 8,20 (дд, 9У-0,7, 7,8 Гц, 1Н), 7,98 - 7,91 (м, 1Н), 7,78 (дд, У-0,7, 8,0 Гц, 1Н), 445 - 4,36 (м, 2Н), 1,77 (сикс., 9У-7,4 Гц, 2Н), 0,687 (т, У-7,4 Гц, ЗН); т/2 (ЕСІ жк) для (СтіоН11Вг Ма), 266,7 (МАН).

Проміжна сполука 14: 2-бром-6-(4-(пентан-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл|піридин

Фе

Вг зм 2 гу

Суміш з М'-(б-бромпіридин-2-іл)укарбоніл|-М,М-диметилгідразоноформаміду (15) (3,10 г, 11,4 ммоль) та пентан-З-аміну (2,99 г, 34,4 ммоль) в МесСМ (24 мл) та оцтовій кислоті (б мл) перемішували при 95 "С протягом 16 год. РХ-МС аналіз показав витрачення вихідної речовини з утворенням маси бажаного продукту. Розчин концентрували насухо. Залишок завантажували в

ЕОдАс (100 мл) та промивали з насиченим водним МанНсСоОз (50 мл). Органічний шар сушили над

Маг5О., фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням флеш- хроматографії (5іОг, 1:11 ДХМ/ЕЮАс) з отриманням Проміжної сполуки 14 (2,3 г, 68 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,92 (с, 1Н), 8,16 (д, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,98 - 7,92 (м, 1Н), 7,78 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 5,01 (тт, У-8,5, 5,68 Гц, 1Н), 1,85 (ддт, 9У-14,1, 8,5, 7,2 Гц, 10. АН), 0,73 (т, 9-74 Гц, 6Н); т/2 (ЕСІЖк) для (С12Ні5ВІиМ»), 295,0 (М--Н)УУ.

Проміжна сполука 15: 2-бром-6-14-(25)-бутан-2-іл|-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин

Вг зм 2 і -

Ж

Суміш з М'-(б-бромпіридин-2-іл)укарбоніл|-М,М-диметилгідразоноформаміду (15) (4,40 г, 16,2 ммоль) та (25)-бутан-2-аміну (1,25 г, 17,0 ммоль) в МесМм (100 мл) та оцтовій кислоті (25 мл) перемішували при 90 "С протягом 16 год. РХ-МС аналіз показав витрачення вихідної речовини.

Розчин концентрували насухо. Залишок розподіляли між ЕТОАс (50 мл) та МагбОз (50 мл).

Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (2 х 30 мл), сушили над Ма5Ох, фільтрували, та концентрували. Залишок чистили з використанням флеш-хроматографії (120 г

ЗО», 1-595 МеОН/ЕЮАс) з отриманням Проміжної сполуки 15 (3,0 г, 66 95 вихід) у вигляді світло-жовтої олії. "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 8,33 (с, 1Н), 8,30 (дд, У-7,8, 0,9 Гц, 1Н), 7,72 - 1,67 (м, 1Н), 7,53 (дд, 9У-7,9, 0,9 Гц, 1Н), 5,42 (г, У-6,9 Гц, 1Н), 1,687 (ддкв, У-30,1, 14,1, 7,2

Гц, 2Н), 1,56 (д, У-6,9 Гц, ЗН), 0,94 (т, 9-74 Гц, ЗН); т/2 (ЕСІЖк) для (С11НізВіи Ма), 282,8 (МАН).

Проміжна сполука 16: 6-(4-пропіл-4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-2-амін і нам МИ г

Стадія 1: б-амінопіридин-2-карбогідразид (16ба) хх

ХА

- М. ном М МН о 1ва

До розчину метил б-амінопіридин-2-карбоксилату (100 г, 657 ммоль) в МеОН (1,0 |) додавали М2НиНгО (69,7 г, 1,18 моль). Суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 5 год. Утворювались значні кількості білого осаду. ТШХ аналіз (1:10

Зо Меон/дхМ) показав витрачення вихідної речовини. Реакційну суміш фільтрували.

Відфільтрований корж промивали ЕІОАс (3 х 100 мл) та сушили в вакуумі з отриманням 6- амінопіридин-2-карбогідразиду (95,4 г, 95 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400

МГц, ДМСО- ав) 6 9,11 (с, 1Н), 7,53 - 7,46 (м, 1Н), 7,08 (дд, 9У-7,3, 0,9 Гц, 1Н), 6,58 (дд, 9У-8,4, 0,9

Гц, 1Н), 6,06 (с, 2Н), 4,45 (д, У-4,7 Гц, 2Н); т/2 (ЕСІ) для (СеНаМаО), 152,8 (МАН).

Стадія 2: М'-(6-(2Е)-2-Кдиметиламіно)метиліденігідразинкарбоніл)піридин-2-іл)-М,М- диметилметанімідамід (1665) хх

Н сич А ач о І чвь

Суміш З б-амінопіридин-2-карбогідразиду (95,4 Г, 627 ммоль) в М,М- диметилдиметоксиметиламін (500 мл) перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 18 год. ТШХ аналіз (1110 МеоОнН/ДхХМ) показав витрачення вихідної речовини.

Реакційну суміш концентрували насухо. Залишок суспендували в суміші з ЕЮАс (100 мл) та петролейного ефіру (200 мл) при 15 "С протягом 5 хв. Тверді речовини збирали фільтрацією, та відфільтрований корж сушили в вакуумі З отриманням М'-(6-(2Е)-2-

Ідиметиламіно)метиліденігідразинкарбоніл)піридин-2-іл)-М,М-диметилметанімідаміду (156 г, 95 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 9,94 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,77 (дд, 9У-7,4, 0,9 Гц, 1Н), 7,69 - 7,62 (м, 1Н), 7,03 (дд, У-8,1, 0,9 Гц, 1Н), 3,11 (с, ЗН), 3,10 (с, ЗН), 2,95 (с, 6Н); т/:2 (ЕСІ) для (С12НівМвО), 263,0 (М.Н).

Стадія 3: 6-(4-пропіл-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-2-амін хх на М у

М--ї

І Проміжна сполука 16

До розчину М'-(6-(2Е)-2-Кдиметиламіно)метиліденігідразинкарбоніл)піридин-2-іл)-М,М- диметилметанімідаміду (100 г, 381 ммоль) в РиМе (800 мл) додавали пропан-1-амін (113 г, 1,91 моль) та оцтову кислоту (160 г, 2,67 моль). Суміш перемішували при 90-100 "С (внутрішня) протягом 24 год. РХ-МС аналіз показав витрачення вихідної речовини. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Суміш регулювали до рН «10-11 додаванням 50 95 водного Маон та потім промивали Н2гО. Водний шар екстрагували 5:11 ДХМ/ТГФ (З х). Об'єднані органічні шари концентрували насухо. Залишок концентрували ЕЮАс (3 х). Тверді речовини суспендували в 1:22 ЕїОАс/гептани протягом 30 хв. Тверді речовини збирали фільтрацією.

Відфільтрований корж сушили в вакуумі з отриманням Проміжної сполуки 16 (25,6 г, 76 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 8,57 (с, 1Н), 7,53 - 7,47 (м, 1Н), 7,22 (д, 9-7,0 Гц, 1Н), 6,52 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 6,15 (с, 2Н), 4,48 (т, У-7,2 Гц, 2Н), 1,67 (г, 9-74 Гу, 2Н), 0,81 (т, 9-74 Гц, ЗН); т/2 (ЕСІ) для (СіоНізМ5), 204,2 (МА-Н)».

Проміжна сполука 17: 2-бром-6-(5-метил-4-пропіл-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин ох в у

Дане перетворення здійснювали в 5 паралельних партіях. Піридин (20,0 мл) охолоджували на крижаній бані до 0 "С. ТФО (950 мг, 8,33 ммоль), пропан-1-амін (1,48 г, 25,0 ммоль), та 2- бром-6-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)упіридин (Проміжна сполука 4) (2,00 г, 8,33 ммоль) додавали послідовно. Суміш герметизували та перемішували при 100 "С протягом 3,5 днів з додаванням ще пропан-1-аміну (1,48 г, 25,0 ммоль) до реакційної суміші через 1,5 та 2,5 дня, відповідно. РХ-МС аналіз показав витрачення вихідної речовини з утворенням маси бажаного продукту. Паралельні реакції об'єднували та концентрували насухо. Залишок чистили з

Зо використанням флеш-хроматографії (5102, 0-100 95 ЕЮАс/петролейному ефірі). Бажані фракції знову чистили з використанням препаративної ВЕРХ з колонкою УМО Тай С18 (250 х 50 мм, 7 мкм - розмір частинок), яку елюювали 30-70 95 Месм/Нго (-0,225 95 мурашиної кислоти) зі швидкістю потоку 25 мл/хв. Бажані фракції підлужнювали шляхом додавання насиченого водного МаНСОз до рН «8. Розчин концентрували для видалення МесСмМ та потім екстрагували

ДХМ (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма250», фільтрували, та концентрували з отриманням Проміжної сполуки 17 (6,11 г, 52 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСіз) б 8,31 - 8,24 (м, 1Н), 7,70 - 7,63 (м, 1Н), 7,51 - 7,47 (м, 1Н), 4,40 - 4,32 (м, 2Н), 2,53 (с, ЗН), 1,86 - 1,74 (м, 2Н), 1,00 (тд, 9-74, 2,9 Гц, ЗН). т/2 (ЕСІю) для (С11НізВіи Ма), 282,9 (МаН)».

Проміжна сполука 18: 2-бром-6-(4,5-діетил-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин й вм :

З

Стадія 1: б6-бром-М'-пропаноілпіридин-2-карбогідразид

І кн вм Му о Н

До перемішуваної суміші з б6-бромпіридин-2-карбогідразиду (Проміжна сполука Та) (3,00 г, 13,9 ммоль) в ДХМ (46,3 мл) при 0 "С додавали ТЕА (2,11 г, 20,8 ммоль) та пропаноілхлорид (1,35 г, 15,7 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 20 хв., та потім при 20 "С протягом 16 год. ТШХ аналіз (111 ЕЮАс/петролейний ефір) показав залишковий вихідний матеріал. Суміш охолоджували до 0 "С, та додавали додатковий ТЕА (2,11 г, 20,8 ммоль) та пропаноілхлорид (1,45 г, 15,7 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 20 хв. та потім при 20 "С протягом 16 год. ТШХ аналіз (1:11 ЕІАс/петролейний ефір) показав витрачення вихідної речовини.

Реакцію гасили шляхом додавання Н2гО (60 мл) та екстрагували ДХМ (2 х 30 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (80 мл), сушили над Ма»5бО», фільтрували, та концентрували. Неочищену речовину суспендували в ЕТОАс (10 мл) та петролейному ефірі (30 мл) протягом 10 хв. при 20 "С. Тверді речовини збирали фільтрацією та сушили в вакуумі з отриманням 6б-бром-М'-пропаноілпіридин-2-карбогідразиду (3,0 г, 79 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСіз) б 9,96 (ш.д., 9У-5,4 Гц, 1Н), 8,36 (ш.д., 9-54 Гц, 1Н), 8,10 (дд, У-7,5, 1,0 Гц, 1Н), 7,47 - 7,70 (м, 1Н), 7,65 (дд, У-7,9, 1,1 Гц, 1Н), 2,38 (кв., У-7,6 Гц, 2Н), 1,25 (т, У-7,6 Гц, ЗН).

Стадія 2: 2-бром-6-(5-етил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)піридин з саке р.

До перемішуваного розчину 6-бром-М'-пропаноілпіридин-2-карбогідразиду (3,00 г, 11,0 ммоль) в ДХМ (50,0 мл) та МесмМм (50,0 мл) додавали ТЕА (6,69 г, 66,2 ммоль) та п- толуолсульфонілхлорид (2,31 г, 12,1 ммоль) Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 60 год. ТШХ аналіз (Е(ОАс) показав витрачення вихідної речовини. Суміш концентрували насухо. Залишок розчиняли в НгО (50 мл) та екстрагували ДХМ (2 х 30 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма»50О5, фільтрували, та концентрували. Неочищену речовину суспендували в ЕОАс (З мл) та петролейному ефірі (б мл) при температурі навколишнього середовища протягом 30 хв.

Тверді речовини збирали фільтрацією та сушили в вакуумі з отриманням 2-бром-6-(5-етил- 1,3,4-оксадіазол-2-іл)піридину (1,34 г, 48 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 8,21 (дд, 9У-7,6, 1,0 Гц, 1Н), 7,80 - 7,68 (м, 1Н), 7,64 (дд, У-8,0, 0,9 Гц, 1Н),

Зо 3,00 (кв., У-7,6 Гц, 2Н), 1,46 (т, У-7,6 Гц, ЗН). т/72 (ЕСіІжк) для (СоНеВіМзО), 256,0 (М.Н).

Стадія 3: 2-бром-6-(4,5-діетил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин хх

ВМ и

З

Проміжна сполука 18

Піридин (8,0 мл) охолоджували на крижаній бані до 0 "С. ТФО (301 мг, 2,64 ммоль), 2-бром- 6-(5-етил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)піридин (670 мг, 2,64 ммоль), та етиламін (476 мг, 10,5 ммоль) додавали послідовно. Суміш перемішували при 95 "С протягом 20 год., та потім при 1007 протягом 7 год. Реакційну суміш концентрували насухо. Залишок чистили з використанням флеш-хроматографії (51О», 1110 МеОнН/ЕЮЮдс) з отриманням Проміжної сполуки 18 (500 мг, 67 95 вихід) у вигляді жовтої смоли. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,28 (дд, У-7,8, 0,9 Гц, 1Н), 7,71 - 7,62 (м, 1Н), 7,61 - 7,37 (м, 1Н), 4,47 (кв., У-7,1 Гц, 2Н), 2,84 (кв., 9У-7,6 Гц, 2Н), 1,57 - 1,34 (м, 6Н). т/2 (ЕСІЖк) для (С11НізВі Ме), 280,7 (М-А-Н)».

Проміжна сполука 19: трет-бутил метил(/6-К2А)-2-метилпіролідиніл-1-іл|-1-оксо-2,3-дигідро- 1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-ілуметил)карбамат

Со те | мн

М. тм

Стадія 1: трет-бутил (3-форміл-6-(2А)-2-метилпіролідиніл-1-іл|-4-(піперидин-1- карбоніл)піридин-2-іл)уметил)метилкарбамат ск у

М с о

М. 2 і) тм

Розчин 2-хлор-6-К(28)-2-метилпіролідиніл-1-іл|-4-(піперидин-1-карбоніл)піридин-3- карбальдегіду (Проміжна сполука 106) (600 мг, 1,79 ммоль) та Расіхаррі) (261 мг, 0,357 ммоль) в 1,4-діоксані (25,0 мл) барботували М2 протягом 5 хв. та потім нагрівали до 80 "С. Розчин (Ктрет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно|метил) хлоридо)цинку (0,158 М в ТГФ, 39,6 мл) додавали при 80 "С, та суміш перемішували протягом додаткових 35 хв. при такій самій температурі. РХ-

МС аналіз показав витрачення вихідної речовини з утворенням маси бажаного продукту. Суміш охолоджували до 30 "С та фільтрували через целіт. Відфільтрований корж промивали ДХМ (5 х 10 мл), та фільтрат концентрували насухо. Залишок об'єднували з неочищеною речовиною, отриманою з паралельної реакції, яка протікала за таким самим способом зі 100 мг 2-хлор-6-

К2В)-2-метилпіролідиніл-1-іл|-4-(піперидин-1-карбоніл)піридин-3-карбальдегіду. Суміш чистили з використанням флеш-хроматографії (5іО2, 111 ЕЮАс/петролейний ефір) з отриманням трет- бутил ((3-форміл-6-К2А)-2-метилпіролідиніл-1-іл|-4-(піперидин-1-карбоніл)піридин-2- іл)уметил)метилкарбамату (900 мг, 97 95 вихід) у вигляді жовтої смоли. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-

Ов) 6 9,84 (с, 1Н), 6,40 - 6,06 (м, 1Н), 4,91 - 4,45 (м, 2Н), 4,52 - 3,92 (м, 1Н), 3,69 - 3,47 (м, ЗН), 3,21 - 3,00 (м, 2Н), 2,98 - 2,84 (м, ЗН), 2,22 - 1,82 (м, ЗН), 1,83 - 1,66 (м, 1Н), 1,59 (с, 4Н), 1,41 (с, 7Н), 1,19 (д, У-18,2 Гц, 8Н). т/2 (ЕСІЖк) для (Сг4НзеМаОх), 445,4 (МАН).

Стадія 2: трет-бутил метиліІ3З-(Е)-(2-метилпропан-2-сульфініл)іміно|метил)-6-К2А)-2- метилпіролідиніл-1-іл|-4-(піперидин-1-карбоніл)піридин-2-іліметил)ікарбамат с р.

М с о

М. 2

Ж ем "ов о

Суміш З трет-бутил (3-форміл-6-К(2А)-2-метилпіролідиніл-1-іл|-4-(піперидин-1- карбоніл)піридин-2-ілуметил)метилкарбамату (1,40 г, 3,15 ммоль), титану(ІМ) етоксиду (1,44 г, 6,30 ммоль), та (5)-(-)-2-метил-2-пропансульфінаміду (573 мг, 4,72 ммоль) в ТГФ (50,0 мл) перемішували при 50 "С протягом 18 год. Додавали додаткові партії титану(ІМ) етоксиду (359 мг,

1,57 ммоль) та (5)-(-)-2-метил-2-пропансульфінаміду (115 мг, 0,945 ммоль), та суміш перемішували при 50 "С протягом додаткових 20 год. РХ-МС аналіз показав витрачення вихідної речовини з утворенням маси бажаного продукту. Реакції гасили насиченим водним

Маг2бОз (150 мл) та розбавляли ДХМ (100 мл). Суміш фільтрували через целіт, та шари розділяли. Водний шар екстрагували ДХМ (100 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (150 мл), сушили над Маг250», фільтрували, та концентрували з отриманням трет-бутил метиліЇ3-СЕ)-(2-метилпропан-2-сульфініл)іміно|метил)-6-К2НА)-2- метилпіролідиніл-1-іл|-4-(піперидин-1-карбоніл)піридин-2-ілметилікарбамату (1,7 г, »99 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. т/2 (ЕСІж) для (Сг8На5М5О45), 548,5 (МаН).

Стадія З: трет-бутил метил((6-К2А)-2-метилпіролідиніл-1-іл|-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н- піроло|3,4-с|Іпіридин-4-ілуметил)укарбамат со

М д !

М МН тм оо ло Проміжна сполука 19

До розчину трет-бутил метилі|3-(Е)-(2-метилпропан-2-сульфініл)іміно|метил)-6-(2 В)-2- метилпіролідиніл-1-іл|-4-(піперидин-1-карбоніл)піридин-2-іл|метилікарбамату (1,72 а. ЗА ммоль) в ТГФ (20,0 мл) при 0"С додавали ГіВНа (68,6 мг, 3,15 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. ТШХ аналіз показав витрачення вихідної речовини.

Суміш нагрівали до температури навколишнього середовища, та додавали розчин МаОМе (3095 в Меон, 6,24 г, 34,6 ммоль). Суміш перемішували протягом 16 год. РХ-МС аналіз показали утворення маси бажаного продукту. Реакційну суміш концентрували насухо. Залишок розчиняли в ЕОАс (40 мл) та промивали НгО (40 мл). Водний шар екстрагували ЕЮАс (30 мл).

Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (60 мл), сушили над

Маг5О., фільтрували, та концентрували. Залишок чистили з використанням флеш- хроматографії (5102, ЕІЮАс) з отриманням Проміжної сполуки 19 (750 мг, 66 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,04 - 6,79 (м, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 4,56 - 4,43 (м, 2Н), 4,43 - 4,33 (м, 2Н), 4,27 - 4,16 (м, 1Н), 3,58 (ддд, уУ-2,5, 7,3, 10,0 Гц, 1Н), 3,45 - 3,30 (м, 1Н), 3,01 - 2,91 (м, ЗН), 2,17 - 1,96 (м, ЗН), 1,80 - 1,72 (м, 1Н), 1,53 - 1,37 (м, 9Н), 1,26 - 1,23 (м,

ЗН); т/2 (ЕС кю) для (С1іоНгвМаОз), 361,2 (МАН).

Проміжна сполука 20: (42)-3-(6-бромпіридин-2-іл)-4-(фторметил)-1,3-оксазолідин-2-он г ке

Вг М т

Х

Е

Зо Стадія 1: метил (48)-2-оксо-3-(трифенілметил)-1,3-оксазолідине-4-карбоксилат

РА

РА о

Рим /о У

ЩІ

()

Розчин метил М-(трифенілметил)-ЮО-серинату (90,0 г, 249 ммоль) та ТЕА (69,8 г, 690 ммоль) в РоиМе (1,8 л) додавали по краплям до розчину трифосгену (69,8 г, 41,5 ммоль) в РиМе (300 мл) в атмосфері Мг2, підтримуючи температуру при -5-10 "С (внутрішня). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 30 хв. ТШХ аналіз (1:2

ЕАс/петролейний ефір) показав витрачення вихідної речовини. Реакції гасили шляхом додавання по краплям 1 н. НОСІ (600 мл), та суміш перемішували протягом 10 хв. Шари розділяли. Водний шар підлужнювали до рН 8-9 шляхом додавання 2 н. МаонН та потім екстрагували ДХМ/РиИМе (1:25, 1,5 л). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним

Мансо:з (500 мл) та насиченим сольовим розчином (500 мл), сушили над Маг5О», фільтрували, та концентрували. Тверді речовини суспендували в ЕІЮАс/петролейному ефірі (1:3, 400 мл) при кімнатній температурі протягом 30 хв. Тверді речовини збирали фільтрацією та сушили в вакуумі з отриманням метил (4Н)-2-оксо-3-«(трифенілметил)-1,3-оксазолідине-4-карбоксилату (71 г, 74 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,38 - 7,27 (м, 15Н), 4,61 - 4,50 (м, 1Н), 4,50 - 4,38 (м, 1Н), 4,21 (дд, У-3,3, 8,9 Гц, 1Н), 3,49 (с, ЗН).

Стадія 2: (45)-4-(гідроксиметил)-3-(трифенілметил)-1,3-оксазолідин-2-он

Р о

РП м-ї ку он

Розчин метил (4В)-2-оксо-3-«трифенілметил)-1,3-оксазолідин-4-карбоксилату (158 г, 409 ммоль) в ТГФ (2,4 І) охолоджували до -65 "С (внутрішня), та порціями додавали ГіАїІНа (18,6 г, 490 ммоль), підтримуючи температуру нижче -60 "С (внутрішня). Суміш перемішували при - 107С (внутрішня) протягом 1,5 год. ТШХ аналіз (122 ЕОАс/петролейний ефір) показав витрачення вихідної речовини. Суміш гасили шляхом обережного додавання Маг250410Н20 доки виділення газу більше не спостерігались. Суспензію фільтрували через шар целіту.

Відфільтрований корж суспендували в ЕІОАс (500 мл), перемішували протягом 10 хв., та потім фільтрували. Даний процес повторювали З х. Об'єднаний фільтрат концентрували насухо.

Залишок чистили з використанням флеш-хроматографії (660 г 5іО»г, 0-80 95 ЕІОАс/петролейного ефіру) з отриманням (45)-4-(гідроксиметил)-3-(трифенілметил)-1,3-оксазолідин-2-ону (29,9 г, 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,31 - 7,10 (м, 15Н), 20 4,36- 4,12 (м, 2Н), 3,73 - 3,58 (м, 1Н), 3,22 - 2,94 (м, 2Н).

Стадія 3: (4Н8)-4-(фторметил)-3-(трифенілметил)-1,3-оксазолідин-2-он

М о

РП м-ї

Су

Е

Розчин (45)-4-«гідроксиметил)-3-(трифенілметил)-1,3-оксазолідин-2-ону (29,9 г, 83,3 ммоль) та ТЕА (75,9 г, 750 ммоль) в МесмМ (400 мл) охолоджували на бані крига-вода до 0"С (внутрішня), та повільно додавали нонафторбутанесульфонілфторид (75,5 г, 250 ммоль), підтримуючи температуру реакції при 5-10 С (внутрішня). Розчин перемішували при 0" (внутрішня) протягом 5 хв. ТШХ аналіз (1:22 ЕІАс/петролейний ефір) показав витрачення вихідної речовини. Триетиламіну тригідрофторид (40,3 г, 250 ммоль) додавали по краплям, та розчин перемішували при 5-10 "С (внутрішня) протягом 2 год. Суміш розподіляли між ЕЮАс

Зо (200 мл) та НгО (200 мл). Водну фазу екстрагували ЕЮАс (200 мл). Об'єднані органічні шари промивали з насиченим водним МаНсСоО:з (200 мл) та насиченим сольовим розчином (200 мл), сушили над Ма»5О4, фільтрували та концентрували. Залишок суспендували петролейним ефіром (200 мл) та ЕЮАс (100 мл) протягом 2 год. при температурі навколишнього середовища, та тверді речовини збирали фільтрацією. Фільтрат концентрували насухо та чистили з використанням флеш-хроматографії (80 г 5іО», 30-50 95 ЕЮАс/петролейному ефірі).

Бажані фракції концентрували насухо, та об'єднували з попередньо виділеним відфільтрованим коржем з отриманням (4А8)-4-(фторметил)-3-(трифенілметил)-1,3-оксазолідин-2-ону (26,7 г, 89 Фо вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») б 7,39 - 7,22 (м, 15Н), 4,54 - 4,46 (м, 1Н), 4,41 - 4,35 (м, 1Н), 4,08 - 3,82 (м, ЗН); ""Е ЯМР (377 МГц, СОСІ») 6 -231,64 (с, 1Б).

Стадія 4: (4Н8)-4-(фторметил)-1,3-оксазолідин-2-он о нм-ї ку

Е

Суспензію з (4Н8)-4-(фторметил)-3-«трифенілметил)-1,3-оксазолідин-2-ону (26,7 г, 74,0 ммоль) в ДХМ (90,0 мл) охолоджували до 0 "С (внутрішня) та по краплям обробляли ТФО (90,0 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 год. РХ-МС аналіз показав витрачення вихідної речовини. Суміш концентрували насухо. Залишок розчиняли в

ДХМ (200 мл), та розчин охолоджували до 0 "С (внутрішня) на бані крига-вода. Суміш підлужнювали концентрованим водним МНАОН до рН -9, підтримуючи внутрішню температуру при 5-15 7С (внутрішня). Суміш сушили над Ма»5О»5, фільтрували, та концентрували через шар целіту. Відфільтрований корж промивали ДХМ. Об'єднаний фільтрат концентрували насухо.

Залишок чистили з використанням флеш-хроматографії (80 г 5іОг, ЕІЮОАс) з отриманням (48)-4- (фторметил)-3-(трифенілметил)-1,3-оксазолідин-2-ону (3,86 г, 44 95 вихід) у вигляді світло- жовтої олії. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») б 6,41 (ш.с., 1Н), 4,57 - 4,44 (м, 2Н), 4,42 - 4,31 (м, 1Н), 4,29 - 4,23 (м, 1Н), 4,22. - 4,10 (м, 1Н); "Е ЯМР (377 МГц, СОСІіз) б -229,49 (с, 1Б).

Стадія 5: (42)-3-(6-бромпіридин-2-іл)-4-(фторметил)-1,3-оксазолідин-2-он

С п

Вг М їв

Х

Е Проміжна сполука 20

Суміш з (4Н8)-4-(фторметил)-3-(трифенілметил)-1,3-оксазолідин-2-ону (4,70 г, 39,5 ммоль), 2,6-дибромпіридину (14,5 г, 61,2 ммоль), та С52СОз (32,1 г, 98,7 ммоль) в 1,4-діоксані (250,0 мл) барботували М» протягом 2 хв. Додавали Ра(ОАс)» (886 мг, 3,95 ммоль) та Хапірноз (2,74 г, 4,74 ммоль), та суміш барботували Мг. Суміш перемішували при 80"С протягом 3 год., охолоджували до кімнатної температури, та фільтрували. Відфільтрований корж промивали

ЕЮАс (5 х 30 мл). Об'єднаний фільтрат концентрували насухо. Залишок чистили з використанням флеш-хроматографії (330 г 50», 0-3095 Е(ОАс/петролейного ефіру) з отриманням Проміжної сполуки 20 (3,72 г, 34 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 8,21 (дд, 9У-8,3, 0,7 Гц, 1Н), 7,75 - 7,49 (м, 1Н), 7,26 (дд, У-7,6, 0,7 Гц, 1Н), 5,12 - 4,98 (м, 1Н), 4,96 - 4,61 (м, 2Н), 4,60 - 4,48 (м, 2Н); "Е ЯМР (377 МГц, СОСІв) б -237,04; т/2 (ЕСІк) для (СеНеВгЕМгО»), 276,7 (М--Н)-к.; (Ф039 - 97,37 (с-1,0, МеОН).

Приклади

Загальні способи

Якщо не зазначено інше, змінні в схемах мають ті самі значення, як визначено в даному документі. Аміни, зазначені в даному документі, можуть утворювати захищені аміни, з яких знімають захист за стандартних умов, відомих в даній галузі техніки.

Спосіб А о о о о т осн, сх сх й си го -- С сн, М и Вг М М 5-4 сі ве сі в с ві в нсо о

Ал А А-З да о о о ху о сі о в1! ---ь у я -4 ї -- з -4 | з МН 07 о Мах 5-4 Мих в 3 в

Пьсо б дв Нєо о дв но о дну в! і Ве М п, в

У в ХУ ло й що ж Й р М Й р МНО ос Со

М в? Ьз в? в в,

А-8 он д-9 7 Формула

Зо Спосіб А стосується однієї синтетичної послідовності для отримання сполук формули І, як зображено вище. Посилаючись на Спосіб А, на першій стадії бромування сполуки формули А-1 (наприклад, етил 2-хлор-З-метилізонікотинату) (У. Мей. Спет., 47(25), 6363-6372; 2004) з використанням М-бромсукциніміду дає сполуку формули А-2. Під час даної стадії, замісник КЗ повинен бути представленим таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті,

Формула І, або його захищеному варіанті. На наступній стадії, сполуку формули А-2 піддавали амонолізу з аміаком з утворенням 4-хлор-2,3-дигідро-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1-ону, сполуки формули А-3. Сполуку формули А-3 потім піддавали карбонілюванню хлориду з використанням монооксиду вуглецю та метанолу при каталізуванні паладієм з подальшим захистом з отриманням складного ефіру формули А-4. На наступній стадії, утворення М-оксиду сполуки формули А-4 в стандартних умовах (сечовина-гідропероксид) з наступним хлоруванням сполуки формули А-5 з використанням фосфору оксихлориду забезпечує хлорид формули А-6. Далі, зняття карбаматної захисної групи формули А-б6 являє собою наступну реакцію хлориду з Е" (наприклад, аміном) з отриманням сполуки формули А-7 (наприклад, амінопіридину). Під час даної стадії, замісник КЕ! повинен бути представленим таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті, Формула І, або його захищеному варіанті. На наступній стадії, відновлення складноефірної функціональності в формулі А-7 забезпечує спирт формули А-8.

Активація спиртової функціональності формули А-8, у вигляді мезилату (А-9, У-0502СНз) з наступним або: ї) азидуванням (А-9, У-М»з) та відновлення азидної функціональності в стандартних умовах з отриманням первинних амінів (формула А-9, М-МН»); або ії) безпосереднім заміщенням мезилату (формула А-9, У-0502СНз) первинними амінами з отриманням відповідних вторинних амінів (формула А-9, У-М(А8)(ВУ), ВЗ та Р-Н та/або алкіл), отримуючи сполуку формули А-9.

Захист амінофункціональності у вигляді відповідного трет-бутилкарбамату, формула А-9 (У-М(АВ)Вос, ВВ-Н або алкіл) здійснюється з наступним сполученням з бромпіридином формули

А-10 при каталізуванні паладієм або міддю з отриманням захищених піроло|3,4-с|піридин-1-онів (8--СНгМ(АЗ)Вос, ВАВЗ-Н або алкіл). Під час даної стадії, замісники В" та (Н»)а формули А-10 повинні бути представленими такими самими фрагментами, як це є бажаним в кінцевому продукті, Формули І, або його захищеним варіантом. Далі, зняття карбаматної захисної групи в стандартних умовах дає піроло|3,4-с|Іпіридин-ї-они формули І (82-СНоМ(В8А"У), ВАВ та В8»-Н та/або алкіл).

Спосіб В о о о о ох осн, хх осн, -х хх я

І й -- й с-я Мослж і - сн. Ж Ш-с -я о сі СІ Вг СІ - нео о в в- в-з в-а о о о ху о сі о ві -О Що ко що 07 о М ий о Мих

Нзсо о в-5 не о вв н.со вт в? т с М

КК УМ о о й-ї о в/ в! Кк в/ --

Он г во У, й

М ий ни Мо М. й х, у в? у ве ве Формула! Ах лем 5 д во - во - во 12 Сай Ї Кк

ЖК осн я 5.5, мнюн ОМ МА вим чаМ вом з вм 2-57 вм "М Ми о о о М снз» в'?

В-11 в-12 в-13 в-10

Зо Спосіб В стосується однієї синтетичної послідовності для отримання сполук формули ЇЇ, як зображено вище. Посилаючись на Спосіб В, на першій стадії бензильне бромування сполуки формули В-1 (наприклад, етил 2-хлор-З-метилізонікотинату) (У. ої Мед. Спет., 47(25), 6363- 6372; 2004) з використанням М-бромсукциніміду забезпечує сполуку формули В-2. На наступній стадії, сполуку формули В-2 піддавали амонолізу з аміаком з утворенням 4-хлор-2,3-дигідро-1 Н-

піроло|3,4-с|Іпіридин-1-ону, сполуки формули В-3. Сполуку формули В-3 потім піддавали карбонілюванню хлориду з використанням монооксиду вуглецю та метанолу при каталізуванні паладієм з подальшим захистом з отриманням складного ефіру формули В-4. На наступній стадії утворення М-оксиду сполуки формули 8-4 в стандартних умовах (сечовина- гідропероксид) з наступним хлоруванням сполуки формули В-5 з використанням фосфору оксихлорид забезпечує хлорид формули В-6. Далі, зняття карбаматної захисної групи сполуки формули В-6 являє собою наступну реакцію хлориду з Е' (наприклад, аміном) з отриманням сполуки формули В-7. Під час даної стадії, замісник Е! повинен бути представленим таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті, Формула ЇЇ, або його захищеному варіанті. На наступній стадії, відновлення складноефірної функціональності формули В-7 забезпечує спирт сполуки формули В-8. Активація спиртової функціональності формули В-8, у вигляді мезилату (8-9, МУ-О50»2СН»з) з наступним або: ї) азидуванням (8-9, У-М3з) та відновленням азидної функціональності в стандартних умовах з отриманням первинних амінів (формула В-9, м-МН»); або ії) безпосереднім заміщенням мезилату (формула 8-9, М-0502СНз) на первинні аміни з отриманням відповідних вторинних амінів (формула В-9, У-М(ВЗ)(ВУ), ВЗ та ВУ-Н та/або алкіл), отримуючи сполуку формули В-9.

Захист амінофункціональності у вигляді відповідного трет-бутил карбамат, формула 8-9 (У-М(АВ)Вос, ВВ-Н або алкіл) здійснюється з наступним сполученням з бромпіридином формули

В-10 при каталізуванні паладієм або міддю з отриманням захищених піролої|3,4-с|Іпіридин-1-онів (8-СНаМ(РУ)Вос, В8-Н та/або алкіл). Під час даної стадії, замісники К? та "2 формули В-10 повинен бути представленим таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті,

Формула ІІ, або його захищеному варіанті.

Далі, зняття карбаматної захисної групи в стандартних умовах дає піролої|3,4-с|Іпіридин-1- они Формула ІІ (К»-СН2М(АВ) (РУ), ВЗ та КУ-Н та/або алкіл).

Отримання сполук формули В-10 може здійснюватися шляхом гідразинолізу бромпіридинового складного ефіру формули В-11 (У. ої Мед. Спет., 60(2), 722-748; 2017) з утворенням сполуки формули В-12. Під час даної стадії, замісник Е? формули В-11 повинен бути представленим таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті, Формула

Зо Я, або його захищеному варіанті. Далі, реакція гідразиду формули В-12 з диметилформаміддиметилацеталем забезпечує сполуку формули В-13. Конденсація сполуки формули В-13 з аміном (наприклад, К"2-МНг) дає триазол формули В-10. Під час даної стадії, замісник К"2 аміну повинен бути представленим таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті, Формула ІЇ, або його захищеному варіанті.

Спосіб С о о о сі хх о сі хх Сі сх к-4 | МНО --- | МН

Мо о й М. 0 М т У нео о що он со в-6 5 -д " й о

Вг зем я сі с -- в! 7 // в? В: Що 5

ОО бо. ту у у в -Кк вх Формула І! ВМ, дам 6-3

Спосіб С стосується іншої синтетичної послідовності для отримання сполук формули ЇЇ, як зображено вище. Посилаючись на Спосіб С, на першій стадії, відновлення складноефірної функціональності сполуки формули 8-6 забезпечує спиртову сполуку формули С-1. Далі, активація спиртової функціональності формули С-1 у вигляді мезилату (С-2, У-О502СНз) відбувалася з наступним або: ї) азидуванням (С-2, У-М»з) та відновленням азидної функціональності в стандартних умовах з отриманням первинних амінів (формула С-2, М-МНе»); або ії) безпосереднім заміщенням мезилату (формула 0-2, У-О502СНз) на первинні аміни з отриманням відповідних вторинних амінів (формула С-2, Х-М(ВЗ)(ВУ), ВЗ та ВУ-Н та/або алкіл), отримуючи сполуку формули 0-2.

Захист амінофункціональності у вигляді відповідного трет-бутилкарбамат дає 0-2 (У-М(АВ)Вос, ВВ-Н або алкіл) здійснюється з наступним сполученням з бромпіридином формули

В-10 при каталізуванні паладієм або міддю з отриманням захищених піролої|3,4-с|Іпіридин-1-онів формули 0-3 (Н2-СН2М(НАЗ)Вос, В8З-Н або алкіл). Під час даної стадії, замісники В» та В": формули В-10 повинні бути представлені таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті, Формула ІІ, або його захищеному варіанті. Далі, опосередковане паладієм або міддю крос-сполучення формули (0-3 з або амінами, захищеними амінами або алкілтрифторборатами/бороновими кислотами /боронатами/цинкатами, або складними ефірами боронових кислот з наступним відновленням або циклопропануванням, та подальшим зняттям карбаматної захисної групи дає піроло|3,4-с|Іпіридин-1-они Формули ЇЇ (82-СНоМ(В8(АУ), ВУ та

ВЗ-Н та/або алкіл, замісник В' повинен бути представленим таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті, Формула ІІ, або його захищеному варіанті).

Спосіб Ю о 1 о в 7 яв р о та чн І м во до. хо ОО

Вг М Вг У в" -й в У А 6-1 р-3 в-9 Формула ІІІ

Спосіб ОО стосується синтетичної послідовності для отримання сполук формули Ш, як зображено вище. Посилаючись на Спосіб 0, на першій стадії, сполучення 2,6-дибромпіридину формули 0-1 з оксазолідиноном формули 0-2 при каталізуванні паладієм дає бромпіридин формули 0-3. Під час даної стадії, замісник КЕ? формули 0-1 та замісник К"? формули 0-2 повинен бути представленим таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті,

Формула ІІ, або його захищеному варіанті. Далі, сполучення сполуки формули 0-3 зі сполукою формули В-9 (У-М(АЗ)Вос, ВЯ-Н або алкіл) при каталізуванні паладієм або міддю забезпечує захищені піролої|З3,4-с|Іпіридин-1-они (82-СН2М(НУ) Вос, ВЗН або алкіл, В" замісник повинен бути представленим таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті, Формула

ІЇ, або його захищеному варіанті). На наступній стадії, зняття карбаматної захисної групи в стандартних умовах дає піролоїЇ3,4-с|Іпіридин-1-они Формули І! (Е2-СНгМ(ВЗ)(АУ)Вос, АВ та КЗ-Н та/або алкіл).

Спосіб Е во хх

Ве. Ве. во | 1 їй в'я М, в о ВМ ве я коша

Кк о о 3

ЕМ Е-2 0-1 Е-З в-9 в" Її

ОК --во 2-7 2 / ї, '? , м

Е-4

Спосіб Е стосується синтетичної послідовності для отримання сполук формули Е-4, як зображено вище. Посилаючись на Спосіб Е, на першій стадії, захист сполуки формули Е-1 (наприклад 4-бром-5-ізопропіл-1 Н-піразолу), тетрагідропіранільною (ТНР) групою дає піразол формули Е-2. Під час даної стадії, замісник КК"? формули Е-1 повинен бути представленим таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті, Формула Е-4, або його захищеному варіанті. Далі, сполуку формули Е-2 сполучають з 2,6-дибромпіридином формули 0-1 (наприклад, ЕР-Н або Е) з отриманням бромпіридину формули Е-3. Під час даної стадії, замісник К? формули 0-1 повинен бути представленим таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті, формула Е-4, або його захищеному варіанті. На наступній стадії, сполучення сполуки формули Е-3 зі сполукою формули 8-9 (М-М(АЗ)Вос, В8З-Н або алкіл) при каталізуванні паладієм або міддю забезпечує захищені піролоЇ3,4-с|Іпіридин-1-они формули Е-4 (8--СНгМ(АУ)Вос, ВВ-Н або алкіл). Під час даної стадії, замісник 2" формули В-9 та замісник К? формули Е-3 повинні бути представлені таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті, Формула Е-4, або його захищеному варіанті. Далі, зняття захисту з захищеного піроло|3,4-с|Іпіридин-1-ону в стандартних умовах дає піролоЇ3,4-с|Іпіридин-1-они формули Е-4 (8--СНгМ(ВУ) (ВУ), ВВ та КУН та/або алкіл).

Спосіб Е 5

Фу з М

В М й о ? А ?

Сну о но и

Ма ВТМ Вос- -вло, М сн ще -М

СІ 3 М-Вос М 12-М, АМ 1 ' в. ь

СНз СНз в-з Ел Е-2 Е-З

Спосіб ЕР стосується синтетичної послідовності для отримання сполук формули БЕ-3, як зображено вище. Посилаючись на Спосіб Е, на першій стадії, сполучення сполуки формули В-3 в умовах фотовідновного каталізу (2ц0, еї аї., "Мегдіпд рпоїюгедох У/лй пісКе! саїаіузів: Соиріїпу ої а-сапроху! 5р-сагропе м/ййп агу! Ваїйде5", Зсіепсе 2014,345, 437-440) з використанням саркозину (Е-1), як джерела аміноалкільного радикала, забезпечує піролоїЇ3,4-с|Іпіридин-1-он формули Е-2. Далі, сполучення сполуки формули Е-2 з бромпіридином, сполукою формули В- 10, при каталізуванні паладієм або міддю забезпечує захищений піролоїЇ3,4-с|Іпіридин-1-один з формулою Е-3 (Н88-Вос). Під час даної стадії, замісники КЕ? та К!? формули В-10 повинні бути представленими таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті, Формула Е-3, або його захищеному варіанті. На наступній стадії, а зняття захисту карбаматної захисної групи в стандартних умовах дає піроло|3,4-с|Іпіридин-1-он формули Е-3 при цьому К8-Н.

Спосіб б о о о о й в й в. й в. --- -- --- г ----к М

М сн, М 2 сн, М 2 в ря с-1 со-2 с- с-4 5 9 хх М

Вг М т

М о м- о 1 в? в. в хх ск -- мн во | -.7- - ,оюЙ ТА-жк Мо - 5 -к М 2 м в? у

Формула ЇЇ ВМ дам во

Спосіб С стосується іншої синтетичної послідовності для отримання сполук формули ІЇ, як зображено вище. Посилаючись на Спосіб С, на першій стадії, реакція нуклеофільного радикального заміщення сполуки формули (0-1 (наприклад, метил З-метилізонікотинату) з карбоновою кислотою (наприклад, К'СО2Н) в окиснювальних умовах декарбоксилювання з нітратом срібла та окиснюючим агентом (амонію персульфатом) забезпечує складний ефір

Зо формули 0-2. Під час даної стадії, замісник К! карбонової кислоти повинен бути представленим таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті, Формула ІІ, або його захищеному варіанті. Далі, бромування з використанням М-бромсукциніміду дає бромід формули 0-3. На наступній стадії, амоноліз броміду формули 0-3 з аміаком дає 2,3-дигідро-1 Н- бо піроло|3,4-с|Іпіридин-1-он формули 0-4. Далі, декарбоксилативне радикальне заміщення з М-Вос захищеною амінокислотою в окиснювальних умовах дає бензиловий амін формули 8-9 (У-М(АВ)Вос, ВЗ-Н або алкіл). На наступній стадії, сполучення з бромпіридином формули В-10 при каталізуванні паладієм або міддю забезпечує захищені піроло|3,4-с|Іпіридин-1-осни формули

ПО (82-СНаМ(АЯ)Вос, НН або алкіл). Далі, зняття захисту карбаматної захисної групи в стандартних умовах дає піролої|Ї3,4-с|Іпіридин-1-они Формула ІІ (52-СН2М(В8)(АУ), В? та КАН та/або алкіл).

Спосіб Н

РП о РА РП о о РИ РИ о РП

Аде А ЖАК - о не Кат и Ин КУ и й

Осн, он ни нг не н-а 5 о юн С -- ОО я " Вг М Вг С в" пз що оз ва о в. 5 т в" і х о

М. й -

М

В не

Формула ЇЇ

Спосіб Н стосується синтетичної послідовності для отримання сполук формули Ш, як зображено вище. Посилаючись на Спосіб Н, на першій стадії, оксазолідинон формули Н-2 отримують через циклізацію метил тритил-О-серинату формули Н-1ї з використанням трифосгену. Далі, відновлення складного ефіру формули Н-2 забезпечує спирт формули Н-3.

На наступній стадії або () деоксифторування сполуки формули Н-3 дає сполуку формули Н-4 (МУ - фторалкіл, наприклад, СНеЕ), або (ї) оксинення спирту формули Н-3 до альдегіду формули Н-4 (М/-СНО) з наступним дифторметилюванням забезпечує сполуку формули Н-4 (М/АСНЕ»).

Далі, зняття захисної М-тритильної групи формули Н-4 з наступним сполученням з відповідним оксазолідиноном формули ІН-5 до 2,6-дибромпіридину формули 0-1 забезпечує бромпіридин формули 0-3. Під час даної стадії, замісник А» формули 0-1, в якій замісник В"2 формули Н-5, повинен бути представленим таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті, Формула ІШ, або його захищеному варіанті. Далі, сполучення сполуки формули 0-3 зі сполукою формули В-9 (В! замісник повинен бути представленим таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті, Формула І, або його захищеному варіанті,

У-М(АЗ)Вос, ВЗ-Н або алкіл) при каталізуванні паладієм або міддю забезпечує захищений піролоЇ3,4-с|Іпіридин-1-он формули ПІ (82-СН2М(АВ)Вос, Вв-Н або алкіл, В'-СНЬЕ або СНЕ»). На

Зо кінцевій стадії, зняття карбаматної захисної групи в стандартних умовах дає піролої|3,4- с|Іпіридин-1-он формули І! (82-СНоМ(АЗ(АУ), Ве? та ВР-Н та/або алкіл).

Спосіб

ВОМ ВМ ВМ см

І-1 І-2 І-3 ' о о А тк ке в! | ми ---- | 7Е -н М - з МН М - АМ М -Е

Вг М М У 2 М-М

Лу г 2-5 в: У к Ам

І-4 в-9 І-5

Спосіб | стосується синтетичної послідовності для отримання сполук формули 1-5, як зображено вище. Посилаючись на Спосіб І, на першій стадії, гідразиноліз 2-бром-6- фторпіридину формули 1-1 дає сполуку формули 1-2. На наступній стадії діазотування гідразину формули І-- дає азид формули І-3. Далі, циклосполучення азиду формули І-3 з алкіном забезпечує 1,2,3-триазол формули 1-4. Під час даної стадії, замісник КЕ? алкіну повинен бути представленим таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті, Формула 1-5, або його захищеному варіанті. На наступній стадії, сполучення сполуки формули І-4 з В-9 (Х-М(ВЯ)Вос, ВЗ-Н або алкіл, замісник К' повинен бути представленим таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті, Формула 1-5, або його захищеному варіанті) при каталізуванні паладієм забезпечує захищений піроло|3,4-с|Іпіридин-1-он формули 1-5. Далі, зняття карбаматної захисної групи в стандартних умовах дає піроло|3,4-с|Іпіридин-1-он формули

І-5 (А--СНаМ(АУ) (ВУ), ВУ? та КУ-Н та/або алкіл).

Спосіб У ? в? о о в. ху й | о - в? ! | МН АД ! р М в ОК т й о

Мих Щ и М.М -4 в в? ее 54 в-9 Ор-3 Формула ІІ

Спосіб у) стосується іншої синтетичної послідовності для отримання сполук формули ШІ, як зображено вище. Посилаючись на Спосіб 9), на першій стадії, радикально опосередковане гідроксиметилювання сполуки формули 0-4 з використанням метанолу та амонію персульфату забезпечує сполуку формули 8-9 (У-ОН). Під час даної стадії, замісник К' формули о-4 повинен бути представленим таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті,

Формула ІШ, або його захищеному варіанті. Далі, проводять активацію спиртової функціональності у вигляді мезилату (8-9, У-О502СНвз) з наступним азидуванням (8-9, У-Мз) та відновленням азидної функціональності в стандартних умовах з отриманням первинних амінів (8-9, ХМ-МН»). На наступній стадії, захист амінофункціональності у вигляді відповідного трет- бутил карбамату дає В-9 (У-М(АЗ)Вос, В8-Н). Далі, сполучення сполуки формули 0-3 з В-9 при каталізуванні паладієм або міддю забезпечує захищений піролої|3,4-с|Іпіридин-1-он формули ЇЇ (В-СНаМ(РУ)Вос, В8-Н, В": замісник повинен бути представленим таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті, Формула І, або його захищеному варіанті). На кінцевій

Зо стадії, зняття захисту карбаматної захисної групи в стандартних умовах дає піролої|3,4- сІпіридин-1-он формули ПІ (К2-СН2М(А8)(РУ), ВВ та КУ-Н).

Спосіб К о о в. в:

Ті о о а ов Сх Ов - А --ф3я«4 М 2 М я - «КА о см --хх а см 7

Кк К-2 Кз ока о в? о і, т ву й ХХ | н- и ---3- І - М их М о у в в2 - в- р-з Формула ЇЇ

Спосіб К стосується іншої синтетичної послідовності для отримання сполук формули І, як зображено вище. Посилаючись на Спосіб К, на першій стадії, конденсація 2-ціаноацетаміду формули К-1 зі складним ефіром щавелевої кислоти формули К-2 дає гідроксипіридин формули

К-3 (2-ОН). Під час даної стадії, замісник Е" формули К-2 повинен бути представленим таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті, Формула ІІ, або його захищеному варіанті. На наступній стадії, хлорування в стандартних умовах (РОСІ») забезпечує хлорпіридин формули К-3 (2-СІ). Далі, сполучення хлорпіридину формули К-3 (2-СІ)Й в умовах фотовідновного каталізу (2ц0, еї аї., "Мегдіпд рпоїогедох м/йп пісКе! сагаувзіб: Соициріїпуд ої а- сатохуї! зр-сагроп5 м/йй агу! паїїде5", 5сіепсе 2014,345, 437-440) з використанням саркозину як джерела аміноалкільного радикала, забезпечує бензиламін формули К-4 У-М(СНз)Вос)|. На наступній стадії, відновлення ціано групи та супутня циклізація дає 2,3-дигідро-1 Н-піролої|3,4- с|Іпіридин-1ї-он формули 8-9 (М-М(СНз)Вос). Далі, сполучення сполуки формули 0-3 з В-9 (Х-М(СНз)Вос) при каталізуванні паладієм або міддю забезпечує захищений піроло|3,4- сІпіридин-1-он формули І (К:-СНаМ(СНз)Вос, замісники ЕК: та В"? повинні бути представленим таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті, Формула ПП, або його захищеному варіанті). На кінцевій стадії, зняття карбаматної захисної групи в стандартних умовах дає піроло|3,4-с|Іпіридин-1-он формули ПІ (К2-СНаМ(СНз)Н.

Спосіб І о о о СЕз о

СС юн Сов асо ще

М. с-ж М.О ос. М М'Вос М. я М-Вос

М-Вос М-Вос М-Вос М-Вос

СНЗз СНз СНуз СНЗ

Е-2 1 І-2 ІЗ о 5 о

ЕзС 7 в Езс хх -6К7- с Євня АК м М-й --5

ВИ М Вб те м т М. 22 М /

М- в -М

М-Вос в М Мем

СН СНнз в 4 в-10 І.-5

Спосіб | стосується синтетичної послідовності для отримання сполук формули 1-5, як зображено вище. Посилаючись на Спосіб І, на першій стадії, захист лактаму формули БЕ-2 карбаматною захисною групою з використанням ди-трет-бутилдикарбонат та 4- диметиламінопіридину дає сполуку формули 1-1. Далі, трифторметилювання сполуки формули

Ї-1 з використанням цинку трифторметансульфінату та трет-бутилгідропероксиду дає суміш з 6- (трифторметил)-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,4-с|Іпіридину формули 1-2 та 7-(трифторметил)-1,3- дигідро-2Н-піроло|3,4-с|Іпіридину формули І-3. Після розділення з використанням колонкової хроматографії, загальне зняття карбаматних захисних груп формули 1-2 в кислотних умовах (ТФО) 3 наступним селективним введенням захисту бензиламінової функціональності карбаматною захисною групою, з використанням ди-трет-бутил дикарбонату та триметиламіну забезпечує трифторметиллактам формули 1-4. На наступній стадії, сполучення сполуки формули 1-4 зі сполукою формули В-10 при каталізуванні паладієм забезпечує захищений піроло|3,4-с|Іпіридин-1-он формули І/-5 (Н8-Вос). Під час даної стадії, замісники БК? та Кг формули В-10 повинні бути представленими таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті, Формула І-5, або його захищеному варіанті. На кінцевій стадії, зняття захисту карбаматної захисної групи в стандартних умовах дає піролоїЇ3,4-с|Іпіридин-1-он формули 1-5 (В8-Н).

Спосіб М 7 о І /

ДИТ их сих - я я МН 5 -- --к Х в? у в? - ні ве Формула ЇЇ р-3 с-2 МА

Спосіб М стосується іншої синтетичної послідовності для отримання сполук формули І, як зображено вище. Посилаючись на Спосіб М, на першій стадії, сполучення сполуки формули 0-3 5 зі сполукою формули С-2 (М-М(А8)Вос, В8-Н або алкіл) при каталізуванні паладієм або міддю забезпечує захищений піролоїЇ3,4-с|Іпіридин-ї-он формули М-1 (82-СНоМ(НЯ)Вос, ВВ-Н або алкіл). Під час даної стадії, замісники КЕ? та В"? формули 0-3 повинні бути представленими таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті, Формула ПП, або його захищеному варіанті. Далі, опосередковане паладієм або міддю крос-сполучення формули М-1 або з амінами, захищеними амінами або алкілтрифторборатами/бороновими кислотами/боронатами/цинкатами або складними ефірами боронових кислот з наступним відновлення або циклопропануванням, та подальшим зняттям карбаматної захисної групи дає піроло|3,4-с|Іпіридин-1-он формули І, де В' замісник повинен бути представленим таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті, Формула ПІ, або його захищеному варіанті (В--СНаМ(АУВУ), ВУ та ЕР-Н та/або алкіл).

Спосіб М о ц о й 25 о

І МН. | МН х Ж | М во

М М и Вг М М 003-353 М 2 ---

Гу М о у у в? в2 СХ вів о с- в-9 0р-з Формула ІІ

Спосіб М стосується іншої синтетичної послідовності для отримання сполук формули ПІ, як зображено вище. Посилаючись на Спосіб М, на першій стадії, опосередковане паладієм або міддю крос-сполучення між сполукою формули С-2 (У-М(ВАУ)Вос, К-Н або алкіл) та або амінами, захищеними амінами або алкілтрифторборатами/бороновими кислотами/боронатами/цинкатами або складними ефірами боронових кислот з наступним відновлення або циклопропануванням забезпечує сполуку формули В-9. Під час даної стадії, замісник К" формули В-9 повинен бути представленим таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті, Формула І, або його захищеному варіанті. На наступній стадії, сполучення формули 0-3 зі сполукою формули В-9 при каталізуванні паладієм або міддю з наступним зняттям карбаматної захисної групи забезпечує піролоїЇ3,4-с|Іпіридин-1-он формули ЇЇ (В--СНаМ(АУУВУ), Ве та Е9-Н та/або алкіл). Під час даної стадії, замісники ЕЕ» та К"? формули О-

З повинні бути представленими таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому

Зо продукті, Формула І, або його захищеному варіанті.

Спосіб О о о о о о сі с у в. с у в. с у Ві с у ві з що п" Що - и. - 1, Щі сі СІ СІ Її СІ М жо СІ ол 0-2 оз о4 А о5 о 1 7 в! / б в в - ки, А го, спосо -- Бк ---е М Ве М ах » М М ду е я о осн, 7 Формула І! ВМ, дам ов во в-о

Спосіб О стосується іншої синтетичної послідовності для отримання сполук формули ЇЇ, як зображено вище. Посилаючись на Спосіб ОО, на першій стадії, крос-сполучення або нуклеофільне ароматичне заміщення між відповідним партнером сполучення або аміном (або його захищеним варіантом) та дихлорпіридином формули 0-1 (М-М(СНз)», або ОН, або піперидин, або ОМе) дає 0-2 (В'-МА5В" або алкіл). Формілювання 0-2 потім забезпечує альдегід 0-3. Наступна конденсація із сульфінамідом Елмана забезпечує сполуку формули 0-4.

Наступне відновлення надає сполуку формули 0-5. Карбонілювання хлорида формули 0-5 з використанням монооксиду вуглецю та метанолу при каталізуванні паладієм забезпечує складний ефір формули 0-6. Відновлення складного ефіру формули 0-6 забезпечує бензиловий спирт 8-9 (М-ОН). Активація спиртової функціональності дає мезилат (В-9,

У-050:СНХ). На наступній стадії або: ї) азидування (8-9, У-М»з) та відновлення азидної функціональності в стандартних умовах з отриманням первинних амінів (формула В-9, М-МНг); або ії) безпосереднє заміщення мезилату (формула В-9, У-0502СНз) на первинні аміни з отриманням відповідних вторинних амінів (формула В-9, М-М(Н8)РУ), В? та Р-Н та/або алкіл), отримуючи сполуку формули В-9.

Захист амінофункціональності у вигляді відповідного трет-бутилкарбамату, 8-9 (Х-М(АВ8)Вос), з наступним сполученням з бромпіридинтриазолом В-10 при каталізуванні паладієм або міддю забезпечує захищені піроло|3,4-с|Іпіридин-ї-они формули ЇЇ (8п28-СНаМ(АЗ)Вос, ВЗ-Н або алкіл, В'-М(ВАУ) (ВУ) або алкіл). На даній стадії замісник В"? формули

В-10 повинен бути представленим таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті, Формула ІІ, або його захищеному варіанті. Відщеплення захисної(их) групи(0) в стандартних умовах дає піроло|3,4-сІпіридин-1-они формули ІІ (82-СНМ(А8(А), В'АМ(АеХ(В) або алкіл).

Спосіб Р о ех

І мн о о о и що ві ві в. І з М Що в?

Чех ШИ | Ух У т 7 Шк М. Ух Й

М. 2 Мих в 2 -м й " " шо сі о у о КК Формула ІІ " хг" хо мо Вло оз ва Вг М ф ва

Спосіб Р стосується іншої синтетичної послідовності для отримання сполук формули ІЇ, як зображено вище на першій стадії, зі сполуки формули 0-3 (М-М(СНвз)»г, або ОН, або піперидин, або ОМе, або ОЕЇ, або ОіРг) або і опосередковане іридієм декарбоксилативне фото-окисно-відновне сполучення з відповідною карбоновою кислотою з отриманням сполуки формули Р-1 (М-М(Р8)Вос); або і. сполучення Негіші з відповідним аміноалкілцинкатом з отриманням сполуки формули Р-1 (Х-М(Р8)Вос); або

Зо ії. крос-сполучення Сузукі з відповідною трифторборатною сіллю, бороновою кислотою або складним ефіром боронової кислоти з отриманням сполуки формули Р-1 (У-М(ВАЗ)Вос)

Наступна конденсація із сульфінамідом Елмана та відновлення отриманої сполуки формули

В-9. Сполучення із бромпіридинтриазолом В-10 при каталізуванні паладієм або міддю забезпечує захищений піроло|3,4-с|Іпіридин-1-он формули ІІ (82-СНоМ(АЗ)Вос). На даній стадії замісник В"? формули В-10 повинен бути представленим таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті, Формула ІІ, або його захищеному варіанті. Відщеплення захисноїїих) групи) в стандартних умовах дає піролої|3,4-с|Іпіридин-ї-он формули І (В--СНаМ(В8УАУ)).

Спосіб С о о в. в.

Ще ду я

М в

М х / що ху

М -- у в? у

МН п2-М вом М і» а" мг 0-1 Формула ЇЇ

Спосіб О стосується іншої синтетичної послідовності для отримання сполук формули ЇЇ, як зображено вище. На першій стадії, відновне амінування або алкілування аміну формули О-1 забезпечує піроло|3,4-с|Іпіридин-1-он формули ІІ (А2-СНоМ(АУ)(АУ)). На даній стадії замісники В»,

В? та В" формули 0-1 повинні бути представленими таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті, Формула ЇЇ.

Спосіб М о

І чн о о Му о-5 й о в! е - ччх - ло ри сі сосд- сод-

Мо ж у, и - М

М и я . ---жяк І. -к ве -т с Ї - й ка й В, дк о3 вим сх вл в Формупа Ії ва

Спосіб А стосується іншої синтетичної послідовності для отримання сполук формули ЇЇ, як зображено вище. На першій стадії, відновне амінування сполуки формули 0-3 з еквівалентом аміаку або альтернативно із сульфінамідом Елмана забезпечує сполуку формули 0-5. На даній стадії, замісник А" формули 0-3 повинен бути представленим таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті, Формула ІІ, або його захищеному варіанті. Сполучення із бромпіридинтриазолом В-10 при каталізуванні паладієм або міддю забезпечує сполуку формули В-1. На даній стадії замісник В"? формули В-10 повинен бути представленим таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті, Формула ІІ, або його захищеному варіанті. Крос-сполучення Сузукі з відповідним трифторборатом з наступним зняттям захисноїїих) групи) в стандартних умовах дає піролої|3,4-с|Іпіридин-ї-он формули І (--СНгМ(АУ)(АУ)).

Спосіб 5 о

Ви в-о

МН о о , о о ві хо -- 1 еЕ 5

Мих ск Мих н ше і -к 7 сі с ВМ дам к-3 о-5 ве АКА вВло Формула ЇЇ

М й-ї в

Спосіб 5 стосується іншої синтетичної послідовності для отримання сполук формули ЇЇ, як зображено вище. На першій стадії, опосередковане нікелем відновлення нітрильної сполуки формули К-3 (7-СІ) дає сполуку формули 0-5. На даній стадії, замісник В' формули К-3 повинен бути представленим таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті,

Формула ІІ, або його захищеному варіанті. На наступній стадії або ї Опосередковане нікелем декарбоксилативне фото-окисно-відновне крос-сполучення сполуки формули 0-5 з відповідною кислотою забезпечує сполуку формули В-9 (М-М(А8)Вос); або ї) Карбонілювання хлориду для формули 0-5 з використанням монооксиду вуглецю та

Зо метанолу при каталізуванні паладієм забезпечує складний ефір, який потім відновлюють (В-9,

У-ОН) та активують у вигляді мезилату (8-9, У-0502СНз). На наступній стадії або а. Безпосереднє заміщення мезилату на первинні аміни забезпечує відповідні вторинні аміни формули 8-9 (У-М(А8)(РУ)); або р. Азидування (8-9, У-М»з) та відновлення азидної функціональності в стандартних умовах забезпечує первинний амін формули В-9 (М-МНег).

Сполучення сполуки формули В-9 з бромпіридинтриазолом В-10 при каталізуванні паладієм або міддю з наступним відщеплення захисної(их) групи) в стандартних умовах забезпечує піроло|З3,4-с|Іпіридин-1-один Формули ІІ.

Спосіб Т о о

Ех І о 1 в ЖЕ ш- о

С. АК 4 о; М І о

Вв-о р-3 Формула І!

Спосіб Т стосується іншої синтетичної послідовності для отримання сполук формули І, як зображено вище. На першій стадії сполука формули 8-9 (У-М(ВЗ)Вос, В' є такою як представлено в сполуці формули ПШ або її захищеному варіанті) піддають сполученню опосередкованому паладієм або міддю зі сполукою бромпіридину формули 0-3 (отриманою як описується в способі Н) з отриманням піроло|3,4-с|Іпіридин-1-ону формули ПІ (82-СН2М(АЗ)Вос).

Відщеплення захисної(их) групи() в стандартних умовах дає піроло|3,4-с|Іпіридин-1-он формули

ШІ (82-СнНгМ(АУУВУ)).

Спосіб У о дже ВЗ я и о де В В лю

Кок ви КК ви мою Й. Ж Лін т "МНо В змов вт Мо о он 0-4 в-12 цц-1 дз У и-2 в-9 в! с в! ? хх - У --

І З 5 -М 2 -М у ЕЕ

У о, М.А чим В ; у-3 в'з у-4 ВЗ

Спосіб ОО стосується синтетичної послідовності для отримання сполук формули И-4, як зображено вище. На першій стадії, сполука формули В-12 піддається реакції з відповідним ацилхлоридом з отриманням сполуки формули Ш-1. На даній стадії, замісник В'З ацилхлориду є таким, як представлено в кінцевому продукті, Формула 0-4, або його захищеному варіанті.

Циклізація сполуки формули 0-1 забезпечує сполуку формули 0-2. Бромпіридин формули 0-2 (наприклад, проміжна сполука 4) піддають сполученню зі сполукою формули В-9 при каталізуванні паладієм або міддю з отриманням сполуки формули 0-3 (У-М(А8)Вос). На даній стадії замісник В» з 0-2 та замісник В" з В-9 повинен бути представленим таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті, Формула 0-4, або його захищеному варіанті. Сполука формули 0-3 піддають реакції з відповідним аміном з отриманням сполуки захищеного піроло|3,4-с|піридин-1-одину з 0-4. Відщеплення захисної(их) групи() в стандартних умовах дає піроло|3,4-с|Іпіридин-1-он формули 0-4 (82-СН2гМ(АЗ)(АУ)).

Спосіб М во

ДА ул о вгСМи в!

М - в5 / та 5 87 4 дй М І М-х Кк

Фе ДІД ни. ОО в!2 Вг М І о в2 п- я в'2--мМ М й й М-3 1 мл У-2 пою в-9 М-5 Т

Має

У

Спосіб М стосується синтетичної послідовності для отримання сполук формули МУ-5, як зображено вище. На першій стадії, алкілування імідазолу формули У-1 забезпечує сполуку формули У-2, в якій замісник В"? повинен бути представленим таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті, Формула У-5, або його захищеному варіанті. Опосередковане паладієм сполучення сполуки формули М-2 зі сполукою формули М-3 забезпечує сполуку

Зо формули У-4. На даній стадії замісник В? в М-3 повинен бути представленим таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті, Формула У-5, або його захищеному варіанті.

Сполучення сполуки формули М-4 зі сполукою формули В-9 при каталізуванні паладієм або міддю забезпечує захищений піролоїЇ3,4-с|Іпіридин-1-он формули М-5 (82-СН2М(НВ)Вос).. На даній стадії, Шйе В! замісник в В-9 повинен бути представленим таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті, Формула У-5, або його захищеному варіанті. Відщеплення захисноїїих) групи) в стандартних умовах дає піролоїЇ3,4-с|Іпіридин-ї-он формули М-5 (--СНгМ(АУ)(АУ)).

Спосіб У о в. хх о - во в!

СІ ху В | чЧщеуо. м в

Мною вт ТО 7 М Х /

М 2 ї -- во в2 -5В5-

У КК Формула Її я; хо мо вло с-2 М-1 Вг М т ме д-

Спосіб М/ стосується іншої синтетичної послідовності для отримання сполук формули ЇЇ, як зображено вище. На першій стадії, опосередковане нікелем фото-окисно-відновне крос- сполучення сполуки формули 0-2 (М-М(В8)Вос) та М/-1 забезпечує сполуку формули В-9. На даній стадії замісник В" в М/-1 повинен бути представленим таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті, Формула ІІ, або його захищеному варіанті. Сполука формули В-9 піддається сполученню зі сполукою формули В-10 при каталізуванні паладієм або міддю з наступним відщеплення захисної(их) групи!) в стандартних умовах з отриманням піролої|3,4- сІпіридин-1-ону формули ІІ (А2-СНоМ(НУ)(АУ)). На даній стадії замісники В» та В"? в В-10 повинен бути представленим таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті, Формула

ІЇ, або його захищеному варіанті.

Спосіб АА о , о , о в! Я в? їх ху - Й їх ху - Й

М. 2 я Ве М са Ум -к з і. - сі Її, -ї 7 ванн де ад оз ААЛ АА-2 З Формупа І! 5 5

Дн - | й с М -- я -я ХУ М

Вг М тт М ни М т Ум к? в? вто АА-1

Спосіб АА стосується іншої синтетичної послідовності для отримання сполук формули ЇЇ, як зображено вище. На першій стадії, сполука формули 0-3 (М - піперидин, диметиламін, ОН,

ОМе, ОБ, ОЇРЮ) піддається відновному амінуванню з піридинаміном формули АА-1 з отриманням сполуки формули АА-2. На даній стадії замісник А" в 0-3 та замісники В? та В": в формулі АА-1 повинні бути представленими таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті, Формула ІІ, або його захищеному варіанті. Далі, опосередковане паладієм крос-сполучення формули АА-2 із трифторборатами або цинкатами формули АА-3 з наступним відщеплення захисної(их) групи(0) в стандартних умовах забезпечує піроло|3,4-с|Іпіридин-1-один

Формули ІІ. На даній стадії замісник В? повинен бути представленим таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті, Формула ЇЇ, або його захищеному варіанті.

Зо Сполука формули В-10 піддається сполученню з трет-бутилкарбамат при каталізуванні паладієм з наступним відщеплення карбаматної захисної групи в стандартних умовах з отриманням амінопіридину формули АА-1.

Спосіб АВ

1 о о в! Її и суворих - па «Ж к М. ху М- --5 моя, вет -о-н ИАИЬ о- СІ б в2 -М сі дз и 12-М. М

Кк о-5 ц-2 во из ви ц-4

Спосіб АВ стосується іншої синтетичної послідовності для отримання сполук формули 0-4, як зображено вище. На першій стадії, сполучення сполуки формули 0-5 з бромпіридином формули 0-2 при каталізуванні паладієм або міддю забезпечує сполуку формули В-1. На даній стадії замісник В" формули 0-5 та замісники ЯН» та ВЗ формули 0-2 повинні бути представленим таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті, Формула 0-4, або його захищеному варіанті. Крос-сполучення Сузукі з відповідним трифторборатом або крос- сполучення Негіші з відповідним аміноалкілцинкатом з наступним зняттям захисної(их) групи() в стандартних умовах дає піроло!|3,4-с|Іпіридин-1-он формули 0-4 (82-СНгМ(ВАЗ)(АУ)).

Спосіб АС 5 о СІ /

Е. - з М | МН М М

Во М в М. о-4 70 у еф

З У у ц-2 с-2 АС-1 во о о

В ла - в В лю - в --М в2 -М

У о МА їз во и-3 в и-4 в

Спосіб АС стосується іншої синтетичної послідовності для отримання сполук формули 0-4, як зображено вище. На першій стадії, бромпіридин формули 0-2 (наприклад проміжна сполука 4) піддається сполученню зі сполукою формули 0-2 при каталізуванні паладієм або міддю з отриманням сполуки формули АС-1 (У-М(Н8З)Вос). На даній стадії замісники АВ» та ВЗ в 0-2 повинні бути представленими таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті,

Формула 0-4, або його захищеному варіанті Сполука формули АС-1 піддається опосередкованому паладієм сполученню з відповідним аміном, або складним ефіром боронової кислоти, або бороновою кислотою, або тетрафторборатною сіллю з отриманням сполуки формули 0-3. На даній стадії, замісник В' в 0-3 повинен бути представленим таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті, Формула 0-4, або його захищеному варіанті. Реакція сполуки формули 0-3 з відповідним аміном забезпечує сполуку захищеного піроло|3,4-с|Іпіридин-1-ону формули 0-4. Відщеплення захисної(их) групи) в стандартних умовах дає піроло|3,4-с|Іпіридин-1-он формули 0-4 (82-СН2гМ(АЗ)(АУ)).

Спосіб АЮ во о в! / 5 я в! з У дв д Кк щ | Б М М- и КЕ к | мно? Вг М 2 з М. 2 МН - М вм Ам к-4 в2 дм о в": ВЗ У ві ї ц-2 х-3 в-9 и-4 Кк

Спосіб АЮ стосується іншої синтетичної послідовності для отримання сполук формули 0-4, як зображено вище. На першій стадії, бромпіридин формули 0-2 (наприклад проміжна сполука 4) піддається реакція з відповідним аміном з отриманням сполуки формули Х-3. На даній стадії

Зо замісники А» та В"? в 0-2 повинні бути представленими таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті, Формула 0-4, або його захищеному варіанті. Сполучення сполуки формули Х-3 зі сполукою формули В-9 при каталізуванні паладієм або міддю з отриманням сполуки формули 0-4 (М-М(Р8)Вос). На даній стадії, замісник В! в В-9 повинен бути представленим таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті, Формула 0-4, або його захищеному варіанті. Відщеплення захисної(их) групи) в стандартних умовах дає піролоЇЗ,4-с|Іпіридин-1-он формули 0-4 (8--СН2М(АЗ)(ВУ)).

Спосіб АЕ о о о

СІ. лк - СІ. их - в!

І 5 | М во й Щі -М 00 --- -М до -М

У ді У М к :

Ам в? и діа им

АС в'з Ав в ц-з виз

Спосіб АЕ стосується іншої синтетичної послідовності для отримання сполук формули 0-4, як зображено вище. На першій стадії, реакція сполуки формули АС-1 (У-М(В8)Вос) з відповідним аміном забезпечує сполуку формули АЕ-1. На даній стадії, замісники В» та В"? повинен бути представленим таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті,

Формула 0-4, або його захищеному варіанті Сполука формули АБ-1 піддається опосередкованому паладієм сполученню з відповідним аміном, або складним ефіром боронової кислоти, або бороновою кислотою, або тетрафторборатною сіллю з отриманням сполуки захищеного піроло|3,4-с|Іпіридин-ї-ону формули 0-4. Відщеплення захисної(их) групи) в стандартних умовах дає піроло!|3,4-с|Іпіридин-1-он формули 0-4 (82-СНгМ(ВАЗ)(АУ)).

Спосіб АГ о о в! з о й | во ву с ч -- ве в! хх -- й з х І М в

ТО я вет ТО - вто к-4 я сі -М в2 -М

СІ в/2 віз діа в'а-Мок

З 13 05 хз Аб-1 ц-3 К

Спосіб АЕ стосується іншої синтетичної послідовності для отримання сполук формули 0-4, як зображено вище. На першій стадії, сполучення сполуки формули 0-5 з бромпіридином Х-3 при каталізуванні паладієм або міддю забезпечує сполуку формули АЕ-1. На даній стадії замісник А" формули 0-5, та замісник(и)А», В? та ВЗ формули Х-3 повинні бути представленими таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті, Формула 0-4, або його захищеному варіанті. Крос-сполучення Сузукі з відповідним трифторборатом або крос- сполучення Негіші з відповідним аміноалкілцинкатом з наступним зняттям захисної(их) групи() в стандартних умовах дає піроло!|3,4-с|Іпіридин-1-он формули 0-4 (82-СНгМ(ВАЗ)(АУ)).

Спосіб АС 1 о в! ?

ЕК. их з и с х

МН ж вим у и М-ї 0-ї в2 М

У 0, Ам в-9 АСб-1 Ао-2

Спосіб АС стосується синтетичної послідовності для отримання сполук формули Аа-2, як

Зо зображено вище. На першій стадії, сполучення сполуки формули В-9 з бромпіридином АИ-1 (пр.

О-О, Проміжна сполука 5 або 0-5, Проміжна сполука 6) при каталізуванні паладієм або міддю забезпечує сполуку формули АН-2. На даній стадії замісник А" формули В-9 повинен бути представленим таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті, Формула АИ-2, або його захищеному варіанті. Відщеплення захисної(их) групи) в стандартних умовах дає піроло!3,4-с|Іпіридин-1-он формули АО-2 (Н2-СН»М(В8)(АУ)).

Спосіб АН о й їй в? ві / і з - -я І | з МН й | | т Кк е

І - чн М ви Зм у -05И0-0И-- п М сі 4й-ї ет що " во 7 вт о5 в-9 Формула ІІ

Спосіб АН стосується іншої синтетичної послідовності для отримання сполук формули ІЇ, як зображено вище. На першій стадії на якій замісник В' формули 0-5 повинен бути представленим таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті, Формула ЇЇ, або його захищеному варіанті, або і Опосередковане нікелем декарбоксилативне крос-сполучення сполуки формули 0-5 з відповідною кислотою забезпечує сполуку формули 8-9 (У-М(ВЗ)Вос); або і. крос-сполучення Сузукі або Моландера з відповідною бороновою кислотою, складним ефіром боронової кислоти, або трифторборатною сіллю забезпечує сполуку формули 8-9 (Х-М(Р8)Вос); або ії. крос-сполучення Негіші з відповідним аміномоалкілцинкатом забезпечує сполуку формули 8-9 (М-М(Р8)Вос); або їм. Карбонілювання хлориду для формули 0-5 з використанням монооксиду вуглецю та метанолу при каталізуванні паладієм забезпечує складний ефір, який потім відновлюють (В-9,

Х-ОН) та активують у вигляді мезилату (8-9, У-О502СН8з). На наступній стадії або а. Безпосереднє заміщення мезилату відповідним первинним аміном з отриманням відповідного вторинного аміну формули В-9, (У-М(ВЗ)(АУ)); або р. Азидування (8-9, У-М3) та відновлення азидної функціональності в стандартних умовах з отриманням первинного аміну формули 8-9 (У-МН).

Спосіб АЇ о о дини сі 5 ше У дв ву М- 7-5 у я ЛО мніу Ми ту ми М- ве м М. ? М в2 -М «М Кк Мк -М М в: ВЗ ч 27 ха в'2 т в и-4 в'з х-3 с- АІ-1

Спосіб АЇ стосується іншої синтетичної послідовності для отримання сполук формули ИО-4, як зображено вище. На першій стадії, бромпіридин формули Х-3 піддається сполученню зі сполукою формули 0-2 (М-М(В8)Вос) при каталізуванні паладієм або міддю. На даній стадії, замісники РЕ», ЩВ":2 та В'"З в Х-3 повинен бути представленим таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті, Формула 0-4, або його захищеному варіанті. Сполука формули

АІ-1 піддається опосередкованому паладієм сполученню з відповідним аміном, або складним ефіром боронової кислоти, або тетрафторборатною сіллю з отриманням сполуки формули ИО-4.

На даній стадії, замісник В' повинен бути представленим таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті, Формула 0-4, або його захищеному варіанті. Відщеплення захисної(их) групи!) в стандартних умовах дає піроло|3,4-с|Іпіридин-1-он формули 0-4 (В--СНаМ(В8УАУ)).

Спосіб А о 5 і о в. то й в ху - 6 й МН | я | МИ зо

М их ви Зк це Ше М о о у 7 о х в-9 вл АШ-1 ві с -- Й ві с -- , ві! сх - ,

Ї я пе у М доа шк Ї я вла

У х ХУ о ї- во у о 2 Кк ВМ, дам пт Аз / Формупа І!

Спосіб Ау стосується іншої синтетичної послідовності для отримання сполук формули ЇЇ, як зображено вище. На першій стадії сполука формули 8-9 піддається сполучення з бромпіридином формули В-11 при каталізуванні паладієм або міддю з отриманням сполуки формули А).-1. На даній стадії замісник В" в В-9 та замісник В? в В-11 повинен бути представленим таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті, Формула ЇЇ, або його захищеному варіанті. Гідразиноліз сполуки формули АЦ-1 забезпечує сполуку формули

А)-2. Далі, гідразин формули Ау-2 піддається реакція з диметилформаміддиметилацеталем з отриманням сполуки формули А)-3. Конденсація сполуки формули Ау-3 з відповідним амін (наприклад, В"2-МН»г) з наступним відщеплення захисної(их) групи!) в стандартних умовах дає піроло|3,4-с|Іпіридин-1-он формули 0-3 (82-СН2М(ВН8)(АУ)). Під час даної стадії, замісник В"? аміну повинен бути представленим таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті, Формула ІІ, або його захищеному варіанті.

Спосіб АК о о 5 1 в! де ие ие ку -- сх М й | у М Х и в?

М й ж зм я й М м- в" у о в? 12-М

У в ьо ра ААЛ Формула ЇЇ

Спосіб АК стосується іншої синтетичної послідовності для отримання сполук формули ЇЇ, як зображено вище. В способі АК, сполука формули Р-1 піддається відновному амінуванню з піридинаміном формули АА-1 з наступним відщеплення захисних груп з отриманням сполуки формули ІІ. На даній стадії замісник ЕВ" в Р-1 та замісники В?» та В"2 в формулі АА-1 повинні бути представленим таким самим фрагментом, як це є бажаним в кінцевому продукті, Формула ЇЇ, або його захищеному варіанті.

Ілюстративні приклади

М хх -

М

М. 2 Х, и

М

МН

Пр.-1

М М 2 се М-7

М- що -М 3-о х

В мікрохвильову ємність завантажували трет-бутил |(б-хлор-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-

піроло|3,4-с|Іпіридин-4-ілуметил|метилкарбамат (224 мг, 0,72 ммоль), 2-бром-6-(4-(пропан-2-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-З-іл|Іпіридин (192 мг, 0,72 ммоль), калію карбонат (218 мг, 1,6 ммоль), 2- (диметиламіно)етиламін (0,04 мл, 0,36 ммоль), міді йодид (34 мг, 0,18 ммоль) та ацетонітрил (З мл, 0,2 М). Реакції герметизували та нагрівали під дією мікрохвильового випромінення при 120 "С протягом 90 хвилин. Суміш гасили водою та екстрагували ДХМ. Органічний шар сушили над безводним натрію сульфатом, фільтрували та концентрували. Отриманий в результаті залишок чистили з використанням флеш-хроматографії (0-10 90 метанол в 1:11 ДХМ/етилацетат) з отриманням названої сполуки у вигляді майже білої твердої речовини (210 мг, 59 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 8,74 (д, 9У-8,44 Гц, 1 Н) 8,63-8,72 (м, 1 Н) 8,19 (с, 1 Н) 8,01 (т, У-8,01 Гц, 1 Н) 7,80 (с, 1 Н) 5,65-5,86 (м, 1 Н) 5,26 (ш.с., 2 Н) 4,63 (ш. с., 2 Н) 3,04 (с, З Н) 1,72 (д, 9У-5,26 Гц, 6 Н) 1,40 (ш. с., 9 Н). т/2 (АРСІж) для (СгаНгвСІМ7Оз) 497,9 (МА-Н)».

М М 2

ДК М-ї / Ме що -М )-Оо

Хх-

В колбу завантажували трет-бутил |(б-хлор-1-оксо-2-(6-(4-(пропан-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл|піридин-2-ілІ-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-іл)уметил|метилкарбамат (50 мг, 010 ммоль), цезію карбонат (98,1 мг, 0,30 ммоль), 2 М диметиламін в ТГФ (0,11 мл, 0,21 ммоль), 1,4- діоксан (3 мл) та (2-дициклогексилфосфіно-2",6'-дізопропокси-1,1"-біфеніл)|2-(2'-аміно-1,1"- біфеніл)|паладію(ії) метансульфонат (8,4 мг, 0,01 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 100 С в атмосфері азоту та давали перемішуватись протягом 16 годин. Сиру суміш об'єднували з іншою сирою партією даної реакції (210 мг масштаб). Об'єднаний матеріал фільтрували та промивали 1:10 метанол/дхМ (30 мл). Фільтрат концентрували з отриманням коричневої твердої речовини, яку чистили з використанням колонкової хроматографії (20:11 ДХМ/метанол) з отриманням названої сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (160 мг, середній вихід 61 Об).

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,72 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,09 (ш.с., 1Н), 7,98-7,90 (м, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 5,81-5,41 (м, 1Н), 5,14-4,90 (м, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 3,16 (с, 6Н), 3,02 (с, ЗН), 1,72-1,62 (м, 6Н), 1,46-1,29 (м, 9Н) т/: (АРСІ ж) для (СгвНзаМаОз) 507,3 (МАН).

Стадія 3: б-(диметиламіно)-4-((метиламіно)метилі-2-16-(4-(пропан-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл|піридин-2-іл)-2,3-дигідро-1 Н-піроло!|3,4-с|піридин-1-он о | я -

М М 2 хіх М-ї / М що

НМ зо х

В колбу завантажували трет-бутил Лб-(диметиламіно)-1-оксо-2-16-(4-(пропан-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл|піридин-2-іл)-2,3-дигідро-1 Н-піролоїЇ3,4-с|Іпіридин-4-іл|метилуметилкарбамат (43 мг, 0,09 ммоль) та етилацетат (2 мл). Розчин охолоджували до 5 "С, та додавали 4 М розчин НСІ в етилацетаті (5 мл). Реакційній суміші давали нагрітися до 20 "С та перемішуватися протягом 1 години, по завершенню якої реакційна суміш ставала суспензією. Суспензію фільтрували, та тверді речовини збирали з отриманням названої сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (35 мг, 93 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,27 (ш.с., 2Н), 9,20 (с, 1Н), 8,66 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 8,15 (т, У-8,0 Гц, 1Н), 7,96 (д, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 5,48 (квін., У-6,8 Гц, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 4,32 (ш. т., 95,6 Гц, 2Н), 3,18 (с, 6Н), 2,73 (т, 9-5,4 Гц, ЗН), 1,61 (д, У-6,8 Гц, 6Н). т/2 (АРСІЖ) для (СаіНовімвО) 429,1 (Ме-Ма) кю.

М М 2 м- -

НМ х Пр.-2

Стадія 1: трет-бутил 6-(азетидин-1-іл)-1-оксо-2-16-(4-(пропан-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл|Іпіридин-2-іл)-2,3-дигідро-1Н-піролої|3,4-с|Іпіридин-4-ілметил)уметилкарбамат о | а ж

М М 2

М- що -м з-о о

В колбу завантажували трет-бутил |(б-хлор-1-оксо-2-(6-(4-(пропан-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл|піридин-2-іл)-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-іл)уметил|метилкарбамат (70,0 мг, 0,14 ммоль), азетидину гідрохлорид (39 мг, 0,42 ммоль), цезію карбонат (210 мг, 0,65 ммоль), (2- дициклогексилфосфіно-2",6'-дізопропокси-1,1"-біфеніл)(2-(2'-аміно-1,1"-біфеніл)|паладіюкі!) метансульфонат (11,8 мг, 0,014 ммоль) та 1,4-діоксан (2,8 мл, 0,05 М). Реакційну суміш нагрівали при 100 "С протягом 18 годин по завершенню якої додавали ще азетидин (39 мг, 0,42 ммоль) та (2-дициклогексилфосфіно-2",6'-дізопропокси-1,1"-біфеніл)(2-(2'-аміно-1,1"- біфеніл)|паладію(Ії) метансульфонат (11,8 мг, 0,014 ммоль), та реакційну суміш нагрівали протягом 24 годин при 110 "С. Реакційну суміш концентрували в вакуумі та чистили з використанням колонкової хроматографії (0-10 9о метанол в 111 ДХМ/етилацетат) з отриманням названої сполуки у вигляді майже білої твердої речовини (45 мг, 62 95). т/2 (АРСІЖК) для (С2г7НзаМаОз) 519,95 (М.Н)».

Стадія 2: 6б-(азетидин-1-іл)-4-((метиламіно)метил|)|-2-16-(4-(пропан-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл|піридин-2-іл)-2,3-дигідро-1 Н-піроло!|3,4-с|піридин-1-он о | те п

М М 2

М- що

НМ х

В колбу завантажували трет-бутил (|6-(азетидин-1-іл)-1-оксо-2-16-(4-(пропан-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл|піридин-2-іл)-2,3-дигідро-1 Н-піролоЇ3,4-с|Іпіридин-4-іл|метилуметилкарбамат (45 мг, 0,09 ммоль) та ДХМ (3 мл, 0,03 М). Додавали трифтороцтову кислоту (0,8 мл, 10 ммоль), та реакційній суміші давали перемішуватись при кімнатній температурі протягом 2 годин.

Реакційну суміш азеотропно дистилювали з толуолом (2х), та отриманий в результаті залишок чистили з використанням 5ЕС (НА-Могрпоїїпе 60 А 5мкм, 150 х 21,2 мм колонкою при 40 с, елюювали градієнтом 12-3095 МеоОН в СО», лінійно змінюючись протягом 7 хв. Тиск підтримували на 120 барах зі швидкістю потоку 85 мл/хв., відслідковуючи за УФ 224 нм) з

Зо отриманням названої сполуки (17 мг, 48 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 8,83-8,93 (м, 1 Н) 8,50-8,62 (м, 1 Н) 7,97-8,08 (м, 1 Н) 7,83-7,93 (м, 1 Н) 6,36-6,55 (м, 1 Н) 5,51 (дт, 9У-13,42, 6,68 Гц, 1 Н), 5,06-5,18 (м, 2 Н) 3,87-3,98 (м, 4 Н) 3,66-3,81 (м, 2 Н) 2,24-2,32 (м, 5 Н) 1,51 (д, У-6,60 Гу, 6

Н). т/2 (АРСІх) для (СггНовМвО) 420,0 (М.Н) к.

ЗА

- М

М М се (в М

Что М- що

НМ х Пр.-3

М. - М (в) МОМ м в) О0М- що -м з-о хх

В колбу завантажували трет-бутил |(б-хлор-1-оксо-2-16-(4-(пропан-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл|піридин-2-ілІ-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-іл)уметил|метилкарбамат (100 мг, 0,20 ммоль), (2Е, 4К)-2,4-диметилазетидину гідрохлорид (45,6 мг, 0,40 ммоль) та 1,4-діоксан (4 мл, 0,05 М). Цезію карбонат (196 мг, 0,60 ммоль) додавали з наступним додаванням (2- дициклогексилфосфіно-2",6'-дізопропокси-1,1"-біфеніл)(2-(2'-аміно-1,1"-біфеніл)|паладіюй(і!) метансульфонату (16,8 мг, 0,02 ммоль). Реакційну суміш нагрівали протягом 16 годин при 100 "С в атмосфері азоту. Суміш розбавляли етилацетатом (50 мл) та промивали насиченим сольовим розчином (3 х 30 мл). Органічний шар сушили над безводним натрію сульфатом, фільтрували та концентрували в вакуумі з отриманням залишку, який чистили з використанням препаративної ТШХ (силікагель, 1:4 петролейний ефір/етилацетат, двічі) з отриманням названої сполуки у вигляді майже білої твердої речовини (40 мг, 36 95). ТШХ Ри-0,3 (ЕІОАсС, Візуалізація в

УФ). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,95 (с, 1Н), 8,60 (д, 9У-8,31 Гц, 1Н), 8,05-8,15 (м, 1Н), 7,88- 7,97 (м, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 5,51 (ш.с., 1Н), 5,06 (ш.д.,9-19,32 Гц, 2Н), 4,32-4,53 (м, 4Н), 3,57 (с, 1Н), 2,94 (с, ЗН), 2,08 (ш. т., У-6,36 Гц, 2Н), 1,56-1,70 (м, 6Н), 1,37 (ш.с., 11Н), 1,09-1,28 (м, 6Н).т/7 для (СгоНзвМаеОз) 569,4 (М--Ма) к.

В) 0 М- що

НМ х

В колбу завантажували трет-бутил ((6-К(2В8, 4НВ)-2,4-диметилазетидин-1-іл|-1-оксо-2-16-(4- (пропан-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл|піридин-2-іл)-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|піридин-4- іл)уметил|метилкарбамат (40 мг, 0,07 ммоль) та ДХМ (3 мл, 0,02) та охолподжували до нижче 10 "С. Трифтороцтову кислоту (0,06 мл, 0,73 ммоль) додавали по краплям, та реакційній суміші

Зо давали нагрітися до кімнатної температури. Після 2 годин перемішування реакційну суміш додавали до криги з водою (20 мл). Тверду речовину натрію бікарбонату додавали доки рн розчину не дорівнював 9. Водний шар екстрагували ДХМ (3 х 20 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над натрію сульфатом, фільтрували та концентрували в вакуумі. Отриманий в результаті залишок чистили з використанням хроматографії (0-1095 метанол в ДХМ) з отриманням названої сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (20 мг, 61 95). "Н ЯМР (400

МГц, ДМСО-ав) б 8,83-8,93 (м, 1 Н) 8,50-8,62 (м, 1 Н) 7,97-8,08 (м, 1 Н) 7,83-7,93 (м, 1 Н) 6,36- 6,55 (м, 1 Н) 5,51(дт, У-13,42, 6,68 Гц, 1 Н) 5,06-5,18 (м, 2 Н) 3,87-3,98 (м, 4 Н) 3,66-3,81 (м, 2 Н) 2,2А-2,32 (м, 6 Н) 1,51 (д, У-6,60 Гц, 6 Н). т/2 (АРСІкж) для (СгаНзоМвгО) 447,2 (МАН).

НМ х Пр.-4

В колбу завантажували трет-бутил ((б-хлор-1-оксо-2-16-(4-(пропан-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл|Іпіридин-2-іл)-2,3-дигідро-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-іл)уметил|метилкарбамат (100 мг, 0,20 ммоль), діетиламін (0,04 мл, 0,40 ммоль), цезію карбонат (229 мг, 0,70 ммоль) та 1,4-діоксан (4 мл, 0,05 М). Додавали (2-дициклогексилфосфіно-2",6'-діїізопропокси-1,1"-біфеніл)(2-(2'-аміно-1,1"- біфеніл)|паладію(Ії) метансульфонат (16,8 мг, 0,02 ммоль). Реакційну суміш дегазували газоподібним азотом (три рази) та нагрівали протягом 16 годин при 100 "С, по завершенню якої додавали дієтиламін (0,04 мл, 0,40 ммоль) та (2-дициклогексилфосфіно-2",6'-діїзопропокси-1,1"- біфеніл)(2-(2'-аміно-1,1"-біфеніл)|паладію(І!) метансульфонат (16,8 мг, 0,02 ммоль). Реакційну суміш дегазували газоподібним азотом (три рази) та нагрівали протягом 16 годин при 100 "С.

Суміш додавали до води (15 мл) та екстрагували етилацетатом (2 х 10 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (15 мл), сушили над натрію сульфатом, фільтрували та концентрували в вакуумі з отриманням неочищеної сполуки у вигляді жовтої смоли (100 мг). Неочищену речовину чистили з використанням препаративної ТШХ (20:1 етилацетат/метанол, КІ-0,5 в етилацетаті, візуалізація в УФ) з отриманням жовтої твердої речовини (60 мг). Сполуку додатково чистили з використанням препаративної ВЕРХ з використанням води (0,04 95 МНзНгО-10 мМ МНаАНСО»з) як рухомої фази на колонці Умаїег5

Зо Хьгпідде Ргер РВО С18 150730 10 мкм. Це дає названу сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (40 мг, 37 У5). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) 6 8,74 (д, 9-7,8 Гц, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,15-8,06 (м, 1Н), 7,98-7,93 (м, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 5,78-5,45 (м, 1Н), 5,09 (ш.с., 2Н), 4,48 (с, 2Н), 3,60 (кв., У-7,1 Гу,

АН), 3,08-3,02 (м, ЗН), 1,74-1,66 (м, 6Н), 1,46-1,30 (м, 9Н), 1,23 (т, У-7,0 Гц, 6Н). т/2 (АРСІк) для (СгвНзаМегОз) 535,4 (М.Н).

Стадія 2: 6б-(діетиламіно)-4-((метиламіно)метилі-2-16-(4-(пропан-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл|піридин-2-іл)-2,3-дигідро-1 Н-піроло!|3,4-с|піридин-1-он о | те ря ( ММ с

НМ х

В колбу завантажували трет-бутил (|6б-(діетиламіно)-1-оксо-2-(6-(4-(пропан-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл|піридин-2-іл)-2,3-дигідро-1 Н-піролоЇ3,4-с|Іпіридин-4-іл|метилуметилкарбамат (40 мг, 0,075 ммоль) та етилацетат (5 мл, 0,02 М) та охолоджували до 0 "С. Розчин 4М гідрохлоридної кислоти в етилацетаті (5 мл, 20 ммоль) додавали по краплям. Розчину давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували протягом 1 години. Додавали метанол (3 мл), та реакційну суміш перемішували протягом 1 години, та суміш концентрували в вакуумі.

Отриманий в результаті залишок ліофілізували протягом 16 годин з отриманням названої сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (28 мг, 79 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,76 (ш.с., 1Н), 9,60 (ш.с., 2Н), 8,69 (ш.д., 9У-8,2 Гц, 1Н), 8,18 (ш. т., У-7,6 Гц, 1Н), 7,98 (ш.д., 9-7,2 Гц, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 5,65-5,48 (м, 1Н), 5,22 (ш.с., 2Н), 4,25 (ш.с., 2Н), 3,63 (ш.д., 9-66 Гц, 4Н), 2,77- 2,58 (м, ЗН), 1,65 (ш.д., 9У-6,1 Гц, 6Н), 1,15 (ш. т., У-6,5 Гц, 6Н)).т/2 (АРСІЖ) для (СгзНзоМеО) 435,3 (МАН).

ММ хх М-ї

М-- ще

НМ х Пр.-5

М М 2 / М--/

М- щ -М з-о

Кх

В колбу завантажували трет-бутил |(б-хлор-1-оксо-2-16-(4-(пропан-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл|піридин-2-іл)-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-іл)уметил|метилкарбамат (100 мг, 0,20 ммоль), калію циклопропілтрифторборат (59,4 мг, 0,40 ммоль), паладію ацетат (9,0 мг, 0,04 ммоль), ді(1-адамантил)-н-бутилфосфін (21,6 мг, 0,06 ммоль), цезію карбонат (196 мг, 0,60 ммоль), воду (0,25 мл) та толуол (2,5 мл, 0,08 М). Реакційну суміш нагрівали протягом 20 годин при 110 "С, по завершенню якої реакційну суміш розбавляли етилацетатом (50 мл). Розчин промивали насиченим сольовим розчином (3 х 30 мл), сушили над натрію сульфатом, фільтрували та концентрували. Отриманий в результаті залишок чистили з використанням колонкової хроматографії (0-5 95 метанол в ДХМ) з отриманням названої сполуки у вигляді майже білої твердої речовини (80 мг, 79 95), 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,95 (с, 1Н), 8,62 (д, 0 9У-7,95 Гу, 1Н), 8,12 (т, 9У-8,07 Гу, 1Н), 7,95 (д, 9-7,46 Гц, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 5,50 (ш.с., 1Н), 5,20(ш.с., 2Н), 4,55 (с, 2Н), 2,90 (с, ЗН), 2,26-2,35 (м, 1Н), 1,58 (ш.с., 6Н), 1,18-1,45 (м, 9Н), 0,93-

1,05 (м, 4Н)).т/2 (АРСІ ж) для (С27НззіМ7Оз) 404,2 (МАН).

Стадія 2: б-циклопропіл-4-((метиламіно)метил)-2-16-(4-(пропан-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл|піридин-2-іл)-2,3-дигідро-1 Н-піроло!|3,4-с|піридин-1-он о | тя 2 М

М М Ом / хх М--/

М- що

НМ х

В колбу завантажували трет-бутил |(б-циклопропіл-1-оксо-2-16-(4-(пропан-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл|піридин-2-іл)-2,3-дигідро-1 Н-піролоЇ3,4-с|Іпіридин-4-іл)уметил|метилкарбамат (80 мг, 0,16 ммоль) та ДХМ (З мл, 0,5 М). Розчин охолоджували до нижче 10 "С та ТФО (0,12 мл, 1,6 ммоль) додавали по краплям. Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури та перемішуватися протягом 2 годин. Розчин розбавляли водою з кригою (20 мл), та додавали твердий натрію бікарбонат доки водний шар не досягав -- рН 9. Шари розділяли, та водний шар екстрагували ДХМ (3 х 20 мл). Об'єднаний органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним натрію сульфатом, фільтрували та концентрували в вакуумі з отриманням неочищеного залишку. Даний матеріал чистили з використанням колонкової хроматографії (0-10 95 метанол в ДХМ) з отриманням названої сполуки у вигляді майже білої твердої речовини (30 мг, 47 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 8,96 (с, 1Н), 8,63 (д, 9У-8,31 Гц, 1Н), 8,11 (т, У-8,01 Гц, 1Н), 7,94-8,00 (м, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 5,58 (квін., У-6,76 Гц, 1Н), 5,28 (с, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 2,35 (с, ЗН), 2,25-2,32 (м, 1Н), 1,59 (д, 9У-6,72 Гц, 6Н), 0,97-1,04 (м, 4Н). т/: (АРСІ кю) для (СггНа5М70О) 404,2 (МАН).

НИ х Пр.-6

В колбу завантажували трет-бутил |(б-хлор-1-оксо-2-16-(4-(пропан-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл|піридин-2-ілІ-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-іл)уметил|метилкарбамат (96 мг, 0,19 ммоль), М-метилізопропіламін (0,1 мл, 0,96 ммоль), цезію карбонат (188 мг, 0,58 ммоль), (2- дициклогексилфосфіно-2",6'-дізопропокси-1,1"-біфеніл)(2-(2'-аміно-1,1"-біфеніл)|паладіюй(і!) метансульфонат (16 мг, 0,019 ммоль), та 1,4-діоксан (3,р9 мл). Реакційну суміш нагрівали

Зо протягом 18 годин при 100 "С. Суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували через шар целіту? та промивали 10 95 метанолом в ДХМ. Фільтрат концентрували в вакуумі, та отриманий в результаті матеріал чистили з використанням колонкової хроматографії (0-10 95 метанол в 1:11 ДХМ/етилацетат) з отриманням названої сполуки у вигляді білої твердої речовини (60 мг, 58 95). т/2 (АРСІ Кк) для (СгвНзвМеОз) 535,3 (М.Н).

НМ х

В колбу завантажували трет-бутил метилі(б-(метил(пропан-2-іл)аміно|-1-оксо-2-16-|4- (пропан-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл|піридин-2-іл)-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|піридин-4- іл)уметиліІкарбамат (60 мг, 0,11 ммоль) та ДХМ (6 мл). Додавали 4 н. розчин гідрохлориду в 1,4- діоксані (2 мл, 8,0 ммоль), та розчину давали перемішуватись при кімнатній температурі протягом 1 години. Розчин частково концентрували в вакуумі та потім азеотропно дистилювали з толуолом (2х). Отриманий в результаті матеріал чистили з використанням 5ЕС (колонка

ОСРак 5ЕС-В 150 х 21,2 мм, 5 мкм при 40 "С, елюювали градієнтом 15-35 95 метанолу в діоксиді вуглецю, лінійно змінюючись протягом 7 хв., тиск підтримували на 120 барах зі швидкістю потоку 85 мл/хв.) з отриманням названої сполуки у вигляді твердої речовини (28,9 мг, 59 95) ЯН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,95 (с, 1 Н) 8,63 (д, 9-7,95 Гц, 1 Н) 8,10 (т, У-8,01 Гц, 1 Н) 7,95 (д, У-7,21 Гц, 1 Н) 6,81 (с, 1 Н) 5,54(дт, 9-13,36, 6,71 Гц, 1 Н) 5,15 (с, 2 Н) 4,89-5,05 (м, 1 Н) 3,98 (с, 2 Н) 2,89 (с, З Н) 2,48 (с, З Н) 1,59 (д, У-6,72 Гц, 6 Н) 1,16 (д, 9У-6,72 Гц, 6Н).т/72 (АРСІк) для (СгзНзоМвгО) 435,0 (М.Н).

МОМ а / М-ї

М- т

НМ х Пр.-7

М

/ х М-ї

М- що

НИ х

В колбу завантажували трет-бутил |(б-хлор-1-оксо-2-(6-(4-(пропан-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл|піридин-2-ілІ-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-іл)уметил|метилкарбамат (88 мг, 0,18 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(1-метилциклопропіл)-1,3,2-діоксаборолан (43 мг, 0,26 ммоль), паладію ацетат (7,9 мг, 0,035 ммоль), ді(1-адамантил)-п-бутилфосфін (19 мг, 0,053 ммоль),

Зо цезію карбонат (172 мг, 0,53 ммоль), толуол (4 мл) та воду (0,4 мл). Суміш дегазували азотом протягом 8 хвилин, потім нагрівали протягом 4 годин при 110 "С. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту? та концентрували в вакуумі. Отриманий в результаті матеріал чистили з використанням колонкової хроматографії (0-80 96 етилацетат в гептані) з отриманням світло- жовтої твердої речовини (96 мг), яку переносили безпосередньо на наступну стадію. В колбу завантажували виділену тверду речовину, ДХМ (2 мл), та трифтороцтову кислоту (0,4 мл).

Реакційній суміші давали перемішуватись при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш концентрували та чистили з використанням ВЕРХ з оберненою фазою (5-100 95 рухома фаза В в рухомій фазі А, Рухома фаза А: 0,05 95 ТФО у воді (0б./06.), Рухома фаза В: 0,05 95 ТФО в ацетонітрилі (06./06.), колонка УМаїеге Зипіїге С18 19 х 100, 5 мкм, швидкість потоку: 25 мл/хв.) з отриманням названої сполуки у вигляді твердої речовини (94 мг, 90 95 за 2 стадії). "Н ЯМР (600

МГц, ДМСО- ав) б 8,95 (с, 1 Н) 8,63 (д, У-8,44 Гц, 1 Н) 8,14 (т, У-7,98 Гц, 1 Н) 7,95 (д, У-7,70 Гц, 1

Н) 7,71 (с, 1 Н) 5,43 (квін., У-6,60 Гц, 1 Н) 5,23 (с, 2 Н) 4,48 (с, 2 Н) 2,77 (с, З Н) 1,57-1,62 (м, 9 Н) 1,42-1,47 (м, 2 Н) 0,92-0,97 (м, 2 Н). т/2 (АРСІкК) для (СгзіН27М70) 418,2 (МАН).

М М-7 лю М- Щі

НМ х Пр.-8

МА

2 М (в) МОМ м лю М- що -Мм з-о о /

В колбу завантажували трет-бутил |(б-хлор-1-оксо-2-(6-(4-(пропан-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл|піридин-2-ілІ-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-іл)уметил|метилкарбамат (100 мг, 0,20 ммоль), (2Е,5К)-2,5-диметилпіролідинілу НОЇ сіль (55 мг, 0,40 ммоль), цезію карбонат (196 мг, 0,60 ммоль), 1,4-діоксан (3 мл) та (2-дициклогексилфосфіно-2",6'-дізопропокси-1,1"-біфеніл)(2- (2'-аміно-1,1"-біфеніл)|паладію(ІІ) метансульфонат (17 мг, 0,02 ммоль). Атмосферу замінювали на газоподібний азот, та реакційну суміш нагрівали протягом 40 годин при 100 "С. Суміш охолоджували до кімнатної температури та розбавляли ДХМ (50 мл). Розчин промивали насиченим сольовим розчином (30 мл), сушили над безводним натрію сульфатом, фільтрували та концентрували з отриманням жовтої смоли. Неочищену речовину чистили з використанням препаративної ТШХ (1:4 петролейному ефірі/етилацетат) з отриманням названої сполуки у вигляді світло-зеленої твердої речовини (10 мг, 9 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,73 (д, 9-82

Гц, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,11 (ш.с., 1Н), 8,00-7,90 (м, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 5,82-5,47 (м, 1Н), 5,15-4,93 (м, 2Н), 4,63-4,40 (м, 2Н), 3,05 (ш.с., ЗН), 2,30 (ш.с., 2Н), 1,73-1,66 (м, 8Н), 1,45-1,30 (м, 11Н), 1,21 (д, 9-61 Гц, 6Н). т/72 (АРСІю) для (СзоНаоМегОз) 561,4 (М.Н).

Зо Стадія 2: 6-28, 5Н)-2,5-диметилпіролідиніл-1-іл|-А-Кметиламіно)метилі-2-16-(4-(пропан-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-з3-іл|піридин-2-іл)-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|піридин-1-он во 2 М

М М т (в) М в) ООМ-- т

НМ х

В колбу завантажували трет-бутил ((6-К2В8, 58)-2,5-диметилпіролідиніл-1-іл|-1-оксо-2-16-(4- (пропан-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл|піридин-2-іл)-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|піридин-4- іл)уметил|Іметилкарбамат (10 мг, 0,018 ммоль) та ДХМ (3 мл) та охолоджували до 0 "с.

Трифтороцтова кислота (0,2 мл) додавали по краплям. Розчину давали нагрітися до 25 "С та перемішуватися протягом З годин. Суміш розбавляли водою з кригою (10 мл), та рН регулювали до рН-ЗУ за рахунок додавання твердого натрію карбонату. Шари розділяли, водний шар екстрагували ДХМ (3 х 20 мл). Об'єднаний органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (2 х 30 мл), сушили над безводним натрію сульфатом, фільтрували та концентрували з отриманням названої сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (8 мг, 97 95). "Н ЯМР (400

МГц, ДМСО-ав) б 8,96 (с, 1Н), 8,62 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 8,14-8,06 (м, 1Н), 7,95 (д, 9-71 Гц, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 5,55 (тд, У-6,7, 13,3 Гц, 1Н), 5,21-5,08 (м, 2Н), 4,27 (ш.с., 1Н), 3,95-3,85 (м, 2Н), 2,43 (с,

ЗН), 2,23 (ш.с., 2Н), 1,65 (ш.д., У-5,5 Гц, 2Н), 1,58 (д, 9У-6,7 Гц, 6Н), 1,36-1,28 (м, 2Н), 1,17-1,07 (м, 6Н). т/2 (АРСІх) для (Сг5НзгМвО) 483,3 (М--Ма) .

Приклад 9: 6-(діеєтиламіно)-2-(6-(4-етил-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-2-іл|-4-

ІКметиламіно)метил)і-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1-он о | Те пд ( ММ а

М М-ї се ї

НМ х Пр.-9

Стадія 1: 2-бром-6-(4-етил-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин хх п ве 0

В колбу завантажували М'-(б-бромпіридин-2-іл/укарбоніл|-М,М-диметилгідразоноформамід (2,0 г, 7,4 ммоль), етиламін (0,5 мл, 333 мг, 7,4 ммоль), оцтову кислоту (З мл) та ацетонітрил (15 мл, 0,5 М). Розчин нагрівали протягом 16 годин при 95 С. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (10 мл) та водою (10 мл). Твердий калію карбонат додавали доки рН водного шару не ставав -«- рН 8. Шари розділяли, та водний шар екстрагували етилацетатом (3 х 30 мл).

Об'єднаний органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (30 мл), сушили над натрію сульфатом, фільтрували та концентрували з отриманням неочищеного продукту (1,8 г) у вигляді жовтої твердої речовини. Неочищену речовину розбавляли етилацетатом (0,3 мл) та петролейним ефіром (З мл), перемішували протягом 5 хвилин та фільтрували. Це дає названу сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини (1,5 г, 80 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,32 (д, 9-7,8 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,70 (т, У-7,8 Гу, 1Н), 7,54 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 4,59 (кв., У-7,3 Гц, 2Н),

Зо 1,52 (т, 9-7,2 Гц, ЗН). т/2 (АРСІж) для (СеНеВі Ме), 252,7 (МАН).

Стадія 2: трет-бутил ((б-хлор-2-(6-(4-етил-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)/піридин-2-іл|-1-оксо-2,3- дигідро-1Н-піролої|3,4-с|Іпіридин-4-ілуметил)уметилкарбамат о | а пе

М М 2 м ( -мМм з-о х

В колбу завантажували трет-бутил ((б-хлор-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|піридин-4- іл)уметил)у(метил)карбамат (100 мг, 0,32 ммоль), 2-бром-6-(4-етил-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин

(97,4 мг, 0,39 ммоль), міді йодид (15,3 мг, 0,08 ммоль), калію карбонат (97,5 мг, 0,71 ммоль) та ацетонітрил (5 мл, 0,06 М). Розчин барботували газоподібним азотом протягом 5 хвилин, герметизували, та нагрівали протягом 1,5 годин при 120 "С. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розбавляли ДХМ (100 мл). Розчин промивали насиченим сольовим розчином (20 мл), сушили над безводним натрію сульфатом, фільтрували та концентрували з отриманням жовтої смоли (200 мг). Неочищену речовину чистили з використанням колонкової хроматографії (10:11 ДХМ/Меон) з отриманням названої сполуки у вигляді білої твердої речовини (120 мг, 77 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,69 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,17 (ш.д., 9У-6,8 Гц, 1Н), 7,97 (т, 9У-8,0 Гу, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 5,24 (ш.с., 2Н), 4,72 (ш.с., 2Н), 4,68-4,63 (м, 2Н), 2,98 (с, ЗН), 1,47-1,28 (м, 12Н). т/2 (АРСІ ж) для (СгзНовСІМ70) 4841 (МаН)».

Стадія 3: трет-бутил (16-(діетиламіно)-2-(6-(4-етил-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-2-іл|-1-оксо- 2,3-дигідро-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-ілуметил)метилкарбамат о | й: й ( ММ я ї -М 3-0 о

В колбу завантажували трет-бутил ((б-хлор-2-(6-(4-етил-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-2-іл|- 1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-ілуметил)уметилкарбамат (120 мг, 0,25 ммоль), цезію карбонат (242 мг, 0,74 ммоль), діетиламін (0,05 мл, 0,52 ммоль) та 1,4-діоксан (4 мл, 0,06

М). Додавали (2-дициклогексилфосфіно-2",6'-дізопропокси-1,1"-біфеніл)(2-(2'-аміно-1,1"- біфеніл)|паладію(Ії) метансульфонат (20,7 мг, 0,025 ммоль), та реакційну суміш нагрівали протягом 16 годин при 100 "С в атмосфері азоту. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (50 мл) та промивали насиченим сольовим розчином (3 х 30 мл). Органічний шар сушили над натрію сульфатом, фільтрували та концентрували з отриманням неочищеного залишку.

Неочищену речовину чистили з використанням колонкової хроматографії (10:11 ДХМ/метанол) з отриманням названої сполуки (60 мг, 46 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,78-8,69 (м, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,17-8,08 (м, 1Н), 7,93 (т, 9-7,9 Гц, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 5,10-4,92 (м, 2Н), 4,72 (ш.с., 2Н), 4,50 (ш.с., 2Н), 3,59 (кв., У-7,3 Гц, 4Н), 2,99 (ш.с., ЗН), 1,46-1,31 (м, 11Н), 1,21 (т, 9У-7,0 Гц, 6Н). т/27 (АРСІк) для (С27НзеМвОз) 521,3 (М.Н).

Стадія 4: 6-(діеєтиламіно)-2-(6-(4-етил-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-2-іл|-4-

ІКметиламіно)метил)і-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1-он о | й: ря ( ММ я ї

НМ х

Зо В колбу завантажували трет-бутил (/6-(діетиламіно)-2-(6-(4-етил-4|Н-1,2,4-триазол-3- іл)упіридин-2-іл|-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-ілуметил)метилкарбамат (60 мг, 0,12 ммоль) та етилацетат (2 мл, 0,06 М), та реакційну суміш охолоджували до нижче 560.

Додавали розчин 4 М гідрохлоридної кислоти в етилацетаті (5 мл, 20 ммоль), та реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури та перемішуватися протягом 1 години.

Реакційну суміш концентрували з отриманням жовтої твердої речовини. Неочищену речовину чистили з використанням препаративної ВЕРХ з використанням води (0,05 906 НСІ)/ацетонітрил на колонці Рпепотепехзупегді С18 150 " 30 мм 74 мкм з отриманням названої сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (30 мг, 57 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,28 (ш.д., 9-5,8 Гц, 2Н), 9,10 (с, 1Н), 8,66 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 8,15 (т, У-8,0 Гц, 1Н), 8,02 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 4,67 (кв., У-7,0 Гц, 2Н), 4,32 (т, У-5,8 Гц, 2Н), 3,65 (кв., У-6,8 Гц, 4Н), 2,73 (т, 9У-5,3 Гу,

ЗН), 1,52 (т, У-7,2 Гц, ЗН), 1,16 (т, У-6,9 Гц, 6Н).т/2 (АРСІ ж) для (Сг2НгвМвО) 442,9 (М-а-Ма).

Додаткові сполуки за винаходом були отримані шляхом модифікації способів, проілюстрованих в даному документі. За винятком випадків, коли вказано інше, всі сполуки, які мають хіральні центри, були отримані та/або виділені як одиничний енантіомер, який має відому відносну конфігурацію. Сполуки позначені як "абсолютна стереохімія невідома", як правило, були отримані з рацемічних проміжних сполук, та розділені на одиничні енантіомери за відповідним способом хіральної препаративної ЗЕС, перед тим, як їх охарактеризували та досліджували. Коли абсолютна стереохімія є невідомою для пари енантіомерів, стереохімія, представлена в таблиці 1, є призначеною на основі ознаки обертання площини поляризації світла (ІФІо22) та відповідної біологічної активності, за аналогією до сполук, які мають відомі абсолютні конфігурації. Сполуки позначені як "абсолютна стереохімія відома", як правило, були отримані з хіральних проміжних сполук, які мають відому стереохімію.

Вибрані сполуки та їх відповідні характеристичні дані є представленими в таблиці 1 нижче, при цьому спосіб, який використовується для отримання сполуки, надається в дужках нижче номера приклада:

Таблиця 1

Пр ІН ЯМР (м.ч.); "Є ЯМР (м.ч.);

Мо. Структура/назва за ІОРАС РХ-МС |М'АНІ | обертання площини поляризації світла; стереохімічні примітки 1-9 |Втекстіспособів./////////77777771111Ї11111111111111 о а о г ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б

М М Ж 9,23 (ш.с., 2Н), 8,23 (д, 9У-8,0 Гц, х /х Ії / 1Н), 7,96 (т, 9У-8,2 Гц, 1Н), 7,82 й «в (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 10 мА 5,15-4,99 (м, 2Н), 4,98-4,90 (м, (0) 397,1 1Н), 4,61 (т, 9У-8,3 Гу, 1Н), 4,40-

НМ 4,30 (м, 2Н), 4,17 (дд, 9У-3,8, 8,5

Х Гц, 7Н), 3,17 (с, 6Н), 2,72 (ї, б-(диметиламіно)-4-(метиламіно)метилі- у-5,4 Гц, ЗН), 1,49 (д, 9У-6,3 Гц, 2-16-(45)-4-метил-2-оксо-1,3- зн) оксазолідин-З-іл|піридин-2-іл)-2,3- абсолютна стереохімія відома дигідро-1Н-піролоїЇ3,4-с|Іпіридин-1-он о | За

М М х ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б х / х | и 8,48 (ш.с., ЗН), 8,32 (д, 9У-8,0 Гц, й мн 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,89 (т, 9У-7,9 м- і Гц, 71), 7,49 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н), п ІМума! 892,1 |в 89 (с, 1Н), 5,14 (с, ?Н), 4,24 ньм (ш.д., уУ-5,5 Гц, 2Н), 3,96-3,95 (м, 4-(амінометил)-6-(диметиламіно)-2-(6-(5- 1Н), 3,17 (с, 6Н), 1,938 (д, 9У-7,0 (пропан-2-іл)-1Н-піразол-4-іл|Іпіридин-2- Гц, 6Н) ілу-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|піридин-1- он о | В:

М М ке

ХМ / зх м-ї "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с6) б / м-- і 9,07 (с, 1Н), 8,65 (д, 9У-7,8 Гц, 12 (В) 393,3 1Н), 8,38 (ш.с., ЗН), 8,14 (т, У-8,0

Гц, 1Н), 7,95 (дд, 4-06, 7,6 Гу, ньМ 1Н), 6,91 (с, 1Н), 5,54-5,41 4-(амінометил)-6-(диметиламіно)-2-16-|(4- (пропан-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл|Іпіридин-2-іл)-2,3-дигідро-1 Н- піроло|3,4-с|Іпіридин-1-он о | з ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б с 9,27 (ш.с., 2Н), 9,20 (с, 1Н), 8,66

М м М (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 8,15 (т, 9-8,0

ЧНИХ -ї Гц, їн), 7,96 (д, 9-7,5 Гц, 1Н), / м-- А 6,95 (с, 1Н), 5,48 (квін., У-6,8 Гц, 13 (В) Р ЇМа-Ма!429 /|1Н), 5,17 (с, 2Н), 4,32 (ш. т.

Е 95,6 Гц, 2Н), 3,18 (с, 6Н), 2,73 нм Е (т, 95,4 Гц, ЗН), 1,61 (д, 9У-6,8 4-(амінометил)-6-(диметиламіно)-2-(6-14- Гц, 6Н)

К25)-4,4,4-трифторбутан-2-іл|-4Н-1,2,4- абсолютна стереохімія відома триазол-3-іл)піридин-2-іл)-2,3-дигідро- 1Н-піролоїЇ3,4-с|Іпіридин-1-он о а 1

Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ї- М 9,33 (ш.с., 2Н), 9,22 (с, 1Н), 8,67 х м а? (ш.д., 9-8,5 Гц, 1Н), 8,15 (ш. т., те / х -ї 9-8,2 Гц, 1Н), 7,96 (ш.д., 9У-7,5 / м- в. Гц, ТТН), 6,94 (с, 1Н), 5,34 (ш.д., і 9-6,3 ГЦ, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 4,29 14 (В) ІМумаГ443 |(щс., Н), 3,18 (с, 6Н), 2,78-2,68 нм (м, ЗН), 2,06-1,86 (м, 2Н), 1,60 х (ш.д., У-6,5 Гц, ЗН), 0,83 (ш.т., 2-(6-14-(25)-бутан-2-іл|-4Н-1,2,4-триазол- У-7,2 Гц, ЗН)

З-іл)піридин-2-іл)-6-(диметиламіно)-4- абсолютна стереохімія відома

І(метиламіно)метил)|-2,3-дигідро-1 Н- піроло(|3,4-с|Іпіридин-1-он о сх кб М ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б

М м ОК 9,10 (с, 1Н) 8,65 (д, 9У-8,31 Гц, 1

Сх / х с-ї Н) 8,12 (т, 9-8,01 Гц, 1Н) 7,96 (д, н- Ма 9-7,46 Гц, 1Н) 6,65 (с, 1Н) 5,87- 6,12 (м, 1Н) 5,13 (д, 9У-11,13 Гц, (В) щ в 900,2 |2н) 3,92 (с, 20) 348 (ш.с., 4Н)

Х й 2,44 (с, ЗН) 1,94-2,07 (м, 4Н) 1,91 4-Кметиламіно)метилі|-6-(піролідиніл-1- со тв тил з, іл)-2-(6-14-((25)-4,4,4-трифторбутан-2-ілі|- й д 4Н-1,2,4-триазол-3-іліпіридин-2-іл)-2,3- дигідро-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1-он о | За са "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-св) б х Мом М 9,04 (с, 1Н), 8,65 (д, 9-7,5 ГЦ, й м-ї ІН), 8,55 (ш.б., ЗНУ, 8,18-8,11 (м, / щ- М 1Н), 8,08-8,03 (м, МН), 6,91 (с, 16 (В) 405,2 1Н), 5,21 (с, 2Н), 4,50 (д, 9У-7,0

Гц, 2Н), 4,23 (ш.д., 9-5,8 Гц, 2Н),

Нам 3,18 (с, ВН), 1,49 (шд., 9-7,5 ГЦ, 4-(амінометил)-2-(6-|4- 1Н), 0,66-0,59 (м, 2Н), 0,56-0,50 (циклопропілметил)-4Н-1,2,4-триазол-3- (м, 20) іл|піридин-2-іл)-б6-(диметиламіно)-2,3- дигідро-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1-он о вх я М ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б мк я 9,37 (ш.с., 2Н), 9,22 (с, 1Н), 8,65

М (д, 4-8,5 Гц, 1Н), 8,15 (т, У-8,0 / Гл -Ї Гц, їн), 7,95 (д, 9-7,5 Гц, 1Н),

М- (5) Е 6,95 (с, 1Н), 6,01-5,91 (м, 1Н), 17 (В) я 475,2 5,2А-5,11 (мМ, 2Н), 4,27 (ш. т.,

НМ Ь 925,9 Гц, 2Н), 3,35-3,23 (м, 1Н),

ХХ 3,18 (с, 6Н), 3,14-3,01 (м, 1), в-(диметиламіно)-4-І(метиламіно)метилі|- 2,11 (т. 9-54 Гц, ЗНУ, 1,71 (д, 2-(6-44-(28)-4,4 4-трифторбутан-2-іл|-4Н- 76,8 Гц, ЗН) щи 1,2,А-триазол-З-ілупіридин-2-іл)-2,3- абсолютна стереохімія відома дигідро-1Н-піроло|3,4-с|піридин-1-он хх ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б о ХА, 9,33 (ш.с., ?2Н), 914 (с, 1Н), 8,65 - м (д, 4-8,3 Гц, 1Н), 8,14 (т, 9-8,0

М м ох З, х у; Гц, їн), 7,95 (д, 9-7,5 Гц, 1Н), м -7 6,95 (с, 1Н), 5,99-5,87 (м, 1Н), / ХА й ; 5,21-5,08 (м, 2Н), 4,25 (ш. т.,

Ч-5,8 Гц, 2Н), 3,31-3,20 (м, 1Н), 18 (В) Е 489,2 3,18 (с, 6Н), 3,13-2,98 (м, 1Н),

НМ Е 2,12 (т, 95,4 Гц, ЗН), 2,15-1,91 х (м, 2Н), 0,82 (т, 9-74 Гц, ЗН) 6-(диметиламіно)-4-((метиламіно)метилі|- Ід20о0-3,87 (0,02 М, меон), 2-(6-(4-І((364)-1,1,1-трифторпентан-З-іл|- »99 9о е.н. 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)іпіридин-2-іл)-2,3- абсолютна стереохімія дигідро-1Н-піролоїЇ3,4-с|Іпіридин-1-он невідома"

о кх "'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) 5 9,32 (ш.с., 2Н), 9,13 (с, 1Н), 8,65 ач (д, 9-8,5 ГЦ, 1Н), 8,14 (т, 9-8,0 х ГО м Гц, 1Н), 7,95 (д, 3-7,8 Гц, 1Н),

ЧИХ м-- 6,95 (с, 1Н), 5,98-5,87 (М, 1Н), ох тя 5,21-5,08 (м, 2Н), 4,26 (ш. т.,

Е , Ч-5,8 Гц, 2Н), 3,30-3,20 (м, 1Н), 19 (В) Е (мемаГ 489,2 1318 (с, 6Н), 3,12-2,99 (М, МН), нм Е 2,72 (т, ч-5,3 Гц, ЗН), 2,14-1,93

М, ма т, - , Ц, х (м, 2Н), 0,82 (т, 9-74 Гц, ЗН) 6-(диметиламіно)-4-((метиламіно)метилі- ІщЩ200 --20,27 (0,02 М, меон), 2-(6-14-((39)-1,1,1-трифторпентан-З-іл|- 99 95 е.н. Що 4Н-1,2,4-триазол-3-іліпіридин-2-іл)-2,3- абсолютна стереохімія дигідро-1Н-піроло!/3,4-сІпіридин-1-он невідома" о | й: - М

М М с Бе ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б

Х / 9,33 (ш.д., 4-5,5 ГЦ, ?2Н), 9,08 (с, - -ї ІН), 8,66 (д, 9-83 Гц, 1Н), 8,14 / е-- с (т, 9-8,0 ГЦ, 1Н), 8,01 (д, 9-7,5 (В) 392,9 Гц, 1), 6,93 (с, 1Н), 5,17 (с, 2Н), м 4,67 (кв., 9-7,0 Гц, 2Н), 4,34 (ш. х т. 9-5, Гц, 2Н), 3,17 (с, 6Н), 6-(диметиламіно)-2-|6-(4-етил-4Н-1,2,4- 2,12 (т, 925,3 пр ОЗН), 51 (т, триазол-З-іл)піридин-2-іл|-4- У-т,2 Гц, ЗН)

І(метиламіно)метил)|-2,3-дигідро-1 Н- піроло(|3,4-с|Іпіридин-1-он о й:

Ж 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) 5

М М ЛЬ 9,33 (ш.с., 2Н), 9,01 (с, 1Н), 8,65 и м-й (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 8,17-8,11 (м, / е- х 1Н), 8,05 (д, 9У-7,3 Гц, 1Н), 6,94 і (с, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 4,49 (д, 9-7,3 21 (В) не Імемагят1 гу, 2н), 4,32 (ш. т., 925,8 ГЦ, 2Н),

М 3,18 (с, 6Н), 2,73 (т, 9-54 Гу, 2-16-(4-(циклопропілметил)-4Н-1,2,4- ЗН), 1,46 (ш.д., 9-73 Гц, 1Н), триазол-3-іл|піридин-2-іл)-6- 0,65-0,58 (м, 2Н), 0,55-0,48 (м, (диметиламіно)-4-Кметиламіно)метилі- гн) 2,3-дигідро-1 Н-піроло/|3,4-с|Іпіридин-1-он

Е о | Сх -

М м | З ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б у, / х м 9,12 (ш.д., 4-3,8 Гц, 2Н), 8,38 / - (дд, У-3,3, 9,0 Гц, 1Н), 8,02-7,96 (м, 1), 7,89 (т, 9-9,7 Гц, 1Н), 22 (Ю 4252 1692(с, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 4,32 (Ш. нм т., 95,6 Гц, 2Н), 3,87-3,77 (м,

Х 1Н), 3,17 (с, 6Н), 2,79-2,70 (м, б-(диметиламіно)-2-15-фтор-6-(5-(пропан- ЗН), 1,37 (д, 9У-7,0 Гц, 6Н) 2-іл)-1Н-піразол-4-іл|Іпіридин-2-іл)-4-

І(метиламіно)метил)|-2,3-дигідро-1 Н- піроло(|3,4-с|Іпіридин-1-он о | а

М 4 р ІН ЯМР (400 МГц, Метанол-дз) б

М 1,79-1,86 (д, 9-6,7 Гц, 6Н), 2,93- / У к-й 2,98 (с, ЗН), 4,65-4,70 (с, 2Н), п т 5,38-5,43 (с, 2Н), 5,77-5,91 (п, 23 (Р) м 363,9 9-6,7 Гц, 1Н), 7,89-7,95 (д, 9-5,0

Гц, 1Н), 8,03-8,10 (дд, 9У-7,6, 0,8

НМ Гц, 1Н), 8,19-8,28 (дд, 9У-8,6, 7,6

ХХ Гц, 1Н), 8,83-8,98 (м, 2Н), 10,11- 4-Ї(метиламіно)метилі-2-/6-(4-(пропан-2- 10,17 (с, 1Нн). іл)-4Н-1,2,4-триазол-з3-іл|піридин-2-іл)- 2,3-дигідро-1Н-піроло/3,4-сІпіридин-1-он о | С, р М ІН ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) б м м Я 8,93 (с, 1Н) 8,61 (дд, У-8,25, 2,38 я- й м-ї Гц, 1Н) 8,07 (тд, У-7,84, 2,48 Гу, / - то 1Н) 7,95 (д, 9У-7,52 Гц, 1Н) 6,72 24 (6) 393,0 (ш. с., 1Н) 6,64 (ш. с., 1Н) 5,55- 5,62 (м, 1Н) 5,14 (ш. с., 2Н) 3,79

НУ (с, 2Н) 2,83 (д, 9-3,67 Гц, ЗН) 4-Кметиламіно)метил)|-2-16-(4-(пропан-2- вн (с, ЗН) 1,59 (д, 3-6,60 Гц, іл)-4Н-1,2,4-триазол-з3-іл|піридин-2-іл)у- 2,3-дигідро-1 Н-піроло/|3,4-с|Іпіридин-1-он о ох - М ІН ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) б з м я 8,86 (д, 9-1,47 Гц, 1Н) 8,53 (д, (х /х м- 98,25 Гц, 1Н) 8,02 (т, 9У-7,98 Гц,

А н-- т 1Н) 7,88 (дд, 9-7,52, 0,73 Гц, 1Н) 7,01 (с, 1н) 5,46 (ад, 9У-12,75, 25.0) 459,2 |в45 Гц 1Н) 5,10 (с, 2Н) 4,56 (ш. т с., 2Н) 3,85 (ш. с., 2Н) 2,36 (ш. с., , , ЗН) 1,60 (д, 9У-7,70 Гц, 4Н) 1,51 6-(15,45)-7-азабіцикло|2,2 .1|гепт-7-іл|-4- (д, 9-6,60 Гц, 6Н) 1,37-1,40 (м,

І(метиламіно)метил|-2-16-(4-(пропан-2- 4Н) іл)-4Н-1,2,4-триазол-з3-іл|піридин-2-іл)у- 2,3-дигідро-1 Н-піроло/|3,4-с|Іпіридин-1-он о Фе о ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б

Ж 8,23 (д, 9У-7,83 Гц, 1Н) 7,96 (т,

М М у-8,07 Гц, 1Н) 7,83 (д, 9-7,83 Гц, / х Щ 1Н) 7,71 (с, 1Н) 6,58 (ш. с., 1Н)

КК 5,19-5,27 (м, 1) 5,07-5,15 (м,

М- 1Н) 4,91-4,98 (м, 1Н) 4,60 (т, 26 (М) 3801 |уе8м19 гц, 1Н) 4,29-4,39 (м, 2Н) нм 4,16 (дд, У-8,44, 3,79 Гц, 1Н) 4-(амінометил)-6-циклопропіл-2-(6-(45)- 3,51 (с, 1Н) 2,28-2,37 (м, 1Н) 1,49 4-метил-2-оксо-1,3-оксазолідин-3- (д, 4-6,36 Гу, ЗН) 1,11-1,22 (м, іл|піридин-2-іл)-2,З-дигідро-1 Н- 2Н) 1,03 (дд, У-7,83, 3,18 Гц, 2Н) піроло|3,4-сІпіридин-1-он абсолютна стереохімія відома о | й г - М "ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б ; мом Ом 8,94 (с, 1Н) 8,64 (д, 9У-8,31 Гу,

Сх / х м 18) 80 (т, 9-8,01 Гц, 1Н) 7,96 , ч- о (д, 9-7,58 Гц, 1Н) 6,61 (с, 1н) о 5,59 (дквін., 9-13,31, 6,76, 6,76, гу 461,2 |в76, 676 гц, 1Н) 5,17 (с, 2н) пу 4,01-4,19 (м, 2Н) 3,83 (с, 2Н) 2,37 о (с, ЗН) 2,02-2,14 (м, 2Н) 1,67-1,84 6-(еН,55)-2,5-диметилпіролідиніл- 1-іл|- (м, 2Н) 1,59 (д, 9-6,60 Гц, 6Н)

А-Іметиламіно)метил|-2-16-(4-(пропан-2- 1,31 (д, 9У-5,99 Гц, 6Н) іл)-4Н-1,2,4-триазол-з3-іл|піридин-2-іл)у- 2,3-дигідро-1 Н-піроло/|3,4-с|Іпіридин-1-он о ох я М "ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б (в ом м 8,95 (с, 1Н), 8,62 (д, У-8,44 Гц, м м- ІН), 8,06-8,15 (м, 1Н), 7,95 (д, лю - т з-7,58 Гц, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 5,53 : (тд, 4-6,51, 13,39 Гц, 1Н), 5,09- 28(9) мк ТЕ 522 (м, 2Н), 443-455 (М, 2Н), х 3,96 (с, 2Н), 2,47 (с, ЗН), 2,10 (ш. 6-(2В,АВ)-2,4-диметилазетидин-1-іл|-4- пен зад в ВН

М М ке "ІН ЯМР (600 МГц, ДМСО-дв) б ль м-/ 8,95 (с, 1Н) 8,62 (д, У-8,44 ГЦ,

М- т 1ІН) 8,06-8,19 (м, 1Н) 7,97 (д, 29 (С) 420,0 9-7,52 Гц, 1Н) 7,63 (с, 1Н) 5,59

НК (дт, 9-13,34, 6,63 Гц, 1Н) 5,30 (с, х 2Н) 3,99 (с, 2Н) 2,38 (с, ЗН) 1,60 б-трет-бутил-4-((метиламіно)метил|-2-16- (д, У-6,79 Гц, 6Н) 1,39 (с, ЗН)

І4-(пропан-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл|піридин-2-іл)-2,3-дигідро-1 Н- піроло/3,4-сІпіридин-1-он о | а - М

М М 7 ще ІН ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) б

Й 8,94 (с, 1Н) 8,61 (д, 9У-8,25 Гц, х-И 1Н) 8,09 (т, 9У-7,98 Гц, 1Н) 7,97

М- о (д, 9-7,52 Гц, 1Н) 7,54 (с, 1Н)

ЗО (С) 406,0 5,59 (дт, У-13,20, 6,60 Гц, 1Н) 5,30 (с, 2Н) 3,98 (с, 2Н) 3,17 (дт,

Нм уУ-13,62, 6,85 Гц, 2Н) 2,37 (с, ЗН) х 1,60 (д, 9У-6,60 Гц, 6Н) 1,30 (д, 4-(метиламіно)метил|-6-(пропан-2-іл)-2- у-6,79 Гц, вн) 16-(4-(пропан-2-іл)-4Н-1 2,4-триазол-3- іл|піридин-2-іл)-2,3-дигідро-1 Н- піроло/3,4-сІпіридин-1-он о | М:

М М р ІН ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) б

М м.ч. 8,89-8,97 (м, 1Н) 8,56-8,64 / У М-И (м, 1Н) 8,05-8,14 (м, 1Н) 7,90- - т 7,97 (м, 1Н) 7,52-7,62 (м, 1Н) 31 (С) 390,1 5,52 (дт, У-13,34, 6,63 Гц, 1Н) 5,28 (ш. с., 2Н) 4,08 (ш. с., 2Н)

НМ 3,17 (с, 2Н) 2,30 (ш. с., 1Н) 1,52- 4-(амінометил)-6-циклопропіл-2-16-|4- 1,61 (м, 6Н) 1,03-1,09 (м, 2Н) (пропан-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- 0,94-1,03 (м, 2Н) іл|Іпіридин-2-іл)-2,3-дигідро-1 Н- піроло(|3,4-с|піридин-1-он о | Я: о - АЖ "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-сав6) б

М М М о 8,43 (ш.с., ЗН), 8,23 (д, 9У-8,0 Гц,

ХХ / У и 1Н), 7,96 (т, 9У-8,2 Гц, 1Нн), 7,82 / «о (д, -8,0 Гц, 1Н), 6,89 (с, 1Н),

М-- 5,17-4,99 (м, 2Н),4,99-4,90 (м, 32 (0) 3829 11Н), 460 (т, 9-83 ГЦ, 1Н), 4,30- нд 4,20 (м, 2Н), 4,16 (дд, У-3,6, 84 2 4-(амінометил)-6-(диметиламіно)-2-16- Баг зм). (с, 6Н), 1,19 (д, (45)-4-метил-2-оксо-1,3-оксазолідин-3- ' ! слі ді іл|піридин-2-іл)-2,3-дигідро-1 Н- абсолютна стереохімія відома піроло/3,4-сІпіридин-1-он о 7х о , Д "'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) б

МТ 8,20 (д, 5-8,03 Гц, 1Н), 7,92 (т, /х Її / Ч-8,03 Гц, 1Н), 7,79 (д, У-8,28 ф о Гц, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 4,96-5,16 (м,

М- 2Н), 4,82-4,92 (м, 1Н), 4,59 (т, 33 (М) (Мемар 431,2 |9-8,28 Гц, 1Н), 4,15 (дд, 923,76, нм 8,53 Гц, 1Н), 4,00 (т, 9-7,40 Гу, х 4Н), 3,86 (д, 4-1,25 Гц, 2Н), 2,40 б-(азетидин-1-іл)-4-((метиламіно)метилі|- ба (м, 2Н), 1,49 (д, 2-(6-((48)-4-метил-2-оксо-1,3- сот у. оксазолідин-3-ілІпіридин-2-іл)-2,3- абсолютна стереохімія відома дигідро-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1-он о | а швея У 'Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-св) б / 8,90-8,96 (м, 1Н) 8,60 (д, 9-7,96 -3437 У Гц, 1) 8,08 (т, 9-7,53 Гц, 1Н)

М-- 7,91-7,97 (м, 1Н) 6,49 (с, 1Н) 5,54

За (С) 433,2 | (квін,, У-6,67 Гц, 1Н) 5,19 (ш. с., на 2Н) 4,06-4,14 (м, 2Н) 3,86 (ш. с., 4-(амінометил)-6-(2В,45)-2,4- 2Н) 1,57 (д, У-6,45 Гц, 6Н) 1,49 диметилазетидин-1-іл|-2-(6-І4-(пропан-2- (д, 4-6,24 Гц, 6Н) 1,33 (с, 4Н) іл)-4Н-1,2,4-триазол-з3-іл|піридин-2-іл)у- 2,3-дигідро-1 Н-піроло/|3,4-с|Іпіридин-1-он і АХ ни 1

М М М З Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) б хи що 8,67 (д, 4-8,59 Гц, 1Н) 8,32 (ш. / с., ЗН) 8,23 (т, 9-8,00 Гц, 1Н)

Ме- 7,84 (с, 1Н) 7,72 (д, 9-7,41 Гу, (І) 393,2. |1Н) 6,90 (с, 1Н) 5,07 (с, 2Н) 4,27 кі (с, 2Н) 3,66-3,78 (м, 1Н) 3,16 (с, 4-(амінометил)-6-(диметиламіно)-2-(6-(5- 6бН) 2,54 (с, 1Н) 1,30 (д, У-6,63 (пропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- Гц, 6Н) іл|піридин-2-іл)-2,3-дигідро-1 Н- піроло/3,4-сІпіридин-1-он о з о рф А ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б

М а 8,16 (д, 9У-7,95 Гц, 1Н) 7,88 (т, / х Ії / 98,13 Гц, 1Н) 7,74 (д, У-8,07 Гц,

Ка 1Н) 7,53 (с, 1Н) 5,69 (с, 1Н) 5,05- мА 5,34 (м, 2Н) 4,75-5,00 (м, 1Н) 36 (9) 396 дво (т, у-8,31 Гц, 1Н) 4,07 (дд, ном 9-8,38, 3,85 ГЦ, 1Н) 3,95 (ш.с., 4-(амінометил)-6-трет-бутил-2-(6-((45)-4- 2Н) 1,42 (д, 9У-6,11 Гц, ЗН) 1,32 метил-2-оксо-1,3-оксазолідин-3- (с, 9Н) іл|піридин-2-іл)-2,3-дигідро-1 Н- абсолютна стереохімія відома піроло/3,4-сІпіридин-1-он їх

ЖЖ

М М М о ІН ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) б

ХХ / х Ї / 8,96 (с, 1Н), 8,28 (д, 9У-8,0 Гц, ,/ вв 1Н), 8,01 (т, 9-81 Гц, 1), 7,87

М- й (д, 9-8,1 Гу, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 37 (Н) Е 433,5 6,78 (т, 9-54 Гц, 1Н), 5,36 - 5,25

НК (м, 1Н), 5,07 (кв., У-17,0 Гц, 2Н), х 4,70 - 4,60 (м, 2Н), 4,36 (с, 2Н), 3,17 (с, 6Н), 2,55 (с, ЗН) 2-46-Ц4А)-4-(дифторметил)-2-оксо-1,3- абсолютна стереохімія відома оксазолідин-3-іл|піридин-2-іл)-6- (диметиламіно)-4-Кметиламіно)метилі- 2,3-дигідро-1 Н-піроло/|3,4-с|Іпіридин-1-он о бах я К ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ( м М Я 9,28 (ш.д., 95,8 Гц, 2Н), 9,10 (с, / У - и 1Н), 8,66 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 8,15

М тк (т, 9-8,0 Гц, 1Н), 8,02 (д, 9-7,5

МмА- і Гц, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 38 (5) « ІМумаГ 442,9 |, 67 (кв., 9-70 Гц, ?Н), 4,32. (т, ном 95,8 Гц, 2Н), 3,65 (кв., У-6,8 Гц, 4-(амінометил)-6-(діетиламіно)-2-(6-|4- 4Н), 2,73 (т, 925,3 Гц, ЗН), 1,52 (пропан-2-іл)-4Н-1,2,А-триазол-3- (т, 27,2 Гц, ЗН), 1,16 (т, 9-6,9 іл|піридин-2-іл)-2,3-дигідро-1 Н- Гц, 6Н) піроло(|3,4-с|Іпіридин-1-он до АЖ ІН ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) б

Ко м.ч. 8,14 (д, 9-8,07 Гц, 1Н) 7,86 / я (т, 9-8,07 ГЦ, 1Н) 7,74 (д, 958,25 ме- т Гц, 1Н) 7,54 (с, 1Н) 5,03-5,27 (м, 2Н) 4,73-4,93 (М, 1Н) 4,53 (т, 39 (ю) 410,0 д-8,25 Гц, 1Н) 4,08 (дд, 4-84, нм 3,85 Гц, 1Н) 3,90 (с, 2Н) 2,32 (с, х ЗН) 1,44 (д, 3-6,24 Гц, ЗН) 1,31 б-трет-бутил-4-(метиламіно)метилі-2-(6- (с, 9Н) (45)-4-метил-2-оксо-1,3-оксазолідин-3- абсолютна стереохімія відома іл|піридин-2-іл)-2,3-дигідро-1 Н- піроло(|3,4-с|Іпіридин-1-он о За о

Сх Ж "ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б пове ах 8,22 (д, 4-7,95 Гц, 1Н), 7,94 (т, ,/ І / Ч-8,13 Гц, 1Н), 7,81 (д, 9-8,07 що Гц, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 5,07-5,28 (м,

М-- 2Н), 4,84-4,97 (м, 1Н), 4,59 (т, 40 (М) 394,2 |90е8,31 Гц, 1Н), 4,15 (дд, 9-3,79,

НК 8,44 Гц, 1Н), 3,85-3,95 (М, 2Н), х 2,35 (с, ЗН), 2,25-2,31 (м, 1Н), б-циклопропіл-4-((метиламіно)метилі-2- 1,50 (д, 9-6,24 Гу, ЗН), 0,95-1,05 (6-(45)-4-метил-2-оксо-1,3-оксазолідин- (м, 4Н) шо

З-іл|Іпіридин-2-іл)-2,3-дигідро-1 Н- абсолютна стереохімія відома піроло(|3,4-с|Іпіридин-1-он о у о "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-о6) 5

Ж 8,66 (ш.с., ЗН), 8,23 (д, 4-7,9 Гц,

Мн о ІН), 7,96 (ш. т., У-8,1 Гц, 1Н), / Її / 7,83 (д, 9-8,1 Гу, 1Н), 7,68 (с,

КО 1Н), 5,30 (ш.д., 9У-18,3 Гц, 1Н), мА 5,19 (ш.д., У-18,3 Гу, 1Н), 4,98 (м) 3821 (шо, 1Н), 460 (ш. т., У-8И. Гц, ном 1Н), 4,45-4,31 (м, 2Н), 4,16 4-(амінометил)-2-(6-(45)-4-метил-2-оксо- (ш.д.а, 9-3,2, 7,9 Гц, 1Н), 3,30- 1,3-оксазолідин-3-іл|Іпіридин-2-іл)-6- 3,14 (м, 1Н), 1,49 (ш.д., У-6,0 Гу, (пропан-2-іл)-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4- ЗН), 1,34 (д, У-6,8 Гц, 6Н) сІпіридин-1-он абсолютна стереохімія відома

"ІН ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) б

М М Ж 8,31 (с., 2Н), 8,23 (д, 9-81 Гу, о 1Н), 7,97 (т, 9-8,1 Гц, 1Н), 7,83 / Я (д, 9-8,3 ГЦ, ІН), 7,66 (с, 1Н), м- х 5,28-5,09 (м, 2Н), 5,00-4,92 (м, 42 (М) 394,4 1Н), 4,60 (т, 9У-8,3 Гу, 1Н), 4,44- 4,34 (м, 2Н), 4,17 (дд, уУ-3,9, 8,4 ном Гц, їн), 1,59 (с, ЗН), 1,50 (д, 4-(амінометил)-6-(1-метилциклопропіл)- 9-6,2 Гц, ЗН), 1,48-1,43 (м, 2Н), 2-(6-((48)-4-метил-2-оксо-1,3- 0,91 (д, 4-2,9 Гц, 2Н) оксазолідин-З-іл|піридин-2-іл)-2,3- абсолютна стереохімія відома дигідро-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1-он

ФІ

Ж "ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б т вк 8,21 (д, 9-8,1 ГЦ, МН), 7,93 (т, /х Їй У-8,1 Гц, 1Н), 7,80 (д, 9-81 Гу, й хо 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,16-5,01 (м, 9 М- 2Н), 4,98-4,88 (м, 1Н), 4,59 (т,

АЗ(М) 7 ІМ-Ма)|" 444,8 |9О-8,3 Гц, 1Н), 4,52-4,42 (м, 2Н), ня 4,14 (дд, 9У-3,8, 8,4 Гц, 1Н), 3,84 4-(амінометил)-6-К28,48)-2,4- (с, 2Н), 2,09 (т, 9-6,5 Гц, 2Н), диметилазетидин-1-іл|-2-16-(45)-4- 1,48 (д, 9-6,2 Гц, ЗН), 1,98 (д, метил-2-оксо-1,3-оксазолідин-3- 5-61 Гу, 6Н) ШИ іл|Іпіридин-2-іл)-2,3-дигідро-1Н- абсолютна стереохімія відома піроло(|3,4-с|Іпіридин-1-он о М: о ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б я Ж 8,22 (д, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,93 (т, моти У-8,1 Гц, 1Н), 7,80 (д, 9-7,7 Гц,

Фф / я 1Н), 6,54 (с, 1Н), 5,20-5,02. (м, ме З 2Н), 4,93 (ддд, 4-3,8, 6,2, 81 Гц, 44 (М) 394,9 1Н), 4,59 (т, У-8,3 Гц, 1Н), 4,14 нов (дд, 9У-3,8, 8,4 Гц, 1Н), 4,02 (т, 4-(амінометил)-6-(азетидин-1-іл)-2-16- У-7,3 Гу, 4Н), 3,90 (с, 2Н), 2,40- ((45)-4-метил-2-оксо-1,3-оксазолідин-3- 2,34 (м, 2Н), 1,48 (д, 9-61 Гу, іл|Іпіридин-2-іл)-2,З-дигідро-1 Н- зн) піроло|3,4-с|піридин-1-он абсолютна стереохімія відома я в 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) б их І 8,25 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,98 (т, й ЕВ 98,1 Гу, 1), 7,89 (д, 9У-8,2 Гц,

М- 1Н), 6,85 (с, 1Н), 5,06 (дт, 9-25,4, 45 (Н) 415,3 13,9 Гу, 4Н), 4,80 (дд, 9-45,7,

НМ 10,1 Гц, 1Н), 4,65 (т, 9-8,9 Гц,

ХХ 1Н), 4,53 (с, 1Н), 4,12 (с, 2Н), 6-(диметиламіно)-2-(6-(4В)-4- 3,14 (с, 6Н), 2,58 (с, ЗН).. (фторметил)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3- абсолютна стереохімія відома іл|Іпіридин-2-іл)-4-Кметиламіно)метилі- 2,3-дигідро-1 Н-піроло/|3,4-с|Іпіридин-1-он о | а -- М мом Я ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ов) б

А к- ИЙ 8,75 (с, 1Н), 8,63 (д, 9-8,3 Гц, / ч-- 3 1Н), 8,12-8,06 (м, 1Н), 8,03-7,99 (м, ТН)У, 6,81 (с, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 46 (С) 406,9. Ід БВ (т, уе-72 Гц, ?Н), 3,89 (С,

Ну 2Н), 3,12 (с, 6Н), 2,41 (с, ЗН), . . 1,94-1,83 (м, 2Н), 0,94 (т, 9У-7А б-(диметиламіно)-4-(метиламіно)метилі- гц, зн) 2-(6-(4-пропіл-дН-1,2,4-триазол-3- В, іл)упіридин-2-ілІ|-2,3-дигідро-1 Н- піроло(|3,4-с|Іпіридин-1-он о | Б: - М шив са 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б / зх х-иЙ 9,56 (ш.с., 2Н), 9,41 (с, 1Н), 8,68 ч-- і (д, 9-7,82 Гц, 1Н), 8,18 (т, 9-8,07 - Гц, 1Н), 7,99 (д, У-7,09 Гц, 1Н), 47 (6) ІМумага400,2 |779 (с, ЯН), 5,51(тд, 926,71, нм 13,36 Гц, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 4,43

ХХ (ш.с., 2Н), 2,63-2,76 (м, 6Н), 1,64 б-метил-4-((метиламіно)метил)-2-16-(4- (д, 9-6,72 Гц, 6Н) (пропан-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл|Іпіридин-2-іл)-2,3-дигідро-1 Н- піроло(|3,4-с|Іпіридин-1-он о | в:

М М кт ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б

ХХ 8,95 (с, 1Н) 8,63 (д, 9У-8,31 Гц,

М г м-ї/ 1Н) 8,09 (т, 9-8,01 Гц, 1Н) 7,96 « Ме о (д, 9-7,34 Гц, 1Н) 6,75 (с, 1Н) 48 (С) 421,2 5,59 (квін., У-6,76 Гц, 1Н) 5,17 (с, нм 2Н) 3,82 (с, 2Н) 3,55-3,70 (м, 2Н)

Х 3,05 (с, ЗН) 2,36 (с, ЗН) 1,59 (д, 6-(етил(метил)аміно |-4- 9-6,72 Гц, 6Н) 1,10 (т, У-6,97 Гц,

І(метиламіно)метил|-2-16-(4-(пропан-2- ЗН) іл)-4Н-1,2,4-триазол-з3-іл|піридин-2-іл)у- 2,3-дигідро-1 Н-піроло/|3,4-с|Іпіридин-1-он о | з о ІН ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) б їй АЖ 8,89 (с, 1Н), 8,24 (д, 9-81 Гц, м 1Н)У, 7,98 (т, 9-8,1 Гц, 1Н), 7,84 / я (д, 9-81 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), м-- Ж 5,25-5,07 (м, 2Н), 4,99-4,89 (м, 1Н), 4,61 (т, 9У-8,3 Гц, 1Н), 4,51 49 (М) 408,6 (Ш, с., 2Н), 417 (дд, 9-39, 8,3

НМ ГЦ, 1Н), 2,57 (с, ЗН), 1,59 (с, ЗН), х 1,50 (д, 9-6,2 Гц, ЗН), 1,43 (д, 4-(метиламіно)метилі|-6-(1- 9-3,9 Гц, 2Н), 0,93 (д, 9-2,8 Гц, метилциклопропіл)-2-(6-(45)-4-метил-2- гн) оксо-1,3-оксазолідин-З3-іл|піридин-2-іл)- абсолютна стереохімія відома 2,3-дигідро-1 Н-піроло/|3,4-с|Іпіридин-1-он о | Я: ак м м 'Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-ов) б шо ДН м-Й 8,40-8,49 (м, ІН) 8,05-8,16. (м, м- о 1Н) 7,57-7,67 (м, 1Н) 7,42-7,49 (м, 1ТН) 6,79 (ш. с., 1Н) 6,71 (ш. (С) 379,1 с, їн) 662 (ш. с., 1Н) 6,40 (с,

НМ 1Н) 4,89-4,99 (м, 1Н) 4,51-4,67

ІН ЯМР (400 МГц, Метанол-да) б о | те 8,89 (с, 1Н), 8,70 (дд, У-0,67, - м 8,50 ГЦ, 1Н), 8,00 (дд, У-7,70, о" ом 8,44 ГЦ, 1Н), 7,85 (дд, У-0,79, ух м-- 7,84 ГЦ, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 5,84- м-- сп 6,03 (м, 1Н), 5,07-5,29 (м, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 2,95-3,11 (м, 1Н), 91 (8) є 502,9. 12741-2,93 (М, 1Н), 2,47 (с, ЗН), п я 1,86-2,17 (м, 2Н), 1,36 (с, 9Н), . /80-0,90 (м, ЗН б-трет-бутил-4-Кметиламіно)метил|-2-(6- що» - бе (ом меоОн) 1А4-К39-1,1,1-трифторпентан-3-іл|-4Н- 599 95 ен пи ' 1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-2-іл)-2,3- абсолютна стереохімія дигідро-1Н-піроло|3,4-с|піридин-1-он невідома" р М

Е її М ше

Е / х м-- я о "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с6) б 9,22 (ш.с., 2Н) 8,96 (с, 1 Н) 8,63 52 (О ік 4322 (дд, У-8,31, 0,73 Гц, 1Н) 8,36 (с, х 1Н) 8,18 (дд, У-8,31, 7,58 Гц, 1Н) 4-Кметиламіно)метил)|-2-16-(4-(пропан-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-з3-іл|піридин-2-іл)-6- (трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н- піроло(|3,4-с|Іпіридин-1-он : М Мч ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б

А ГИ 8,95 (с, 1Н) 8,56-8,70 (м, 1Н) м 8,06-8,15 (м, 1Н) 7,92-8,00 (м, : т 1Н) 6,53 (с, 1Н) 5,49-5,70 (м, 1Н) 53(С) 7 447 5,19 (с, 2Н) 4,01-4,18 (м, 2Н) 3,82 нм (с, 2Н) 2,61-2,68 (м, 1Н) 2,35 (с, х ЗН) 1,61-1,70 (м, 1Н) 1,59 (д, 6-К28,45)-2,4-диметилазетидин- 1-іл|-4- 9-6,72 Гу, 6Н) 1,50 (д, У-6,11 Гу,

І(метиламіно)метил|-2-16-(4-(пропан-2- бН) іл)-4Н-1,2,4-триазол-з3-іл|піридин-2-іл)у- 2,3-дигідро-1 Н-піроло/|3,4-с|Іпіридин-1-он " Використання або 1 у структурі та Є у назві визначає хіральний центр, що був розділений на два окремі енантіомери, але конкретний енантіомер не підтверджений; суцільний або штриховий клин є зображеним в структурі, але фактичний енантіомер може бути представлений іншим енантіомером.

Приклад 46: 6-(диметиламіно)-4-(метиламіно)метил)-2-(6-(4-пропіл-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)піридин-2-іл|-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|піридин-1-он о

А У -

М-х

М. 22 М /

В

Пр.-46

Стадія 1: трет-бутил (16-(диметиламіно)-1-оксо-2-(І6-(4-пропіл-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)піридин- 2-іл|-2,3-дигідро-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-ілуметил)метилкарбамат о

А | ах -

М-хХ

М т- 1

Ар о/ли ко

Суміш з Проміжної сполуки З (1,33 г, 4,15 ммоль), Проміжної сполуки 13 (1,16 г, 4,36 ммоль),

Раг(ава)з (380 мг, 0,415 ммоль), Хапірпоз (480 г, 0,830 ммоль), та КзРОх (2,64 г, 12,5 ммоль) в 1,4-діоксані (46 мл) дегазували Ме протягом 5 хв. та перемішували при 85 "С протягом 16 год.

Реакційну суміш аналізували за допомогою РХ-МС, яка показали витрачення вихідної речовини.

Суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували через шар целіту?, та концентрували в вакуумі. Залишок суспендували в ЕАс (15 мл) протягом 10 хв., та тверді речовини збирали фільтрацією. Відфільтрований корж промивали Ес (4х) та потім сушили в вакуумі. Залишок чистили з використанням флеш-хроматографії (40 г 510», 0-100 95

ЕКОАс/гептан потім 10 95 МеОН/ЕІОАс) з отриманням світло-жовтої твердої речовини. Матеріал розчиняли в 1:9 ЕЮН/ДХМ та обробляли ШПга-риге 51-ТНіо БІО» (1,59 г). Суміш перемішували протягом 2 год. та фільтрували. Відфільтрований корж промивали 1:9 ЕЮН/ДХМ, та об'єднаний фільтрат концентрували в вакуумі. Залишок розчиняли в 1:9 ЕЮН/ДХМ та обробляли ШПга-риге

Зі-Тіо 505» (1,32 г) Суміш перемішували протягом З год. та потім фільтрували.

Відфільтрований корж промивали 1:9 ЕЮН/ДХМ, та об'єднаний фільтрат концентрували.

Залишок розчиняли в 1:19 ЕН та обробляли ШпПга-рите 5і-ГТНіо 5іО2 (1,22 г). Суміш перемішували протягом 16 год. та потім фільтрували. Відфільтрований корж промивали 1:9

ЕЮН/ДХМ. Об'єднаний фільтрат концентрували насухо, отримуючи трет-бутил (/6- (диметиламіно)-1-оксо-2-(6-(4-пропіл-ДН-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-2-іл|-2,3-дигідро-1 Н- піроло|3,4-с|Іпіридин-4-ілуметилуметилкарбамат (2,08 г, 9595 вихід) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,74 (с, 1Н), 8,61 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 8,09 (т, У-8,0

Гц, 1Н), 7,97 (д, У-7,6 Гц, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 5,05 (д, 9-11,7 Гц, 2Н), 4,56 (с, 2Н), 4,52 - 4,46 (м, 2Н), 3,09 (с, 6Н), 2,92 (с, ЗН), 1,88 - 1,76 (м, 2Н), 1,40 - 1,19 (м, 9Н), 0,87 (т, 9-74 Гц, ЗН); РХ-МС т/2 (ЕСІю для (СгвНзаМеОз), 507,4 (МАН).

Альтернативна стадія 1: трет-бутил (6б-(диметиламіно)-1-оксо-2-(6-(4-пропіл-ДН-1,2,4- триазол-3-іл)піридин-2-іл|-2,3-дигідро-1 Н-піролоЇ3,4-с|піридин-4-ілуметил)метилкарбамат

До розчину трет-бутил 6б-(диметиламіно)-4-(диметилкарбамоїл)-3-формілпіридин-2- іл|метил)метилкарбамату (Зє) (500 мг, 1,37 ммоль) та 6-(4-пропіл-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин- 2-аміну (Проміжна сполука 16) (293 мг, 1,44 ммоль) в Меон (9,1 мл) додавали декаборан (62,0

Зо мг, 0,508 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год., та потім додавали розчин МаОМе (25 95 в Меон, 5,02 мл, 22,0 ммоль). Суміш перемішували при 65 С протягом 2 год., отримуючи жовту суспензію. Додавали додатковий МаОМе (0,5 М в Меон, 13,7 мл, 6,86 ммоль), та суміш перемішували при 65" С протягом З год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, та жовті тверді речовини збирали фільтрацією.

Відфільтрований корж промивали НгО (2 х З мл) та сушили в вакуумі з отриманням трет-бутил (/6-(диметиламіно)-1-оксо-2-(6-(4-пропіл-Д4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-2-іл|-2,3-дигідро-1 Н- піроло|3,4-с|Іпіридин-4-ілуметилуметилкарбамату (518 мг, 7595 вихід) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХ-МС т/2 (ЕСІ.ю для (СгвНзаМеОз), 507,5 (М--Н)».

Стадія 2: 6-(диметиламіно)-4-((метиламіно)метил)-2-(6-(4-пропіл-4Н-1 ,2,4-триазол-3- іл)піридин-2-іл|-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|піридин-1-он о

А | чишх -

М-х

М. 22 М /

В

НН сут

До суспензії з трет-бутил ((6б-(диметиламіно)-1-оксо-2-(6-(4-пропіл-ДН-1,2,4-триазол-3- іл)упіридин-2-іл|-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-ілуметил)метилкарбамату (1,96 г, 3,87 ммоль) в Меон (20 мл) повільно додавали розчин НСІ (4,0 М в 1,4-діоксані, 19,3 мл, 77,4 ммоль) при 0"С. Суміш перемішували протягом З год. при 0 "С та потім давали повільно нагрітися до кімнатної температури. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували насухо. Тверді речовини розчиняли в 1:9 МеОНн/ДХМ (80 мл), охолоджували до 0 С, та потім перемішували з насиченим водним МагСбОз (25 мл) протягом 20 хв. Суміш розділяли. Водний шар екстрагували 1:19 Меону/удхмМ (3 х 50 мл).

Об'єднані органічні шари промивали НгО (2 х 30 мл), сушили над Маг5О», фільтрували, та концентрували. Тверді речовини суспендували в ЕТОАс при 40 С протягом 40 хв. Тверді речовини збирали фільтрацією. Відфільтрований корж промивали ЕЮАс, та потім сушили протягом 16 год. в вакуумній шафі при 30"С з отриманням 6б-(диметиламіно)-4-

І(метиламіно)метилі-2-(6-(4-пропіл-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-2-іл|-2,3-дигідро-1 Н-піролої3,4- с|Іпіридин-1-ону (1,42 г, 90 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв) 6 8,73 (с, 1Н), 8,62 (дд, У-8,4, 1,0 Гц, 1Н), 8,11 - 8,04 (м, 1Н), 8,00 (дд, 9У-7,7, 1,0 Гц, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 4,57 (дд, 9У-7,9, 6,5 Гц, 2Н), 3,80 (с, 2Н), 3,09 (с, 6Н), 2,35 (с, ЗН), 1,88 (г, 9-74 Гц, 2Н), 0,93 (т, 9У-7,4 Гц, ЗН); РХ-МС т/ (ЕСІ.ю для (С21НовМвО), 407,3 (МАН).

М с я --

Х

М. м -М -

М ї

Н ул

Пр.-55

Стадія 1: трет-бутил (/6-хлор-1-оксо-2-(І6-(4-пропіл-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-2-іл|-2,3- дигідро-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-ілуметил)метилкарбамат о 7 Ще М

Х

ЗМ м Шк -Щх обо до»

До розчину Проміжної сполуки 2 (430 мг, 1,38 ммоль), Проміжної сполуки 13 (368 мг, 1,38 ммоль), КгСОз (419 мг, 3,03 ммоль), та М,М-диметилетилендіаміну (60,7 мг, 0,690 ммоль) в

Месм (10,0 мл) додавали Сиї (65,7 мг, 0,345 ммоль). Суміш барботували М» протягом 5 хв. та потім перемішували при 120 "С протягом 1,5 год. в атмосфері під дією мікрохвильового випромінення. РХ-МС аналіз показав витрачення вихідної речовини. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, та додавали Н2О (10 мл). Суміш перемішували протягом 15 хв. та потім фільтрували. Відфільтрований корж промивали НО (3 х З мл) та сушили в вакуумі. Залишок чистили з використанням флеш-хроматографії (12 г 5іО», ЕОАсС) з отриманням трет-бутил (/б-хлор-1-оксо-2-І6-(4-пропіл-Д4Н-1,2,4-триазол-З-іл)піридин-2-іл|-2,3- дигідро-1Н-піроло|З3,4-с|Іпіридин-4-іліметил)метилкарбамату (430 мг, 6395 вихід) у вигляді жовтої склоподібної речовини. "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 8,68 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,02 - 7,92 (м, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 4,76 - 4,50 (м, 4Н), 2,97 (с, ЗН), 1,97 - 1,80 (м, 2Н), 1,37 (с, 9Н), 0,94 (с, ЗН); т/2 (ЕСІ.ю) для (СгаНгвСІМ7Оз), 498,2 (М--Н)УУ.

Стадія 2: трет-бутил метил((6-К(2НА)-2-метилпіролідиніл-1-іл|-1-оксо-2-(6-(4-пропіл-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)піридин-2-іл|-2,3-дигідро-1 Н-піролоЇ3,4-с|піридин-4-ілуметил)карбамат со

М хх х - х

М. чо -5 М т- І

А ли

Ж 7

Розчин трет-бутил ((б-хлор-1-оксо-2-І6-(4-пропіл-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)піридин-2-іл|-2,3- дигідро-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-ілуметил)уметилкарбамату (200 мг, 0,402 ммоль) та С52бОз (720 мг, 2,21 ммоль) в 1,4-діоксані (5,0 мл) барботували аргоном протягом З хв., та додавали

КиРвоз Ра 3 (33,6 мг, 0,0402 ммоль). Суміш барботували аргоном протягом З хв., та додавали (28)-2-метилпіролідиніл (171 мг, 2,01 ммоль). Суміш перемішували при 100 "С протягом 18 год.

РХ-МС аналіз показав витрачення вихідної речовини. Суміш фільтрували, та відфільтрований корж промивали ДХМ (2 х 10 мл). Об'єднаний фільтрат концентрували насухо. Залишок чистили з використанням флеш-хроматографії (8 г 5іОг, ЕІОАсС) з отриманням трет-бутил метил((6-К2В)- 2-метилпіролідиніл-1-іл|-1-оксо-2-(6-(4-пропіл-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-2-ілІ|-2,3-дигідро-1 Н- піроло|3,4-с|Іпіридин-4-ілуметилукарбамату (210 мг, 9695 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСіз) 6 8,82 - 8,62 (м, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,17 - 8,09 (м, 1Н), 7,97 - 7,89 (м, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 5,13 - 4,85 (м, 2Н), 4,76 - 4,58 (м, 2Н), 4,64 - 4,42 (м, 2Н), 4,35-419 (м, 1Н), 3,84 - 3,73 (м, 2Н), 3,67 - 3,57 (м, 1Н), 3,46 - 3,31 (м, 1Н), 3,01 (ш.с., ЗН), 2,19 - 2,08 (м, 2Н), 1,99 - 1,90 (м, 1Н), 1,81 - 1,74 (м, 1Н), 1,48 - 1,31 (м, 9Н), 1,27 (д, У-6,1 Гц, ЗН), 0,98 (т, уУ-6,3 Гц, ЗН); т/2 (ЕСІ.ю для (СгоНзаМвОз), 547,4 (М.Н).

М | с я --

М. Й

М "НОСІ т а

Н су"

До розчину трет-бутил метил(16-(2Н)-2-метилпіролідиніл-1-іл|-1-оксо-2-(6-(4-пропіл-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)піридин-2-ілІ|-2,3-дигідро-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-ілуметил)карбамату (210 мг, 0,384 ммоль) в ДХМ (5,0 мл) при 0 "С додавали розчин НСІ (1,0 М в ЕІЮАс, 5,0 мл). Суміш перемішували при 20 "С протягом 4 год. з отриманням суспензії. РХ-МС аналіз показав витрачення вихідної речовини. Суспензію фільтрували. Відфільтрований корж промивали ДХМ (5 мл) та сушили в вакуумі. Матеріал розчиняли в НгО (30 мл), та сушили шляхом ліофілізації з отриманням 4-(метиламіно)метил|-6-(2А)-2-метилпіролідиніл-1-іл|-2-(6-(4-пропіл-ДН-1,2,4- триазол-3-іл)піридин-2-ілІ|-2,3-дигідро-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1-ону, виділяли як гідрохлорид (170 мг, 92 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) б 8,68 (с, 1Н), 8,53 (дт, 9У-6,2, 2,9 Гц, 1Н), 8,04 - 7,98 (м, 1Н), 7,94 (дд, 9У-8,0, 2,68 Гц, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 5,06

Зо - 4,98 (м, 2Н), 4,56 - 4,48 (м, 2Н), 3,84 (2Н орзсигей ру розчинник реак), 3,28 (д, У-9,3 Гц, 1Н), 2,46 - 2,34 (м, ЗН), 2,09 - 1,96 (м, 2Н), 1,96 - 1,89 (м, 1Н), 1,88 - 1,74 (м, 4Н), 1,74 - 1,63 (м, 1Н), 1,15 (д, 9-61 Гц, ЗН), 0,90 (т, 9-74 Гц, ЗН); т/2 (ЕСІк) для (СгаНзоМвеО), 447,1 (МАН).

Приклад 56: 4-(амінометил)-6-І(етил(метил)аміно|-2-(6-(4-пропіл-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)піридин-2-ілІ|-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1-ону гідрохлорид о о пт» -

М-Кж

М. хі

Ном - 2 М мам Пр.-56

Стадія 1: трет-бутил (/6-хлор-1-оксо-2-(І6-(4-пропіл-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-2-іл|-2,3-

дигідро-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-ілуметил)карбамат о

СІ с у - х

М. 2 М /

М

Хот 7 Ж

До розчину Проміжної сполуки 7 (300 мг, 1,01 ммоль), Проміжної сполуки 13 (306 мг, 2,22 ммоль), М,М-диметилетилендіаміну (44,4 мг, 0,504 ммоль), та КгСОз (306 мг, 2,22 ммоль) в

Месм (10,0 мл) додавали Сиї (48,0 мг, 0,252 ммоль), та суміш барботували аргоном протягом 5 хв. Суміш перемішували при 120 "С протягом 1,5 год. під дією мікрохвильового випромінення.

ТШХ аналіз показав витрачення вихідної речовини. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, та додавали Н2О (80 мл). Суміш фільтрували, та відфільтрований корж промивали НгО (З х 5 мл) та сушили в вакуумі з отриманням трет-бутил ((6б-хлор-1-оксо-2-І(6-(4- пропіл-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)піридин-2-іл|-2,3-дигідро-1 Н-піролої|3,4-с|піридин-4- іл)уметил)карбамату (290 мг, 60 95 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400

МГц, ДМСО-ав) б 8,78 (с, 1Н), 8,59 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 8,18 - 8,07 (м, 1Н), 8,01 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,55 (т, 9У-5,9 Гц, 1Н), 5,26 (с, 2Н), 4,58 (т, У-7,1 Гц, 2Н), 4,39 (д, 9У-5,9 Гц, 2Н), 1,83 (кв., У-7,4 Гц, 2Н), 1,35 (с, 9Н), 0,86 (т, 9У-7,3 Гц, ЗН); т/2 (ЕСіІю) для (СгзНавСІМ7Оз), 484,2 (МАН).

Стадія 2: трет-бутил ((6--(етил(метил)аміно|-1-оксо-2-І(І6-(4-пропіл-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)упіридин-2-іл|-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-ілуметил)карбамат о

М хх -

М-ж

М. х. /

М

Ху

А

Розчин трет-бутил ((б-хлор-1-оксо-2-І6-(4-пропіл-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)піридин-2-іл|-2,3- дигідро-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-ілуметил)карбамату (290 мг, 0,599 ммоль) та С52СОз (586 мг, 1,8 ммоль) в 1,4-діоксані (10,0 мл) барботували аргоном протягом З хв., та додавали КиРпоз Ра 3 (50,1, 0,0599 ммоль). Суміш барботували аргоном протягом З хв., та додавали М- метилетанамін (70,8 мг, 1,2 ммоль). Суміш перемішували при 100 С протягом 18 год. в атмосфері Аг. РХ-МС аналіз показав витрачення вихідної речовини. Реакційну суміш концентрували насухо, та залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (51О», 1:20

Меон/гЕАс) з отриманням трет-бутил ((6-(етил(метил)аміно|-1-оксо-2-(І6-(4-пропіл-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)піридин-2-іл|-2,3-дигідро-1 Н-піролоЇ3,4-с|піридин-4-ілуметил)карбамату (90 мг, 30 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. т/2 (ЕСІж) для (СгвНзаМевОз), 507,3 (МН).

Стадія 3: 4-(амінометил)-6-(етил(метил)аміно|-2-(6-(4-пропіл-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-2-

Зо іл|-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1-ону гідрохлорид о - ЯМ с -

М. де "НС

М

-м

До розчину трет-бутил (6-І(етил(метил)аміно|-1-оксо-2-(6-(4-пропіл-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)упіридин-2-іл|-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-іліуметил)карбамату (90 мг, 0,18 ммоль) в

КОДАс (5,0 мл) додавали розчин НСІ (4,0 М в ЕІОАсС, 3,0 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при 157С протягом 20 год. РХ-МС аналіз показав витрачення вихідної речовини. Реакційну суміш концентрували насухо. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ з колонкою

УМО-Асіив Ттіап 0-18 (150 х 30 мм, 5 мкм розмір частинок), яку елюювали 11-51 95 МесСмМм/НгОо (40,05 95 НОЇ) зі швидкістю потоку 30 мл/хв. з отриманням 4-(амінометил)-6-І(етил(метил)аміно|- 2-І6-(4-пропіл-ДН-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-2-іл|-2,3-дигідро-1Н-піроло!|3,4-с|Іпіридин-1-ону, виділяли як гідрохлорид (37 мг, 47 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400

МГц, ДМСО-ав) б 8,97 (с, 1Н), 8,65 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 8,48 (с, ЗН), 8,16 - 8,09 (м, 1Н), 8,02 (д, 9-76 Гц, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 4,59 (т, 9У-7,3 Гц, 2Н), 4,22 (д, 9У-6,1 Гц, 2Н), 3,71 (кв., 9-71 Гц, 2Н), 3,11 (с, ЗН), 1,89 (кв., 9У-7,3 Гц, 2Н), 1,11 (т, У-6,9 Гц, ЗН), 0,94 (т, У-7,4 Гц, ЗН); т/2 (ЕС) для (СгіНавМагО), 407,3 (М.Н).

Приклад 57: 4-Мметиламіно)метил|-6-(1-метилциклопропіл)-2-16-(4-(пентан-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл|піридин-2-іл)-2,3-дигідро-1 Н-піролої|3,4-с|піридин-1-он о з М Що х

М. 2 М, / -М т- 1

Гоа

Пр.-57

Стадія 1: трет-бутил метилі/|6-(1-метилциклопропіл)-1-оксо-2-16-(4-(пентан-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл|піридин-2-іл)-2,3-дигідро-1 Н-піролоЇ3,4-с|Іпіридин-4-іл|Іметилукарбамат о

ГО Щ мА

М. м -М - 1 до о со 0000

До суміші з Проміжної сполуки 8 (100 мг, 0,302 ммоль), Проміжної сполуки 14 (89,1 мг, 0,302 ммоль), та КзРО« (192 мг, 0,905 ммоль) в 1,4-діоксані (5,0 мл) в атмосфері Мо» додавали

Раг(ава)з (27,6 мг, 0,0302 ммоль) та Хапірпо5 (34,9 мг, 0,0603 ммоль). Суміш барботували Ме протягом двох хвилин. Суміш перемішували при 85 "С протягом 18 год. РХ-МС аналіз показав витрачення вихідної речовини. Реакційну суміш розбавляли НгО (1,5 мл) та екстрагували ЕЮАс (2 х 10 мл). Об'єднані органічні фази сушили над Ма»5О»4, фільтрували, та концентрували.

Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (51О», 1:30 МеОнН/ЕЮдАс) з отриманням трет-бутил метилі(6-(1-метилциклопропіл)-1-оксо-2-16-(4-(пентан-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл|піридин-2-іл)-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-ілметилукарбамату (100 мг, 61 95 вихід) у вигляді світгло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 8,92 (с, 1Н), 8,61 (д, у-8,4 Гц, 1Н), 8,14 - 8,06 (м, 1Н), 7,93 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 5,17 (д, 9У-23,7 Гц, 2Н), 4,53 (с, 2Н), 2,92 (с, ЗН), 1,99 - 1,83 (м, 1Н), 1,54 (с, ЗН), 1,38 (с, 5Н), 1,23 (с, 4Н), 1,18 (с, 4Н), 0,91 - 0,82 (м, 4Н), 0,78 (т, 9У-7,4 Гц, 6Н); т/2 (ЕСІк) для (СзоНзеМ7Оз), 546,5 (М.Н).

Стадія 2: 4-Кметиламіно)метилі-6-(1-метилциклопропіл)-2-16-(4-(пентан-3-іл)-4Н-1,2,4-

Зо триазол-з3-іл|піридин-2-іл)-2,3-дигідро-1 Н-піролої|3,4-с|піридин-1-он о з М ЩІ

Х

М. м

М т- 1

Гоуза

Розчин трет-бутил /метилі|6-(1-метилциклопропіл)-1-оксо-2-(6-(4-(пентан-З-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл|піридин-2-іл)-2,3-дигідро-1 Н-піролоЇ3,4-с|Іпіридин-4-іл|метилікарбамату (100 мг, 0,183 ммоль) в ДХМ (3,0 мл) охолоджували до 0 "С, та ТФО (1,0 мл) додавали по краплям.

Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. РХ-МС аналіз показав витрачення вихідної речовини. Суміш концентрували. Залишок розчиняли в ДХМ (50 мл) та промивали насиченим водним МаНСОз (20 мл) та насиченим сольовим розчином (20 мл).

Органічний шар сушили над Ма»5О»5, фільтрували, та концентрували. Тверді речовини сушили шляхом ліофілізації з отриманням 4-(метиламіно)метил)|-6-(1-метилциклопропіл)-2-16-|4- (пентан-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл|піридин-2-іл)-2,3-дигідро-1Н-піроло|З3,4-с|Іпіридин-1-ону (33 мг, 40 95 вихід) у вигляді майже білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,93 (с, 1Н), 8,65 (д, 9-84 Гц, 1Н), 8,14 - 8,06 (м, 1Н), 7,96 (д, У-7,6 Гц, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 5,43 (тд, 9-8,7, 4,3 Гц, 1Н), 5,26 (с, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 2,34 (с, 4Н), 1,99 - 1,86 (м, У-6,7 Гц, 4Н), 1,56 (с, ЗН), 1,25 (п, У-3,5 Гц, 2Н), 0,87 (кв., У-3,6 Гц, 2Н), 0,83 (с, 6Н); т/2 (ЕСІк) для (Сг5НаМ70), 446,5 (МАН).

Приклад 58: 2-(6-4-(25)-бутан-2-іл|-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)іпіридин-2-іл)-4-

Іметиламіно)метилі-6-(1-метилциклопропіл)-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|піридин-1-он о

Що т му

М. Й

М т- 1

Н Ам ом - Пр.-58

Суміш з Проміжної сполуки 8 (68,4 мг, 0,206 ммоль), Проміжної сполуки 15 (58,0 мг, 0,210 ммоль), КгСОз (71,3 мг, 0,516 ммоль), М,М-диметилетилендіаміну (8,61 мг, 0,0977 ммоль), та Сиї (9,3 мг, 0,0488 ммоль) перемішували при 120 "С протягом 90 хв. під дією мікрохвильового випромінення. РХ-МС аналіз показав витрачення вихідної речовини. Суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували через целіт?. Відфільтрований корж промивали 10 95

Меон/ДХМ, та об'єднаний фільтрат концентрували насухо. Залишок розчиняли в ДХМ (2,0 мл), та додавали ТФО (1,0 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год.

Реакційну суміш концентрували насухо. Залишок чистили з використанням препаративної 5ЕС з колонкою 7уто"ЗРНЕВЕ НАЮОР (4,6 х 150 мм, 5 мкм розмір частинок), яку елюювали 5-50 95

Меон/Со» зі швидкістю потоку 4,0 мл/хв. з отриманням (57,6 мг, 65 95 вихід) у вигляді твердої речовини. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) б 8,92 (с, 1Н), 8,61 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 8,15 - 8,07 (м, 1Н), 7,93 (д, 97,2 Гц, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 5,31 (п, У-7,2 Гц, 1Н), 5,25 - 5,17 (м, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 2,68 (с,

ЗН), 1,92 (ддп, уУ-36,2, 14,6, 7,4 Гц, 2Н), 1,57 (д, 9У-8,2 Гц, 6Н), 1,42 - 1,37 (м, 2Н), 0,91 (д, 9У-5,4

Гц, 2Н), 0,82 (т, У9-7,3 Гц, ЗН); т/2 (ЕСІ.ю для (СгаНго»М70), 432,2 (МАН).

В о

М і - -Щ;в м-Х ї ве

М з

Н Шдьо

Пр.-59

Стадія 1: трет-бутил ((6б-хлор-1-оксо-2-(6-(4-пропіл-ДН-1 2,4-триазол-З-іл)піридин-2-іл|-2,3-

Зо дигідро-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-ілуметил)метилкарбамат о

СІ ж --

М.Я Й -:М ж

М М А

«ам за б

До розчину Проміжної сполуки 2 (200 мг, 0,642 ммоль), Проміжної сполуки 13 (180 мг, 0,674 ммоль), КгСОз (195 мг, 1,41 ммоль), та М,М-диметилетилендіаміну (28,3 мг, 0,321 ммоль) в

Мескм (7,0 мл) додавали Сиї (30,5 мг, 0,160 ммоль). Суміш барботували аргоном протягом 5 хв. та потім перемішували при 120 "С протягом 1,5 год. в атмосфері під дією мікрохвильового випромінення. РХ-МС аналіз показав витрачення вихідної речовини. Суміш розбавляли НгО (30 мл). Отриманий в результаті осад збирали фільтрацією. Відфільтрований корж перемішували в

ЕЮАс (100 мл) та фільтрували, щоб видалити нерозчинені тверді речовини. Фільтрат концентрували насухо з отриманням трет-бутил ((б-хлор-1-оксо-2-(6-(4-пропіл-4Н-1,2,4-триазол-

З-іл)/піридин-2-іл|-2,З-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-ілуметил)метилкарбамату (270 мг, 85 95 вихід) у вигляді сірої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,78 (с, 1Н), 8,60 (д, У-8,3

Гу, 1Н), 8,17 - 8,10 (м, 1Н), 8,00 (д, 9У-7,6 Гу, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 4,60 - 4,54 (м, 2Н), 2,93 (с, ЗН), 1,81 (с, 2Н), 1,37 (с, 5Н), 1,24 (с, 4Н), 0,86 (т, У-7,3 Гц, ЗН); т/72 (ЕСІю) для (СгаНгвСІМ7Оз), 498,2 (МАН).

Стадія 2: трет-бутил ((6-(етил(метил)аміно|-1-оксо-2-І(І6-(4-пропіл-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)упіридин-2-іл|-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-ілуметил)метилкарбамат

З о

А Ї Щ -

МАХ

Кк -5 М

А /и осо бю

Суміш з трет-бутил (/6б-хлор-1-оксо-2-(І6-(4-пропіл-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-2-іл|-2,3- дигідро-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-ілуметил)уметилкарбамату (270 мг, 0,542 ммоль), М- метилетанаміну (64,1 мг, 1,08 ммоль), та С52СОз (530 мг, 1,63 ммоль) в 1,4-діоксані (8,0 мл) барботували аргоном протягом З хв. та КиРпоз5 Ра 3 (45,4 мг, 0,542 ммоль) додавали. Суміш барботували аргоном протягом додаткових З хв. та потім перемішували при 100 "С протягом 18 год. РХ-МС аналіз показав витрачення вихідної речовини. Суміш розбавляли НгО (50 мл) та екстрагували ЕЮОАс (2 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг25О:, фільтрували, та концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (1:20 МеоОнН/ЕюЮАс) з отриманням трет-бутил ((6-

Іеєтил(метил)аміно|-1-оксо-2-(6-(4-пропіл-4Н-1,2,4-триазол-з-іл)піридин-2-ілІ|-2,3-дигідро-1 Н- піроло|3,4-с|Іпіридин-4-ілуметилуметилкарбамату (99 мг, 35 95 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,76 (с, 1Н), 8,62 (д, 9-84 Гц, 1Н), 8,12 - 8,06 (м, 1Н), 7,98 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 5,09 - 5,00 (м, 2Н), 4,57 (с, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 3,68 - 3,60 (м, 2Н), 3,05 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН), 1,90 - 1,77 (м, 2Н), 1,38 (с, 4Н), 1,23 (с, 5Н), 1,07 (д, 9-7,9 Гц, ЗН), 0,89 (т, 9-7,5 Гц, ЗН).; т/2 (ЕСІ кю) для (С27НзвМеОз), 521,4 (М.Н).

АМ хх --

М- /

М. -- М "НСІ -- --М

М 1

Н сум

Розчин трет-бутил (6-(етил(метил)аміно|-1-оксо-2-(6-(4-пропіл-4Н-1,2,4-триазол-3-

Зо іл)упіридин-2-іл|-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-ілуметил)метилкарбамату (99 мг, 0,19 ммоль) в ДХМ (20 мл) охолоджували до 0 "С та по краплям обробляли розчином НОСІ (4,0 М в

КОАСс, 5,0 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 днів. РХ-

МС показав витрачення вихідної речовини. Суміш концентрували насухо. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ з колонкою УМС-Асіив Тай С18 (150 х 30 мм, 5 мкм розмір частинок), яку елюювали 12-52 95 МесСм/Него (-0,05 95 НОЇ) зі швидкістю потоку 30 мл/хв. з отриманням 6-І(етил(метил)аміно|-4-(метиламіно)метил)-2-(6-(4-пропіл-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)упіридин-2-іл|-2,3-дигідро-1Н-піролоїЇ3,4-с|Іпіридин-1-ону, виділяли як гідрохлорид (62,2 мг, 72 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-авбв) б 9,15 (д, 9У-8,2 Гц, 2Н), 8,85 (с, 1Н), 8,65 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 8,16 - 8,10 (м, 1Н), 8,04 - 7,98 (м, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 513 (с, 2Н), 4,58 (т, 9У-7,2 Гц, 2Н), 4,33 (т, 9У-5,9 Гц, 2Н), 3,72 (кв., У-7,0 Гц, 2Н), 3,12 (с, ЗН), 2,73 (т, 95,4 Гц, ЗН), 1,87 (г, 9У-7,4 Гц, 2Н), 1,12 (т, У9-7,0 Гц, ЗН), 0,93 (т, 9У-7,4 Гц, ЗН); т/2 (ЕСІ) для (СггНгвіМвО), 421,2 (МАНУ.

Приклад 60: 4-(амінометил)-6-(етил(метил)аміно|-2-(6-(4-етил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин- 2-ілІ|-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|піридин-1-он

З о

А | Шк -

М

М. Й я

Пр.-60

Стадія 1: 4-хлор-6-І(етил(метил)аміно|-2-(6-(4-етил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-2-іл|-2,3- дигідро-1Н-піролоїЇ3,4-с|піридин-1-он щ о

А ху -

М

СІ М ат

Суміш з 4-хлор-6-(етил(метил)аміно|-2,3-дигідро-1 Н-піролої|3,4-с|Іпіридин-1-ону (Проміжної сполуки 9) (123 мг, 0,487 ммоль), Проміжної сполуки 12 (110 мг, 0,487 ммоль), К2СОз (196 мг, 1,42 ммоль), М, М-диметилетилендіаміну (28,4 мг, 0,322 ммоль), та Си! (30,7 мг, 0,161 ммоль) в

МесмМм (4,0 мл) перемішували при 120"С протягом 90 хв. під дією мікрохвильового випромінення. РХ-МС аналіз показав витрачення вихідної речовини. Суміш фільтрували через целітФ. Відфільтрований корж промивали 1095 МеонН/дхМ, та об'єднаний фільтрат концентрували насухо. Залишок чистили з використанням флеш-хроматографії (12 г 5іО», 0- 1095 Меон/удхмМ) з отриманням 4-хлор-6-(етил(метил)аміно)|-2-(6-(4-етил-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)піридин-2-ілІ|-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1-он (173 мг, 89 90 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. т/2 (АРСІж) для (С1іоНгоСІМ70О), 398,2 (М--Н)УХ.

Стадія 2: 4-(амінометил)-6-(етил(метил)аміно|-2-(6-(4-етил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-2- іл|-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|піридин-1-он

З о

А У -в

М

М. 2 м м

Суміш з 4-хлор-6-І(етил(метил)аміно|-2-(6-(4-етил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-2-іл|-2,3- дигідро-1Н-піроло|З,4-с|Іпіридин-1-ону (172 мг, 0,432 ММОЛЬ), калію М-Вос- амінометилтрифторборату (205 мг, 0,865 ммоль), КгСОз (299 мг, 2,16 ммоль), саїасХічт А (31,0 мг, 0,0865 ммоль), РІОАсС)» (19,4 мг, 0,0865 ммоль), та тетраетиламонію тетрафторборату (93,8 мг, 0,432 ммоль) в трет-Атон (4,0 мл) та НгО (0,4 мл) перемішували при 110 "С протягом 20 год. в атмосфері М2. РХ-МС аналіз показав витрачення вихідної речовини. Суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли НгО (10 мл), та екстрагували ДХМ (2 х 10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг2505, фільтрували, та концентрували. Залишок завантажували в

ДХМ (2,0 мл) та обробляли ТФО (1,0 мл). Суміш перемішували протягом 2 год. та потім концентрували насухо. Залишок чистили з використанням препаративної 5ЕС з колонкою

Ргіпсеюп 5ЕС НА-Могрпоїїпе (150 х 4,6 мм, 5 мкм розмір частинок), яку елюювали 5-50 95

Меон/сСо: зі швидкістю потоку 4,0 мл/хв. з отриманням 4-(амінометил)-6-(етил(метил)аміно|-2-

Зо І6-(4-етил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-2-іл|-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1-ону (114,4 мг, 67 95 вихід) у вигляді твердої речовини. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) б 8,75 (с, 1Н), 8,60 (д, у-8,4 Гу, 1Н), 8,32 (с, ЗН), 8,12 - 8,06 (м, 1Н), 7,98 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 4,61 (кв., У-7,2 Гц, 2Н), 4,26 (с, 2Н), 3,70 (кв., 9У-7,0 Гц, 2Н), 3,11 (с, ЗН), 1,47 (т, 9-71 Гц, ЗН), 1,12 (т,

У-7,0 Гц, ЗН); т/2 (АРСІ Кк) для (СгоНгаМагО), 393,0 (М.Н).

Приклад 61: 4-(амінометил)-2-(6-(4-етил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-2-іл|-6-Д(2А)- 2-метилпіролідиніл-1-іл|-2,3-дигідро-1 Н-піролої|3,4-с|піридин-1-он

С

М. тк -

М М

-М

НьЬМ М АМ

Т Пр.-61

Стадія 1: 4-хлор-2-І6-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)піридин-2-іл|-6-К2А)-2-метилпіролідиніл- 1-ілІ-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|піридин-1-он со.

М | с --

М-хж

М. м

СІ ем пи

Суміш з Проміжної сполуки 10 (142 мг, 0,593 ммоль), Проміжної сполуки 4 (120 мг, 0,477 ммоль), К»2СОз (145 мг, 1,05 ммоль), Сиї (22,7 мг, 0,119 ммоль), та М,М-диметилетилендіаміну (21,0 мг, 0,238 ммоль) в МесмМ (3,0 мл) перемішували при 120 "С протягом 90 хв. під дією мікрохвильового випромінення. РХ-МС аналіз показав витрачення вихідної речовини. Суміш концентрували насухо, та залишок чистили з використанням флеш-хроматографії (5іОг2, 11

ЕТАС/ДХМ) з отриманням 4-хлор-2-(6-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)/піридин-2-іл|-6-К2А)-2- метилпіролідиніл-1-іл|-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1-ону (162 мг, 83 9о вихід) у вигляді світло-жовтої піни. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 8,79 (д, У-8,07 Гц, 1Н), 7,91 - 8,08 (м, 2Н), 6,76 (с, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 4,23 (квін., У-5,84 Гц, 1Н), 3,59 - 3,70 (м, 1Н), 3,36 - 3,50 (м, 1Н), 2,73 (с, ЗН), 2,10 -2,29 (м, 2Н) 1,97 - 2,09 (м, 1Н), 1,74 - 1,86 (м, 1Н) 1,28 (д, 9У-6,36 Гц, ЗН); т/2 (АРСІ жк) для 15. (СгоНі«СІМеОг), 411,0 (М.Н).

Стадія 2: трет-бутил (2-(6-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)піридин-2-іл|-6-К2Н)-2- метилпіролідиніл-1-іл|-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-ілуметил)карбамат о;

М с шщ-

Му

М. ЧК в ке

Суміш з 4-хлор-2-(6-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)піридин-2-іл|-6-К2А)-2-метилпіролідиніл- 1-ілІ-2,3-дигідро-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-ї-ону (160 мг, 0,389 ммоль), калію /М-Вос- амінометилтрифторборату (369 мг, 1,56 ммоль), саїаСсХішт (27,9 мг, 0,0779 ммоль), РА(ОАсС)»2 (17,5 мг, 0,0779 ммоль), та тетраетиламонію тетрафторборату (84,5 мг, 0,389 ммоль) в 1-ВИОН (6,0 мл) та Н2О (0,6 мл) перемішували при 110 "С протягом 18 год. РХ-МС аналіз показав витрачення вихідної речовини. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли НО (10 мл), та екстрагували ДХМ (2 х 10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над

Маг5О., фільтрували, та концентрували. Залишок чистили з використанням флеш- хроматографії (12 г 5іО», 30-100 95 ЕІОАс/гептан) з отриманням трет-бутил (2-І(6-(5-метил-1,3,4- оксадіазол-2-іл)піридин-2-іл|-6-К2НА)-2-метилпіролідиніл-1-іл|-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4- с|Іпіридин-4-ілуметилукарбамату (182 мг, 9295 вихід) у вигляді білої твердої речовини. т/7 (АРСІ ж) для (СгвНзіМ7О4), 506,2 (М--Н)».

Стадія 3: 4-(амінометил)-2-(6-(4-етил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)/піридин-2-іл|-6-К2НА)-2- метилпіролідиніл-1-іл|-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|піридин-1-он с

М дй | х - х -М х

Суміш З трет-бутил (42-І6-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)піридин-2-іл|-6-К2Н)-2- метилпіролідиніл-1-іл|-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-ілуметил)карбамату (84 мг, 0,17 ммоль), етиламінгідрохлориду (279 мг, 3,42 ммоль), та ТЕА (353 мг, 3,49 ммоль) в ММР (1,0 мл) перемішували при 140 "С протягом 18 год. РХ-МС аналіз показав витрачення вихідної речовини. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли Н2гО (20 мл), та екстрагували ЕОАс (20 мл). Органічний шар сушили над Ма?»5О4, фільтрували, та концентрували. Залишок чистили з використанням флеш-хроматографії (0-10 925 Меон/лдхм).

Бажані фракції концентрували насухо. Залишок розчиняли в ДХМ (5,0 мл) та обробляли розчином НОСІЇ (4,0 н. в 1,4-діоксан, 1,0 мл). Суміш перемішували протягом 4 год. та потім концентрували насухо. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ з колонкою

Рпепетопех Сетіпі МХ С18 (150 х 21,2 мм, 5 мкм розмір частинок), яку елюювали 30-100 95

Месм/нго (4-10 мм МНаОАс) зі швидкістю потоку ої 40 мл/хв. з отриманням трет-бутил (12-(6-(5- метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)піридин-2-іл|-6-(28)-2-метилпіролідиніл-1-іл|-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н- піроло|3,4-с|Іпіридин-4-ілуметил)карбамату (24,0 мг, 33 95 вихід) у вигляді твердої речовини. "Н

ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 8,59 (дд, У-8,3, 0,9 Гц, 1Н), 8,08 - 8,01 (м, 1Н), 7,96 (дд, 9У-7,7, 1,0 Гц, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 4,56 (кв., У-7,1 Гу, 2Н), 4,91 - 4,20 (м, 1Н), 3,91 (с, 2Н), 3,53 - 3,43 (4Н орзситгейд Бу розчинник реак), 3,21 (с, ЗН), 2,15 - 2,03 (м, 2Н), 1,45 (т, 9-71 Гу, ЗН), 1,24 (д, уУ-6,2 Гц, ЗН); т/72 (АРСІ Кк) для (СгзНгвМвгО), 433,3 (М.Н).

Приклад 62: 4-Мметиламіно)метил)|-2-(6-(5-метил-4-пропіл-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-2- ілі-6-К2А)-2-метилпіролідиніл-1-іл|-2,3-дигідро-1 Н-піролої|3,4-с|Іпіридин-1-он

Сей

М с х

М. 2» М / -еМ я ' ноу

Т Пр.-62

Стадія 1: трет-бутил ((б-хлор-2-(6-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)піридин-2-іл|-1-оксо-2,3- дигідро-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-ілуметил)метилкарбамат о

СІ хх у щ-- х

М. й -5:М -ш

ОО оо Т що»

Суміш з Проміжної сполуки 2 (200 мг, 0,642 ммоль), Проміжної сполуки 4 (154 мг, 0,642 ммоль), Кг2СОз (195 мг, 1,41 ммоль), Сиї (30,5 мг, 0,160 ммоль), та М,М-диметилетилендіаміну (28,3 мг, 0,321 ммоль) в МескМ (2,0 мл) барботували М2 протягом 5 хв. та потім перемішували при 120 "С протягом 100 хв. під дією мікрохвильового випромінення. РХ-МС аналіз показав

Зо витрачення вихідної речовини. Суміш фільтрували через шар Сеїйе?, та фільтрат концентрували насухо. Залишок чистили з використанням флеш-хроматографії (5іОг2, 0-70 96

ЇВ:1:11 ЕТАСс/Меон/ДХМ|/гептан) з отриманням трет-бутил ((6б-хлор-2-І6-(5-метил-1,3,4- оксадіазол-2-іл)піридин-2-іл|-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло!3,4-с|піридин-4- іл)уметил)метилкарбамат (217 мг, 72 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400

МГц, ДМСО-ав) б 8,68 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 8,22 - 8,14 (м, 1Н), 8,00 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н),

5,21 (с, 2Н), 4,71 (с, 2Н), 3,29 (с, ЗН), 2,64 (с, ЗН), 1,43 (с, 4Н), 1,36 (с, 5Н); т/2 (ЕСІж) для (СггНазСіІМеОх), 471,3 (М.-Н)».

Стадія 2: трет-бутил ((б-хлор-2-І(І6-(5-метил-4-пропіл-ДН-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-2-іл|-1- оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-ілуметил)метилкарбамат о

СІ с х -- х

М. м -М те 1

Али о7зо Т ро»

Дану реакцію проводили в двох паралельних серіях. До суміші з трет-бутил (16б-хлор-2-І(6-(5- метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)піридин-2-іл|-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролоїЇ3,4-с|Іпіридин-4- іл)уметил)метилкарбамату (100 мг, 0,212 ммоль) та оцтової кислоти (31,9 мг, 0,531 ммоль) в

Месм (2,5 мл) додавали М-пропіламіну гідрохлорид (203 мг, 2,12 ммоль) та ТЕА (215 мг, 2,12 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 16 год. Суміш концентрували насухо. Об'єднані неочищені реакційні залишки чистили з використанням флеш-хроматографії (12 г 5іО», 40-100 95 ЕІОАс/гептан потім 10 925 Меон/ЕОдс) з отриманням трет-бутил ((б-хлор-2-

І6-(5-метил-4-пропіл-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-2-іл|-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролої3,4- с|Іпіридин-4-іл)уметилуметилкарбамату (68,4 мг, 31 95 вихід) у вигляді майже білої піни. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) 6 8,59 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 8,15 - 8,09 (м, 1Н), 7,96 (д, У-7,6 Гу, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 5,26 - 5,15 (м, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 4,53 - 4,45 (м, 2Н), 2,93 (с, ЗН), 2,49 (с, ЗН), 1,77 - 1,68 (м, 2Н), 1,37 (с, 5Н), 1,23 (с, 4Н), 0,86 (т, 9-74 Гц, ЗН); т/2 (ЕСІ кю) для (С25НзоСІМ7Оз), 512,3 (МАН).

Стадія 3: 4-((метиламіно)метил|-2-(6-(5-метил-4-пропіл-ДН-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-2-іл)|-6-

К2Н)-2-метилпіролідиніл-1-іл|-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1-он, трифторацетат ск

М су х

М. М "СЕЗСОоН -М - 1

І Ше АМ х Т

Суміш з трет-бутил (/(б-хлор-2-І(І6-(5-метил-4-пропіл-ДН-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-2-іл|-1- оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-ілуметил)метилкарбамату (50,0 мг, 0,098 ммоль), (28)-2-метилпіролідинілу (41,6 мг, 0,488 ммоль), С52С0Оз (95,5 мг, 0,293 ммоль), та КиРпо5-Ра

ОЗ (12,3 мг, 0,0146 ммоль) барботували М2 протягом 5 хв. та потім перемішували при 100 "С протягом 18 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували через целітФ).

Відфільтрований корж промивали 1095 МеоОнН/ЕЮАс. Об'єднаний фільтрат концентрували насухо. Залишок розчиняли в ДХМ (1,5 мл), та додавали ТФО (0,6 мл). Суміш перемішували протягом 30 хв. та потім концентрували насухо. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ з колонкою УМаїєг5 Зипіїге С-18 (19 х 100 мм, 5 мкм розмір частинок), яку елюювали 5-100 95 Месм/Нго (-0,05 95 ТФО) зі швидкістю потоку 25 мл/хв. з отриманням 4-

Іметиламіно)метилі-2-(6-(5-метил-4-пропіл-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-2-іл|-6-К2Н)-2- метилпіролідиніл-1-іл|-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1-ону, виділяли як трифторацетатну сіль (38 мг, 68 95 вихід) у вигляді твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,85 (с, ЗН), 8,63 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 8,16 - 8,06 (м, 1Н), 7,96 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 4,44 (дд, у-8,6,6,6 Гц, 2Н), 4,38 - 4,31 (м, ЗН), 3,65 (т, У-9,0 Гц, 1Н), 2,81 - 2,73 (м, ЗН), 2,54 (с, ЗН), 2,16 - 1,96 (м, 4Н), 1,85 - 1,71 (м, ЗН), 1,20 (д, 9-6,2 Гц, ЗН), 0,93 (т, 9У-7,4 Гц, ЗН); т/2 (ЕСІЖ) для (СгеНзгмМ8О), 461,7 (М--Н)-. (оЧОг» - -53,37 (с-0,5, МЕеОН).

Приклад 63: 4-(метиламіно)метилі-6-(метил(пропан-2-іл)аміно|-2-(6-(4-пропіл-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)піридин-2-ілІ|-2,3-дигідро-1 Н-піролої|3,4-с|піридин-1-он

З о

А і У -ж

М-Х

М. 2 М Й

Нм Ще бує

Пр.-63

Стадія 1: метил б6-Іметил(пропан-2-іл)аміно|-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|піридин-4- карбоксилат а о

ЯМ хх

МН

М. 2 "7

Суміш з Проміжної сполуки 11 (11,3 г, 47,1 ммоль), Расіх(аррі) (2,16 г, 2,95 ммоль), та ТЕА (14,3 г, 141 ммоль) в МеонН (200 мл) перемішували при 80 "С протягом 40 год. в атмосфері СО при 50 фунт/кв. дюйм. ТШХ аналіз (1:11 ЕЮАс/петролейний ефір) показав витрачення вихідної речовини. Реакційну суміш концентрували насухо. Залишок розчиняли в Н2гО (200 мл) та екстрагували ДХМ (2 х 150 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (200 мл), сушили над Ма»5О», фільтрували, та концентрували. Залишок суспендували в ДХМ (50 мл) протягом 30 хв. Тверді речовини збирали фільтрацією. Відфільтрований корж промивали петролейним ефіром (3 х 5 мл) та сушили в вакуумі. Фільтрат чистили з використанням флеш-хроматографії (5іО», 40-70 95 ЕІОАс/ДХМ). Бажані фракції концентрували насухо та об'єднували із зазначеним вище відфільтрованим коржом з отриманням метил 6-

Іметил(пропан-2-іл)аміно|-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-карбоксилату (12,3. "г, 99 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСіз) б 7,12 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 4,89 (п, У-6,6 Гц, 1Н), 4,68 (д, 9-1,1 Гц, 2Н), 3,97 (с, ЗН), 2,96 (с, ЗН), 1,21 (д, 9-6,7 Гц, 6Н); т/2 (ЕСІЖ) для (СізНі7МзОз), 263,9 (Ма-Н)».

Стадія 2: 4-(гідроксиметил)-6-Іметил(пропан-2-іл)аміно|-2,3-дигідро-1 Н-піроло!|3,4-с|піридин- 1-он

ЗУ о

А У

М. я МН он

До суміші з метил 6-Іметил(пропан-2-іл)аміно|-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|піридин-4- карбоксилату (1,0 г, 3,80 ммоль) в ТГФф (60 мл) по краплям додавали розчин ГіАІНа (2,5 М в Т/Ф, 1,67 мл, 4,18 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. та потім при 207 протягом 16 год. ТШХ аналіз (1:11 ЕІЮАс/петролейний ефір) показав витрачення вихідної речовини. Суміш гасили шляхом додавання 20 95 водного Маон (0,5 мл). До суміші додавали

Маг25О4 (4 г). Суміш перемішували протягом 30 хв. та потім фільтрували. Фільтрат концентрували насухо з отриманням 4-(гідроксиметил)-6-Іметил(пропан-2-іл)аміно)|-2,3-дигідро- 1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1-ону (890 мг, »99 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР

Зо (400 МГц, СОСІіз») б 7,04 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 4,85 (п, У-6,6 Гц, 1Н), 4,67 (д, 9У-4,7 Гц, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 4,09 (т, У-4,6 Гц, 1Н), 2,92 (с, ЗН), 1,20 (д, 9-6,7 Гц, 6Н); т/2 (ЕСІк) для (С12Н1і7МзО»), 236,0 (МАН).

Стадія З: 16-(метил(пропан-2-іл)аміно|-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|піридин-4- ілїметилметансульфонат а о

ЯМ | ЧЧХ

М. 2 МН о о7вто

До суміші з 0/0 4-(гідроксиметил)-6-(метил(пропан-2-іл)аміно|-2,3-дигідро-1Н-піролої|3,4- с|піридин-1-ону (890 мг, 3,78 ммоль) та ТЕА (957 мг, 9,46 ммоль) в ТГФ (20,0 мл) додавали М5СІ (953 мг, 8,23 ммоль) по краплям при 0 "С в атмосфері М». Суміш перемішували при 0 "С. РХ-МС аналіз показав витрачення вихідної речовини. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним

Маг2бОз (30 мл) та екстрагували ЕОАс (2 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (30 мл), сушили над Маг5О», фільтрували, та концентрували з отриманням (6-Іметил(пропан-2-іл)аміно|-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-ілуметил метансульфонату (1,2 г, »99 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини, яку завантажували без додаткової очистки. т/2 (ЕСІю для (СізНіоМзО45), 314,0 (М--Н)».

Стадія 4: 4-(метиламіно)метил|-6-Іметил(пропан-2-іл)аміно|-2,3-дигідро-1 Н-піролої|3,4- с|піридин-1-он а о

А | чЩх

МН

М. 2 їн

До суміші з 6-Іметил(пропан-2-іл)аміно|-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|піридин-4- іл)уметилметансульфонату (1,18 г, 3,78 ммоль) в ТГФ (20,0 мл) додавали розчин метиламіну (2,0

М в ТІ/Ф, 37,8 мл, 75,6 ммоль). Суміш перемішували протягом 1 год. РХ-МС аналіз показав витрачення вихідної речовини. Суміш концентрували насухо з отриманням /-4-

Іметиламіно)метил)і-6-(метил(пропан-2-іл)аміно|-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1-ону (940 мг, 299 95 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини, яку завантажували без додаткової очистки. т/2 (ЕСІжк) для (СізНгоМаО), 249,0 (МАН).

Стадія 5: трет-бутил метил((б-Іметил(пропан-2-іл)аміно|-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4- с|Іпіридин-4-іл)уметил)укарбамат аа о

А У

МН

М

Я з

До розчину /4-(метиламіно)метил|-6-(метил(пропан-2-іл)аміно|-2,3-дигідро-1Н-піролої|3,4- с|піридин-1-ону (940 мг, 11,4 ммоль) та ТЕА (1,15 г, 11,4 ммоль) в ДХМ (20,0 мл) додавали

ВосгО (1,65 мг, 7,57 ммоль). Суміш перемішували протягом 30 хв. РХ-МС аналіз показав витрачення вихідної речовини. Реакційну суміш концентрували насухо. Залишок чистили з використанням флеш-хроматографії (5102, БЕЮАс) з отриманням трет-бутил метил(і6-

Іметил(пропан-2-іл)аміно|-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло/З,4-с|Іпіридин-4-ілуметил)карбамату (600

Зо мг, 46 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 6,81 (с, 1Н), 6,57 - 6,42 (м, 1Н), 4,91 (п, У-6,6 Гц, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 4,35 (д, 9-12,4 Гц, 2Н), 2,92 (с, ЗН), 2,88 (с, ЗН), 1,48 (с, 5Н), 1,41 (с, 4Н), 1,17 (д, У-6,7 Гц, 6Н); т/2 (ЕСІ-) для (СівНгвМаОз), 349,2 (МА-Н)-.

Стадія б: трет-бутил метил(і(б-(Іметил(пропан-2-іл)аміно|-1-оксо-2-(6-(4-пропіл-ДН-1,2,4- триазол-3-іл)піридин-2-іл|-2,3-дигідро-1 Н-піролоїЇЗ3,4-с|піридин-4-іл)іметил)карбамат зу о

Ам Ї чшШ -- м-Х

Я дя / ам

До суміші з трет-бутил метил((6б-Іметил(пропан-2-іл)аміно|-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролої3,4- с|Іпіридин-4-іл)уметил)карбамату (80 мг, 0,23 ммоль), Проміжної сполуки 13 (64,4 мг, 0,24 ммоль), та КзРО» (146 мг, 0,69 ммоль) в 1,4-діоксані (3,0 мл) додавали Рагз(аба)з (21,0 мг, 0,023 ммоль)

Б та Хапірпоз (26,6 мг, 0,046 ммоль). Суміш барботували М» протягом 2 хв. та потім перемішували при 85 "С протягом 18 год. РХ-МС аналіз показав витрачення вихідної речовини. Реакційну суміш концентрували насухо. Залишок чистили з використанням флеш-хроматографії (51іО», 1710 Меон/ЕюЮдс) з отриманням трет-бутил метил(/6-(Іметил(пропан-2-іл)аміно|-1-оксо-2-(6-(4- пропіл-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)піридин-2-іл|-2,3-дигідро-1 Н-піролої|3,4-с|піридин-4- іл)уметил)карбамату (90 мг, 73 95 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц,

СОФІ») б 8,71 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,14 - 8,06 (м, 1Н), 7,96 - 7,87 (м, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 5,04 (с, 1Н), 5,00 - 4,90 (м, 2Н), 4,68 - 4,57 (м, 2Н), 4,51 (с, 2Н), 3,03 - 2,93 (м, ЗН), 2,92 (с, ЗН), 1,90 (с, 2Н), 1,41 (с, 5Н), 1,33 (с, 4Н), 1,20 (д, У-6,7 Гц, 6Н), 0,98 - 0,91 (м, ЗН); т/2 (ЕСІк) для (СгвНзаМагОз), 535,4 (МАН).

Стадія 7: 4-((метиламіно)метил)|-6-Іметил(пропан-2-іл)аміно|-2-(6-(4-пропіл-4Н-1,2,4-триазол-

З-іл)піридин-2-ілІ|-2,3-дигідро-1 Н-піролоїЇ3,4-с|Іпіридин-1-ону гідрохлорид те

АМ лю - в,

М "НС

Нм Ві оулей

До розчину трет-бутил метил((б-Іметил(пропан-2-іл)аміно|-1-оксо-2-(І6-(4-пропіл-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)піридин-2-іл|-2,3-дигідро-1 Н-піролоЇ3,4-с|піридин-4-ілуметил)карбамату (90 мг, 0,17 ммоль) в ЕАс (5,0 мл) додавали розчин НСІ (4,0 М в ЕЮАс, 2,0 мл) при 0"С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. РХ-МС аналіз показав витрачення вихідної речовини. Реакційну суміш концентрували в вакуумі та потім сушили шляхом ліофілізації з отриманням 4-(метиламіно)метил)|-6-(метил(пропан-2-іл)аміно|-2-(6-(4-пропіл-4Н- 1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-2-ілІ|-2,3-дигідро-1 Н-піроло|З,4-с|Іпіридин-1-ону, виділяли як гідрохлорид (62,9 мг, 79 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв) 6 9,21 (с, 1Н), 8,65 (дд, У-8,4,.0,9 Гц, 1Н), 8,17 - 8,10 (м, 1Н), 7,99 (дд, У-7,6, 0,9 Гц, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 5,05 - 4,92 (м, 1Н), 4,60 (дд, У-8,1, 6,4 Гц, 2Н), 4,31 (с, 2Н), 2,90 (с, ЗН), 2,71 (с, ЗН), 1,88 (г, 9-7,3 Гц, 2Н), 1,14 (д, 9-66 Гц, 6Н), 0,92 (т, 9-7,4 Гц, ЗН); т/72 (ЕСІжю) для (СгзНзоМагО), 435,3 (МАН).

І о а с щі

Х

М. а М / нм Щі

М, М ї

ГГ Пр.-64

Стадія 1: трет-бутил метил(/6-Іметил(пропан-2-іл)аміно|-2-(6-(5-метил-4-пропіл-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)піридин-2-іл|-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-іл)уметил)укарбамат о ма г (7

Х

М

- 1

А ТИ

КО

До суміші з трет-бутил метил((6-Іметил(пропан-2-іл)аміно|-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролої|3,4- с|Іпіридин-4-іл)уметил)карбамату (дивіться синтез в Приклад 63) (200 мг, 0,574 ммоль), Проміжної сполуки 17 (169 мг, 0,603 ммоль), та КзРО»- (366 мг, 1,72 ммоль) в 1,4-діоксані (10,0 мл) в атмосфері М» додавали Раг(аба)з (52,6 мг, 0,0574 ммоль) та Хапірпоз (66,4 мг, 0,115 ммоль).

Суміш герметизували та перемішували при 85 "С протягом 18 год. ТШХ аналіз (ЕІЮАс) показав витрачення вихідної речовини. Реакційну суміш концентрували насухо, та залишок чистили з використанням флеш-хроматографії (5102, 1:20 МеОнН/ЕЮАс). Наступні стадії проводили п'ять разів поспіль: Залишок розчиняли в 1:10 МеОН/ЕЮАс (30 мл), та додавали ШПга-рите 51- ТНіо

ЗО (1 г). Суміш перемішували при 50"С протягом 30 хв. Суміш фільтрували, та відфільтрований корж промивали 1:10 МеОН/ЕюОАс (3 х 30 мл). Фільтрат концентрували насухо. Отриманий в результаті залишок чистили з використанням флеш-хроматографії (51О», 1710 Меон/ЕюЮАс) з отриманням трет-бутил метил((6-Іметил(пропан-2-іл)аміно|-2-(6-(5-метил-4- пропіл-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)піридин-2-іл|-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло!|З3,4-с|піридин-4- іл)уметил)карбамату (250 мг, 79 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц,

СОФІ») б 8,68 (д, 9У-9,4 Гц, 1Н), 8,04 (д, 9У-7,7 Гц, 1Н), 7,94 - 7,85 (м, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 5,02 (с, 1Н), 4,94 (д, 9-94 Гц, 2Н), 4,53 (с, ЗН), 3,01 - 2,94 (м, 4Н), 2,92 (с, ЗН), 2,55 (с, ЗН), 1,75 (с, 2Н), 1,47 - 1,27 (м, 9Н), 1,20 (д, 9У-6,7 Гц, 6Н), 0,90 (т, У-7,3 Гц, ЗН); РХ-МС т/2 (ЕСІжю) для (СгеоНаоМеОз), 549,6 (МАН).

Розчин трет-бутил метил((6-|метил(пропан-2-іл)аміно|-2-(6-(5-метил-4-пропіл-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)піридин-2-іл|-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-іл)уметил)укарбамату (250 мг, 0,456 ммоль) в ЕІОАс (5,0 мл) охолоджували до 0 "С та обробляли розчином НСІ (4,0 н. в

ЕОАс, 3,0 мл). Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. РХ-МС показав витрачення вихідної речовини. Суміш концентрували насухо. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ з колонкою Рпепотепех Сетіпі-МХ (150 х 30 мм, 5 мкм розмір частинок), яку елюювали 19-39 95 МесСм/Нго (-0,05 95 НОЇ) зі швидкістю потоку 30 мл/хв. з отриманням 4-

Зо ІКметиламіно)метил)і-6-(метил(пропан-2-іл)аміно|-2-(6-(5-метил-4-пропіл-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)піридин-2-ілІ|-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1-ону, виділяли як сіль гідрохлоридної кислоти (140 мг, 63 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,30 (с, 2Н), 8,71 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 8,21 - 8,14 (м, 1Н), 7,98 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 5,11 - 4,98 (м, 1Н), 4,58 - 4,48 (м, 2Н), 4,30 (т, 9-5,8 Гц, 2Н), 2,93 (с, ЗН), 2,71 (т, 9-54 Гц,

ЗН), 2,67 (с, ЗН), 1,87 (п, 9У-7,5 Гц, 2Н), 1,17 (д, 9У-6,6 Гц, 6Н), 0,97 (т, 9-74 Гц, ЗН); РХ-МС т/2 (ЕСІ яю для (СгаНзгМвО), 449,2 (М.Н) У.

Альтернативно, Приклад 64 також отримували наступним чином:

Стадія 1: трет-бутил метил(/6-Іметил(пропан-2-іл)аміно|-2-(6-(5-метил-4-пропіл-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)піридин-2-іл|-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-іл)уметил)укарбамат

До суміші з трет-бутил метил((6б-Іметил(пропан-2-іл)аміно|-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролої3,4- с|Іпіридин-4-ілуметилукарбамату (дивіться синтез в Прикладі 63) (7000 мг, 20,09 ммоль),

Проміжної сполуки 17 (5650, 20,1 ммоль), та КзРО» (12800 мг, 60,3 ммоль) в 1,4-діоксані (70 мл) в атмосфері Ме додавали Раз(ара)з (1840 мг, 2,01 ммоль) та Хапірпоз (2320 мг, 4,02 ммоль).

Суміш герметизували та перемішували при 85 "С протягом 18 год. ТШХ аналіз (ЕІЮАс) показав витрачення вихідної речовини. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту?, та відфільтрований корж промивали ЕІЮАс (250 мл). Фільтрат концентрували до залишку, який розтирали з 35 мл 60:40 суміші з ЕЮАс:НгО. Суспензію потім фільтрували, та відфільтрований корж сушили в вакуумі з отриманням трет-бутил метилі((6б-Іметил(пропан-2-іл)аміно|-2-(6-(5- метил-4-пропіл-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-2-іл|-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|піридин-4- ілуметил)карбамату (10400 мг, 94 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц,

СОФІ») б 8,68 (д, 9У-9,4 Гц, 1Н), 8,04 (д, 9У-7,7 Гц, 1Н), 7,94 - 7,85 (м, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 5,02 (с, 1Н), 4,94 (д, 9-94 Гц, 2Н), 4,53 (с, ЗН), 3,01 - 2,94 (м, 4Н), 2,92 (с, ЗН), 2,55 (с, ЗН), 1,75 (с, 2Н), 1,47 - 1,27 (м, 9Н), 1,20 (д, 9У-6,7 Гц, 6Н), 0,90 (т, У-7,3 Гц, ЗН); РХ-МС т/2 (ЕСІжю) для (СгеоНаоМеОз), 549,3 (М.АН)».

Розчин трет-бутил метил((6-|метил(пропан-2-іл)аміно|-2-(6-(5-метил-4-пропіл-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)піридин-2-іл|-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-іл)уметил)укарбамату (10400 мг, 18,95 ммоль) в ЕІЮАс (15,0 мл) та Мен (5 мл) охолоджували до 0 "С та обробляли розчином НОСІЇ (4,0 М в ЕІАс, 100 мл). Суміш перемішували при 25 "С протягом 4 год. ТШХ аналіз (ЕЮАс, 254 нм, УФ) показав витрачення вихідної речовини. Реакційну суміш фільтрували та концентрували до залишку, який розчиняли у воді (200 мл) та екстрагували Е(ОАс (150 мл).

До водного шару додавали ДХМ (250 мл), та потім додавали твердий МанНсСо», доки рН суміші не став «8. Шари розділяли, та водний шар екстрагували ДХМ (2 х 100 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (150 мл), сушили над натрію сульфатом, фільтрували та концентрували до залишку. Залишок розтирали 3з3 22 мл 10:11 суміші з

ЕЮАс:МесмМ, та суспензію фільтрували, відфільтрований корж сушили в вакуумі з отриманням 4-(метиламіно)метил|-6-Іметил(пропан-2-іл)аміно|-2-(І6-(5-метил-4-пропіл-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)піридин-2-ілІ|-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1-ону (5,59 г, 66 9о вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, СОСіз) б 8,73 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 8,13 (д, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,92 (т, 98,0 Гу, 1), 6,88 (с, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 4,98 - 4,92 (м, 1Н), 4,53 - 4,45 (м, 2Н), 3,88 (с, 2Н), 2,95 (с, ЗН), 2,58 (с, ЗН), 2,55 (с, ЗН), 1,91 - 1,85 (м, 2Н), 1,23 (д, 9-6,8 Гц, 6Н), 1,04 (т, 9-74 Гц, ЗН);

РХ-МС т/2 (ЕСІ кю для (СгаНзгМвО), 449,2 (МАН).

Приклад 65: 2-(6-(4-циклобутил-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-2-іл|-4-Кметиламіно)метил|-6-

Зо (1-метилциклопропіл)-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|піридин-1-он о) | Ве

М М 2 ух М-ї - ФО

НМ х Пр.-65

М М ек / х с) м- -М )-9

Ач

До суміші з Проміжної сполуки 8 (1,50 г, 4,53 ммоль), метил б-бромпіридин-2-карбоксилату (1,17 г, 5,43 ммоль) та КзРО»а (2,88 г, 13,6 ммоль) в 1,4-діоксані (50,0 мл) в атмосфері Ме додавали Раг(дра)з (414 мг, 0,453 ммоль) та Хапірпо5 (524 мг, 0,905 ммоль). Суміш барботували М» протягом 2 хв. та потім герметизували та перемішували при 85 "С протягом 5 год. РХ-МС аналіз показав витрачення вихідної речовини. Реакційну суміш розбавляли НгО (50 мл) та екстрагували ЕОАс (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма»5О»з, фільтрували, та концентрували. Залишок чистили з використанням флеш-хроматографії (5іО:2, 1:33 Еф(Ас/петролейний ефір) з отриманням метил 6-(4-((трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно|метил)-6-(1-метилциклопропіл)-1-

оксо-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-2-іл|піридин-2-карбоксилату (1,89 г, 89595 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,95 - 8,61 (м, 1Н), 7,96 - 7,83 (м, 2Н), 7,78 - 7,62 (м, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 4,64 (д, 2У-10,3 Гц, 2Н), 3,99 (с, ЗН), 2,96 (с, ЗН), 1,58 (с,

ЗН), 1,53 - 1,41 (м, 9Н), 1,33 (кв., У-3,7 Гц, 2Н), 0,95 - 0,77 (м, 2Н); РХ-МС т/2 (ЕСІк) для (С25НзоМаОв), 467,4 (МАН).

Стадія 2: трет-бутил (32-І6-(«гідразинкарбоніл)піридин-2-іл|-6-(1-метилциклопропіл)-1-оксо- 2,3-дигідро-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-ілуметил)метилкарбамат ще; ї- М.

М М МН» / х о

М- -М )-о ах

До суспензії З метил 6-І4-((«трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно|метил)-6-(1- метилциклопропіл)-1-оксо-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-2-іл|піридин-2-карбоксилату (1,89 г, 4,05 ммоль) в Меон (50,0 мл) додавали гідразину моногідрат (715 мг, 12,1 ммоль). Суміш перемішували протягом З год. ТШХ аналіз (1:3 ЕТОАс/петролейний ефір) показав витрачення вихідної речовини. Реакційну суміш концентрували насухо з отриманням трет-бутил ((2-(6- (гідразинкарбоніл)піридин-2-іл|-6-(1-метилциклопропіл)-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролоїЇ3,4- с|Іпіридин-4-іл)уметил)метилкарбамату (1,74 г, 92 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини, яку завантажували без додаткової очистки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,09 - 9,54 (м, 1Н), 8,73 - 8,52 (м, 1Н), 8,17 - 7,98 (м, 1Н), 7,82 (д, 9-74 Гц, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 5,29 (д, 9-8,3 Гц, 2Н), 4,81 - 4,07 (м, 4Н), 2,93 (с, ЗН), 1,55 (с, ЗН), 1,44 (ш.с., 4Н), 1,28 - 1,15 (м, 7Н), 0,94 - 0,70 (м, 2Н); РХ-

МС т/аг (ЕСІ Ж) для (СгаНзоМеОха), 467,3 (М.Н).

Стадія 3: трет-бутил 112-(6-(2Е)-2-Кдиметиламіно)метиліденігідразинкарбоніл)-піридин-2-іл)- 6-(1-метилциклопропіл)-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-ілметиліметилкарбамат мм М Ме» / х о м- -К

Вос

Розчин трет-бутил (2-І6-«гідразинкарбоніл)піридин-2-іл|-6-(1-метилциклопропіл)-1-оксо-2,3- дигідро-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-ілуметил)метилкарбамату (1,74 г, 3,84 ммоль) в М, М- диметилдиметоксиметиламіну (40,0 мл) перемішували при 80 "С протягом 6 год. ТШХ аналіз (1110 Меон/гвОдАс) показав витрачення вихідної речовини. Суміш концентрували насухо.

Залишок суспендували в ТВМЕ (40 мл) протягом 20 хв. Тверді речовини збирали фільтрацією та сушили в вакуумі З отриманням трет-бутил 12-(6-Ц(2Е)-2-

Кдиметиламіно)метиліденігідразинкарбоніл)піридин-2-іл)-6-(1-метилциклопропіл)-1-оксо-2,3-

Зо дигідро-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-іл|метил)метилкарбамату (1,76 г, 88 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,77 - 10,44 (м, 1Н), 8,82 - 8,34 (м, 1Н), 8,25 - 7,98 (м, 2Н), 7,82 (д, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 5,30 (ш. д., 9-11,0 Гц, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 2,92 (с,

ЗН), 2,91 (с, 6Н), 1,56 (с, ЗН), 1,43 (с, 4Н), 1,25 (д, У-6,9 Гц, 5Н), 1,11 (с, 2Н), 0,93 - 0,73 (м, 2Н);

РХ-МС т/2 (ЕСІ кю для (С27Нз5М7О4), 522,4 (М.Н)».

Стадія 4: трет-бутил (2-І6-(4-циклобутил-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)піридин-2-іл|-6-(1- метилциклопропіл)-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-ілуметилуметилкарбамат о | те

М М 2 / хх М-ї - -М )-9 8 К

До суспензії з трет-бутил 112-(6-(2Е)-2-Кдиметиламіно)метиліденігідразинкар-боніл)піридин- 2-іл)-6-(1-метилциклопропіл)-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|піридин-4- іл|метил)метилкарбамату (180 мг, 0,345 ммоль) в Мескм (2,0 мл) додавали циклобутанамін (61,4 мг, 0,863 ммоль) та оцтову кислоту (0,4 мл). Суміш перемішували при 95 "С протягом З год.

ТШХ аналіз (1:10 Меон/ЕюАс) показав витрачення вихідної речовини. Розчин концентрували насухо. Залишок розчиняли в НгО (20 мл) та екстрагували ЕІЮАс (З х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (30 мл), сушили над Маг5О»4, фільтрували, та концентрували. Залишок чистили з використанням флеш-хроматографії (5102, 1:10

Меон/кКоАс) з отриманням трет-бутил (12-(І6-(4-циклобутил-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)піридин-2-іл|- 6-(1-метилциклопропіл)-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-ілуметил)метилкарбамату (104 мг, 57 95 вихід) аз а м/піїє діаз5. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) б 9,05 (ш.с., 1Н), 8,62 (ш. д., 9-8,3 Гц, 1Н), 8,19 - 8,01 (м, 1Н), 7,91 (ш.с., У-7,5 Гц, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 5,74 - 5,55 (м, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 2,97 - 2,88 (м, ЗН), 1,93 - 1,75 (м, 2Н), 1,57 (с, ЗН), 1,47 - 1,10 (м, 15Н), 0,94 15. - 0,73 (м, 2Н); РХ-МС т/з (ЕСІж) для (СгоНз5М7Оз), 530,3 (МАН).

М М 2 ух М-ї - ФО

НМ х

Розчин трет-бутил (2-(6-(4-циклобутил-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-2-іл|-6-(1- метилциклопропіл)-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-ілуметилуметилкарбамату (104 мг, 0,196 ммоль) в ДХМ (5,0 мл) охолоджували до 0 "С та обробляли ТФО (3,0 мл). Суміш перемішували при 15 "С протягом 2 год. РХ-МС аналіз показав витрачення вихідної речовини.

Суміш концентрували насухо. Залишок розчиняли в НгО (20 мл) та підлужнювали насиченим водним МагСОз (х3 мл) до рН--. Суміш екстрагували ДХМ (2 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (2 х 15 мл), сушили над Ма»5О»4, фільтрували, та концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ з колонкою Адеїа

Битазнеї! С18 (150 х 25 мм, 5 мкм розмір частинок), яку елюювали 33-63 95 Месм/Нго (-0,04 95

МНАОН, -0 мм МНАНСО») зі швидкістю потоку 2 мл/хв. Бажані фракції знову чистили з використанням препаративної ВЕРХ з колонкою Рпепотепех Сетіпі МХ (150 х 30 мм, 5 мкм розмір частинок), яку елюювали 36-76 95 Месм/НгО (-0,05 95 МНАОН) зі швидкістю потоку 30 мл/хв. з отриманням Приклада 65 (15,4 мг, 18 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-авбв) б 9,09 (с, 1Н), 8,64 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 8,24 - 8,01 (м, 1Н), 7,94 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 5,74 (п, 9-86 Гц, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 2,61 - 2,54 (м, 2Н), 2,48 - 2,42 (м, 2Н), 2,35 (с, ЗН), 1,98 - 1,78 (м, 2Н), 1,56 (с, ЗН), 1,38 - 1,09 (м, 2Н), 1,06 - 0,66 (м, 2Н); РХ-

МС т/2 (ЕСІю для (СгаНег7М70), 430,2 (МАН).

Приклад 66: 2-(6-(4,5-діетил-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)/піридин-2-іл|-4-(метиламіно)метилі|-6-

К2Н)-2-метилпіролідиніл-1-іл|-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|піридин-1-он о | та р

М м М-- м- (

НМ х Пр.-66

До розчину Проміжної сполуки 19 (80,0 мг, 0,222 ммоль), Проміжної сполуки 18 (93,6 мг, 0,333 ммоль), та КзРОх (141 мг, 0,666 ммоль) в 1,4-діоксані (5,0 мл) в атмосфері Мо додавали

Раг(ава)з (20,3 мг, 0,0223 ммоль) та Хапірпо5 (25,7 мг, 0,0444 ммоль). Суміш барботували Ме протягом 2 хв. та потім герметизували та перемішували при 85 "С протягом 18 год. ТШХ аналіз (Ес) показав витрачення вихідної речовини. Суміш концентрували насухо. Залишок чистили з використанням флеш-хроматографії (5102, 110 Меон/ЕюАс) з отриманням трет-бутил (12-|(6- (4,5-діетил-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-2-іл|-6-К2А)-2-метилпіролідиніл-1-іл|-1-оксо-2,3- дигідро-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-ілуметил)уметилкарбамату (120 мг, »99 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,69 (ш. д., 9У-8,3 Гц, 1Н), 8,09 (ш. д., У-7,5

Гц, 1Н), 7,97 - 7,73 (м, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 5,14 - 4,90 (м, 2Н), 4,73 - 4,43 (м, 5Н), 4,31 - 4,16 (м, 1Н), 3,70 - 3,52 (м, 2Н), 3,44 - 3,29 (м, 2Н), 2,99 (ш.с., ЗН), 2,92 - 2,77 (м, 2Н), 2,20 - 1,96 (м, ЗН), 1,80 - 1,70 (м, 1Н), 1,62 (с, 9Н), 1,43 - 1,38 (м, ЗН), 1,32 - 1,11 (м, ЗН). РХ-МС т/ (ЕСІкЖк) для (СзоНаоМаОз), 561,4 (М.Н).

МОМ м МАХ

М-

НМ "НОСІ х

Суспензію з трет-бутил /(2-І6-(4,5-діетил-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-2-іл|-6-К2А)-2- метилпіролідиніл-1-іл|-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-ілуметил)метилкарбамату (120 мг, 0,222 ммоль) в ЕОАс (10,0 мл) охолоджували до 0 "С та обробляли розчином НСІ (4,0 н. в ЕІАсС, 5,0 мл). Суміш перемішували протягом 2 год. РХ-МС аналіз показав витрачення вихідної речовини. Суміш концентрували насухо. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ з колонкою Рпепотепех Сетіпі-МХ (150 х 30 мм, 5 мкм розмір частинок), яку елюювали 12-42 5 МесСм/Нго (-0,05 95 НОЇ) зі швидкістю потоку 30 мл/хв. з отриманням 2-

І6-(4,5-діетил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-2-іл|-4-(метиламіно)метил)-6-К2НА)-2- метилпіролідиніл-1-іл|-2,3-дигідро-1Н-піролоїЇ3,4-с|Іпіридин-1-ону, виділяли як сільгідрохлоридної

Зо кислоти (72,0 мг, 66 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 9,65 - 9,29 (м, 2Н), 8,73 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 8,33 - 8,13 (м, 1Н), 8,02 (д, 9У-7,6 Гу, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 4,66 (кв., 9У-7,1 Гц, 2Н), 4,42 - 4,28 (м, ЗН), 3,65 (т, 9У-8,7 Гц, 1Н), 3,50 - 3,30 (м, 1Н), 3,10 (кв., У-7,5 Гц, 2Н), 2,72 (т, У-5,3 Гц, ЗН), 2,21 - 1,93 (м, ЗН), 1,81 - 1,64 (м, 1Н), 1,51 (т, У-7,1

Гц, ЗН), 1,43 (т, У-7,5 Гц, ЗН), 1,21 (д, 9-6,2 Гц, ЗН); РХ-МС т/2 (ЕСІЖ) для (Сг5НзгМвО), 461,3 (МАН).

Приклад 67: 2-(6-(4,5-діетил-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)/піридин-2-іл|-4-(метиламіно)метилі|-6-

Іметил(пропан-2-іл)аміно|-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|піридин-1-он о | а - / Ма м -- / М--

НМ х Пр.-67

До розчину трет-бутил метилі((6б-Іметил(пропан-2-іл)аміно|-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролої3,4- с|Іпіридин-4-ілуметилукарбамату (дивіться синтез в Прикладі 63) (100 мг, 0,287 ммоль),

Проміжної сполуки 18 (80,7 мг, 0,287 ммоль), та КзРОх (183 мг, 0,861 ммоль) в 1,4-діоксані (5,0 мл) в атмосфері М2 додавали Раз(абва)з (26,3 мг, 0,0287 ммоль) та Хапірпоз5 (33,2 мг, 0,0574 ммоль). Суміш барботували Мо протягом 2 хв., герметизували, та перемішували при 857 протягом 18 год. РХ-МС аналіз показав витрачення вихідної речовини. Суміш фільтрували через целіт?. Відфільтрований корж промивали ЕМАс (100 мл). Об'єднаний фільтрат концентрували насухо та чистили з використанням препаративної ТШХ (ЕІОАс) з отриманням трет-бутил / (12-І6-(4,5-діетил-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-2-ілІ|-6-(метил(пропан-2-іл)аміно|-1- оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-ілуметил)метилкарбамату (120 мг, 7695 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,70 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 8,10 (д, У-7,6

Гц, 1Н), 7,99 - 7,80 (м, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 5,12 - 5,01 (м, 1Н), 4,98 - 4,84 (м, 2Н), 4,71 - 4,62 (м, 2Н), 4,58 - 4,26 (м, 2Н), 3,04 - 2,96 (м, ЗН), 2,94 (с, ЗН), 2,89 (кв., 9У-7,5 Гц, 2Н), 1,51 (т, У-7,5 Гц,

ЗН), 1,45 - 1,34 (м, 12Н), 1,23 (с, ЗН), 1,21 (с, ЗН). РХ-МС т/ (ЕСіІжю) для (СгоНаоМвеОз), 549,2 (МАН).

Стадія 2: 2-І6-(4,5-діетил-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)піридин-2-іл|-4-(метиламіно)метилі|-6-

Іметил(пропан-2-іл)аміно|-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|піридин-1-ону гідрохлорид о | Те пл м М / М- я

НМ "НС х

Розчин трет-бутил ((2-(6-(4,5-діетил-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)/піридин-2-іл|-6-(метил(пропан-2- ілламіно|-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-ілуметил)метилкарбамату (120 мг, 0,219 ммоль) в ЕОАсС (1,0 мл) охолоджували до 0 "С та по краплям обробляли розчином НС (4,0 н. в

КОАСс, 5,0 мл). Суміш перемішували протягом 2 год. при кімнатній температурі. РХ-МС аналіз показав витрачення вихідної речовини. Отримані в результаті тверді речовини збирали

Зо фільтрацією. Відфільтрований корж сушили в вакуумі з отриманням 2-1І6-(4,5-діетил-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)піридин-2-іл|-4-(метиламіно)метил|-6-І(метил(пропан-2-іл)аміно|-2,3-дигідро-1 Н- піроло|3,4-с|піридин-1-ону, виділяли як сіль гідрохлоридної кислоти (95 мг, 90 9о вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,23 (ш.с., 2Н), 8,67 (д, 9-84 Гц, 1Н), 8,19 - 8,09 (м, 1Н), 7,99 (д, У-7,7 Гц, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 5,11 - 4,97 (м, 1Н), 4,57 (кв., 9-64 Гц, 2Н), 4,33 (т, 9У-6,0 Гц, 2Н), 3,01 - 2,88 (м, 5Н), 2,72 (т, У-5,4 Гц, ЗН), 1,45 (т, 9-71 Гц,

ЗН), 1,39 (т, 9У-7,5 Гц, ЗН), 1,18 (с, ЗН), 1,16 (с, ЗН); РХ-МС т/; (ЕСІж) для (Сг2аНзгМвО), 449,2 (МАН).

Приклад 68: 4-(амінометил)-2-16-(4Н8)-4-(фторметил)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл|піридин-2- іл)-6-К2А)-2-метилпіролідиніл-1-іл|-2,3-дигідро-1 Н-піролої|3,4-с|піридин-1-он

З

-

ММ мо м ЯУу

М- Х

Е

Б Нам Пр.-68

Стадія 1: трет-бутил ((б-хлор-2-16-К48)-4-(фторметил)-2-оксо-1,3-оксазолідин-З3-іл|піридин-2- іл)-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролоЇ3,4-с|Іпіридин-4-іл)уметилІкарбамат 3 4

ММ «о се Ху

М- Х

Е

НМ

Вос

До розчину Проміжної сполуки 20 (462 мг, 1,68 ммоль), Проміжної сполуки 7 (500 мг, 1,68 ммоль), К»СбОз (511 мг, 3,69 ммоль), та М,М-диметилетилендіаміну (74,0 мг, 0,840 ммоль) додавали Си! (80,0 мг, 0,420 ммоль). Суміш барботували Ме протягом 5 хв. та потім перемішували при 120 "С протягом 1,5 під дією мікрохвильового випромінення. РХ-МС аналіз показав витрачення вихідної речовини. Суміш розбавляли НгО (8 мл) та Месм (1 мл), та отримані в результаті тверді речовини збирали фільтрацією. Відфільтрований корж промивали

НгО (З х 2 мл) та Месм (4 х 1 мл) та сушили в вакуумі з отриманням трет-бутил |(б-хлор-2-16-

МК4Н)-4-(фторметил)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл|піридин-2-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролої3,4- с|Іпіридин-4-ілуметилІікарбамату (595 мг, 72 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,22 (д, У-7,9 Гц, 1Н), 8,03 - 7,97 (м, 1Н), 7,92 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,54 (т, 9-62 Гу, 1Н), 5,31 - 5,00 (м, 4Н), 4,87 - 4,71 (м, 1Н), 4,65 (т, У-8,9 Гц, 1Н), 4,59 - 4,50 (м, 1Н), 4,41 (д, У-6,0 Гц, 2Н), 1,39 (с, 9Н); "Є ЯМР (376 МГц, ДМСО-ав) б -238,40 (с, 1Р); т/2 (ЕС) для (СггНазСІЕМ5О5), 436,1 (М-АІВи--Н)».

Стадія 2: трет-бутил. ((2-16-(48)-4-(фторметил)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл|піридин-2-іл)-6-

К2В)-2-метилпіролідиніл-1-іл|-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|піридин-4-ілуметиліІкарбамат

З

- мм мо міх Ху

М- Х о Е

У-мн 3

Розчин трет-бутил |(б-хлор-2-16-К4Н)-4-(фторметил)-2-оксо-1,3-оксазолідин-З3-іл|Іпіридин-2- ілу-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролоЇ3,4-с|Іпіридин-4-іл)уметилІкарбамату (595 мг, 1,21 ммоль), (28)-2- метилпіролідинілу (294 мг, 2,42 ммоль), та С52бО3 (2,36 г, 7,26 ммоль) в 1,4-діоксані барботували аргоном протягом З хв., та додавали КиРпоз Ра с3 (101 мг, 0,121 ммоль). Суміш барботували аргоном протягом З хв., герметизували, та перемішували при 100 "С протягом 16

Зо год. РХ-МС аналіз показав витрачення вихідної речовини. Суміш фільтрували, та відфільтрований корж промивали ЕТОАс (2 х 10 мл). Об'єднаний фільтрат концентрували насухо. Неочищену речовину чистили з використанням флеш-хроматографії (8 г 5ІіО», 11

ЕАс/петролейний ефір). Бажані фракції концентрували насухо. Залишок суспендували в

ЕЮАс/петролейному ефірі (2:1, 10 мл) протягом 5 хв. при кімнатній температурі, та тверді речовини збирали фільтрацією. Відфільтрований корж промивали ЕІЮАс/петролейним ефіром (27, З х 10 мл) та сушили в вакуумі. Тверді речовини розчиняли в МеОнН/ЕЮАс (1:10, 30 мл).

Додавали ШПга-риге 51і-ТНіо 5іО» (1 г), та суміш перемішували при 50 "С протягом 30 хв. Суміш фільтрували, та відфільтрований корж промивали МеОН/ЕЮдАс (1:10, 3 х 30 мл). Фільтрат концентрували насухо. Обробку ОПга-рите 51-Тніо 5іОг повторювали ідентичним способом (4х).

Неочищену речовину чистили з використанням флеш-хроматографії (5іО», 1110 МеОнН/ЕЮдАсС) з отриманням трет-бутил |((2-16-К4Н)-4-(фторметил)-2-оксо-1,3-оксазолідин-З3-іл|піридин-2-іл)-6-

К2В)-2-метилпіролідиніл-1-іл|-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-ілуметилікарбамату (330 мг, 51 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,23 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 8,01 - 7,91 (м, 1Н), 7,87 (д, 9-81 Гу, 1Н), 7,25 (т, У-6,0 Гу, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 5,20 - 4,90 (м, 4Н), 4,79 (дд, уУ-45,8, 10,0 Гц, 1Н), 4,64 (т, У-8,9 Гц, 1Н), 4,57 - 4,48 (м, 1Н), 4,26 (дд, 10. 9-60, 2,0 Гц, 2Н), 4,21 (т, У-6,2 Гу, 1Н), 3,58 - 3,50 (м, 1Н), 3,33 - 3,29 (м, 1Н), 2,10 - 2,01 (м, 2Н), 1,97 - 1,87 (м, 1Н), 1,73 - 1,58 (м, 1Н), 1,39 (с, 9Н), 1,20 (д, У-5,4 Гц, ЗН); ЕЕ ЯМР (377 МГц,

ДМСО-ав) б -238,33 (с, 1Е); т/2 (ЕСІк) для (С27НззЕМеОб5), 541,3 (МАН).

Стадія 3: 4-(амінометил)-2-16-К4Н)-4-«(фторметил)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл|піридин-2-іл)у- 6-К2Н)-2-метилпіролідиніл-1-іл|-2,3-дигідро-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1-ону гідрохлорид

З Я

З ММ мо м -- м Е нь "НС

Розчин трет-бутил |((2-16-К48)-4-(фторметил)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл|Іпіридин-2-іл)-6-

К2В)-2-метилпіролідиніл-1-іл|-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-4-ілуметилікарбамату (300 мг, 0,610 ммоль) в ЕІОАс (5,0 мл) та МеонН (10,0 мл) охолоджували до 0 "С та обробляли розчином НС (4,0 н. в Е(ОАсС, 5,0 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 9 год. РХ-МС аналіз показав витрачення вихідної речовини. Суміш концентрували насухо. Тверді речовини розчиняли в Н2гО (25 мл) та промивали ЕЮАс (20 мл). Водний шар концентрували насухо. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ з колонкою

Рпепотепех Сетіпі-МХ (150 х 30 мм, 5 мкм розмір частинок), яку елюювали 24-44 У5 МесСм/НнНго (-0,05 945 НС) зі швидкістю потоку 30 мл/хв. з отриманням 4-(амінометил)-2-(6-К4Н)-4- (фторметил)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл|піридин-2-ілу-6-К2А)-2-метилпіролідиніл-1-іл|-2,3- дигідро-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1-ону, виділеного як сіль гідрохлоридної кислоти (200 мг, 69 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 8,53 (ш.с., ЗН), 8,24 (д, 98,0 Гц, 1Н), 8,08 - 7,94 (м, 1Н), 7,89 (д, 9У-8,0 Гу, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 5,21 - 4,99 (м, 4Н), 4,74 (ш. д., 9У-29,8 Гц, 1Н), 4,64 (т, У-8,9 Гц, 1Н), 4,52 (дд, 923,3, 8,5 Гц, 1Н), 4,39 - 4,29 (м, 1Н), 4,25 - 4,15

Зо (м, 2Н), 3,63 (ш.т., У-8,7 Гц, 1Н), 3,47 - 3,34 (м, 1Н), 2,14 - 1,94 (м, ЗН), 1,77 - 1,68 (м, 1Н), 1,20 (д, 9-6,0 Гц, ЗН); "ЕЕ ЯМР (377 МГц, ДМСО-дв) б -238,09 (с, 1БР); т/2 (ЕСІжк) для (Сгг2Наг5ЕМвОз), 441,3 (МАН).

Додаткові сполуки за винаходом в Таблицях ТА та 1В отримували з використанням модифікацій способів, проілюстрованих в даному документі. Використання або 1 у структурі та Є у назві визначає хіральний центр, що був розділений на два окремі енантіомери, але конкретний енантіомер не підтверджений; суцільний або штриховий клин є зображеним в структурі, але фактичний енантіомер може бути представлений іншим енантіомером. Вони є позначеними як "абсолютна стереохімія невідома" та включають обертання площі поляризації світла. Сполуки, позначені як "абсолютна стереохімія відома", як правило, отримують з

Проміжних сполук, які мають вудому стереохімію.

Сполуки та їх відповідні характеристичні дані є представленими в таблиці ТА нижче, при цьому спосіб, який використовується для отримання сполуки, надається в дужках нижче номера приклада:

Таблиця 1А п РХ-МС ІН ЯМР (м.ч.); "Є ЯМР (м.ч.); р. Структура/назва за ІШРАС обертання площі поляризації світла;

Мо ІМАНГ " стереохімічні примітки о | та - М ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,17 мм Ок 9,10 (м, 2Н), 8,97 (с, 1Н), 8,66 - 8,58 сх м--И (м, 1Н), 8,18 - 8,09 (м, 1Н), 7,98 - 7,91 тк (м, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 5,42 (гепт., У-6,7

Гц, 1ТН), 5,25 (с, 2Н), 4,52 (т, 9-5,7 Гу, 69 (С) 418,3 он), 388 (кв., 9-8,6 ГЦ, 1Н), 2,78 (т, о 95,1 Гц, ЗН), 2,53 (с, 1Н), 2,50 - 2,38 (м, 2Н), 2,42 - 2,32 (м, 1Н), 2,36 - 2,27 6-циклобутил-4-|(метиламіно)метил)-2- (м, 1Н), 2,14 - 1,97 (м, 1Н), 1,98 - 1,84 16-(4-(пропан-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- (м, 1Н), 1,59 (д, У-6,7 Гц, 6Н). іл|Іпіридин-2-іл)-2,3-дигідро-1 Н- піроло|3,4-с|піридин-1-он у ХА й- М с М М т Ум іх м-- '"Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) б 8,93 (с, що - о 1Н) 8,61 (д, 9У-8,44 Гц, 1Н) 8,07-8,13 (м, 1Н) 7,93 (д, 9У-7,52 Гц, 1Н) 6,77 (с, 70 (Р) НК 449,0 |1Н) 5,49 (дт, У-13,25, 6,67 Гц, 1Н) 5,12

Х (с, 2Н) 4,84-4,93 (м, 1Н) 4,06 (с, 2Н) 6-(етил(пропан-2-іл)аміно|-4- ба (м, й яки (м, З 1,58

Іметиламіно)метилі-2-(6-(4-(пропан-2- (д, 5-6, ц, 6Н) 1,15-1,21 (м, ЗН) іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл|піридин-2-іл)- 2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1- он во - М

М М т хх

Х ,/х ГИ "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) б 8,64- м 8,74 (м, 1Н) 8,60 (ш.с., 1Н) 8,04-8,12 що М- с (м, 1Н) 7,98-8,02 (м, 1Н) 6,78 (с, 1Н) 71 (9) 421,0. 15,18 (с, 2Н) 4,90 (дт, У-13,05, 6,37 Гц, нм 1Н) 4,60-4,75 (м, 2Н) 3,85 (ш.с., 2Н) х 2,91 (с, ЗН) 2,41 (с, ЗН) 1,52 (т, 9У-7,09 2-І6-(4-етил-4Н-1,2,4-триазол-3- Гц, ЗН) 1,19 (д, -6,48 Гц, 6Н). іл)упіридин-2-іл|-А-Кметиламіно)метилі- 6-(метил(пропан-2-іл)аміно|-2,3- дигідро-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1-он о | те те ну 865 (д, З-ВА ГЦ, 16), ВМО (т,

Х и "8,65 (д, У-8,44 Гц, 1Н), 8,10 (т, -73 і-ї Ч-7,98 ГЦ, 1Н), 7,97 (д, 9-7,52 ГЦ, 1Н), - М- и 6,79 (с, 1Н), 5,94-6,15 (м, 1Н), 5,05-

Е 5,22 (м, 2Н), 4,81-5,01 (м, 1Н), 3,86 72 (0) нк й 917,3 |(шо., 2Н), 3,14-3,20 (м, 1Н), 2,94-3,05 х й (м, 1Н), 2,89 (с, ЗН), 1,90-2,14 (м, 2Н), 4-Кметиламіно)метил|-6- 1,34 (с, ЗН), 1,15 (д, У-6,42 Гу, 6Н),

М М са ІН ЯМР (600 МГц, ДМСО-св) б 9,06 (с,

Х у, 1Н), 8,64 (д, 9У-8,44 Гц, 1Н), 8,10 (т,

М ле х-ї 3-8,07 Гц, 1Н), 7,97 (д, 9У-7,52 Гц, 1Н), - М- т 6,78 (с, 1Н), 6,05 (д, 9У-4,03 Гц, 1),

Е 5,04-5,20 (м, 2Н), 4,83-5,01 (м, 1Н), 173 (9) нм ; 917,93 1385 (Шшс., ?2Н), 3,10-3,21 (м, 1Н), 2,95-

Х Р 3,06 (м, 1Н), 2,88 (с, ЗН), 1,92-2,17 (м, 4-(метиламіно)метил|-6- 2Н), 1,34 (с, ЗН), 1,12-1,20 (м, 6бН),

Іметил(пропан-2-іл)аміно|-2-(6-14-К39)- 0,84 (т, -7,34 Гу, ЗН). 1 ЩІ НІ -трифторпентан-3З-іл|-4Н-1 2,4- абсолютна стереохімія невідома" триазол-3-іл)піридин-2-іл)-2,3-дигідро- 1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1-он о а о

ХХ пса "'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 9,34- мих І 9,10 (м, 2Н) 8,23 (д, 9-8,0 Гц, 1Н) 7,95

М ще (т, 9-8,2 Гц, 1Н) 7,82 (д, 9-8,0 Гц, 1Н) - М- 6,88 (с, 1Н) 5,12 (м, 1Н) 5,01 (ш.с., 2Н) 74 (7) (МаеМар /|4,98-4,90 (м, 1Н) 4,61 (т, У-8,3 Гц, 1Н) нкі 447,2 4,34 (ш. д., 9-3,0 Гц, 2Н) 4,17 (дд, х У-3,8, 8,3 Гц, 1Н) 2,93 (с, ЗН) 2,72 4-Ї(метиламіно)метилі-2-(6-(45)-4- (ш.т., 4-53 Гу, ЗН) 1,49 (д, У-6,0 Гу, метил-2-оксо-1,3-оксазолідин-3- ЗН) 1,17 (д, 9-65 Гц, 6Н). іл|Іпіридин-2-іл)-6-(метил(пропан-2- абсолютна стереохімія відома іл)аміно|-2,3-дигідро-1 Н-піролої|3,4- с|Іпіридин-1-он о | се - М ( мм Ом "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 9,08 (с, чі м- Ін) 8,66 (д, 4-8,3 Гц, 1Н) 8,44 (ш.с., -- с Ммемаро|ЗН) 815 (т, у-8,0 Гу, 1Н) 8,02 (д, 2-7,5 75(0) 429.2 Гц, 1Н) 6,85 (с, 1Н) 5,16 (с, 2Н) 4,67 ' (кв., 9-7,2 Гц, 2Н) 4,24 (кв., 9-5,0 Гу, ні 2Н) 1,51 (т, 9-7,2 Гц, ЗН) 1,16 (т, 9-6,9 4-(амінометил)-6-(діетиламіно)-2-(6-(4- Гу, 6Н). етил-4ІН-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-2- іл|-2,3-дигідро-1 Н-піроло!|З3,4-с|Іпіридин- 1-он о | те - м "и ок 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) б 9,33 их м-/ (ш.с., 2Н) 9,19 (с, 1Н) 8,66 (д, 9-8,3 Гц, ( н- С 1Н) 8,15 (т, 9-81 Гц, 1Н) 8,02 (д, 9-7,6

Гц, 1Н) 6,87 (с, 1Н) 5,17 (с, 2Н) 4,68 16(0) 393,3 (кв, Уе7,2 Гц, ЗН) 4,28 (шт., 925,6 ГЦ,

Нм 2Н) 3,45 (кв., 9-7,1 Гц, 2Н) 2,76-2,66 х (м, ЗН) 1,52 (т, 9-72. Гц, ЗН) 1,19 (т, б-(етиламіно)-2-(6-(4-етил-4Н-1,2,4- У-7,2 Гц, ЗН). триазол-3-іл)піридин-2-іл|-4-

ІКметиламіно)метил)-2,3-дигідро-1 Н- піроло(|3,4-с|Іпіридин-1-он

МА

- М

М М тех ,/ хх КИ ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,23 (с,

Й о ЗН) 8,65 (д, уУ-8,3 Гц, 1Н) 8,15 (т, У-8,0

М- Гц, 1Н) 7,96 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н) 6,86 (с, 77 (0) 406,9. |1Н) 5,57-5,40 (м, 1Н) 5,16(с, 2Н) 4,25 нм (ш.с., 2Н) 3,45 (кв., 9У-7,0 Гц, 2Н) 2,72 х (ш.т., 9У-5,1 Гц, ЗН) 1,61 (д, 9У-6,5 Гц, 6-(етиламіно)-4-((метиламіно)метилі-2- 6Н) 1,19 (т, 9У-7,2 Гу, ЗН). 16-(4-(пропан-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл|піридин-2-іл)-2,3-дигідро-1 Н- піроло/3,4-с|Іпіридин-1-он о ех - М т м В ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-св) б 8,88 (с, не м- 1Н) 8,55 (д, 9У-7,78 Гц, 1Н) 8,01 (т, - ч- і 9-8,01 Гц, 1Н) 7,88 (д, 9У-7,48 Гц, 1Н) 6,60 (с, 1Н) 6,55 (д, 9-7,73 Гц, 1Н) 5,51 178 (0) 421,2 |(квін., -6,68 Гц, 1Н) 5,07 (с, 2Н) 3,96

У (дд4, 9У-13,41, 6,57 Гц, 1Н) 3,71 (с, 2Н)

І 2,28 (с, ЗН) 1,51 (д, 9У-6,71 Гц, 6Н) 1,11 4-Кметиламіно)метил|-6-(пропан-2- (д, 9-6,41 Гц, 6Н). іламіно)-2-16-І(4-(пропан-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл|піридин-2-іл)-2,3-дигідро- 1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1-он о | т я Я ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ов) 5 9,49 (с є / хх м-/ 1Н) 8,69 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н) 8,56 (ш.с., - м- ту (Мама ЗН) 8,17 (т, У-8,0 Гц, 1Н) 7,98 (д, 9-7,5 79 (0) 4431 Гц, 1Н) 6,89 (с, 1Н) 5,58-5,47 (м, 1Н) ' 5,19 (с, 2Н) 5,13-4,95 (м, 1Н) 4,21 (ш.

Нам д., 9-5,5 Гц, 2Н) 2,94 (с, ЗН) 1,63 (д, 4-(амінометил)-6-(метил(пропан-2- У-6,8 Гц, 6Н) 1,17 (д, 9У-6,8 Гц, 6Н). іл)аміно|-2-16-(4-(пропан-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл|піридин-2-іл)-2,3-дигідро- 1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1-он о | т ьо ( мом м "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) б 8,73 (с, м м--/ ІН), 8,61 (д, 9-8,25 Гц, 1Н), 8,04-8,15 с (м, 1Н), 8,00 (д, 9-7,52. Гц, 1Н), 6,76 (с, м ІН), 5,11 (с, 2Н), 4,52-4,62 (м, ?2Н) 80 (0) 435,0 |3,96 (с, 2Н), 3,59 (кв., 9-6,97 ГЦ, ЗН),

НМ 2,49 (с, ЗН), 1,81-1,94 (м, 2Н), 1,34 (с,

ХХ 1Н), 1,15 (т, У-6,97 Гу, 6Н), 0,94 (т, 6-(діетиламіно)-4-(метиламіно)метилі- У-7,34 Гу, ЗН). 2-І6-(4-пропіл-ДН-1,2,4-триазол-3- іл)упіридин-2-ілІ|-2,3-дигідро-1 Н- піроло(|3,4-с|Іпіридин-1-он

ХА

- м

М М т Ме ух / хх -ї "ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 9,43- ч-- 9,30 (м, 2Н) 9,21 (с, 1Н) 8,67 (д, 4-8,5 « Гц, 1Н) 8,16 (т, 9-8,0 Гц, 1Н) 8,02 (д, 81 (0) цк 406,9. |9-7,5 Гц, 1Н) 6,91 (с, 1Н) 5,21 (с, 2Н) х 5,14-4,93 (м, 1Н) 4,36 (шлт., 9-5,6 Гу, 4-І(метиламіно)метилі-6- 2Н) 4,20 (с, ЗН) 2,93 (с, ЗН) 2,74-2,68 (метил(пропан-2-іл)аміної-2-(6-(4- (м, ЗНУ 1,1И фд, 076,5 Гц, 6). метил-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-2- іл|-2,3-дигідро-1 Н-піроло!|З3,4-с|Іпіридин- 1-он о | а

М М с ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,08 (с, их и Ін) 8,67 (д, 4-8,3 Гц, 1Н) 8,51 (ш.с.,

М / ЗН) 8,14 (т, 9-7,9 Гц, 1Н) 8,03 (д, 9-7,5 - к- Гц, 1Н) 6,89 (с, 1Н) 5,15 (с, 2Н) 5,10- 82 (0) 421,3 |дов (м, 1Н) 461 (шт., 9-72 Гц, ?Н) нм 4,27-4,18 (м, 2Н) 2,94 (с, ЗН) 1,95-1,86 4-(амінометил)-6-Іметил(пропан-2- (м, 2Н) 1,17 (д, 9У-6,8 Гц, 6Н) 0,96 (т, іл)аміно1|-2-І6-(4-пропіл-4Н-1,2,4- у-7,3 Гц, ЗН). триазол-3-іл)піридин-2-ілІ|-2,3-дигідро- 1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1-он

Е і ХХ, - М

М М т хх

М

/ х м- 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,01- ч- і 9,05 (м, 1Н) 8,66-8,76 (м, 1Н) 8,09-8,16 (м, 1Н) 7,53-7,59 (м, 1Н) 5,21-5,27 (м, 83 (С) 436,1 2Н) 4,95-5,04 (м, 1Н) 3,84-3,90 (м, 2Н)

Нм 2,30-2,34 (м, ЗН) 1,61-1,65 (м, 4Н) 1,54 х (д, 9У-6,85 Гц, 6Н) 1,24 (ш. д., 9У-2,69 2-15-фтор-6-(4-(пропан-2-іл)-4Н-1,2,4- Гц, 2Н) 0,85-0,87 (м, 2Н). триазол-з3-іл|піридин-2-іл)-4-

І(метиламіно)метилі/-6-(1- метилциклопропіл)-2,3-дигідро-1 Н- піроло(|3,4-с|Іпіридин-1-он - М М ач ,/х КИ І"Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) б 8,73 (с,

М 1Н) 8,53-8,63 (м, 1Н) 8,03-8,09 (м, 1Н) с М- с 7,96-8,01 (м, 1Н) 6,71 (с, 1Н) 5,13 (с, 84 (С) 435,1 2Н) 4,80-4,86 (м, 1Н) 4,62 (кв., 9-7,15 нм Гц, 2Н) 3,86 (с, 2Н) 3,18-3,35 (м, 2Н) х 2,40 (с, ЗН) 1,49 (т, У-7,15 Гц, ЗН) 6-(етил(пропан-2-іл)аміно |-2-(6-(4- 1,13-1,19 (м, 9Н) етил-4ІН-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-2- іл|-А4-Кметиламіно)метил)-2,3-дигідро- 1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1-он

СХ Ї

Ж

Ко ІН ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) б 8,33 хх Ж 8,16 (м, 4Н), 7,98 (т, У-8,1 Гц, 1Н), 7,89 м- Х (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 5,25

Е 4,96 (м, 4Н), 4,74 (с, 1Н), 4,64 (т, 9У-8,8 85 (М) 725 гу, чну, 4,51 (дд, 4-87, 3,3 ГЦ, 1Н), ни 4,35 (д, 9-91 Гц, 2Н), 1,57 (с, ЗН), 1,50 4-(амінометил)-2-(6-К4Н)-4- - 1,37 (м, 2Н), 0,89 (д, 9-2,7 Гц, 2Н). (фторметил)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3- абсолютна стереохімія відома іл|піридин-2-іл)-6-(1- метилциклопропіл)-2,3-дигідро-1 Н- піроло|3,4-с|піридин-1-он о те о у ї "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-ов) б 8,28

М М М о 8,17 (м, 4Н), 7,97 (т, У-8,1 Гц, 1Н), 7,89 / х | / (д, 9-8,0 Гц, 1), 7,71 (с, 1Н), 5,20 г" 4,97 (м, 4Н), 4,77 (ддд, 9-45,6, 1011,

М- 1,68 Гц, 1Н), 4,63 (т, 9У-8,9 Гц, 1Н), 4,51 вв (М) Е 398,5 | (дд, 9-86, 3,3 Гц, 1Н), 4,38 -- 4,27 (м,

Н.М 2Н), 2,33 (ддд, У-81, 4,8, 3,4 Гц, 1Нн), 4-(амінометил)-6-циклопропіл-2-(6- пон (м, 2Н), 1,03 (дд, 9-81, 31

ДЯН) а (фторметил)-2-оксо-1,3- абсолютна стереохімія відома оксазолідин-З-іл|Іпіридин-2-іл)-2,3- дигідро-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1-он о | те о

ХХ

Ко ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) б 8,95 (с, / х у 2Н), 8,25 (дд, У-8,0, 0,7 Гц, 1Н), 7,99 - ї з (т, 928,1 ГЦ, 1Н), 7,91 (дд, 9-82, 0,8

Е Гц, 1), 7,76 (с, 1Н), 5,23 - 4,96 (м, 87 (М) 412,3. |4Н), 4,77 - 4,61 (м, 2Н), 4,57 - 4,38 (м, пу ЗН), 2,54 (с, 2Н), 2,41 - 2,31 (м, 1Н), 1,17 (дд4, 9-5,2, 3,1 Гц, 2Н), 1,06 (дт, б-циклопропіл-2-16-К4Н8)-4- | 98,2, 3,1 Гц, 2Н). (фторметил)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3- абсолютна стереохімія відома іл|Іпіридин-2-іл)-4-Кметиламіно)метилі- 2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1- он б - М ( М М ах у ІН ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) б 8,73 (с,

М Гл к-7 1Н), 8,62 (д, 9У-8,25 Гц, 1Н), 8,05-8,16 с М- с (м, 1Н), 8,01 (д, 9У-7,52 Гц, 1Н), 6,73 (с, 88 (0) 435,4 |1Н), 5,14 (с, 2Н), 4,65 (кв., 9У-7,21 Гц, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 3,54-3,58 (м, 4Н), шт 2,23 (с, 6Н), 1,52 (т, 9-7,15 Гц, ЗН), 1,14 (т, 9-6,97 Гц, 6Н). б-(діеєтиламіно)-4-

Кдиметиламіно)метил|-2-(6-(4-етил- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-2-іл|-2,3- дигідро-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1-он о | т - М х М ом ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-в) б 8,75 (с, а и -ї 1 нн) 8,63 (дд, У-8,38, 0,67 Гц, 1 Н) м- 8,06-8,16 (м, 1 Н) 7,93-8,04 (м, 1 Н) 89 (В) 407,3 16,75 (с, 1 Н) 5,21 (с, 2 Н) 4,88-5,05 (м, 1 Н) 4,64 (кв., У-7,25 Гц, 2 Н) 3,88 (с, 2

Нм Н) 2,89 (с, З Н) 1,50 (т, 9У-7,09 Гц, З Н) 4-(амінометил)-2-(6-(4-етил-4Н-1,2,4- 1,16 (д, 9У-6,72 Гц, 6 Н). триазол-3-іл)піридин-2-іл|-6-

Іметил(пропан-2-іл)аміно)|-2,3-дигідро- 1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1-он о | а ї- М

М ом ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 8,75 (с, ух м- 1Н) 8,63 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н) 8,11 (т, 9У-7,9 ч- Гц, 1Н) 8,03 (д, 9-7,5 Гц, 1Н) 7,55 (с, 90 (0) 404,3 |1Н) 5,29 (с, 2Н) 4,58 (ш.т., 9У-7,3 Гц, 2Н) 3,96 (с, 2Н) 1,95-1,81 (м, 2Н) 1,56 ном (с, ЗН) 1,36-1,15 (м, 2Н) 0,94 (т, У-7,3 4-(амінометил)-6-(1- Гу, ЗН) 0,89-0,84 (м, 2Н). метилциклопропіл)-2-(6-(4-пропіл-4|Н- 1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-2-іл|-2,3- дигідро-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1-он

М М в ІН ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) б 8,27 /х І / 8,12 (м, 2Н), 7,96 (т, У-8,1 Гц, 1Н), 7,86 вв) (д, 9У-8,1 Гц, 1), 7,54 (с, 1Н), 5,20

М- 4,98 (м, 4Н), 4,78 (ддд, 9У-45,6, 10,0, 1,7 Гц, 1ТН), 4,62 (т, У-8,8 Гц, 1Н), 4,48 91 (М) НМ 426,2 (дд, 9У-8,6, 3,3 Гц, 1Н), 3,94 (д, 9У-1,6

ХХ Гц, 2Н), 2,38 (с, ЗН), 1,54 (с, ЗН), 1,26 2-6-(АВ)-4-(фторметил)-2-оксо-1,3- ве ятяю Гц, М), 0,65 (0759 Гу, оксазолідин-З-іл|Іпіридин-2-іл)-4- у. а; (метиламіно)метилі-6-(1- абсолютна стереохімія відома метилциклопропіл)-2,3-дигідро-1 Н- піроло(|3,4-с|Іпіридин-1-он о | а - М

М М тех

М с / хх / І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,75 (с, м- 1Н) 8,61 (д, У-8,3 Гц, 1Н) 8,07 (д, 9У-8,0

Гц, 1Н) 8,04-7,98 (м, 1Н) 6,54 (с, 1Н) 92 (0) 404,9. 1518 (с, 2Н) 4,63 (д, 4-7,0 Гц, 2Н) 4,00

А (т, 9-7,4 Гу, 4Н) 3,82 (с, 2Н) 2,37-2,33 (м, 5Н) 1,51 (т, У-7,2 Гц, ЗН). б-(азетидин-1-іл)-2-І6-(4-етил-4ІН-1,2,4- триазол-3-іл)піридин-2-іл|-4-

ІКметиламіно)метил|-2,3-дигідро-1 Н- піроло(|3,4-с|Іпіридин-1-он о | а - М

М М т ,/ Й ИЙ ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,74 (с,

М 1Н) 8,62 (д, 9-7,8 Гц, 1Н) 8,07 (д, 9У-8,0

М- Гц, 1Н) 8,04-7,99 (м, 1Н) 6,55 (с, 1Н) 93 (0) 418,9. 15,16 (с, 2Н) 4,58 (т, 9-7,2 Гц, 2Н) 4,00

НМ (т, 9-7,4 Гу, 4Н) 3,80 (с, 2Н) 2,37-2,32

ХХ (м, 5Н) 1,88 (ш. д., У-7,3 Гц, 2Н) 0,94 6-(азетидин-1-іл)-4- (т, 3-74 Гц, ЗН).

Іметиламіно)метилі-2-(6-(4-пропіл-4Н- 1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-2-іл|-2,3- дигідро-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1-он о | те - М мм Ом "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-об) 5 8,75 (с, / х Й 1Н) 8,63 (д, У-8,0 Гц, 1Н) 8,16-8,07 (м, м- 1Н) 8,07-8,00 (м, 1Н) 7,57 (с, 1Н) 5,26 (с, 2Н) 4,58 (т, 9У-7,2 Гц, 2Н) 3,93 (с,

За (8) 418,2 |2Н) 236 (с, ЗН) 1,89 (сикс., 9-71 ГЦ, нм 2Н) 1,56 (с, ЗН) 1,27 (ш. д., 9у-2,3 Гц, х 2Н) 0,95 (т, 9У-7,4 Гц, ЗН) 0,89-0,86 (м,

М М т хх

М

/ х / "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,76 (с, м- 1Н) 8,64 (д, У-8,3 Гц, 1Н) 8,16-8,08 (м, 1Н) 8,07-7,99 (м, 1Н) 7,58 (с, 1Н) 5,29 95 (8) 4022 | (с, 2н) 464 (кв., 4-6,8 Гц, 2Н) 3,97 (с, кт 2Н) 2,37 (с, ЗН) 1,62-1,48 (м, 6Н) 1,26 (ш.с., 2Н) 0,88 (ш. д., У-2,3 Гц, 2Н). 2-І|І6-(4-етил-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)упіридин-2-іл|-А-Кметиламіно)метилі- 6-(1-метилциклопропіл)-2,3-дигідро- 1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1-он о | ве й ( м М "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-овб) 5 8,87 (с,

ОДНИХ / 2Н), 8,53 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 8,5 (т, 9-81 ( М-- Гу, 2Нн), 7,65 (д, 7,7 Гц, 1Нн), 6,85 (с, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 4,59 (кв., 9-7,1 Гц, 96 (М) 434,5 |2н), 432 (т, 9-54 ГЦ, 2Н), 3,63 (кв.,

НМ 9-7,0 Гц, 4Н), 2,74 (м, ЗН), 2,64 (с, ЗН), х 1,41 (т, 9уУ-7,1 Гц, ЗН), 1,14 (т, 9-7,0 Гу, б-(діеєтиламіно)-2-(6-(1-етил-2-метил- бН). 1Н-іміда7о01І-5-іл)піридин-2-іл|-4-

ІКметиламіно)метил)-2,3-дигідро-1 Н- піроло(|3,4-с|Іпіридин-1-он о | те - М

М М ль ( / х л ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 8,60 (д,

М 39-8,4 Гц, 1Н), 8,05 (т, 9У-7,9 Гц, 1Н), ( М- 7,96 (д, 9У-7,4 Гц, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 5,15 97 (3) 435,3 |(с, 2Н), 4,53 (д, 9У-7,0 Гц, 2Н), 3,80 (с,

НМ 2Н), 3,56 (кв., 9-6,8 Гц, 4Н), 2,52 (с,

ХХ ЗН), 2,36 (с, ЗН), 1,46 (т, 9-7,0 Гц, ЗН), 6-(діетиламіно)-2-(6-(4-етил-5-метил- 1.13 (т, 9-7,0 Гц, вн). 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-2-іл|-4-

( М М Ж м є Су 'Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-ав) 5 8,18- - -- -ш 8,26 (м, 1Н) 7,94 (т, У-8,07 Гц, 1Н) 7,85 (д, 9-8,17 Гц, 1Н) 6,69 (с, 1Н) 4,94-5,13 98 (Т) 457,0 | (м, 4Н) 4,72-4,87 (м, 2Н) 4,62 (т, 9-8,82 п Гц, 1Н) 4,44-4,52 (м, 1Н) 3,78-3,85 (м, 6-(етил(пропан-2-іл)аміно|-2-16-КАВ)-4- том ен) (м, ЗН) 2,40 (с, ЗН) 1,10 (фторметил)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3- ' ' Ї іл|Іпіридин-2-іл)-4-Кметиламіно)метилі- 2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1- он

МА й- М ( мб ль ІН ЯМР (600 МГц, ДМСО-св) б 8,72 (с,

АХ м-/ 1Н) 8,59-8,63 (м, 1Н) 8,05-8,10 (м, 1Н) - ч-- 3 7,99 (дд, 3У-7,70, 0,73 Гц, 1Н) 6,71 (с, 1Н) 5,12 (с, 2Н) 4,78-4,84 (м, 1Н) 4,57 99 (0) ік 449,0 | (т, у«т15 Гц, 2Н) 3,79 (с, 2Н) 3,33-3,36 ух (м, 2Н) 2,33-2,38 (м, ЗН) 1,87 (сикс., 6-(етил(пропан-2-іл)аміно|-4- т зн (м, 9Н) 0,93

Іметиламіно)метилі-2-(6-(4-пропіл-4Н- ' ' ' І 1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-2-іл|-2,3- дигідро-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1-он о | а о - Ж 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сав) б 8,59-

М Км 8,40 (м, ЗН) 8,23 (д, У-8,0 Гц, 1Н) 7,95 м Ж (т, 94-8,0 Гц, 1Н) 7,82 (д, 9-83 Гц, 1Н) - - х 6,86 (с, 1Н) 5,17-5,08 (м, 1Н) 5,08-4,91 100 (т) 411,3. |(м, ЗН) 4,60 (ш.т., 9-8,2 Гц, 1Н) 4,29-

НК 4,20 (м, 2Н) 4,17-4,14 (м, 1Н) 2,93 (с, 2 ЗН) 1,49 (ш. д., 9У-6,0 Гц, ЗН) 1,16 (ш. 4-(амінометил)-2-46-(45)-4-метил-2- д.к)-6,3 ГЦ, 6Н). оксо-1 уЗ-оксазолідин-З-іл|піридин-2г-ілу- абсолютна стереохімія відома 6-(метил(пропан-2-іл)аміно|-2,3- дигідро-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1-он о | те - М

Ї " т ІН ЯМР (400 МГ МСО-ав) б 8,76 / М М- ( г Ц, Д Щі в) , (с, 1Н) 8,63 (д, У-8,3 Гц, 1Н) 8,15-8,07 (м, 101 м- С 1Н) 8,06-8,00 (м, 1Н) 7,53 (с, 1Н) 5,32 (ММ) 404,3 | (с, 2Н) 4,65 (кв., 9-7,2 Гц, 2Н) 4,00 (с,

Нм 2Н) 3,79 (квін., У-8,7 Гц, 1Н) 2,37 (с, х ЗН) 2,35-2,29 (м, 4Н) 2,10-1,98 (м, 1Н) б-циклобутил-2-(6-(4-етил-4Н-1,2,4- 1,94-1,81 (м, 1Н) 1,53 (т, У9У-7,2 Гц, ЗН). триазол-3-іл)піридин-2-іл|-4-

ІКметиламіно)метил)-2,3-дигідро-1 Н- піроло(|3,4-с|Іпіридин-1-он у і ХА

Б - М

М М ль у, ,/ хх ИЙ ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,23 о Шо (ш.с., 2Н) 9,00 (ш.с., 1Н) 8,65 (д, У-8,3

М Гу, 1Н) 8,15 (т, 9У-8,0 Гц, 1Н) 8,02 (д, 102(С) 9 о 431,2. 197,5 Гу, 1Н) 6,87 (с, 1Н) 5,16(с, 2Н) ро нм 4,66 (кв., У-7,2 Гц, 2Н) 4,33 (ш. д.,

Ї 7 ж І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,75 ( и Ц, -О6 "з (б, / -ї7 1Н) 8,63 (д, У-8,3 Гц, 1Н) 8,15-8,07 (м, 103 М- с 1Н) 8,06-8,01 (м, 1Н) 7,54 (с, 1Н) 5,30 (ММ) 418,3 |(с, 2Н) 4,59 (т, 9У-7,2 Гц, 2Н) 4,00 (с, нм 2Н) 3,80 (квін., У-8,7 Гц, 1Н) 2,38 (с,

Х ЗН) 2,35-2,27 (м, 4Н) 2,10-1,98 (м, 1Н) б-циклобутил-4-((метиламіно)метилі|-2- 1,95-1,81 (м, ЗН) 0,95 (т, У-7,4 Гц, ЗН).

І6-(4-пропіл-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)упіридин-2-ілІ|-2,3-дигідро-1 Н- піроло(|3,4-с|Іпіридин-1-он о | й

М цс ака І"Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) 5 8,91 (д, / 9-2,0 Гц, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,59 (д,

М м к-ї 3-8,7 Гц, 1Н), 8,08 (т, У-8,0 Гц, 1Н),

М- у 7,90 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 5,44 - 5,32 (м, 1Н), 5,06 (с, 2Н), 4,29 (с, 104 (С) нк 447,3 |2н), 360 (м, 1Н), 3,33 - 3,23 (м, ?2Н), х 2,95 (д, 9-21 Гц, ЗН), 2,09 - 1,93 (м, 4-(метиламіно)метил)|-6-К2Н)-2- ЗН), 1,66 - 1,72 (м, 1Н), 1,54 (дд, метилпіролідиніл-1-іл|-2-16-(4-(пропан- 9-6,8, 2,1 Гу, 6Н), 1,16 (дд, 9-64, 21 2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл|піридин-2- Гц, ЗН). іл)-2,3-дигідро-1 Н-піролої3,4- с|Іпіридин-1-он о | те - М м М о І"Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) б 8,74 (с,

М / хх м--/ 2Н), 8,61 (дд, 9У-8,4, 0,8 Гц, 1Н), 8,10 / мн (т, У9-8,0 Гу, 1Н), 8,05 - 7,94 (м, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 5,15 - 5,01 (м, 2Н), 4,53 105 (С) НК 461,7. | (т, 9-7,3 Гц, 2Н), 4,31 (м, 4Н), 2,74 (т, х 9-5,3 Гц, ЗН), 2,23 (с, 2Н), 1,83 (кв., 6-28, 58)-2,5-диметилпіролідиніл-1- ТЗ Гц, ан), Туя 158 (м. 2н), 1 іл|-4-Кметиламіно)метилі-2-(6-(4- (д, У-6,2 Гц, 6Н), 0,89 (т, У-7,4 Гц, ЗН). пропіл-4Н-1.2,4-триазол-З-ілпіридин- абсолютна стереохімія відома 2-ілІ|-2,3-дигідро-1 Н-піроло!|3,4- с|Іпіридин-1-он о | 7 - М і м т І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 8,77 (с,

ЧУЛА -ї 2Н), 8,63 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 813 (т, 4 ч- 3-8,0 Гу, 1Н), 8,01 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н), 5 6,78 (с, 1Н), 5,18 - 5,03 (м, 2Н), 4,62 106 (С) 447,6 |(кв., У-7,1 Гц, 2Н), 4,37 (м, 4Н), 2,78 (т,

А 9-5,4 Гц, ЗН), 2,26 (с, 2Н), 1,89 (д,

ПОН 9-5,8 Гц, 2Н), 1,48 (т, У-7,2 Гц, ЗН), 6-М28, 5Н)-2,5-диметилпіролідиніл- 1- 1,14 (д, 9-61 Гц, 6Н). іп) 2-І6-(4-етил-4Н-1,2,4-триазол-3- абсолютна стереохімія відома іл)упіридин-2-іл|-А-Кметиламіно)метилі- 2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1- он о | та - М

М ою ІН ЯМР (600 МГц, ДМСО-сдв) б 8,92-

М ух м- 8,94 (м, 1Н) 8,57-8,63 (м, 1Н) 8,04-8,11 м- о (м, 1Н) 7,91-7,96 (м, 1Н) 6,55-6,57 (м, 107 433.2 1Н) 5,50-5,57 (м, 1Н) 5,14-5,17 (м, 2Н) (АА) як " 4,15-4,26 (м, 2Н) 3,80-3,88 (м, 2Н) , ? 3,31-3,35 (м, ЗН) 2,04-2,07 (м, 2Н) 4-(амінометил)-6-(2Н)-2- 1,92-1,98 (м, 2Н) 1,56-1,59 (м, 6Н) 1,19 метилпіролідиніл-1-іл|-2-16-(4-(пропан- (ш. д., У-6,05 Гц, ЗН). 2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл|піридин-2- іл)-2,3-дигідро-1 Н-піролої3,4- с|Іпіридин-1-он о | а - М - Ї 7 ж "ІН ЯМР (600 МГ МСО-йдв) б 8,64

ЧЕ Й ( ц, Д 7о- в) ,64- ра 8,66 (м, 1Н) 8,58 (д, У-8,44 Гц, 1Н) ( М- 8,04-8,10 (м, 1Н) 7,96 (д, 9У-7,52 Гу, 108 (Р) 4211 1Н) 6,72-6,74 (м, 1Н) 5,13-5,16 (м, 2Н) нм 4,79-4,89 (м, 1Н) 4,10-4,12 (м, ЗН)

Х 3,88-3,98 (м, 2Н) 3,41-3,46 (м, 5Н) 6-(етил(пропан-2-іл)аміно|-4- 1,15-1,19 (м, 9Н).

Кметиламіно)метилі-2-(6-(4-метил-4|Н- 1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-2-іл|-2,3- дигідро-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1-он о ох - М

Ї " щу; ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,92- і Х МИ во ( ц, в) ; 796 (м, 1Н) 8,60-8,66 (м, 1Н) 8,08 (т, мА т 3-8,01 Гц, 1Н) 7,93-8,02 (м, 1Н) 6,55 (с, 1Н) 5,57 (дт, 9У-13,33, 6,54 Гц, 1Н) 109 (С) нм 461,0 |515(с, 2Н) 4,09 (кв., 2-5,09 Гц, 1Н) х 3,86 (с, 2Н) 3,40-3,48 (м, 2Н) 2,37-2,40 6-(2,2-диметилпіролідиніл- 1-іл)-4- (м, ЗН) 1,89-1,95 (м, 4Н) 1,58 (д,

ІКметиламіно)метилі-2-16-(4-(пропан-2- 9-6,72 Гц, 6Н) 1,53 (с, 6Н). іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл|піридин-2-іл)- 2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1- он о | т

М са ІН ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) 5 8,52 (д, / х и У-1,5 Гу, 1Н), 8,37 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н),

М с 7,97 (с, ЗН), 7,87 (т, 9У-8,1 Гц, 1Н), 7,75 й М-- (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 4,94 то(с) 5 433,2 |4 82 (м, ?Н), 4,37 (кв., 9У-7,2 Гц, 2Н), нм 4,28 - 3,92 (м, 4Н), 2,08 - 1,94 (м, 2Н), 4-(амінометил)-6-К(2В, 5В)-2,5- 1,43 (д, 4-5,5 Гц, 2Н), 1,28 - 1,19 (м, диметилпіролідиніл-1-іл)-2-(6-(4-етил- ЗН), 0,90 (д, 9-61 Гц, 6Н). 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-2-іл|-2,3- дигідро-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1-он о | й:

М М Ех

І х ї и ІН ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) 5 8,53 (д, м що У-8,25 Гц, 1Н) 7,93-8,04 (м, 1Н) 7,90 - МА с (д, 9У-7,70 Гц, 1Н) 6,65 (с, 1Н) 5,31 (с, 7 2Н) 4,48 (кв., У-6,97 Гц, 2Н) 3,54-3,58 1110) нм 461,3 (м, 2н) 3,52 (р, 5, ЗН, азвитев; х рапіану перекривається з піком води) 6-(2А, 58)-2,5-диметилпіролідиніл- 1- 2,98 (с, ЗН) 2,42 (с, ЗН) 1,35-1,43 (м, іл|-2-(6-(4-етил-5-метил-4Н-1,2,4- 9Н) 1,03 (т, 9У-6,97 Гц, ЗН). триазол-3-іл)піридин-2-іл|-4-

ІКметиламіно)метил)-2,3-дигідро-1 Н- піроло(|3,4-с|Іпіридин-1-он ов т - М т М М т х /ЧКк ,/Гх КИ "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-св) б 8,83- 9 А 8,89 (м, 1Н) 8,54 (д, У-8,44 Гц, 1Н) в М- т 8,01-8,06 (м, 1) 7,86-7,89 (м, 1Н) х 6б,99-7,02 (м, 1Н) 6,46-6,53 (м, 2Н) 112 (6) нм 4770 |Баї-547 (м, ІН) 5,05-5,09 (м, 2Н) х 3,93-4,04 (м, 2Н) 3,67-3,73 (м, 4Н) 6-(2,6-диметилітогрпоїїп-4-іл|-4- 2,35-2,43 (м, ЗН) 1,48-1,54 (м, 6Н) 1,13

ІКметиламіно)метилі-2-16-(4-(пропан-2- (ш. д., У-6,05 Гц, 6Н). іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл|піридин-2-іл)- 2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1- он о ех

СЕь - М

М М т х

З /х КИ ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,75 (с,

М 1Н) 8,64 (д, У-8,0 Гц, 1Н) 8,15-8,07 (м, м-- 3 1Н) 8,05-7,99 (м, 1Н) 6,92 (с, 1Н) 5,23- 5,11 (м, ЗН) 4,58 (т, У-7,3 Гц, 2Н) 3,87 118 (0) нм З01,1 (с, 2ну 3,82-3,72 (м, 1Н) 3,52-3,38 (м, х 1Н) 2,37 (с, ЗН) 2,14 (ш.с., 4Н) 1,89 4-(метиламіно)метилі|-2-І(6-(4-пропіл- (сикс., 9У-7,2 Гц, 2Н) 0,95 (т, 927,3 Гу, 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-2-іл|-6- ЗН).

К25)-2-(трифторметил)піролідиніл- 1- іл|-2,3-дигідро-1 Н-піроло!|З3,4-с|Іпіридин- 1-он о | 7 ї чЕ я "ІН ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) б 8,71- і 8,73 (м, 1Н) 8,51-8,59 (м, 1Н) 8,03-8,09

Сх я к-ї (м, 1Н) 7,93-7,98 (м, 1Н) 6,60-6,65 (м,

М- с 1Н) 5,04-5,10 (м, 2Н) 4,54-4,62 (м, 2Н) 114 (С) 433,2 14,17-4,25 (м, 1Н) 4,06-4,11 (м, 2Н) нм 3,53-3,58 (м, 2Н) 3,29-3,37 (м, 1Н) х 2,58-2,62 (м, ЗН) 1,99-2,08 (м, 2Н) 2-І6-(4-етил-4Н-1,2,4-триазол-3- 1,92-1,98 (м, 1Н) 1,66-1,73 (м, 1Н) іл)піридин-2-іл|-4А4-Кметиламіно)метилі- 1,45-1,49 (м, ЗН) 1,14-1,21 (м, ЗН). 6-К(25)-2-метилпіролідиніл-1-іл|-2,3- дигідро-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1-он о | се

М сь ІН ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) б 8,69- , хх КИ 8,74 (м, 1Н) 8,53-8,60 (м, 1Н) 8,06-8,10

М (м, 1Н) 7,94-8,00 (м, 1Н) 6,60-6,65 (м,

М-- с 1Н) 5,07-5,14 (м, 2Н) 4,55-4,65 (м, 2Н) 1155) 433,2 14,20-4,24 (м, 1Н) 3,97-4,04 (м, 4Н) нм 3,30-3,35 (м, 1Н) 2,52-2,54 (м, ЗН) х 2,01-2,09 (м, 2Н) 1,92-1,98 (м, 1Н) 2-І6-(4-етил-4Н-1,2,4-триазол-3- 1,66-1,74 (м, 71Н) 1,43-1,50 (м, ЗН) іл)піридин-2-іл|-4А4-Кметиламіно)метилі- 1,12-1,19 (м, ЗН). 6-(2А)-2-метилпіролідиніл-1-іл|-2,3- дигідро-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1-он ї ХА - М

М М т

М

З / х -4 "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-ов) 5 8,5-8,6 / ч- що (м, 1Н), 8,0-8,1 (м, 1Н), 7,78 (д, 9У-7,0

В Гц, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 5,4-5,6 (м, 1Н), 116 (0) г 475,3 15,0-52 (м, 2Н), 4,22 (ш.с., 2Н), 3,75

ТУ (дд, 9-2,5, 3,9 Гц, 2Н), 2,58 (с, ЗН), 2,2-2,3 (м, 2Н), 1,6-1,6 (м, 2Н), 1,55 (д, 6-М28, 5Н)-2,5-диметилпіролідиніл- 1- Ч-7,0 Гц, 6Н), 1,12 (д, 9-5,5 Гц, 6Н). іл|-А4-Кметиламіно)метил)-2-16-(5- метил-4-(пропан-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл|піридин-2-іл)-2,3-дигідро- 1Н-піроло!3,4-с|Іпіридин-1-он о | 5

М М а ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) б 8,90 (с, у, /х ИЙ 1Н) 8,63 (дд, У-8,31, 0,73 Гц, 1Н) 8,04- / Шо 8,13 (м, 1Н) 7,93 (дд, У-7,58, 0,73 Гц, 117 М 4212 1Н) 6,77 (с, 1Н) 5,33-5,44 (м, 1Н) 5,17 (АА) ' (с, 2Н) 3,86 (ш. д., 9У-11,49 Гц, 2Н) 3,11 нд (с, 7Н) 1,85-1,99 (м, 4Н) 0,78 (т, 9-7,34 4-(амінометил)-6-(диметиламіно)-2-16- Гу, вн).

І(4-(пентан-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл|Іпіридин-2-іл)-2,3-дигідро-1 Н- піроло(|3,4-с|Іпіридин-1-он о те о рф Ж ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 8,24 (д, м м Мо у-8,0 Гц, 1Н) 8,00-7,92 (м, 1Н) 7,86 (д,

З / хх г Су У-8,1 Гц, 1Н) 6,59 (с, 1Н) 5,13 (ш. д., / ч- Шо 9-7,4 Гц, 1Н) 5,10-4,96 (м, ЗН) 4,88- 118 5 4,70 (м, 1Н) 4,68-4,60 (м, 1Н) 4,50 (дд, (м) нк 469,3 193,1, 8,6 Гц, 1Н) 4,25 (ш.с., 2Н) 3,82-

ХХ 3,71 (м, 2Н) 2,37 (с, ЗН) 2,23 (ш.с., 2Н) 6-К28,58)-2,5-диметилпіролідиніл-1- 1,64 (ш. то 9-5,5 Гц, 2Н) 1,13 (д, 9-61 іл|-2-(6-(4В)-4-(фторметил)-2-оксо-1,3- Гц, бН). ТЕ ЯМР (377 МГц, ДМСО ів) оксазолідин-3-іл|Іпіридин-2-іл)-4- б'23г98(С1Р) (метиламіно)метилі|-2,3-дигідро-1 Н- абсолютна стереохіІміІяЯ відома піроло(|3,4-с|Іпіридин-1-он о | та

Мих І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-осв) 5 8,78 (

М Ц, -06 ; с,

З / хх м--/ 1Н), 8,6-8,6 (м, 1Н), 8,07 (т, 9У-8,0 Гц, / м- 1Н), 7,9-8,0 (м, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 5,3- 119 5 475,3 15,5 (м, 1Н), 5,15 (д, 9У-1,2 Гц, 2Н), 4,29 (В) нк (квін., У-6,3 Гц, 2Н), 3,89 (ш.с., 2Н), , ? 2,27 (дт, 9-22, 7,5 Гц, 2Н), 1,9-2,0 (м, 4-(амінометил)-6-К2Н,5НА)-2,5- 4Н), 1,6-1,7 (м, 2Н), 1,17 (д, 9-62 Гц, диметилпіролідиніл-1-іл|-2-76-(4- ЄН), 0,8-0,9 (м, 6Н). (пентан-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл|Іпіридин-2-іл)-2,3-дигідро-1 Н- піроло(|3,4-с|Іпіридин-1-он о | те

С те (ше, Ну ВМТ (шо. 1) В (с, ЇМ)

Сх г к-йЙ 8,64 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н) 8,12 (т, 9У-8,0 Гу,

М- 3 1Н) 8,02 (д, 9-7,5 Гц, 1Н) 7,07(с, 1Н) 120 501,2. 15,46 (ш.с., 1Н) 5,23-5,12 (м, 2Н) 4,57 (С) Нм (ш.т., У-7,2 Гц, 2Н) 4,37 (шлт., У-51 х Гц, 2Н) 3,83 (ш. д., 9У-9,5 Гц, 1Н) 3,59- 4-(метиламіно)метилі|-2-І(6-(4-пропіл- 3,47 (м, 1Н) 2,77-2,68 (м, ЗН) 2,22-2,07 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-2-іл|-6- (м, 4Н) 1,86 (сикс., У-7,2 Гц, 2Н) 0,92

К2Н)-2-(трифторметил)піролідиніл- 1- (т, 9у-7,4 Гц, ЗН). іл|-2,3-дигідро-1 Н-піроло!|З3,4-с|Іпіридин- 1-он о | а

М ча "Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-сав) б 8,52- ,/ І и 8,59 (м, 1Н) 8,04-8,09 (м, 1Н) 7,90-7,95 м що (м, 1Н) 6,67-6,72 (м, 1Н) 5,01-5,10 (м,

М- с 2Н) 4,46-4,53 (м, 2Н) 4,28-4,33 (м, 2Н) 121 4771 3,56-3,62 (м, ЗН) 3,34-3,40 (м, 1Н) (АС) НМ 2,73-2,19 (м, ЗН) 2,45-2,49 (м, ЗН) х 2,01-2,11 (м, 2Н) 1,94-1,98 (м, 1Н) 2-І|І6-(4-етил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол- 1,67-1,76 (м, 71Н) 1,38-1,45 (м, ЗН)

З-іл)піридин-2-іл|-4- 1,16-1,22 (м, ЗН).

Іметиламіно)метилі-6-К2Н)-2- метилпіролідиніл-1-іл|-2,3-дигідро-1 Н- піроло(|3,4-с|Іпіридин-1-он о | 7 ( М М ке ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) б 8,91 (с, , 1Н), 8,64 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 810 (т,

М я -ї 9-8,0 Гц, 1Н), 7,94 (д, 9-7,0 Гц, 1), 122 ( М- 4491 6,71 (с, 1Н), 5,3-5,5 (м, 1Н), 5,16 (с, 1 1 Шш.б., 1 1 Щі 1 М, 1

ХА

- Ото ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) б 8,47

М ух жу (ш.с., ЗН) 8,25 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н) 8,01- ( м- Х 7,95 (м, 1Н) 7,92-7,86 (м, 1Н) 6,80 (с, 123 Е 442,9. |1Н) 5,23-4,92 (м, 5Н) 4,89-4,72 (м, 1Н) (7 нд 4,65 (т, У-8,8 Гц, 1Н) 4,52 (дд, 9-31, . г 8,7 Гц, 1Н) 4,23-4,16 (м, 2Н) 3,49 (кв., ілламіно|-2-16-К4В)-4-(фторметил)-2- ' ' ' ' ' оксо-1,3-оксазолідин-З3-іл|піридин-2-іл)- 2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1- он о | те о - Ж ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,36

Ко (ш.с., ЗН) 8,24 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н) 8,01- м Ху 7,95 (м, 1Н) 7,92-7,86 (м, 1Н) 6,71 (с, / м- Х 1Н) 5,22-5,08 (м, 2Н) 5,07-4,98 (м, 2Н) 124 5 Е 455,1 4,85 (ш. д., 9У-10,5 Гц, 1Н) 4,65 (т, (М) ні 9-8,9 ГЦ, 1Н) 4,52 (дд, 9-31, 8,7 Гу, . 7 1Н) 4,28-4,11 (м, 2Н) 2,24 (ш. д., 9-0,9 4-(амінометил)-6-(2Н, 5В)е т 2н) 2 05-1 А (м, 2н) тв, (ш. д., (фторметил)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3- абсолютна стереохімія відома іл|Іпіридин-2-іл)-2,3-дигідро-1 Н- піроло(|3,4-с|Іпіридин-1-он о в: о

Сх Ж ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,45

М М м (ш.с., ЗН) 8,23 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н) 7,95 (т, /х Її / 9-8,1 Гц, 1) 7,82 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н) й Ко 6,69 (с, 1Н) 5,17-5,00 (м, 2Н) 4,96 (дт, 125 М-- 423,3 |9-2,4, 4,0 Гц, 1Н) 4,60 (т, У-8,3 Гц, 1Н) (7 4,34 (ш.с., 1Н) 4,22 (ш. дд, 9-61, 7,8 нм Гц, 2Н) 4,16 (дд, У-3,8, 8,4 Гц, 1Н) 3,63 4-(амінометил)-2-(6-(45)-4-метил-2- (ш. д., 952,6 Гц, 1Н) 2,14-1,94 (м, ЗН) оксо-1,3-оксазолідин-3-іл|Іпіридин-2-іл)- 1,77-1,70 (м, 1Н) 1,49 (д, У-6,2 Гу, ЗН) 6-(28)-2-метилпіролідиніл-1-іл|-2,3- 1.20(д,)-в2гц,ЗН). дигідро-1 Н-піроло|3,4-сІпіридин-1 -он абсолютна стереохіІміІяЯ відома о | та - М мм Ом ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,92 (с, / х м-/ 1Н) 8,64 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н) 8,11 (т, У-8,0 м- Гц, 1Н) 7,95 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н) 7,55 (с, 126 432,3 |1Н) 5,38-5,30 (м, 1Н) 5,29 (с, 2Н) 3,97 (5) нк (с, 2Н) 2,10 (ш.с., 2Н) 2,00-1,82 (м, 4Н)

І 2 1,56 (с, ЗН) 1,30-1,20 (м, 2Н) 0,89-0,70 4-(амінометил)-6-(1- (м, 2Н) 0,78 (ш.т., 9У-7,3 Гц, 6Н). метилциклопропіл)-2-16-(4-(пентан-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл|піридин-2-іл)- 2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1- он о | ве

М М Я ІН ЯМР (400 МГц, Метанол-а») б 8,77- хх о 8,67 (м, 1Н) 8,09-8,00 (м, 1Н) 7,99-7,92 що (м, 1Н) 7,71-7,63 (м, 1Н) 5,28-5,20 (м, 127 М- с 404,3 |2Н) 4,66 (кв.,9У-7,1 Гц, 2Н) 4,05 (с, 2Н) (АБ) 2,60 (с, ЗН) 1,61 (с, ЗН) 1,57 (т, 9-72 нд Гц, ЗН) 1,43-1,38 (м, 2Н) 0,95-0,89 (м, 4-(амінометил)-2-(6-(4-етил-5-метил- 2Н). 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-2-іл|-6- (1-метилциклопропіл)-2,3-дигідро-1 Н- піроло(|3,4-с|Іпіридин-1-он о | а - м 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сав) б 8,64 м ом (дд, У-8,4, 0,9 Гц, 1Н), 8,32 (с, ЗН), / х м-- 8,12 (дд, 9-84, 7,7 Гц, 1Н), 7,99 (дд, - 3 д-7,6,0,9 Гц, 1Н)У, 7,70 (с, 1Н), 5,25 (с, 128 418,5 |2Н), 4,50 - 4,41 (м, 2Н), 4,38 (с, 2Н), (АО) 2,51 (с, ЗН), 1,83 (дт, 9-93, 7,3 Гц, на 2Н), 1,60 (с, ЗН), 1,47 (кв., 35-34 Гц, 4-(амінометил)-6-(1- 2Н), 0,97 (т, 9У-7,4 Гц, ЗН), 0,92 (кв., метилциклопропіл)-2-І6-(5-метил-4- 93,5 Гц, 2Н). пропіл-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)піридин- 2-ілІ|-2,3-дигідро-1 Н-піроло!|3,4- сІпіридин-1-он о | т - м мм щи ІН ЯМР (600 МГц, ДМСО-4в) 5 8,77- / хх м-/ 8,86 (м, 1Н) 8,50-8,59 (м, 1Н) 7,99-8,06 129 -- діво (М, 1Н) 7,83-7,94 (м, 1Н) 7,41-7,51 (м, (С) жо |1Н) 5,27-5,35 (м, 1Н) 5,14-5,24 (м, 2Н) нк 3,85-3,94 (м, 1Н) 3,03-3,19 (м, 2Н) ! 2,16-2,33 (м, 1Н) 1,76-1,91 (м, 5Н) 4-(амінометил)-6б-циклопропіл-2-16-|4- 0,88-0,99 (м, 4Н) 0,64-0,77 (м, 6Н). (пентан-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл|Іпіридин-2-іл)-2,3-дигідро-1 Н- піроло!3,4-с|Іпіридин-1-он о | а - м "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 9,00 м м 8,80 (м, 2Н), 8,64 (дд, У-8,4, 0,9 Гу, / х м-- 1Н), 8,21 - 8,03 (м, 1Н), 7,97 (дд, -- -7,7,0,9 Гц, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 5,10 (с, 130 дав: 2), 4,44 (дд, 558,7, 6,6 Гц, 2Н), 4,35 (АЕ) Ж (т, 9д-5,9 ГЦ, 2Н), 3,72 (кв., 9-7,0 Гц, нм 2Н), 3,13 (с, ЗН), 2,75 (т, 9-5,3 Гц, ЗН), х 2,53 (с, ЗН), 1,80 (кв., 9-7,5 Гц, 2Н), 6-(етил(метил)аміно1)-4- 1,12 (т, 9У-7,0 Гу, ЗН), 0,94 (т, У-7,4 Гу, (метиламіно)метил|-2-(6-(5-метил-4- ЗН). пропіл-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)піридин- 2-ілІ|-2,3-дигідро-1 Н-піроло!|3,4- с|Іпіридин-1-он о | та - М

М М "3б Ум "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) б 9,20- / 9,12 (м, 2Н) 8,90 (с, 1Н) 8,64 (д, У-8,5

Гл 0 Гц, 1Н) 8,13 (т, У-8,0 Гц, 1Н) 8,01 (д,

М- У-7,8 Гц, 1Н) 6,91 (с, 1Н) 5,15(с, 2Н) (с 407,3 14 64 (кв.у-7,0 Гц, 2Н) 4,34 (т, 4-5,8 щ Гц, 2Н) 3,75-3,67 (м, 2Н) 3,12 (с, ЗН) х 2,73 (т, 9-5,4 Гц, ЗН) 1,49 (т, 9-7,2 Гц,

ЗН) 1,12 (т, 9-7,0 Гу, ЗН). 6-(еєтил(метил)аміно|-2-(6-(4-етил-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)піридин-2-іл|-4-

ІКметиламіно)метил)-2,3-дигідро-1 Н- піроло(|3,4-с|Іпіридин-1-он о те о й у Х "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ов) б 8,31

А Мн 8,15 (м, 4Н), 7,96 (т, 9-81 Гц, 1Н), 7,86 /хХ | / - 7,18 (м, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 5,18 - 4,97 м я (м, 2Н), 4,97 - 4,90 (м, 1Н), 4,61 (т, 132 М-- 423,6 |9-8,3 Гц, 1Н), 4,35 (м, 1Н), 4,26 (д, (м) у-5,8 Гц, 2Н), 4,17 (дд, 9-8,4, 3,8 Гц, ни 1Н), 3,64 (т, 9-9,0 Гц, 1Н), 3,39 (м, 1Н), 4-(амінометил)-2-(6-(45)-4-метил-2- 2,06 (м, ЗН), 1,75 (м, 1Н), 1,49 (д, оксо-1,3-оксазолідин-3-іл|піридин-2-ілу- 9-6,2 Гц, ЗНУ, 1,21 (д, 5-62 Гц, ЗН). 6-(25)-2-метилпіролідиніл-1-іл)|-2,3- абсолютна стереохімія відома дигідро-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1-он о | й а "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) б 8,52 (д,

І х КИ У-8,25 Гц, 1Н) 7,97 (т, 9-7,98 Гц, 1Н) м що 7,88 (д, 9-7,52 Гц, 1Н) 6,51 (с, 1Н) 5,03 133 М- 447,2. | (с, 2Н) 4,31-4,44 (м, 2Н) 4,13-4,26 (м, (АК) 1Н) 3,82-3,92 (м, 1Н) 3,45-3,55 (м, 4Н) нок 2,А1 (с, ЗН) 1,93-2,05 (м, 2Н) 1,86-1,93 4-(амінометил)-2-(6-(5-метил-4-пропіл- (м, 1Н) 1,83 (ш.с., 1Н) 1,69-1,79 (м, 2Н)

АН-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-2-іл|-6- 1,62-1,67 (м, 1Н) 1,13 (д, 9У-6,24 Гу, (28)-2-метилпіролідиніл- 1-ілІ-2,3- ЗН) 0,89 (т, У-7,34 Гц, ЗН). дигідро-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1-он о | а 7 М Ма ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) б 8,87 (с, /,/ і Й 2Н), 8,63 (д, 9-84 Гц, 1Н), 8,16 - 8,04

М 3 що (м, 1Н), 7,96 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 6,76 (с, мА 1НУ, 5,11 (д, 9-1,6 Гц, 2Н), 4,49 - 4,40 (АЄ) 461,6 | (м, 2н), 4,40 - 4,29 (м, ЗН), 3,74 - 3,59 ном (м, 2Н), 2,77 (т, 9У-5,3 Гц, ЗН), 2,50 (с, 4-Ї(метиламіно)метил|-2-(6-(5-метил-4- ЗН) 221 - 1,94 (м, ЗН), 1,79 (дт, пропіл-ДН-1,2,4-триазол-З-іл)піридин- 9-15,3, 7,4 Гу, ЗНУ, 1,21 (д, У-6,2 Гу, 2-ілІ-6-(25)-2-метилпіролідиніл-1-іл|- ЗН), 0,94 (т, У-7,4 Гц, ЗН). 2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1- он ї ХА в - М г М М т х М

Сх / х м-- "Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-ав) б 8,90 (с, м- 2Н), 8,64 (д, 9У-8,4 ГЦ, 1Н), 8,11 (т, 135 489 6 9-7,9 Гц, 1Н), 7,78 (д, 9-7,5 Гц, 1Н), (А) ' 6,75 (с, 1Н), 5,06 (с, 2Н), 4,43 - 421 пу (м, 4Н), 3,65 (т, 9У-9,2 Гц, 2Н), 2,78 (м,

М М са ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,74 (с, л 1Н), 8,62 (д, 9У-7,9 Гц, МН), 8,08 (т,

М о -ї 9-8,0 Гц, 1Н), 8,01 (д, 9-7,3 Гц, 1), 136 5 мА 4471 6,59 (с, 1Н), 5,20 - 5,06 (м, 2Н), 4,64 (С) 7 ' 4,49 (м, 2Н), 4,27 (с, 2Н), 3,84 (с, 2Н), нм 2,24 (м, 2Н), 1,88 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н), 4-(амінометил)-6-К2В,58)-2,5- 1,14 (д, 5-61 Гу, 6Н), 0,94 (т, 9-74 Гц, диметилпіролідиніл-1-іл|-2-(6-(4- ЗН). пропіл-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)піридин- 2-ілІ|-2,3-дигідро-1 Н-піроло!|3,4- с|Іпіридин-1-он о | 7 о рові

Ко ІН ЯМР (400 МГЦ, Метанол-с) б 8,32 м Су (т, 9-44 Гц, 1Н) 7,90 (м, 2Н) 6,89 (с, / ч- х 1Н) 5,20-5,03 (м, ЗН) 4,63 (т, 9У-8,3 Гц, 137 г 437,2 |1Н) 4,40 (ш.с.,2Н) 4,37-4,30 (м, 2Н) (6) Й 4,20 (дд, У-4,0, 8,5 Гц, 1Н) 2,37 (ш.с.,

Нам 2Н) 1,78 (ш. д., У-5,5 Гц, 2Н) 1,57 (д, 4-(амінометил)-6-К2НА,58)-2,5- 3У-6,2 Гц, ЗН) 1,24 (д, 9-61 Гц, 6Н). диметилпіролідиніл-1-іл|-2-16-(45)-4- абсолютна стереохімія відома метил-2-оксо-1,3-оксазолідин-3- іл|Іпіридин-2-іл)-2,3-дигідро-1 Н- піроло(|3,4-с|Іпіридин-1-он о | 7 ї М М ак

Х М ІН ЯМР (700 МГц, ДМСО-св) б 8,91 (с,

Сх / х м ЗН), 8,62 (д, 4-84 Гц, 1Н), ВМ (т, м- 9У-7,9 Гу, 1Н), 7,91 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н), 138 4757 6,73 (с, 1Н), 5,20 (м, 1Н), 5,08 (с, 2Н), (С) " 4,28 - 4,33 (м, ЗН), 3,64 (м, 2Н), 2,77 п (м, ЗН), 2,11 - 1,97 (м, ЗН), 1,92 (м, , АН), 1,73 (м, 1Н), 1,20 (д, У-6,3 Гу, 4-((метиламіно)метил|-6-К25)-2- ЗН), 0,79 (т, 9-7,3 Гц, 6Н). метилпіролідиніл-1-іл|-2-76-(4-(пентан-

З-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл|піридин-2- іл)-2,3-дигідро-1 Н-піролої3,4- с|Іпіридин-1-он о | те

М М Я ІН ЯМР (600 МГц, ДМСО-сав) б 9,14- у 9,18 (м, 1Н) 8,93 (с, 1 Н) 8,61 (д, ле п-7 3-8,44 Гц, 1Н) 8,12 (т, 9У-7,97 Гц, 1Н)

М- 7,93 (д, 9У-7,52 Гц, 1Н) 7,69 (с, 1Н) 139 432,2 15,24-5,31 (м, 1Н) 5,18-5,24 (м, 2Н) 4,47 (5) НК (ш.с., 2Н) 2,77 (с, ЗН) 1,87-2,03 (м, 2Н)

Х 1,56-1,61 (м, 6Н) 1,38-1,49 (м, 2Н) 2-(6-4-К28)-бутан-2-іл|-4Н-1,2.4- до, (м, 2Н) 0,82 (т, У-7,34 Гц, триазол-3-іл)піридин-2-іл)-4- ЗА с. ((метиламіно)метил|-6-(1- абсолютна стереохімія відома метилциклопропіл)-2,3-дигідро-1 Н- піроло(|3,4-с|Іпіридин-1-он о | та р М ше м ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-в) б 9,76 (с, / хх 8- 1Н) 8,69 (д, У-8,0 Гц, 1Н) 8,19-8,14 (м, 140 м- д102 1Н) 8,13-8,09 (м, 1Н) 6,77 (с, 1Н) 5,70 (АС) ' (ш.с., 2Н) 5,16 (с, 2Н) 4,98-4,88 (м, 1Н) ні 4,08 (с, 2Н) 3,52-3,43 (м, 2Н) 1,21-1,16 4-(амінометил)-6-(етил(пропан-2- (м, ЗН). іл)аміно |-2-І(6-(1,3,4-тіадіазол-2- іл)упіридин-2-ілІ|-2,3-дигідро-1 Н- піроло(|3,4-с|Іпіридин-1-он о ох - М "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 56 9,17 (с, - ша а 1Н) 8,67 (д, 4-8,0 Гц, 1Н) 8,49 (ш.с., чих с -ї ЗН) 8,16 (т, 9-8,0 Гц, 1Н) 8,03 (д, 9-7,0 141 с - 4241 3 Гц, 1Н) 6,84 (с, 1Н) 5,17 (с, 2Н) 5,05- (АН) ' 4,93 (м, 1Н) 4,69 (кв., 9-7,2 Гц, 2Н) 4,23 (кв., У-5,3 Гц, 2Н) 3,50 (кв., 9У-6,7 ним Гц, 2Н) 1,52 (т, 9-7,2 Гц, ЗН) 1,21-1,15 4-(амінометил)-6-(етил(пропан-2- (м, 9Н). іл)аміно |-2-І6-(4-етил-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)піридин-2-ілІ|-2,3-дигідро- 1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1-он

МА

- М

М м ОК ІН ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) б 8,84- / х м- 8,92 (м, 1Н) 8,54-8,63 (м, 1Н) 8,03-8,10 ч- в (м, 1Н) 7,85-7,94 (м, 1Н) 7,48-7,54 (м, 142 432,1 1Н) 5,31-5,38 (м, 1Н) 5,18-5,23 (м, 2Н) (С) нм 3,85-3,86 (м, 2Н) 2,30-2,34 (м, ЗН) х 2,21-2,27 (м, 1) 1,83-1,95 (м, 4Н) . . 0,93-1,04 (м, 5Н) 0,73-0,79 (м, 6Н). б-циклопропіл-4-|(метиламіно)метилі|- 2-16-(4-(пентан-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-

З-іл|Іпіридин-2-іл)-2,3-дигідро-1 Н- піроло(|3,4-с|Іпіридин-1-он о | а

М М ях І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-авб,) б 8,84 (с, у, 1Н), 8,57 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 8,02 (т,

М Я гу 3-8,0 Гу, 1Н), 7,87 (д, 9У-7,2 Гц, 1Н),

М-- 6,50 (с, 1Н), 5,3-5,4 (м, 1Н), 5,09 (с, тва 461,4. Ї2р), 44-43 (мМ, 1Н), 3,78 (ш.с., 2Н),

НА 3,5-3,6 (м, 2Н), 2,0-2,1 (м, 2Н), 1,7-1,9 4-(амінометил)-6-К(2А)-2- (м, 5Н), 1,6-1,6 (м, 1Н), 1,13 (д, 9-61 метилпіролідиніл-1-іл|-2-76-(4-(пентан- Гц, ЗН), 0,71 (т, У-7,3 Гц, 6Н).

З-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл|піридин-2- іл)-2,3-дигідро-1 Н-піролої3,4- с|Іпіридин-1-он

М М Я ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) б 8,91 (с, . /х Ки 1) 8,64 (д, 9У-7,95 Гц, 19) 8,09 (т, 97,95 Гц, 1Н) 7,94 (д, 9У-7,09 Гц, 1Н) м- в 6,60 (с, 1Н) 5,32-5,50 (м, 1Н) 5,14 (с, 144 475,2 |2Н) 4,12-4,28 (м, 1Н) 3,82 (ш.с., 2Н) (С) що 3,51-3,61 (м, 1 Н) 2,27-2,47 (м, ЗН)

Ще 2,02-2,12 (м, 2Н) 1,86-1,99 (м, 6Н) 4-(метиламіно)метил)|-6-(2В)-2- 1,62-1,75 (м, 1Н) 1,20 (д, 9У-6,11 Гц, метилпіролідиніл-1-іл|-2-(6-(4-(пентан- ЗН) 0,79 (т, 9У-7,34 Гц, 6Н).

З-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл|піридин-2- іл)-2,3-дигідро-1 Н-піролої3,4- с|Іпіридин-1-он о | 5 4 М М я ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) б 9,61 (с, и 1Н) 8,70 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н) 8,57 (ш.с.,

М / з к-ї ЗН) 8,18 (т, У-8,0 Гц, 1Н) 7,98 (д, 9У-7,3 145 ( м 434,9. |Гц, 1Н) 6,84 (с, 1Н) 5,59-5,48 (м, 1Н) (АН) 5,20 (с, 2Н) 5,05-4,90 (м, 1Н) 4,20 (ш.

Нм д., У-5,5 Гц, 2Н) 3,57-3,44 (м, 2Н) 1,64 4-(амінометил)-6-(етил(пропан-2- (д, 9-6,8 Гц, 6Н) 1,22-1,15 (м, 9Н). ілламіно|-2-(6-(4-(пропан-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл|піридин-2-іл)-2,3-дигідро- 1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-1-он о | т - М ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) б 9,08 (с, - о Ям 1Н) 8,70-8,64 (м, 1Н) 8,46 (ш.с., ЗН)

ЛИХ м--/ 8,19-8,11 (м, 1Н) 8,03 (дд, 39-0,6, 7,6 - Гу, 1Н) 6,84 (с, 1Н) 5,15 (с, 2Н) 5,05- (Ан) с " 3 435,3. |4 93 (м, 1Н) 461 (т, 9-7,3 Гц, 2Н) 4,21 (кв., У-5,6 Гц, 2Н) 3,50 (кв., 9У-6,6 Гц, й 2Н) 1,96-1,84 (м, 2Н) 1,24-1,13 (м, 9Н) 4-(амінометил)-6-(етил(пропан-2- 0,96 (т, 9У-7,4 Гц, ЗН). іл)аміно |-2-(6-(4-пропіл-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)піридин-2-ілІ|-2,3-дигідро- 1Н-піролої|3,4-с|Іпіридин-1-он "Використання або 1 у структурі та Є для стереохімії в назві визначає хіральні центри, що був розділений на енантіомери, але конкретний енантіомер не був визначений; суцільний або штриховий клин є зображеним в структурі, але фактичний енантіомер може бути представлений іншим енантіомером.

Таблиця 18

РХ-МС ІН ЯМР (м.ч.); "Є ЯМР (м.ч.); обертання

Пр. Мо. Структура/назва за ІОРАС Мене площі поляризації світла; стереохімічні примітки о | йе5 - иа І"Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а») б 9,10 (с,

ЧУ КИ 1Н), 8,81 (д, 9-81 Гц, 1Н), 8,10 (д, 9-84 / й у Гц, 1), 7,92 (д, 9-7,1 Гу, 1Н), 7,01 (с, 150 " 449,3 |1Н), 5,38-5,30 (м, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 5,06 (С) (тд, У-6,7, 13,3 Гц, 1Н), 4,33 (с, 2Н), 3,02 и (с, ЗН), 2,14-1,95 (м, 4Н), 1,27 (д, 9У-6,7 4-(амінометил)-6-|метил(пропан-2- Гц, 6Н), 0,93 (т, 9-74 Гц, 6Н). іл)аміно|-2-16-(4-(пентан-З-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-З3-іл|Іпіридин-2-іл)-2,3- дигідро-1Н-піроло(|3,4-с|Іпіридин-1-он о Же й М

М М т УМ і іх Що Н ЯМР (400 МГц, Метанол-да) б 8,93 (с,

ШИ 1Н), 8,79 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 8,10 (т, 9-81 151 м в 4752 Гц, 1), 7,90 (д, 9У-7,2 Гу, 1Н), 6,95 (с, (С) " 1Н), 5,29 (с, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 4,32 (с, 2Н), нм 3,70-3,63 (м, 2Н), 2,09-1,97 (м, 8Н), 1,61 4-(амінометил)-6-(2,2- (с, 6Н), 0,92 (т, 9-7,4 Гц, 6Н). диметилпіролідиніл-1-іл)-2-16-|4- (пентан-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл|Іпіридин-2-іл)-2,3-дигідро-1 Н- піроло(|3,4-с|Іпіридин-1-он о хх

І | ж М : мом Ом ІН ЯМР (400 МГц, Метанол-а) б 8,89 (с,

Сх / к- 1Н), 8,78 (д, 4-8,0 Гц, 1Н), 8,13-8,07 (м,

М- 1Н), 7,90 (д, 9У-7,0 Гу, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 152 461,3 15,28 (с, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 4,37-4,31 (м, (С) ни ЗН), 3,72 (ш.с., 1Н), 3,50 (ш.с., 1Н), 2,22- 4-(амінометил)-6-(25)-2- 1,95 (м, 7Н), 1,86 (ш. д., 9У-4,0 Гу, 1Н), метилпіролідиніл-1-ілІ|-2-/6-|4- 1,31 (д, У-6,3 Гц, ЗН), 0,92 (дт, У-1,1, 7,3 (пентан-З-іл)-АН-1,2,4-триазол-3- Гц, 6Н). іл|Іпіридин-2-іл)-2,3-дигідро-1 Н- піроло(|3,4-с|Іпіридин-1-он о с і що ях ІН ЯМР (400 МГц, М да) б 9,96 (

М ц, Метанол-дяа ; с, их м- 1Н), 8,93 (д, 4-84 Гц, 1Н), 8,25-8,17 (м, / м- 1Н), 8,01 (д, 9-7,3 Гу, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 153 435,3 |5,59 (с, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 3,77 (С) нд (кв., У-7,1 Гц, 2Н), 3,21 (с, ЗН), 2,24-2,03 4-(амінометил)-6- (м, 4Н), 1,24 (т, 9У-7,0 Гц, ЗН), 0,99 (т,

Іетил(метил)аміно|-2-/6-І(4-(пентан- У-т,4 Гу, бН).

З-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл|піридин- 2-іл)-2,3-дигідро-1 Н-піроло!|3,4- с|Іпіридин-1-он

МА

- М

М М т

З ,/ і М ІН ЯМР (400 МГц, Метанол-аз) б 8,75 (д,

М Шо с що 3-8,8 Гц, 1Н), 8,15-8,06 (м, 1Н), 7,97 (д, м У-7,0 Гц, 1), 7,02 (с, 1Н), 5,18 (с, 2Н), (А 447,3 | 65 (кв., У-7,1 Гц, 2Н), 4,34 (с, ?2Н), 3,02

Нм (с, ЗН), 2,62 (с, ЗН), 1,55 (т, У-7,2 Гц, ЗН), 4-(амінометил)-6-(2,2- 1,27 (д, У-6,8 Гц, 6Н). диметилпіролідиніл-1-іл)-2-(6-(4- етил-5-метил-4ІН-1,2,4-триазол-3- іл)упіридин-2-ілІ|-2,3-дигідро-1 Н- піроло(|3,4-с|Іпіридин-1-он

МА

- М

М М т т ,Ї хх у Й ІН ЯМР (400 МГц, Метанол-д) б 8,85 (д,

М Шо що 3-8,4 Гу, 1Н), 8,13 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 8,02 155 м 3 461.3 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 5,18 (с, 2Н), (А) " 14,74-4,68 (м, 2Н), 4,36 (с, 2Н), 3,67 (с,

Нам 2Н), 2,78 (с, ЗН), 2,08-1,95 (м, 6Н), 1,62 4-(амінометил)-6-(2,2- (с, 6Н), 1,10 (т, 9-7,5 Гц, ЗН). диметилпіролідиніл-1-іл)-2-(6-(5- метил-4-пропіл-4ІН-1,2,4-триазол-3- іл)упіридин-2-ілІ|-2,3-дигідро-1 Н- піроло(|3,4-с|Іпіридин-1-он о | те м Ма ІН ЯМР (400 МГц, Метанол-а) б 8,91 (д,

З /,/х і, ИЙ 3-8,3 Гц, 1Н), 8,23-8,14 (м, 1Н), 7,89 (д,

М - т що У-7,0 Гц, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 5,72 (квін.,

У-7,0 Гц, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 4,35 (с, ЗН), (Аї 447,3 13,78-3,66 (м, 1Н), 3,56-3,47 (м, 1Н), 2,96

Нам (с, ЗН), 2,26-2,05 (м, ЗН), 1,91-1,83 (м, 4-(амінометил)-2-16-(5-метил-4- 1Н), 1,78 (д, 9У-7,0 Гц, 6Н), 1,31 (д, У-6,3 (пропан-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- Гц, ЗН). іл|Іпіридин-2-іл)-6-К2А)-2- метилпіролідиніл-1-ілІ|-2,3-дигідро- 1Н-піролоїЇ3,4-с|Іпіридин-1-он о | т 2 М сь ІН ЯМР (400 МГц, Метанол-од) б 8,84 (д,

С ,Ї хх у ИЙ 3-8,0 Гу, 1Н), 8,15 (т, У-8,0 Гц, 1Н), 8,03

М Шо с що (д, 9-7,3 Гц, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 5,19 (с, 2Н), м 4,84-4,78 (м, 2Н), 4,37 (с, 2Н), 4,33 (ш. д., (А 433,2 | )-6,5 Гц, 1Н), 3,71 (ш. дд, У-7,9, 10,4 ГЦ,

Нм 1Н), 3,56-3,44 (м, 1Н), 2,82 (с, ЗН), 2,26- 4-(амінометил)-2-(6-(4-етил-5- 2,04 (м, ЗН), 1,89-1,80 (м, 1Н), 1,63 (т, метил-4Н-1,2,4-триазол-3- у-7,2 Гц, ЗН), 1,30 (д, 9У-6,3 Гц, ЗН). іл)упіридин-2-ілІ|-6-К25)-2- метилпіролідиніл-1-ілІ|-2,3-дигідро- 1Н-піроло!3,4-сІпіридин-1-он о | 7 - М М ак /х і, и ІН ЯМР (400 МГц, Метанол-да) б 8,75 (д,

І й с що 3-8,8 Гц, 1Н), 8,15-8,06 (м, 1Н), 7,97 (д, 158 М 421.3 У-7,0 Гц, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 5,18 (с, 2Н), (А) "14,65 (кв., У-7,1 Гц, 2Н), 4,34 (с, 2Н), 3,02 ни (с, ЗН), 2,62 (с, ЗН), 1,55 (т, У-7,2 Гц, ЗН), 4-(амінометил)-2-(6-(4-етил-5- 1,27 (д, 9-6,8 Гц, 6Н). метил-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)піридин-2-іл|-6-(метил(пропан-2- іл)аміно|-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4- с|Іпіридин-1-он о хх

І | - М ї мм а ІН ЯМР (400 МГц, Метанол-од) б 8,86 (д,

Сх ух що 9-8,4 Гц, 1Н), 8,14 (т, 9-81 Гц, 1Н), 8,02 м- (д, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 159 447,3 |4,74-4,65 (м, 2Н), 4,36 (с, ЗН), 3,72 (ш. д., (А) нд 9-2,6 Гц, 1Н), 3,51 (ш. д., 9У-9,9 Гц, 1Н), 4-(амінометил)-2-(6-(5-метил-4- 2,18 (с, ЗН), 2,29-1,94 (м, 5Н), 1,86 (ш.с., пропіл-4Н-1,2 4-триазол-3- 1НУ, 1,31 (д, 9-6,4 Гц, ЗН), 1,10 (т, 9У-7,4 іл)піридин-2-іл|-6-((25)-2- Гц, ЗН). метилпіролідиніл-1-ілІ|-2,3-дигідро- 1Н-піролоїЇ3,4-с|Іпіридин-1-он о й

М й ях ІН ЯМР (400 МГц, М дл) б 8,89 (

М ц, Метанол-йа ,/89 (д, их -4 9-8,5 Гц, 1Н), 8,22-8,13 (м, 1Н), 7,88 (д, / м- що 9-7,5 Гц, 1), 7,00 (с, 1Н), 5,68 (квін., 160 421,2 057,1 ГЦ, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 4,35 (с, 2Н), (А) на 3,77 (кв., 9-7,1 Гц, 2Н), 3,20 (с, ЗН), 2,92 4-(амінометил)-6- (с, ЗН), 1,76 (д, 9У-7,0 Гц, 6Н), 1,24 (т,

Іетил(метил)аміно|-2-16-(5-метил-4- -т,0 Гу, ЗН). (пропан-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл|Іпіридин-2-іл)-2,3-дигідро-1 Н- піроло(|3,4-с|Іпіридин-1-он о У

ХА ТН ЯМР (400 МГц, Метанол-да4) б 8,90

М Ц, танол-да ,;

Ах - (дд, 4-0,7, 8,6 ГЦ, 1Н), 8,21-8,13 (м, 1Н), /ох- 8,05 (дд, У-0,7, 7,6 Гц, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 161 421,2 15,18 (с, 2Н), 4,81-4,74 (м, 2Н), 4,38 (с, (А) нм 2Н), 3,77 (д, 97,1 Гц, 2Н), 3,21 (с, ЗН),

А-(амінометил)-6- 2,90-2,83 (м, ЗН), 2,03 (с, 2Н), 1,24 (т,

Ф щ- о х (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 5,30 (тд, 9-7,0, 14,1 Гц, 1Н),5,01 (с, 2Н), 4,20 (с, (АЇ) 447,3 ЗН), 3,65-3,55 (м, 1Н), 3,44-3,35 (м, 1Н), м 2,59 (с, ЗН), 2,13-1,92 (м, ЗН), 1,73 (ш.с., 4-(амінометил)-2-(6-(5-метил-4- 1Н), 1,54 (д, 9-7, Гц, 6Н), 1,18 уд, (пропан-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- у-6,3Гц, ЗН). іл|Іпіридин-2-ілІу-6-К25)-2- метилпіролідиніл-1-ілІ|-2,3-дигідро- 1Н-піролоїЇ3,4-с|Іпіридин-1-он о кх ІН ЯМР (400 МГц, Метанол-од) б 8,88 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 8,16 (т, У-8,1 Гц, 1Н), 8,04 ( ХА (д, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 5,19 (с, 2Н),

І і, и 4,37 (с, 2Н), 3,71 (кв., У-6,9 Гц, 4Н), 2,83

М Шо що (с, ЗН), 1,64 (т, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,27 (т, 163 ( м с 421,3 |9-7,0 Гц, 6Н). (А) ТН ЯМР (400 МГц, Метанол-д4-020) б

Нм 8,85 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 8,19-8,12 (м, 1Н), 4-(амінометил)-6-(діетиламіно )-2-І(6- 8,07-8,00 (м, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 5,19 (с, (4-етил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3- 2Н), 4,83-4,75 (м, 2Н), 4,36 (с, 2Н), 3,71 іл)піридин-2-ілІ-2,3-дигідро-1 Н- (кв., У-7,0 Гу, 4Н), 2,80 (с, ЗН), 1,63 (т, піроло/3,4-сІпіридин-1-он У-7,2 Гц, ЗН), 1,27 (т, У9-7,0 Гц, 6Н) о | й

М М г ,/х і и ІН ЯМР (400 МГц, Метанол-од) б 8,88 (д, м -- що що 98,3 Гц, 1Н), 8,16 (т, У-8,0 Гц, 1Н), 7,86 (д, 9-7,0 Гц, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 5,62 (ш. д., (А 483,5 |)-7,5 Гц, 1Н), 515 (с, ЗН), 4,33 (с, 2Н), ше 3,67 (с, 2Н), 2,88 (с, ЗН), 2,05 (с, АН), 1,74 4-(амінометил)-6-(2,2- (д, 9-7,0 Гц, 6Н), 1,61 (с, 6Н). диметилпіролідиніл-1-іл)-2-16-|5- метил-4-(пропан-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл|Іпіридин-2-іл)-2,3- дигідро-1Н-піроло/3,4-сІпіридин-1-он о | а - М М гак ,/х і, и ІН ЯМР (400 МГц, Метанол-д) б 8,91 (д, , й т що 9-7,8 Гц, 1Н), 8,22-8,13 (м, 1Н), 7,88 (д, 165 М 435 А 9-7,5 Гц, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 5,73-5,62 (м, (А) нм " 1Н), 5,16 (с, 2Н), 5,09-5,05 (м, 1Н), 4,34

І 2 (с, 2Н), 3,02 (с, ЗН), 2,93 (с, ЗН), 1,76 (д, 4-(амінометил)-6-Іметил(пропан-2- 9-7,0 Гц, 6Н), 1,27 (д, 9-6,5 Гц, 6Н). іл)аміно|-2-16-(5-метил-4-(пропан-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-з3-іл|піридин-2- іл)-2,3-дигідро-1 Н-піролоїЇ3,4- с|Іпіридин-1-он о | а - м ча ІН ЯМР (400 МГц, Метанол-а) б 9,40 (с, / хх і, и 1Н), 8,86 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 8,15 (дд,

М й що у-7,7, 8,4 Гц, 1Н), 7,96 (д, У-7,6 Гц, 1Н), 166 « М у 463,2 17,00 (с, 1Н), 5,49-5,38 (м, 1Н), 5,16 (с, (С) 2Н), 5,11-5,03 (м, 1Н), 4,33 (с, 2Н), 3,57

Нм (кв., У-6,9 Гц, 2Н), 2,15-2,00 (м, 4Н), 1,29 4-(амінометил)-6-І(етил(пропан-2- (д, У-6,7 Гц, 9Н), 0,95 (т, У-7,3 Гц, 6Н). іл)аміно|-2-16-(І4-(пентан-З-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-З3-іл|піридин-2-іл)-2,3- дигідро-1Н-піроло/3,4-сІпіридин-1-он о хх - М - м м Ом ІН ЯМР (400 МГц, Метанол-а) б 8,92 (д, -И -ї 3-8,5 Гц, 1Н), 8,19 (т, У-8,0 Гц, 1Н), 7,90 ( М- с (д, 9У-7,3 Гц, 1Н), 7,05 (ш.с., 1Н), 5,81- 167 435,3 |5,68 (м, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 5,03 (ш.с., 1Н), (А) нд 4,36 (с, 2Н), 3,58 (ш.д., 9У-7,3 Гу, 2Н), 4-(амінометил)-2-(6-(4-етил-5- 2,97 (с, ЗН), 1,79 (ш. д., У-7,0 Гу, 6Н), метил-4Н-1,2,4-триазол-3- 1,36-1,26 (м, 8Н), 1,36-1,26 (м, 1Н). іл)піридин-2-іл|-6-(етил(пропан-2- іл)аміно|-2,3-дигідро-1 Н-піролої|9,4- с|піридин-1-он о Ж й М

ОТ "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,71 (дд, н- 4 4-4,9, 8,3 ГЦ, 1Н), 8,18 (дт, 9-3,5, 8,0 Гц, / ХЖ- с 1Н), 7,98 (дд, 9У-1,6, 7,6 Гц, 1Н), 6,72 (с, 168 5 447,3 |1Н), 5,12 (ш.с., 2Н), 4,63 (ш. д., 9-6,4 Гу, (А) нд 2Н), 4,52-4,15 (м, 4Н), 2,72 (ш. д., 95,9 4-(амінометил)-6-(2В, 5В)-2,5- Гц, ЗН), 2,23 (ш.с., 2Н), 1,66 (ш. д., 9уЕБ5,З диметилпіролідиніл-1-іл|-2-(6-(4- Гу, 2Н), 1,57-1,45 (м, ЗН), 1,12 (ш. д., етил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3- 9-5,9 Гу, 6Н). іл)піридин-2-ілІ-2,3-дигідро-1 Н- піроло/3,4-сІпіридин-1-он о хх й- М

ОТ У "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-аг) б 8,79 (д,

АХ -ї 9-8,5 Гц, 1Н), 8,16 (дд, У-7,8, 8,5 Гц, 1Н), /хХ- о 7,84 (д, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 5,53 169 г 461,1 |(квін., 9-7,0 Гц, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 4,83- (А) нд 4,77 (м, 2Н), 4,56-4,21 (м, 4Н), 2,86 (с, 4-(амінометил)-6-(2В, 5В)-2,5- зи" то шо, в тив дя у диметилпіролідиніл-1-іл|-2-16-(5- г У (д, 9-7,0 Гу, 6Н), 1,23 (д, 9-6, метил-4-(пропан-2-іл)-4Н-1,9,4- ц, бН). триазол-3-іл|Іпіридин-2-іл)-2,3- дигідро-1Н-піроло/3,4-с|Іпіридин-1-он о | т - М ( М Ом ІН ЯМР (400 МГЦ, Метанол-а) б 8,86 (д, п Х -ї 9-8,5 Гц, 1Н), 8,14 (т, У-8,0 Гц, 1Н), 8,02 - (д, 9-7,0 Гц, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 5,17 (с, 2Н), (АЇ) с 3 435,2 473-465 (М, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 3,71 (кв., щк У-7,0 Гц, 4Н), 2,77 (с, ЗН), 2,00 (ш. д., 7 97,8 Гц, 2Н), 1,27 уЕ7,О Гц, 6Н), 1,10 4-(амінометил)-6-(діетиламіно )-2-(6- (т де7 4 Зну (т 9 гц, ВН), Т, (Б-метил-4-пропіл-4Н-1,2,4-триазол- ' ' ' Ї

З-іл)піридин-2-іл|-2,3-дигідро-1 Н- піроло/3,4-сІпіридин-1-он

МА

- м ( М М -й Ме ч-И - 'Н ЯМР (400 МГц, Метанол-сл) б 8,88- / м- с 8,82 (м, 1Н), 8,19-8,10 (м, 1Н), 8,07-8,00 171 407,3 |(м, 1), 7,00 (с, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 4,83- (А) нд 4,76 (м, 2Н), 4,37 (с, 2Н), 3,77 (кв., 9-7,0 ни Гц, 2Н), 3,20 (с, ЗН), 2,81 (с, ЗН), 1,63 (т, 4-(амінометил)-6- Е -

Іетил(метил)аміно|-2-(6-(4-етил-5- ост, гу, ЗН), 12 (т, 927,0 Гу, ЗН); метил-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)піридин-2-ілІ-2,3-дигідро-1 Н- піроло/3,4-сІпіридин-1-он

МА

- м - т м т ІН ЯМР (400 МГц, Метанол-д) б 8,91 (д, а що 9-7,9 Гц, 1Н), 8,17 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 8,05 172 / м- 4951 (д, 9-7,0 Гц, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 5,19 (с, 2Н), (А) "15,06 (тд, уУ-6,7, 13,1 Гц, 1Н), 4,83-4,76 (м, на 2Н), 4,38 (с, 2Н), 3,02 (с, ЗН), 2,88 (с, ЗН), 4-(амінометил)-6-(метил(пропан-2- сом дк дит т у "28 (д, 5-68 ілламіно|-2-(6-(5-метил-4-пропіл-4Н- ц, НУ, 1,13 (т, 9-7,4 Гу, ЗН). 1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-2-іл|-2,3- дигідро-1Н-піроло/3,4-с|Іпіридин-1-он о | те ( М М У ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 9,29 (ш.с., ,/ х і Й 2Н), 9,19 (с, 1Н), 8,66 (д, У-8,5 Гц, 1Н), / є що 8,15 (т, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,95 (д, 9-7,5 Гц,

М- 1Н), 6,92 (с, 1Н), 5,33 (кв., У-7,0 Гц, 1Н), 173 у 435,3 |5,15 (с, 2Н), 4,37-4,24 (м, 2Н), 3,72 (кв., (С) НМ 9-6,8 Гц, 2Н), 3,12 (с, ЗН), 2,78-2,69 (м,

ХХ ЗН), 2,04-1,87 (м, 2Н), 1,60 (д, 9У-6,6 Гц, 2-(6-14-((25)-бутан-2-іл|-4Н-1,2,4- ЗН), 1,12 (т, уЕТ,О Гц, ЗН), 0,83 (т, 97,4 триазол-З-іл)піридин-2-іл)-6- Гц, ЗН).

Іетил(метил)аміно|-4- (метиламіно)метил)-2,З-дигідро-1 Н- піроло|3,4-с|піридин-1-он мч в "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-в) б 8,54 (ш.с., их | / 2Н), 8,24 (д, 9-7,5 Гц, 1Н), 8,01-7,94 (м, / - 1Н), 7,91-7,87 (м, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 5,22- 174 М- у 401,1 15,09 (м, 2Н), 5,08-4,97 (м, 2Н), 4,88-4,71 (Н) Р (м, 1Н), 4,65 (т, 9-8,9 Гц, 1Н), 4,52 (дд, нд 9Ч-3,3, 8,7 Гц, 1Н), 4,27-4,17 (м, 2Н), 3,16 4-(амінометил)-6-(диметиламіно)-2- (с, 6Н). п (6-(48)-4-(фторметил)-2-оксо-1 3- абсолютна стереохіІміІяЯ відома оксазолідин-3-іл|Іпіридин-2-іл)-2,3- дигідро-1Н-піроло/3,4-сІпіридин-1-он о о

ХА ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,43-9,24

З ,/х й (м, 2Н), 8,70 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 8,16 (т, не шо У-7,8 ГЦ, 1Н), 7,99 (д, У-7,8 Гц, 1Н), 6,75

М 3 (с, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 4,59-4,46 (м, 2Н), 175 475,2 14,38-4,33 (м, 1Н), 4,29 (шт., 9-5,1 ГЦ, (АО) А 2Н), 3,70-3,52 (м, 1Н), 3,41 (ш. д., У-9,8 2-І6-(5-етил-4-пропіл-4Н-1 2 А- Гц, 1н), 3,01 (кв., у7,5 Гц, 2Н), 2,77-2,69 триазол-3-ілпіридин-2-ілі|-4- (м, ЗН), 2,14-1,96 (м, ЗН), 1,88-1,71 (м, ((метиламіно)метилі/-6-(2В)-2- ЗНУ, ТА (т, 977,5 Гц, ЗН), 1,20 (д, 976,0 метилпіролідиніл-1-іл|-2,3-дигідро- Гц, ЗН), 0,96 (т, 9-74 Гц, ЗН). 1Н-піроло!3,4-сІпіридин-1-он о хе я ХА 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 9,53-9,28

З 7 и (м, 2), 8,68 (д, 9-81 Гц, 1Н), 8,17 (т, м шо 9-81 ГЦ, 1Н), 7,96 (д, 9-71 Гц, 1Н), 6,74 - Х (с, 1НУ, 5,14 (с, 2Н), 4,50 (ш. д., У-7,7 Гц, 176 475,2. |2Н), 4,35 (ш. д., 9У-6,0 Гц, 1Н), 4,28 (ш.т., (АО) о 9-5,2 Гц, 2Н), 3,64 (ш.т., 9-84 Гц, 1Н), 4-Ї(метиламіно)метилі-2-(6-(5- 3,46-3,32 (м, 1Н), 2,71 (т, 9-5,3 Гу, ЗН), метил-4-(2-метилпропіл)-4Н-1,2,4- 2,67 (с, ЗН), 2,15-1,93 (м, 4Н), 1,74 (ш. д., триазол-З3-іл|піридин-2-іл)-6-(28)-2- У-Т,3 Гц, ТН), 1,20 (д, 976,2 Гу, ЗН), 0,84 метилпіролідиніл-1-ілІ-2,3-дигідро- (д, У-6,6 Гц, 6Н). 1Н-піроло!3,4-сІпіридин-1-он

МА

- М

М М т Ме ' є ,/ їх Й Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 9,05- / Шо 9,08 (м, 1 Н) 8,67 (с, 1 Н) 8,53 (д, У-8,44

М Гц, 1 Н) 8,00 (т, 9У-7,98 Гц, 1 Н) 7,91 (д, 177 421,1 19-7,52 Гц, 1 Н) 6,83 (с, 1 Н) 5,01 (с, 2 Н) (В) НМ 4,39 (ш.д., 9У-7,52 Гц, 2 Н) 4,29 (ш.с.,2 Н) х 3,09 (с, 6 Н) 2,69 (с, З Н) 2,05 (с, 1 Н) 0,79 6-(диметиламіно)-4- (д, У-6,42 Гц, 6 Н). (метиламіно)метил|-2-16-(4-(2- метилпропіл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл|піридин-2-іл)-2,3-дигідро-1 Н- піроло/3,4-сІпіридин-1-он о сх - М

М м В І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 9,31 (ш.с., є / хх - 2Н), 9,10 (с, 1Н), 8,64 (дд, 9-06, 8,4 Гц, / щ- й 1Н), 8,18-8,08 (м, 1Н), 7,95 (дд, У-0,6, 7,6 178 4351 Гц, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 5,25-5,04 (м, ЗН), (В) "14,27 (ш.т., У-5,4 Гц, 2Н), 3,17 (с, 6Н), 2,71 пу (т, 9-5,4 Гц, ЗН), 2,18 (да, 9У-6,7, 15,4 Гц,

І 1Н), 1,58 (д, У-6,8 Гц, ЗН), 0,98 (д, 9У-6,7 6-(диметиламіно)-4- Гц, ЗН), 0,73 (д, 9-6,7 Гц, ЗН). ((метиламіно)метил|-2-(6-44-(25)-3- абсолютна стереохімія відома метилбутан-2-іл|-4Н-1,2,4-триазол-

З-іл)іпіридин-2-іл)-2,3-дигідро-1 Н- піроло/3,4-сІпіридин-1-он о | те

М са ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,37 (ш. ,/х КИ д., У-4,3 Гц, 2Н), 9,19 (с, 1Н), 8,67 (д, 3-8,4 Гу, 1Н), 8,17 (т, У-8,0 Гц, 1Н), 7,98

М- ФІ (д, 9У-7,5 Гц, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 5,67-5,54 179 444,2 |(м, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 4,42 (шлт., У-5,7 Гц, (А) нм 2Н), 2,71 (ш.т., 9У-5,2 Гц, ЗН), 2,35-2,26 х (м, 2Н), 2,00-1,85 (м, 4Н), 1,79 (ш.с., 2Н), 2-І6-(«4-циклопентил-4Н-1,2,4- 1,60 (с, ЗН), 1,46 (ш. д., 9-2,2 Гц, 2Н), триазол-3-іл)піридин-2-іл|-4- 0,96-0,87 (м, 2Н). (метиламіно)метилі|-6-(1- метилциклопропіл)-2,3-дигідро-1 Н- піроло/3,4-сІпіридин-1-он о Сх - М мм ль 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сав) б 9,08 (с, / хх ок-ї ІН), 8,67-8,63 (м, 1Н), 8,12 (т, 9-8,0 ГЦ, н- с 1Н), 7,99 (д, 9-7,0 ГЦ, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 180 Бодя 6.07 (ш.с, 1Н), 5,24 (д, 9-6,5 ГЦ, 2Н), (5) во "13,90 (с, 2Н), 3,18 (с, 1Н), 3,05-2,90 (м, пу 1Н), 2,32 (с, ЗН), 2,10-1,95 (м, 2Н), 1,56 4-Кметиламіно)метил|-6-(1- ши 1,29-1,22 (м, 2Н), 0,90-0,78 (м, метилциклопропіл)-2-(6-414-|(36)- , ні й ж 11 М-трифторпентан-3-ілі-4Н-1 2 д- абсолютна стереохімія невідома триазол-З3-ілІіпіридин-2-іл)-2,3- дигідро-1Н-піроло/3,4-сІпіридин-1-он о Зх - М мм ах 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сав) б 9,08 (с, / х м-/ 1Н), 8,65 (д, 9-7,8 Гц, 1Н), 8,12 (т, 98,0 ч- с Гц, їн), 7,99 (д, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,57 (с, 181 БОЮ 1Н), 6,13-6,00 (м, 1Н), 5,30-5,14 (м, 2Н), (5) цк вс 13,91 (с, 2Н), 3,27-3,11 (м, 1Н), 3,01 (ш. д., у 9-11,5 Гц, 1Н), 2,33 (с, ЗН), 2,09-1,94 (м, 2Н), 1,56 (с, ЗН), 1,29-1,22 (м, 2Н), 0,91-

А-((метиламіно)метилі|-6-(1- 0,78 (м, 5Н) метилциклопропіл)-2-(6-414-|(36)- ; ' - я й ж 11 М-трифторпентан-3-ілі-4Н-1 2 д- абсолютна стереохімія невідома триазол-З3-ілІіпіридин-2-іл)-2,3- дигідро-1Н-піроло/3,4-сІпіридин-1-он о хх - М х ОТ У "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 9,33 (ш.Сс., -Х м- 2Н), 9,07 (с, 1Н), 8,64 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), / сх Ве 8,13 (т, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,94 (д, 9-71 ГЦ, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 5,25-5,05 (м, ЗН), 4,35- (в) мк 435,3 1417 (м, 2Н), 3,17 (с, СН), 2,71 (т, 25, х Гу, ЗН), 2,17 (д9, -6,6, 15,3 Гц, 1Н), 1,58 в-(диметиламіно)-4- (д, 276,8 гц, ЗН), 0,98 (д, У-6,7 Гц, ЗН),

І(метиламіно)метилі/-2-(6-14-К28)-3- 0,73 (д, У-6,6 Гу, ЗН). метилбутан-2-ілі4Н-1 2,4-триазол- абсолютна стереохімія відома

З-іл)іпіридин-2-іл)-2,3-дигідро-1 Н- піроло/3,4-сІпіридин-1-он о | те мч ко "ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-сдв) б 8,82 (с, / 1Н), 8,63 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 8,11 (т, 9-7,8 я -ї гц, 1), 7,96 (д, 9-7,5 ГЦ, 1Н), 7,57 (с,

М- ви ІН), 5,51 - 5,35 (м, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 5,06 183 цо 448,2 |(ш.с., 1Н), 3,90 (с, 2Н), 3,78 (ш. д., 9-12,3 (5) нм Гц, 2Н), 2,34 (с, ЗН), 2,08 - 1,92 (м, 2Н), х 1,56 (с, ЗН), 1,28 - 1,22 (м, 2Н), 0,92 2-(6-(4-(22)-1-гідроксибутан-2-іл|- 0,84 (м, 5Н). 4Н-1,2,4-триазол-З-іл)піридин-2-іл)- абсолютна стереохімія невідома"

А-((метиламіно)метилі|-6-(1- метилциклопропіл)-2,3-дигідро-1 Н- піроло/3,4-сІпіридин-1-он о | та

Мч "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сє) б 8,83 /х КИ 8,80 (м, 1Н), 8,63 (д, 9-83 ГЦ, 1Н), 81 є (т, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,96 (д, 9-7,3 Гц, 1Н),

Мм- 73 7,57 (с, 1Н), 5,49 - 5,42 (м, 1Н), 5,25 (с, 184 цо 448,2 |2Н), 5,07 (ш. д., 9-6,3 Гц, 1Н), 3,90 (с, (5) ні 2Н), 3,84 - 3,70 (м, 2Н), 2,34 (с, ЗН), 2,05 - 1,92 (м, 2Н), 1,56 (с, ЗН), 1,28 - 1,22 (м, 2-(6-24-Ц25)-1-гідроксибутан-2-іл)- 2), 0,92 - 0,84 (м, 5Н). 4Н-1,2,4-триазол-З-іл)піридин-2-іл)- абсолютна стереохімія невідома" 4-(метиламіно)метилі|-6-(1- метилциклопропіл)-2,3-дигідро-1 Н- піроло/3,4-сІпіридин-1-он 8 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 8,69 (д, т 9-8,3 Гц, 1Н), 8,40 (ш.с., ЗН), 8,16 (т, ж и 9-8,2 Гц, 1Н), 7,99 (д, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,72 - -ї шо (с, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 4,59 (кв., 9-7,0 Гу, 185 447,3 |2Н), 4,46 - 4,30 (м, 1Н), 4,29 - 4,18 (м, (АБО) на 2Н), 3,86 - 3,60 (м, 1Н), 3,00 (кв., 9У-7,3 4-(амінометил)-2-І6-(4,5-діетил-4Н- Гц, 2Н), 2,57 (ш. дд, 571,8, 3,8 Гц, 1Н), 1,2,А-триазол-З-іл)піридин-2-іл|-6- 2,16 7 1,96 (м, ЗН), 1,77 7 1,70 (м, 1),

Ц28)-2-метилпіролідиніл-1-іл|-2,3- 147 (т, ето Гу, ЗНУ, 1,40 (т, 9-7,4 Гу, дигідро-1Н-піроло/3,4-сІпіридин-1-он ЗН), 1,21 (д, У-6,3 Гц, ЗН).

о хх

ХА ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 8,69 (д, мом ьх 3-8,5 Гц, 1), 8,43 (ш.с., ЗН), 8,15 (т,

З Ж о 9-8,0 ГЦ, 1Н), 7,99 (д, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,72 м- 3 (с, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 4,54 - 4,48 (м, 2Н), 186 461,3 14,40 - 4,33 (м, 1Н), 4,24 - 4,16 (м, 2Н), (АВ) на 3,66 (ш. д., У-8,5 Гц, 1Н), 3,45 - 3,38 (м, 4-(амінометил)-2-|6-(5-етил-4- 1Н)У, 2,98 (кв., 9-7,5 Гц, 2Н), 2,13 - 1,96 пропіл-дН-1,2,4-триазол-3- (м, ЗН), 1,88 - 1,79 (м, 2Н), 1,77 - 1,72 (м, іл)піридин-2-ілІ|-6-(2В)-2- 1Н9У, 1,40 (т, 9-7,4 Гц, ЗН), 1,21 (д, У-6,0 метилпіролідиніл-1-ілІ|-2,3-дигідро- Гц, ЗН), 0,98 (т, 9-74 Гц, ЗН). 1Н-піроло/!З3,4-сіІргідіп-1-он ов й-- М

М М Ок ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,78 - 8,70 / хх - (м, ТН), 7,99 - 7,91 (м, 1Н), 7,91 - 7,82 (м, ч- т 1Н)У, 7,71 (с, 1Н), 5,57 (квін., У-9,0 Гу, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 2,73 (с, ЗН), (Ао) ік 444,2 1263 - 2,54 (м, ?Н), 2,53 (с, ЗН), 2,50 х 2,42 (м, 2Н), 1,98 - 1,80 (м, 2Н), 1,61 (с, 2-І6-(4-циклобутил-5-метил-4Н- он. 1,0 - 1,32 (м, 2Н), 0,95 - 0,87 (м, 1,2,4-триазол-3-іл)піридин-2-іл|-4- І (метиламіно)метилі|-6-(1- метилциклопропіл)-2,3-дигідро-1 Н- піроло/3,4-сІпіридин-1-он - М по" м ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 8,72 (д, У-8,3 / хх - Гц, їн), 7,93 (т, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,83 (д, м- т 3-6,9 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 5,51 (т, 9У-8,9 188 430,0 |ГцЦ, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 2,71 (с, (АВ) нк ЗН), 2,62 - 2,39 (м, 4Н), 1,95 - 1,79 (м,

Ї ? 2Н), 1,61 (с, ЗН), 1,38 - 1,33 (м, 2Н), 0,92 4-(амінометил)-2-(6-(4-циклобутил- - 0,87 (м, 2Н).

Б-метил-4ІН-1,2,4-триазол-3- іл)піридин-2-іл|-6-(1- метилциклопропіл)-2,3-дигідро-1 Н- піроло/3,4-сІпіридин-1-он "Використання або 1 у структурі та Є для стереохімії в назві визначає хіральні центри, що був розділений на енантіомери, але конкретний енантіомер не був визначений; суцільний або штриховий клин є зображеним в структурі, але фактичний енантіомер може бути представлений іншим енантіомером.

Біологічні аналізи та дані

Біохімічний ферментативний аналіз НРК1

Інгібування ферменту НРКІ1 вимірювали з використанням аналіза зміщення мікрофлюїдної рухливості (М5А). Реакції проводили в 50 мкл об'ємах в 96-лункових планшетах, та містили 0,5

НМ людського повнодовжинного рекомбінантного НРК1, З фосфоакцепторного пептиду, 5ЗХЕАМ-

АКАВВІ 551 ВА-СООН (СРС бЗсіепійіс, ЗиппумаІє, СА), досліджувану сполуку (11-доза З3-кратні серійні розбавлення, 2 95 ДМСО, кінцевий вміст) або тільки ДМСО, 0,002 95 Тмееп-20, 1 мМ ОТТ та 2,5 мМ МасСіг в 50 мМ МОРЗ (3-(М-морфоліно)пропансульфонової кислоти), рН 7,8, буфер, та ініціювали шляхом додавання 75 мкМ АТФ, після 20-хвилинного попереднього інкубування.

Реакції проводили протягом 60 хв. при 37 "С, зупиняли додаванням 50 мкл 0,015 М ЕДТО, рН 8 та ступінь реакцій (15-20 95 перетворення без інгібітора) визначали після електрофоретичного розділення флуоресцентно міченого пептидного субстрату та фосфорильованого продукта на рідері І арсСпір Е7 Реаде! ІІ (РежіпЕЇтег", Іпс., УМайат, МА).

Інгібування НРК! також вимірювали з використанням флуоресценції на основі способу посиленої утворенням хелатів флуоресценції (СНЕР) (1), з використанням запатентованого флуоресцентного пептидного субстрата, в якому залишок цистеїну алкілується похідною на основі сульфонамідо-оксину, отримуючи амінокислоту, яка називається Сб-бох (С5х). Аналіз проводили аналогічно до того, як описується для способа М5А, наведеного вище, але з використанням З мкМ Ас-І(Сех|НОІ РАЕМА-аміду пептидного субстрату (також відомого як

АОТО178, при придбанні в АззауСцапі Тесппоіодіез Іпс., НорКіпіоп, МА) та 45 мкм АТФ.

Початкові швидкості реакцій визначали за наступною пептгидною флуоресценцією (Лех-360 нм,

Мет-500 нм) при 30 С протягом 15 хв. з використанням планшетного рідера Тесап М1О000 (Тесап Стор 4. Маппедопї, 2йгісп, Змйшепапа) Значення константи інгібування (К)) розраховували шляхом апроксимації 96 перетворення на основі (спосіб М5А) або початкової швидкості на основі флуоресценції (спосіб СНЕР) до рівняння Моррісона (2) для жорсткого зв'язування конкурентного інгібування з використанням способу нелінійної регресії та експериментально вимірювали АТФ Кт (29 мкм за допомогою М5А та 19 мкм за допомогою

СНЕРБ, відповідно). Кінетичні та кристалографічні дослідження показали, що інгібітори є АТФ- конкурентними. НРКТ-протеїн отримували власноруч та попередньо ргеактивували шляхом автофосфорилювання ферменту МаАТФ, як описується в розділі "Продукування рекомбінантного автофосфорильованого повнодовжинного НРК1".

Аналіз на основі клітин

Фосфо-51І Р-76 (Зег376) однорідний розділений за часом

Флуоресцентний (НТАБЕ) аналіз

Клітини Уижаї висівали в кількості 90 000 клітинах/лунку в 90 мкл середовища для росту

АРМІ1640, яке містить 10 95 ЕВ5, та інкубували при 37 "С з 5 95 СО» протягом ночі. Наступного дня сполуки послідовно розбавляли від верхньої дози 10мММ для 11-точкової кривої З-кратного розбавлення в ДМСО. Сполуки проміжно розбавляли 1:100 в середовищах для росту перед розбавленням 1:10 на клітинах для кінцевої концентрації від 1ОмкМ до 0,1нМ в 0,1 95 ДМСО.

Після 30 хвилин попередньої обробки сполуками клітини стимулювали з використанням 200мкг/мл комплексу Е(ав)2 анти-СОЗ (клон ОСТНІ) протягом 15 хв. при 37 "С з 595 СО».

Стимулювання зупиняли крижаним РВБ, та клітини збирали центрифугуванням перед лізисом у буфері для лізису Сіб5ріо (Сізріо, Вега, МА). Лізати переносили на білі планшети невеликого об'єму, які містять анти-фосфо-5І Р-76-криптат плюс анти-фосфо-51 Р-76-42 НТЕЕ антитіла та

Зо інкубували протягом ночі при кімнатній температурі, захищеній від світла відповідно до протоколу виробника (Сізбіо, Вейтога, МА). НТКЕ вимірювали на РеїКкіп ЕІтег Епмівіоп, та значення ІС5О розраховували шляхом апроксимації кривої концентрація-відповідь із використанням чотирипараметричного нелінійного регресійного аналізу.

Дані біологічної активності для вибраних сполук в аналізах зсуву рухливості НРКІ1 та аналізах однорідної флуоресценції розділеної за часом (НТАЕ) фосфо-5І Р-76 (5ег376) є наведеними в таблиці 2 як ІСво (МКМ).

Таблиця 2 опненям | свои ее | ЗР» | жерею

Приклад Мо Ферментативний проходжень проходжень я тон (мкм) пет аналіз Кі (мкМ) п п 11111717111б000157 17717116 17117110 298 1711111б00077 17111111 776 | бо 177717 1777771110039,777.. | .ЮЦЮЙ з г 11778 | 0000251... 1 | -.южмирибоВю |з 2 77779 | 0000271... 2 2 | -( 0088... | -::" З

Таблиця 2 опниням | сестер | ЗР» | жеррею

Приклад Мо Ферментативний проходжень проходжень . . п (мкм) пд" аналіз Кі (мкМ) п п 223 77711104 11111111 7225 | 7770001. 11117111 -11ї1- 72277111 ббботя 17111111 11111111 29117111 б00066 17111111 7752 71700899, 1.111111

Дані біологічної активності в аналізах зсуву рухливості НРК! та аналізах однорідної флуоресценції розділеної за часом (НТКЕ) фосфо-5І Р-76 (Зег376) є наведеними в таблиці З для прикладів 55-68.

Таблиця З

НРК! . Кількість ЗІ Р7б Аналіз. ІСво Кількість

Приклад Мо Ферментативний проходжень (мкм) проходжень аналіз Кі (мкм) "а" "п" 760 | 00001712 2 | 000 г щЩ | 2

Таблиця З

Приклад Мо Ферментативний проходжень (мкм) проходжень аналіз Кі (мкм) "а" "п" 7.66 | боб 17777117 17771710 | 2 768 | «000007 | 3 | 005. ДЩ | 2

В таблицях 3-5, МО означає "не визначали", з МА (не застосовується) в колонці щодо кількості проходжень.

Дані біологічної активності в аналізах зсуву рухливості НРКІ та аналізах однорідної флуоресценції розділеної за часом (НТКЕ) фосфо-51І Р-76 (Зег376) є наведеними в таблиці 4 для прикладів в Таблиці ТА.

Таблиця 4

НРК! . Кількість 8І РТб Аналіз. ІСво Кількість

Приклад Мо Ферментативний проходжень (мкм) проходжень аналіз Кі (мкм) "а" "п" 769 | 00053 17777711 1777717171110248. | з 780. |. бобів 17777171 0184 | 2 786 | 000304 1777717 |7777171110652 | (2.2 щБжБ«« 789 | «000008 177773 | 7777710054 | з 7780. | 000146 17771 | 77777110694 | 1 77.7И796 юю | .ЮюЮюД6бб0бодо 17717177 042 | 71 7798 юю | .- ю0б00ояє 17717117 177711110514 | 1 77ИБвЬ99.юЮБМ.| 6 ЮБжкю бобові 177771 (МО 77777777 МАС

Таблиця 4

Приклад Мо Ферментативний проходжень (мкм) проходжень аналіз Кі (мкм) "а" "п"

Дані біологічної активності в аналізах зсуву рухливості НРКІ1 та аналізах однорідної флуоресценції розділеної за часом (НТАРЕ) фосфо-51І Р-76 (бЗег376) є наведеними в таблиці 5 для прикладів в Таблиці 18.

Таблиця 5 п НРК! . Кількість 8І РТб Аналіз. ІСво Кількість риклад Мо Ферментативний проходжень (мкм) проходжень аналіз Кі (мкм) "п" "а"

Всі публікації та заявки на патенти, цитовані в описі, є включеними в даний документ у вигляді посилання в повному обсязі. Для звичайних фахівців в даній галузі техніки буде очевидно, що певні зміни та модифікації можуть бути внесені в них, не відступаючи від духу або обсягу формули винаходу, яка додається.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука формули І а о в. д -Й М в М - 2 в? в" або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій К' вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, (С1і-Св)алкілу, галоген(С:і-Св)алкілу, (Сі-Св)алкокси, галоген(Сі-Св)алкокси, -М(В8УХА) та (Сз-Св)циклоалкілу, при цьому зазначені (С:і-Св)алкіл, галоген(Сі-Св)алкіл та (Сз- Св)циклоалкіл є необов'язково заміщені від одного до трьох замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, ціано, (С1-Св)алкілу та (Сі-Св)алкокси, Ве та КЕ", кожен незалежно, є вибраними з групи, яка складається з водню та (С:-Св)алкілу, при цьому зазначений (С1-Св)алкіл є необов'язково заміщений від 1 до З замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, (С1-Св)алкокси, ціано та гідрокси, або Б та В", взяті разом з азотом, до якого вони є приєднаними, утворюють (від 4- до 8--ленний)гетероциклоалкіл, який є необов'язково заміщеним від одного до трьох замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, (Сі-Св)алкілу, галоген(Сі-Св)алкілу, (Сі-Св)далкокси та галоген(С:і-Св)алкокси, при цьому зазначені (С1-Св)алкіл та галоген(Сі-Св)алкіл є необов'язково заміщені від одного до трьох замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, ціано, (С1-Св)алкілу та (С1-Св)алкокси; В": вибирають з групи, яка складається з водню та галогену, В? являє собою: ї) -СНг)птМ(АВ)(ВУ), в якій т являє собою ціле число, вибране з 0, 1, 2 або 3, та КЗ ї ЕУ, кожен незалежно, є вибраними з групи, яка складається з водню та (С1-Св)алкілу, при цьому зазначений (С:-Св)алкіл є необов'язково заміщений від 1 до З замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, (Сі-Св)алкокси, ціано та гідрокси, або Р та КУ, взяті разом з азотом, до якого вони є приєднаними, утворюють (від 4- до б-членний)гетероциклоалкіл, який є необов'язково заміщеним від одного до трьох замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, (Сі-Св)алкілу, галоген(Сі-Св)алкілу, (Сі--Св)далкокси та галоген(С1- Св)алкокси, при цьому зазначені (С1-Св)алкіл та галоген(С1-Св)алкіл є необов'язково заміщені від одного до трьох замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, ціано та (С1-Св)алкокси, її) (С1-Св)алкіл, при цьому зазначений (Сі-Св)алкіл є необов'язково заміщений від 1 до З замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, (Сі-Св)алкокси, -Щ(ВУ) (А), ціано та гідрокси, при цьому РЕ та К", кожен незалежно, є вибраними з групи, яка складається з водню та (С1-Св)алкілу, або ії) (від 4- до б-членний)гетероциклоалкіл, при цьому зазначений гетероциклоалкіл є необов'язково заміщений від одного до трьох замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, ціано, (Сі-Св)алкілу, галоген(С:і-Св)алкілу, (Сі-Св)алкокси та галоген(Сч- Св)алкокси, при цьому зазначені (С1-Св)алкіл та галоген(С1-Св)алкіл є необов'язково заміщені від одного до трьох замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, ціано та (С1-Св)алкокси, ВЗ вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, (С1-Св)алкілу, галоген(Сч- Св)алкілу, (Сі-Св)алкокси та галоген(С1-Св)алкокси; Х являє собою вуглець або азот; В" являє собою (від 4- до б-ч-ленний)гетероциклоалкіл або (від 5- до 10-ч-ленний)гетерсоарил, при цьому зазначені (від 4- до б--ленний)гетероциклоалкіл та (від 5- до 10-членний)гетероарил є необов'язково заміщеними від 1 до З замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано оксо, гідрокси, -Щ(А'ХА"), (С1-Св)алкілу, галоген(С:і-Св)алкілу, (Сі-Св)алкокси, галоген(Сі-Св)алкокси та -(СНг)ц(Сз-Св)циклоалкілу, при цьому зазначені (Сі-Св)алкіл та галоген(С1-Св)алкіл є необов'язково заміщені від одного до трьох замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, ціано та (Сі-Св)алкокси, та при цьому п являє собою ціле число, вибране з 0, 1 або 2; та де КО та К", кожен незалежно, є вибраними з групи, яка складається з водню та (Сі-Св)алкілу, при цьому зазначений (С:і-Св)алкіл є необов'язково заміщений від 1 до З замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену та гідрокси; АВ? вибрані з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, (С:і-Св)алкілу, галоген(Сч1- Св)алкілу, (Сі-Св)алкокси та галоген(С1-Св)алкокси, та а являє собою ціле число, вибране з 0 або 1, за умови, що, коли Х являє собою азот, а являє собою 0.

2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, при цьому К' являє собою -М(Н2)(А), та НК ї К7, кожен незалежно, є вибраними з групи, яка складається з водню та (С1-Св)алкілу, при цьому зазначений (С1-Св)алкіл є необов'язково заміщений від 1 до З галогенами.

3. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, при цьому К' являє собою -М(В2ХА, та К5 та КК, взяті разом з азотом, до якого вони є приєднаними, утворюють (від 4- до 8- членний)гетероциклоалкіл, який є необов'язково заміщеним від одного до трьох замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, (Сі-Св)алкілу, галоген(С1-Св)алкілу, (Сі- Св)алкокси та галоген(С:-Св)алкокси.

4. Сполука за п. З або її фармацевтично прийнятна сіль, при цьому К' являє собою (від 4- до 8- членний)гетероциклоалкіл, вибраний з групи, яка складається з азетидинілу, піролідинілу та азабіцикло(2.2.1|гептилу, при цьому азетидиніл, піролідиніл та азабіцикло|2.2.1)гептил. є необов'язково заміщеними від одного до трьох замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, (Сі-Св)алкілу, галоген(Сі-Св)алкілу, (Сі-Св)алкокси та галоген(С1- Св)алкокси.

5. Сполука за п. 4 або її фармацевтично прийнятна сіль, при цьому К' являє собою піролідиніл, необов'язково заміщений від одного до трьох замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, (Сі-Св)алкілу, галоген(С:-Св)алкілу, (С1-Св)алкокси та галоген(Сі-Св)алкокси.

6. Сполука за будь-яким одним з попереднім пунктів або її фармацевтично прийнятна сіль, при цьому К2 являє собою -(СНг)тМ(А2) (А), т являє собою 1 та один з КЗ і ЕР являє собою водень, та інший являє собою метил.

7. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, при цьому ВК? являє собою -(СНг)тпМ(АЗ) (ВУ), т являє собою 1 та КЗ ї Е? обидва являють собою водень. Зо

8. Сполука за будь-яким одним з попереднім пунктів або її фармацевтично прийнятна сіль, при цьому ЕЗ являє собою водень.

9. Сполука за будь-яким одним з попереднім пунктів або її фармацевтично прийнятна сіль, при цьому К? являє собою (від 5- до б-ч-ленний)гетероарил, необов'язково заміщений від 1 до З замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, гідрокси, МЩ(А ХА), (С1- З5 Св)алкілу, галоген(Сі-Св)алкілу, (Сі-Св)алкокси, галоген(Сі-Св)алкокси та /-«(СНаг)((Сз- Св)циклоалкілу, при цьому п являє собою ціле число, вибране з 0, 1 або 2, та при цьому К" та В", кожен незалежно, є вибраними з групи, яка складається з водню та (С1і-Св)алкілу, при цьому зазначений (С:-Св)алкіл є необов'язково заміщений від 1 до З замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену та гідрокси.

10. Сполука за п. 9 або її фармацевтично прийнятна сіль, при цьому (від 5- до 6- членний)гетероарил являє собою 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл або піразоліл.

11. Сполука за будь-яким одним з попереднім пунктів або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій Х являє собою вуглець, а являє собою 1 та Ко являє собою водень або галоген.

12. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, при цьому В': являє собою Н, ВЗ являє собою Н, а дорівнює 1, Х являє собою вуглець, КЕ? являє собою водень.

14. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким одним з пп. 1-13 або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт.

15. Застосування сполуки за будь-яким одним з пп. 1-13 або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві лікарського засобу.

16. Застосування сполуки за будь-яким одним з пп. 1-13 або її фармацевтично прийнятної солі у лікуванні ненормального клітинного росту у ссавців.

17. Застосування за п. 16, де ненормальний клітинний ріст являє собою рак.

18. Комбінація сполуки за будь-яким одним з пп. 1-13 або її фармацевтично прийнятної солі та додаткового протиракового терапевтичного агента та паліативного агента.