KR20150135374A - 바이러스 감염증의 치료를 위한 거대환식 데아자-퓨리논 - Google Patents

바이러스 감염증의 치료를 위한 거대환식 데아자-퓨리논 Download PDF

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Abstract

본 발명은 거대환식 데아자-퓨리논 유도체, 이의 제조 방법, 약제 조성물, 및 바이러스 감염증을 치료하는데 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

바이러스 감염증의 치료를 위한 거대환식 데아자-퓨리논{MACROCYCLIC DEAZA-PURINONES FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS}
본 발명은 거대환식 데아자-퓨리논 유도체(macrocyclic deaza-purinones derivative), 이의 제조 방법, 약제 조성물, 및 바이러스 감염증(viral infection)을 치료하는데 있어서 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 톨-유사-수용체(toll-like-receptor; TLR)의 조절 또는 길항(agonism)과 관련이 있는, 바이러스 감염증, 면역 또는 염증 질병의 치료에서 거대환식 데아자-퓨리논 유도체의 용도에 관한 것이다. 톨-유사 수용체는 보존 영역(conserved region)을 함유하는 세포질 신장 및 세포외 루신 풍부 도메인에 의해 특징되는 1차 막관통 단백질이다. 선천 면역 시스템은 특정 유형의 면역 세포의 세포 표면 상에서 발현되는 이러한 TLR을 통해 병원체-관련 분자 패턴을 인식할 수 있다. 외래 병원체의 인식은 포식 세포 상에서 사이토카인의 생산 및 공동-자극 분자들의 상향조절을 활성화시킨다. 이는 T 세포 거동의 조절을 초래한다.
대부분의 포유류 종은 10개 내지 15개 유형의 톨-유사 수용체들을 갖는 것으로 추정되어 왔다. 13개의 TLR(TLR1 내지 TLR13으로 명명됨)은 인간 및 마우스에서 함께 확인되었으며, 다른 포유류 종들에서 이러한 TLR들의 여러 균등한 형태가 확인되었다. 그러나, 인간에서 발견된 특정 TLR의 균등물이 모든 포유동물에 존재하는 것은 아니다. 예를 들어, 인간에서 TLR10과 유사한 단백질에 대한 유전자 코딩이 마우스에 존재하지만, 과거 어느 시점에 레트로바이러스에 의해 손상된 것으로 나타난다. 다른 한편으로, 마우스는 TLR 11, TLR 12, 및 TLR 13을 발현시키는데, 이들 중 어떠한 것도 인간에게서 나타나지 않는다. 다른 포유동물은 인간에서 발견되지 않는 TLR들을 발현시킬 수도 있다. 다른 비-포유류 종은 타키푸구 복어(Takifugu pufferfish)에서 발견되는 TLR14에 의해 입증된 바와 같이, 포유동물과는 다른 TLR들을 가질 수 있다. 이는 인간 선천 면역의 모델로서 실험 동물을 사용하는 방법을 복잡하게 할 수 있다.
톨-유사 수용체에 대한 상세한 리뷰(reivew)는 학술지 논문[Hoffmann, J.A., Nature, 426, p33-38, 2003; Akira, S., Takeda, K., and Kaisho, T., Annual Rev. Immunology, 21, p335-376, 2003; Ulevitch, R. J., Nature Reviews: Immunology, 4, p512-520, 2004]을 참조하라.
톨-유사 수용체에 대한 활성을 나타내는 화학물은 WO 2006/117670호에서의 퓨린 유도체, WO 98/01448호 및 WO 99/28321호에서의 아데닌 유도체, 및 WO 2009/067081호에서의 피리미딘과 같이 종래에 기술되어 있다.
그러나, 종래 기술의 화합물과 비교하여 바람직한 선택성, 보다 높은 효능, 보다 높은 대사 안정성, 및 개선된 안전성 프로파일을 갖는 신규한 톨-유사 수용체 조절제가 강력히 요구되고 있다.
특정의 바이러스 감염증의 치료에서, C형 간염 바이러스(HCV)에 대한 경우와 같이, 인터페론(IFN-알파)의 정기적인 주사가 투여될 수 있다. 보다 많은 정보는 문헌[Fried et. al. Peginterferon-alfa plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection, N Engl J Med 2002; 347: 975-82]을 참조하라. 경구로 이용 가능한 저분자 IFN 유도물질은 감소된 면역원성 및 투여의 편리성의 잠재적인 장점을 제공한다. 이에 따라, 신규한 IFN 유도물질은 바이러스 감염증을 치료하기 위한 잠재적으로 효과적인 신규한 부류의 약물이다. 항바이러스 효과를 갖는 저분자 IFN 유도물질의 예는 문헌[De Clercq, E.; Descamps, J.; De Somer, P. Science 1978, 200, 563-565]을 참조하라.
IFN-알파는 또한, 특정한 유형의 암의 치료에서 다른 약물과 병용하여 제공된다[Eur. J. Cancer 46, 2849-57, 및 Cancer Res. 1992, 52, 1056]. 또한 TLR 7/8 작용제는 현저한 Th1 반응을 유도하는 이의 능력으로 인하여, 백신 애쥬번트로서 고려된다[Hum. Vaccines 2010, 6, 322-335, 및 Hum. Vaccines 2009, 5, 381-394].
본 발명에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 산소, 질소 또는 황이며,
Y는 C1- 6알킬, C1- 4알콕시, 트리플루오로메틸 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된, 방향족 고리 또는 적어도 질소를 포함하는 헤테로사이클릭 고리(heterocyclic ring)를 나타내며,
Z는 알킬 또는 알킬하이드록실에 의해 선택적으로 치환된 C1-10 포화되거나 불포화된 알킬을 나타내거나;
Z는 C1- 6알킬-NH-C(O)-C1- 6알킬-, C1- 6알킬-NH- 또는 C1- 6알킬-NH-C(O)-C1- 6알킬-O-를 나타내거나;
Z는 C1- 10알킬-O-를 나타내되, 여기서 상기 알킬은 불포화되거나 포화되고, 알킬 또는 알킬하이드록실에 의해 선택적으로 치환될 수 있거나,
Z는 C1- 6알킬-O-C1- 6알킬-을 나타내되, 여기서 상기 알킬은 불포화되거나 포화되고, 알킬 또는 알킬하이드록실에 의해 선택적으로 치환될 수 있거나,
Z는 C1- 6알킬-O-C1- 6알킬-O-를 나타내되, 여기서 상기 알킬은 불포화되거나 포화되고, 알킬 또는 알킬하이드록실에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
본 발명에 따른 하기 화학식들 중 하나를 갖는 바람직한 화합물은 하기 화학식들의 군으로부터 선택된다:
Figure pct00002
본 발명의 일부는 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 포함하는 약제 조성물이다.
또한, 본 발명에 약제로서 사용하기 위한, 상기에 언급된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 약제 조성물이 속한다.
본 발명은 또한, TLR 7의 조절이 관련되어 있는 질병의 치료에서 사용하기 위한, 상기에 언급된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 약제 조성물에 관한 것이다.
용어 "알킬"은 특정된 수의 탄소 원자를 함유한 직쇄 또는 분지쇄의 대부분 포화된(그러나, 본 발명에 따른 특정 화합물에서 불포화됨) 지방족 탄화수소를 지칭한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
용어 "알콕시"는 예를 들어 메톡시 기 또는 에톡시 기와 같은 산소에 단일 결합된 알킬(탄소 및 수소 사슬) 기를 지칭한다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 이의 산부가염 및 염기 염을 포함한다. 적합한 산부가염은 비-독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 적합한 염기 염은 비-독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다.
본 발명의 화합물은 또한 비용매화된 및 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 용어 "용매화물"은 본원에서 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 용매 분자, 예를 들어 에탄올을 포함하는 분자 복합물을 기술하기 위해 사용된다.
용어 "다형체"는 본 발명의 화합물이 하나가 넘는 형태 또는 결정 구조로 존재하는 능력을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 토토머화(tautomerization)로 불리워지는 화학 반응에 의해 용이하게 상호 전환하는 유기 화합물의 이성질체로 지칭되는 소위 "토토머(tautomer)(들)" 형성물로 존재할 수 있다. 이러한 반응은 단일 결합과 인접한 이중 결합의 스위치(switch)에 의해 달성되는, 수소 원자 또는 프로톤(proton)의 형식상 이동(formal migration)을 초래한다.
본 발명의 화합물은 결정상 또는 비정질 제품으로서 투여될 수 있다. 이러한 것은 예를 들어 침전, 결정화, 냉동건조, 분무건조, 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해 고체 플러그(solid plug), 분말, 또는 필름으로서 얻어질 수 있다. 이러한 것은 단독으로 또는 하나 이상의 본 발명의 다른 화합물과 함께, 또는 하나 이상의 다른 약물과 함께 투여될 수 있다. 일반적으로, 이러한 것은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 결합한 제형으로서 투여될 것이다. 본원에서 용어 "부형제"는 본 발명의 화합물(들) 이외의 임의 구성성분을 기술하기 위해 사용된다. 부형제의 선택은 특정 투여 모드, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과, 및 투약 형태의 특성과 같은 인자에 주로 의존적이다.
본 발명의 화합물 또는 이의 임의 하위그룹은 투여 목적을 위해 다양한 약제학적 형태로 제형화될 수 있다. 적절한 조성물로서, 약물을 전신 투여하기 위해 대개 이용되는 모든 조성물이 인용될 수 있다. 본 발명의 약제 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서 유효량의 선택적으로 또한 염 형태의 특정 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 담체와 친밀한 혼합으로 합쳐지는데, 이러한 담체는 투여를 위해 요망되는 제조물의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 이러한 약제 조성물은 바람직하게, 예를 들어, 경구, 직장, 또는 경피 투여를 위해 적합한 단위 투약 형태로 존재한다. 예를 들어, 조성물을 경구 투약 형태로 제조하는 경우에, 임의 일반적인 약제학적 매질, 예를 들어 경구 액체 제조물, 예를 들어 현탁액, 시럽, 엘릭시르(elixir), 에멀젼, 및 용액의 경우에 물, 글리콜, 오일, 알코올 등, 또는 분말, 환제, 캡슐, 및 정제의 경우에 고체 담체, 예를 들어 전분, 당, 카올린, 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 등이 이용될 수 있다. 투여가 용이하기 때문에, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 투약 단위 형태를 나타내는데, 이러한 경우에 고체 약제학적 담체가 명백하게 이용된다. 또한, 사용하기 직전에 액체 형태로 전환될 수 있는 고체 형태 제조물이 포함된다. 경피 투여를 위해 적합한 조성물에서, 담체는 선택적으로 적은 비율의 임의 특성의 적합한 첨가제들과 조합된, 침투강화제 및/또는 적합한 습윤제를 선택적으로 포함하며, 이러한 첨가제는 피부에 상당한 유해 효과를 도입하지 않는다. 상기 첨가제는 피부에 대한 투여를 촉진시킬 수 있고/거나 요망되는 조성물을 제조하는데 도움을 줄 수 있다. 이러한 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들어 경피 패치로서, 스폿-온(spot-on)으로서, 연고로서 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 흡입(inhalation) 또는 통기(inhalation) 방식을 통해 투여하기 위해 당해 분야에서 이용되는 방법 및 제형을 이용하여 흡입 또는 통기를 통해 투여될 수 있다. 이에 따라, 일반적으로, 본 발명의 화합물은 용액, 현탁액 또는 건조 분말의 형태로 폐로 투여될 수 있다.
상술된 약제 조성물을 투여의 용이성 및 투약량의 균일성을 위해 단위 투약 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 단위 투약 형태는 단위 투약으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하는데, 각 단위는 요망되는 약제학적 담체와 결합하여 요망되는 치료 효과를 형성시키기 위해 계산된 사전 결정된 양의 활성 성분을 함유한다. 이러한 단위 투약 형태의 예는 정제(새김이 있는 정제(scored tablet) 또는 코팅된 정제를 포함), 캡슐, 환제, 분말 패킷(powder packet), 웨이퍼, 좌제, 주사 가능한 용액 또는 현탁액 등, 및 이의 분할된 복수물(segregated multiple)이다.
감염성 질환(infectious disease)의 치료에 숙련된 사람은 하기에 제시되는 시험 결과로부터 유효량을 결정할 수 있을 것이다. 일반적으로, 일일 유효량이 0.01 mg/kg 내지 50 mg/kg 체중, 더욱 바람직하게 0.1 mg/kg 내지 10 mg/kg 체중일 것이라는 것이 고려될 수 있다. 요망되는 용량을 종일 적절한 간격으로 2, 3, 4 또는 그 초과의 서브-용량으로서 투여하는 것이 적절할 수 있다. 상기 서브-용량은 예를 들어 단위 투약 형태 당 1 내지 1000 mg, 및 특히 5 내지 200 mg의 활성 성분을 함유한 단위 투약 형태로서 제형화될 수 있다.
투여의 정확한 투약량 및 횟수는 당업자에게 널리 알려진 바와 같이, 사용되는 화학식 I의 특정 화합물, 치료될 특정 증상, 치료될 증상의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중 및 전반적인 신체적 상태, 뿐만 아니라 개체가 섭취할 수 있는 다른 약제에 의존적이다. 또한, 유효량이 치료되는 피검체의 반응에 따라 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소되거나 증가될 수 있다는 것은 분명하다. 이에 따라, 상기에 언급된 유효량 범위는 단지 가이드라인(guideline)으로서, 본 발명의 범위 또는 용도를 임의 범위로 한정하도록 의도되지 않는다.
최종 생성물 제조의 전체 반응식: 방법 1
Figure pct00003
중간체 B1의 합성
SOCl2(80 mL; 1.11 mol)를 실온에서 CH2Cl2(230 mL) 중의 G1(19.1 g; 111 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔부를 CH2Cl2에 용해시키고, 염기성 pH까지 NaHCO3 포화수용액으로 처리하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다(2회). 합한 유기 층들을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 20.1 g의 갈색 오일을 수득하였다. 미정제 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00004
중간체 C1의 합성
반응을 동시에 두 가지 배치로 수행하였다(13.6 mmol 및 27.1 mmol의 A1).
아세톤(100 mL) 중의 A1(5.0 g; 13.6 mmol) 및 K2CO3(3.75 g; 27.1 mmol)의 용액에 실온에서 B1(4.46 g; 24.4 mmol) 및 NaI(2.23 g; 14.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 중에서 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 두 개의 배치를 합하고, 분취용 LC(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 220 g Grace, 이동상 구배: CH2Cl2/EtOAc 100/0 내지 80/20)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유한 분획들을 합하고, 용매를 진공 중에서 제거하여 18.6 g의 중간체 C1(89% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00005
중간체 D1의 합성
THF(300 mL) 중의 C1(18.6 g; 36.1 mmol)의 용액에 실온에서 NH3(30%)(290 mL)의 수용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 NaCl 포화용액으로 취하고, 층들을 분리하고, 유기층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 16.7 g의 황색-오렌지색 오일을 수득하였다. 미정제물을 고진공 하에서 건조시켜 16.5 g의 끈적한 황색-오렌지색 고형물을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
Figure pct00006
중간체 E1의 합성
NaH(오일 중 60%)(1.75 g; 43.7 mmol)를 실온에서 알릴 알코올(50 mL)에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이후에 0℃에서 THF(124 mL) 중의 D1(5 g; 11.1 mmol)의 용액에 적가하였다. 이후에, 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, NH4Cl 포화수용액에 부었다. EtOAc 및 NaCl 포화수용액을 첨가하고, 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(1회)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 황색 오일을 수득하였다. 미정제 화합물을 분취용 LC(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 120 g Grace, 액체 주입, 이동상 구배: 헵탄/EtOAc 100/0 내지 50/50)로 정제하여 4.04 g의 중간체 E1을 황색 오일(79% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00007
중간체 F1의 합성
반응을 2 배치의 850 mg 및 2 배치의 1 g의 E1에서 수행하였다.
본원에는 850 mg의 한 배치에 대한 절차이다.
쉬링크 플라스크(schlenk flask)에서, 디클로로에탄(570 mL) 중의 E1(0.85 g; 1.98 mmol) 및 클로로디사이클로헥실보란(헥산 중 1M 용액)(400 ㎕; 400 μmol)의 용액을 N2 대기 하, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그룹스-호베이다 촉매 제2 세대(Grubbs-Hoveyda catalyst 2nd generation)(124 mg; 198 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10분 동안 N2 버블링(bubbling)에 의해 탈기시키고, 추가 그룹스-호베이다 촉매 제2 세대(124 mg; 198 μmol) 및 클로로디사이클로헥실보란(헥산 중 1M 용액)(400 ㎕; 400 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 20시간 동안 교반하였다.
2 배치를 혼합하고, 루테늄 스캐빈져(ruthenium scavenger)(SiliCycle로부터의 SiliaBond DMT)(10.4 g; 6.35 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 갈색 잔부를 수득하였다.
잔부를 1 g의 E1의 2개의 배치로부터 얻어진 잔부와 합하였다. 얻어진 갈색 잔부를 분취용 LC(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 120 g Grace, 건조 로딩(dry loading), 이동상 구배: 헵탄/EtOAc 100/0 내지 0/100)에 의해 정제하여 1.19 g의 갈색 고형물을 수득하였다. 갈색 고형물을 분취용 LC(정지상: 불규칙 베어 실리카 40 g, 이동상 구배: CH2Cl2/EtOAc 90/10 내지 80/20)에 의해 추가로 정제하여 705 mg의 황색 고형물을 수득하였다. 황색 고형물을 비대칭 SFC(정지상: Amino 6 ㎛ 150x21.2mm), 이동상: 구배 85% CO2, 15% MeOH 내지 65% CO2, 35% MeOH)에 의해 추가로 정제하여 660 mg의 중간체 F1을 황색 고형물(19% 수율, E 이성질체)로서 수득하였다.
Figure pct00008
최종 화합물 1의 합성
AcOH(21 mL) 및 물(4.2 mL) 중 F1(570 mg; 1.42 mmol) 및 철(795 mg; 14.2 mmol)의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조상태까지 농축시켰다. DMF를 첨가하고, 혼합물을 초음파처리하고, 가열하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 셀라이트를 뜨거운 DMF로 린싱하였다. 철 스캐빈져(SiliCycle로부터의 SiliaBond Imidazole)(25.4 g; 29.5 mmol)를 여액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 DMF로 린싱하고, 여액을 진공 중에 농축시켜 620 mg의 갈색 고형물을 수득하였다. 미정제물을 분취용 LC(불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 30 g Merck, 이동상 구배: CH2Cl2/MeOH/NH3aq 98/2/0.2 내지 85/15/1.5)에 의해 정제하여 360 mg의 최종 화합물 1을 오프-화이트 고형물(off-white solid)(75% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00009
중간체 C1의 다른 합성
0℃에서, 디이소프로필아조디카복실레이트(DIAD)(3.0 mL, 15.0 mmol)를 THF(70 mL) 중의 A1(3.70 g, 10.028 mmol), G1(1.98 g, 12.0 mmol) 및 PPh3(3.94 g, 15.0 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. EtOAc 및 물을 첨가하였다. 층들을 디켄팅하였다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 미정제물을 분취용 LC on(불규칙 SiOH 20-45 ㎛ 450 g Matrex), 이동상(85% 헵탄, 15% AcOEt)에 의해 정제하여 4.5 g의 중간체 C1(87% 수율)을 수득하였다.
최종 생성물 제조의 전체 반응식: 방법 2
Figure pct00010
중간체 H1의 합성
윌킨슨 촉매(Wilkinson's catalyst)(44 mg; 47.5 μmol)를 15분 동안 N2 버블링에 의해 퍼징된 THF/MeOH(50/50)(50 mL) 중의 F1(190 mg; 475 μmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 수소화하였다(8 bar). 혼합물을 15분 동안 퍼징시키고, 윌킨슨 촉매(44 mg; 47.5 μmol)를 추가로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 수소화하였다(8 bar). 혼합물을 진공 중에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 분취용 LC(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 12 g Grace, 건조 로딩, 이동상 구배: CH2Cl2/EtOAc 100/0 내지 80/20)에 의해 정제하여 150 mg의 중간체 H1을 황색 고형물(79% 수율)로서 수득하였다.
최종 화합물 2의 합성
화합물 1을 제조하기 위한 절차를 이용하여 화합물 2를 수득하였다(54 mg, 44% 수율).
최종 생성물 제조의 전체 반응식: 방법 3
Figure pct00011
Figure pct00012
중간체 J1의 합성
I1(5.9 g; 35.6 mmol)을 아세톤(145 mL) 중의 A1(7.3 g; 19.8 mmol), K2CO3(5.5 g; 39.6 mmol) 및 NaI(3.3 g; 21.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공 중에서 증발시켜 오렌지색 고형물을 수득하였다. 잔부를 CH2Cl2에서 취하였다. 침전물을 여과하고, 여액을 진공 중에 농축시켜 13 g의 황색 오일을 수득하였다. 미정제 화합물을 분취용 LC(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 300 g Interchim, 이동상 구배: 헵탄/EtOAc 100/0 내지 80/20)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유한 분획들을 합하고, 용매를 진공 중에서 제거하여 7.1 g의 중간체 J1(72% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00013
중간체 K1의 합성
쉬링크 플라스크에서, THF(130 mL) 및 NH3(30%)(130 mL)의 수용액 중의 J1(7.1 g; 14.2 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 NaCl 포화수용액으로 취하고, 층들을 분리하였다. 유기층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 6.4 g의 황색 오일(100% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00014
중간체 L1의 합성
NaH(2.2 g; 54.2 mmol)를 N2 대기 하, 실온에서 3-부텐-1-올(76 mL)에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이후에 0℃에서 THF(150 mL) 중의 K1(5.9 g; 13.6 mmol)의 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl 포화수용액에 부었다. EtOAc 및 NaCl 포화수용액을 첨가하고, 층들을 분리하였다. 유기층들을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 황색 잔부를 수득하고, 이를 톨루엔(1회)과 함께 공비적으로 증류하여 6.6 g의 황색 오일을 수득하였다. 미정제 화합물을 분취용 LC(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 220 g Grace, 이동상 구배: 헵탄/EtOAc 100/0 내지 50/50)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유한 분획들을 합하고, 용매를 진공 중에서 제거하여 4.46 g의 중간체 L1(77% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00015
중간체 M1의 합성
반응을 2 배치로 수행하였다.
한 배치에 대한 통상적인 절차:
건조 CH2Cl2(1.7 L) 중의 L1(2.45 g; 5.75 mmol)의 용액을 15분 동안 N2 버블링에 의해 탈기시켰다. 그룹스 촉매 제2 세대(Grubbs catalyst 2nd generation)(488 mg; 574 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. SiliaBond DMT(7.66 g; 4.59 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 2 배치를 합하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공 중에 농축시켜 검정색 고형물을 수득하였다. 미정제 화합물을 분취용 LC(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 150 g Merck, 이동상 구배: 헵탄/EtOAc 100/0 내지 50/50)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유한 분획들을 합하고, 용매를 진공 중에서 제거하여 230 mg의 분획 1 및 2.3 g의 분획 2를 수득하였다. 분획 2를 분취용 LC(정지상: 불규칙 SiOH 40 ㎛ 120 g, 이동상: 헵탄/CH2Cl2/MeOH 55/43/2)에 의해 재-정제하였다. 단리된 화합물을 분획 1과 합하고, 비대칭 SFC(정지상: Chiralpak IC 5 ㎛ 250x20 mm, 이동상: 70% CO2, 30% iPrOH)에 의해 정제하여 1.51 g의 중간체 M1(33% 수율, 이성질체 E)을 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00016
최종 화합물 3의 합성
철(631 mg; 11.3 mmol)을 AcOH(150 mL) 및 물(25 mL) 중의 M1(750 mg; 1.88 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 철(315 mg; 5.65 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 철(315 mg; 5.65 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 철(315 mg; 5.65 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조상태까지 농축시켰다. DMF를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 뜨거운 DMF로 린싱하였다. SiliaBond 이미다졸(48.7 g; 56.5 mmol)을 여액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 DMF로 린싱하고, 여액을 진공 중에 농축시켰다. 미정제 화합물을 분취용 LC(불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 25 g Merck, 이동상 구배: CH2Cl2/MeOH/NH3aq 98/2/0.2 내지 85/15/1.5)에 의해 정제하여 2 분획들을 수득하였다. 분획 1을 EtOH로 취하고, 여과하여 분획 3을 수득하고, 분획 2를 MeCN으로 취하고, 여과하여 분획 4를 수득하였다. 분획들 3 및 4를 EtOH에서 합하고, 여과하고, 진공 중에 건조시켜 199 mg의 최종 화합물 3(33% 수율)을 수득하였다.
최종 생성물 제조의 전체 반응식: 방법 4
Figure pct00017
중간체 N1의 합성
윌킨슨 촉매(46 mg; 50.2 μmol)를 15분 동안 N2 버블링에 의해 퍼징된 THF/MeOH(50/50)(50 mL) 중의 M1(200 mg; 502 μmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 수소화(7 bar)하였다. 혼합물을 15분 동안 N2 버블링에 의해 퍼징시키고, 추가 윌킨슨 촉매(46 mg; 50.2 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 수소화(7 bar)하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시켜 녹색 오일을 수득하였다. 오일을 분취용 LC(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 25 g Merck, 건조 로딩, 이동상 구배: 헵탄/EtOAc 100/0 내지 70/30)에 의해 정제하여 130 mg의 중간체 N1을 황색 고형물(66% 수율)로서 수득하였다.
중간체 O1의 합성
압력 용기 반응기에서, N1(110 mg; 275 μmol)을 40℃(3 bar)에서 6시간 동안 촉매로서 Pd/C(10%)(30 mg; 28.5 μmol)와 함께 EtOH(5 mL)에서 수소화하였다. 촉매를 셀라이트 위에서의 여과에 의해 제거하고, 셀라이트를 EtOH로 세척하고, 여액을 진공 하에 증발시켜 100 mg의 황색 잔부(98% 수율)를 수득하였다. 중간체 O1을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
최종 화합물 4의 합성
시일링된 튜브에서, 순수한 아세트산(5 mL) 중의 O1(100 mg; 270 μmol)을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 황색 잔부를 수득하였다. 잔부를 CH2Cl2로 취하고, 용매를 감압 하에 제거하여(2회) 87 mg의 황색-녹색 고형물을 수득하였다. 고형물을 톨루엔과 함께 공비적으로 증류하고(4회), 이후에 분쇄하고, Et2O에서 초음파처리하였다. 혼합물을 여과하여(유리 프리트(glass frit) n°5) 75 mg의 최종 화합물 4(77% 수율, 아세테이트 염)를 수득하였다.
최종 생성물 제조의 전체 반응식: 방법 5
Figure pct00018
중간체 Q1의 합성
아세톤(80 mL) 중의 A1(3.52 g; 9.54 mmol) 및 K2CO3(2.64 g; 19.1 mmol)의 용액에 실온에서 P1(1.93 g; 10.5 mmol) 및 NaI(1.57 g; 10.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 추가 P1(1.5 g; 8.17 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공 중에서 증발시켜 검정색 잔부를 수득하였다. 잔부를 분취용 LC(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 80 g Grace, 건조 로딩, 이동상 구배: 헵탄/EtOAc 100/0 내지 50/50)에 의해 정제하여 3.28 g의 중간체 Q1을 오렌지색 오일(67% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00019
중간체 R1의 합성
쉬링크 플라스크에서, THF(52 mL) 중의 Q1(3.28 g; 6.36 mmol)의 용액에 실온에서 NH3(30%)(52 mL)의 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 26시간 동안 교반하고, 추가 NH3(10 mL)의 수용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 NaCl의 포화수용액으로 취하고, 층들을 분리하고, 유기층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 2.74 g의 중간체 R1을 황색 오일(87% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00020
중간체 S1의 합성
NaH(오일 중 60%)(888 mg; 22.2 mmol)를 실온에서 3-부텐-1-올(30 mL; 354 mmol)에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이후에 0℃에서 THF(62 mL) 중의 R1(2.74 g; 5.63 mmol)의 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, NH4Cl 포화수용액에 부었다. EtOAc 및 NaCl 포화수용액을 첨가하고, 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(1회)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 황색 오일을 수득하였다. 오일을 분취용 LC(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 80 g Grace, 건조 로딩, 이동상 구배: 헵탄/EtOAc 100/0 내지 20/80)에 의해 정제하여 1.06 g의 중간체 S1을 황색 잔부(42% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00021
중간체 T1의 합성
반응을 480 mg의 중간체 S1의 두 가지 배치에서 수행하였다.
여기에서는 하나의 배치에 대한 절차가 보고된다:
쉬링크 플라스크에서, 건조 디클로로에탄(300 mL) 중의 S1(480 mg; 1.08 mmol) 및 클로로디사이클로헥실보란(헥산 중 1M)(216 ㎕; 216 μmol)의 용액을 N2 대기 하, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그룹스-호베이다 촉매 제2 세대(68 mg; 108 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다.
두 가지 배치들을 혼합하고, SiliaBond DMT(2.84 g; 1.73 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다.
혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 셀라이트를 EtOAc로 세척하고, 여액을 진공 중에서 증발시켜 갈색 고형물을 수득하였다. 갈색 고형물을 분취용 LC(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 40 g Grace, 건조 로딩, 이동상 구배: CH2Cl2/EtOAc 100/0 내지 20/80)에 의해 정제하여 610 mg의 황색 잔부(E 및 Z 이성질체의 혼합물, 중간체 U1)를 수득하였다. 310 mg의 중간체 U1를 역상(정지상: Nucleodur-Sphinx rp 5 ㎛ 21x150 mm, 이동상: 구배 70% 포름산 0.1%, 30% MeCN 내지 0% 포름산 0.1%, 100% MeCN)에 의해 정제하여 195 mg의 중간체 T1(E 이성질체)을 황색 고형물(22% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00022
최종 화합물 5의 합성
아세트산(21 mL) 및 물(2.4 mL) 중의 T1(160 mg; 385 μmol) 및 철(129 mg; 2.31 mmol)의 혼합물을 80℃에서 7시간 동안 교반하였다. 추가 철(129 mg; 2.31 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 추가 철(129 mg; 2.31 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에 농축시켜 잔부를 수득하였다. 잔부를 DMF에서 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. SiliaBond 이미다졸(12.7 g; 14.7 mmol)을 여액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공 중에서 증발시켜 갈색 고형물을 수득하였다. 갈색 고형물을 분취용 LC(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 12 g Grace, 건조 로딩, 이동상 구배: CH2Cl2/MeOH/NH3aq 97/3/0.3 내지 80/20/2)에 의해 정제하여 65 mg의 오프-화이트 고형물을 수득하였다. 고형물을 역상(정지상: X-Bridge-C18 5㎛ 30*150mm, 이동상 구배: H2O(0.5%NH4CO3)/MeOH 70/30 내지 0/100)에 의해 정제하여 43 mg의 최종 화합물 5를 백색 고형물(31% 수율, E 이성질체)로서 수득하였다.
최종 생성물 제조의 전체 반응식: 방법 6
Figure pct00023
중간체 V1의 합성
윌킨슨 촉매(58 mg; 62.6 μmol)를 15분 동안 N2 버블링에 의해 퍼징된 THF/MeOH(50/50)(66 mL) 중의 U1(Z/E 혼합물, 260 mg; 626 μmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 수소화(7 bar)하였다. 추가 윌킨슨 촉매(58 mg; 62.6 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 수소화(7 bar)하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시켜 갈색 고형물을 수득하였다. 고형물을 분취용 LC(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 25 g Merck, 건조 로딩, 이동상 구배: 헵탄/EtOAc 100/0 내지 50/50)에 의해 정제하여 250 mg의 중간체 V1을 황색 오일(54% 수율)로서 수득하였다.
최종 화합물 6의 합성
아세트산(20 mL) 및 물(2.2 mL) 중의 V1(238 mg; 359 μmol) 및 철(120 mg; 2.16 mmol)의 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 추가 철(120 mg; 2.16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 추가 철(120 mg; 2.16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에 농축시켜 잔부를 수득하였다. 잔부를 DMF에서 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. SiliaBond 이미다졸(11.1 g; 12.9 mmol)을 여액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공 중에서 증발시켜 갈색 고형물을 수득하였다. 고형물을 분취용 LC(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 12 g Grace, 건조 로딩, 이동상 구배: CH2Cl2/MeOH/NH3aq 97/3/0.3 내지 80/20/2)에 의해 정제하여 32 mg의 오프-화이트 고형물을 수득하였다. 고형물을 물로 취하고, 분쇄하고, 초음파처리하였다. 얻어진 현탁액을 여과하고(유리 프리트 n°5), Et2O(2회)로 세척하여 19 mg의 최종 화합물 6을 오프-화이트 고형물(15% 수율)로서 수득하였다.
최종 생성물 제조의 전체 반응식: 방법 7
Figure pct00024
중간체 W1의 합성
NaH(오일 중 60%)(2.1 g; 52.1 mmol)를 실온에서 3-부텐-1-올(74 mL)에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이후에 0℃에서 THF(150 mL) 중의 D1(5.97 g; 13.2 mmol)의 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 이후에 실온에서 2시간 30분 동안 교반하고, NH4Cl 포화수용액에 부었다. EtOAc 및 NaCl 포화수용액을 첨가하고, 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(1회)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 6.77 g의 황색 오일을 수득하였다. 미정제물을 분취용 LC(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 120 g Grace, 액체 주입, 이동상 구배: 헵탄/EtOAc 100/0 내지 50/50)에 의해 정제하여 5.12 g의 중간체 W1을 황색 오일(83% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00025
중간체 X1의 합성
15분 동안 N2 버블링에 의해 탈기된 CH2Cl2(1.3 L) 중의 W1(3 g; 6.78 mmol)의 용액에 실온에서 그룹스 촉매 제2 세대(578 mg; 678 μmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. SiliaBond DMT(8.89 g; 5.42 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 갈색 잔부를 수득하고, 이를 다른 배치(0.226 mmol 스케일)와 합하였다. 합한 잔부를 MeOH로 취하고, 초음파처리하고, 가열하여 침전물을 수득하고, 이를 여과하여 3.2 g의 갈색 고형물을 수득하였다. 미정제물을 분취용 LC(불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 220 g grace, 액체 주입, 이동상 구배: CH2Cl2/EtOAc 100/0 내지 50/50)에 의해 정제하여 1.7 g의 분획 1을 엷은 갈색 고형물로서 수득하였다. 분획 1을 MeOH로 취하고, 초음파처리하고, 가열하여 침전물을 수득하고, 이를 여과하여 820 mg의 분획 2를 엷은 갈색 고형물로서 수득하였다.
여액을 진공 중에 농축시켜 590 mg의 분획 3을 갈색 잔부(순수하지 않은 X1)로서 수득하였다. 분획 2를 분취용 LC(정지상: 구형 베어 실리카 5 ㎛ 150x30.0mm, 이동상 구배: 헵탄/EtOAc 85/15 내지 0/100)에 의해 정제하여 435 mg의 중간체 X1을 황색 고형물(E 이성질체, 15% 수율)로서 수득하였다.
분획 3을 다른 배치로 정제하였다.
Figure pct00026
최종 화합물 10의 합성
아세트산(43 mL) 및 물(3 mL) 중의 X1(430 mg; 1.04 mmol) 및 철(579 mg; 10.4 mmol)의 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조상태까지 농축시켰다. DMF를 첨가하였다. 혼합물을 초음파처리하고, 가열하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 셀라이트를 뜨거운 DMF로 린싱하였다. SiliaBond 이미다졸(17.9 g; 20.8 mmol)을 여액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 DMF로 린싱하고, 여액을 진공 중에 농축시켜 670 mg의 미정제 화합물을 수득하였다. 미정제물을 분취용 LC(불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 25 g Merck, 이동상 구배: CH2Cl2/MeOH/NH3aq 98/2/0.2 내지 85/15/1.5)에 의해 정제하여 오프-화이트 고형물을 수득하였다. 고형물을 감압 하, 40℃에서 20시간 동안 건조시켜 295 mg의 최종 화합물 10을 오프-화이트 고형물(84% 수율)로서 수득하였다.
최종 생성물 제조의 전체 반응식: 방법 8
Figure pct00027
중간체 Y1의 합성
윌킨슨 촉매(103 mg; 111 μmol)를 15분 동안 N2 버블링에 의해 퍼징된 THF/MeOH(50/50)(40 mL) 중의 X1(230 mg; 0.555 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 수소화(8 bar)하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시켜 갈색 잔부를 수득하였다. 고형물을 분취용 LC(불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 12 g Grace, 건조 로딩, 이동상 구배: CH2Cl2/EtOAc 100/0 내지 90/10)에 의해 정제하여 55 mg의 중간체 Y1을 황색 잔부(24% 수율)로서 수득하였다.
최종 화합물 14의 합성
아세트산(5.5 mL) 및 물(0.4 mL) 중의 Y1(55 mg; 0.132 mmol) 및 철(74 mg; 1.32 mmol)의 혼합물을 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. 추가의 철(37 mg; 0.66 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 추가의 철(37 mg; 0.66 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 셀라이트를 아세트산으로 세정하였다. 추가의 철(74 mg; 1.32 mmol)을 여액에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 88시간 동안 교반하였다. 추가의 철(74 mg; 1.32 mmol)을 여액에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 고리화(cyclisation)는 완료되지 않았다. 혼합물을 진공 중에 농축시켜 갈색 고형물을 수득하였다.
TiCl3(8.60 mL; 10.0 mmol)을 C(19 mL) 중의 갈색 고형물의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 0℃에서 K2CO3 분말을 첨가하여 혼합물을 염기화하였다. 얻어진 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 셀라이트를 AcOEt/MeOH(8:2)의 용액으로 세척하였다. 여액을 진공 중에 농축시켰다. 미정제 고형물을 분취용 LC(불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 10 g Merck, 건조 로딩, 이동상 구배: CH2Cl2/MeOH/NH3aq 98/2/0.2 내지 85/15/1.5)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유한 분획들을 합하고, 용매를 진공 중에서 제거하여 20 mg의 최종 화합물 14(12% 수율)를 오프-화이트 고형물로서 수득하였다.
최종 생성물 제조의 전체 반응식: 방법 9
Figure pct00028
중간체 A2의 합성
메탄설포닐 클로라이드(8.4 mL; 108 mmol)를 건조 CH2Cl2(980 mL) 중의 Z1(14 g; 72.1 mmol), NEt3(20 mL; 144 mmol) 및 LiCl(4.6 g; 108 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 층들을 분리하였다. 유기층을 물(1회)로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 18.8 g의 A2(96%)를 녹색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00029
중간체 B2의 합성
중간체 C1에 대해 기술된 절차를 이용하여 중간체 B2를 수득하였다(황색 오일로서 78% 수율).
Figure pct00030
중간체 C2의 합성
중간체 D1에 대해 기술된 절차를 이용하여 중간체 C2를 수득하였다(황색 오일로서 정량적 수율).
Figure pct00031
중간체 D2의 합성
중간체 W1에 대해 기술된 절차를 이용하여 중간체 D2를 수득하였다(황색 고형물로서 64% 수율).
Figure pct00032
중간체 E2의 합성
CH2Cl2(400 mL) 중의 D2(1 g; 2.12 mmol)의 용액을 15분 동안 N2 버블링에 의해 탈기시켰다. 그룹스 촉매 제2 세대(181 mg; 212 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. SiliaBond DMT(2.78 g; 1.69 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공 중에 농축시켜 1.11 g의 갈색 오일을 수득하였다. 미정제물을 분취용 LC(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 50 g Merck, 이동상 구배: CH2Cl2/EtOAc 100/0 내지 90/10)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유한 분획들을 합하고, 용매를 진공 중에서 제거하여 386 mg의 중간체 E2(41%, 이성질체 E(96.2%) + 이성질체 Z(3.8%))를 황색 포움(foam)으로서 수득하였다.
Figure pct00033
최종 화합물 15의 합성
철(291 mg; 5.21 mmol)을 아세트산(36 mL) 및 물(3 mL) 중의 E2(386 mg; 0.869 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 철(146 mg; 2.61 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 철(146 mg; 2.61 mmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조상태까지 농축시켰다. DMF를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 DMF로 린싱하였다. Siliabond 이미다졸(18 g; 20.9 mmol)을 여액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 DMF로 린싱하고, 여액을 진공 중에 농축시켜 428 mg의 갈색 고형물을 수득하였다. 고형물을 CH3CN에서 취하여 침전을 야기시켰다. 침전물을 여과하여 267 mg의 갈색 고형물을 수득하였다. 고형물을 분취용 LC(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 10 g Merck, 건조 로딩, 이동상 구배: CH2Cl2/MeOH/NH3aq 95/5/0.5 내지 85/15/1.5)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유한 분획들을 합하고, 용매를 진공 중에서 제거하여 124 mg의 오프-화이트 고형물을 수득하였다. 고형물을 역상(정지상: Sunfire-C18 5 ㎛ 19x150 mm, 이동상 구배: CH3CN/H2O(포름산 0.1%) 5/95 내지 50/50)에 의해 정제하여 72 mg의 최종 화합물 15(23% 수율)를 백색 고형물로서 수득하였다.
최종 생성물 제조의 전체 반응식: 방법 10
Figure pct00034
중간체 F2의 합성
중간체 F1에 대해 기술된 절차로 중간체 F2를 수득하였다(E 이성질체).
최종 화합물 16의 합성
실온에서, TiCl3(12.3 mL; 14.341 mmol)을 THF(30 mL) 중의 F2(300 mg; 0.717 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, K2CO3 분말로 염기화하였다. 얻어진 탁한 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 셀라이트를 AcOEt/CH3OH 8/2의 용액으로 세척하였다. 여액을 일부 증발시키고 백색 고형물을 여과하고 85℃에서 진공 압력 하에 건조시켜 175 mg의 최종 화합물 16을 수득하였다(71% 수율).
최종 화합물 17의 합성
하이드로클로라이드 염을 디옥산 중 10 당량의 HCl 4N으로 제조하였고, 이를 CH3OH(10 mL) 중의 화합물 16(100 mg; 0.292 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 침전물을 3시간 동안 교반하고, 여과하고, 진공 하, 90℃에서 밤새 건조시켰다. 고형물을 MeOH/CH2Cl2 50/50에서 용해시키고, CH3CN을 첨가하고, 용매를 백색 고형물이 침전될 때까지 증발시키고, 이를 여과하고, 진공 하, 90℃에서 건조시켜 47 mg의 최종 화합물 17을 HCl 염(0.93 HCl, 0.51 H2O; 42% 수율)으로서 수득하였다.
최종 생성물 제조의 전체 반응식: 방법 11
중간체 H2의 합성
N2 흐름 하, -20℃에서, THF(100 mL) 중의 G2(22.0 g; 72.04 mmol)를 THF(120 mL) 중의 LiAlH4(3.28 g; 86.45 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 3.5 mL의 물을 적가하고, 이후에 3.5 mL의 NaOH 3N 및 10 mL의 물을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 셀라이트를 EtOAc로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 19 g의 중간체 H2를 황색 오일(정량적 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00036
중간체 I2의 합성
0℃에서, 디이소프로필아조디카복실레이트(4.0 mL; 20.32 mmol)를 THF(100 mL) 중의 A1(5.0 g; 13.55 mmol), H2(4.28 g; 16.26 mmol) 및 PPh3(5.33 g; 20.327 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. EtOAc 및 물을 첨가하였다. 층들을 디켄팅하였다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 미정제 화합물을 헵탄/EtOAc 80/20에 용해시키고, 침전물을 여과하고(주로, POPh3), 여액을 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제를 실리카 겔(15-40 ㎛, 220 g, 헵탄/EtOAc 80/20) 위에서 플래스 크로마토그래피에 의해 수행하였다. 순수한 분획들을 모으고, 건조상태로 증발시켜 8.2 g의 중간체 I2(99% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00037
중간체 J2의 합성
I2(8.2 g; 13.349 mmol)를 실온에서 24시간 동안 NH4OH(100 mL) 및 THF(100 mL)에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 절반으로 증발시켰다. 잔부를 EtOAc로 취하였다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 8.15 g의 중간체 J2(정량적 수율)를 수득하였다. 미정제 화합물을 다음 반응 단계에서 바로 사용하였다.
중간체 K2의 합성
N2 흐름 하에서, NaH(오일 중 60%)(1.15 g; 28.64 mmol)를 실온에서 알릴 알코올(35 mL)에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이후에 0℃에서 THF(80 mL) 중의 J2(4.0 g; 7.26 mmol)의 용액에 적가하였다. 이후에, 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 30분 동안 교반하고, NH4Cl의 포화용액에 부었다. EtOAc 및 NaCl 포화수용액을 첨가하고, 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(1회)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 4.7 g의 황색 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피에 의해 실리카 겔(15-40 ㎛, 80 g, CH2Cl2/헵탄 65/35) 상에서 정제를 수행하였다. 순수한 분획들을 모으고, 건조상태로 증발시켜 2.65 g의 중간체 K2(69% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00039
중간체 L2의 합성
반응 이전에, N2를 버블링시킴으로써 디클로로에탄을 탈기시켰다.
쉬링크 튜브에서, 디클로로에탄(600 mL) 중의 K2(1.3 g; 2.464 mmol) 및 클로로디사이클로헥실보란(헥산 중 1 M)(493 ㎕; 0.493 mmol)의 용액을 N2 하, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그룹스-호베이다 촉매 제2 세대(609 mg; 0.493 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. Siliabond DMT(2.98 g; 1.82 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 중에서 증발시켜 1.6 g을 수득하고, 이를 다른 반응(2.46 mmol 스케일)과 합한 후에 정제하였다(정제된 총 중량 3.2 g). 플래시 크로마토그래피에 의해 실리카 겔(15-40 ㎛, 80 g, CH2Cl2/CH3OH: 99.5/0.5) 상에서 정제를 수행하였다. 순수한 분획들을 모으고, 건조상태로 증발시켜 0.99 g의 F1(예상되는 화합물의 E/Z 혼합물, 40% 수율) 및 0.65 g의 F2(출발 물질 K2)를 수득하였다.
F1을 비대칭 SFC(정지상: NH2 5 ㎛ 150*30 mm), 이동상: 92% CO2, 8% MeOH)에 의해 추가로 정제하여 664 mg의 중간체 L2(E 이성질체, 27% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00040
중간체 M2의 합성
철(1.45 g; 26.025 mmol)을 아세트산(15 mL) 및 물(1.5 mL) 중의 L2(0.65 g; 1.301 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하고, 이후에 CH2Cl2/MeOH와 함께 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 화합물을 플래시 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 컬럼(15-40 ㎛; 80 g, 용리액 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.5) 상에서 정제하여 640 mg을 수득하였다. 제2 정제를 플래시 크로마토그래피에 의해 실리카 겔(15-40 ㎛, 40 g, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 97/3/0.2) 상에서 수행하였다. 순수한 분획들을 모으고, 건조상태로 증발시켜 240 mg의 중간체 M2(38% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00041
최종 화합물 18의 합성
0℃에서, CF3CO2H(0.455 mL)를 CH2Cl2(1 mL) 중의 M2(100 mg, 0.236 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후에 수중 K2CO3의 10% 용액으로 염기화하였다. 침전물을 여과하고, 물 및 CH3CN으로 세척하고, 최종적으로 진공 하에 건조시켜 35 mg의 최종 화합물 18(E 이성질체, 46% 수율)을 수득하였다.
최종 생성물 제조의 전체 반응식: 방법 12
Figure pct00042
중간체 N2의 합성
THF/CH3OH(50/50)(30 mL) 중의 M2(140 mg, 0.331 mmol)의 혼합물을 72시간 동안 윌킨슨 촉매(61.2 mg, 0.0661 mmol)와 함께 10 bar 압력 하에서 수소화하였다. Siliabond DMT(441 mg, 0.264 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 셀라이트를 CH2Cl2/CH3OH 95/5로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 실리카 겔(15-40 ㎛, 10 g, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 97/3/0.1) 상에서 정제를 수행하였다. 순수한 분획들을 모으고, 건조상태로 증발시켜 62 mg의 중간체 N2(44% 수율)를 수득하였고, 이를 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
최종 화합물 23의 합성
0℃에서, CF3CO2H(0.281 mL, 3.643 mmol)를 CH2Cl2(1 mL) 중의 N2(62 mg, 0.146 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 수중 K2CO3의 10% 용액으로 염기화하였다. 혼합물을 CH2Cl2 및 CH3OH(80/20)로 2회 추출하였다. 유기층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 미정제 화합물을 DMF로 취하고, 2 g의 SiO2 60-200 ㎛를 첨가하고, 얻어진 현탁액을 건조상태까지 증발시켰다. 이러한 잔부를 크로마토그래피 컬럼의 상단 상에 올려 놓았다(고형물 침착물). 플래시 크로마토그래피에 의해 실리카 겔(15-40 ㎛, 25 g, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 95/5/0.5) 상에서 정제를 수행하였다. 순수한 분획들을 모으고, 건조상태로 증발시켜 20 mg을 수득하였다. 분획을 CH3CN로 취하고, 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 18 mg의 최종 화합물 23(38% 수율)을 수득하였다.
최종 생성물 제조의 전체 반응식: 방법 13
Figure pct00043
중간체 O2의 합성
중간체 X1에 대해 기술된 절차로 중간체 O2를 수득하였다(E 이성질체).
최종 화합물 21의 합성
실온에서, TiCl3(51.5 mL; 60.128 mmol)을 THF(130 mL) 중의 O2(1.3 g; 3.006 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이후에 K2CO3 분말로 염기화하였다. 얻어진 탁한 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 셀라이트를 AcOEt/CH3OH 8/2의 용액으로 세척하였다. 여액을 일부 증발시키고, 백색 고형물을 여과하고, 진공 하, 85℃에서 건조시켜 380 mg의 최종 화합물 21(35% 수율)을 수득하였다.
최종 화합물 22의 합성
CH3OH(2 mL) + CH3CN(2 mL) 중의 화합물 21(118 mg, 0.331 mmol)을 10℃로 냉각시켰다. HCl(이소프로판올 중 6M)(0.16 mL, 0.993 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, Et2O로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 109 mg의 최종 화합물 22를 HCl 염(0.76 HCl 0.81 H2O, 83% 수율)으로서 수득하였다.
최종 생성물 제조의 전체 반응식: 방법 14
Figure pct00044
중간체 P2의 합성
THF/CH3OH(50/50)(45 mL) 중의 O2(320 mg; 0.74 mmol), 윌킨슨 촉매(137 mg; 0.148 mmol)의 혼합물을 20시간 동안 실온에서 10 bar 압력 하에서 수소화하였다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 미정제 화합물을 플래시 크로마토그래피에 의해 헵탄/AcOEt 80/20 중에서 실리카 겔 컬럼(15-40 ㎛; 24 g) 상에서 정제하여 310 mg의 중간체 P2(96% 수율)를 수득하였다.
최종 화합물 19의 합성
실온에서, TiCl3(9.5 mL; 11.049 mmol)을 THF(25 mL) 중의 P2(0.24 g; 0.552 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이후에 K2CO3 분말로 염기화하였다. 얻어진 탁한 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 셀라이트를 AcOEt/CH3OH 8/2의 용액으로 세척하였다. 여액을 일부 증발시키고, 백색 고형물을 여과하고 진공 하, 85℃에서 건조시켜 100 mg의 최종 화합물 19(50% 수율)를 수득하였다.
최종 화합물 20의 합성
CH3OH(2 mL) + CH3CN(4 mL) 중의 화합물 19(58 mg; 0.162 mmol)를 5℃로 냉각시켰다. HCl(이소프로판올 중 6M)(81 ㎕; 0.486 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 디이소프로필에테르로 세척하고, 진공 하, 90℃에서 건조시켜 57 mg의 최종 화합물 20을 HCl 염(0.88 HCl 0.04 H2O, 89% 수율)으로서 수득하였다.
최종 생성물 제조의 전체 반응식: 방법 15
Figure pct00045
중간체 R2의 합성
0℃에서, 디이소프로필아조디카복실레이트(3.8 mL; 19.107 mmol)를 THF(100 mL) 중의 A1(4.7 g; 12.738 mmol), Q2(2.27 g; 12.738 mmol) 및 PPh3(5 g; 19.107 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. EtOAc 및 물을 첨가하였다. 층들을 디켄팅하였다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 미정제 화합물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 헵탄/AcOEt 85/15 중에서 실리카겔(15-40 ㎛; 220 g) 상에서 정제하여 5.3 g의 중간체 R2(79% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00046
중간체 S2의 합성
R2(5.3 g; 10.015 mmol)를 실온에서 24시간 동안 THF(80 mL) 및 NH4OH(80 mL) 중에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔부를 CH2Cl2로 취하고, 침전물(미네랄)을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 화합물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 헵탄/AcOEt 85/15에서 실리카 겔(15-40 ㎛; 220 g) 상에서 정제하여 3.65 g의 중간체 S2(78% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00047
중간체 T2의 합성
NaH(1.35 g; 33.88 mmol)를 실온에서 알릴 알코올(41 mL)에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이후에 0℃에서 THF(100 mL) 중의 S2(4 g; 8.597 mmol)의 용액에 적가하였다. 이후에 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 30분 동안 교반하고, NH4Cl 포화수용액에 부었다. EtOAc 및 NaCl 포화수용액을 첨가하고, 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(1회)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 황색 오일을 수득하였다. 미정제 화합물을 분취용 LC(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 120 g Grace, 액체 주입, 이동상 구배: 헵탄/EtOAc 85/15)에 의해 정제하여 3.2 g의 중간체 T2를 황색 오일(84% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00048
중간체 U2의 합성
건조 디클로로에탄(540 mL) 중의 T2(1 g; 2.26 mmol) 및 클로로디사이클로헥실보란(헥산 중 1M)(904 ㎕; 904.013 μmol)의 용액을 N2 대기 하, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 15분 동안 N2 버블링에 의해 탈기시키고, 그룹스-호베이다 촉매 제2 세대(141.6 mg; 226 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 N2 버블링에 의해 다시 탈기시키고, 이후에 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 0.25 eq의 촉매를 다시 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. Siliabond DMT(5.9 g; 3.616 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시켜 검정색 오일을 수득하였다. 미정제 화합물을 분취용 LC(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 80 g Merck, 이동상: CH2Cl2/AcOEt 97/3)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유한 분획들을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하여 335 mg의 중간체 U2(E 이성질체, 36% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00049
최종 화합물 25의 합성
철(0.45 g; 8.084 mmol)을 아세트산(24 mL) + 물(5 mL) 중의 U2(0.335 g; 0.808 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 격렬하게 교반하였다.
CH2Cl2를 첨가하고, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 이후에 아세트산으로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제물을 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.5에서 실리카겔 컬럼(SiO2 15-40 ㎛, 25 g) 상에서 정제하여 154 mg의 최종 화합물 25(56% 수율)를 수득하였다. 화합물을 CH3OH에서 결정화하고, 여과하고, 진공 하, 90℃에서 건조시켜 70 mg(25% 수율)을 수득하였다.
최종 생성물 제조의 전체 반응식: 방법 16
Figure pct00050
중간체 V2의 합성
출발 물질로서 3-부텐올로 중간체 K2에 대해 기술된 절차를 이용하여 중간체 V2를 합성하였다(3.9 g, 44% 수율).
Figure pct00051
중간체 W2 및 X2의 합성
그룹스 촉매 제2 세대(236 mg, 0.277 mmol)를 건조 CH2Cl2(400 mL) 중의 V2(1.5 g, 2.77 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 N2 흐름 하, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. Siliabond DMT(3.6 g, 2.216 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 CH2Cl2로 세척하고, 여액을 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 실리카 겔(15-40 ㎛, 80 g, CH2Cl2/CH3OH: 99.5/0.5) 상에서 정제를 수행하고, 순수한 분획들을 모으고, 건조상태로 증발시켜 0.98 g의 W2 및 X2의 혼합물을 수득하였다. 두 가지 이성질체를 비대칭 SFC(정지상: CHIRALPAK IC 5 ㎛ 250x20 mm), 이동상: 70% CO2, 30% CH3OH)에 의해 분리하여 0.805 g의 중간체 W2(E 이성질체, 57% 수율) 및 0.14 g의 중간체 X2(Z 이성질체, 10% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00052
최종 화합물 26의 합성
최종 화합물 18에 대해 기술된 절차로 최종 화합물 26을 합성하였다(제1 단계: Y2, 0.68 g, 99% 수율; 제2 단계: 52 mg, 27% 수율).
Figure pct00053
최종 화합물 29의 합성
최종 화합물 18에 대해 기술된 절차로 최종 화합물 29를 합성하였다(제1 단계: Z2, 0.12 g, 100% 수율; 제2 단계: 8 mg, 9% 수율).
최종 생성물 제조의 전체 반응식: 방법 17
Figure pct00054
중간체 B3의 합성
알릴 브로마이드(13 mL, 0.15 mmol)를 CH3CN(460 mL) 중의 A3(23 g, 0.135 mmol) 및 K2CO3(28 g, 0.2 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 교반하고, 이후에 감압 하에 농축하였다. 잔부를 물로 취하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층들을 합하고, 물로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 미정제 화합물(27 g, 95% 수율)을 다음 반응 단계에서 바로 사용하였다.
중간체 C3의 합성
N2 하에서, DIBAL-H(톨루엔 중 1.2 M)(97 mL; 116.5 mmol)를 0℃에서 건조 CH2Cl2(250 mL) 중의 B3(9.8 g; 46.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였다. 유기층을 수성 층으로부터 분리하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 8.4 g의 중간체 C3(99% 수율)을 수득하였다. 미정제 화합물을 다음 반응 단계에서 바로 사용하였다.
Figure pct00055
중간체 D3의 합성
출발 물질로서 C3으로 중간체 R2에 대해 기술된 절차를 이용하여 중간체 D3을 합성하였다(1.9 g, 88% 수율).
Figure pct00056
중간체 E3의 합성
출발 물질로서 D3으로 중간체 S2에 대해 기술된 절차를 이용하여 중간체 E3을 합성하였다(1.8 g, 93% 수율).
Figure pct00057
중간체 F3의 합성
출발 물질로서 E3으로 중간체 W1에 대해 기술된 절차를 이용하여 중간체 F3을 합성하였다(0.65 g, 66% 수율).
Figure pct00058
중간체 G3의 합성
출발 물질로서 중간체 F3으로 중간체 X1에 대해 기술된 절차를 이용하여 중간체 G3을 합성하였다(E 이성질체, 520 mg, 19% 수율).
Figure pct00059
최종 화합물 27의 합성
출발 물질로서 중간체 G3으로 최종 화합물 10에 대해 기술된 절차를 이용하여 최종 화합물 27을 합성하였다(174 mg, 42% 수율).
Figure pct00060
최종 화합물 28의 합성
출발 물질로서 화합물 27로 최종 화합물 20에 대해 기술된 절차를 이용하여 최종 화합물 28을 합성하였다(1.01 HCl 0.89 H2O, 95 mg, 69% 수율).
최종 생성물 제조의 전체 반응식: 방법 18
Figure pct00061
중간체 H3의 합성
THF/CH3OH(50/50)(120 mL) 중의 G3(600 mg, 1.39 mmol), 윌킨슨 촉매(257 mg; 0.278 mmol)의 혼합물을 20시간 동안 실온에서 12 bar 하에서 수소화하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 실리카 겔(15-40 ㎛, 30 g, CH2Cl2/CH3OH: 99.5/0.5) 상에서 정제를 수행하였다. 순수한 분획들을 모으고, 건조상태로 증발시키고, 이후에 CH3CN으로부터 결정화하여 150 mg의 중간체 H3(25% 수율)을 수득하였다.
최종 화합물 32의 합성
아세트산(13 mL) 및 물(1.5 mL) 중의 H3(150 mg; 0.345 mmol) 및 철(190 mg; 3.45 mmol)의 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. CH2Cl2를 첨가하고, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 화합물을 DMF로 취하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 고형물을 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH(98/2/0.1 내지 90/10/0.5)에서 실리카겔 컬럼(SiO2 63-200 ㎛. 80g) 상에서 예비 정제하였다. 비대칭 SFC(정지상: Whelk O1(S,S) 5㎛ 250*21.1 mm), 이동상: 60% CO2, 40% CH3OH(0.3% iPrNH2))에 의해 제2 정제하여 27 mg의 최종 화합물 32(22% 수율)를 수득하였다.
최종 생성물 제조의 전체 반응식: 방법 19
Figure pct00062
중간체 I3의 합성
중간체 T2에 대해 기술된 절차를 이용하여 중간체 I3을 합성하였다(4.2 g, 83%).
Figure pct00063
중간체 J3의 합성
중간체 F1에 대해 기술된 절차를 이용하여 중간체 J3을 합성하였다(이성질체 E, 125 mg, 17%).
Figure pct00064
최종 화합물 30의 합성
최종 화합물 21에 대해 기술된 절차를 이용하여 최종 화합물 30을 합성하였다(72 mg, 44% 수율).
최종 화합물 31의 합성
최종 화합물 22에 대해 기술된 절차를 이용하여 최종 화합물 31을 합성하였다(0.98 HCl 0.15 H2O, 72 mg, 59% 수율).
최종 생성물 제조의 전체 반응식: 방법 20
Figure pct00065
중간체 L3의 합성
알릴 브로마이드(1.7 mL; 19.6 mmol)를 CH3CN(90 ml) 중의 K3(3 g; 17.8 mmol) 및 K2CO3(2.7 g; 19.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 20시간 동안 교반하고, 이후에 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 CH2Cl2 및 NaOH 5% 수용액으로 취하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 3.9 g의 중간체 L3(정량적 수율)을 수득하였다. 미정제 화합물을 다음 반응 단계에서 바로 사용하였다.
Figure pct00066
중간체 M3의 합성
0℃에서, 디이소프로필아조디카복실레이트(4.8 mL; 24.36 mmol)를 THF(120 mL) 중의 A1(6 g; 16.2 mmol), L3(3.2 g; 15.36 mmol) 및 PPh3(6.4 g; 24.36 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. EtOAc 및 물을 첨가하였다. 층들을 디켄팅하였다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 20 mL의 헵탄/AcOEt 70/30을 첨가하여 대부분의 형성된 PPh3O를 침전시키고, 이를 여과에 의해 제거하였다. 미정제 생성물을 분취용 LC(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 120 g Interchim, 이동상 헵탄/EtOAc 80/20)에 의해 정제하여 8 g의 중간체 M3(88% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00067
중간체 N3의 합성
M3(8.8 g; 15.7 mmol)을 실온에서 24시간 동안 THF(120 mL) 및 NH4OH(120 mL)에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔부를 CH2Cl2로 취하고, 침전물(미네랄)을 여과하고, 여액을 MgSO4 위에서 건조시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취용 LC(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 120 g Interchim, 이동상 헵탄/EtOAc 80/20)에 의해 정제하여 3 g의 중간체 N3(38% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00068
중간체 O3의 합성
NaH(오일 중 60%)(0.93 g; 23 mmol)를 실온에서 알릴 알코올(28 mL)에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이후에 0℃에서 THF( 70 mL) 중의 N3(2.9 g; 5.85 mmol)의 용액에 적가하였다. 이후에 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 30분 동안 교반하고, NH4Cl 포화수용액에 부었다. EtOAc 및 NaCl 포화수용액을 첨가하고, 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(1회)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 황색 오일을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취용 LC (불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 120 g Grace, 액체 주입, 이동상 헵탄/EtOAc 80/20)에 의해 정제하여 2.4 g의 중간체 O3(87% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00069
중간체 P3의 합성
반응을 세 가지 배치로 수행하였다.
건조 디클로로에탄(400 mL) 중의 O3(0.8 g; 1.7 mmol) 및 클로로디사이클로헥실보란(헥산 중 1M)(0.68 mL; 0.68 mmol)의 용액을 N2 대기 하, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 15분 동안 N2 버블링에 의해 탈기시키고, 그룹스-호베이다 촉매 제2 세대(110 mg; 0.17 mol)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 N2 버블링에 의해 다시 탈기시키고, 이후에 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 0.050 eq의 촉매(49 mg, 0.084 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 7시간 동안 교반하였다. Siliabond DMT(3.3 g; 2.03 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시켜 검정색 오일을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취용 LC(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 80 g Interchim, 이동상 헵탄/EtOAc 65/35)에 의해 정제하여 190 mg의 중간체 P3(이성질체 E, 25% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00070
최종 화합물 36의 합성
실온에서, TiCl3(19.3 mL; 22.5 mmol)을 THF(90 mL) 중의 P3(500 mg; 1.125 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 0℃에서, 혼합물을 K2CO3 분말로 염기화하였다. 얻어진 탁한 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 셀라이트를 CH2Cl2/CH3OH(90/10)의 용액으로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔부를 MeOH에 취하였다. 백색 고형물을 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 생성물을 분취용 LC(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 40 g Interchim, 이동상 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1)에 의해 정제하여 140 mg의 최종 화합물 36(34% 수율)을 수득하였다.
LCMS 방법:
일반적인 절차 VDR2(방법 V300xV30xx.olp에 대해)
LC 측정을 탈기기(degasser)가 구비된 바이너리 펌프(binary pump), 오토샘플러(autosampler), 다이오드-어래이 검출기(DAD) 및 하기의 개개 방법에서 특정된 바와 같은 컬럼을 포함하는 UPLC(Ultra Performance Liquid Chromatography) Acquity(Waters) 시스템을 이용하여 수행하였으며, 컬럼을 40℃의 온도에서 유지시켰다. 컬럼으로부터의 흐름을 MS 검출기로 유도하였다. MS 검출기를 전기분무 이온화 소스와 함께 구성하였다. 모세관 니들 전압은 3 kV이며, Quattro(Waters로부터의 삼중 4극 질량 분석계) 상에서 소스 온도는 130℃에서 유지되었다, 질소를 네불라이저 가스로서 사용하였다. 데이타 획득을 Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이타 시스템으로 수행하였다.
방법 V3018V3001
일반적인 절차 VDR2 이외에, 역상 UPLC를 0.343 ml/분의 유량으로 Waters Acquity BEH(브릿징된 에틸실록신/실리카 하이브리드) C18 컬럼(1.7 ㎛, 2.1 x 100 mm) 상에서 수행하였다. 두 이동상(이동상 A: 95 % 7 mM 암모늄 아세테이트/ 5 % 아세토니트릴; 이동상 B: 100 % 아세토니트릴)을 사용하여 84.2 % A 및 15.8 % B(0.49분 동안 유지)에서 2.18분에 10.5 % A 및 89.5 % B로의 구배 조건으로 진행시키고, 1.94분 동안 유지시키고, 0.73분에 다시 초기 조건으로 진행시키고, 0.73분 동안 유지시켰다. 2 ㎕의 주입 부피를 사용하였다. 콘 전압(cone voltage)은 양성 및 음성 이온화 모드의 경우에 20 V이었다. 질량 스펙트럼을 0.1초의 스캔간 지연을 이용하여 0.2초 단위로 100 내지 1000 사이에서 스캐닝함으로써 획득하였다.
표 1. 화학식 I의 화합물
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
화학식 I의 화합물의 생물학적 활성
생물학적 검정의 설명
TLR7 및 TLR8 활성의 평가
인간 TLR7 및 TLR8을 활성화시키는 화합물의 능력을 TLR7 또는 TLR8 발현 벡터 및 NFκB-luc 리포터 작제물로 일시적으로 트랜스펙션된 HEK293 세포를 사용하여 세포 리포터 검정으로 평가하였다. 간단하게, HEK293 세포를 배양 배지(10% FCS 및 2 mM 글루타민이 공급된 DMEM)에서 성장시켰다. 15 cm 접시에서 세포를 트랜스펙션시키기 위하여, 세포를 트립신-EDTA로 분리시키고, CMV-TLR7 또는 TLR8 플라스미드(1,700 ng), NFκB-luc 플라스미드(850 ng) 및 트랜스펙션 시약(transfection reagent)의 혼합물로 트랜스펙션시키고, 습한 5% CO2 분위기에서 37℃에서 48시간 동안 인큐베이션시켰다. 이후에, 트랜스펙션된 세포를 PBS 중에서 세척하고, 트립신-EDTA로 분리시키고, 배지에 1.25 x 105 세포/mL의 밀도로 재현탁시켰다. 이후에, 40 마이크로리터의 세포를 384-웰 플레이트에서 각 웰에 분배하였으며, 이러한 웰에는 100% DMSO 중의 200 nL의 화합물이 이미 존재한다. 37℃, 5% CO2에서 6시간 동안 인큐베이션한 후에, 각 웰에 15 ㎕의 Steady Lite Plus 기질(Perkin Elmer)을 첨가하고 ViewLux ultraHTS 마이크로플레이트 영상장치(Perkin Elmer) 상에서 판독을 수행하여 루시페라제 활성을 측정하였다. 용량 반응 곡선을 4회 수행된 측정으로부터 생성시켰다. 가장 낮은 유효 농도(LEC) 수치는 검정의 표준 편차 보다 적어도 두 배 높은 효과를 유도하는 농도로서 정의되는 것으로서, 이를 각 화합물에 대해 측정하였다.
병행하여, 유사한 희석 계열(dilution series)의 화합물을 사용하였고(100% DMSO 중의 200 nL의 화합물), 웰 당 40 ㎕의 세포를 NFκB-luc 리포터 작제물(1.25 x 105 세포/mL) 단독으로 트랜스펙션시켰다. 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션하고 6시간 후에, 각 웰에 15 ㎕의 Steady Lite Plus 기질(Perkin Elmer)을 첨가하고 판독을 ViewLux ultraHTS 마이크로플레이트 영상장치(Perkin Elmer) 상에서 수행하여 루시페라제 활성을 측정하였다. 카운터스크린 데이타(Counterscreen data)를 LEC로서 보고하였다.
인간 PBMC에서 인터페론 생산의 측정
인간 TLR7의 활성화는 인간 혈액에 존재하는 플라스마사이토이드 수지상 세포(plasmacytoid dendritic cell)에 의한 인테페론의 강력한 생산을 초래한다. 인테페론을 유발시키기는 화합물의 능력을 말초혈 단핵 세포(PBMC)로부터 컨디셔닝된 배지에서의 인터페론의 결정에 의해 평가하였다. 샘플 중에 인터페론의 존재를, 인터페론-자극화된 반응 요소(ISRE)-luc 리포터 작제물을 안정적으로 발현시키는 인터페론 리포터 세포주를 사용하여 결정하였다. 서열 TAGTTTCACTTTCCC를 갖는 ISRE 요소는 STAT1-STAT2-IRF9 전사 인자에 대한 반응성이 매우 높은데, 이는 IFN 수용체에 대한 IFN-I의 결합 시에 활성화된다. 간단하게, PBMC를 표준 Ficoll 원심분리 프로토콜을 이용하여 적어도 두 개의 도너(donor)의 버피 코트(buffy coat)로부터 제조하였다. 단리된 PBMC를 10% 인간 AB 혈청이 공급된 RPMI 배지에 재현탁시키고, 2 x 105 세포/웰을 화합물(70 ㎕ 전체 부피)을 함유한 384-웰 플레이트에 분배시켰다. 화합물과 함께 PBMC를 밤새 인큐베이션시킨 후에, 10 ㎕의 상청액을(하루 전에 플레이팅된) 30 ㎕ 중의 5 x 103 HEK-ISRE-luc 세포/웰을 함유한 384-웰 플레이트로 전사시켰다. 24시간의 인큐베이션 후에, 40 ㎕/well Steady Lite Plus 기질(Perkin Elmer)을 사용하여 루시페라제 활성을 검정하여 ISRE 요소의 활성을 측정하고, ViewLux ultraHTS 마이크로플레이트 영상장치(Perkin Elmer)로 측정하였다. HEK-ISRE-luc 세포에 대한 각 화합물의 자극화 활성을 LEC로서 보고하였다. 또한, LEC는 규정된 양의 PBMC 배양 배지의 전사 시에 ISRE 활성도를 나타내는 것이다. 재조합 인터페론 알파-2a(로페론-A)를 표준 대조군 화합물로서 사용하였다.
HEK293 TLR8-NFκB-luc 및 HEK293 NFκB-luc 상에서 표 2의 화합물에 대한 LEC 값은 가장 높은 시험된 농도 보다 더욱 높았다(화합물 4의 경우에 > 10 μM, 및 다른 모든 화합물의 경우에 > 25 μM).
표 2. 화학식 I의 화합물
n은 수행된 실험의 횟수를 나타낸다.
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085

Claims (5)

  1. 하기 화학식 I을 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00086

    상기 식에서,
    X는 산소, 질소 또는 황이며,
    Y는 C1- 6알킬, C1- 4알콕시, 트리플루오로메틸 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된, 방향족 고리 또는 적어도 질소를 포함하는 헤테로사이클릭 고리(heterocyclic ring)를 나타내며,
    Z는 알킬 또는 알킬하이드록실에 의해 선택적으로 치환된 C1-10 포화되거나 불포화된 알킬을 나타내거나;
    Z는 C1- 6알킬-NH-C(O)-C1- 6알킬-, C1- 6알킬-NH- 또는 C1- 6알킬-NH-C(O)-C1- 6알킬-O-를 나타내거나;
    Z는 C1- 10알킬-O-를 나타내되, 여기서 상기 알킬은 불포화되거나 포화되고, 알킬 또는 알킬하이드록실에 의해 선택적으로 치환될 수 있거나,
    Z는 C1- 6알킬-O-C1- 6알킬-을 나타내되, 여기서 상기 알킬은 불포화되거나 포화되고, 알킬 또는 알킬하이드록실에 의해 선택적으로 치환될 수 있거나,
    Z는 C1- 6알킬-O-C1- 6알킬-O-를 나타내되, 여기서 상기 알킬은 불포화되거나 포화되고, 알킬 또는 알킬하이드록실에 의해 선택적으로 치환될 수 있음.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식들의 군으로부터 선택된 화학식들 중 하나를 갖는 화합물:
    Figure pct00087
  3. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 함께, 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 포함하는 약제 조성물.
  4. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 제3항에 따른 약제 조성물.
  5. TLR7의 조절과 관련이 있는 질병의 치료에서 사용하기 위한, 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 제3항에 따른 약제 조성물.
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