WO2002088107A1 - Nitrogenous fused-ring compound having pyrazolyl group as substituent and medicinal composition thereof - Google Patents

Nitrogenous fused-ring compound having pyrazolyl group as substituent and medicinal composition thereof Download PDF

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Ichiro Yoshida
Naoki Yoneda
Yoshiaki Ohashi
Shuichi Suzuki
Mitsuaki Miyamoto
Futoshi Miyazaki
Hidenori Seshimo
Junichi Kamata
Yasutaka Takase
Manabu Shirato
Daiya Shimokubo
Yoshinori Sakuma
Hiromitsu Yokohama
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Definitions

  • the present invention relates to a nitrogen-containing fused ring compound having a pyrazolyl group as a substituent and a pharmaceutical composition thereof.
  • the present invention relates to a novel nitrogen-containing fused ring compound having a STAT6 activation inhibitory action.
  • Conventional technology is a novel nitrogen-containing fused ring compound having a STAT6 activation inhibitory action.
  • Th1 cells are known to be involved in cellular immune responses, and Th2 cells produce cytokines such as interleukin (IL) -4, IL-15, IL-10, and IL-13, It is known to activate a sexual immune response. It has been reported that the balance of Th1 and Th2 in patients with allergic disorders such as bronchial asthma, atopic dermatitis, etc. is often leaning toward Th2 dominance. Th-2 is secreted from Th2 and acts on eosinophils to promote their infiltration, such as IL-5, IL-3, etc. It is considered one of the causes of allergic reactions.
  • IL interleukin
  • IL-4 and IL-13 play a central role in activating B cells that produce IgE antibodies, B cell class switching, mast cell proliferation, and promoting histamine secretion. Site power-in.
  • Th2 type cytokine plays a central role in the activation of Th2 cells itself.
  • IL-14 acts on the differentiation of peripheral naive T cells into Th2, It has been reported that Th2 predominates, and that Th2 itself causes an immune response through secretion of IL-4 and IL-13.
  • Th2 cells and IgE antibodies are closely involved in allergic inflammation in bronchial asthma, and among them, Th2 cells are attracting attention as cells that control the allergic reaction.
  • inhaled steroids are being used as a base drug in the treatment of bronchial asthma in clinical practice.However, when inhaled steroids must be used for controlling disease conditions and respiratory function is insufficient, inhaled steroids are not suitable. In some cases. On the other hand, steroids have side-effect problems, so it is necessary to be cautious when administering to pediatrics and elderly people with low resistance, and there are steroid-resistant patients whose oral steroids are difficult to control. Steroids are also frequently used in the treatment of atopic dermatitis, but due to side effects, long-term administration has to be careful.
  • the STAT (signal transduction and activation of transcription) protein is an intracellular protein containing the SH2 (Src Homology 2) region that transmits information from the cytoplasmic inreceptor into the nucleus (Darnell J. et al., Science, 264, 1415-1421 (1994)), which itself functions as a transcription factor.
  • SH2 Strc Homology 2
  • ST Hatcho6 is known as an important transcription factor that transmits 1-4 and 1-13 signals (Quelle FW et al., Mol. Cell Biol., 15, 3336 (1995) )
  • a compound having an STA T 6 activation inhibitory action can cut off the complex chain involved in the onset and exacerbation of allergic diseases (eg, bronchial asthma, allergic rhinitis, atopic dermatitis, etc.) in a multifaceted manner. It can be expected to be useful for treating and preventing sexually transmitted diseases.
  • the use of STAT 6 activation inhibitors in the treatment of bronchial asthma has various effects, such as inhibition of IgE antibody production and anti-inflammatory activity, based on the blockade of IL-4 and IL-13 signals. It is expected to be effective not only in a wide range of cases, from atopic to infectious cases, but also to provide a new treatment for steroid-resistant patients.
  • STAT 6 activation inhibitors also act on the balance and regulation of the immune system, they are useful in the prevention and treatment of autoimmune diseases, various infectious diseases, acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), and malignant tumors. Can also be expected to be useful.
  • a therapeutically effective amount of a compound that has specificity for the STAT6 SH2 region, such as binding to the human STAT6 SH2 region with a binding affinity at least 50 times higher than the binding affinity that binds to the human STAT5 SH2 region A method for treating an allergic reaction in a patient, which comprises administering (W09 7/02 23). Also,
  • R 1 is a group selected from hydride, alkyl, alkenyl, etc .
  • R 2 and R 3 are groups independently selected from aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl and heterocyclo, one of which is an alkylsulfonyl group, etc.
  • R 4 represents a group selected from hydride, alkyl, octaalkyl, cyano, acyl, alkoxy and the like. Or a pharmacologically acceptable salt thereof (W096 / 03 38 5);
  • R 1 is a group selected from hydride, alkyl, alkenyl, etc .
  • R 2 is a group selected from hydride, nodogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, etc .
  • R 3 is pyridinyl, pyrimidinyl, quinolyl
  • R 4 represents a group selected from hydride, alkyl, alkenyl and the like. Or a pharmacologically acceptable salt thereof (WO98 / 52940);
  • R 1 is a group selected from hydride, alkyl, cycloalkyl, etc .
  • Q is a group selected from oxy, thio, alkylene, alkenylene, etc .
  • R 2 is substituted with hachi, alkyl, etc.
  • R 3 represents a group selected from hydride, alkyl, aryl and the like; R 3 represents a heteroaryl group which may be substituted with a group selected from the group consisting of alkyl, alkoxy, alkylthio and the like; . Or a pharmacologically acceptable salt thereof (WO 98/52941);
  • Compounds having a STAT6 activation inhibitory effect can be expected to exhibit various effects such as suppression of igE antibody production, anti-inflammatory effect, etc. by blocking the signal of IL-4 and IL-113.
  • compounds having an inhibitory effect on STAT 6 activation not only enable the prevention and treatment of a wide range of diseases from atopic to infectious forms, but also reduce the amount of steroids that may cause side effects, and reduce steroid resistance. New treatments for patients can also be provided. Therefore, there is a long-felt need to provide a compound having an inhibitory effect on STAT 6 activation as a drug that replaces conventional drugs for treating allergic diseases such as steroids.
  • the present invention relates to 1) a general formula (I)
  • X represents a nitrogen-containing condensed aromatic heterocyclic group and has (R 4 ) ⁇ as a substituent.
  • ⁇ is 0, 1, 2 or 3
  • ⁇ substituents R 4 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a hydroxyl group, an amino group, a Ci-e alkyl group, a halogenated ci-6 alkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C, _ 6 alkylsulfonyl group, CI- 6 alkyl Suruhoniruamino group, C i-6 alkylsulfinyl group, N-(CI- 6 alkyl) ⁇ amino group, N, N-di (C ⁇ s alkyl) amino group, C - 6 alkoxy group, ⁇ Ruki Rusuru sulfanyl group, a force Rubamoiru group, N- (C - 6 alkyl) force Rubamoiru
  • Y is, C 3 - 8 cycloalkyl group, C 4 - 8 cycloalkenyl group, 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group, C 6 one 14 aromatic hydrocarbon cyclic group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic A cyclic group, a condensed cyclic group of a benzene ring and a 5- to 7-membered non-aromatic ring, or a condensed cyclic group of a 5- to 6-membered aromatic heterocycle and a 5- to 7-membered non-aromatic ring .
  • (Z) n indicates n Z bonded to Y.
  • n is 0, 1, 2 or 3
  • Z is Each independently represents (1) hydrogen atom, (2) amino group, (3) halogen atom, (4) hydroxyl group, (5) nitro group, (6) cyano group, (7) azide group, (8) formyl group, (9) hydroxy ⁇ amino group, (10) sulfamoyl group, (11) guanidino group, (12) Okiso group, (13) C 2 _ 6 alkenyl group, (14) alkoxy group, (15) alkyl hydroxy An amino group, (16) a halogenated — 6 alkyl group, (17) a halogenated C 2 — 6 alkenyl group, (18) a formula M 1 — M 2 — M 3 (wherein M 1 and M 2 are Single bond, one (CH 2 ) m- , — CHR 5 CH R 6- , one (CH 2 ) m -CR 5 R 6 — (CH 2 )
  • M 3 is (i) hydrogen atom, (ii) oxo group, (iii) octogen atom, (iv) hydroxyl group, (v) amino group, (vi) cyano group, (vii) nitro group, (viii) azide group (Viv) a cyano group, (x) a carboxyl group, (xi) an alkyl group, (xii) a halogenated Ci- 6 alkyl group, (xiii) a hydroxyl group or a cyano-substituted 6 alkyl group, xiv) C 2 _ 6 alkenyl group, (XV) C 2 - 6 alkynyl group, (xvi) halogenated C 2 _ 6 alkenyl group, (xvii) a halogenated alkoxy group, (xviii) - ⁇ _R 7, (xviv) — NR 7 R 8 , (xx) — NR 7 COR 8 , (xx
  • the above-mentioned substituent group Q includes oxo group, halogen atom, hydroxyl group, amino group, cyano group, nitro group, azide group, cyano group, lipoxyl group, Ci- 6 alkyl group, halogenated C ⁇ 6 alkyl group.
  • CI_ 6 alkyl group group C 2 - 6 alkenyl group, C 2 _ 6 alkynyl group, a halogenated C 2 - 6 alkenyl group, a halogenated C6 alkoxy group, _OR 7, -OCH 2 CONR 7 R 8 , _NR 7 R 8 , -NR 7 COR 8 , _COR 7 , one C ⁇ NR 7 R 8 , _SOR 7 , one S ⁇ 2 R 7 , _NR 7 S ⁇ 2 R 8 , one S ⁇ 2 NR 7 R 8 represents a methylenedioxy group or an ethylenedioxy group. ;
  • Substituent Group Q (a) C 3 _ 8 consequent opening alkyl group, (b) C 4 _ 8 cycloalkenyl group, (c) 5 to indicate 14-membered non-aromatic heterocyclic group, a, (d) C 6 _ 14 aromatic hydrocarbon cyclic group or a) 5 to 14-membered aromatic heterocyclic group;
  • L 3 is (i) hydrogen atom, (ii) oxo group, ( ⁇ ) porogen atom, (iv) hydroxyl group, (v) amino group, Wi) cyano group, (vii) nitro group, (viii) azide Group, (viv) cyano group, (x) carbonyl group, (xi) alkyl group, (xii) halogenated alkyl group, (xiii) hydroxyl group or cyano-substituted 6 alkyl group, (xiv ) C 2 6 alkenyl group, (XV) C 2 _ 6 alkynyl group, (xvi) halogenated C 2 6 alkenyl group, (xvii) a halogenated alkoxy group, (xviii) - ⁇ _R 7, (xviv) - NR 7 R 8 , (xx) — NR 7 COR 8 , (xxi) -C ⁇ R 7 , (xxii) -CON 7 R
  • R 2 represents a hydrogen atom or a protecting group for a pyrazole nitrogen
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, Shiano group, an amino group, an alkyl group or halogenation C i_ 4 alkyl group.
  • R 5 and R 6 are the same or different and are 1) a hydrogen atom, 2) a halogen atom, 3) a hydroxyl group, 4) a cyano group, 5) Alkyl group, 6) a halogen atom, a hydroxyl group or Xia Roh an alkyl group substituted with group, 7) C 3 _ 8 cycloalkyl group, 8) be substituted with up to three substituents selected substituent group Q or al A phenyl group or 9) a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group which may be substituted with up to three groups selected from substituent group Q, or 10) R 5 and R 6 C 3 _ 8 Shikuroa to go-between form a together is bound to Represents a alkyl group.
  • the R 7 and R 8 are, identically or differently hydrogen atoms, C ⁇ e alkyl group, halogen of CI- 6 alkyl group, C 3 _ 8 cycloalkyl group, phenyl group or 5- or 6-membered aromatic heterocyclic Shows a cyclic group. Or a salt thereof, or a hydrate thereof;
  • Ring A and Ring B together represent a 9- or 10-membered condensed nitrogen-containing aromatic heterocyclic group, and have (R 4 ) n as a substituent.
  • (R 4 ) n is an integer of 0, 1 or 2, and each of the above substituents R 4 is independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a hydroxyl group, an amino group, a C ⁇ e alkyl group. , halogenated C - 6 alkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, Ci-6 alkylsulfonyl group, C i _ 6 alkylsulfonyl ⁇ amino group.
  • I 6 alkyl Rusurufiniru group N-(Ci-s alkyl) amino group, N, N-di (Ji alkyl) amino group, an alkoxy group, Ci-6 alkylthio group, a force Rubamoiru group, N - (C Bok 6 alkyl) force Rubamoiru group, N, N-di - 6 alkyl) force Rubamoi group, a sulfamoyl group, phenyl group, Heteroariru group, phenoxy group, a hetero 7 Li one Ruokishi group, phenyl C i _ 6 Arukiruamino group or heteroaryl C _ 6 shows a ⁇ alkylamino group, each of which binds to atoms constituting the ring a and / or B ring.
  • the 10-membered nitrogen-containing fused aromatic heterocyclic group in which ring A and ring B are joined together is a quinazoline ring
  • R 4 is an amino group, an N— (C ⁇ e alkyl) amino group and / or V , N— di (Ci- 6 alkyl) amino group
  • R 4 is the 2nd atom of the quinazolyl ring Do not combine.
  • Ring A represents a 6-membered aromatic hydrocarbon cyclic group or a 6-membered aromatic heterocyclic group.
  • Ring B represents a 5- or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group, and the ring contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Is also good.
  • d, f, and e are adjacent to each other in this order and are the same or different and represent a carbon atom or a nitrogen atom. However, d and e do not represent a nitrogen atom at the same time, and when e represents a nitrogen atom, d and f represent a carbon atom.
  • Ring A is bonded to the 4-position of the pyrazole ring, and Ring B is bonded to Y of the general formula (I) via e. ]
  • X represents an imidazo [1,2_a] pyridine cyclic group, a benzimidazole cyclic group, a quinazoline cyclic group, a quinoline cyclic group, or 2,1-benzisoxazole A cyclic group, the compound according to 1) or 2), or a salt thereof, or a hydrate thereof;
  • the substituent (R 4 ) ⁇ is such that ⁇ is 0, 1 or 2, and the above substituents R 4 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a compound according to 2) or 3), which is an acid group, an amino group, a C 6 alkyl group, a halogenated-6-alkyl group, an N-6 alkyl) amino group or an alkoxy group, or a salt thereof, or a hydration thereof object;
  • X represents an imidazo [1, 2-a] pyridine cyclic group, a benzimidazole cyclic group, a quinazoline cyclic group, a quinoline cyclic group, or 2,1-benzisoxazole
  • R 4 substituent (R 4 ) n , wherein n is 0, 1 or 2, and each of the above substituents R 4 is independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a hydroxyl group, amino group, C 6 alkyl group, a halogenated Ci 6 alkyl group, N-6 alkyl) amino group, or an alkoxy group
  • Y is, C 5 _ 6 cycloalkyl group, C 5 7 cycloalkenyl group, phenyl group , Naphthyl group, monocyclic or bicyclic 5- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group, monocyclic or bicyclic 5- to 14-membered aromatic
  • R 2 is a hydrogen atom, a trityl group, a tetrahydroviranyl group, a t-butyldimethylsilyl group, a t-butoxycarbonyl group or a pivaloyloxymethyl group;
  • R 3 is a hydrogen atom
  • the substituent (R 4 ) n is 0, 1 or 2, and the above substituents R 4 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a carbamoyl group, a 6- alkyl group, or Is a compound according to 4) or 5), which is a halogenated alkyl group, or a salt thereof, or a hydrate thereof;
  • X represents an imidazo [1, 2-a] pyridine cyclic group, a benzimidazole cyclic group, a quinazoline cyclic group, a quinoline cyclic group, or 2,1-benz An isoxazolyl cyclic group,
  • Y is a saturated group having 0, 1, or 2 nitrogen atoms or a 5- to 7-membered cyclic group having one double bond in the ring, a phenyl group, a monocyclic or bicyclic 5- to 14-membered aromatic group A heterocyclic group, which is bonded to X via a carbon atom or a nitrogen atom on Y,
  • Substituents (R 4) n is n is 0, 1 or 2, said substituents; R 4 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a force Rubamoiru group, or, Ci-6 alkyl group And
  • R 2 is a hydrogen atom or a trityl group, and R 3 is a hydrogen atom; the compound of 5) or 6), a salt thereof, or a hydrate thereof;
  • (Z) n represents n Z bonded to Y, n is 0, 1, 2 or 3, Z is each independently: (1) hydrogen Atom, (2) amino group, is) halogen atom, (4) hydroxyl group, (5) nitro group, (6) cyano group, (7) azide group, (8) formyl group, (9) hydroxyamino group, (10) sulfamoyl group, (11) guanodino group, (12) oxo group, (13) C 2 - 6 alkenyl group, (14) d-6 alkoxy group, (15) 6 alkyl hydroxy Shiamino group, (16) halogenated Ji alkyl group, (17) halogenated C 2 - 6 alkenyl group, ( 18) C 3 - 6 alkynyl group, or, (19) - J one R 11 (J in the formula is a single bond, one (CH 2 i m -, - CHR 5 CHR 6 -, - (CH 2)
  • R 7 and R 8 represent the same or different different connexion hydrogen atom, C! _ 6 alkyl or C 3 _ 8 cycloalkyl group.
  • Group, R 11 is hydrogen, a halogen atom, a hydroxyl group, Shiano group, Karupokishi group, alkyl group, 6 alkoxy group, a halogenated alkyl group, C 3 _ 8 cycloalkyl group, C 3 - 8 cycloalkenyl group , phenyl group, 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, or a 5 to 6 membered non-aromatic heterocyclic group (wherein, C 3 _ 8 Shikuroa alkyl group, C 3 _ 8 cycloalkenyl group, phenyl group, 5 or 6-membered aromatic heterocyclic group, 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic groups are, in up to three substituents independently selected from substituent group P 3, and the substituent group P 4 Which may be optionally substitute
  • R 1 is (1) hydrogen, (2) halogen atom, (3) nitro group, (4) cyano group, (5) C ⁇ e alkyl group, (6) C 2 — 6- alkenyl group, (7) alkyl halide group, (8) phenyl group, (9) 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, (10) 5- or 7-membered non-aromatic heterocyclic group (however, (8) phenyl group, (9) 5 or 6-membered aromatic heterocyclic group, (10) 5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic groups are three independently selected from substituent group P 5 or of substituents, and the group [substituent group P 5 showing a can) be optionally substituted with substituted with up to one selected from the substituent group P 6, the Okiso group, a halogen atom, a hydroxyl group, C ⁇ s substituted with an amino, cyano, nitro, azido, cyano, carboxy
  • X is an imidazo [1, 2_a] pyridine cyclic group
  • Y is a phenyl group, a pyridyl group, a phenyl group, a thiazolyl group, a pyrazolyl group, a 1,2 , 4_thiadiazolyl group, 1,2,4-oxaziazolyl group, 1,3,4-thiadiazolyl group, 1,3,4-oxaziazolyl group, or benzothiazolyl group 1) to 10) Or a salt thereof, or a hydrate thereof;
  • X is a quinazoline cyclic group
  • Y is a phenyl group, a pyridyl group, a cyenyl group, a furyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a 1,3,4-thiadiazolyl group,
  • Ra represents a trityl group, a tetrahydroviranyl group, a t-butyldimethylsilyl group, a trimethylsilylethoxysilyl group, a t-butoxycarbonyl group, or a pivaloyloxymethyl group.
  • R b is (1) chlorine, (2) nitro group, is) Shiano group, (E alkyl group, (5) C 2 one 6 an alkenyl group, alkyl substituted with fluorine atoms up to three (6) (7) a C ⁇ s alkyl group substituted with a hydroxyl group, (8) a carboxylic acid Ci—s alkyl ester group, or (9) a formula W—R bl (where W is a substituent group Q 1) a phenyl group, 2) a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, or 3) a 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group, which may be optionally substituted with up to three substituents selected from 7 indicates a cyclic group, R bl is, (i) a hydrogen atom, (ii) a halogen atom, (iii) nitro group, (iv) Shiano group, (v) C 2 - 6 alkenyl group, (vi) Ci_ 6 alk
  • Q 7 is (1) halogen atom, (2) nitro group, (3) Shiano group, (4) 0 ⁇ 6 alkyl group, (5) C 2 _ 6 alkenyl group, (6) up to three alkyl group substituted with a fluorine atom, C substituted with (7) hydroxyl - 6 alkyl group, a (8) a carboxylic acid C 3 alkyl ester group.
  • R e and R f each represent a hydrogen atom or a C ⁇ 3 alkyl group, or a propylene chain formed by R e and R f together, or a tetramethylethylene chain, and a boron atom, oxygen Form cyclic borate esters with atoms.
  • Rc represents a hydrogen atom or a 3- alkyl group]
  • X represents a nitrogen-containing condensed aromatic heterocyclic group and has (R 4 ) n as a substituent.
  • n is 0, 1, 2 or 3
  • n substituents R 4 are each independently a hydrogen atom, a hydrogen atom, a logen atom, a cyano group, a hydroxyl group, an amino group, a C- 6 alkyl group, a halogen of 6 alkyl group, C 2 _ 6 alkenyl group, CI- 6 alkylsulfonyl group, Ji 6 alkyl Suruhoniruamino group, C i-6 alkylsulfinyl group, N-(CI- C6 alkyl) ⁇ amino group, N, N —Di (C ⁇ 6 alkyl) amino group, C — 6 alkoxy group, 6 alkylsulfanyl group, carbamoyl group, N_ (Ci-s alkyl) carbamoyl group, N, N—
  • Y is, C 3 _ 8 cycloalkyl group, C 4 - 8 cycloalkenyl group, 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group, C 6 _ 14 aromatic hydrocarbon cyclic group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic A cyclic group, a condensed cyclic group of a benzene ring and a 5- to 7-membered non-aromatic ring, or a condensed cyclic group of a 5- to 6-membered aromatic heterocycle and a 5- to 7-membered non-aromatic ring .
  • ( ⁇ ) ⁇ represents n Z bonded to Y.
  • n is 0, 1, 2 or 3
  • Z is each independently: (1) a hydrogen atom, (2) an amino group, (3) a halogen atom, (4) a hydroxyl group, (5) a nitro group, (6) cyano group, (7) azido group, (8) formyl group, (9) hydroxyamino group, (10) sulfamoyl group, (11) guanodino group, (12) oxo group, (13) C 2 _ 6 alkenyl group, (14) C ⁇ 6 alkoxy group, (15) alkyl hydroxy ⁇ amino group, (16) halogenated alkyl group, (17) halogenated C 2 _ 6 alkenyl group, (18) one M 1 - M 2 — M 3 (wherein M 1 and M 2 are each a single bond, — (CH 2 ) m —, one CHR 5 CH R 6- , one (CH 2 ) m -CR
  • (19) may be substituted with a group of each up to four selected from Substituent Group Q (a) C 6 _ 14 aromatic hydrocarbon cyclic group, (b) C 3 - 14 cycloalkyl alkyl group, a (c) C 4 _ 14 Shikuroaruke two Le group, (d) 5 to 14-membered aromatic heterocyclic group, or (e) 4 to a group selected from 14-membered non-aromatic heterocyclic group,
  • M 3 represents (i) a hydrogen atom, ( ⁇ ) oxo group, (iii) halogen atom, (iv) hydroxyl group, (v) amino group, (vi) cyano group, (vii) nitro group, (viii) azide group, (Viv) a cyano group, (x) a carboxyl group, (xi) an alkyl group, (xii) a halogenated C ⁇ e alkyl group, (xiii) a C ⁇ 6 alkyl group substituted with a hydroxyl group or a cyano group, xiv) C 2 — 6 alkenyl group, (XV) C 2 — 6 alkynyl group, (xvi) halogenated C 2 _ 6 alkenyl group, (xvii) halogenated 6 alkoxy group, (xviii) — OR 7 , (xviv ) - NR 7 R 8, ( xx) - NR 7 C_ ⁇
  • the above substituent group Q is an oxo group, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a cyano group, Group, a nitro group, azido group, Shiano group, a carboxyl group, an alkyl group, halogen alkyl group, a hydroxyl group or Shiano an alkyl group substituted with groups, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 _ 6 alkynyl group, a halogenated C 2 - 6 alkenyl group, halogenated C - 6 alkoxy groups, one ⁇ _R 7, - ⁇ _CH 2 CONR 7 R 8, one NR 7 R 8, one NR 7 C ⁇ _R 8, -COR 7, _C_ ⁇ _NR 7 R 8, one S_ ⁇ _R 7, one S_ ⁇ 2 R 7, one NR 7 S_ ⁇ 2 R 8, - S_ ⁇ 2 NR 7 R 8, Mechirenjiokishi group or, R 7 of Echirenjiokishi group
  • L 3 is (i) hydrogen atom, (ii) oxo group, (iii) halogen atom, (iv) hydroxyl group, (v) amino group, (vi) cyano group, (vii) nitro group, (viii) azide Group, (viv) cyano group, (x) carbonyl group, (xi) alkyl group, (xii) halogenated alkyl group, (xiii) alkyl group substituted with hydroxyl group or cyano group, (xiv) C 2 _ 6 alkenyl group, (XV) C 2 _ 6 alkynyl group, (XVi) halogenated C 2 _ 6 alkenyl group, (xvii) halogenated Ci- 6 alkoxy group, (xviii) — ⁇ R 7 , (xviv ) - NR 7 R 8, ( xx) - NR 7 C OR 8, (xxi) -C OR 7, (xxii) - CON
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an amino group, a 4- alkyl group or a halogenated C 4 alkyl group.
  • R 5 and R 6 are the same or different and are 1) a hydrogen atom, 2) a halogen atom, 3) a hydroxyl group, 4) a cyano group, 5) Alkyl group, 6) a halogen atom, a hydroxyl group or Xia Roh substituted C ⁇ e alkyl group group, 7) C 3 _ 8 cycloalkyl group, 8) substituted with up to three substituents selected substituent group Q or al An optionally substituted phenyl group, or 9) a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group optionally substituted with up to three groups selected from substituent group Q, or 10) R 5 and R 6 represents a C 3 _ 8 Shikuroa alkyl group connexion formed such together bound.
  • the R 7 and R 8 are, identically or differently hydrogen atoms, an alkyl group, halogen of Ji DOO 6 alkyl group, or C 3 _ 8 cycloalkyl group, phenyl group or 5- or 6-membered aromatic heterocyclic Represents a group. Or a salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the hydrate thereof; 16) —
  • X is the general formula (II)
  • Ring A and Ring B together represent a 9- or 10-membered condensed nitrogen-containing aromatic heterocyclic group, and have (R 4 ) n as a substituent.
  • R 4 is independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a hydroxyl group, an amino group, a Ci- 6 alkyl group, a halogenated alkyl group, C 2 _ 6 alkenyl, C 6 alkylsulfonyl group, Cj_ 6 alkylsulfonyl ⁇ amino group, C - 6 alkyl Rusurufiniru group, N- (C ⁇ s alkyl) amino group, N, TV- di (CH alkyl Le) Amino group, 6 alkoxy group, C ⁇ s alkylthio group, carbamoyl group, N
  • the 10-membered nitrogen-containing condensed aromatic heterocyclic group in which ring A and ring B are joined together is a quinazoline ring
  • R 4 is an amino group, an N-alkyl) amino group and / or a V, N-di group. (Ci- 6 alkyl) When it is an amino group, R 4 does not bond to the atom at position 2 of the quinazolyl ring.
  • Ring A represents a 6-membered aromatic hydrocarbon cyclic group or a 6-membered aromatic heterocyclic group.
  • Ring B represents a 5- or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group, and the ring may contain 12 or 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Good.
  • d ⁇ e are adjacent to each other in this order and are the same or different and represent a carbon atom or a nitrogen atom. However, d and e do not indicate a nitrogen atom at the same time, and e indicates a nitrogen atom. In this case, d and ⁇ represent a carbon atom.
  • Ring A is bonded to the 4-position of the pyrazole ring, and ring B is bonded to Y in general formula (I) via e. ]
  • the pharmaceutical composition according to 15 which is a nitrogen-containing fused aromatic heterocyclic group represented by the formula:
  • composition according to any one of 15) to 18), which is an agent for preventing or treating allergic rhinitis.
  • a pharmaceutical composition comprising
  • the present invention relates to a method for administering to a patient a pharmacologically effective amount of the compound according to any one of 1) to 13) represented by the above general formula (I), or a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • a method for preventing and treating sexual diseases Further, the present invention provides the above-mentioned general formula
  • the present invention provides a method for administering to a patient a pharmacologically effective amount of the compound according to any one of 1) to 13) represented by the general formula (I), a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • a pharmacologically effective amount of the compound according to any one of 1) to 13) represented by the general formula (I), a salt thereof, or a hydrate thereof is administered to a patient.
  • a pharmacologically effective amount of the compound according to any one of 1) to 13) represented by the general formula (I), a salt thereof, or a hydrate thereof To provide a method for preventing and treating autoimmune diseases, systemic erythematosus, viral infections, bacterial infections, obesity, bulimia, malignancy or acquired immunodeficiency syndrome (AIDS).
  • AIDS acquired immunodeficiency syndrome
  • the present invention relates to a method for preparing a compound according to any one of 1) to 13) represented by the above general formula (I), or a salt thereof, or a hydrate thereof, which comprises a pharmacologically effective amount of It is provided for use in the manufacture of a prophylactic or therapeutic agent for immune diseases, systemic erythematosus, viral infections, patellia infections, obesity, bulimia, malignancy, and acquired immunodeficiency syndrome (AIDS).
  • AIDS acquired immunodeficiency syndrome
  • the structural formula of a compound may represent a certain isomer for convenience, but the present invention includes all geometric isomers that occur in the structure of the compound, optical isomers based on asymmetric carbon, It includes isomers such as stereoisomers and tautomers and isomer mixtures, and is not limited to the description of formulas for convenience, and may be either one isomer or a mixture.
  • polymorphs may exist, but are not particularly limited, and may be any single crystal form or a mixture of these crystal forms.
  • the compound (I) or a salt thereof according to the present invention may be an anhydride or a hydrate.
  • the pharmacologically acceptable salt or hydrate of the compound of the present invention is preferable. Next, terms used in the present specification will be described.
  • the "nitrogen-containing fused aromatic heterocyclic group" represented by X is a bicyclic or tricyclic fused aromatic heterocyclic group containing one or more nitrogen atoms, and is a sulfur atom and an oxygen atom. original It may contain a heteroatom selected from the group consisting of a substituent and may be substituted with a substituent.
  • the nitrogen-containing fused aromatic heterocyclic group include, for example, a benzotriazolyl group, a benzimidazolyl group, an indolyl group, an isoindolyl group, an indolizinyl group, a purinyl group, and an indazolyl group which may be substituted with a substituent.
  • Quinolyl group isoquinolyl group, quinolyl group, quinolidyl group, naphthyridinyl group, quinoxalyl group, quinazolinyl group, cinnolinyl group, pteridinyl group, imidazotriazinyl group, pyrazinopyridazinyl group, acridinyl group, phenanthridinyl Group, carbazolyl group, carbazolynyl group, perimidinyl group, phenanthroline group, phenacinyl group, imidazopyridinyl group, imidazopyrimidinyl group, pyrazopyridinyl group, pyrazopyridinyl group, benzothiazolyl group, benzimidazolyl group Buthiadiazolyl, phenothiazinyl, isoxazolyl, furazanyl, phenoxazinyl, oxazolyl, benzis
  • C 3 8 cycloalkenyl group and, 3 to indicate the eight ⁇ 3 _ 8 Kuroarukeniru group composed of carbon atoms, for example, cyclopropene one 1 one I le, cyclopropene _ 3 - I le , Cyclobutene-11-yl, cyclobutene-3-yl, 1,3-cyclobutene-gen-1-yl, cyclopentene1-1-yl, cyclopentene-3-yl, cyclopentene-4-yl , 1,3-cyclopentene benzene, 1,3-cyclopentene-2-yl, 1,3-cyclopentene _5_yl, cyclohexene-11 -1,3-cyclohexene, 1,3-cyclohexadiene, 1,3-cyclohexadiene, 1,3-cyclohexadiene 2-yl, 1,3-cyclohexadiene —
  • 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group refers to a monocyclic, bicyclic or tricyclic group containing at least one heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom. It refers to a cyclic 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group. Specific examples of the group include, for example, pyrrolidyl group, piperidyl group, 1,2,3,6-tetrahydropyridin, piperazyl group, homopiperazinyl group, morpholyl group, thiomorphonyl group, tetrahydrofuryl group, tetrahydrovirayl group.
  • the non-aromatic heterocyclic group includes a thiomorphonyl-1,1-dioxide group, a tetrahydridoisothiazoyl 1,1,1-dioxide group, a group derived from a pyridone ring, and a non-aromatic condensate.
  • a ring (for example, a group derived from a phthalimide ring, a succinimide ring, or the like) is also included.
  • 5- to 7-membered non-aromatic ring refers to a cycloalkyl group composed of 5 to 7 carbon atoms, a cycloalkenyl group composed of 5 to 7 carbon atoms or a nitrogen atom, a sulfur atom and Monocyclic 5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic group containing one or more oxygen atoms.
  • C W4 aromatic hydrocarbon cyclic group refers to an aromatic hydrocarbon cyclic group composed of 6 to 14 carbon atoms, and is a monocyclic group, a bicyclic group or a tricyclic group. Includes fused rings such as cyclic groups. Specific examples of the group include phenyl, indenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, azulenyl, heptanylenyl, biphenyl, indacenyl, acenaphthyl, fluorenyl, and phenenyl. Group, phenanthenyl group, anthracenyl group, cyclopentyl cyclooctenyl group, benzocyclooctenyl group, and the like.
  • heteroaryl group and “heteroaryl” include at least one heteroatom selected from the group consisting of nitrogen, sulfur and oxygen. Is a monocyclic, bicyclic or tricyclic 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group.
  • the group include, for example, nitrogen-containing aromatic heterocyclic
  • examples of the group include a pyrrolyl group, a pyridyl group, a pyridazinyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group, a triazolyl group, a tetrazolyl group, a benzotriazolyl group, a pyrazolyl group, an imidazolyl group, a benzimidazolyl group, an indolyl group, an isoindolyl group, and an indridinyl group.
  • Ryl group phenothiazinyl group, isoxazolyl group, furazanyl group, phenoxazinyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, benzoxazolyl group, oxadiazolyl group, virazoloxazolyl group, imidazo thiazolyl group, flenopyrrolyl group And a pyridoxazinyl group, and the like.
  • halogen atom includes, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like, and is preferably a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom.
  • C 6 alkyl group refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-alkyl.
  • C 2-6 alkenyl group refers to a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, for example, a vinyl group, an aryl group, a 1-propenyl group, a 2-propyl group.
  • Nyl group isopropyl group, 2-methyl-1-propenyl group, 3-methyl-1-probenyl group, 2-methyl-2-propenyl group, 3-methyl-2-propyl group, Examples thereof include 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, 11-pentenyl group, 1-hexenyl group, 1,3-hexanexenyl group, and 1,6-hexanexenyl group.
  • C 2. 6 alkynyl group and, having 2 to carbon atoms shows six alkynyl group, suitable groups as for example Echiniru group, 1 one propynyl group, 2 _ propynyl group, 1-Petit two group, 2 —Butynyl group, 3-butynyl group, 3-methyl_1-propynyl group, 1-ethynyl-2-propynyl group, 2-methyl-3-propynyl group, 1-pentynyl group, 1-hexynyl group, 1,3— Hexanediynyl group, 1,6-hexanediynyl group, and the like.
  • halogenated d_ 6 alkyl group a fluorine atom, a chlorine atom, has from 1 to carbon atoms which is substituted by a bromine atom or an iodine atom six straight or branched chain alkyl group, the preferred Examples of the group include a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a chloromethyl group, a bromomethyl group, a tetrafluoroethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, and a 2-chloroethyl group.
  • a fluoromethyl group a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a chloromethyl group, a bromomethyl group, a tetrafluoroethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, and a 2-chloroethyl group.
  • CL 6 alkoxy group refers to a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and suitable groups include, for example, methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, iso-propoxy group.
  • Halogenated C w alkoxy group means a hydrogen atom of an alkyl group on a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which is substituted with a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • Suitable groups include, for example, fluoromethyloxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, tetrafluoroethoxy and the like.
  • the “protecting group for pyrazole” is not particularly limited as long as it is a group generally known as a protecting group for nitrogen of a pyrazole group in organic synthesis. Examples thereof include a formyl group, an acetyl group, a chloroacetyl group, and a dichloro group.
  • Substituted or unsubstituted alkanol groups such as acetyl group, propionyl group, phenylacetyl group, phenoxyacetyl group, chenylacetyl group; benzyloxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, p-nitrobenzoyloxycarbonyl group
  • a substituted or unsubstituted lower oxyl group such as an alkonyloxyalkyl group such as an isobutanoloxymethyl group, a piperyloxymethyl group, a piperyloxyshethyl group; a cyclohexanecarboxyloxymethyl group, a cyclohexane
  • carbonylyloxethyl group Lower alkyl carbonyloxyalkyl groups; substituted lower alkyl groups such as t-butyl group, 2,2,2-trichloroethyl group, trityl group, p-methoxybenzyl group, p
  • hetero specifically includes an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom, phosphorus, arsenic, antimony, silicon, germanium, tin, lead, boron, mercury, and the like.
  • Preferred are an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom and phosphorus, and more preferred are an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom.
  • salt in the present specification is not particularly limited as long as it forms a salt with the compound of the present invention and is pharmacologically acceptable. Examples thereof include hydrochloride, sulfate, carbonate, and heavy salt. Addition salts of inorganic acids such as carbonate, hydrobromide and hydroiodide; addition salts of organic carboxylic acids such as acetate, maleate, lactate, tartrate and trifluoroacetate; methanesulfonic acid Salts, addition salts of organic sulfonic acids such as hydroxymethanesulfonate, hydroxyethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, taurine; trimethylamine, triethylamine, pyridine, In salt, picoline salt, dicyclohexylamine salt, ⁇ , ⁇ '-dibenzylethylenediamine salt, ⁇ -methyldalcamine salt, diethanolamine Salts of amine
  • the compound represented by the general formula (I), a salt thereof, or a hydrate thereof according to the present invention can be synthesized by a conventional method.
  • the compound is prepared by any one of the following production methods ⁇ to ⁇ Can be synthesized.
  • each symbol represents the same group as defined above.
  • the Y ring represents an aryl group or a heteroaryl group.
  • PG represents a protecting group for an amino group such as a trityl group or a tetrahydropyranyl group
  • L represents a group represented by trialkyltin, boric acid, or a cyclic or acyclic borate.
  • X 1 represents a chloro group or a bromo group
  • X 2 represents a hydrogen atom or a bromo group.
  • (1-a) can be carried out according to the method described in M. Yamanaka et. Al., Chem. Pharm. Bull., 39, 1556 (1991), or can be carried out by repeating steps 5-7 from (1-1f) described later. It can be synthesized by the method of passing.
  • Step 1 is a method of regioselectively halogenating compound (1-1a).
  • Dimethi (11b) can be obtained by adding succinimide in a solvent such as formamide, alcohol, dichloromethane, or chloroform at 60 ° C under ice cooling. These solvents may include water.
  • step 2 the Q ring (arbitrarily substituted by (Z) II as defined above) is obtained by cross-coupling the QL and the imidazopyridine ring in the presence of a zero-valent palladium catalyst by a Suzuki reaction or Stille reaction or the like.
  • a Y ring [(Z) nY-]) which may be substituted.
  • the Pd catalyst include catalysts such as tetrakistriphenylphosphine palladium, dichlorobis (tri-o-tolylphosphine) palladium, and dichloro [1,1, -bis (diphenylphosphino)) phenacenepalladium, or the like.
  • Catalysts using a combination of trisdibenzylideneacetone dipalladium (Pd 2 (db a) 3 ) or palladium acetate with various phosphine ligands such as tri-t-butylphosphine and 2- (di-tert-butylphosphino) diphenyl are preferred. It is not limited to these.
  • the reaction temperature is adjusted using 0.9 to 1.2 equivalents of Q-L to regioselectively react with (1-1b) iodine to form a Q ring. Can be introduced.
  • Q-L is a trialkyltin derivative such as tributyltin
  • a reaction solvent such as xylene, toluene, N, 7V-dimethylformamide, or 1,4-dioxane or a mixture thereof in the presence of a palladium catalyst is used.
  • (1-1c) can be obtained by heating at 60 to 180 ° C in a mixture of solvents, preferably at 70 to 120 ° C under a nitrogen atmosphere.
  • cesium fluoride, potassium fluoride, lithium chloride, tetrabutylammonium chloride, or cuprous iodide can be added as an additive.
  • Q—L is a boric acid derivative
  • a solvent selected from 1,2-dimethoxyethane, ethanol, toluene, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, or the like, or a solvent selected from these in the presence of a palladium catalyst In a mixture of a mixed solvent and an aqueous solution of potassium carbonate, sodium carbonate, potassium phosphate, barium sulfate, potassium fluoride, etc., by heating at 60 to 120 ° C under a nitrogen atmosphere, or by heating to reflux (1-1c) can be obtained.
  • Step 3 is a reaction for introducing a pyrazole derivative represented by the formula (III) into an imidazopyridine ring.
  • the reaction conditions are the same as in Step 2.
  • Step 4 is a step of deprotecting the protecting group of the pyrazole ring. Reaction with 0.5N to 5N aqueous hydrochloric acid in a solvent such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran or methanol, or a mixed solution of these solvents, or 0.5N in these solvents To 5N hydrochloric acid-methanol, monoethanol hydrochloride, or ethyl acetate hydrochloride, or deprotection by heating from room temperature to 50 ° C with trifluoroacetic acid in a dichloromethane solvent, ( 1—e) can be obtained.
  • a solvent such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran or methanol, or a mixed solution of these solvents, or 0.5N in these solvents
  • a solvent such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran or methanol, or a mixed solution of these solvents, or 0.5N
  • the starting material (1-a) can also be synthesized as follows.
  • Step 5 is a method of substituting the compound (11) with 2-aminoethanol.
  • (L_g) can be obtained by heating without solvent or in a solvent such as dimethylsulfoxide or alcohol at 80 to 130 ° C.
  • Step 6 is a method for constructing a dihydroimidazopyridine ring by a ring closure reaction.
  • (L_h) can be obtained by reacting with thionyl chloride in an inert solvent such as toluene xylene at a temperature from ice-cooling to room temperature, followed by heating at 100 to reflux.
  • Step 7 is a method for synthesizing an imidazopyridine ring by an oxidation reaction.
  • Compound (1 h) is dissolved in a solvent such as tetrahydrofuran, getyl ether or 1,4-dioxane, and 2,3-dichloro-1,5-dicyano-1,4-benzoquinone is added at room temperature.
  • (1a) can be obtained by reacting the mixture under heating and reflux.
  • (1-a) can also be obtained by reacting (1-h) with manganese dioxide in a solvent such as acetone, toluene, or chloroform under heating and reflux.
  • each symbol represents the same group as defined above.
  • R 12 is lower alkyl or Represents a hydrogen atom
  • R 13 is optionally substituted alkyl group, but it may also be substituted C 3 _ 8 cycloalkyl group, be also good ⁇ Li Ichiru group or substituted optionally be substituted Represents a good heteroaryl group.
  • the 1,2,4-oxazidazole ring can be synthesized from (1-b) by the reaction of Step 1 to Step 3.
  • Step 1 is a method in which a cyano group is introduced regioselectively.
  • Compound (11b) is treated with isopropylmagnesium bromide at 0 to room temperature in a solvent such as ethyl ether tetrahydrofuran to prepare a Grignard reagent. Then, by reacting p-toluenesulfonyl cyanide at the same temperature, (2-a) can be obtained.
  • Step 2 is a method for synthesizing hydroxyamidine.
  • (2-b) can be obtained by reacting compound (2-a) with hydroxysulfamine hydrochloride in a mixed solvent of toluene and alcohol and heating to reflux in the presence of potassium t-butyloxide. .
  • Step 3 1, 2 is a method of constructing a 4-Okisajiazo Ichiru ring, depending on the type of the substituents R 13, it is possible to selectively use three methods.
  • the first method is
  • the second method involves reacting (2_b) with sodium hydride in tetrahydrofuran solvent at room temperature to 50 and then reacting the ester [R 13 _COOR 12 ] with heating under reflux to convert (2-c).
  • the third method is a method described in RF Poulain et. Al., Tetrahedron Letters, 42, 1495 (2001), which is an ester of a carboxylic acid [R 13 -C OOH] with a condensation condition of (2-b).
  • (2-c) can also be obtained by carrying out a ring closure reaction by oxidation and heating.
  • the 1,3,4-oxadiazole ring can be synthesized from (1-1b) by the reaction of Step 4 to Step 7.
  • Step 4 is a step of selectively converting the iodine of (1-1b) into ethyl ester, and treating with Grignard reagent in an anhydrous solvent such as dimethyl ether or tetrahydrofuran to prepare a Grignard reagent, (2-d) can be obtained by reacting ethyl or dimethyl carbonate.
  • anhydrous solvent such as dimethyl ether or tetrahydrofuran
  • Step 5 is a step of converting the ester of (2-d) to a hydrazino ester, which is carried out with an alcohol such as methanol or ethanol, an hydrazine monohydrate in an organic solvent such as benzene or ethyl acetate, or in the absence of a solvent.
  • an alcohol such as methanol or ethanol
  • an hydrazine monohydrate in an organic solvent such as benzene or ethyl acetate, or in the absence of a solvent.
  • Step 6 is a step of acylating the terminal amino group of the hydrazino group of (2-e).
  • (2-f) can be obtained by reacting at 100 ° C to 100 ° C.
  • Step 7 is a step of constructing a 1,3,4-oxadizazole ring from (2-f).
  • (2- ⁇ ) is reacted with phosphorus oxychloride in a solvent such as acetonitrile or in the absence of a solvent, or in a solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran in the presence of a base such as pyridine or triethylamine in the presence of trifluoromethanesulfonic anhydride.
  • a solvent such as acetonitrile or in the absence of a solvent, or in a solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran in the presence of a base such as pyridine or triethylamine in the presence of trifluoromethanesulfonic anhydride.
  • the 1,3,4-thiadiazole ring can be synthesized from (2- ⁇ ) by the reaction of step 8.
  • Step 8 is the step of forming the 1,3,4-thiadiazole ring, by reacting (2-: f) with Lawsson's reagent in a solvent such as benzene, toluene, or xylene at 80 ° C at 140 ° C. , (2—h).
  • a solvent such as benzene, toluene, or xylene
  • each symbol represents the same group as defined above.
  • (2-a) is derived from (3-a) by D. PoPodhorez et.al., J. Heterocyclic Chem. It can also be synthesized according to the method described in 971 (1991).
  • Step 1 is a method in which compound (3-a) is replaced with aminoacetaldehyde dimethyl acetal.
  • 3-b) By heating at 80 ° C to 130 "C without solvent or in a solvent such as dimethyl sulfoxide or alcohol, (3-b) can be obtained.
  • (3-b) can be obtained by reacting the chemical under ice-cooling to room temperature conditions.
  • Step 2 is a method of hydrolyzing acetal under acidic conditions.
  • Compound (3-b) is reacted with 0.5 to 5N hydrochloric acid at room temperature to 70 ° C in a solvent such as tetrahydrofuran, methyl ether or alcohol at room temperature to 70 ° C to convert (3-c).
  • Step 3 is a method for synthesizing cyano.hydrin by introducing a cyano group.
  • (3-d) can be obtained by reacting compound (3-c) with an organic solvent solution of dimethylaluminum cyanide in a solvent such as tetrahydrofuran, geethylether or toluene at 0 to room temperature. .
  • Step 4 is a method of introducing a p-toluenesulfonyl group into a hydroxyl group.
  • Compound (3-d) is treated with p-toluenesulfonyl chloride in the presence of an organic amine such as N, V-diisopropylethylamine or triethylamine in a solvent such as tetrahydrofuran, N, JV-dimethylformamide, acetonitrile, dichloromethane or chloroform.
  • an organic amine such as N, V-diisopropylethylamine or triethylamine
  • a solvent such as tetrahydrofuran, N, JV-dimethylformamide, acetonitrile, dichloromethane or chloroform.
  • Step 5 is a method for constructing a dihydroimidazopyridine ring by a ring closure reaction.
  • a solvent such as tetrahydrofuran, N, iV-dimethylformamide, acetonitrile or toluene, (3_f) can be obtained.
  • Step 6 is a method for synthesizing imidazopyridine by an oxidation reaction.
  • compound (3-f) 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone in a solvent such as tetrahydrofuran, getyl ether or 1,4-dioxane from room temperature under reflux under heating (2—a) can be obtained.
  • (2_a) ′ can also be obtained by reacting (3-f) with manganese dioxide in a solvent such as acetone, toluene, or chloroform under heating and refluxing.
  • the imidazo [1,2-a] pyridine ring is a 1,2,4-oxazidazole ring in which the substituent Q at the 3-position is substituted with an alkylsulfanyl group.
  • Compounds having 1,3,4-oxadiazole ring, 1,3,4-thiadiazole ring and 1,3,4-triazole ring can be synthesized according to Scheme A-4.
  • each symbol represents the same group as defined above.
  • Step 1 is a step of constructing a 1,2,4-oxazidazole ring having a thiol group at the 5-position from (2-b).
  • (4-1a) can be obtained by heating and refluxing (2-b) in a solvent such as hydrated methanol or ethanol in the presence of carbon disulfide and a base such as sodium hydroxide and hydroxide rim. it can.
  • Step 2 is a step of converting the thiol group of (4-a) into a methylsulfanyl group.
  • (4-b) can be obtained by reacting at 0 to room temperature in the above solvent. The corresponding reaction is carried out in the same manner with an optionally substituted alkyl halide instead of methyl iodide. Alkylsulfanyl groups can also be introduced.
  • Steps 3 and 4 are the same reactions as Steps 1 and 2, respectively. If (4-1e) is used as the starting material, 1,3,4-oxazine diazo having a thiol group at the 5-position by Step 3 A monocyclic ring (4-1c) is obtained.
  • Step 5 is a step of converting the hydrazino group of (4-e) into a thiosemicarbazide form.
  • (4-e) is reacted with carbon disulfide in the presence of a base such as potassium hydroxide or sodium hydroxide in a solvent such as methanol or ethanol from 0 to room temperature, and then treated with methyl iodide to obtain (4_e). ) Can be obtained.
  • Step 6 is a step of constructing a 1,3,4-thiadiazole ring by the dehydration condensation reaction of (4-e).
  • a dehydrating agent such as -toluenesulfonic acid monohydrate and heating to reflux in a solvent such as benzene and toluene
  • (4-1: f) can be obtained.
  • Step 7 is a step of converting the hydrazino group of (4_e) into a thiosemicarbazide form, in the presence or absence of methyl isocyanate and a base such as potassium hydroxide or sodium hydroxide, or a solvent such as methanol or ethanol. By reacting at moderate room temperature to 80 ° C, (4-g) can be obtained.
  • Step 8 is a step of constructing a 1,2,4-triazole ring from (4-g). By heating (4-1 g) in an aqueous sodium carbonate solution under reflux, (4-1 h) can be obtained.
  • Step 9 is a step of converting a thiol group to a methylsulfanyl group, which is the same as step 2.
  • methyl iodide (4-1 U is obtained, and by reacting with various alkyl halides, the corresponding alkylsulfanyl group can be obtained.
  • an imidazo [12-a] pyridine ring is a 1,2,4-oxadiazole ring in which the substituent Q at the 3-position is substituted with an alkoxy group or an amino group
  • Compounds having a 1,3,4-oxadizazole ring, a 1,34-thiadiazole ring and a 1,34-triazole ring can be synthesized according to Scheme A-5.
  • Step 1 R 14 -OH, base to
  • each symbol represents the same group as defined above.
  • W is ⁇ _R 14 or represents NR 15 R 16.
  • R 14 and R 15 optionally substituted alkyl group, an optionally substituted C 3 _ 8 cycloalkyl group, a heteroaryl group which may be also be Ariru group or substituted optionally be substituted R 16 is a hydrogen atom, lower alkyl group Or it may be substituted. 3 - 8 cycloalkyl group.
  • R 15 and R 16 may be combined to form a heterocyclo ring.
  • Step 1 is a step of oxidizing the methylsulfanyl group of the general formulas (4-1b), (4-1d), (4-1f) and (4-1i) in Scheme A-4 to a methylsulfinyl group or a methanesulfonyl group.
  • the corresponding methanesulfinyl or methanesulfonyl compound is obtained. Either oxide can be used in the next step.
  • Steps 2 and 3 represent the step of substituting the methanesulfinyl group or methanesulfonyl group obtained in Step 1 with an alkoxy group (OR 14 ) or an amine (NR 15 R 16 ), respectively.
  • Step 2 shows the step of reacting R 14 — OH in the presence of a base such as methylamine or triethylamine in a solvent such as alcohols or tetrahydrofuran at room temperature to 70 ° C. 5-a), (5-b), (5-c) or (5-d) are obtained. Further, it can also be obtained by reacting R 14 —OH with sodium alkoxide prepared from sodium hydride in a solvent such as N, N-dimethylformamide or alcohols.
  • Step 3 is a reaction in which an amine; R 15 R 16 NH is reacted in a solvent such as an alcohol or tetrahydrofuran at room temperature to 70 ° C. in the presence of a base such as methylamine or triethylamine.
  • a), (5-b), (5—c) or (5—d) are obtained.
  • each symbol represents the same group as defined above.
  • R 14 and R 15, optionally substituted alkyl group, an optionally substituted C 3 8 cycloalkyl group, an optionally substituted Ariru group or heteroaryl group may be substituted was shown
  • R 16 is hydrogen atom, an optionally lower alkyl or substituted C 3 _ 8 Shikuroa alkyl group.
  • NR 15 R 16 , R 15 and R 16 are connected It may form a cyclo ring.
  • PG represents a protecting group such as a trityl group or a tetrahydroviranyl group
  • (III) represents a structural formula shown in Scheme A-1.
  • Step 1 is a reaction similar to step 3 of scheme A-1, and (6-a) can be obtained by cross-coupling of (2-d) and (III) in scheme A_2.
  • Step 2 corresponds to step 5 of scheme A-7, and steps 3 and 4 are the same steps as steps 3 and 4 of scheme A-4, respectively.
  • (6-a) having a 1,2,4-oxazidazole ring substituted with an alkylsulfanyl group can be obtained by Steps 2, 3 and 4.
  • Step 5 represents the oxidation of the methanesulfanyl group, and is performed under the same conditions as in step 4 of scheme A-4, whereby (6-e) is obtained.
  • Step 6 by performing a methane sulfinyl group or Mechirusuruhoni Le group showed the reaction step of substituted with an alkoxy group (R 14 0 group), similar to the 2 as E in Schemes A- 5 reaction of (6- e) , can be obtained 1 is substituted with R 14 ⁇ group, 2, 4 one year old Kisaji Azoru rings with compound (6- f).
  • Step 7 represents the step of replacing an amino group (R 15 R 16 N group), the (6- e) Schemes A- same such reactions as in Step 3 of 5, substituted with 15 1 16 ⁇
  • a compound (6-g) having a 1,2,4-oxadiazole ring can be obtained.
  • each symbol represents the same group as defined above.
  • the ring represents an aryl group or a heteroaryl group.
  • PG represents a protecting group such as a trityl group or a tetrahydroviranyl group
  • (II) and (III) represent the structural formulas shown in Scheme II-1.
  • Step 1 can be performed in the same manner as in step 3 of scheme A-1.
  • Step 2 is a step of halogenating the 3-position of the imidazopyridine ring, in a solvent such as dimethylformamide, alcohol, dichloromethane, or chloroform, from 1 to 1.2 equivalents of TV-odosuccinimide, TV -Iodide, bromide, or chlorohydrate (7-b) can be obtained by adding bromosuccinimide or TV-chlorosuccinimide at 60 ° C under ice-cooling.
  • solvents may include water.
  • an iodide or a bromide can be obtained by adding 1 to 1.2 equivalents of iodine or bromine in a solvent such as dimethylformamide, alcohol, water, or acetic acid under ice-cooling to room temperature. be able to.
  • This reaction can be carried out in the presence of a base such as sodium hydrogen carbonate or potassium hydrogen carbonate.
  • Step 3 can be carried out in the same manner as in step 2 of scheme A-1, except that when the halogen atom at the 3-position on the imidazopyridine ring in (7-b) is chlorine, JP Wol fe and SL Buchwald, Angew.
  • each symbol represents the same group as defined above.
  • the ring represents an aryl group, a heteroaryl group, or a non-aromatic cyclocyclic group having a double bond in the ring.
  • the bond position of Br, I or ⁇ T f of Q—BrU, OTf) is Shall be taken.
  • PG represents a protecting group such as a trityl group or a tetrahydropyranyl group
  • L represents a group represented by trialkyltin, boric acid, a cyclic or acyclic borate ester.
  • a trialkyltin derivative of an imidazopyridine ring, boric acid or a borate ester derivative (8-a) is synthesized, and a Y ring optionally substituted by Q [(Z) n ((Z) nY-)], which reacts with the halide or triflate, ie, (Z) n-Y_Br (I, ⁇ Tf).
  • a compound represented by the general formula (1-1d) in Scheme A-1 in which the Y ring is a non-aromatic cyclocyclic group can also be synthesized.
  • Step 1 is a step of synthesizing (7_b) to (1) lithiation with n-butyllithium or preparing a Grignard reagent by transmetallation with isopylpyrmagnesium halide, and then adding n-butyltin salt to form a triptyltin derivative; Alternatively, (2) heating with bis (tri-n-butyltin) in the presence of tetrakistriphenylphosphineparadium in toluene-xylene solution to induce triptyltin (3) Lithiation of (7-b) with n-butyllithium or preparation of Grignard reagent with isopropylmagnesium halide, triisopropylboronic acid ester is added and hydrolyzed to form boric acid derivative Or (4) a step of synthesizing a boronic ester by the method described in T. Ishiyama et. Al., J. Org. Chem., 60, 7508 (1995
  • Step 2 represents the cross-coupling step between the imidazopyridine ring and Q-Br (1, OTf), and it is possible to synthesize (l_d) under the same conditions as in Step 2 of Scheme A-1. it can.
  • each symbol represents the same group as defined above.
  • Q is a Y ring [(Z) n-Y which may be optionally substituted by (Z) n (n represents 0, 1, 2 or 3 substituents Z) as defined above. -], And the Y ring represents an aryl group or a heteroaryl group.
  • (II) represents the structural formula shown in Scheme A-1.
  • (9-1a) is converted to N, V-dimethylformamide, tetrahydrofuran, Reaction with (IV) in the presence of a base such as sodium hydride or sodium methoxide in a solvent that does not inhibit the reaction such as alcohol, or WUtig reaction of an aldehyde (9-a) with a compound represented by (V) To synthesize (9-b), followed by n-butyllithium and trimethylsilyldia according to the method described in T. Aoyama et. Al., Tetrahedron Letters, 25, 433 (1984).
  • c is a method of constructing a pyrazole ring (9-c) by reacting with Zometan and low temperature
  • the desilylation for synthesizing (9-d) can be achieved by a usual method, for example, treatment with tetrabutylammonium fluoride.
  • Halogenation can be performed in the same manner as in Step 1 of Scheme A-1. Either the order of the desilylation and the halogenation may be performed.
  • the reaction for introducing the Q ring in the cross coupling of (9-d) can be carried out under the same conditions as in Scheme A-1, step 2.
  • each symbol represents the same group as defined above.
  • Q may be arbitrarily substituted by ( ⁇ ) n (where n represents 0, 1, 2 or 3 substituents ⁇ ⁇ ⁇ ) as defined above.
  • ⁇ Ring [( ⁇ ) ⁇ - ⁇ -] And the ring represents an aryl group or a heteroaryl group.
  • (III) represents a structural formula defined in Scheme A-1, and PG represents a protecting group such as a trityl group and a tetrahydropyranyl group.
  • Step 1 is a step of introducing Q [Y ring [(Z) n-Y-]] optionally substituted by (Z) n into the nitrogen of the benzimidazole.
  • a solvent such as N, V-dimethylformamide / dimethyl sulfoxide is used.
  • a base such as triethiamine or potassium carbonate.
  • Step 2 represents a palladium-catalyzed coupling step between (10-b) and the pyrazole derivative (III), and Step 3 represents a step for deprotection of the pyrazole protecting group. Can be performed in the same way as 4. Through these steps, compounds represented by the general formulas (10-c) and (10-d) can be obtained.
  • each symbol represents the same group as defined above.
  • Q is defined above (Z) n represents a Y ring [(Z) n-Y-] optionally substituted by n (n represents 0, 1, 2 or 3 substituents Z), wherein the Y ring is an aryl group or a heteroaryl Represents a group.
  • PG represents a protecting group for an amino group such as a trityl group and a tetrahydroviranyl group.
  • POM represents a pivaloyloxymethyl group.
  • Step 1 is a step of protecting the nitrogen of benzimidazole with a bivaloyloxymethyl group.
  • Step 2 is the same as step 3 in scheme A-1.
  • Step 3 is a step of deprotecting the bivaloyloxymethyl group, by reacting with an aqueous solution of sodium hydroxide, potassium hydroxide, or lithium hydroxide in a solvent such as alcohol or tetrahydrofuran. This is a step of hydrolysis.
  • Step 4 is a step of introducing a substituent Q into a benzimidazole to obtain (10-c), and is an aryl halide represented by (1 l-c) and Q-CI (Br, F).
  • the reaction can be carried out in the same manner as in step 1 of scheme B-1, from teraryl halide or arylboronic acid or heteroaryl poronic acid represented by Q—B (OH) 2.
  • the (10-c) regioisomer generated in the reaction can be separated by column purification.
  • each symbol represents the same group as defined above.
  • Q is defined above (Z) n (where n represents 0, 1, 2, or 3 substituents Z) represents a Y ring [(Z) nY-] which may be optionally substituted, and the ⁇ ring is an aryl group, or Represents a heteroaryl group.
  • Step 1 is the reaction of amination of Q [aryl halide (or triflate) or heteroaryl halide (or triflate)] by (12-a).
  • Q aryl halide (or triflate) or heteroaryl halide (or triflate)
  • (12-a) SL Buchwald et. Al., J. Org. Chem. 65, 1144-1157 (2000), J. Org. Chem. 65, 1158-1174 (2000), or M. Nishiyama et. Al., Tetrahedron Letters 39.
  • This reaction can be carried out according to the method described in 617-620 (1998).
  • a catalyst system combining a ligand selected from various phosphines such as 1,1'-binaphthyl (BI NAP) can be used, but is not limited to this palladium catalyst.
  • cesium carbonate, sodium t-butoxide or potassium phosphate can be used as the base.
  • (12_a) and Q—Br (C 1, or ⁇ T f) are converted to toluene, xylene, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, etc.
  • (12-b) By heating at 60 to 140 in the above solvent, (12-b) can be obtained.
  • Step 2 is the reduction of the nitro group.
  • (12_b) is added with iron powder in a solvent such as methanol, ethanol, water, or a mixture of these in the presence of ammonium chloride.
  • (12-c) can be obtained by catalytic reduction using palladium-carbon, platinum, or Raney nickel as a catalyst in a hydrogen atmosphere in a solvent such as methanol, ethanol or ethyl acetate.
  • Step 3 is a bromination step in which (12-c) can be obtained by adding i-bromosuccinimide in a solvent such as TV, iV-dimethylformamide, methanol, or ethanol at a temperature from ice-cooling to room temperature.
  • a solvent such as TV, iV-dimethylformamide, methanol, or ethanol
  • Step 4 is a step of constructing a benzimidazole ring, and (12-d) is replaced with orthoformate.
  • (10-b) can be obtained by heating to reflux with chill or methyl orthoformate.
  • the compound represented by the general formula (10-b) in Scheme B-1 can also be synthesized by the method shown in Scheme B-4. Further, by this synthesis method, it is possible to obtain a compound in which X (nitrogen-containing condensed aromatic heterocyclic group) is benzimidazole and Y ring is a non-aromatic cyclic group in the general formula (I). Can be.
  • each symbol represents the same group as defined above.
  • the Y ring represents an aryl group, a heteroaryl group, or a non-aromatic cyclocyclic group.
  • Q is a nitrogen-containing non-aromatic cyclocyclic group such as 4-aminobiperazine or 3-amino-18-azabicyclo [3,2,1] octane
  • the hydrogen of the secondary amine in the ring is replaced by the substituent Z Shall be replaced.
  • Heat (13-a) and Q_NH 2 from 80 ° C to 120 in a solvent of TV, i-dimethylformamide ⁇ dimethylsulfoxide in the presence of a base such as potassium carbonate, sodium hydride or triethylamine. Then, (13—b) is obtained.
  • Step 2 Step 3, and Step 4 are the same reaction steps as Step 2, Step 3, and Step 4 of Scheme B-3, respectively.
  • (13_c), (13-d), and (13_e) are obtained from (13_b).
  • Y ring is aryl group or heteroaryl (13-e) is equivalent to the general formula (10-b) in Scheme B-1.
  • a compound corresponding to the general formula (10-d) in Scheme B-1 can be obtained from (13-e) by the same steps as in Steps 2 and 3 in Scheme B-1.
  • X nitrogen-containing condensed aromatic heterocyclic group
  • Scheme B5 or Scheme B— 6 a compound having a substituent at the 2-position of benzimidazopool is represented by Scheme B5 or Scheme B— 6 can be synthesized.
  • each symbol represents the same group as defined above.
  • Q is a Y ring [(Z) n-Y which may be optionally substituted by (Z) n (n represents 0, 1, 2 or 3 substituents Z) as defined above. -],
  • the Y ring represents an aryl group, a heteroaryl group, or a non-aromatic cyclocyclic group.
  • R 17 is optionally substituted alkyl, optionally substituted C 3 - represents 8 cycloalkyl group, an optionally substituted Ariru group or heteroaryl group may be substituted.
  • Step 1 is a method of synthesizing 2-position (13-d) Karabe Nzuimidazo Ichiru is substituted with R 17 (14 one a), carboxylic acid (R 17 - C_ ⁇ _ ⁇ _H) and its derivatives By reacting, (14-a) can be synthesized.
  • the main synthesis methods are (a) a method in which R 17 -C (O—lower alkyl group) 3 is heated under reflux, and (b) an acid chloride (R 17 -COC 1) in the presence of a base such as triethylamine.
  • Step 2 is a palladium-catalyzed coupling reaction between (14-a) and the structural formula (III) represented by Scheme A_1, and by the same reaction as Step 2 in Scheme B-1 ( 14—b) can be obtained.
  • Step 3 is a step of deprotecting the pyrazole, and a compound represented by the general formula (14-c) can be obtained by the same method as in step 3 of scheme B-1.
  • X nitrogen-containing condensed aromatic heterocyclic group
  • X is benzimidazole, and has a substituent such as a sulfanyl group, an alkoxy group, or an amino group at the 2-position of benzimidazole.
  • substituent such as a sulfanyl group, an alkoxy group, or an amino group at the 2-position of benzimidazole.
  • each symbol represents the same group as defined above.
  • Q may be arbitrarily substituted by (Z) n (where n represents 0, 1, 2, or 3 Z) as defined above, and the Y ring [(Z) n-Y- And the Y ring represents an aryl group or a heteroaryl group.
  • W represents OR 18 or NR 19 R 2 () .
  • R 18 and R 19 optionally substituted alkyl groups, optionally substituted C 3 - 8 cycloalkyl group, an optionally substituted good I Ariru group or heteroaryl group may be substituted shown
  • R 20 is hydrogen atom, lower alkyl or optionally substituted C 3 _ 8 consequent opening alkyl group.
  • R 19 and R 2 () may be combined to form a heterocycle or a ring.
  • Step 1 is a step of synthesizing a benzimidazole having a thiol group at the 2-position.
  • (15-b) is obtained by heating (15-a) with carbon disulfide and lithium hydroxide in methanol or ethanol. ) Is obtained.
  • Step 2 is a step of synthesizing a thiol by alkylating the thiol.
  • (15-b) and iodinated tyl are cooled under ice cooling in N, V-dimethylformamide in the presence of a base such as sodium hydride. By reacting at room temperature, (15-c) is obtained.
  • Step 3 and Step 4 are the same as Step 2 and Step 1 in Scheme B_1, giving (15-d) and (15-e), respectively.
  • Step 5 is a step of oxidizing the alkylsulfanyl group to an alkylsulfonyl group, and can be performed in the same manner as in Step 1 of Scheme A_5.
  • the oxidation of (15-e) gives (15-f).
  • Steps 6 and 7 represent a step of substituting the ethanesulfonyl group of (15—: f) with an alkoxy group (OR 18 ) or an amine (NR 19 R 2G ), respectively.
  • Step 7 represents the same reaction conditions as in Step 3 of Scheme A-5, and an amine derivative which is NR 19 R 20 in (15-g) is obtained from (15-f).
  • Step 8 is a step of deprotecting the pyrazole, and can be carried out in the same manner as in step 3 of scheme B-1 to obtain (15-h).
  • X nitrogen-containing condensed aromatic heterocyclic group
  • X is quinazoline or When is a quinoline, it can be synthesized by "Production method C”.
  • each symbol represents the same group as defined above.
  • G represents N or CH
  • Q is arbitrarily substituted by (Z) n (n represents 0, 1, 2, or 3 substituents Z) as defined above. Shows a good Y ring [(Z) nY-].
  • (I I I) represents the structural formula of the pyrazolyl derivative shown in Scheme II-1.
  • PG represents a protecting group such as a trityl group or a tetrahydroviranyl group
  • L represents a group represented by trialkyltin, boric acid, or a cyclic or acyclic boronic ester.
  • Step 1 represents a step of introducing a substituent Q into (16_a).
  • Q—H is a cyclic amine derivative such as piperidine, piperazine, or homopirazine
  • step 1 Q-H and (16-a) are mixed with a solution such as N, V-dimethylformamide, TV-methylpyrrolidone or dimethylsulfoxide, which does not inhibit the reaction, in the presence of a base such as potassium carbonate or triethylamine.
  • a base such as potassium carbonate or triethylamine.
  • step 1) -2) is a reaction similar to step 2 of scheme A-1, and (16—a) and Q—L under a palladium catalyst under an appropriate temperature control. Can selectively introduce Q at the 4-position of the quinazoline ring.
  • Step 2 is a palladium-catalyzed cross-coupling reaction of (16-b) with the pyrazole derivative (III), and gives (16-c) by the same method as in step 3 of A-1.
  • Step 3 shows a step of deprotecting the pyrazole protecting group, and by the same reaction as in Step 4 of Scheme A-1, (16-d) is obtained.
  • (16-c) can also be synthesized by a route as shown in Scheme C-12.
  • each symbol represents the same group as defined above.
  • G represents N or CH
  • Q is arbitrarily substituted by (Z) n (n represents 0, 1, 2, or 3 substituents Z) as defined above.
  • (I I I) represents the structural formula of the pyrazole derivative shown in Scheme A-1.
  • PG represents a protecting group such as a trityl group or a tetrahydroviranyl group
  • L represents a trialkyltin, boric acid, a cyclic or acyclic boronic ester.
  • step 1 (17-b) can be obtained by a reaction similar to step 3 in scheme A-1.
  • Step 2 is a reaction for converting the hydroxyl group of (17-b) into a triflate group, by reacting with trifluoromethanesulfonic anhydride at a temperature of up to 70 ° C or 20 ° C, triethylamine or sodium hydride.
  • a base such as (17-c) can be obtained by reacting with trifluoromethanesulfonimide.
  • Step 3 is a method for introducing a substituent Q into (17-c), and is the same as step 1) or 2) in scheme C-11.
  • each symbol represents the same group as defined above.
  • U represents ⁇ or S.
  • (III) represents the structural formula of the pyrazole derivative represented by scheme A-1.
  • R 21 represents an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted C 3 _ 8 cycloalkyl group, substituted Moyoi Ariru group or heteroaryl group may be substituted.
  • PG represents a protecting group such as a trityl group and a tetrahydrobiranyl group.
  • (18-a) can be synthesized according to the method described in W. L F. Arraarego et. Al., J. Chem. Soc. (B), 452 (1967).
  • Step 1 is a step of converting the ammonium carboxylate (18-a) into methyl carboxylate.
  • (18-a) can be obtained by heating and refluxing (18-a) with methanol in the presence of a catalytic amount of sulfuric acid.
  • Steps 2 and 3 are performed under the same conditions as in Steps 5 and 6 of Scheme A-2 to give compounds represented by general formulas (18-c) and (18-d), respectively.
  • Step 4 is a cyclization step of the 1,3,4-oxadiazole ring of (18-d), which is carried out in the same manner as step 7 of scheme A-2 to obtain (18-e).
  • Step 4 is a cyclization step of the 1,3,4-oxadiazole ring of (18-d), which is carried out in the same manner as step 7 of scheme A-2 to obtain (18-e).
  • Step 5 is a step of cyclizing the 1,3,4-thiadiazole ring of (18- (1), and (18-f) is obtained under the same conditions as in step 8 of scheme A-2.
  • Step 6 is a step of a palladium-catalyzed cross-coupling reaction between (18_e) or (18-f) and the pyrazole derivative (III), and Step 7 is a step of deprotecting the pyrazole protecting group. 3. Performed in the same manner as in Step 4. By the step 6, a compound represented by the general formula (18-g) and by the step 7 a compound represented by the general formula (18-h) can be obtained.
  • each symbol represents the same group as defined above.
  • U is an oxygen or sulfur
  • R 22 and R 23 optionally substituted alkyl group, an optionally substituted C 3 _ 8 cycloalkyl group, which may Ariru group or substituted optionally be substituted is shown a heteroaryl group which may have
  • R 24 is a hydrogen atom may be lower alkyl or substituted 3 - 8 cycloalkyl group.
  • R 23 and R 24 may be combined to form a heterocyclo ring.
  • Step 1 is a step of constructing a 1,2,4-oxadiazole ring having a thiol group at the 5-position from (18-c) in Scheme C-13
  • Step 2 is a step of constructing a thiol group with methyl iodide. This is the step of methylation.
  • Steps 3 and 4 in Scheme A-4, respectively The same can be done, giving (19—b).
  • a corresponding alkylsulfanyl group can be introduced by reacting an optionally substituted alkylno or ride instead of methyl iodide in the same manner.
  • Steps 3 and 4 are steps for constructing a 1,2,4-thiadiazole ring having a thiol group at the 5-position, and can be performed under the same conditions as Steps 5 and 6 in Scheme A-4. (19—d).
  • Step 5 is a step of oxidizing the methanesulfanyl group of (19-b) or (19-d), which can be performed under the same conditions as step 1 of Scheme A-5, and depending on the degree of oxidation, It is possible to obtain a methyl sulfinyl group or a methylsulfonyl group (19-e) corresponding to the starting material. Both the methanesulfinyl group and the methylsulfonyl group can be used for the next substitution reaction.
  • Step 6 shows a step of substitution with an alkoxy group, and under the same conditions as in step 2 of scheme A_5, a 1,2,4-oxazinediazole ring substituted with an alkoxy group, and 1,2,4 —Thiadiazole ring (19-f) can be obtained.
  • Step 7 shows a step of substitution with an amino group, and under the same conditions as Step 3 in Scheme A-5, a 1,2,4-oxadiazole ring substituted with an amino group and 1,2,4-thiadiazoone To obtain a ring (19-g).
  • each symbol represents the same group as defined above.
  • PG represents a protecting group such as a trityl group and a tetrahydropyranyl group
  • (III) represents a structural formula shown in Scheme A-1.
  • Q in structural formula (VI) represents an aryl group or a heteroaryl group.
  • Step 1 is a step of synthesizing a benzoisoxazole ring containing Q according to the method described in J.S. Baum et. Al., J. Org. Chem., 52, 2983 (1987). It is. (20-a) and (VI) are added to potassium t-butoxide, sodium methoxide or hydroxylic acid solution in an alcohol such as t-butanol or methanol or a mixture of alcohol and tetrahydrofuran at 40 ° C under ice-cooling. (20-b) can be obtained by reacting in the presence of a base such as. Step 2 and Step 3 show the same reactions as Step 3 and Step 4 represented by scheme A-1, respectively.
  • a pyrazole having an aryl group which may be substituted at the 3-position of the pyrazole or a heteroaryl group which may be substituted, a protecting group at the 1-position, and a 4-position substituted by a halogen atom; Can be synthesized with the scheme E-1.
  • R 1 represents an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heteroaryl group
  • R 25 represents a lower alkyl group
  • PG represents a protecting group such as a trityl group or a tetrahydroviranyl group
  • Ha represents a halogen atom of bromine or iodine.
  • Step 1 consists of (21-a) and N, T-dimethylformamide dimethyl acetal or N, iV—dimethylformamide getyl acetal N? This shows the step of heating and reacting from 80 ° C to the reflux temperature to obtain (21-b).
  • Step 2 shows the step of reacting hydrazine monohydrate with (21-b) to form a pyrazole ring.
  • (21) By heating to reflux with hydrazine monohydrate in ethanol, or (b) by adding a small amount of acetic acid in a solvent such as methanol or ethanol and stirring at room temperature under ice-cooling, (21_c ) Is obtained.
  • Step 3 is a halogenation step at the 4-position of the pyrazole.
  • (21-c) is added to a solvent such as N, V-dimethylformamide, and then added with -promosuccinimide or TV-dosuccinimide at 0 ° C to 100 ° C. By reacting, (21-d) is obtained.
  • Step 4 is a step of introducing a protecting group into the pyrazole, which can be performed under generally known appropriate conditions depending on the type of the protecting group.
  • a protecting group for example, in the case of a trityl group, (21-e) can be obtained by reacting at room temperature to 100 ° C. with TV, / V-dimethylformamide or the like as a solvent in the presence of a base such as triethylamine.
  • p-toluenesulfonic acid (21-e) can be obtained by reacting an acid catalyst such as in a solvent such as tetrahydrofuran at room temperature to 50.
  • the regioisomer generated by the introduction of the protecting group can be separated by purification by silica gel gel chromatography or recrystallization.
  • the step of halogenation of (21-c) and introduction of a protecting group may be performed before or after.
  • (21-c) is carried out by introducing a protecting group by the method of step 4 and then halogenating by the method of step 3. (2 1—e) can also be obtained.
  • R 26 and R 27 represent a lower alkyl group which may be separated.
  • PG represents a protecting group such as a trityl group and a tetrahydrobiranyl group
  • Ha represents a halogen atom of bromine or iodine.
  • the above scheme describes a method for synthesizing a pyrazole derivative having a protecting group at the 1-position of virazole, a substituent at the 4-position, and an alkyl group, [b] halogen atom, and [c] nitro group at the 3-position. Is shown.
  • Step 1 of [a] is a halogenation of the 4-position of the pyrazole
  • Step 2 is a step of introducing a protecting group.
  • (22-c) is obtained by the same reaction as Step 3 and Step 4 of Scheme E-1, respectively. It is.
  • the method for introducing a protecting group can be carried out in the same manner as in step 2.
  • Step 3 of [b] is a step in which the pyrazole is capped at the 3-position.
  • (22-d) in N, -dimethylformamide and -chlorosuccinimide at 60 ° C to 80 ° C, (22-e) is obtained, into which a protecting group can be introduced to obtain (22-f).
  • Step 4 of [c] is a step of nitrating the 3-position of pyrazole, which is performed according to the method described in Janssen et. al., J. Org. Cem., 36, 3081 (1971). That is, a compound (22-h) in which a nitro group is rearranged can be obtained by heating a commercially available compound (22-g) at 140 ° C to 150 ° C in an anisole.
  • Step 5 is a halogenation step for pyrazole at the 4-position, and can be performed in the same manner as in step 1.
  • Step 22 introduces a protecting group to give (22_j).
  • a pyrazole in which the 3-position of the pyrazole is a carboxylic acid ester or a derivative thereof, has a protecting group at the 1-position, and is substituted with a halogen atom at the 4-position can be synthesized according to Scheme E-3.
  • R 2 ′ 8 and R 29 represent an aryl group which may be substituted with a lower alkyl group, an octogen atom or a lower alkoxy group, or a heteroaryl group which may be substituted.
  • PG represents a protecting group such as a trityl group and a tetrahydrobiranyl group.
  • Step 1 is a step of protecting the 1-position of the pyrazole in (23-a) with a benzenesulfonyl group. By heating with benzenesulfonyl chloride in the presence of a base, (23-b) is obtained.
  • step 2 (23-b) is lithiated with phenyllithium or tert-butyllithium at the phenyllithium or tert-butyllithium in anhydrous ether at 70 to 0, and then reacted with methyl methyl carbonate at -7 to 0 at 0. Then, a methoxycarbyl group is introduced to give (23-c).
  • Step 3 is a deprotection reaction of the benzenesulfonyl group, and (23-d) is obtained by heating with an alcohol or a water-containing solvent.
  • an appropriate protecting group can be introduced to obtain (23-e).
  • step 5 step 6, and step 7, after (23-b) is lithiated, (a) ketone R 24 R 25 CO, (b) aldehyde R 24 CHO, (c) acid chloride R 24 C ⁇ C 1 shows a step of reacting with 1.
  • the protecting group was converted under the same conditions as in Steps 3 and 4, followed by [d].
  • Steps 23 (deprotection) and step 2 (introduction of a protecting group) in the same manner as described above yield (23—g), (23—i), and (23—k).
  • the pyrazole derivative (III) used in the production method A, B, C or D can be prepared from a pyrazole substituted with a halogen atom at the 4-position synthesized according to Scheme E-1, Scheme E-2 and Scheme 13. — Can be synthesized with 4.
  • each symbol represents the same group as defined above.
  • PG represents a protecting group such as a trityl group or a tetrahydrosilane group
  • Ha 1 represents a bromine or iodine atom.
  • L represents trialkyltin, boric acid, or a cyclic or acyclic boronic ester.
  • the compound represented by the general formula (24_a) in which the 3-position of pyrazole is substituted with an octalogene atom can be converted to a boronic acid, a boronic ester or a trialkyltin derivative represented by the general formula (III) it can.
  • Boronic acid can be synthesized by method (a)
  • polonic acid ester can be synthesized by method (a) and (b), or method (c)
  • trialkyltin can be synthesized by method (d).
  • (24-a) is treated with n-butyllithium or isopropylmagnesium bromide, and then reacted with triisopropyl borate. Then, the ester is hydrolyzed with water or aqueous ammonium chloride to form a boronic acid.
  • (24-b) is a method in which the boronic acid (24-b) is reacted with 1,3-propanediol in a solvent such as dichloromethane or gethyle ether to synthesize a polyporic acid ester (24-c).
  • Method (c) is a method for synthesizing boronic ester (24-f) directly from (24-a), and is described in Miyaura et al., J. Org. Chem., 60, 7508-7510 (1995). It can be carried out according to. That is, (24-a), weak bases such as bis (pinacolato) dipolone and potassium acetate, and dichloro [1,1'_bis (diphenylphosphino) phenecene] palladium (PdCl 2 (dppi)) By heating a palladium catalyst such as in a solvent such as V, i-dimethylformamide or dimethylsulfoxide, (24-d) can be obtained.
  • a palladium catalyst such as in a solvent such as V
  • Method (d) is a method for synthesizing a tri-n-butyltin derivative (24-e), after treating (24-a) with n-butyllithium or isopropylmagnesium bromide at 170 ° C to room temperature. It can be obtained by reacting with tri-n-butyltin chloride. Alternatively, by heating (24-a) with tetrakis (triphenylfasphine) palladium as a catalyst, toluene or xylene as a solvent and bis (tri-n-butyltin) at 60 ° C to 140 ° C. Can also be obtained. .
  • purification can be carried out by a usual treatment method, for example, by column chromatography using silica gel or an adsorption resin or by recrystallization from an appropriate solvent.
  • the dosage of the medicament according to the present invention varies depending on the degree of symptoms, age, sex, body weight, dosage form, type of disease and the like, but is usually 100 g to 10 g per day for an adult, and is administered once or several times a day.
  • the administration form of the medicament according to the present invention is not particularly limited, and it can be administered orally or parenterally by a commonly used method.
  • additives include, for example, sugars (lactose, glucose, sucrose, etc.), sugar alcohols (mannitol, erythritol, etc.), citric acid (caylic anhydride, magnesium metasilicate, magnesium aluminate), animal and vegetable oils (soy oil, synthetic dalyceride) ), Hydrocarbons (liquid paraffin, squalane, solid paraffin, etc.), ester oils (octyldodecyl myristate, isopropyl myristate, etc.), higher alcohols (cetostearyl alcohol, behenyl alcohol, etc.), silicone oil, surfactant (Polyoxyethylene fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hardened castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene Lock copolymers), water-soluble polymers (hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxy
  • a lower alcohol ethanol, isopropanol, etc.
  • purified water to adjust the pH, and use inorganic acids (hydrochloric acid, phosphoric acid, etc.) or alkali metal salts of inorganic acids (sodium phosphate, etc.)
  • Inorganic bases such as sodium hydroxide
  • organic acids lower fatty acids, citric acid, lactic acid, etc.
  • alkali metal salts of organic acids sodium citrate, sodium lactate, etc.
  • organic bases arginine, ethanolamine, etc.
  • preservatives, antioxidants and the like can be added.
  • TK promoter region of the herpes virus was cloned into the XbaI / HindII (Takara Shuzo Code No. 1060A) site of the pUG-BGH-PLAP vector to induce a basic transcription factor.
  • the neomycin resistance gene PGK-neo expression cassette was inserted into the site of Sail (Takara Shuzo, Code No. 1080A).
  • the underlined parts are the Kpn I recognition site and the Xba I recognition site, respectively.
  • RNA was obtained from human peripheral blood cells using the RNeasy Mini kit (OIAGEN, Code No. 74104). Prepared. Next, reverse transcription was performed using the Takara RNA LA PCR kit (Takara Shuzo, Code No. RR012A) to prepare cDNA, and PCR was performed using primers of SEQ ID NOs: 2 and 3 to amplify the STAT6 gene. went.
  • the underlined part is the EcoRI recognition site.
  • the underlined part is the Xho I recognition site.
  • the PCR product was digested with EcoR 1 (Takara Shuzo, Code No. 1040A) and Xho 1 (Takara Shuzo, 1094A), and the digested fragments were isolated on agarose gel.
  • the isolated fragment was digested with EcoRI / XhoI digested pcDNA3.1 (+) (invtrogen, Code No.U790-20) vector. Incorporated into vector fragment.
  • OPTI-MEM medium 1.2 ml of OPTI-MEM medium was further added, and the cells were added to the cells washed with ⁇ -MEM medium without fetal bovine serum, followed by culturing for 2 hours. 1.5 ml of a medium containing fetal calf serum was added, and the cells were further cultured for 19 hours. The medium was changed, and Geneticin (SIGMA, Code No. G-5013) was added at a concentration of lmg / ml to continue the culture, and drug-resistant cells were selected. The obtained drug-resistant cells are suspended in a medium containing Geneticin lmg / ml, and cloned to a 96-well microplate (Becton Dickinson, Code No. 35-3072) at 0.5 cells / well. A clone expressing alkaline phosphatase in response to IL-4 was obtained.
  • SIGMA Geneticin
  • a 96-well microphone-mouth plate 500 wells / 180 l / well
  • the cells were cultured overnight according to Becton Dickinson, Code No. 35-3072).
  • 10 mM of the compound of the present invention dissolved in dimethyl sulfoxide and diluted with a medium to make the dimethyl sulfoxide concentration 0.1% or less
  • human recombinant IL-4 lng / ml CALBIOCHE, Code No.
  • the inhibitory rate (%) of the present compound was calculated by the following formula when the alkaline phosphatase activity induced by IL-4 stimulation in the absence of the present compound was set to 100%, and the alkaline phosphatase induced by IL-4 was calculated as follows.
  • the concentration of the compound of the present invention (IC 5 ) that inhibited the activity by 5.0% was determined.
  • E Al-lipophosphatase activity induced by IL-4 stimulation in the presence of the present compound
  • C Al-lipophosphatase activity induced by IL-4 stimulation in the absence of the present compound
  • B Alkaline Phosphatase Activity Induced in the Presence of No Stimulation in the Presence Tables 1 and 2 show the concentration of the compound of the present invention (IC 5Q ) at which the alkaline phosphatase activity induced by IL-4 was inhibited by 50%.
  • Example number Inhibitory activity IC 5Q Example number Inhibitory activity IC sn
  • IC 5 D value is less than 10 nM 100 nM
  • Example No. Inhibitory activity IC 5 Example No. Inhibitory activity IC 5 .
  • the concentration (IC50) of the compound of the present invention at which alkaline phosphatase was inhibited by 50% (IC50) was extremely low.
  • silica gel used in Production Examples and Examples is silica gel 60 (340-40 Omesh) manufactured by Merck Unless otherwise specified.
  • NH silica gel is propylamine-coated silica gel (200-300 mesh) manufactured by Fuji Silica Chemical Co., Ltd.
  • NAM silica gel is a polar solvent-compatible silica gel (NAM 20 OH silica gel) manufactured by Nam Lab.
  • 6-bromoimidazo [1,2-a] pyridine 2.2 g, 3- (4-fluorophenyl) _1-trityl-Iff—4-pyrazolylpolonic acid (Preparation Example 25 compound) 6 g, tetrakistrif 647 mg of enylphosphine palladium was heated at 80 in a mixture of 3 OmL of ethanol, 30 mL of toluene and 17 mL of a 2N aqueous sodium carbonate solution at 80 under a nitrogen stream for 2 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, ethyl acetate was added, and the organic layer was dried over magnesium sulfate.
  • Preparation Example 51 Dissolve 1.39 g of 4- (6-bromoimidazo [1,2-a] pyridine-13-yl) benzoic acid methyl ester obtained in 1 in 20 mL of tetrahydrofuran and 10 mL of methanol. Then, 4 mL of a 2N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After neutralization with 2N hydrochloric acid, water was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with ethanol to obtain 1.21 g (colorless crystals) of the title compound.
  • the title compound 7.2 was obtained from 6.9 g of this compound and 10 g of 3- (4-fluorophenyl) -111-trityl-14-birazolylpolonic acid (Production Example 25 compound) in the same manner as in Production Example 65. g was obtained as a colorless amorphous.
  • a mixture of 330 mg, 0.57 mL of triethylamine, and 10 mL of N, iV-dimethylformamide was stirred at 130 for 8 hours.
  • Ethyl acetate and water were added to the reaction solution, and the organic layer was separated. After washing with water and saturated saline and drying over sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (5.16 mg) as a pale-yellow oil.
  • the title compound was prepared in the same manner as in Production Example 43, using 494 mg of 6-promo 4 _ ⁇ 4- [4- (methylsulfanyl) phenoxy] piperidino ⁇ quinoline obtained in Production Example 88 and 1.42 g of oxone. 424 mg were obtained as a pale yellow amorphous.
  • 6-Promo-4-quinolinol 1.79 g, 3-Methyl 1-14-biazolyl poronic acid 3.83 g, sodium carbonate 4.8 g, toluene 3 OmL, ethanol 60 mL mixture in nitrogen stream
  • tetrakis (triphenylphosphine) ino 28 mg was added, and the mixture was heated to reflux for 6 hours under a nitrogen stream.
  • ethyl acetate and water were added, and the organic layer was separated.

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Description

明細書 ピラゾリル基を置換基として有する含窒素縮合環化合物およびその医薬組成物 技術分野
本発明は、 S TAT 6活性化阻害作用を有する新規な含窒素縮合環化合物に関す る。 従来の技術
アレルギー性疾患 （例えば気管支喘息、 アトピー性皮膚炎、 花粉症、 等） の発症 率は先進国を中心に増加の一途をたどっており、 社会的に重要な問題となっている。 近年の精力的な研究によって、 免疫担当細胞が引き起こすアレルギー性炎症がァレ ルギー性疾患の基礎的な病態になっていると認識されている。 免疫系のバランス · 恒常性において中心的な役割をはたしているのは、 ヘルパー T細胞とよばれるリン パ球で、分泌されるサイトカインのパターンによってヘルパー I型 T細胞（Th 1) とヘルパー II型 T細胞（Th 2)とに分類される（Mosmaimet al., J. Immunol. 136: 2348, 1986) 。 T h 1細胞は細胞性免疫応答に関与することが知られ、 Th 2細胞 はインタ一ロイキン （ I L) —4、 I L一 5、 I L— 10、 I L— 13などのサイ トカインを産生し、 体液性免疫応答を賦活することが知られている。 気管支喘息、 ァトピ一性皮膚炎、 等のァレルギ一性疾患の患者における T h 1と T h 2のバラン スは、 多くの場合、 Th 2優位に傾いていると報告されている。 Th 2から分泌さ れる I L— 5、 I L— 3、 等のサイト力インは、 好酸球に作用してその浸潤を促す ことから、 Th 2優位は、 即時型アレルギー反応だけでなく、 遅延型アレルギー反 応を引き起こす原因の一つと捉えられている。
—方、 アレルギー疾患の多くは、 I gE依存性アレルギーである。 疫学的には、 喘息やアトピー性皮膚炎、 等の疾患と、 血清総 I g Eレベルや抗原特異的な I g E 抗体レベルとの間には明確な相関が知られている。 ァレルゲンの感作によって B細 胞で生産された抗原特異的 I gEは、 マスト細胞上の高親和性 I gEレセプ夕一に 結合し、 再度アレルゲンにさらされると、 アレルゲンと I gEとの結合が引き金と なって、 マスト細胞が脱顆粒をおこし、 即時型アレルギー疾患が引き起こされると 考えられている。 I gE抗体を産 4する B細胞の活性化、 B細胞クラススィッチ、 マスト細胞の増殖やヒスタミンの分泌促進において中心的役割を担うのは I L一 4と I L一 13、 つまり、 Th 2細胞から産生されるサイト力インである。 また、 Th 2細胞自身の活性化においても該 Th 2タイプサイトカインが中心的な役割 を担っているとされており、 例えば I L一 4は、 末梢ナイーブ T細胞から Th 2へ の分化に作用し、 Th 2優位の状態を形成し、 Th2自身も I L— 4、 I L- 13 の分泌によって免疫反応を引き起こすと報告されている。 このように、 気管支喘息 におけるアレルギー性炎症には、 Th 2細胞と I gE抗体とが密接に関与し、 なか でも T h 2細胞はァレルギ一反応を制御する細胞として注目されている。
現在、 臨床における気管支喘息の治療においては、 吸入ステロイドがベース薬と して使用されつつあるが、 病状のコントロールに経口ステロイドの使用を余儀なく される場合や呼吸機能不十分のため吸入製剤 不適当な場合もある。 一方で、 ステ ロイドには副作用問題があって、 抵抗力の弱い小児や老人への投与には慎重になら ざるをえないし、 経口ステロイドの場合でもコントロール困難なステロイド抵抗性 の患者も存在する。 また、 アトピー性皮膚炎の治療においてもステロイドが多用さ れているが、 副作用の問題から長期間の投与に慎重にならざるを得ない。
STAT (signal transduction and activation of transcription) タンパク 質は、 サイト力インレセプ夕一からの情報を核内に伝達する SH 2 (Src Homology 2) 領域含有細胞内タンパク質で （Darnell J. et al., Science, 264, 1415-1421 (1994)) 、 それ自身が転写因子として機能する。 STATタンパク質のうち、 ST 八丁6は1 ー4と1しー 13のシグナルを伝達する重要な転写因子として知ら れており （Quelle F W et al., Mol. Cell Biol., 15, 3336 (1995)) 、 I L一 4 や I L— 13の作用を無効にするためには、 STAT 6を介するシグナル伝達経路 の遮断が極めて有効であると考えられている。 例えば、 STAT 6を抑制すると、 I gEレセプターの up— r e gu 1 a t i o nが阻害されるとの報告がある (Izuhara K. , J. Biol. Chein. 271, 619 (1996)) 。 また、 STAT6ノックァゥ トマウスでは、 抗原感作による好酸球浸潤を伴う気道炎症と気道過敏性の増加が全 く認められないとの報告がある (Arimoto.T et al., J. Exp. Med. , 187, 16537, 1998; Kuperraan D et al, J. Exp. Med. ， 187, 939, 1998) 。 従って、 STA T 6の活性化阻害作用を有する化合物は、 アレルギー性疾患 （例えば気管支喘息、 アレルギー性鼻炎、 アトピー性皮膚炎、 等） の発症 ·悪化にかかわる複雑な連鎖を 多面的に断ち切り、 アレルギー性疾患の治療や予防に有用であると期待することが できる。 特に、 気管支喘息の治療における STAT 6活性化阻害剤の使用は、 I L — 4と I L一 1 3のシグナル遮断に基づいて、 I g E抗体産生の抑制作用ゃ抗炎症 作用など様々な作用を示すと期待され、 ァトピー型から感染型まで幅広い症例に対 して効果を発揮するだけでなく、 ステロイド抵抗性患者における新たな治療法を提 供すると期待される。 また、 STAT 6活性化阻害剤は、 免疫系のバランス ·調節 にも作用することから、 自己免疫疾患、 種々の感染症、 後天性免疫不全症候群 （A I DS) 、 悪性腫瘍などの予防や治療においても有用であると期待することができ る。
(1) STATタンパク質、 特に STAT6に関しては、 例えば以下の報告があ る。
1) STAT蛋白の機能 メインに選択的な抗体 （W096Z2 09 54) ；
2) 細胞におけるレセプター Zチロシンリン酸化酵素一 STAT経路を変更す ることを含む、 細胞成長 ·細胞接着 ·アポトーシス ·細胞死、 等の速度および Z又 は量を刺激する方法 （W〇 98/4 1 0 90) ；
3) ヒト STAT5 SH 2領域と結合する結合親和力より 50倍以上高い結 合親和力でヒト STAT 6 SH 2領域と結合する等、 STAT 6 SH2領域に 対し特異性を有する化合物を患者に治療上有効量投与することを特徴とする、 患者 におけるアレルギー反応の治療方法 （W09 7/02 0 2 3) 。 また、
(2) STAT 6活性化阻害作用を有する化合物に関しては、 例えば 1)特開平 1 0— 1 75 9 64号、 2)特開平 1 0— 1 7 596 5号、 3)特開平 1 1— 1 0 6 34 0号、 4)特開平 1 1一 1 1 648 1号、 5)特開 20 0 0— 2 29 9 5 9号、 等の報 告がある。 しかしながら、 いずれにおいてもピラゾ一ル化合物に関する報告はなさ れていない。
一方、 （3) ピラゾール誘導体としては、 例えば以下のような報告がある。
1)式
Figure imgf000006_0001
〔式中、 R1はヒドリド、 アルキル、 アルケニル、 等から選ばれる基； R2および R 3はァリール、 シクロアルキル、 シクロアルケニルおよびへテロサイクロから独立 に選ばれる基で、 一方はアルキルスルホニル基等で置換されている； R4はヒドリ ド、 アルキル、 八口アルキル、 シァノ、 ァシル、 アルコキシ等から選ばれる基を示 す。 〕 で表わされる化合物又はその薬理学的に許容される塩 （W096/03 38 5) ；
2)式
Figure imgf000006_0002
〔式中、 R1はヒドリド、 アルキル、 アルケニル、 等から選ばれる基； R2はヒドリ ド、 ノヽロゲン、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 ァリール、等から選ばれる基； R3はピリジニル、 ピリミジニル、 キノリル、 プリニル基等から選ばれる基； R4は ヒドリド、 アルキル、 アルケニル等から選ばれる基を示す。 〕 で表わされる化合物 又はその薬理学的に許容される塩 （WO 9 8/52940) ；
3)式
Figure imgf000007_0001
〔式中、 R1はヒドリド、 アルキル、 シクロアルキル、 等から選ばれる基； Qはォ キシ、 チォ、 アルキレン、 アルケニレン、 等から選ばれる基； R2はハ口、 アルキ ル等で置換されていてもよいァリール基； R 3はハ口、 アルキル、 アルコキシ、 ァ ルキルチオ、 等から選ばれる基で置換されていてもよいへテロアリール基； R4は ヒドリド、 アルキル、 ァリール等から選ばれる基を示す。 〕 で表わされる化合物又 はその薬理学的に許容される塩 （WO 98/52941) ；
4) WO 00/31063 ； 5) WO 00/39116 ； 6) WO 00/7513 1 ； 7)特開平 8 _ 183787号である。
しかしながら、 いずれのピラゾール誘導体についても STAT 6との関連につい て記載も示唆も全くなされていない。 また、 ピラゾール環の 4位に含窒素複合芳香 族複素環基が結合し更に該芳香族基がシクロアルキル基、 芳香族基又は非芳香族複 素環式基など環状基で置換されている化合物については全く記載がない。
STAT6活性化阻害作用を有する化合物は、 I L— 4と I L一 13のシグナル を遮断することにより igE抗体産生抑制、 抗炎症作用、 等の多彩な作用を示すと 期待することができる。 また、 STAT 6活性化阻害作用を有する化合物によって、 ァトピー型から感染型まで幅広い疾患の予防 ·治療が可能になるだけでなく、 副作 用のおそれのあるステロイドの減量を可能にし、 ステロイド抵抗性患者に対する新 たな治療法も提供することができる。 従って、 ステロイド剤など従来のアレルギー 性疾患治療薬にかわる薬剤として、 S TAT 6活性化阻害作用を有する化合物の提 供が切望されているが、 優れた STAT 6活性化阻害作用を有し、 且つ、 医薬とし て、 十分な薬理活性、 安全性、 体内動態を有し臨床で有効に作用する化合物は未だ 見出されていない。 発明の開示 以上の現状を鑑みて、 本発明者らは、 より優れた STAT 6活性化阻害作用を有 する化合物及びその医藥組成物の提供を目的として鋭意検討を行った結果、 新規な 構造を有する 「ピラゾリル基を置換基として有する含窒素縮合環化合物およびその 医薬組成物」 が優れた S T A T 6活性化阻害作用を示すことを見出し、 本発明を完 成した。
本発明は、 1) 一般式 (I)
Figure imgf000008_0001
〔式中、 Xは含窒素縮合芳香族複素環基を示し （R4) πを置換基として有する。 η は、 0、 1、 2又は 3であり、 η個の置換基 R 4は、 各々独立して、 水素原子、 ハ ロゲン原子、 シァノ基、 水酸基、 アミノ基、 Ci-eアルキル基、 ハロゲン化 Ci-6 アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C,_6アルキルスルホニル基、 Ci— 6アルキル スルホニルァミノ基、 C i— 6アルキルスルフィニル基、 N- (Ci— 6アルキル） ァ ミノ基、 N, N—ジ (C^sアルキル） アミノ基、 C — 6アルコキシ基、 ァ ルキルスルファニル基、 力ルバモイル基、 N— (C — 6アルキル） 力ルバモイル基、 N, N—ジ (C^eアルキル） 力ルバモイル基、 スルファモイル基、 フエニル基、 ヘテロァリール基、 フエノキシ基、 ヘテロァリロキシ基、 フエ二ルじ 6アルキル ァミノ基又はへテロアリール C — 6アルキルアミノ基を示し、 Xを構成する原子に 結合する；
Yは、 C3— 8シクロアルキル基、 C4— 8シクロアルケニル基、 5ないし 14員非 芳香族複素環式基、 C6一 14芳香族炭化水素環式基、 5ないし 14員芳香族複素環式 基、 ベンゼン環と 5ないし 7員非芳香族環との縮合環式基、 又は、 5ないし 6員芳 香族複素環と 5ないし 7員非芳香族環との縮合環式基を示す。
(Z)nは、 Yに結合した n個の Zを示す。 nは 0、 1、 2又は 3であり、 Zは、 各々独立して、 （1)水素原子、 （2)アミノ基、 （3)ハロゲン原子、 （4)水酸基、 （5)ニト 口基、 （6)シァノ基、 （7)アジド基、 （8)ホルミル基、 （9)ヒドロキシァミノ基、 （10) スルファモイル基、 （11)グアノジノ基、 （12)ォキソ基、 （13)C2_6アルケニル基、 (14) アルコキシ基、 （15) アルキルヒドロキシァミノ基、 （16)ハロゲン 化 — 6アルキル基、 （17)ハロゲン化 C2— 6アルケニル基、 （18)式一 M1— M2— M 3 (式中の M1および M2は、 それぞれ、 単結合、 一 （CH2) m―、 — CHR5CH R6 -、 一 (CH2) m - CR5R6— (CH2) n -、 — CR5 = CR6 -、 一 C≡C 一、 — CR5 = CR6 - CO—、 一 (CH2) m-0- (CH2) n―、 一 O— (CH2) n - CR5R6—、 ― (CH2) m-S- (CH2) n -、 -SO (CH2) m -、 -S 02 (CH2) m―、 一 CO (CH2) m—、 一 COO—、 一 C〇NR7—、 一CON R7CHR8—、 一 C〇NR7 - CR5R6 -、 -CONR7- (CH2) m—、 -NR 7—、 一 NR7CO - CR5R6—、 一 NR7C〇一 CR5R6— CO -、 一 NR7CO - (CH2) m-、 -NR7S02 (CH2) m -、 一 S〇2NR7- (CH2) m -、 一 S02NR7— CR5R6—、 一 NR7CONR8—、 — NR7CSNR8— 〔前記式中 の nおよび mは各々独立して 0， 1， 2又は 3を、 示す。 〕 、 又は、 （19)それぞれ 置換基群 Qから選ばれる 4個までの基で置換されていてもよい（a) C6_14芳香族 炭化水素環式基、 （b) C3— 14シクロアルキル基、 （c) C4— 14シクロアルケニ ル基、 （d) 5ないし 14員芳香族複素環式基、 もしくは （e) 4ないし 1 4員非 芳香族複素環式基から選ばれる基を、
M3は（i)水素原子、 （ii)ォキソ基、 （iii)八ロゲン原子、 （iv)水酸基、 （v)ァミノ 基、 （vi)シァノ基、 （vii)ニトロ基、 （viii)アジド基、 （viv)シァノ基、 （x)カルボ キシル基、 （xi) アルキル基、 （xii)ハロゲン化 Ci— 6アルキル基、 （xiii)水酸 基又はシァノ基で置換されたじ 6アルキル基、 （xiv) C2_6アルケニル基、 （XV) C 2— 6アルキニル基、 （xvi)ハロゲン化 C2_6アルケニル基、 （xvii)ハロゲン化 アルコキシ基、 （xviii)—〇R7、 （xviv)— NR7R8、 （xx)— NR7COR8、 (xxi)~C OR7、 （xxii) - CONR7R8、 （xxiii) - SOR7、 （xxiv)— S O 2 R 7、 (xxv)-NR7 S02R (xxvi)-S02N 7R\ (xxvii)メチレンジォキシ基又は、 （xxviii)ェ チレンジォキシ基、 または， （xxviv)それぞれ置換基群 Qから選ばれる 4個までの 基で置換されていてもよい （a) C 3— 8シクロアルキル基、 （b) C4_8シクロアルケ二 ル基、 （c) 5ないし 14員非芳香族複素環式基、 （d) C6_14芳香族炭化水素環式基、 (e) 5ないし 14員芳香族複素環式基、 （ί)フエノキシ基、 （g)ヘテロァリロキシ基、 (h) C 3—8シクロアルキルォキシ基から選ばれる基を示す。）から選ばれる基を示し、 各々、 環式基 Yを構成する原子に結合する。
尚、 上記の置換基群 Qは、 ォキソ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 シァノ 基、 ニトロ基、 アジド基、 シァノ基、 力ルポキシル基、 Ci— 6アルキル基、 ハロゲ ン化 C ^6アルキル基、 水酸基又はシァノ基で置換された Ci_6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 ハロゲン化 C2— 6アルケニル基、 ハロゲン化 6アルコキシ基、 _OR7、 —OCH2CONR7R8、 _NR7R8、 -NR7C OR8、 _COR7、 一 C〇NR7R8、 _SOR7、 一 S〇2R7、 _NR7S〇2R8、 一 S〇2NR7R8、 メチレンジォキシ基又は、 エチレンジォキシ基を示す。 ；
R1は、 （1)水素原子、 （2)ハロゲン原子、 （3)水酸基、 （4)ニトロ基、 （5)シァノ基、 (6)ハロゲン化 C i _ 6アルキル基、 （7)水酸基ま はシァノ基で置換された C 2— 6アル キル基、 （8) C2— 6アルケニル基、 又は (9)式— L1— L2— L3 (式中、 1) L1は、 単 結合、 一 (CH2) m—、 一 (CH2) m— CR5R6— (CH2) n―、 -CR5 = C R6—、 _CH = CR5 - CO—、 - (CH2) m-0- (CH2) n―、 一 CO— (C H2) m_、 _C〇0—、 _NR7—、 一 CO— NR7—、 一 NR7CO—、 -NR7 CO- (CH2) m—、 一 NR7C〇NR8— 〔前記式中の nおよび mは 0 , 1， 2又 は 3を、 示す。 〕 、 又は、 置換基群 Qから選ばれる 4個までの基で置換されていて もよい (a)C3_8シクロアルキル基、 （b)C4_8シクロアルケニル基、 （c)5ないし 14 員非芳香族複素環式基、 （d)C6_14芳香族炭化水素環式基もしくは (e)5ないし 14 員芳香族複素環式基、 を示し、 ； +
2)L2は、 単結合、 ― （CH2) m—、 ― CR5R6—、 - (CH2) m—CR5R6— (C H2) n -、 — CR5 = CR6 -、 一 C≡C―、 一 CH=CR5 - CO -、 ― O—、 一 S―、 —SO—、 一 S〇2_、 一 S02 - (CH2) m―、 - (CH2) m—0 - (C H2) n -、 -O- (CH2) n CR5R6_、 —CO— (CH2) m -、 一 COO -、 — NR7—、 一 CO— NR7—、 — CO— NR7 (CH2) m—、 _NR7CO—、 一 NR7CO- (CH2) m -、 一 NR7S02—、 一 S〇2NR7—、 -NR7CONR 8—、 -N 7CSNR8- 〔前記式中の nおよび mは 0, 1, 2又は 3を、 示す。〕 、 又は、 置換基群 Qから選ばれる 4個までの基で置換されていてもよい (a)C3_8シク 口アルキル基、 （b)C4_8シクロアルケニル基、 （c) 5ないし 14員非芳香族複素環式 基、 (d)C6_14芳香族炭化水素環式基もしくは ） 5ないし 14員芳香族複素環式基、 を示し、 ；
3)L3は（i)水素原子、 （ii)ォキソ基、 （ίϋ)Λロゲン原子、 （iv)水酸基、 （v)ァミノ 基、 Wi)シァノ基、 （vii)ニトロ基、 (viii)アジド基、 （viv)シァノ基、 （x)力ルポ キシル基、 （xi) アルキル基、 （xii)ハロゲン化 アルキル基、 （xiii)水酸 基又はシァノ基で置換されたじ 6アルキル基、 （xiv) C2 6アルケニル基、 （XV) C 2_6アルキニル基、 (xvi)ハロゲン化 C2 6アルケニル基、 (xvii)ハロゲン化 アルコキシ基、 （xviii)—〇R7、 （xviv)— NR7R8、 （xx)— NR7COR8、 (xxi)-C 〇R7、 (xxii)-CON 7R8, (xxiii)— SOR7、 （xxiv) - S O 2 R 7、 （xxv) - NR7 S〇2R8、 （xxvi)— S02NR7R8、 （xxvii)メチレンジォキシ基又は、 （xxviii)ェ チレンジォキシ基、 または， （xxviv)それぞれ置換基群 Qから選ばれる 4個までの 基で置換されていてもよい （a) C3_ 8シクロアルキル基、 （b) C4_8シクロアルケ二 ル基、 （c) 5ないし 14員非芳香族複素環式基、 （d) C6 14芳香族炭化水素環式基、 (e) 5ないし 14員芳香族複素環式基、 （ί)フエノキシ基、 （g)ヘテロァリロキシ基、 (h) C3_8シクロアルキルォキシ基を示す） で表わされる基を示す；
R2は、 水素原キ、 又はピラゾール窒素の保護基を示す；
R3は、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 アミノ基、 4アルキル基又はハ ロゲン化 C i_4アルキル基を示す。
尚、 上記 R5および R6は、 同一又は相異なって 1)水素原子、 2)ハロゲン原子、 3) 水酸基、 4)シァノ基、 5)
Figure imgf000011_0001
アルキル基、 6)ハロゲン原子、 水酸基あるいはシァ ノ基で置換された アルキル基、 7) C3_8シクロアルキル基、 8)置換基群 Qか ら選ばれる 3個までの基で置換されていてもよいフエニル基又は、 9)置換基群 Qか ら選ばれる 3個までの基で置換されていてもよい 5ないし 6員芳香族複素環式基 を示すか、 又は 10) R5および R6は結合して一緒になつて形成する C3_8シクロア ルキル基を示す。
上記 R 7および R 8は、 同一又は相異なって水素原子、 C^eアルキル基、 ハロゲ ン化 Ci— 6アルキル基、 C3_8シクロアルキル基、 フエニル基又は、 5ないし 6員 芳香族複素環式基を示す。 〕 で表わされる化合物もしくはその塩、 又はそれらの水 和物；
2) 一般式（I)'において、 Xが一般式 (II)
Figure imgf000012_0001
[式 （II) 中、 A環と B環は一緒になつて 9又は 10員含窒素縮合芳香族複素環基 を示し、 （R4) nを置換基として有する。 （R4) nは、 nが、 0、 1又は 2であり、 上記の置換基 R4は、 各々独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 水酸基、 アミノ基、 C^eアルキル基、 ハロゲン化 C — 6アルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 Ci-6アルキルスルホニル基、 C i _ 6アルキルスルホニルァミノ基、 。ぃ6アルキ ルスルフィニル基、 N- (Ci-sアルキル) アミノ基、 N, N—ジ (じ アルキ ル） アミノ基、 アルコキシ基、 Ci-6アルキルチオ基、 力ルバモイル基、 N - (C卜 6アルキル) 力ルバモイル基、 N, N—ジ — 6アルキル） 力ルバモイ ル基、 スルファモイル基、 フエニル基、 ヘテロァリール基、 フエノキシ基、 ヘテロ 7リ一ルォキシ基、 フエニル C i _ 6アルキルァミノ基又はへテロアリール C _ 6ァ ルキルアミノ基を示し、 各々、 A環及び/又は B環を構成する原子に結合する。 た だし、 A環と B環が一緒になつた 10員含窒素縮合芳香族複素環基がキナゾリン環 であり、 且つ R4がァミノ基、 N— (C^eアルキル） アミノ基及び/又は V, N— ジ（Ci一 6アルキル） アミノ基である場合は、 R4はキナゾリル環の 2位の原子には 結合しない。
A環は、 6員芳香族炭化水素環式基、 又は、 6員芳香族複素環式基を示す。
B環は、 5又は 6員含窒素芳香族複素環式基を示し、 さらに、 該環は窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる 1、 2又は 3個のへテロ原子を含有していても よい。
d、 f、 eは、 この順に隣接し、 同一又は相異なって、 炭素原子又は窒素原子を示 す。 ただし、 dと eが同時に窒素原子を示すことはなく、 また、 eが窒素原子を示 す場合は dと f は炭素原子を示す。 A環はピラゾール環の 4位に結合し、 B環は、 eを介して一般式 （I) の Yに結合する。 ] で表わされる含窒素縮合芳香族複素環 基である 1) 記載の化合物もしくはその塩、 又はそれらの水和物；
3) 一般式 （I) において、 Xが、 イミダゾ [1, 2 _ a] ピリジン環式基、 ベン ズイミダゾ一ル環式基、 キナゾリン環式基、 キノリン環式基、 又は 2, 1—ベンズ イソォキサゾール環式基、 である 1) 又は 2) 記載の化合物もしくはその塩、 又は それらの水和物；
4) 一般式 ΐ)において、 置換基 （R4) ηは、 ηが 0、 1又は 2であり、 上記の置 換基 R4は、 各々独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ζΚ酸基、 ァミノ 基、 C 6アルキル基、 ハロゲン化 — 6アルキル基、 N— 6アルキル） ァ ミノ基、 又は アルコキシ基である 2) 又は 3)記載の化合物もしくはその塩、 又はそれらの水和物；
5) 一般式 （I ) において、 Xが、 イミダゾ [1, 2— a] ピリジン環式基、 ベン ズイミダゾール環式基、 キナゾリン環式基、 キノリン環式基、 又は 2, 1—べンズ イソォキサゾール環式基であり、 置換基 （R4) nが、 nが 0、 1又は 2であり、 上 記の置換基 R4は、 各々独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 水酸基、 アミノ基、 C 6アルキル基、 ハロゲン化 Ci 6アルキル基、 N— 6アルキ ル） アミノ基、 又は アルコキシ基であり、 Yが、 C5_6シクロアルキル基、 C5 7シクロアルケニル基、 フエニル基、 ナフチル基、 単環又は二環の 5ないし 1 0員非芳香族複素環式基、 単環又は二環の 5ないし 14員芳香族複素環式基、 ベン ゼン環と 5ないし 7員非芳香族環との縮合環式基、 又は、 5ないし 6員芳香族複素 環と 5ないし 7員非芳香族環との縮合環式基である 1) 又は 2) 記載の化合物もし くはその塩、 又はそれらの水和物；
6) 一般式 （I) において、 R2が水素原子、 トリチル基、 テトラヒドロビラニル 基、 t—プチルジメチルシリル基、 t一ブトキシカルポニル基又はピバロイルォキ シメチル基であり、
R 3が水素原子であり、
置換基 （R4) nが、 nが 0、 1又は 2であり、 上記の置換基 R 4が、 各々独立し て、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 力ルバモイル基、 6アルキル基、 又 は、 ハロゲン化 アルキル基である 4) 又は 5)記載の化合物もしくはその塩、 又はそれらの水和物；
7) 一般式 （I) において、 Xが、 イミダゾ [1, 2— a] ピリジン環式基、 ベン ズイミダゾ一ル環式基、 キナゾリン環式基、 キノリン環式基、 又は 2, 1—べンズ イソォキサゾ一ル環式基であり、
Yが、 0、 1、 または 2個の窒素原子をもつ飽和あるいは環内に 1つ二重結合を もつ 5ないし 7員環式基、 フエニル基、 単環又は二環の 5ないし 14員芳香族複素 環式基であつて、 Y上の炭素原子又は窒素原子を介して Xと結合し、
置換基 （R4) nが、 nが 0、 1又は 2であり、 上記の置換基; R4が、 各々独立し て、 水素原子、 ハロゲン原子、 力ルバモイル基、 又は、 Ci-6アルキル基であり、
R 2が水素原子又はトリチル基であり、 R3が水素原子である 5) 又は 6) の化合 物もしくはその塩、 又はそれらの水和物；
8) ： 1が、 （1)水素、 （2)ハロゲン原子、 ）ニトロ基、 （4)シァノ基、 （5)
Figure imgf000014_0001
アル キル基、 （6) C2— 6アルケニル基、 （7)ハロゲン化 — 6アルキル基、 （8) 水酸基ま たはシァノ基で置換された C2_6アルケニル基、 （9)一 CONR7R8、 (10) -NR7 R8、 （11)一 (CH2) mR9、 (12)- (CH2) m— O— (CH2) n— R9、 （13)— C 〇OR7 〔式中の nおよび mはそれぞれ独立して 0、 1、 2又は 3を、 式中の R7お よび R 8は同一又は相異なって水素原子、 6アルキル基又は C3_8シクロアルキ ル基を示し、 R 9は同一又は相異なって水素原子、 Ci_6アルキル基、 水酸基、 シァ ノ基又はそれぞれ置換基群 P 1から独立して選ばれる 4個までの任意に基で置換さ れていてもよい 1)C3 8シクロアルキル基、 2)C4 8シクロアルケニル基、 3)フエ二 ル基、 4) 5ないし 10員非芳香族複素環式基、 5) 5ないし 6員芳香族複素環式基、 を示す〕 、 又は、 （14)それぞれ置換基群 P1から独立して選ばれる 3個までの基で、 かつ置換基群 P 2から独立して選ばれる 1個までの基で任意に置換されていてもよ い (&)〇3_8シクロアルキル基、 （b)C3_8シクロアルケニル基、 （c)5ないし 10員非 芳香族複素環式基、（d)フエニル基もしくは、（e)5ないし 10員芳香族複素環式基を 〔尚、 上記の置換基群 P1は、 ォキソ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 シァ ノ基、 ニトロ基、 アジド基、 シァノ基、 カルボキシル基、 6アルキル基、 ハロ ゲン化 C卜 6アルキル基、 水酸基又はシァノ基で置換された〇ト6アルキル基、 C2
—6アルケニル基、 C2 6アルキニル基、 ハロゲン化 C2 6アルケニル基、 ハロゲン 化 C 6アルコキシ基、 一〇R7、 一 NR7R8、 —NR7C〇R8、 -COR7, 一 CONR7R8、 — SOR7、 一 S02R7、 一 NR7S02R8又は、 一 S02NR7R 8 (式中の R 7および R8は同一又は相異なって水素原子、 0ト 6アルキル基又は C3 —8シクロアルキル基を示す） を、 置換基群 P2は一 CH2NR7R8、 -OCH2CO NR7R8、 一 O— (CH2) m— R10、 一NR7COR10、 一NR7C〇OR10、 C3 7シクロアルキル基、 C4— 7シクロアルケニル基、 フエニル基、 5ないし 6員 芳香族複素環式基、 5ないし 7員非芳香族複素環式基、 C3 シクロアルキルォキ シ基、 フエノキシ基、 ヘテロァリールォキシ基、 メチレンジォキシ基又は、 ェチレ ンジォキシ基を示す （式中の mは 0、 1、 2又は 3を、 R7および R8は同一又は相 異なづて水素原子、 アルキル基又は C3_8シクロアルキル基を示し、 ： 1Qは 水素原子、 — 6アルキル基、 C3 8シクロアルキル基、 フエニル基、 5ないし 1 0員非芳香族複素環式基、 又は、 5ないし 6員芳香族複素環式基を示す） 〕 示す基 である 5) ないし 7) のいずれか 1記載の化合物もしくはその塩、 又はそれらの水 和物；
9) 一般式 （I) において、 （Z)nが、 Yに結合した n個の Zを示し、 nは 0、 1、 2又は 3であり、 Zは、 各々独立して、 （1)水素原子、 （2)アミノ基、 は）ハロゲン 原子、 （4)水酸基、 （5)ニトロ基、 （6)シァノ基、 （7)アジド基、 （8)ホルミル基、 （9) ヒドロキシァミノ基、 （10)スルファモイル基、 （11)グアノジノ基、 （12)ォキソ基、 (13) C2— 6アルケニル基、 （14) d— 6アルコキシ基、 （15) 6アルキルヒドロキ シァミノ基、 （16)ハロゲン化じ アルキル基、 （17)ハロゲン化 C2— 6アルケニル 基、 （18) C 3— 6アルキニル基又は、 （19)式— J一 R 11 (式中の Jは、単結合、 一 （C H2i m―、 — CHR5CHR6-、 - (CH2) m - CR5R6— (CH2) n -、 一 C R5 = CR6—、 —CsC -、 一 CR5 = CR6— CO—、 ― (CH2) m -〇— (C H2) n -、 -O- (CH2) n - CR5R6—、 - (CH2) m— S - (CH2) n -、 一 SO (CH2) m -、 -S02 (CH2) m―、 -CO (CH2) m -、 —COO -、 一 CONR7_、 _CONR7CHR5 -、 一 C ON R 7 - C R 5 R 6—、 -CONR7 一 (CH2) m -、 — NR7 -、 一 NR7CO— CR5R6—、 一 NR7CO - CR5R 6— CO—、 -NR7CO- (CH2) m―、 -N 7S02 (CH2) m―、 _S〇2 NR7- (CH2) m―、 —S02NR7— CR5R6 -、 一 NR7CONR8 -、 -N R7CSNR8— 〔前記式中の nおよび mは各々独立して 0， 1， 2又は 3を、 R5 および R 6は同一又は相異なって (1)水素原子、 （2)八ロゲン原子、 3)水酸基、 4)シァ ノ基、 アルキル基、 6)ハロゲン原子、 水酸基あるいはシァノ基で置換され た アルキル基、 7)C3_8シクロアルキル基、 8)置換基群 Qから選ばれる 3個ま での基で置換されていてもよいフエニル基、 9)置換基群 Qから選ばれる 3個までの 基で置換されていてもよい 5ないし 6員芳香族複素環式基を示す力、、又は 10)R5お よび R 6は結合して一緒になつて形成する〇3_8シクロアルキル基を示す。 R 7およ び R 8は同一又は相異なつて水素原子、 C!_6アルキル基又は C 3 _ 8シクロアルキル 基を示す。 〕 基を、 R11は、 水素、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 カルポキシ ル基、 6アルキル基、 6アルコキシ基、 ハロゲン化 アルキル基、 C3 _8シクロアルキル基、 C3— 8シクロアルケニル基、 フエニル基、 5ないし 6員芳香 族複素環式基、 又は、 5ないし 6員非芳香族複素環式基 （ただし、 C3_8シクロア ルキル基、 C3_ 8シクロアルケニル基、 フエニル基、 5ないし 6員芳香族複素環式 基、 5ないし 6員非芳香族複素環式基は、 置換基群 P 3から独立して選ばれる 3個 までの置換基で、 かつ置換基群 P4から独立して選ばれる 1個までの置換基で任意 に置換されていてもよい） で表される基 〔尚、 上記の置換基群 P 3は、 ォキソ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 シァノ基、 ニトロ基、 アジド基、 シァノ基、 力 ルポキシル基、 アルキル基、 ハロゲン化 アルキル基、 水酸基又はシァ ノ基で置換されたじ アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2 6アルキニル基、 ハロゲン化 C2 6アルケニル基、 ハロゲン化 6アルコキシ基、 一 OR 7、 -NR 7R8、 一 NR7COR8、 -COR7, —CONR7R8、 一 SOR7、 — S〇2R7、 一 NR7S02R8又は、 — S02NR7R8、 （式中の R 7および R 8は同一又は相異 なって水素原子、 C ^6アルキル基又は C3_8シクロアルキル基を示す） を、 置換 基群 P 4は C3_ 7シクロアルキル基、 C4 7シクロアルケニル基、 フエニル基、 5な いし 6員芳香族複素環式基、 5ないし 7員非芳香族複素環式基、 C3_7シクロアル キルォキシ基、 フエノキシ基、 ヘテロァリールォキシ基、 メチレンジォキシ基又は、 エチレンジォキシ基を示す〕 を示し、 各々環式基 Yに結合する基である 5) ないし 8) のいずれか 1記載の化合物もしくはその塩、 又はそれらの水和物；
10) 一般式 （I) において、 R1が（1)水素、 （2)ハロゲン原子、 （3)ニトロ基、 （4) シァノ基、 （5) C^eアルキル基、 （6) C2— 6アルケニル基、 （7)ハロゲン化 ァ ルキル基、 （8)フエニル基、 （9) 5ないし 6員芳香族複素環式基、 （10)5ないし 7員 非芳香族複素環式基 （ただし、 （8)フエニル基、 （9) 5ないし 6員芳香族複素環式基、 (10) 5ないし 7員非芳香族複素環式基は、置換基群 P 5から独立して選ばれる 3個ま での置換基で、 かつ置換基群 P 6から選ばれる 1個までの置換基で任意に置換され ていてもよい） を示す基 〔置換基群 P 5は、 ォキソ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 ァ ミノ基、 シァノ基、 ニトロ基、 アジド基、 シァノ基、 力ルポキシル基、 Ci-6アル キル基、 ハロゲン化 C^eアルキル基、 水酸基又はシァノ基で置換された C^sァ ルキル基、 C2_6アルケニル基、 C 2 6アルキニル基、 ハロゲン化 C2_6アルケニ ル基、 ハロゲン化 6アルコキシ基、 _OR7、 一 OCH2C〇NR7R8、 一 NR 7R8、 — NR7COR8、 -COR7, 一 CONR7R8、 一 SOR7、 — S02R8、 — NR7S02R8又は、 _S02NR7R8 (式中の R 7および R 8は同一又は相異な つて水素原子、 アルキル基又は C3 8シクロアルキル基を示す） を、 置換基 群 P6は、 C3_7シクロアルキル基、 C4_7シクロアルケニル基、 フエニル基、 5な いし 6員芳香族複素環式基、 5ないし 7員非芳香族複素環式基、 C3— 7シクロアル キルォキシ基、 フエノキシ基、 ヘテロァリールォキシ基、 メチレンジォキシ基又は、 エチレンジォキシ基を示す〕 であり、 ；
R2、 R 3及び R 4が水素原子である 5) ないし 9) のいずれか 1記載の化合物もし くはその塩、 又はそれらの水和物； .
1 1) 一般式 （I) において、 Xが、 イミダゾ [1, 2 _ a] ピリジン環式基であ り、 Yが、 フエニル基、 ピリジル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 ピラゾリル基、 1, 2， 4 _チアジアゾリル基、 1, 2, 4—ォキサジァゾリル基、 1, 3, 4— チアジアゾリル基、 1, 3, 4—ォキサジァゾリル基、 又はべンズチアゾリル基で ある 1) ないし 1 0) のいずれか 1記載の化合物もしくはその塩、 又はそれらの水 和物；
1 2) —般式 （I) において、 Xが、 キナゾリン環式基であり、 Yが、 フエニル基、 ピリジル基、 チェニル基、 フリル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 1， 3, 4 ーチアジアゾリル基、 1, 3， 4—ォキサジァゾリル基、 ピペリジニル基、 ピペラ ジニル基、 ホモピペラジニル基である 1) ないし 1 0) のいずれか 1記載の化合物 もしくはその塩、 又はそれらの水和物；
1 3) 一般式 (I)で表される化合物が、
6— [3— (4—フルオロフェニル） 一 1 ff—4一ピラゾリル] —3— [5— (メ チルスルホニル） 一 2—チェニル] ] イミダゾ [ 1 , 2 _ a] ピリジン '塩酸塩、 6一 [3— （2， 4ージフルオロフェニル） 一 1 /■/ーピラゾール _4一^ rル] - 3 一 (5—メチルスルホニルチオフェン一 2—ィル) イミダゾ [1, 2- a] ピリジ ン、 6一 [3 - (2, 6—ジフルオロフェニル) — 1 ピラゾールー 4一ィル] - 3- (5—メチルスルホニルチアゾール _ 2—ィル） イミダゾ [1, 2— a] ピ リジン、 3— (5—シクロプロピル [1, 3, 4] ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） 6— [3— （2、 4ージフルオロフェニル) 一 1 JJーピラゾール一 4一ィル] イミ ダゾ [1， 2 - a] ピリジン、 6— [3 - (2, 4ージフルオロフェニル） 一 1 H —ピラゾールー 4一^ Γル] 一 3— （5—メトキシ [1, 3, 4] ォキサジァゾール 一 2—ィル） イミダゾ [1, 2- a] ピリジン、 6— [3— （2, 6—ジフルォロ フエニル） 一 1 J/一ピラゾ一ルー 4一ィル] — 3— (5—メトキシ [1， 2, 4] ォキサジァゾール一 3—^ Γル） イミダゾ [1, 2 - a] ピリジン、 3— (5—シク 口プロピル— [1, 2, 4] ォキサジァゾ—ルー 3—ィル） _6— [3— (4—フ ルオロフェニル） — 1 H— 4—ピラゾリル] 一イミダゾ [1， 2— a] ピリジン - 塩酸塩、 3— （5—シクロプロピル一 [1, 2, 4] ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） — 6— [3— （2, 4—ジフルオロフェニル) — 1 — 4_ピラゾリル] —イミダ ゾ [1， 2— a] ピリジン · 3塩酸塩、 3— （5—シクロプロピル— [1, 2, 4] ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） - 6 - [3 - (2—フルオロー 4ーメトキシフエ二 ル） _ 1 Jf一 4—ピラゾリル] 一イミダゾ [1， 2— a] ピリジン · 3塩酸塩、 3 一 （5—シクロプロピル一 [1, 2， 4]ォキサジァゾ—ルー 3—ィル） — 6— [3 - (2—フルオロフェニル） 一 1 一 4—ピラゾリル] —イミダゾ [1, 2— a] ピリジン · 3塩酸塩、 6_ [3— （4ーシクロペンチルォキシ _ 2—フルオロフェ ニル） — 1 if— 4一ピラゾリル] _ 3— （5—シクロプロピル一 [1, 2， 4] ォ キサジァゾ—ルー 3—ィル） 一イミダゾ [1, 2— a] ピリジン ' 3塩酸塩、 3— (5—シクロプロピル— [1， 2, 4] ォキサジァゾ—ルー 3—ィル） _ 6_ [3 ― (2， 6—ジフルオロフェニル） 一 1 — 4_ピラゾリル] —イミダゾ [1， 2 - a] ピリジン · 3塩酸塩、 6 _ [3— （2， 4ージフルオロフェニル） 一 1 H— 4一ピラゾリル] —3— (5—ジフルォロメチル一 [1， 2, 4] ォキサジァゾ一 ル— 3—ィル） —イミダゾ [1， 2_ a] ピリジン · 3塩酸塩、 3— （5—ジフル ォロメチル— [1， 2， 4] ォキサジァゾ—ルー 3 _ィル） — 6— [3— (2—フ ルオロフェニル） — 1 — 4一ピラゾリル] 一イミダゾ [1， 2 - a] ピリジン · 3塩酸塩、 6— [3— (2, 6—ジフルオロフェニル） _ 1 一 4—ピラゾリル] 一 3— (5—ジフルォロメチルー [1， 2, 4] ォキサジァゾ一ルー 3—ィル) 一 イミダゾ [1， 2— a] ピリジン · 3塩酸塩、 N1— [ (1 S) 一 2— （4一フル オロフェニル） - 1—メチルー 2—ォキソェチル]— 2—フルオロー 4 _ [6- (1 H— 4一ピラゾリル）イミダゾ [1, 2— a] ピリジン一 3—ィル]ベンズアミド . 塩酸塩、 N1— (2, 4ージフルオロフェニル） 一 2—フルオロー 4一 [6— (1 if— 4一ピラゾリル）イミダゾ [1, 2— a] ピリジン一 3—ィル]ベンズアミド - 塩酸塩、 N1— (5—クロロー 2—ピリジル） 一 2—フルオロー 4一 [6— (1 H —4一ピラゾリル） イミダゾ [1, 2 _ a] ピリジン一 3—ィル] ベンズアミド * 2塩酸塩、 N1— (4—メチルー 2—ピリジル) 一 2—フルオロー 4一 [6- (1 /一 4—ピラゾリル）イミダゾ [1， 2~ a] ピリジン— 3—ィル]ベンズアミド · 2塩酸塩、 N1— (2、 4ージフルオロフェニル） 一 2_クロ口一 4— [6— ( 1 J一 4—ピラゾリル）イミダゾ [1, 2— a] ピリジン一 3—ィル]ベンズアミド · 塩酸塩、 N1— (5—ビニルー 2—ピリジル） _ 2—フルォロ—4— [6— (1 H —4—ピラゾリル） イミダゾ [1， 2— 3] ピリジン一 3—ィル] ベンズアミド ·' 2塩酸塩、 N1— (5—ェチル—2—ピリジル） 一 2—フルオロー 4— [6— （1 4—ピラゾリル）イミダゾ [1, 2— a] ピリジン一 3—ィル]ベンズアミド · 2塩酸塩、 6— [3- (4一フルオロフェニル） — 1 —4—ピラゾリル] 一 4 一 [5— (メチルスルホニル） _ 2—チェニル] キナゾリン · 2塩酸塩、 6— [3 一 （2, 4ージフルオロフェニル) 一 Iff—ピラゾール一 4 rル] -4 - (5— メチルスルホニルチオフェン一 2一^ Γル） キナゾリン、 6— [3— （4—クロロー 2—フルオロフェニル） 一 1 —ビラプール一 4一ィル] 一 4一 （5—メチルスル ホニルチアゾール一2—ィル） キナゾリン、 4 _ (5—シクロプロピル [1, 3， 4] ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） —6— [3— (2， 4—ジフルオロフェニル） — 1 —ピラゾールー 4—ィル] キナゾリン、 4一 (5—シクロプロピル [1, 3, 4] チアジアゾール— 2—ィル） —6— [3— (2, 4—ジフルオロフェニル） ― 1 —ピラゾールー 4一ィル] キナゾリン、 6— [3— （2, 6—ジフルオロフェ ニル） — 1 —ピラゾールー 4—ィル] -4- (5—メトキシ [1, 3, 4] ォキ サジァゾールー 2—ィル） キナゾリン、 6— （1 if—ピラゾールー 4—ィル） 一 4 - (4— トリルピぺラジン— 1—ィル） 一キナゾリン · 3トリフルォロ酢酸塩、 4- [4一 (3—メチルスルホニルフエニル) ピぺラジン一 1—ィル] 一 6— (1 —ピラゾールー 4一ィル） キナゾリン . 3トリフルォロ酢酸塩、 及び、 4一 [4 - (3—シクロプロピルスルホニルフエニル) ピぺラジン一 1—ィル] 一 6— (1 H—ピラゾールー 4—ィル） キナゾリン · 3トリフルォロ酢酸塩、 から選ばれた一 種である 1) 記載の化合物もしくはその塩、 又はそれらの水和物；
14) 1)ないし 13)に記載される一般式（I) で表される化合物を合成するのに有 用な一般式 (III)
Figure imgf000021_0001
[式中、 Raは、 トリチル基、 テトラヒドロビラニル基、 t一ブチルジメチルシリ ル基、 トリメチルシリルエトキシシリル基、 t—ブトキシカルポニル基、 又は、 ピ バロィルォキシメチル基を示す。
Rbは、 （1)塩素、 （2)ニトロ基、 は）シァノ基、 ( ェ アルキル基、 (5) C2一 6アル ケニル基、 （6) 3個までのフッ素原子で置換された アルキル基、 （7)水酸基で 置換された C^sアルキル基、 （8)カルボン酸 Ci— sアルキルエステル基、又は、 （9) 式一 W— Rbl (式中の Wは、 置換基群 Q 7から選ばれる 3個までの置換基で任意に 置換されていてもよい、 1)フエニル基、 2) 5ないし 6員芳香族複素環式基、 又は、 3) 5ないし 6員非芳香族複素環式基を示し、 Rblは、 （i)水素原子、 （ii)ハロゲン 原子、 （iii)ニトロ基、 (iv)シァノ基、 (v)C2— 6アルケニル基、 (vi) Ci_6アルコキシ 基、 （vii)ハロゲン化じ 6アルキル基、 (viii) Cい 3アルコキシ C 3アルキルォ キシ基、 （viv)各々、前記の置換基群 Q 7から選ばれる基を 3個まで有してもよい（a) C3— 8シクロアルキル基、 （c) 5ないし 7員非芳香族複素環式基、 （d)フエニル基、 (e) 5ないし 6員芳香族複素環式基、 （f)フエノキシ基、 （g)ヘテロァリロキシ基、 Oi) C3— 8シクロアルキルォキシ基を示す） で表せる基を示す。
尚、 Q7は、 （1)ハロゲン原子、 （2)ニトロ基、 （3)シァノ基、 （4)0^6アルキル基、 (5) C2_6アルケニル基、 （6) 3個までのフッ素原子で置換された アルキル基、 (7)水酸基で置換された C — 6アルキル基、 （8)カルボン酸 C 3アルキルエステル 基を示す。
Reおよび Rfは、 それぞれ水素原子、 C^ 3アルキル基を表すか、 あるいは、 Re と Rfが一緒になつて形成するプロピレン鎖、 あるいは、 テトラメチルエチレン鎖 を表し、 ホウ素原子、 酸素原子とともに環状ホウ酸エステルを形成する。
Rcは、 水素原子あるいは、 3アルキル基を示す] で表される化合物；
15) 一般式（I)
Figure imgf000022_0001
〔式中、 Xは含窒素縮合芳香族複素環基を示し （R4) nを置換基として有する。 n は、 0、 1、 2又は 3であり、 n個の置換基 R4は、 各々独立して、 水素原子、 ノ、 ロゲン原子、 シァノ基、 水酸基、 アミノ基、 C — 6アルキル基、 ハロゲン化 6 アルキル基、 C2_6アルケニル基、 Ci— 6アルキルスルホニル基、 じ 6アルキル スルホニルァミノ基、 C i— 6アルキルスルフィニル基、 N- (Ci- 6アルキル) ァ ミノ基、 N, N—ジ (C^ 6アルキル） アミノ基、 C — 6アルコキシ基、 6ァ ルキルスルファニル基、 力ルバモイル基、 N_ (Ci-sアルキル） カルパモイル基、 N, N—ジ (C^ 6アルキル） カルパモイル基、 スルファモイル基、 フエニル基、 ヘテロァリール基、 フエノキシ基、 ヘテロァリロキシ基、 フエニル Ci— eアルキル ァミノ基又はへテロアリール C — 6アルキルァミノ基を示し、 Xを構成する原子に 結合する；
Yは、 C3_8シクロアルキル基、 C4— 8シクロアルケニル基、 5ないし 14員非 芳香族複素環式基、 C6_14芳香族炭化水素環式基、 5ないし 14員芳香族複素環式 基、 ベンゼン環と 5ないし 7員非芳香族環との縮合環式基、 又は、 5ないし 6員芳 香族複素環と 5ないし 7員非芳香族環との縮合環式基を示す。
(Ζ)ιιは、 Yに結合した n個の Zを示す。 nは 0、 1、 2又は 3であり、 Zは、 各々独立して、 （1)水素原子、 （2)アミノ基、 （3)ハロゲン原子、 （4)水酸基、 （5)ニト 口基、 （6)シァノ基、 （7)アジド基、 （8)ホルミル基、 （9)ヒドロキシァミノ基、 （10) スルファモイル基、 （11)グアノジノ基、 （12)ォキソ基、 （13)C2_6アルケニル基、 (14) C^6アルコキシ基、 （15) アルキルヒドロキシァミノ基、 （16)ハロゲン 化 アルキル基、 （17)ハロゲン化 C2_6アルケニル基、 （18)式一 M1— M2— M 3 (式中の M1および M2は、 それぞれ、 単結合、 ― (CH2) m—、 一 CHR5CH R6 -、 一 (CH2) m-CR5R6- (CH2) n―、 一 CR5 = CR6—、 一 C≡C 一、 一 CR5 = CR6— CO_、 一 (CH2) m-0- (CH2) n―、 —O— (CH2) n - CR5R6—、 ― (CH2) m_S— (CH2) n -、 —SO (CH2) m -、 —S 02 (CH2) m―、 一 CO (CH2) m―、 —COO -、 一 CONR7—、 -CON R7CHR8—、 —CONR7— CR5R6_、 -CONR7- (CH2) m―、 一 NR 7 -、 —NR7CO - CR5R6 -、 一 NR7CO— CR5R6_CO—、 -NR7CO 一 (CH2) m -、 一 NR7S02 (CH2) m 、 -S02NR7- (CH2) m -、 一 S02NR7— CR5R6—、 — NR7CONR8—、 _NR7CSNR8— 〔前記式中 の nおよび mは各々独立して 0, 1， 2又は 3を、 示す。 〕 、 又は、 （19)それぞれ 置換基群 Qから選ばれる 4個までの基で置換されていてもよい（a) C6_14芳香族 炭化水素環式基、 （b) C3— 14シクロアルキル基、 （c) C4_14シクロアルケ二 ル基、 （d) 5ないし 14員芳香族複素環式基、 もしくは （e) 4ないし 14員非 芳香族複素環式基から選ばれる基を、
M3は（i)水素原子、 （Π)ォキソ基、 （iii)ハロゲン原子、 （iv)水酸基、 （v)ァミノ 基、 （vi)シァノ基、 （vii)ニトロ基、 （viii)アジド基、 （viv)シァノ基、 （x)カルボ キシル基、 (xi) アルキル基、 (xii)ハロゲン化 C^eアルキル基、 (xiii)水酸 基又はシァノ基で置換された C^ 6アルキル基、 （xiv) C2— 6アルケニル基、 （XV) C 2— 6アルキニル基、 (xv i)ハロゲン化 C 2_ 6アルケニル基、 (xvii)ハロゲン化 6 アルコキシ基、 （xviii)— OR7、 （xviv)— NR7R8、 （xx)— NR7C〇R8、 (xxi)-C OR7、 （xxii)_CONR7R8、 （xxiii)— SOR7、 （xxiv)— S O 2 R 7、 (xxv)-NR7 S02R8、 （xxvi)— S02NR7R8、 （xxvii)メチレンジォキシ基又は、 .（xxvii i)ェ チレンジォキシ基、 または， （xxviv)それぞれ置換基群 Qから選ばれる 4個までの 基で置換されていてもよい（a) C3— 8シクロアルキル基、 （b) C4_8シクロアルケ二 ル基、 （c) 5ないし 14員非芳香族複素環式基、 （d) C6_14芳香族炭化水素環式基、 (e) 5ないし 14員芳香族複素環式基、 （f)フエノキシ基、 （g)ヘテロァリロキシ基、 (h) C3_8シクロアルキルォキシ基を示す。 ） で表わされる基を示し、 各々、 環式基 Yを構成する原子に結合する。
尚、 上記の置換基群 Qは、 ォキソ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 シァノ 基、 ニトロ基、 アジド基、 シァノ基、 カルボキシル基、 アルキル基、 ハロゲ ン化 アルキル基、 水酸基又はシァノ基で置換された アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 ハロゲン化 C2— 6アルケニル基、 ハロゲン化 C — 6アルコキシ基、 一〇R7、 —〇CH2CONR7R8、 一 NR7R8、 一 NR7C 〇R8、 -COR7, _C〇NR7R8、 一 S〇R7、 一 S〇2R7、 一 NR7S〇2R8、 — S〇2NR7R8、 メチレンジォキシ基又は、 エチレンジォキシ基〔式中の R7およ び R 8は同一又は相異なって水素原子、 Cェ— 6アルキル基又は C 3_ 8シクロアルキル 基を示す〕 を示す。 ；
R1は、 （1)水素原子、 （2)ハロゲン原子、 （3)水酸基、 （4)ニトロ基、 （5)シァノ基、 (6)八ロゲン化 C — 6アルキル基、 （7)水酸基またはシァノ基で置換された C 2 _ 6アル キル基、 （8) C2— 6アルケニル基、 又は (9)式— L1一 L2— L3 (式中、 は、 単 結合、 一 (CH2) m―、 - (CH2) m-CR5R6- (CH2) n—、 -C 5 = C R6 -、 — CH=CR5— CO -、 ― (CH2) m-0- (CH2) n―、 -CO- (C H2) m―、 一 COO_、 — NR7—、 — CO— NR7_、 一 NR7CO_、 -NR7 CO- (CH2) m—、 _NR7C〇NR8— 〔前記式中の nおよび mは 0 , 1, 2又 は 3を、 示す。 〕 、 又は、 置換基群 Qから選ばれる 4個までの基で置換されていて もよい (&)。3_8シクロアルキル基、 （b)C4— 8シクロアルケニル基、 （c)5ないし 14 員非芳香族複素環式基、 （d)C6_14芳香族炭化水素環式基もしくは (e)5ないし 14 員芳香族複素環式基、 を示し、 ； L2は、 単結合、 一 （CH2) m—、 -CRSR6 一、 ― (CH2) m-CR5R6- (CH2) n―、 — CR5 = CR6—、 一 C≡C―、 一 CH=CR5— C〇一、 一 O—、 一 S―、 一 SO—、 一 S〇2—、 一 S〇2— (C H2) m -、 - (CH2) m-0- (CH2) n -、 ー0- (CH2) n - CR5R6—、 -CO- (CH2) m—、 一 COO—、 一 NR7—、 一 C〇_NR7—、 一CO— NR 7 (CH2) m -、 — NR7CO -、 -NR7CO- (CH2) m -、 — NR7S02 -、 — S02NR7—、 — NR7CONR8—、 — NR7CSNR8— 〔前記式中の nおよ び mは 0, 1， 2又は 3を、 示す。 〕 、 又は、 置換基群 Qから選ばれる 4個までの 基で置換されていてもよい (a)C 3— 8シクロアルキル基、 （b)C4_8シクロアルケニル 基、 （c) 5ないし 14員非芳香族複素環式基、 （d)C 6—ュ 4芳香族炭化水素環式基もし くは (e) 5ないし 14員芳香族複素環式基、 を示し、 ；
3)L3は（i)水素原子、 （ii)ォキソ基、 （iii)ハロゲン原子、 （iv)水酸基、 （v)ァミノ 基、 （vi)シァノ基、 （vii)ニトロ基、 （viii)アジド基、 （viv)シァノ基、 （x)力ルポ キシル基、 （xi) アルキル基、 （xii)ハロゲン化 アルキル基、 （xiii)水酸 基又はシァノ基で置換された アルキル基、 （xiv) C2_6アルケニル基、 （XV) C 2_6アルキニル基、 (XV i)ハロゲン化 C 2_ 6アルケニル基、 (xvii)ハロゲン化 Ci— 6 アルコキシ基、 （xviii)—〇R7、 （xviv)— NR7R8、 （xx)— NR 7 C OR 8、 (xxi)-C OR7、 （xxii) - CONR7R8、 （xxiii)_S〇R7、 （xxiv) - S O 2 R 7、 (xxv)-NR7 S〇2R8、 （xxvi)— S〇2NR7R8、 （xxvii)メチレンジォキシ '基又は、 （xxviii)ェ チレンジォキシ基、 または， （xxviv)それぞれ置換基群 Qから選ばれる 4個までの 基で置換されていてもよい（a) C 3 8シクロアルキル基、 （b) C4_8シクロアルケ二 ル基、 （c) 5ないし 14員非芳香族複素環式基、 （d) C6 14芳香族炭化水素環式基、 (e) 5ないし 14員芳香族複素環式基、 （ί)フエノキシ基、 （g)ヘテロァリロキシ基、 (h) C3_8シクロアルキルォキシ基を示す） で'表わされる基を示す；
R2は、 水素原子を示す；
R3は、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 アミノ基、 4アルキル基又はハ ロゲン化 C卜4アルキル基を示す。
尚、 上記 R5および R6は、 同一又は相異なって 1)水素原子、 2)ハロゲン原子、 3) 水酸基、 4)シァノ基、 5)
Figure imgf000025_0001
アルキル基、 6)ハロゲン原子、 水酸基あるいはシァ ノ基で置換された C^eアルキル基、 7) C3_8シクロアルキル基、 8)置換基群 Qか ら選ばれる 3個までの基で置換されていてもよいフエニル基又は、 9)置換基群 Qか ら選ばれる 3個までの基で置換されていてもよい 5ないし 6員芳香族複素環式基 を示すか、 又は 10) R5および R6は結合して一緒になつて形成する C3_8シクロア ルキル基を示す。
上記 R7および R8は、 同一又は相異なって水素原子、 アルキル基、 ハロゲ ン化じト6アルキル基、 又は C3_8シクロアルキル基、 フエニル基又は、 5ないし 6員芳香族複素環式基を示す。 〕 で表わされる化合物もしくはその塩、 又はそれら の水和物を含有してなる医薬組成物； 16) —般式（I)において、 Xが一般式 （II)
Figure imgf000026_0001
[式 （II) 中、 A環と B環は一緒になつて 9又は 10員含窒素縮合芳香族複素環基 を示し、 （R4) nを置換基として有する。 （R4) 。は、 nが、 0 1又は 2であり、 上記の置換基 R 4は、 各々独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 水酸基、 アミノ基、 Ci— 6アルキル基、 ハロゲン化 アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C 6アルキルスルホニル基、 Cj_6アルキルスルホニルァミノ基、 C — 6アルキ ルスルフィニル基、 N- (C^sアルキル） アミノ基、 N, TV—ジ (C Hアルキ ル） アミノ基、 6アルコキシ基、 C^sアルキルチオ基、 力ルバモイル基、 N
- (C — 6アルキル) 力ルバモイル基、 N, N—ジ (C^ 6アルキル） 力ルバモイ ル基、 スルファモイル基、 フエニル基、 ヘテロァリール基、 フエノキシ基、 ヘテロ ァリ一ルォキシ基、 フエニル C — sアルキルァミノ基又はへテロァリ—ル Cト 6ァ ルキルアミノ基を示し、 各々、 A環及び/又は B環を構成する原子に結合する。 た だし、 A環と B環が一緒になつた 10員含窒素縮合芳香族複素環基がキナゾリン環 であり、 且つ R4がァミノ基、 N— アルキル） アミノ基及び/又は V, N— ジ（Ci— 6アルキル） アミノ基である場合は、 R4はキナゾリル環の 2位の原子には 結合しない。
A環は、 6員芳香族炭化水素環式基、 又は、 6員芳香族複素環式基を示す。
B環は、 5又は 6員含窒素芳香族複素環式基を示し、 さらに、 該環は窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる 1 2又は 3個のへテロ原子を含有していても よい。
d ί eは、 この順に隣接し、 同一又は相異なって、 炭素原子又は窒素原子を示 す。 ただし、 dと eが同時に窒素原子を示すことはなく、 また、 eが窒素原子を示 す場合は dと〖は炭素原子を示す。 A環はピラゾール環の 4位に結合し、 B環は、 eを介して一般式 （I) の Yに結合する。 ] で表わされる含窒素縮合芳香族複素環 基である 15) 記載の医薬組成物；
17) STAT 6活性化阻害剤である 15) 又は 16) 記載の医薬組成物；
18) I L一 4及び Z又は I L— 13のシグナル伝達阻害剤である 15 )又は 16 ) 記載の医薬組成物；
19) アレルギー性疾患の予防 ·治療剤である 15) ないし 18) のいずれか 1記 載の医薬組成物；
20 ) ァレルギ一性鼻炎の予防 ·治療剤である 15) ないし 18 ) のいずれか 1記 載の医薬組成物；
21 ) 気管支喘息の予防 ·治療剤である 15) ないし 18 ) のいずれか 1記載の医 薬組成物；
22 ) アトピ一性皮膚炎の予防 ·治療剤である 15) ないし 18 ) のいずれか 1記 載の医薬組成物；
23) 花粉症、 消化器アレルギー、 奪麻疹、 過敏性肺臓炎、 肺ァスペルギルス症、 好酸球白血病、 寄生虫感染症、 好酸球性増多症候群、 好酸球性肺炎、 及び/又は好 酸球性胃腸炎の予防'治療剤である 15) ないし 18) のいずれか 1記載の医薬組 成物；
24) アレルギー性体質改善剤である 15) ないし 18) のいずれか 1記載の医薬 組成物；
25) 自己免疫疾患、 全身性エリマト一デス、 ウィルス感染症、 バクテリア感染症、 肥満、 過食症、 悪性腫瘍、 後天性免疫不全症候群 (AIDS)の予防 ·治療剤である 15) 又は 16) 記載の医薬組成物；
26) 前記一般式 （I) で表わされる 1) ないし 13) のいずれか 1項記載の化合 物もしくはその塩、 又はそれらの水和物の薬理学上有効量を患者に投与して 、 （a) STAT6活性化阻害作用、 及び/又は（b) I L-4及び /又は I L— 13のシグ ナル伝達阻害作用が有効な^患を予防 ·治療する方法；
27) 前記一般式 （I) で表わされる 1) ないし 13) のいずれか 1記載の化合物 もしくはその塩、 又はそれらの水和物の薬理学上有効量を、 （a) S T A T 6活性化 阻害作用、 及び/又は (b) I L一 4及び/又は I L一 1 3のシグナル伝達阻害作用が 有効な疾患に対する予防 ·治療剤の製造に用いることに関する。
本発明は、 前記一般式 （I ) で表わされる 1 ) ないし 1 3 ) のいずれか 1記載の 化合物もしくはその塩、 又はそれらの水和物の薬理学上有効量を患者に投与して、 アレルギー性疾患を予防，治療する方法を提供する。 また、 本発明は、 前記一般式
( I ) で表わされる 1 ) ないし 1 3 ) のいずれか 1記載の化合物もしくはその塩、 又はそれらの水和物の薬理学上有効量を、 アレルギー性疾患の予防 ·治療剤の製造 に用いることを提供する。 更に、 本発明は、 前記一般式 （I ) で表わされる 1 ) な いし 1 3 ) のいずれか 1記載の化合物もしくはその塩、 又はそれらの水和物の薬理 学上有効量を患者に投与して、 自己免疫疾患、 全身性エリマ卜一デス、 ウィルス感 染症、 バクテリア感染症、 肥満、 過食症、 悪性腫瘍または後天性免疫不全症候群 (AIDS)を予防 ·治療する方法を提供する。 更にまた、 本発明は、 前記一般式 （I ) で表わされる 1 ) ないし 1 3 ) のいずれか 1記載の化合物もしくはその塩、 又はそ れらの水和物の薬理学上有効量を、 自己免疫疾患、 全身性エリマト一デス、 ウィル ス感染症、パクテリァ感染症、肥満、過食症、悪性腫瘍、後天性免疫不全症候群 (AIDS) の予防 ·治療剤の製造に用いることを提供する。
本願明細書中においては、 化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあ るが、 本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、 不斉炭素に基づく光学 異性体、 立体異性体、 互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、 便宜上の 式の記載に限定されるものではなく、 いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。 また、 結晶多形が存在することもあるが、 特に限定されず、 いずれかの単一の結晶 形でもそれらの結晶形の混合物でもよい。 本発明にかかる化合物 （I ) またはその 塩は、 無水物でも水和物でもよい。
本発明の化合物の塩または水和物は、 薬理学的に許容されるものが好ましい。 次に、 本明細書で用いる用語について説明をする。
Xで示される 「含窒素縮合芳香族複素環式基」 とは、 窒素原子を、 1個以上含ん でなる 2環式または 3環式の縮合芳香族複素環式基であり、 硫黄原子および酸素原 子からなる群から選ばれる複素原子を含有していてもよく、 また、 置換基で置換さ れていてもよい。.含窒素縮合芳香族複素環式基としては、 例えば、 置換基で置換さ れていてもよい、 ベンゾトリアゾリル基、 ベンツイミダゾリル基、 インドリル基、 イソインドリル基、 インドリジニル基、 プリニル基、 インダゾリル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 キノリル基、 キノリジル基、 ナフチリジニル基、 キノキサリル基、 キナゾリニル基、 シンノリニル基、 プテリジニル基、 イミダゾトリアジニル基、 ピ ラジノピリダジニル基、 ァクリジニル基、 フエナントリジニル基、 カルバゾリル基、 力ルバゾリニル基、 ペリミジニル基、 フエナント口リニル基、 フエナシニル基、 ィ ミダゾピリジニル基、 イミダゾピリミジニル基、 ピラゾ口ピリジニル基、 ピラゾ Π ピリジニル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンズイミダゾリル基、 ベンズチアジアゾリ ル基、 フエノチアジニル基、 イソキサゾリル基、 フラザニル基、 フエノキサジニル 基、 ォキサゾリル基、 ベンズイソォキサゾリル基、 イソキサゾィル基、 ベンゾォキ サゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 ビラゾロォキサゾリル基、 イミダゾチアゾリル 基、 チェノフラニル基、 フロピロリル基、 ピリドォキサジニル基、 等があげられる が、 好ましくは、 前記の一般式 （I I ) で表わされる基であり、 さらに好ましい X は、 イミダゾ [1, 2- a] ピリジン環 （イミダゾ [1, 2- a] ピリジニレ基） 、 ベンズィ ミダゾール環 （ベンズイミダゾリル基） 、 キナゾリン環 （キナゾリニル基） 、 キノ リン環 （キノリル基） 、 2,卜べンズイソォキサゾール環 （2, 1 -べンズイソォキサゾ リル基） である。
Figure imgf000029_0001
「〇3_8シクロアルキル基」 とは、 3ないし 8個の炭素原子で構成されたシクロア ルキル基を示し、 例えばシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基、 等があげられる。 「C3.8シクロアルケニル基」 とは、 3ないし 8個の炭素原子で構成された〇3_8シ クロアルケニル基を示し、 例えばシクロプロペン一 1一ィル、 シクロプロペン _ 3 —ィル、 シクロブテン一 1一ィル、 シクロブテン— 3—ィル、 1, 3—シクロブ夕 ジェン一 1—ィル、 シクロペンテン一 1—ィル、 シクロペンテン一 3—ィル、 シク 口ペンテン— 4一ィル、 1 , 3—シクロペン夕ジェン一 1一ィル、 1, 3—シクロ ペン夕ジェン一 2 _ィル、 1， 3—シクロペン夕ジェン _ 5 _ィル、 シクロへキセ ン— 1一ィル、 シクロへキセン一 3一^ fル、 シクロへキセン一 4 _ィル、 1 , 3— シクロへキサジェンー 1一ィル、 1， 3—シクロへキサジェンー 2—ィル、 1, 3 ーシクロへキサジェン— 5—ィル、 1, 4—シクロへキサジェンー 3—ィル、 1,
4—シクロへキサジェン— 1 Γル、 シクロヘプテン一 1一ィル、 シクロヘプテン - 3一^ Γル、 シクロヘプテン一 4—ィル、 シクロヘプテン _ 5 fル、 1， 3—シ クロヘプテン一 2 _ィル、 1， 3—シクロヘプテン— 1—ィル、 1, 3—シクロへ ブタジエン一 5—ィル、 1, 3—シクロへブタジエン一 6—^ fル、 1, 4—シクロ へブタジエン一 3 _ィル、 1， 4ーシクロへブタジエン— 2—^ fル、 1, 4ーシク 口へブタジエン一 1一^ ίル、 1, 4—シクロへブタジエン一 6—ィル、 1, 3, 5 —シクロヘプ夕卜リエン一 3—ィル、 1, 3， 5—シクロヘプ夕トリェン一 2—ィ ル、 1, 3, 5—シクロヘプタトリエン一 1—ィル、 1， 3， 5—シクロヘプタト リエン一 7—ィル、 シクロォクテン一 1—ィル、 シクロォクテン一 3—ィル、 シク ロォクテン一 4—ィル、 シクロォクテン _ 5—ィル、 1， 3—シクロォクタジェン 一 2一ィル、 1, 3ーシク口才クタジェン一 1 fル、 1， 3—シクロォク夕ジェ ン一 5—ィル、 1， 3—シクロォク夕ジェン一 6—^ Γル、 1， 4—シクロォク夕ジ ェンー 3—ィル、 1, 4ーシクロォクタジェン一 2—ィル、 1, 4—シクロォクタ ジェン _ 1_ィル、 1, 4—シクロォクタジェン一 6—^ rル、 1， 4ーシクロォク 夕ジェン一 7 rル、 1， 5—シクロォクタジェン一 3—ィル、 1， 5—シク口才 クタジェン— 2—ィル、 1， 3, 5—シクロォクタトリエンー 3—^ Γル、 1, 3,
5—シクロォクタトリェン一 2—ィル、 1, 3, 5—シクロォクタトリェン一 1— ィル、 1， 3, 5—シクロォクタトリェン一 7 fル、 1, 3, 6—シクロォク夕 卜リエンー 2—ィル、 1, 3, 6—シクロォク夕卜リエン一 1一ィル、 1, 3, 6 ーシクロォクタトリェン一 5—ィル、 1， 3， 6—シクロォクタトリェン _ 6 f ル基、 等があげられる。
「5ないし 1 4員非芳香族複素環式基」 とは、 窒素原子、 硫黄原子および酸素原 子からなる群から選ばれる複素原子を 1個以上含んでなる単環式、 二環式または三 環式の 5乃至 1 4員非芳香族複素環式基をいう。 当該基における具体的な例をあげ ると、 例えばピロリジル基、 ピペリジル基、 1， 2 , 3 , 6—テトラヒドロピリジ ン、 ピペラジル基、 ホモピペラジニル基、 モルホリル基、 チオモルホニル基、 テト ラヒドロフリル基、 テトラヒドロビラ二ル基、 アジリジニル基、 ォキシラニル基、 ォキサチオラニル基、 テトラヒドロイソチアゾール基、 等があげられる。 また、 当 該非芳香族複素環式基には、 チオモルホニル—1 , 1—ジォキシド基、 テトラヒド 口イソチアゾ一ルー 1 , 1—ジォキシド基、 ピリドン環から誘導される基や、 非芳 香族性の縮合環（例えばフタルイミド環、 スクシンイミド環、等から誘導される基） も含まれる。
「5ないし 7員非芳香族環」 とは、 5ないし 7個の炭素原子で構成されたシクロ アルキル基、 5ないし 7個の炭素原子で構成されたシクロアルケニル基又は窒素原 子、 硫黄原子および酸素原子を一個以上含んでなる単環式の 5ないし 7員非芳香族 複素環式基をいう。
「CW4芳香族炭化水素環式基」 とは、 6ないし 1 4個の炭素原子で構成された芳 香族炭化水素環式基をいい、 単環式基、 ならびに、 二環式基や三環式基等の縮合環 が含まれる。 当該基における具体的な例をあげると、 フエニル基、 インデニル基、 1一ナフチル基、 2—ナフチル基、 ァズレニル基、 ヘプ夕レニル基、 ビフエ二ル基、 インダセニル基、 ァセナフチル基、 フルォレニル基、 フエナレニル基、 フエナント レニル基、 アントラセニル基、 シクロペン夕シクロォクテニル基、 ベンゾシクロォ クテニル基、 等があげられる。
「5ないし 1 4員芳香族複素環式基」 、 「ヘテロァリ一ル基」 および 「ヘテロァ リール」 とは、 窒素原子、 硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる複素原 子を 1個以上含んでなる単環式、 二環式または三環式の 5乃至 1 4員芳香族複素環 式基をいう。 当該基における具体的な例をあげると、 例えば含窒素芳香族複素環式 基としてはピロリル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ピラジ二 ル基、 トリァゾリル基、 テトラゾリル基、 ベンゾトリアゾリル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 ベンズイミダゾリル基、 インドリル基、 イソインドリル基、 イン ドリジニル基、 プリニル基、 インダゾリル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 キノ リジル基、 フタラジル基、 ナフチリジニル基、 キノキサリル基、 キナゾリニル基、 シンノリニル基、 プテリジニル基、 イミダゾトリアジニル基、 ピラジノビリダジニ ル基、 ァクリジニル基、 フエナントリジニル基、 カルバゾリル基、 力ルバゾリニル 基、 ピリミジニル基、 フエナント口リニル基、 フエナシニル基、 イミダゾピリジニ ル基、 イミダゾピリミジニル基、 ピラゾ口ピリジニル基、 ピラゾ口ピリジニル基、 等； 含硫黄芳香族複素環式基としてはチェニル基、 ベンゾチェ二ル基、 等； 含酸 素芳香族複素環式基としてはフリル基、 ビラ二ル基、 シクロペン夕ピラニル基、 ベ ンゾフリル基、 イソべンゾフリル基、 等； 2個以上の異種複素原子を含んでなる芳 香族複素環式基としてはチアゾリル基、 イソチアゾリル基、 チアジアゾィル基、 ベ ンゾチアゾリル基、 ベンズチアジアゾリル基、 フエノチアジニル基、 イソキサゾリ ル基、 フラザニル基、 フエノキサジニル基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾィル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 ビラゾロォキサゾリル基、 イミダゾ チアゾリル基、 チェノフラニル基、 フロピロリル基、 ピリドォキサジニル基、 等が あげられる。
「ハロゲン原子」 とは、 例えばフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 等の原子があげられ、 好ましくはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子である。
「C L6アルキル基」 とは、 炭素数が 1ないし 6個の直鎖もしくは分枝鎖状のアル キル基を^し、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i s o—プロピル基、 n -ブチル基、 i s o—ブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基、 n - ペンチル基、 1 , 1ージメチルプロピル基、 1 , 2—ジメチルプロピル基、 2 , 2 ージメチルプロピル基、 1—ェチルプロピル基、 2—ェチルプロピル基、 n—へキ シル基、 1—メチルー 2—ェチルプロピル基、 1ーェチルー 2—メチルプロピル基、 1 , 1 , 2 _トリメチルプロピル基、 1—プロピルプロピル基、 1一メチルブチル 基、 2—メチルプチル基、 1 , 1ージメチルブチル基、 1 , 2—ジメチルブチル基、 2 , 2—ジメチルブチル基、 1， 3ージメチルブチル基、 2 , 3—ジメチルプチル 基、 2—ェチルブチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 等があ げられ、 より好ましくはメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i s o—プロピル 基、 n—ブチル基、 i s o—プチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t _ブチル基、 n—ペンチル基である。
「C2-6アルケニル基」 とは、 炭素数 2ないし 6個の直鎖もしくは分枝鎖状のアル ケニル基を示し、 例えばビニル基、 ァリル基、 1一プロぺニル基、 2—プロぺニル 基、 イソプロぺニル基、 2—メチルー 1一プロぺニル基、 3—メチルー 1—プロべ ニル基、 2—メチル— 2—プロぺニル基、 3 _メチル _ 2—プロぺニル基、 1ーブ テニル基、 2—ブテニル基、 3—ブテニル基、 1一ペンテニル基、 1—へキセニル 基、 1 , 3—へキサンジェニル基、 1， 6—へキサンジェニル基等があげられる。
「C2.6アルキニル基」 とは、 炭素数が 2ないし 6個のアルキニル基を示し、 好適 な基として例えばェチニル基、 1一プロピニル基、 2 _プロピニル基、 1—プチ二 ル基、 2—プチニル基、 3—ブチニル基、 3—メチル _ 1一プロピニル基、 1ーェ チニル— 2プロピニル基、 2—メチルー 3—プロピニル基、 1—ペンチニル基、 1 一へキシニル基、 1 , 3—へキサンジインィル基、 1 , 6—へキサンジインィル基、 等があげられる。
「ハロゲン化 d_6アルキル基」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ 素原子で置換された炭素数が 1ないし 6個の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基 を示し、 好適な基としては例えばフルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフ ルォロメチル基、 クロロメチル基、 ブロモメチル基、 テトラフルォロェチル基、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチル基、 2—クロ口ェチル基、 等があげられる。
「C L6アルコキシ基」 とは、 炭素数 1ないし 6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルコ キシ基を示し、 好適な基としては例えばメトキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ 基、 i s o—プロポキシ基、 s e c—プロポキシ基、 n _ブトキシ基、 i s o—ブ トキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、 n—ペンチルォキシ基、 i s o—ペンチルォキシ基、 s e c—ペンチルォキシ基、 n—へキソキシ基、 i s o—へキソキシ基、 1， 1ージメチルプロピルォキシ基、 1， 2〜ジメチルプロボ キシ基、 2， 2—ジメチルプロピルォキシ基、 2—ェチルプロポキシ基、 1—メチ ルー 2—ェチルプロポキシ基、 1—ェチルー 2—メチルプロポキシ基、 1， 1 , 2 一トリメチルプロポキシ基、 1 , 1， 2—トリメチルプロポキシ基、 1， 1ージメ チルブトキシ基、 1 , 2—ジメチルブトキシ基、 2， 2—ジメチルブトキシ基、 2 , 3ージメチルブチルォキシ基、 1 , 3ージメチルブチルォキシ基、 2 _ェチルブト キシ基、 1 , 3—ジメチルブトキシ基、 2—メチルペントキシ基、 3—メチルペン トキシ基、 へキシルォキシ基、 等があげられる。
「ハロゲン化 C wアルコキシ基」 とは、 炭素数 1ないし 6の直鎖もしくは分枝鎖 状のアルコキシ基上のアルキル基の水素原子がフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又 はヨウ素原子で置換された基を示し、 好適な基としては例えばフルォロメチルォキ シ基、 ジフルォロメトキシ基、 トリフルォロメトキシ基、 テトラフルォロエトキシ 基などがあげられる。
「ピラゾールの保護基」 とは、 通常、 有機合成上ピラゾール基窒素の保護基とし て知られる基であればいかなる基でもよく特に限定されないが、 例えば、 ホルミル 基、 ァセチル基、 クロロアセチル基、 ジクロロアセチル基、 プロピオニル基、 フエ ニルァセチル基、 フエノキシァセチル基、 チェニルァセチル基などの置換または非 置換のアルカノィル基；ベンジルォキシカルポニル基、 t—ブトキシカルポニル基、 p—二トロべンジルォキシカルポニル基などの置換または非置換の低級ォキシ力 ルポニル基；イソブタノィルォキシメチル基、 ピパロィルォキシメチル基、 ピパロ ィルォキシェチル基などのアルカノィルォキシアルキル基；シクロへサンカルボ二 ルォキシメチル基、 シクロへサンカルポニルォキシェチル基などのシクロアルキル カルポニルォキシアルキル基； t一ブチル基、 2 , 2， 2—トリクロ口ェチル基、 トリチル基、 p—メトキシベンジル基、 p _ニトロべンジル基、 ジフエニルメチル 基などの置換低級アルキル基、 トリメチルシリル基、 t一プチルジメチルシリル基 などの置換シリル基； トリメチルシリルメトキシメチル基、 tーブチルジメチルシ リルメトキシメチル基、 t -プチルジメチルシリルエトキシメチル基などの置換シ リルアルコキシアルキル基；ベンジリデン基、 サリチリデン基、 p—二トロべンジ リデン基、 m—クロ口べンジリデン基、 3， 5—ジ （t一プチル） 一 4—ヒドロキ シベンジリデン基などの置換または非置換のベンジリデン基；テトラヒドロビラ二 ル基などが挙げられる。
本明細書中において、 「ヘテロ」 とは、 具体的には酸素原子、 硫黄原子、 窒素原 子、 リン、 砒素、 アンチモン、 ケィ素、 ゲルマニウム、 スズ、 鉛、 ホウ素、 水銀な どが挙げられ、 好ましくは酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子、 リンであり、 より好ま しくは酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子である。
本願明細書における 「塩」 とは、 本発明にかかる化合物と塩を形成し、 且つ薬理 学的に許容されるものであれば特に限定されないが、 たとえば塩酸塩、 硫酸塩、 炭 酸塩、 重炭酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩などの無機酸の付加塩；酢酸塩、 マレイン酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 トリフルォロ酢酸塩などの有機カルボン酸の付 加塩；メタンスルホン酸塩、 ヒドロキシメタンスルホン酸塩、 ヒドロキシエタンス ルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 タウリン塩などの有 機スルホン酸の付加塩； トリメチルァミン塩、 トリェチルァミン塩、 ピリジン塩、 プロ力イン塩、 ピコリン塩、 ジシクロへキシルァミン塩、 Ν,Ν ' —ジベンジルェチ レンジアミン塩、 Ν—メチルダルカミン塩、 ジエタノールアミン塩、 卜リエ夕ノー ルァミン塩、 トリス （ヒドロキシメチルァミノ） メタン塩、 フエネチルベンジルァ ミン塩などのアミンの付加塩；ナトリゥム塩、 力リゥム塩などのアル力リ金属の付 加塩；アルギニン塩、 リジン塩、 セリン塩、 グリシン塩、 ァスパラギン酸塩、 ダル 夕ミン酸塩などのアミノ酸の付加塩などを挙げることができる。
本発明に係る一般式 （I ) で表わされる化合物もしくはその塩、 またはそれらの 水和物は、 定法により合成することができるが、 例えば、 以下の製造方法 Αから Ε のいずれかの製造法で合成することができる。
一般式 (I)において、 X (含窒素縮合芳香族複素環基） が、 イミダゾ [ 1， 2— a ] ピリジン環である場合には、 「製造方法 A」 で合成することができる。
「製造方法 A」
スキーム A— 1
Figure imgf000036_0001
(R H (R (R
工程 5 工程 6
M \ N 'Br Br
HO
(i-f) (i-g) (1- )
X^Cl or Br 工程 7
X2:H or Br
(1-a) 式中、 各記号は、 前記定義と同じ基を示す。 ただし、 Qは、 前記で定義される （Z) n (n = 0, 1, 2または 3個の置換基 Zを表す） によって任意に置換されていて もよい Y環 [(Z)n-Y-]を示し、 Y環はァリール基、 あるいはヘテロァリール基を 表す。 PGはトリチル基、 テトラヒドロピラニル基などのアミノ基の保護基をあら わし、 Lはトリアルキルスズ、 ホウ酸、 環状あるいは非環状のホウ酸エステルで表 される基をあらわす。 X1は、 クロ口基あるいはブロモ基を、 X2は水素原子または ブロモ基をあらわす。
(1-a) は M. Yamanaka et. al., Chem. Pharm. Bull. , 39, 1556 (1991)に記載さ れる方法に従うか、 あるいは後に記載する （1一 f) から工程 5— 7を経由する方 法により合成することができる。
工程 1は、 化合物 （1一 a) を位置選択的にハロゲン化する方法である。 ジメチ ルホルムアミド、 アルコール、 ジクロロメタン、 あるいはクロ口ホルムなどの溶媒 中 —ョ一ドスクシンイミドを氷冷下から 60度で加えることで、 （1一 b) を得 ることができる。 これらの溶媒は、 水を含んでいてもよい。
工程 2は、 Suzuki反応あるいは Stille反応などにより、 0価パラジウム触媒存 在下での Q— Lとイミダゾピリジン環とのクロスカップリングにより、 Q環 （前記 で定義される （Z) IIによって任意に置換されていてもよい Y環 [(Z)n-Y-]) を、 導入する工程である。 Pd触媒としては、 テトラキストリフエニルホスフィンパラ ジゥム、 ジクロロビス (トリー o—トリルホスフィン) パラジウム、 またはジクロ 口 [1, 1， -ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口センパラジウムなどの触媒、 ある いは、 トリスジベンジリデンアセトン二パラジウム （Pd2 (db a) 3) あるいは 酢酸パラジウムとトリ t—ブチルホスフィン、 2— （ジー t _プチルホスフイノ） ジフエニルなどの各種ホスフィンリガンドとを組み合わせて用いられる触媒など が好ましいがこれらに限定されない。 （1一 b) に対して、 0. 9から 1. 2等量 の Q— Lを用い反応温度を調節することで、 位置選択的に （1一 b) のヨウ素と反 応させ Q環を導入することができる。 Q— Lがトリブチルスズなどのトリアルキル スズ誘導体である場合には、 パラジウム触媒の存在下、 キシレン、 トルエン、 N, 7V—ジメチルホルムアミド、 または 1， 4一ジォキサン等の反応溶媒中あるいはこ れらの溶媒の混合液中で 60でから 180°Cで、 好ましくは、 窒素雰囲気下で 7 0°Cから 120°Cで加熱することにより （1一 c) を得ることができる。 さらに添 加物としてフッ化セシウム、 フッ化カリウム、 塩化リチウム、 テトラプチルアンモ ニゥムクロリド、 又はヨウ化第一銅を加えることもできる。 Q— Lがホウ酸誘導体 である場合には、 パラジウム触媒の存在下、 1， 2—ジメトキシェタン、 エタノー ル、 トルエン、 1， 4一ジォキサン、 テトラヒドロフランなどから選ばれる溶媒、 あるいはこれらから選ばれる混合溶媒と炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 リン酸力 リウム、 硫酸バリウム、 フッ化カリウムなどの水溶液の混合液中で、 窒素雰囲気下 で 60 から 120°Cで加熱することにより、 あるいは加熱環流することにより (1一 c) を得ることができる。 Q— Lがホウ酸エステル誘導体である場合には、 パラジウム触媒の存在下、 1， 4一ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 N， N—ジ メチルホルムアミドなどの溶媒中、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 リン酸力リウ ム、 硫酸バリウム等の無機塩基の存在下 70°Cから 180でで、 好ましくは、 窒素 雰囲気下で 80 から 120でで加熱することにより （1一 c) を得ることができ る。
工程 3は、 式（III)であらわせられるピラゾール誘導体をィミダゾピリジン環に 導入する反応である。 反応条件は、 工程 2と同様である。
工程 4は、 ピラゾール環の保護基を脱保護する工程である。 1， 4一ジォキサン、 テトラヒドロフランまたはメタノールなどの溶媒中、 あるいはこれらの溶媒の混合 溶液中で 0. 5規定から 5規定の塩酸水で反応させることにより、 又は、 これらの 溶媒中で 0. 5規定から 5規定の塩酸—メタノール、 塩酸一エタノール、 又は塩酸 一酢酸ェチルと反応させることにより、 あるいは、 ジクロロメタン溶媒中トリフル ォロ酢酸によって室温から 50°Cまでの加温することにより脱保護し、 （1— e) を得ることができる。
また、 出発原料 （1— a) は、 以下のようにして合成することもできる。
工程 5は、 化合物 （1一 ί) を 2 _アミノエ夕ノールで置換する方法である。 無溶媒、 もしくはジメチルスルホキシドあるいはアルコールなどの溶媒中 80でか ら 130°Cで加熱することで、 （l_g) を得ることができる。 ここで、 X2が水 素原子である化合物 （1— ί) [Χ2 = Η]を用いた場合、 さらにブロム化の工程を 加える。 即ち、 Ν, TV—ジメチルホルムアミド、 アルコール、 ァセトニトリル等の 溶媒中、 ブロミンあるいは V—ブロモスクシンイミド等のブロム化剤を氷冷下から 室温の条件で作用させることにより、 （l— g) を得ることができる。
工程 6は、 閉環反応によりジヒドロイミダゾピリジン環を構築する方法である。 トルェンゃキシレン等の不活性溶媒中、 氷冷から室温で塩化チォニルを作用させ、 引き続き 100でから加熱還流下で反応させることにより （l _h) を得ることが できる。
工程 7は、 酸化反応によりイミダゾピリジン環を合成する方法である。 化合物 (1一 h)をテトラヒドロフラン、 ジェチルエーテルあるいは 1 , 4一ジォキサンな どの溶媒中、 2, 3—ジクロ口一5, 6—ジシァノー 1， 4—ベンゾキノンを室温 から加熱還流下で反応させることで、 （1— a) を得ることができる。 さらに、 （1 -h) にアセトン、 トルエンあるいはクロ口ホルム等の溶媒中二酸化マンガンを加 熱還流下反応させることによつても （1— a) を得ることができる。
スキーム A— 1の一般式 （1一 c) のイミダゾ [1, 2— a] ピリジン環 3位の置 換基 Qが、 置換基をもつ 1, 2, 4—ォキサジァゾ一^/環、 1, 3, 4—ォキサジ ァゾール環、 1, 3， 4—チアジアゾール環である場合、 化合物 （1一 c) は、 ス キ一ム A— 2、 スキーム A— 4およびスキーム A— 5によって合成することができ る。
スキーム A— 2
Figure imgf000039_0001
式中、 各記号は、 前記定義と同じ基を示す。 ただし、 R 12は低級アルキルあるいは 水素原子を示し、 R13は、 置換されていてもよいアルキル基、 置換されていてもよ い C 3 _ 8シクロアルキル基、 置換されていてもよいァリ一ル基あるいは置換されて いてもよいへテロアリール基を表す。
1, 2, 4—ォキサジァゾ一ル環は、 （1— b) から工程 1一工程 3の反応により 合成できる。
工程 1は、 位置選択的にシァノ基を導入する方法で、 化合物 （1一 b) をジェチ ルェ一テルゃテトラヒドロフラン等の溶媒中、 0 から室温でィソプロピルマグネ シゥムブロミドを作用させグリニャール試薬を調製後、 同温で p—トルエンスルフ ォニルシアニドを反応させることにより、 （2— a) を得ることができる。
工程 2は、 ヒドロキシアミジンを合成する方法である。 化合物 （2— a) をトル ェンとアルコールの混合溶媒中、 カリウム t一プチルォキシドの存在下にヒドロキ シルァミン塩酸塩を加熱還流下で反応させることで、 （2— b) を得ることができ る。
工程 3は、 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ル環を構築する方法であるが、 置換基 R 13の種類により、 3種の方法を使い分けることができる。 第一の方法は、
A. R. Gangloff et. al. , Tetrahedron Letters, 42, 1441 (2001)に準じた方法で、 (2 一 b) にテトラヒドロフラン、 N, V—ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリル、 ジクロロメタンあるいはクロ口ホルムなどの溶媒中、 N, iV—ジイソプロピルェチ ルァミンあるいはトリェチルァミン等の有機ァミンの存在下各種酸クロリド [R13 -COC 1 ] あるいは、 酸無水物 [ (R13— CO) 〇] を 0°Cから室温で作用させ 水酸基をァシル化後、 テトラヒドロフラン溶媒中テトラプチルアンモニゥムフルォ リドと室温から加熱還流させる工程により （2— c) を得ることができる。 第二の 方法は、 （2_b) にテトラヒドロフラン溶媒中、 室温から 50 で水素化ナトリ ゥムを作用させた後、 エステル [R13_COOR12] を加熱還流下反応させること により （2— c) を得ることができる。 第三の方法は R.F. Poulain et. al., Tetrahedron Letters, 42, 1495 (2001)に記載される方法で、 カルボン酸 [R13-C OOH] と （2— b) との縮合条件下のエステル化と加熱による閉環反応を行うこ とにより （2— c) を得ることもできる。 1, 3, 4—ォキサジァゾール環は、 （1一 b) から工程 4一工程 7の反応によ り合成できる。
工程 4は、 （1一 b) のヨウ素を選択的にェチルエステルに変換する工程で、 ジ ェチルエーテル、 テトラヒドロフランなどの無水溶媒中、 ィソプロピルマグネシゥ ムハライドで処理して Grignard試薬を調整後、 クロル炭酸ェチルもしくは炭酸ジ ェチルなどを反応させることにより (2 - d) を得ることができる。
工程 5は、 （2— d) のエステルをヒドラジノエステルに変換する工程で、 メタ ノール、 エタノールなどアルコール類、 ベンゼンあるいは酢酸ェチルなどの有機溶 媒中あるいは無溶媒中でヒドラジン一 τΚ和物と室温から 150°Cで加熱すること により （2— e) を得ることができる。
工程 6は、 （2— e) のヒドラジノ基の末端アミノ基をァシル化する工程である。 (2— e) と酸クロリド [R13— COC 1] を炭酸水素ナトリウム、 トリェチルァ ミンあるいはピリジンなどの塩基存在下、 N, i —ジメチルホルムアミド、 テトラ ヒドロフラン、 ピリジン、 ジクロロメタンなどの溶媒中で一 50°Cから 100でで 反応させることにより (2— f ) を得ることができる。
工程 7は、 （2— f) から 1, 3， 4一ォキサジァゾ一ル環を構築する工程であ る。 （2— ί) をァセトニトリルなどの溶媒中もしくは無溶媒中、 ォキシ塩化リン と反応させるか、 あるいはジクロロメタン、 テトラヒドロフランなどの溶媒中、 ピ リジン、 トリェチルァミンなどの塩基存在下でトリフロロメタンスルホン酸無水物 と反応させることにより （2— g) を得ることができる。
1, 3， 4—チアジアゾ一ル環は、 （2— ί) から工程 8の反応により合成でき る。
工程 8は、 1, 3， 4ーチアジアゾール環形成の工程で、 （2— : f) をベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの溶媒中、 Lawsson試薬と 80でからで 140°Cで反応さ せることで、 （2— h) を得ることができる。
(2-c) 、 （2— g) および （2— h) は、 スキーム A— 1の工程 3と工程 4 と同様な反応により、 それぞれ一般式 （I) において、 Y環が 1, 2, 4一ォキサ ジァゾ一ル、 1, 3, 4—ォキサジァゾールおよび 1, 3, 4—チアジアゾールで ある化合物を得ることができる。
スキーム A— 2の （2— a) は、 スキーム A— 3の方法によっても合成することが できる。
スキーム A— 3 -
Figure imgf000042_0001
(3-d) (3-e)
(R4)n
N 工程 6
(2- a) X^Cl or Br
Br
CN X2=H or Br
(3-f)
式中、 各記号は、 前記定義と同じ基を示す。
(2 - a) は、 (3-a) から D. Ε· Podhorez et. al. , J. Heterocyclic Chem.
Figure imgf000042_0002
971 (1991)に記載される方法に準じて合成することもできる。
工程 1は、 化合物 （3— a) をアミノアセトアルデヒドジメチルァセタールで置 換する方法である。 無溶媒、 もしくはジメチルスルホキシドあるいはアルコールな どの溶媒中 80°Cから 130"Cで加熱することで、 （3— b) を得ることができる。 ここで、 X2が水素原子である化合物 （3— a) [X2 = H]を用いた場合、 さらにブ ロム化の工程を加える。 即ち、 N, V—ジメチルホルムアミド、 アルコール、 ァセ トニトリル等の溶媒中、 プロミンあるいは iV—ブロモスクシンイミド等のブロム化 剤を氷冷下から室温の条件で作用させることにより、 （3— b) を得ることができ る。
工程 2は、 ァセタールを酸性条件下加水分解する方法である。 化合物（3— b)をテ トラヒドロフラン、 ジェチルェ一テルあるいはアルコールなどの溶媒中、 0. 5規 定から 5規定の塩酸を室温から 70°Cで反応させることで、 （3— c) を得ること ができる。 工程 3は、 シァノ基を導入しシァノ.ヒドリンを合成する方法である。 化合物 （3— c)をテトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テルあるいはトルエンなどの溶媒中、 ジ ェチルアルミニウムシァニドの有機溶媒溶液を 0でから室温で反応させることで、 (3-d) を得ることができる。
工程 4は、 水酸基に p—トルエンスルフォ二ル基を導入する方法である。 化合物 (3— d)にテトラヒドロフラン、 N, JV—ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリル、 ジクロロメタンあるいはクロ口ホルムなどの溶媒中、 N, V—ジイソプロピルェチ ルァミンあるいはトリエチルアミン等の有機ァミンの存在下 p—トルエンスルフ ォニルクロリドを 0 から室温で反応させることで、 （3— e) を得ることができ る。 ，
工程 5は、 閉環反応によりジヒドロイミダゾピリジン環を構築する方法である。 ィ匕 合物 （3— e) をテトラヒドロフラン、 N, iV—ジメチルホルムアミド、 ァセトニ トリルあるいはトルエンなどの溶媒中、 加熱還流することで、 （3_ f) を得るこ とができる。
工程 6は、 酸化反応によりイミダゾピリジンを合成する方法である。 化合物 （3— f)をテトラヒドロフラン、 ジェチルエーテルあるいは 1 , 4 _ジォキサンなどの 溶媒中、 2 , 3—ジクロロー 5, 6—ジシァノー 1， 4—ベンゾキノンを室温から 加熱還流下で反応させることで、 （2— a) を得ることができる。 さらに、 （3— f ) にアセトン、 トルエンあるいはクロ口ホルム等の溶媒中二酸化マンガンを加熱 還流下反応させることによつても （2 _a)' を得ることができる。
スキ一ム A— 1の一般式 （1— c) において、 イミダゾ [1, 2— a] ピリジン環 3位の置換基 Qがアルキルスルファニル基で置換された 1， 2， 4—ォキサジァゾ —ル環、 1, 3， 4—ォキサジァゾール環、 1， 3, 4—チアジアゾ一ル環および 1, 3， 4ートリアゾール環である化合物は、 スキーム A— 4によって合成するこ とができる。
スキーム A— 4
Figure imgf000044_0001
式中、 各記号は、 前記定義と同じ基を示す。
工程 1は、 （2— b ) から 5位にチオール基を有する 1、 2 , 4—ォキサジァゾ 一ル環を構築する工程である。 （2— b ) を二硫化炭素と水酸化ナトリウム、 水酸 化力リゥムなどの塩基存在下、 含水メタノールあるいはエタノ一ルなどの溶媒中加 熱還流することにより （4一 a ) を得ることができる。
工程 2は、 （4— a ) のチオール基をメチルスルファニル基に変換する工程で、 ョゥ化メチルと炭酸力リゥムあるいは水素化ナトリゥムなどの塩基の存在下、 N, TV—ジメチルホルムアミドあるいはテトラヒドロフランなどの溶媒中 0でから室 温で反応させることにより （4— b ) を得ることができる。 ヨウ化メチルの代わり に置換されていてもよいアルキルハラィドを同様に反応させることにより、 対応す るアルキルスルファニル基を導入することもできる。
工程 3、 工程 4は、 それぞれ工程 1、 工程 2と同様の反応であり、 （4一 e) を 出発原料とすると、 工程 3により 5位にチオール基を有する 1、 3, 4 _ォキサジ ァゾ一ル環 （4一 c) が得られ、 さらに工程 4によりチオール基をアルキル化して
(4— d) をえることができる。
工程 5は、 （4— e) のヒドラジノ基をチォセミカルバジド体へ変換する工程で ある。 （4一 e) を二硫化炭素と水酸化カリウム、 水酸化ナトリウムなどの塩基存 在下、 メタノール、 エタノールなどの溶媒中 0 からで室温で反応させ、 次いでョ ゥ化メチルで処理することにより （4_e) を得ることができる。
工程 6は、 （4— e) の脱水縮合反応により 1, 3， 4—チアジアゾール環を構 築する工程である。 （4一 e) を -トルエンスルホン酸一水和物などの脱水剤と ベンゼン、 トルエンなどの溶媒中加熱還流することにより、 （4一 : f) を得ること ができる。
工程 7は、 （4_e) のヒドラジノ基をチォセミカルバジド体へ変換する工程で、 イソシアン酸メチルと水酸化力リウム、 水酸化ナトリウムなどの塩基存在下あるい は非存在下、 メタノール、 エタノールなどの溶媒中室温から 80°Cで反応させるこ とにより （4— g) を得ることができる。
工程 8は、 （4— g) から 1， 2.， 4一トリァゾ一ル環を構築する工程である。 (4一 g) を炭酸ナトリウム水溶液中加熱還流することにより、 （4一 h) を得る ことができる。
工程 9は、 チオール基をメチルスルファニル基に変換する工程で、 工程 2と同様 である。 ヨウ化メチルと反応させることで （4一 U が得られ、 各種アルキルハラ ィドと反応させることにより、 対応するアルキルスルファニル基を得ることができ る。
(4— b) 、 （4— d) 、 （4一 f) および （4— i) は、 スキーム A— 1のェ 程' 3と工程 4と同様な反応により、 それぞれ一般式 （ I ) において、 Y環がアルキ ルスルファニル基で葶換された 1, 2, 4一ォキサジァゾール、 1, 3, 4ーォキ サジァゾール、 1, 3, 4—チアジアゾ一ルおよび 1 , 3， 4一トリァゾ一ルであ る化合物を得ることができる。
スキーム A— 1の一般式 （1一 c) において、 イミダゾ [1 2— a] ピリジン環 3位の置換基 Qがアルコキシ基あるいはァミノ基で置換された 1, 2 4一ォキサ ジァゾ一ル環、 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ル環、 1, 3 4—チアジアゾール環 および 1, 3 4ートリアゾール環である化合物は、 スキーム A— 5によって合成 することができる。
スキーム A— 5
(R
N ん
Br
W (5-a)
(R4)n
工程 2 《Ν /、
(4-b),
工程 1 R14-OH, 塩基 ひ へ
あるいは 0¾
W (5-b)
(4— α)， MeS-基の酸化
R14-ONa あ
Figure imgf000046_0001
ヅ (R
W: 一 OR 14 あるいは Br
MeN
-NR1QR16 ；
W 式中、 各記号は、 前記定義と同じ基を示す。 ただし、 Wは、 〇R 14あるいは、 NR 15R16を表す。 R14および R15は、 置換されていてもよいアルキル基、 置換され ていてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換されていてもよいァリール基あるいは 置換されていてもよいへテロアリール基を示し、 R 16は水素原子、 低級アルキルあ るいは置換されていてもよい。3— 8シクロアルキル基である。 また、 NR15R16に おいて、 R 15と R 16は一緒になつてへテロシクロ環を形成していてもよい。
工程 1は、 スキーム A— 4の一般式 （4一 b) 、 （4一 d) 、 （4— f) および (4一 i ) のメチルスルファニル基をメチルスルフィニル基あるいはメタンスルホ ニル基に酸化する工程で、 ジクロロメタン、 ジクロロェタンなどハロゲン系炭化水 素溶媒中、 メタクロ口過安息香酸と 0°Cから室温で反応させることにより、 あるい は、 含水メタノール、 含水テトラヒドロフラン中でォキソンによる酸化でそれぞれ 出発物質に対応したメタンスルフィニルあるいはメタンスルホニル化合物が得ら れる。 どちらの酸化物も次の工程に使用することができる。
工程 2、 工程 3は、 それぞれ、 工程 1で得られたメタンスルフィニル基あるいは メタンスルホ二ル基をアルコキシ基 （OR14) もしくはァミン （NR15R16) で 置換する工程を表す。 工程 2は、 R14— OHをメチルァミン、 卜リエチルァミンな どの塩基存在下、 アルコール類あるいはテトラヒドロフランなどの溶媒中で、 室温 から 70°Cで反応させる工程を示し、 それぞれ、 出発物質に対応するエーテル （5 - a) 、 (5-b) 、 (5 - c) あるいは （5— d) が得られる。 また、 N, N- ジメチルホルムアミドあるいはアルコール類などの溶媒中で R 14— OHと水素化 ナトリゥムから調製したナトリゥムアルコキシドと反応させることによつても得 ることができる。
工程 3は、 ァミン； R15R16NHをメチルァミン、 トリェチルァミンなどの塩基存 在下、 アルコール類あるいはテトラヒドロフランなどの溶媒中で、 室温から 70°C で反応させる反応で、 それぞれ、 出発物質に対応するァミン （5— a)、 (5-b) , (5— c) あるいは （5— d) が得られる。
(5 - a) 、 (5-b) 、 （5— c) および （5— d) は、 スキーム A— 1のェ 程 3と工程 4と同様な反応により、 それぞれ一般式 （I) の Y環が、 アルコキシ基 あるいはァミン誘導体で置換された 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ル、 1， 3, 4- ォキサジァゾール、 1, 3， 4—チアジアゾ一ルおよび 1 , 3， 4一卜リアゾール である化合物を得ることができる。
スキーム A—1の一般式 （1一 d) において、 イミダゾ [1， 2— a] ピリジン 環 3位の置換基 Qがアルキルスルファニル基、 アルコキシ基、 あるいはァミノ基で 置換された 1, 2， 4ーォキサジァゾール環で表わすことができる化合物は、 スキ ーム A— 6に示される方法により合成することもできる。
スキーム A— 6
Figure imgf000048_0001
(6 - g)
式中、 各記号は、 前記定義と同じ基を示す。 ただし、 R 14および R 15は、 置換され ていてもよいアルキル基、 置換されていてもよい C 3 8シクロアルキル基、 置換さ れていてもよいァリール基あるいは置換されていてもよいへテロアリール基を示 し、 R 16は水素原子、 低級アルキルあるいは置換されていてもよい C3_8シクロア ルキル基である。 また、 NR15R16において、 R15と R16は一緒になつてへテロ シクロ環を形成していてもよい。 PGはトリチル基、 テトラヒドロビラニル基など の保護基をあらわし、 （III)はスキーム A— 1で示された構造式をあらわす。
工程 1は、 スキーム A— 1の工程 3と同様の反応で、 スキーム A_ 2の（2— d) と （III) とのクロスカップリングにより （6— a) を得ることができる。
工程 2は、 スキーム A— 7の工程 5に対応し、 工程 3、 工程 4は、 それぞれスキ ーム A— 4の工程 3、 工程 4と同様な工程である。 （6— a) は、 工程 2、 工程 3、 工程 4により、 アルキルスルファニル基で置換された 1, 2, 4—ォキサジァゾ一 ル環をもつ （6— d) を得ることができる。 工程 5は、 メタンスルファニル基の酸 化をあらわし、 スキーム A— 4の工程 4と同様の条件で行うことで、 （6— e) が 得られる。 工程 6は、 （6— e) のメタンスルフィニル基あるいはメチルスルホニ ル基をアルコキシ基 （R140基） で置換する反応工程を示し、 スキーム A— 5のェ 程 2と同様な反応を行うことにより、 R14〇基で置換された 1， 2， 4一才キサジ ァゾール環をもつ化合物 （6— f) を得ることができる。 工程 7は、 アミノ基 （R 15R16N基） で置換する工程を表し、 （6— e)からスキーム A— 5の工程 3と同 様な反応により、 151 16^^で置換された1, 2, 4—ォキサジァゾ一ル環をもつ 化合物 （6— g) を得ることができる。 （6— d) 、 （6— f) および （6— g) は、 スキーム A— 1の工程 4と同様な方法により、 ピラゾールの脱保護をおこなう ことができ、 それぞれスキーム A— 1の一般式 （1一 e) において、 イミダゾ [1, 2-a] ピリジン環 3位の置換基 Qがアルキルスルファニル基、 R140基、 あるい は R15R16N基で置換された 1, 2, 4—ォキサジァゾール環で表わすことができ る化合物を得ることができる。
また、 スキーム A— 1の一般式 （1一 d) で表される化合物は、 スキーム A— 7、 又はスキーム A— 8の方法でも合成することもできる。
スキーム A— 7 工程 1 工程 2
(m), pd(0)
コ）
(7-b) PG
v N 工程 3
(Π), Pd(0)
¾>R3
式中、 各記号は、 前記定義と同じ基を示す。 ただし、 Qは、 前記で定義される （Z ) n ( n = 0 , 1， 2または 3個の置換基 Zを表す） によって任意に置換されていて もよい Y環 [ ( Z) n-Y-]を示し、 Υ環はァリール基、 あるいはヘテロァリール基を 表す。 P Gはトリチル基、 テトラヒドロビラニル基などの保護基をあらわし、 （I I ) 、 （III)はスキーム Α— 1で示された構造式をあらわす。
この方法は、 最初にイミダゾピリジン環とピラゾール環を結合させて （7— a ) を得、 次に （Z ) nによって任意に置換されていてもよい Y環 [ (Z) n- Y- ] をィ ミダゾピリジン環に導入する方法である。 工程 1はスキーム A— 1の工程 3と同様 に行うことができる。 工程 2は、 イミダゾピリジン環の 3位をハロゲン化する工程 で、 ジメチルホルムアミド、 アルコール、 ジクロロメタン、 あるいはクロ口ホルム などの溶媒中 1等量から 1 . 2等量の TV-ョードスクシンイミド、 TV -プロモスクシ ンイミドあるいは TV-クロロスクシンイミドを氷冷下から 6 0 °Cで加えることで、 それぞれヨウ素化物、 ブロモ化物、 あるいはクロ口化物 ( 7 - b ) を得ることがで きる。 これらの溶媒は、 水を含んでいてもよい。 または、 ジメチルホルムアミド、 アルコール、 水、 酢酸などの溶媒中、 氷冷下から室温で、 1等量から 1 . 2等量の ヨウ素あるいは臭素を加えることによつてもヨウ素化物あるいはプロモ化物を得 ることができる。 この反応は、 炭酸水素ナトリウムあるいは炭酸水素カリウムなど の塩基存在下で行うこともできる。 工程 3はスキーム A— 1の工程 2と同様に行う ことができるが、 （7— b ) のイミダゾピリジン環上 3位のハロゲン原子が塩素の 場合には、 J. P. Wol fe and S. L. Buchwald, Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 2413 に記載の方法でパラジウム触媒のリガンドとして、 2— （ジ一 t一ブチルホスフィ ノ） ジフエニルを用いることにより、 室温から 8 0 °Cの温度でカップリング反応を' 行わせることができる。
また、 スキーム A— 1の一般式 （l_e) で表される化合物は、 （7— b) をスキ ーム A— 1の工程 4と同様の方法で脱保護した後、 スキーム A— 1の工程 2の方法 と同様の条件でクロスカップリングすることにより得ることもできる。
スキーム A_ 8
Figure imgf000051_0001
式中、 各記号は、 前記定義と同じ基を示す。 ただし、 Qは、 前記で定義される （Z) n (n = 0， 1, 2または 3個の置換基 Zを表す） によって任意に置換されていて もよい Y環 [(Z)n-Y- ]を示し、 Υ環はァリール基、 ヘテロァリール基、 あるいは 環内に二重結合をもつ非芳香族シクロ環基を表す。 Υ環が、 環内に二重結合をもつ 非芳香族シクロ環基を表す場合には、 Q— B r U、 OT f) の Br、 Iあるいは 〇T f の結合位置はピニル型置換基をとるものとする。 PGはトリチル基、 テトラ ヒドロピラニル基などの保護基をあらわし、 Lはトリアルキルスズ、 ホウ酸、 環状 あるいは非環状のホウ酸エステルで表される基をあらわす。
スキーム A— 8の方法は、 イミダゾピリジン環のトリアルキルスズ誘導体、 ホウ 酸あるいはホウ酸エステル誘導体 （8— a) を合成し、 Q[ (Z) nによって任意に 置換されていてもよい Y環（（Z)n-Y- )]のハライドあるいはトリフラー卜すなわ ち（Z)n- Y_B r (I、 〇T f)と反応させる方法である。 この方法により、 Y環が 非芳香族シクロ環基であるスキーム A— 1の一般式 （1一 d) で表せられる化合物 も合成することができる。
工程 1は （7_b) を （1) n-ブチルリチウムによるリチォ化または、 イソプ 口ピルマグネシウムハライドとのトランスメタレーションによる Grignard試薬の 調整後、 塩ィヒトリー n—プチルスズを加えトリプチルスズ誘導体を合成する工程、 あるいは、 (2) トルエンゃキシレン溶液中テトラキス卜リフエニルホスフィンパ ラジウムの存在下、 ビス (トリ— n—プチルスズ) と加熱してトリプチルスズ誘導 体を合成する工程、 あるいは （3) (7 -b) を n—ブチルリチウムによるリチォ 化あるいはイソプロピルマグネシウムハライドによる Grignard試薬の調整後、 ト リイソプロピルボロン酸エステルを加え、 加水分解してホウ酸誘導体を合成するェ 程、 あるいは、 （4) T. Ishiyama et. al., J. Org. Chem. , 60, 7508 (1995)に 記載された方法で、 ボロン酸エステルを合成する工程を示す。
工程 2は、 イミダゾピリジン環と Q- B r (1， OT f) とのクロスカップリン グの工程をあらわし、 スキーム A— 1の工程 2と同様の条件で （l_d) を合成す ることができる。
特開平 8- 183787号に開示されている方法を用いて、 イミダゾ [1， 2— a] ピ リジンカルポキシアルデヒド (9-a) を出発原料としてスキーム A— 8に示され るルートでビラゾール環を構築することもできる。
スキーム A— 9
Figure imgf000052_0001
式中、 各記号は、 前記定義と同じ基を示す。 ただし、 Qは、 前記で定義される （Z) n (n = 0, 1, 2または 3個の置換基 Zを表す） によって任意に置換されていて もよい Y環 [(Z)n- Y- ]を示し、 Y環はァリール基、 あるいはヘテロァリール基を 表す。 （II)は、 スキーム A— 1で示された構造式を表す。
(9一 a) を N, V—ジメチルホルムアミド、 テ卜ラヒドロフラン、 アルコールなど反応を阻害しない溶媒中、 水素化ナトリゥムあるいはナトリゥムメ トキシドなどの塩基の存在下で （IV) と反応させるか、 あるいはアルデヒド （9 -a) を（V)で表わせられる化合物と WUtig反応することにより、 ォレフィン （9 -b) を合成し、 つづいて T. Aoyama et. al. , Tetrahedron Letters, 25, 433 (1984) に記載の方法に従い （9— b) を n—ブチルリチウムおよびトリメチルシリルジァ ゾメタンと低温で反応させることでピラゾール環 （9— c) を構築する方法である c
(9-d) を合成するための脱シリル化は通常の方法、 たとえばテトラプチルアン モニゥムフルオラィドで処理することで達成できる。 ハロゲン化はスキーム A— 1 の工程 1と同様に行うことができる。 脱シリル化とハロゲン化の順序はどちらを先 におこなってもよい。 （9— d) のクロスカップリングで Q環を導入する反応は、 スキーム A— 1工程 2と同様な条件で行うことができる。
一般式 (I)において、 X (含窒素縮合芳香族複素環式基） が、 ベンズイミダゾ一ル 環である場合には、 「製造方法 B」で合成することができる。
「製造方法 B」
スキーム B
N
Figure imgf000053_0001
式中、 各記号は、 前記定義と同じ基を示す。 ただし、 Qは、 前記で定義される （Ζ) n (n = 0, 1, 2または 3個の置換基 Ζを表す） によって任意に置換されていて もよい Υ環 [(Ζ)η - Υ- ]を示し、 Υ環はァリール基、 あるいはヘテロァリール基を 表す。 （III)は、 スキーム A— 1で定義された構造式を表し、 PGはトリチル基、 テ卜ラヒドロピラニル基などの保護基を表す。 工程 1はべンズイミダゾールの窒素に Q 〔 (Z) nによって任意に置換されてい てもよい Y環 [(Z)n- Y -]〕 を導入する工程である。 Y環にニトロ基、 カルポニル 基などの電子吸引基の置換基をもつ場合、 あるいは Y環がピリジンなど電子欠乏性 の環の塲合には、 N, V—ジメチルホルムアミドゃジメチルスルホキシドなどの溶 媒中でトリェチアミンあるいは炭酸カリウムなどの塩基存在下、 （10— a) とァ リールハライドあるいはヘテロァリールハライド （V I) とを室温から 180°C、 好ましくは 60 °Cから 140 °Cで加熱することで （ 10 _ b ) を合成することがで きる。
あるいは、 P. Y, S. Lam et. a , Tetrahedron Letters 39, 2941 (1998) の方 法に従い、 （10— a) をジクロロメタン中でァリ一ルポロン酸 Q— B (OH) 2、 Cu (OAc) 2、 およびピリジンなどの塩基とを室温から 60でで反応させるこ とでも （10_b) を合成することができる。 反応生成物は、 （10— b) および その位置異性体の混合物として得られるが、 工程 1の反応後のカラム精製あるいは 工程 2でのカラム精製によつて分離することができる。
工程 2は （10—b) とピラゾール誘導体（III)とのパラジウム触媒によるカツ プリング工程、 工程 3は、 ピラゾール保護基の脱保護の工程を表し、 それぞれスキ —ム A— 1の工程 3、 工程 4と同様に行うことができる。 これらの工程により一般 式 （10— c) および （10— d) で表わされる化合物を得ることができる。
(10— c) は、 スキーム B— 2に示されるルートにより合成することもできる。 スキーム B— 2
ル
Figure imgf000054_0001
式中、 各記号は、 前記定義と同じ基を示す。 ただし、 Qは、 前記で定義される （Z) n (n = 0, 1， 2または 3個の置換基 Zを表す） によって任意に置換されていて もよい Y環 [(Z)n- Y-]を示し、 Y環はァリール基、 あるいはヘテロァリール基を 表す。 PGはトリチル基、 テトラヒドロビラニル基などのアミノ基の保護基をあら わし。 また、 POMは、 ピバロイルォキシメチル基を示す。
工程 1はビバロイルォキシメチル基でベンズイミダゾールの窒素を保護するェ 程である。 N, iV—ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、 トリエルアミンあるいは 炭酸カリウムなどの塩基の存在下 （10— a) とピパロィルォキシメチルクロリド とを反応させる反応で （1 1一 a) を合成することができる。
工程 2は、 スキーム A— 1の工程 3と同様の工程である。
工程 3は、 ビバロイルォキシメチル基の脱保護の工程で、 アルコールゃテトラヒ ドロフランなどの溶媒中、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムあるいは水酸化リチ ゥムなどのアル力リ水溶液と反応させることで加水分解する工程である。
工程 4は、置換基 Qをべンズイミダゾ一ルに導入し（10— c) を得る工程で、 （1 l— c) と Q— C I (B r, F) で表されるァリールハライドやへテロァリールハ ライドあるいは Q— B (OH) 2で表されるァリールボロン酸やへテロァリールポ ロン酸から、 スキーム B— 1の工程 1と同様にして行うことができる。 反応で生成 する （10— c) の位置異性体は、 カラム精製操作で分離することができる。
スキーム B— 1の一般式 （10— b) は、 スキーム B— 3に示されるルートにより 合成することもできる。
スキーム B— 3
Figure imgf000055_0001
(R4)n
工程 3 H2N、 工程 4
(10-b)
H.N
、Br HC(OEt)3
Q
(12-d)
式中、 各記号は、 前記定義と同じ基を示す。 ただし、 Qは、 前記で定義される （Z) n (n = 0, 1， 2または 3個の置換基 Zを表す） によって任意に置換されていて もよい Y環 [(Z)n-Y- ]を示し、 Υ環はァリ一ル基、 あるいはヘテロァリ一ル基を 表す。
工程 1は （12— a) による Q [ァリールハライド （またはトリフラート） あるい はへテロアリールハライド （またはトリフラ一卜） ] のァミノ化の反応である。 S. L. Buchwald et. al. , J. Org. Chem. 65, 1144-1157 (2000)、 J. Org. Chem. 65， 1158-1174 (2000)あるいは、 M. Nishiyama et. al., Tetrahedron Letters 39, 617-620 (1998) に記載の方法に従いこの反応を行うことができる。 パラジウム触 媒としてトリスジベンジリデンァセトンニパラジウム [Pd2 (dba) 3]あるいは酢酸パ ラジウムとトリ t一プチルホスフィン、 2— (ジー t一ブチルホスフィノ) ジフエ ニル、 あるいは 2, 2 ' 一ビス (ジフエニルホスフィノ) ― 1, 1 ' ービナフチル (B I NAP) などの各種ホスフィンから選ばれたリガンドとを組み合わせた触媒 系を用いることができるが、 これちのパラジウム触媒に限定されない。 塩基として は炭酸セシウム、 t一ブトキシナトリウムあるいはリン酸カリウムを用いることが できる。 パラジウム触媒と塩基の存在下で、 （12_a) と Q— B r (C 1, ある いは〇T f ) とをトルエン、 キシレン、 1, 2—ジメトキシェタン、 1, 4—ジォ キサンなどの溶媒中で、 60 から 140 で加熱することにより、 （12— b) を得ることができる。
工程 2はニトロ基の還元で、 （12_b) をメタノール、 エタノール、 水などの 溶媒中、 あるいはこれらの混合溶媒中で塩化アンモニゥムの存在下、 鉄粉を加え 5 0でから還流温度で加熱攪拌するか、 あるいは、 メタノール、 エタノールあるいは 酢酸ェチルなどの溶媒中、 水素雰囲気下でパラジウム—炭素、 白金、 あるいは、 ラ ネーニッケルを触媒として接触還元することにより （12—c) を得ることができ る。 '
工程 3は、 ブロム化の工程で、 (12— c) を TV, iV—ジメチルホルムアミド、 メタノール、 エタノールなどの溶媒中、 氷冷から室温で i —ブロモスクシンイミド を加えることにより得ることができる。
工程 4は、 ベンズイミダゾール環の構築の工程で、 （12— d) をオルトギ酸ェ チルあるいはオルトギ酸メチルと加熱還流することで （10— b) が得られる。 スキーム B— 1の一般式 （10— b) で表すことができる化合物は、 スキーム B —4で示される方法でも合成することができる。 また、 この合成方法により、 一般 式 (I)において、 X (含窒素縮合芳香族複素環式基） が、 ベンズイミダゾールであ り、 Y環が非芳香族シク口環基である化合物を得ることができる。
スキーム B— 4
Figure imgf000057_0001
式中、 各記号は、 前記定義と同じ基を示す。 ただし、 Qは、 前記で定義される （Z) n (n = 0, 1, 2または 3個の置換基 Zを表す） によって任意に置換されていて もよい Y環 [(Z)n - Y- ]を示し、 Y環はァリール基、 ヘテロァリール基、 あるいは 非芳香族シクロ環基を表す。
工程 1は、 任意に n個 （n = 0 1または 2) の置換基 R4を有していてもよい 1 一フルオロー 2 トロベンゼン誘導体の Q_NH2によるアミノ化の工程を示す。 Qが、 4一アミノビペラジンあるいは 3—ァミノ一 8—ァザビシクロ [3, 2, 1] オクタンなどの含窒素非芳香族シクロ環基の場合、 環内の二級ァミンの水素は、 置 換基 Zで置換されているものとする。 （13— a) と Q_NH2を TV, i —ジメチ ルホルムアミドゃジメチルスルホキシドの溶媒中、 炭酸カリウム、 水素化ナトリウ ムあるいはトリェチルァミンなどの塩基の存在下で、 80°Cから 120 に加熱す ることで、 （13— b) が得られる。
工程 2、 工程 3、 工程 4はそれぞれスキーム B— 3の工程 2、 工程 3、 工程 4と同 様の反応工程である。 これらの工程により （13_b) から （13— c) （13 一 d) 、 および （13_e) が得られる。 Y環がァリール基あるいはヘテロァリー ル基である場合には、 （13— e) はスキーム B— 1の一般式 （10— b) と同等 である。 スキーム B— 1の工程 2、 工程 3と同様の工程により、 （13— e) から スキーム B— 1の一般式 （10— d) に対応する化合物を得ることができる。 一般式 (I)において、 X (含窒素縮合芳香族複素環式基） が、 ベンズイミダゾー ルであり、 ベンズィミダゾプールの 2位に置換基をもつ化合物はスキーム B 5あ るいはスキーム B— 6により合成することができる。
スキーム B— 5
Figure imgf000058_0001
式中、 各記号は、 前記定義と同じ基を示す。 ただし、 Qは、 前記で定義される （Z) n (n = 0, 1, 2または 3個の置換基 Zを表す） によって任意に置換されていて もよい Y環 [(Z)n- Y -]を示し、 Y環はァリール基、 ヘテロァリール基、 あるいは 非芳香族シクロ環基を表す。 R17は、 置換されていてもよいアルキル基、 置換され ていてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換されていてもよいァリール基あるいは 置換されていてもよいへテロアリール基をあらわす。
工程 1は、 （ 13— d ) からべンズィミダゾ一ルの 2位が R 17で置換された （ 14 一 a) を合成する方法で、 カルボン酸 （R17— C〇〇H) および、 その誘導体を反 応させることで、 （14一 a) を合成することができる。 主な合成方法としては、 (a) R17-C (O—低級アルキル基） 3と加熱還流する方法、 （b) 酸クロリド (R17-COC 1 ) をトリエチルァミンなどの塩基の存在下でジクロロメタン、 テ トラヒドロフラン、 ピリジンなどの溶媒中で反応させ （14一 a) と R17— COO Hとのアミドを形成させた後、 トルエンあるいはベンゼンを溶媒として p—トルェ ンスルホン酸などの酸触媒存在下で加熱し、 脱水縮環させる方法、 （C) アルデヒ ド （R17_CH〇） とアルコール溶媒中で塩酸あるいは硫酸などの酸触媒と加熱し 脱水縮環させる方法などがあげられる。
工程 2は、 （14一 a) とスキーム A_ 1で示される構造式 （III) とのパラジ ゥムを触媒とするカップリング反応で、 スキーム B— 1の工程 2と同様の反応によ り （14— b) を得ることができる。
工程 3は、 ピラゾールの脱保護の工程で、 スキーム B— 1の工程 3と同様な方法 により一般式 （14— c) で表される化合物を得ることができる。
一般式 (I)において、 X (含窒素縮合芳香族複素環式基） が、 ベンズイミダゾール であり、 ベンズィミダゾゾールの 2位にスルファニル基、 アルコキシ基あるいはァ ミノ基などの置換基をもつ化合物はスキーム B— 6によっても合成することがで きる。
スキーム B— 6
Figure imgf000059_0001
式中、 各記号は、 前記定義と同じ基を示す。 ただし、 Qは、 前記で定義される （Z) n (n = 0、 1、 2あるいは 3個の Zを表す） によって任意に置換されていてもよ い Y環 [(Z)n- Y- ]を示し、 Y環はァリール基、 あるいはヘテロァリール基を表す。 Wは、 OR18あるいは、 NR19R2()を表す。 R18および R19は、 置換されていて もよいアルキル基、 置換されていてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換されてい てもよぃァリール基あるいは置換されていてもよいへテロアリール基を示し、 R20 は水素原子、 低級アルキルあるいは置換されていてもよい C 3 _ 8シク口アルキル基 である。 また、 NR19R2C)において、 R19と R2()は一緒になつてへテロシク,口環 を形成していてもよい。
工程 1は、 2位にチオール基をもつベンズイミダゾールを合成する工程で、 （15 -a) をメタノールあるいはエタノ一ル中で二硫化炭素および水酸化力リウムと加 熱することで (15— b) が得られる。 工程 2は、 チオールをアルキル化しチォェ 一テルを合成する工程で、 水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、 N, V—ジメチ ルホルムアミド中で （15— b) とヨウ化工チルを氷冷下から室温で反応させるこ とで （1 5— c) が得られる。 工程 3、 工程 4はそれぞれスキーム B_ 1の工程 2、 工程 1と同様な工程で、 それぞれ （15— d) (15-e) を与える。
工程 5は、 アルキルスルファニル基をアルキルスルホニル基に酸化する工程で、 スキーム A_ 5の工程 1と同様に行うことができる。 （15— e)の酸化により （1 5- f ) が得られる。
工程 6、 工程 7は、 それぞれ、 （15— :f) のエタンスルホニル基をアルコキシ 基 （OR18) もしくはァミン （NR19R2G) で置換する工程を表す。 工程 6は、 スキーム A— 5の工程 2と同様の反応条件を表し、 （15— f) から （15— g) において W=〇 R 18であるエーテルが得られる。
工程 7は、 スキーム A— 5の工程 3と同様の反応条件を表し、 （15— f) から (15— g) において NR19R20であるァミン誘導体が得られる。
工程 8は、 ピラゾールの脱保護基の工程で、 スキーム B—1の工程 3と同様にし て行うことができ、 （15— h) を得ることができる。
一般式（I)において、 X (含窒素縮合芳香族複素環式基） が、 キナゾリンあるい はキノリンである場合には、 「製造方法 C」 で合成することができる。
「製造方法 C」
スキーム C_ 1
Figure imgf000061_0001
式中、 各記号は、 前記定義と同じ基を示す。 ただし、 Gは Nあるいは CHをあらわ し、 Qは、 前記で定義される （Z) n (n = 0, 1, 2または 3個の置換基 Zを表 す） によって任意に置換されていてもよい Y環 [(Z)n-Y-]を示す。 （I I I) は スキーム Α— 1で示されたピラゾ一ル誘導体の構造式を表す。 P Gはトリチル基、 テトラヒドロビラニル基などの保護基を表し、 Lはトリアルキルスズ、 ホウ酸、 環 状あるいは非環状のボロン酸エステルで表される基を表わす。
工程 1は、 （16_a) に置換基 Qを導入する工程をあらわす。 Q— Hが、 ピぺ リジン、 ピぺラジン、 ホモピぺラジンなど環状アミン誘導体である場合、 工程 1の 1) の方法で、 Q-Lとのクロスカップリングの場合には、 工程 1の 2) の方法で 合成される。 工程 1の 1)は、 Q— Hと （16— a) を炭酸カリウムあるいはトリエ チルァミンなどの塩基の存在下、 N, V—ジメチルホルムアミド、 TV—メチルピロ リドンあるいはジメチルスルホキシドなど反応を阻害しない溶液中で室温あるい は 1 50°Cまでの温度で加熱することで （16— b) を得る反応である。 また、 ェ 程 1の 2)—の方法は、 スキーム A— 1の工程 2と同様の反応であり、 適当な温度調 節のもとで、 パラジウム触媒下、 （16— a) と Q— Lとのカップリングにより、 キナゾリン環の 4位に選択的に Qを導入することができる。 ただし、 この方法は構 造式 （16— a) が、 キナゾリン （G = N) の場合に適用することができる。 工程 2は、 （16— b) とピラゾール誘導体 （I I I) とのパラジウム触媒クロ スカップリング反応の工程で、 A— 1の工程 3と同様の方法により （16— c) を 与える。 工程 3はピラゾール保護基の脱保護の工程を示し、 スキーム A— 1の工程 4と同様な反応により、 （16— d) が得られる。
(16-c) は、 スキーム C一 2に示されるようなルートにより合成することも できる。
スキーム C一 2
Figure imgf000062_0001
'塩基
工程 3
a) Q-H 塩基
^ (16-c)
あるいは
b) Q-L Pd(0) 式中、 各記号は、 前記定義と同じ基を示す。 ただし、 Gは Nあるいは CHをあらわ し、 Qは、 前記で定義される （Z) n (n = 0, 1, 2または 3個の置換基 Zを表 す） によって任意に置換されていてもよい Y環 [(Z) II- Y-]を示す。 （I I I) は スキーム A— 1で示されたピラゾール誘導体の構造式を表す。 PGはトリチル基、 テトラヒドロビラニル基などの保護基をあらわし、 Lはトリアルキルスズ、 ホウ酸、 環状あるいは非環状のボロン酸エステルを表わす。
(17— a) を出発物質とし、 先にピラゾール環との結合を行い、 その後、 置換 基 Qを導入する方法である。
工程 1は、 スキーム A— 1の工程 3と同様の反応で、 （17— b) を得ることが できる。
工程 2は、 （17— b) の水酸基をトリフレート基に変換する反応で、 一 70°C あるいは 20°Cまで温度でトリフルォロメタンスルホン酸無水物と反応するか、 卜 リエチルァミンあるいは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、 V—フエ二ル-ピ ス (トリフルォロメタンスルホンイミド) と反応させることで (17-c) を得る ことができる。
工程 3は （17— c) に置換基 Qを導入する方法で、 スキーム C一 1の工程 1の 1) あるいは 2) と同様な工程である。 この場合、 （17— a)がキナゾリン環（G =N) の場合でもキノリン環 （G=CH) の場合でもこの工程を適用でき、 （16 - c) を合成することができる。
一般式 （I) において、 X (含窒素縮合芳香族複素環式基） がキナゾリン環、 Y が、 1， 3, 4—ォキサジァゾール環、 あるいは 1, 3， 4—チアジアゾール環で ある場合には、 スキーム C一 3のルートで合成することができる。
スキーム C一 3
Figure imgf000063_0001
(18-g) (18-h)
u=oあるいは s 式中、 各記号は、 前記定義と同じ基を示す。 ただし、 Qは、 前記で定義される （Z) n (n = 0, 1， 2または 3個の置換基 Zを表す） によって任意に置換されていて もよい Y環 [(Z)n- Y- ]を示す。 Uは、 〇あるいは Sを表す。 （I I I) はスキー ム A— 1で示されたピラゾ一ル誘導体の構造式を表す。 R21は、 置換されていても よいアルキル基、 置換されていてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換されていて もよぃァリール基、 あるいは置換されていてもよいへテロアリール基を表す。 PG はトリチル基、 テトラヒドロビラニル基などの保護基を表わす。
(18— a) は、 W. L F. Arraarego et. al., J. Chem. Soc. (B), 452(1967)に記載 されている方法に従い合成することができる。
工程 1は、 （18— a) のカルボン酸アンモニゥム塩をカルボン酸メチルエステ ルに変換する工程である。 （18— a) を触媒量の硫酸存在下、 メタノールと加熱 還流することにより （18— b) を得ることができる。
工程 2、 工程 3は、 スキーム A— 2の工程 5、 工程 6と同様の条件下で行われ、 それぞれ、 一般式 （18— c) 、 (18-d) で表される化合物を与える。
工程 4は、 （18— d) の 1, 3， 4ーォキサジァゾール環の環化工程で、 スキ ーム A— 2の工程 7と同様に行われ、 （18— e) が得られる。
工程 5は、 （18— (1) の1, 3， 4—チアジアゾール環の環化工程で、 スキー ム A— 2の工程 8と同様の条件で （18— f) が得られる。
工程 6は、 （18_e) あるいは （18— f ) とピラゾール誘導体 （ I I I ) と のパラジウム触媒クロス力ップリング反応の工程、 工程 7はピラゾール保護基の脱 保護の工程で、 それぞれスキーム A— 1の工程 3、 工程 4と同様の方法で行われる。 工程 6により、 一般式 （18— g) 、 工程 7により一般式 （18— h) で表される 化合物を得ることができる。
スキーム C一 3の一般式 （18— e) および一般式 （18— f ) において、 置換 基 R21が、 スルファニル基、 アルコキシ基、 あるいはアミノ基である化合物は、 ス キーム C一 4で合成することができる。
スキーム C一 4
Figure imgf000065_0001
(19-g) 式中、 各記号は、 前記定義と同じ基を示す。 ただし、 Uは酸素あるいは硫黄を表し、 R22および R23は、 置換されていてもよいアルキル基、 置換されていてもよい C3 _8シクロアルキル基、置換されていてもよいァリール基あるいは置換されていても よいへテロアリール基を示し、 R24は水素原子、 低級アルキルあるいは置換されて いてもよい 3— 8シクロアルキル基である。 また、 NR23R24において、 R23と R 24は一緒になつてへテロシクロ環を形成していてもよい。
工程 1は、 スキーム C一 3の （18— c) から 5位にチオール基を有する 1, 2, 4一ォキサジァゾ一ル環を構築する工程であり、 工程 2は、 ヨウ化メチルによるチ オール基のメチル化の工程である。 それぞれ、 スキーム A— 4の工程 3、 工程 4と 同様に行うことができ、 （19— b) を与える。 工程 2で、 ヨウ化メチルの替わり に置換されていてもよいアルキルノ、ライドを同様に反応させることで、 対応するァ ルキルスルファ二ル基を導入することができる。
工程 3、 工程 4は、 5位にチオール基を有する 1 , 2， 4ーチアジアゾール環を 構築する工程であり、 スキーム A— 4の工程 5、 工程 6と同条件下で行うことがで き、 （19— d) を与える。
工程 5は、 （19— b) または （19一 d) のメタンスルファニル基の酸化のェ 程で、 スキーム A— 5の工程 1と同条件で行うことができ、 酸化の程度に応じて、 それぞれ出発物質に対応するメ夕ンスルフィニル基、 または、 メチルスルホニル基 (19— e) を得ることができる。 メタンスルフィニル基、 およびメチルスルホニ ル基ともに次の置換反応に使用することができる。
工程 6は、 アルコキシ基による置換の工程を示し、 スキーム A_ 5の工程 2と同 じ条件により、 アルコキシ基で置換された 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ル環、 およ び 1, 2， 4—チアジアゾ一ル環 （19— f) を得ることができる。
工程 7は、 アミノ基による置換の工程を示し、 スキーム A— 5の工程 3と同じ条 件により、 ァミノ基で置換された 1， 2, 4—ォキサジァゾール環、 および 1, 2， 4—チアジアゾ一ル環 (19-g) を得ることができる。
(19一！ 3) 、 （19_d) 、 （19一： f ) および （19 _g) は、 スキーム C _ 3の工程 6および工程 7と同じ条件でピラゾール誘導体 （I I I) とカップリン グ反応とそれに続くピラゾール保護基の脱保護を行うことができ、 一般式 （I) に おいて、 Xがキナゾリンであり、 Y環が 1, 2, 4ーォキサジァゾール環、 あるい は 1, 2, 4—チアジアゾ一ル環でありさらにこれらの環が、 アルキルスルファニ ル基、 アルコキシ基あるいはァミノ基で置換されている化合物を得ることができる。 一般式 （I) において、 X (含窒素縮合芳香族複素環式基） が、 2， 1一べンゾ イソキサゾールである場合には、 「製造方法 D」 で合成することができる。
「製造方法！?」
スキーム D
Figure imgf000067_0001
式中、 各記号は、 前記定義と同じ基を示す。 PGはトリチル基、 テトラヒドロピラ ニル基などの保護基をあらわし、 （III)はスキーム A— 1で示される構造式を表す。 Qは、 前記で定義される （Z) n (n=0、 1、 2あるいは 3個の Zを表す） によ つて任意に置換されていてもよい Y環 [(Z)n-Y-]を示し、 構造式 （VI) 中の Qは ァリール基、 ヘテロァリール基をあらわす。
工程 1は、 J .S. Baum et. al., J. Org. Chem. , 52, 2983 (1987) で記載され る方法に準じて Qを含有するべンゾイソォキサゾール環を合成する工程である。 (20- a) と （VI) を t—ブ夕ノール、 メタノールなどのアルコールあるいは アルコールとテトラヒドロフラン混合液中に氷冷下から 40°Cでカリウム t -ブト キシド、 ナトリウムメトキシドあるいは水酸化力リゥムなどの塩基の存在下で反応 させることで （20— b) を得ることができる。 工程 2、 工程 3は、 それぞれスキ —ム A— 1で示される工程 3、 工程 4と同様の反応を示す。
製造方法 A、 B、 Cおよび Dで使用される 3位あるいは 5位が R 1あるいは R 3で 置換されたピラゾール誘導体 （III) は 「製造方法 E」 で合成することができる。 「製造方法 E」
ピラゾ一ルの 3位に置換されていてもよいァリール基、 あるいは置換されていても よいへテロァリ一ル基をもち、 1位に保護基をもち 4位がハ口ゲン原子で置換され たピラゾールはスキ一ム E— 1で合成することができる。
スキーム E— 1 . R
O 工程 1 9 工程 2
R1
0.R25 I NH2NH2 -H20
(21- 25
a) ' O-R25 (21-b)
Figure imgf000068_0001
(21-d) (21-e)
式中、 R1は、 置換されていてもよいァリール基あるいは置換されていてもよいへ テロアリール基を示し、 R25は、 低級アルキル基をあらわす。 PGはトリチル基、 テトラヒドロビラニル基などの保護基をあらわし、 Ha lは臭素、 あるいはヨウ素 のハロゲン原子を表す。
工程 1は、 (21 - a) と N, T —ジメチルホルムアミドジメチルァセタール、 あるいは、 N, iV—ジメチルホルムアミドジェチルァセタール N？とを 80°Cから還流 温度まで加熱し反応させる工程を示し、 （21—b) を得ることができる。
工程 2は、 ヒドラジン一水和物と （21— b) とを反応させピラゾール環を構築 する工程を示す。 （a) エタノール中でヒドラジン一水和物と加熱還流するか、 あ るいは （b) メタノール、 エタノールなどの溶媒中で少量の酢酸を加え氷冷下から 室温で攪拌することにより、 （21 _c) が得られる。
工程 3は、 ピラゾール 4位のハロゲン化の工程で、 （21— c) を N, V—ジメ チルホルムアミドなどの溶媒中、 —プロモスクシンイミドあるいは TV—ョ一ドス クシンイミドを加え 0°Cから 100 で反応させることで、 （21— d) が得られ る。
工程 4はピラゾ一ルに保護基を導入する工程で、 保護基の種類により一般に知ら れた適切な条件で行うことができる。 例えば、 トリチル基の場合には、 トリェチル ァミンなどの塩基の存在下 TV, /V—ジメチルホルムアミドなどを溶媒として、 室温 から 100°Cで反応させ （21— e) を得ることができる。 テトラヒドロビラニル 基の導入の場合には、 3, 4—ジヒドロー 2 //—ピラン、 p—トルエンスルホン酸 などの酸触媒をテトラヒドロフランなどの溶媒中で室温から 50でで反応させる ことにより （21— e) を得ることができる。 保護基導入により生成した位置異性 体は、 シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーによる精製や再結晶により分離可能で ある。 （21— c) のハロゲン化と保護基の導入の工程は前後してもよく、 （21 一 c)を工程 4の方法で保護基を導入し、次に工程 3の方法でハロゲン化を行い（2 1— e) を得ることもできる。
ピラゾ一ルの 3位がァリール基、 ヘテロァリール基以外の各種置換基であり、 1位 に保護基をもち 4位がハ口ゲン原子で置換されたピラゾールはスキーム E— 2あ るいはスキーム E— 3で合成することができる。
スキーム E— 2
Figure imgf000069_0001
式中、 R26および R27は、 分技していてもよい低級アルキル基を表す。 PGはトリ チル基、 テトラヒドロビラニル基などの保護基をあらわし、 Ha lは臭素、 あるい はヨウ素のハロゲン原子を表す。
上記スキームはビラゾール 1位に保護基をもち 4位がハ口ゲン原子で置換され、 3 位に [a] アルキル基、 [b] ハロゲン原子、 [c] ニトロ基をもつピラゾール誘 導体の合成方法を示す。
[a] の工程 1はピラゾール 4位のハロゲン化、 工程 2は保護基の導入の工程で、 それぞれスキーム E— 1の工程 3、 工程 4と同様の反応により （22— c) が得ら れる。 以下、 ピラゾール 3位の置換基の種類にかかわらず保護基導入の方法は、 ェ 程 2と同様にして行うことができる。
[b] の工程 3は、 ピラゾール 3位にクロ口化する工程で、 （22— d) を N, —ジメチルホルムアミド中、 —クロロスクシンイミドと 60°Cから 80°Cで加 熱することにより、 （22— e) が得られ、 これに保護基を導入し、 （22— f) を得ることができる。
[c] の工程 4は、 ピラゾールの 3位をニトロ化する工程で、 Janssen et.al., J. Org. C em. , 36, 3081 (1971)に記載されている方法に従い行われる。 すなわち、 市販の化合物 （22— g) をァニソ一ル中 140°Cから 150°Cで加熱することに より、 ニトロ基が転位した化合物 （22—h) を得ることができる。 工程 5は、 ピ ラゾール 4位のハロゲン化の工程で工程 1と同様にして行うことができる。 工程 2 により保護基を導入し、 （22_j ) を得ることができる。
ピラゾールの 3位がカルボン酸エステルおよびその誘導体であり、 1位に保護基を もち 4位がハロゲン原子で置換されたピラゾールはスキーム E— 3で合成するこ とができる。
スキーム E— 3
Br
Figure imgf000071_0001
O
Figure imgf000071_0002
式中、 R2'8および R29は、 低級アルキル基、 八ロゲン原子または低級アルコキシ基 などで置換されていてもよいァリール基あるいは置換されていてもよいへテロア リール基を表す。 PGはトリチル基、 テトラヒドロビラニル基などの保護基をあら わす。
(23 - e) は M.D. Erion and M. Rydzewsk, Nucleosides & Nucleotides, 16, 315-337 (1997)に記載の方法に準じて合成することができる。
工程 1は、 （23— a) のピラゾール 1位をベンゼンスルホニル基により保護す る工程で、 塩基の存在下、 ベンゼンスルホニルクロリドと加熱することで （23— b) が得られる。
工程 2は、 （23— b) を無水エーテル中一 70 から 0ででフエニルリチウム あるいは、 t一ブチルリチウムによりビラゾール 5位をリチォ化した後、 - 7 O から 0 でクロ口炭酸メチルと反応させ、 メトキシカルボ二ル基を導入する反応で、 (23— c) を得ることができる。 工程 3はベンゼンスルホニル基の脱保護の反応で、 アル力リあるいは含水溶媒と 加熱することで （23— d) が得られる。 工程 4で適切な保護基を導入し （23— e) を得ることができる。
工程 5、 工程 6、 工程 7は、 それぞれ (23-b) をリチォ化した後、 （a) ケトン R24R25CO、 （b) アルデヒド R24CHO、 （ c ) 酸クロリド R 24 C〇 C 1と反応させる工程を示す。 それぞれの生成物 （23— f )、 (23-h) 、 (2 3- j ) に対して、 工程 3、 工程 4と同様の条件により保護基の変換を行い、 続い て [d] の場合と同様に工程 8 (脱保護） と工程 2 (保護基導入） により、 （23 — g) 、 （23— i) 、 （23— k) が得られる。
製造方法 A、 B、 Cあるいは Dで使用されるピラゾール誘導体 （III) は、 スキーム E— 1、 スキーム E— 2およびスキーム一 3により合成される 4位がハロゲン原子 で置換されたピラゾールからスキーム E— 4で合成することができる。
スキーム E— 4
Figure imgf000073_0001
-c)
Figure imgf000073_0002
式中、 各記号は、 前記定義と同じ基を示す。 PGはトリチル基、 テトラヒドロビラ ニル基などの保護基をあらわし、 Ha 1は臭素あるいはヨウ素原子を表す。 Lはト リアルキルスズ、 ホウ酸、 環状あるいは非環状のボロン酸エステルを表わす。 ] ピラゾールの 3位が八ロゲン原子で置換された一般式 （24_a) で示される化合 物は、 一般式 （III) で示されるボロン酸、 ボロン酸エステル、 あるいは、 トリァ ルキルスズ誘導体に変換することができる。 それぞれ、 ボロン酸は方法 （a) 、 ポ ロン酸エステルは方法 （a) と （b) 、 あるいは方法 （c) 、 卜リアルキルスズは 方法 （d) によって合成することができる。
方法 （a) は、 （24— a) を n プチルリチウムあるいはイソプロピルマグネ シゥムプロミドで処理した後、 トリイソプロピルホウ酸エステルと反応させ、 続い て水、あるいは塩化アンモニゥム水でエステルを加水分解してボロン酸（24— b) を得る方法である。 方法 （b) は、 ボロン酸 （24— b) をジクロロメタンあるいはジェチルエーテ ルなどの溶媒中 1 , 3—プロパンジオールと反応させることでポ口ン酸エステル (24- c) を合成する方法である。
方法 （c) は、 （24— a) から直接ボロン酸エステル （24— f) を合成する 方法で、 Miyaura et al., J. Org. Chem., 60, 7508-7510 (1995)記載の方法に準じて 行うことができる。 すなわち、 （24— a) 、 ビス （ピナコレート） ジポロン、 酢 酸カリウムなどの弱塩基、 およびジクロロ [1， 1 ' _ビス (ジフエニルフォスフ イノ） フエ口セン] パラジウム （PdCl2(dppi)) などのパラジウム触媒を V, i —ジ メチルホルムアミドあるいは、 ジメチルスルホキシドなどの溶媒中で加熱すること により （24— d) が得られる。
方法（ d ) は、 トリ— n—プチルスズ誘導体（ 24— e ) を合成する方法で、 ( 2 4- a) を一 7 0°Cから室温で n—ブチルリチウムあるいはイソプロピルマグネシ ゥムブロミドで処理した後、 塩化トリ一 n—プチルスズと反応させることで得るこ とができる。 あるいは、 (24- a) をテトラキス (トリフエ二ルファスフィン) パラジウムを触媒として、 トルエンあるいはキシレンを溶媒として、 ビス （トリー n—ブチルスズ） と 6 0°Cから 1 40°Cで加熱することによつても得ることができ る。 .
以上の反応終了後、 所望により通常の処理法によって、 例えばシリカゲルまたは 吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィ一や適当な溶媒から再結晶すること により精製することが可能である。
本発明に係る医薬の投与量は症状の程度、 年齢、 性別、 体重、 投与形態、 疾患の 種類等により異なるが、 通常成人 1日当たり 100 g〜10gであり 1〜数回に分け て投与する。
本発明に係る医薬の投与形態は特に限定されず、 通常用いられる方法により経口 または非経口的に投与することができる。
これら製剤化には通常用いられる賦形剤， 結合剤， 滑沢剤， 着色剤， 矯味矯臭剤 等， および必要により安定化剤， 乳化剤， 吸収促進剤， 界面活性剤等を使用するこ とができ、 一般に医薬品製剤の原料として用いられる添加剤を配合して常法により 製剤化される。
これらの添加剤としては例えば、 糖 （乳糖、 グルコース、 ショ糖など） 、 糖アル コール （マンニトール、 エリスリトールなど） 、 ケィ酸 （無水ケィ酸、 メタケイ酸 アルミン酸マグネシウム） 動植物油 （大豆油、 合成ダリセライドなど） 、 炭化水素 (流動パラフィン、 スクヮラン、 固形パラフィンなど） 、 エステル油 （ミリスチン 酸ォクチルドデシル、 ミリスチン酸イソプロピルなど） 、 高級アルコール （セトス テアリルアルコール、 ベへニルアルコールなど） 、 シリコン油、 界面活性剤 （ポリ ォキシエチレン脂肪酸エステル、 ソルピタン脂肪酸エステル、 グリセリン脂肪酸ェ ステル、 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレン硬化 ひまし油、 ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンプロックコポリマーなど） 、 水溶性高分子 （ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセル口 ース、カルボキシビ二ルポリマー、ポリビニルピロリドン、 メチルセルロースなど）、 多価アルコール （グリセリン、 プロピレングリコール、 ジプロピレングリコール、 ソルビトールなど） が挙げられる。 必要に応じて、 低級アルコール （エタノール、 イソプロパノールなど） や精製水を添加し、 p H調製のためには無機酸 （塩酸、 り ん酸など） 、 無機酸のアルカリ金属塩 （りん酸ナトリウムなど） 、 無機塩基 （水酸 化ナトリウムなど） 、 有機酸 （低級脂肪酸、 クェン酸、 乳酸など） 、 有機酸のアル カリ金属塩 （クェン酸ナトリウム、 乳酸ナトリウムなど） 、 有機塩基 (アルギニン、 エタノールァミンなど） などを用いることができる。 また、 必要に応じて、 防腐剤、 抗酸化剤などを添加することができる。
本発明によると、 より優れた S T A T 6活性化阻害作用を有する化合物及びその 医薬組成物の提供が可能である。 顕著な効果を示す薬理実験例を以下に示す。
実験例
以下の実験に従って、 本件化合物の S T A T 6活性化阻害作用の評価を行った。 1 ) STAT6レポーター遺伝子の構築
ヒト免疫グロブリン germline ε遺伝子プロモーター上の STAT6結合領域を 3個つ ないだ配列番号 1のォリゴヌクレオチドおよびその相補鎖を混合し、 熱変性、 ァニ —ル後、 5 'および 3 '末端を制限酵素 Κρη 1(宝酒造 Code No. 1068A)および Xba 1(宝 フ 3 酒造 Code No. 1093A)でそれぞれ切断し、 pUG_BGH- PLAPベクター (Molecular Pharmacology, 49: 860-873 1996に記載)の Kpn I/Xba I部位にクロ一ニングした。 ま た、 基本転写因子を誘導するためにへルぺスウィルスの TK promoter領域を pUG - BGH-PLAPベクターの Xba I/Hind ΙΠ(宝酒造 Code No. 1060A)部位にクローニングし た。 次に安定発現細胞株をとるためにこのベクターの Sai l (宝酒造， Code No. 1080A) 部位にネオマイシ耐性遺伝子 PGK- neo expression cassetteを組み込んだ。 TK promoterおよび P K-neo expression cassetteのク口1 ~~ニンクほ Molecular
Pharmacology, 49: 860-873 1996に従って行った。
(配列番号 1 )
CGACTTCCCAAGAACAGAATCTAGAGCT-3'
下線部はそれぞれ Kpn I認識部位と Xba I認識部位である。
2 ) STAT6発現ベクターの構築
STAT6遺伝子の開始コドンを含む配列番号 2のォリゴヌクレオチドとストップ コドンを含む配列番号 3のオリゴヌクレオチドを使用し、 ヒト末梢血細胞より RNeasy Mini kit (OIAGEN, Code No. 74104) を用いて Total RNAを調製した。 次に、 Takara RNA LA PCR kit (宝酒造， Code No. RR012A) にて逆転写反応を行い cDNA を調製し、 配列番号 2および 3のプライマーを用いて PCR反応を行い、 STAT6遺 伝子の増幅を行った。
(配列番号 2)
5 CGGAATTCATGTCTCTGTGGGGTCTGGTCTCCA - 3 '
下線部は EcoR I認識部位である。
(配列番号 3)
5, - CCGCTCGAGTCACCAACTGGGGTTGGCCCTTAGG - 3'
下線部は Xho I認識部位である。
PCR産物を EcoR 1(宝酒造， Code No. 1040A)および Xho 1(宝酒造， 1094A)で消化し、 次いで消化したフラグメントをァガロ一スゲル上で単離した。 単離したフラグメン 卜を pcDNA3.1(+) (invtrogen, Code No. U790- 20)ベクターの EcoR I/Xho I消化由来の ベクターフラグメントに組み込んだ。
3 ) 遺伝子導入および安定発現細胞株の作製
ヒト胎児腎臓由来 293細胞（American Type Culture Collection ) 3.0xl05個を、 Falcon 組織培養用 6ゥエルプレート （Becton Dickinson, Code No. 35-3046) にまき、 ー晚 培養した。 作製した STAT6レポーター遺伝子 1.5ug、 STAT6遺伝子 1.5ugとリボフ ェクトァミン (GIBCO BRL, Code No. 18324—012) 20ulを OPTI-ME 培地 (GIBCO BRL, Code No. 31985- 070) 0.3ml中で混合し、 室温で 2 0分静置した。 その後 OPTI-MEM培地 1.2mlをさらに加えて、牛胎児血清を含まない ΟΡΉ- MEM培地で洗 浄した細胞に添加し、 2時間培養した。 牛胎児血清を含む培地 1.5mlを添加してさ らに 1 9時間培養した。 培地交換を行い Geneticin (SIGMA, Code No. G - 5013) を lmg/mlになるようにして添加して培養を継続、薬剤耐性細胞を選択した。得られた 薬剤耐性細胞を Geneticin lmg/mlを含む培地に浮遊させ、 0.5個/ゥエルとなるよう に 9 6ウェ レマイクロプレート （Becton Dickinson, Code No. 35- 3072) にまいてク ローニングをおこない、 IL-4に応答してアルカリフォスファターゼを発現するクロ —ンを取得した。
4 ) STAT6活性化阻害試験
STAT6遺伝子および STAT6レポーター遺伝子を安定に発現し、 IL- 4に応答して アルカリフォスファターゼを発現する細胞を 5 0 0 0個/ 1 8 0 l/ゥエルとなる ように、 9 6ウェルマイク口プレート （Becton Dickinson, Code No. 35- 3072) にま き、 一晩培養した。 翌日、 1 0 mMの本願化合物 （ジメチルスルホキシドに溶解し 培地で希釈してジメチルスルホキシド濃度が 0.1%以下になるようにして使用） およ びヒト組み替え型 IL-4 lng/ml (CALBIOCHE , Code No. 407635) を添加して 200 1/ゥエルとし、 1 6時間培養後、 上清を回収し、 回収液を 6 5度で 1 0分間処理 した。 次に、 蛍光測定用ブラックプレート （大日本製薬、 Code No. TS- 1001) の各 ゥエルに炭酸パッファー (16mM NaHC03, 12mM Na2C03, 0.8mM gS04) lOOulをい れ、 熱処理した培養上清を lOul添加した。 さらに、 各ゥエルにルミスティン （株式 会社ゲノムサイエンス研究所、 Code No. R02- ES) を 50ul添加し、 室温で 1時間静 置した。 尚、 アル力リフォスファターゼ活性は MicroLumat ((EG&G BERTHOLD)で 測定した。
本願化合物の非存在下に IL- 4刺激で誘導されるアルカリフォスファターゼ活性 を 100 %とした場合の本願化合物の抑制率 (%)を以下の式で算出し、 IL-4で誘導さ れるアルカリフォスファターゼ活性の 5.0%抑制の本願化合物濃度 （IC5。） を求め た。
抑制率 (%HE- B)/(C- B)xl 00
E: 本願化合物の存在下に IL- 4刺激で誘導されるアル力リフォスファタ一ゼ活性 C: 本願化合物の非存在下に IL- 4刺激で誘導されるアル力リフォスファターゼ活性 B: 本願化合物の非存在下、 無刺激時に誘導されるアルカリフォスファターゼ活性 表 1及び表 2に、 IL- 4で誘導されるアルカリフォスファターゼ活性の 50%抑制 の本願化合物濃度 （IC5Q) を示した。
表 1
実施例番号 阻害活性 I C5Q 実施例番号 阻害活性 I Csn
70 + + - 583 + + +
71 + + 584 + + +
77 + + + 605 + + +
78 + + + 589 + + +
87 + + + 592 + + +
92 + + + 596 + + +
101 + + 598 + + +
102 . + + 601 + + +
108 + + + 622 + + +
109 + + + 623 + + +
1 15 + + + 626 + + +
120 + + + 628 + + +
148 + + + 629 + + +
203 + + 632 + +
212 + + + 644 + + +
224 + + + 648 + +
227 + + 652 + + +
230 + + + 655 + +
239 + + + 661 + + +
254 + + 663 + + +
261 + 669 + + +
265 + + 670 + +
287 + + 672 + + +
Figure imgf000079_0001
上記表の阻害活性 （ic5Q値） の記号は、
+ + +： I C5。値が 1 OnM未満、
+ +： I C 5 D値が 10 nM以上 100 nM未満、
+： I C5。値が 100111^以上1 M未満であることを示す。 表 2
実施例番号 阻害活性 I C5。 .実施例番号 阻害活性 I C 5。
700 + + 903 + + +
701 + + 904 +
705 + + 905 +
706 + + + 906 +
707 + + 907 + +
712 + + + 908 + + +
725 + + + 909 + +
727 + + + 910 + + +
728 + + + 911 + + + .
729 + + + 913 + + +
845 + + + 914 + + +
850 + 921 + + +
855 + + + 923 + + +
856 + 936 + + +
866 + + 934 + + +
869 + + 946 + + +
872 + + 951 + +
873 + 952 + + +
876 + + 955 + + +
880 + + 957 + +
883 + + + 963 + + +
896 + + + 964 + + + 887 + + 967 + + +
889 + + 971 +
890 + + + 976 + + +
892 + + 978 + + +
895 + + + 993 + +
894 + + + 1000 + + +
897 + + + 1002 + +
899 + + + 1007 + +
900 + + 1032 + +
901 + 1034 + +
902 + + + 1070 + + 上記表の阻害活性 （I C5C)値） の記号は、
+ + +： Iじ5(3値が1 OnM未満、
+ +： I C 5。値が 10 n M以上 100 n M未満、
+： Iじ50値が100 nM以上 1 M未満であることを示す。
表 1及び表 2に示すように、 本件化合物のアルカリフォスファタ一ゼ 50%抑制 の濃度（IC50)は、 極めて低かつた。
本件化合物は、 極めて優れた I L― 4のシグナル伝達阻害作用、 及び S TAT 6活性化阻害作用を有することは、 明らかである。 実施例
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、 本発明がこれらに限定さ れるわけではない。
尚、 製造例および実施例中に記載される使用したシリカゲルは、 特に記載がない 場合には、 メルク社製シリカゲル 60 (340-40 Ome s h) を示す。 NHシ リカゲルは、 富士シリシァ化学株式会社製 プロピルアミンコーティングシリカゲ ル （200— 300me s h) 、 NAMシリカゲルはナム研究所社製 極性溶媒対 応シリカゲル (NAM 20 OHシリカゲル) を示す。
[製造例]
製造例 1
3— (4—フルオロフェニル） 一 1H—ピラゾール 4 '一フルォロアセトフエノン 25 gと iV、 TV—ジメチルホルムアミドジメチルァ セタール 24 gを 6時間加熱環流した後、 濃縮乾固し赤褐色の固体 34. 3 gを得 た。 これをエタノール 1 5 OmLに溶かし、 ヒドラジン 1水和物 9. 9mLを加え 7 Ot:で 2時間加熱した。 反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出し、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 酢酸ェチルとへキサンから再結晶して淡黄色の 結晶 24. 5 gを得た。
Ή-NMR (CDC13)
δ :6.57(d, J=2.4Hz, 1H), 7.05- 7.12(m, 2H), 7.60(d, J=2.4Hz, 1H), 7.70-7.76(m, 2H) 製造例 2
3— [4— (メチルスルファニル) フエニル] 一 1 f—ピラゾール
製造例 1と同様にして、 4_ (メチルチオ） ァセトフエノン 1 0 gか 標題化合物
8. 5 g (無色結晶） を得た。
¾- NMR (CDC13)
δ :2.52 (s, 3H), 6.59(d, J=2.4Hz, 1H), 7.30 (dt, J=8.8, 2Hz, 2H), 7.61(d, J=2.4Hz, 1H), 7.68(brd, J=8.4Hz, 2H) 製造例 3
3— （4ーメトキシフエ二ル） 一 I ff—ピラゾール
4' ーメトキシァセ卜フエノン 24· ら gと N、 iV—ジメチルホルムアミドジメチ ルァセタール 43. 5 mLを 24時間加熱還流した後、 濃縮乾固し酢酸ェチル Zへ キサンから再結晶して淡黄色の固体 1 2. 9 gを得た。 これをメタノール 1 3 0m Lに溶解し、 氷冷下酢酸 5. 4 mLとヒドラジン 1水和物 4. 6 mLを加え室温で 一晩撹拌した。 メタノールを留去後、 炭酸水素ナトリウム溶液を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 硫酸マグネシウムで有機層を乾燥し、 これを NHシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン） で精製して標題化合物 8. 5 g (無色 固体） を得た。
'H-NMR (DMSO- ） 08
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9 蒙 Odf/ェ:) d .01880/ίΟ OAV 製造例 8
4—プロモ— 3— (4—フルオロフェニル） 一 1 /ーピラゾール
3 - (4一フルオロフェニル）ピラゾール 24 gを AT、 T —ジメチルホルムアミド 15 OmLに溶解し、 /V—プロモスクシンイミド 28 gを少量ずつ加えた後、 2時 間撹拌した。 チォ硫酸ナトリウム水溶液、 炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて 1時 間撹拌し、 生成した個体をろ過し集めた。 酢酸ェチルに溶解し硫酸マグネシウムで 乾燥した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製した。 得 られた固体をジェチルエーテル Zへキサンから結晶化し、 無色結晶 33. 6 gを得 た。
】H- NMR (CDC13)
δ： 7.10- 7.17(m, 2H), 7.62(d, J=2.4Hz, 1H), 7.73-7.79(m, 2H)
製造例 9
4—プロモー 3— [4— (メチルスルファニル）フエニル] — 1//ーピラゾール 製造例 8と同様にして、 3_ [4— （メチルスルファニル）フエニル] — 1JJーピ ラゾール 8. 5 gから標題化合物 8. 9 g (無色結晶） を得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 2.53(s, 3H), 7.33(dt, J=8.4, 2.4Hz, 2H), 7.64(s, 1H), 7.70(dt, J=8.4, 2.4Hz, 2H) 製造例 10
4—ブロモ一3 _ (4—メトキシフエニル) 一 Iff—ピラゾ一ル
製造例 8と同様にして、 3— （4ーメトキシフエ二ル）一 1 —ピラゾール 1 0. 8 gから （反応時間は 24時間） 標題化合物 17. 5 g (無色結晶） を得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 3.83(s, 3H), 6.92(d, J=8.6Hz, H), 7.54(s,lH), 7.66(d, J=8.6Hz, 2H)
製造例 1 1
4ーブロモー 3— （4一クロ口フエニル） 一 Iff—ピラゾール
製造例 8と同様の方法で、 3_ (4—クロ口フエニル） 一 1 JJーピラゾール 222. 5 gから得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェ チル） で精製して標題化合物 27. 6 g (無色結晶） を得た。 Z8
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9^lP0/Z0dT/13d Ζ.ΟΪ880/ίΟ OAV 4一プロモー 3— （4—フルオロフェニル）一 1 /ーピラゾール 33. 6 g、 トリ ェチルァミン 2 5. 4mL、 トリフエニルメチルクロリド 45 gを V、 iV—ジメチ ルホルムアミド 20 OmL中 7 O :で 5時間加熱した。 酢酸ェチルを加え、 精製す る沈殿物をろ過して除去した。 濃縮後 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー
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にて精製し無色結晶 46. 7 gを得た。
¾-NMR (DMSO-d6)
δ： 7.08- 7.13(m, 6H), 7.23- 7.30(m, 2H), 7.34-7.41(m, 9H), 7.58(s,lH), 7.74-7.79(m, 2H) 製造例 1 6
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4一ブロモ— 3— [4一 （メチルスルファニル）フエニル] — 1—トリチルー I ff ーピラゾール
製造例 1 5と同様にして、 4—プロモー 3 _ [4— (メチルスルファニル）フエ二 ル] ピラゾール 7. 7 gから標題化合物 1 3. 5 g (無色固体） を得た。
Ή-NMR (CDC13)
δ： 2.49(s, IH), 7.15-7.20(m, 6H), 7.24- 7.28(m, 2H), 7.30-7.34(m, 9H), 7.36(s, IH) 7.81- 7.85(m, 2H) 製造例 1 7
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4一プロモー 3 _ (4—メトキシフエニル）一 1一卜リチルー 1 J一ピラゾ一ル 製造例 1 5と同様の方法で、 4ーブロモー 3— （4ーメトキシフエ二ル）一 1 — ピラゾール 1 7. 5 gから標題化合物 （無色固体） 1 7. 0 gを得た。 (シリカゲ ルクロマトグラフィ一溶離液：へキサン/酢酸ェチル） Ψ8
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9 蒙 Odf/ェ:) d .0Ϊ880/Ζ0 OAV 製造例 23
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4ーブロモー 3—トリフルォロメチルー 1一トリチル— 1 Jj"—ピラゾール
製造例 1 5と同様の方法で、 4一ブロモ— 3—トリフルォロメチルー I f 一ピラゾ
—ル 1 1. 6 gから標題化合物 20. 9 gを無色結晶と.して得た。
Ή-NMR (CDC13)
6： 7.09fm, 6H), 7.33(m, 9H), 7.38(s, 1H) 製造例 24
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メチル 4ーブロモー 1一トリチル— 1 Jf一 3—ピラゾ一ルカルポキシレート
M. D. Erion、 .M. Rydzewski Nucleoside & Nucleotide, 16, 315 (1997)に記載の 方法で合成した 4一プロモ— l 一 3—ピラゾールカルポキシレート 4. 5 から、 製造例 1 5と同様の方法で、 標題化合物 5. 2 9 g (無色結晶、 再結晶溶媒：ジク ロロメタン/へキサン） を得た。
'H-NMR (CDC13)
6： 3.88(s, 3H), 7.09- 7.14(m, 6H), 7.29- 7.36(m, 9H), 7.38(s, IH) 製造例 2 5
Figure imgf000088_0003
3一 （4—フルオロフェニル）一 1—トリチルー 1 — 4一ビラゾリルポロン酸
4ーブロモー 3一 (4—フルオロフェニル)— 1—トリチルー 1 H-ピラゾール 4 7. 5 gを無水テトラヒドロフラン 40 OmLに溶かし、 一 70°Cで 1. 6Mn— ブチルリチウムのへキサン溶液 4 0 . 7 m Lを滴下した。 3 0分撹拌後、 ホウ酸ト リイソプロピル 1 7 . 2 m Lを滴下し一 7 0 °Cで 1時間、 — 4 0 °Cで 1時間撹拌し た。 0 まで昇温し、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 5 O m Lを加え 3 0分撹拌後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧除去して 得られた油状物にトルエンを加えると無色の結晶が生成した。 これをろ過して集め、 標題化合物 3 1 gを得た。
Ή-NMR (DMSO-d6)
(5： 6.70-6.77(m, 2H), 7.05-7.1 l(m, 6H), 7.15(d, J=0.8Hz, 1H), 7.22(d, J=0.8Hz， 1H), 7.28- 7.36(m, 9H), 7.41(s, 1H), 7.72-7.78(m, 2H) 製造例 2 6
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3— [ 4— (メチルスルファニル）フエニル] — 1一トリチルー 1 ff— 4一ピラゾ リルポロン酸
製造例 2 5と同様にして、 4ーブロモー 3— [ 4 - (メチルスルファニル）フエ二 ル] —トリチル— 1 H—ピラゾール 1 0 gから標題化合物 8 . 5 gを無色結晶とし て得た。 ·
'H-NMR (DMSO-d6)
(5 : 2.31(s, 3H), 6.88(dt， J=8.8, 2.0Hz, 2H), 7.05-7.1 l(m, 6H), 7.13-7.17(m, 1H), 7.21- 7.24(m, 1H), 7.27-7.36(m, 9H), 7.43(s, 1H), 7.72(dt, J=8.8, 2.0Hz, 2H) 製造例 2 7
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3一—（4—メトキシフエ二ル） - 1一トリチルー 1 H— 4ーピラゾリルボロン酸 ： (B^^ m) §s '6 ^mm^ ^§ s τ 一 ^ -ΗΙ -Λ(^ π 4— τ - ニェ乙く、 ÷4 一 'ε) — ε— ¾口/:—， ^ ^ ^ s z M ロ^ n/、4。 — 一 T _ ΐΠ4— T一 ニェ乙く、^： 4 — 'ε) _ε
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9 爾 Odf/IDd Z,0T880/Z0 OAV 3- (4—シァノフエニル) 一 1—トリチルー 1 — 4—ピラゾリルポロン酸
4— (4—ョードー 1—トリチルー 1 — 3—ピラゾリル） ベンゾニトリル 6 gの テトラヒドロフラン溶液に 0. 75Mイソプロピルマググネシゥムプロミド 17. 2mLを— 40 で滴下し、 30分撹拌した。 続いて、 — 40 °Cでホウ酸トリイソ プロピル 3. 3mLを滴下し、 一 10°Cで 2時間撹拌した。 室温まで昇温し、 飽和 塩化アンモニゥム溶液 2 OmLを加え 30分撹拌した。 酢酸ェチルで抽出し有機層 を 水、 飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥させ溶媒を留去した。 トルェ ン/へキサン （2 ： 1) から結晶化し、 標題化合物 3. 45 gを無色結晶として得 た。
]H-NMR (DMSO-d6)
δ： 7.05- 7.11(m， 6H), 7.13-7.17(m, IH), 7.20-7.24(m, IH), 7.29-7.38(m, 11H), 7.43(s, IH), 7.94(dt, J=8.4, 2.0Hz, 2H) 製造例 33
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3— （3—シァノフエニル） 一 1一トリチル一 1 /_4一ビラゾリルポロン酸 製造例 32と同様にして、 3— （4—ョード— 1 _トリチルー 1 3—ビラゾリ ル） ベンゾニトリル 2. O gから標題化合物 0. 78 g (無色結晶） を得た。
'H-NMR (DMSO-d6)
δ 7.05-7.12(m, 6H), 7.28-7.41(m, 10H), 7.53(t, J=7.8Hz, IH), 7.73(dt, J=1.6, 7.8Hz: IH), 7.84(s, IH), 7.97(br, IH), 8.01(dt, J=7.8, 1.6Hz, IH), 8.17(s, IH) 製造例 34
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6 - C3 - (4—フルオロフェニル） 一 1 _トリチル _ 1 if— 4—ピラゾリル] ィ ミダゾ [1， 2— a] ピリジン
6—ブロモイミダゾ [1, 2— a] ピリジン 2. 2 g、 3— （4—フルオロフェニ ル） _ 1一トリチルー I ff— 4—ピラゾリルポロン酸 （製造例 2 5化合物） 6 g、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム 64 7 mgをエタノール 3 OmL、 トルエン 3 0 mLおよび 2 N炭酸ナトリウム水溶液 1 7 mL混合液中で窒素気流 下 8 0でで 2時間加熱した。 反応液を室温まで冷却し、 酢酸ェチルを加え、 硫酸マ グネシゥムで有機層を乾燥した。 ろ過後、 有機溶媒を減圧留去し、 残渣をジクロ口 メタンに溶かして NHシリカゲル （へキサン Z酢酸ェチル） で精製した。 得られた 固体を酢酸ェチル Zへキサンから再結晶して、 標題化合物 4. 6 5 gを無色結晶と して得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 6.93-7.00(m, 2H), 7.02(dd, J=9.2, 2.0Hz, IH), 7.21-7.28(m, 6H), 7.32-7.37(m, 9H), 7.40(s, IH), 7.44-7.49(m, 2H), 7.49(dd, J=1.6, 0.8Hz, IH), 7.53(dt, J=9.2, 0.8Hz, IH), 7.66(d, J=1.6Hz, IH), 8.01(dd, J=2.0, 0.8Hz, IH) 製造例 3 5
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6— [3— (4—フルオロフェニル) 一 1 _トリチル一 1 H— 4 -ピラゾリル] ―
7—メチルイミダゾ [1 , 2— a] ピリジン
製造例 34と同様にして、 6—プロモー 7—メチルイミダゾ [1， 2— a] ピリジ ζβ
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9S O/ZOdf/IDd .01880/ίΟ OAV 6— [3— (4一フルオロフェニル) 一 1一トリチルー 1 J — 4—ピラゾリル] 一 3—ョードイミダゾ [1， 2— a] ピリジン
製造例 34で得られた 6— [3— （4一フルオロフェニル） — 1—トリチルー 一 4—ピラゾリル] イミダゾ [1 , 2— <a] ピリジン 5 gを Λ、 TV—ジメチルホル ムアミド 5 OmLに溶かし、 TV—ョードスクシンイミド 2. 3 gを室温で少しづつ 加え 1時間撹拌した。 チォ硫酸ナトリウム水溶液、 炭酸水素ナトリウム水溶液を加 えて 1時間撹拌後、 酢酸ェチルで抽出し水洗し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥 した。 有機層を NHシリカゲルのカラムに通し精製した後、 酢酸ェチルノへキサン から再結晶し、 標題化合物 6 gを無色結晶として得た。
'H-NMR (CDC13)
6: 6.95-7.02(m, 2H), 7.08(dd, J=9.2, 1.6Hz, IH), 7.23-7.29(m, 6H)， 7.33-7.38(m, 9H) 7.43- 7.49(m, 2H), 7.48(s, IH), 7.50(dt, J=9.2, 0.8Hz, IH), 7.67(s, IH), 7.97(dd, J=1.6, 0.8Hz, IH) 製造例 40
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CPh3
3—プロモー 6— [3 - (4一フルオロフェニル) 一 1一トリチル— 1 ff— 4ーピ ラゾリル] — 7—メチルイミダゾ [1 , 2— a] ピリジン
製造例 3 9と同様にして、 6— [3— （4一フルオロフェニル） _ 1一トリチル— 1 /一 4一ピラゾリル] 一 7—メチルイミダゾ [1， 2— a] ピリジン （製造例 3 5化合物） 1. 5 gと T —プロモスクシンイミド 0. 5 7 gから標題化合物 1. 4 4 gを無色結晶として得た。 '
'H-NMR (CDC13)
δ： 2.02(s, 3H), 6.87-6.93(m, 2H), 7.23- 7.29(m, 6H), 7.32(s,lH), 7.33-7.37(m, 9H) 7.38- 7.43(m, 2H),フ.46(s, IH), 7.57(s, IH), 7.96(s, IH)
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トリチルー 1 4一ピラゾリル） イミダゾ [1， 2— a] ピリジン 222mg、 iV—ョ一ドスクシンイミド 1 1 lmgから標題化合物 25 lmg (無色結晶） を得 た。
'H-NMR (CDC13)
(5： 7.14(m, 7H), 7.35(m, 9H), 7.50(d, J=0.8Hz, IH), 7.61(dd, J=9.2, 1.2Hz, IH), 7.71(s, IH), 8.16(dd, J=2.0, 1.2Hz, IH) 製造例 45
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2—プロモー 5— (メチルスルファニル) チォフェン
2— (メチルスルファニル） チォフェン 3 gを N、 TV—ジメチルホルムアミド 2 0 mLに溶かし氷冷下で V—プロモスクシンイミド 4. 2 3 gを数回に分けて加えた。 1時間撹拌後、 チォ硫酸ナトリウム水溶液、 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢 酸ェチルで抽出し水洗した。 硫酸マグネシウムで乾燥し、 シリカゲルで精製 （へキ サン Z酢酸ェチル） して標題化合物 4. 54 g (油状物） を得た。
-NMR (CDC13)
δ： 2.44(s, 3H), 6.87(d, J=4.0Hz, IH), 6.91(d, J=4.0Hz, IH) 製造例 46
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トリプチル [5— （メチルスルファニル） —2—チェニル] ス夕ナン
製造例 45で得られた 2—プロモー 5— (メチルスルファニル) チォフェン 4. 5 gを乾燥ジェチルェ一テル 5 OmLに溶かし、 n—ブチルリチウム （1. 59 Mへ キサン溶液） 14. 6mLを— 7 0 °Cで滴下した。 1時間撹拌後、 塩化トリブチル スズ （I V) 6. 26mLを滴下し 3 0分撹拌した。 室温まで昇温して水を加え ジェチルェ一テルで抽出し硫酸マグネシウムで乾燥した。 中性アルミナ （溶媒：ジ ェチルエーテル） で精製して、 標題化合物 9. 65 gを油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13)
δ: 0.89(t, J=7.2Hz, 9H), 1.06-1.12(m, 6H), 1.33(sext, J=7.2Hz, 6H), 1.51-1.60(m, 6H) 2.50(s, 1H), 7.02(d, J=3.4Hz, 1H), 7.15(d, J=3.4Hz, 1H) 製造例 47
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トリプチル [5— （ジエトキシメチル） 一 2—チェニル] ス夕ナン
5—プロモー 2—チォフェンカルボキシアルデヒド ジェチルァセタール 8 gか ら製造例 46と同様にして、 標題化合物 17. l gを油状物として得た。
'H-NMR (CDC13)
δ: 0.89(t, J=7.2Hz, 9H), 1.05-1. l(m, 6H), 1.25(t, J=6.8Hz, 6H), 1.27-1.38(m, 6H) 1.50 - 1.60(m, 6H), 3.54- 3.72(m， 4H), 5.78(d, J=0.8H, 1H), 7.04(d, J=3.4Hz, 1H), 7.18(dd, J=3.4, 0.8Hz, 1H) 製造例 48
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6— (3—メチルー 1一トリチルー 1 H_ 4—ピラゾリル） 一 3— （1, 1, 1 - 卜リブチルス夕ニル) イミダゾ [1, 2— a] ピリジン
製造例 41で得られた 3—ョードー 6— （3—メチル _ 1—トリチルー 1 一 4— ピラゾリル） イミダゾ [1， 2 _ a] ピリジン 906mgのテトラヒドロフラン溶 液に一 70 で n—ブチルリチウム （1. 5Mへキサン溶液） 1. 17mLを滴下 し 30分撹拌後、 塩化卜リプチルスズ 0. 07 mLを加え 1時間撹拌した。 飽和塩 化アンモン水溶液を加え酢酸ェチルで抽出後、 NHシリカゲルクロマト （へキサン
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9Sll70/Z0df/X3d .0Ϊ880/Ζ0 OAV 製造例 54
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4- (6—ブロモイミダゾ [1， 2— ピリジン一 3—ィル） 安息香酸
製造例 5 1で得られた 4— (6—ブロモイミダゾ [1, 2— a] ピリジン一 3—ィ ル） 安息香酸メチルエステル 1. 3 9 gをテトラヒドロフラン 2 0mL、 メタノー ル 1 0 mLに溶かし、 2 N水酸化ナトリゥム水溶液 4mLを加え室温で 2時間撹拌 した。 2 N塩酸で中和後、 水を加え析出する結晶をろ過し集め、 エタノールで洗浄 して標題化合物 1. 2 1 g (無色結晶） を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6)
(5： 7.45(dd, J=9.6, 2.0Hz, IH), 7.67(dd, J=9.6, 0.8Hz, IH), 7.83(dt, J=8.4, 2.0Hz, 2H) 7.92(s, IH), 8.07(dt, J=8.4, 2.0Hz, 2H), 8.76(dd, J=2.0, 0.8Hz, IH) 製造例 55
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N 1 - (3—ァミノプロピル） 一 4— (6—ブロモイミダゾ [1， 2— a] ピリ ジン一 3—ィル） ベンズアミド
製造例 54で得られた 4_ (6—ブロモイミダゾ [ 2— a] ピリジンー3—ィ ル） 安息香酸 50 0mg、 t—ブチルー N— (3—ァミノプロピル） 力ルバメート 3 02mg、 1 _ェチル— 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸 塩 3 1 7mgおよび 1一ォキシベンゾトリアゾール 2 24mgを V、 TV—ジメチル ホルムアミド中室温で一晚放置した。 溶媒を留去後 NHシリカゲルで精製 （酢酸ェ εοτ
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^(6—ブロモイミダゾ [1， 2_ a] ピリジン一 3—ィル） 一 1, 3—チアゾ
2- (1， 1， 1—トリプチルス夕ニル） 一 1， 3—チアゾール 4. 3 g、 6—ブ 口モー 3—ョ一ドイミダゾ [1, 2— a] ピリジン （製造例 49化合物） 3. 23 g、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム 578 mgをキシレン中 1 1 0でで 10時間加熱した。 溶媒を留去後、 NHシリカゲルカラム （溶媒：へキサン -ジクロロメタン-酢酸ェチル） で精製し、 酢酸ェチルから再結晶して標題化合物 2. 06 gを無色結晶としてを得た。
¾-NMR (CDC13)
δ： 7.30(d, J=3.2Hz, IH), 7.41(dd, J=9.6, 1.6Hz, IH), 7.61(dd, J=9.6, 0.4Hz, IH), 7.90 (d, J=3.2Hz, IH), 8.12(s, IH), 9.91(dd, J=1.6, 0.4Hz, IH) 製造例 58
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6—ブロモー 3— [5 - (メチルスルファニル） —2—チェニル] イミダゾ [1，
2 - a] ピリジン
製造例 57と同様にして、 トリブチル [5— （メチルスルファニル） 一 2—チェ二 ル] ス夕ナン （製造例 46化合物） 4. 65 gと 6—プロモー 3—ョードイミダゾ
[1, 2- a] ピリジン （製造例 49化合物） 3. 10 gから標題化合物 2 gを黄 色油状物として得た。
'H-NMR (CDC13)
δ: 2.57(s, 3H)， 7.13(d， J=3.6Hz, IH), 7.15(d, J=3.6Hz, IH), 7.29(dd, J=9.6, 1.6Hz, IH), 7.56(dd, J=9.6, 0.8Hz, IH), 7,72(s, IH), 8.49(dd, J=1.6, 0.8Hz， IH) 製造例 59
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6—ブロモー 3— [5- (メチルスルホニル) 一 2—チェニル] イミタゾ [1， 2 一 a] ピリジン
製造例 58で得られた 6—プロモー 3 _ [5— （メチルスルファニル） — 2—チェ ニル] イミダゾ [1， 2— a] ピリジン 1. 5 gのテトラヒドロフラン 2 0 mL とメタノール 20 mLの混合溶液にォキソン 5. 84 gの水溶液 14 mLを加え、 5時間撹拌した。 炭酸水素ナトリウム水溶液、 チォ硫酸ナトリウム水溶液で処理し 酢酸ェチルで抽出後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 NHシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （酢酸ェチル） で精製して標題化合物 46 lmgを黄色の固体として 得た。
'H-NMR (CDC13)
δ 3.27(s, 3H), 7.33(d, J=3.6Hz, 1H), 7.38(dd, J=9.6, 2.0Hz, 1H), 7.56(dd, 1=9.6, 0.8Hz, 1H), 7.81(d, J=3.6Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 8.52(dd, J=1.6, 0.8Hz, 1H) 製造例 60
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5 - (6—ブロモイミダゾ [1, ピリジン一 3—^ Γル) 一 2—チォフェン カルボキシアルデヒド
製造例 5 7と同様にして、 トリブチル [5— （ジエトキシメチル） —2—チェニル] ス夕ナン （製造例 47化合物） 7 gと 6—プロモー 3 _ョードイミダゾ [1， 2— a] ピリジン （製造例 49化合物） 4 gから 6—プロモー 3— [5- (ジェ卜キシ 9οτ ) ε·ε- 0Γε '(HI
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(6—ブロ — 1_ —べンゾ [d] イミダゾールー 1一^ rル） メチルピバレートと
(5—ブロモ一 1 —べンゾ [d] イミダゾ一ルー 1_ィル） メチルピバレートの
1 ： 1の混合物
6—ブロモー 1 fi"一べンゾ [d] イミダゾ一ル 0. Ίら gを N、 TV—ジメチルホル ムアミド 1 OmLに溶解し、 クロロメチルピパレート 0. 61mLと炭酸カリウム 0. 69 gを加えて窒素雰囲気下、 室温で一昼夜攪拌した。 水、 飽和塩化アンモニ ゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して標題化合物 1. 17 gを淡肌色固体として得 た。 "
'H-NMR (CDC13)
(5: 1.14(s, 4.5H), 1.16(s,4.5H), 6.07(s, IH), 6.09(s, IH), 7.42-7.48 (m, 1.5H), 7.65-7.73 (m, IH) , 7.95-7.97 (m, 0.5H) , 8.07 (s, 0.5H) , 8.08(s, 0.5H) 製造例 65
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6- [3- (4—フルオロフェニル） _ 1—トリチルー 1 — 4一ピラゾリル] ―
1 Jj~一べンゾ L c/」 イミタゾール
製造例 34と同様の方法で、 製造例 64で得られた （6—プロモー 1 —べンゾ id] イミダゾールー 1—ィル） メチルビバレートと （5—プロモー 1 Jf一べンゾ [dl イミダゾール— 1—ィル） メチルピバレー卜の 1 ： 1の混合物 0. 6 gと 3 一 （4一フルオロフェニル） — 1—トリチルー 1 一 4—ピラゾリルボロン酸 （製 造例 25化合物） 1. 3 から、 {6— [3— （4一フルオロフェニル） ー1一卜 リチル _ 1 4—ピラゾリル] — 1 /一べンゾ [d] イミダゾール— 1—ィル } メチルビパレートと {5— [3- (4一フルオロフェニル） 一1—トリチルー Iff 一 4 _ピラゾリル] ベンゾ [d] イミダゾールー 1ーィル } メチルビバレ ートの 1 ： 1の混合物 0. 88 gを無色アモルファスとして得た。 このものをメタ ノール 10 mLに溶解し、 水素化ナトリウム 84m gを加えて室温で 1. 5時間 攪拌した。 水を加えてジェチルエーテルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫 酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルクロマトダラ フィー （ 酢酸ェチル /メタノール） で精製して標題化合物 0. 64 gを無色ァモ ルファスとして得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 6.84-6.91 (m, 2H) , 7.12-7.46 (m, 21H) , 7.91-7.95 (m, 1H)
MS m/e(ESI) 521(MH+) 製造例 66
Figure imgf000111_0001
[1— (4一フルオロフェニル) 一 Iff—ベンゾ [d] イミダゾール一 6—^ fル Ί メタノール
メチル If 一べンゾ [d] イミダゾール一 6—カルボキシレート 5 g、 4—フルォ 口フエ二ルポロン酸 7. 9 g、 酢酸銅 （I I) 7. 7 g、 ピリジン 4. 6mL、 4 Aモレキュラーシ一ブス 10. 5 g、 ドライジクロロメタン 10 OmLの混合液を 室温で 24時間攪拌した。 セライトにて濾過し、 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル） で精製してメチル 1一 （4 一フルオロフェニル） — 1 —べンゾ [d] イミダゾ一ルー 6 _カルポキシレート 4. 4 gを無色結晶として得た。 このものをテトラヒドロフラン 45mLに溶解し、 リチウムアルミニウムハイドライド 0. 62 gを氷冷攪拌下加えて窒素雰囲気下、 室温で 4時間攪拌した。 氷水に反応液を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食 塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー （へキサン 酢酸ェチル） で精製して標題化合物 1. 24 g を無色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO- d6)
δ： 4.45-4.65(br, 2H), 5.20-5.25(m, 1H), 7.23 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.43-7.52 (m, 3H), 7.66- 7.74 (m, 3H) , 8.46 (d, J=1.6Hz, 1H) 製造例 6 7
Figure imgf000112_0001
1一 （4—フルオロフェニル） 一 I ff—ベンゾ [d] イミダゾール— 6—カルボア ルデヒド
製造例 66で得られた [1 - (4—フルオロフェニル) _ 1 H—ペン、 [c ] イミ ダゾールー 6—ィル] メタノール 1. 88 gと二酸化マンガン 8. l gをアセトン 80mL中、 室温で 8時間攪拌した。 セライトで濾過し、 溶媒を減圧留去して標題 化合物 1. 6 2 gを無色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d6) .
δ： 7.48-7.54 (m, 2H), 7.77-7.82 (m, 2H), 7.85 (dd, J=8.4, 1.6Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.4Hz,
1H) , 8.10-8.13 (m,lH) , 8.79 (s, 1H) , 10.05 (s, 1H) 製造例 68
Figure imgf000113_0001
1 - (4—フルオロフェニル） 一 Iff—ベンゾ [οΠ イミダゾ一ル _ 6—カルボン m
製造例 67で得られた 1一 （4一フルオロフェニル） — 1 H—ベンゾ [d〕 イミダ ゾール— 6 _力ルポアルデヒド 1. 62 g をジメチルァセトアミド 33mLに溶 解し、 水 16. 5mL、 亜塩素酸ナトリウム 5. 25 g、 リン酸二水素ナトリウム 二水和物 5. 26 g、 2 _メチル 2—ブテン 3. 44 mLを加えて室温で 1時間攪 拌した。 水、 1N塩酸水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層をチォ硫酸ナ トリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留 去して標題化合物 0. 42 gを無色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d6)
δ: 7.48-7.54 (m, 2H), 7.74-7.79 (m, 2H), 7.84 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.8, 1.6Hz, lH),8.05(d, J= 1.6Hz, lH),8.71(s, 1H) 製造例 69
Figure imgf000113_0002
1 __(4ーフルオロフェニル） 一 Iff一べンゾ 「d] イミダゾ一ルー 6—ァミン 製造例 68で得られた 1— (4—フルオロフェニル） — If /一べンゾ [c〕 イミダ ゾ一ルー 6—力ルボン酸 0. 38 g、 -ブ夕ノール 1 5mL、 トリェチルァミン 0. 25mLおよびジフエ二ルフォスフォリルアジド 0. 38mL を 2. 5時間 加熱還流した。 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサ ン /酢酸ェチル） で精製して ί-プチル — [1— (4—フルオロフェニル） — 1 —ベンゾ [d] イミダゾ一ルー 6—^ Γル] 一カーバメート 0. 17 gを得た。 こ のものをジクロロメタン 4mLに溶解し、 トリフルォロ酢酸 4mLを加えて室温 で 1時間攪拌した。 水を加えた後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和後、 ジ クロロメタンで抽出し、 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して 標題化合物 0. 1 1 gを淡褐色油状物として得た。
'H-NMR (DMSO-d6)
δ： 5.06(br, 2H), 6.55-6.67 (m, 2H) , (m, 3Η) , 7.58-7.65 (m, 2Η)， 8.10(s, 1H) 製造例 70
Figure imgf000114_0001
1 - (4一フルオロフェニル) 一 6—ョードー 1 一べンゾ [d] イミダゾール 製造例 69で得られた 1— (4一フルオロフェニル） 一 1 H—べンゾ [d] イミ ダゾールー 6—ァミン 0. 1 1 ョゥ化銅 （1) 94mg、 ヨウ化メチレン 0. 2 mL、 亜硝酸イソアミル 0. 2mL、 テトラヒドロフラン 4mLの混合液を 6時間 加熱還流した。 セライトにて濾過し、 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルク 口マトグラフィ一 （へキサン/酢酸ェチル） で精製して標題化合物 72mgを黄 色結晶として得た。
Ή-NMR (DMSO-d6)
(5： 7.40-7.50 (m, 2H) , 7.50-7.60 (m, 2H) , 7.66-7.75 (m, 2H) , 7.83(s, 1H), 8.47(s, 1H) 製造例 71
Figure imgf000114_0002
6—ブロモー 1 —ベンゾ [d] イミタゾールー 2—チオール
5—プロモー 2—二トロア二リンを還元して得られた 4一ブロモ— 1, 2—ベン ゼンジァミン 6. 7 gをメタノール 5 OmLに溶解させて、 二硫化炭素 4. 4m Lを加えた後水酸化カリウム 1. 3 g をエタノール 40mLに溶解させた溶液 を徐々に加えて 3. 5時間加熱還流した。 氷水、 酢酸を加えて弱酸性として析出し た結晶を濾過後、 水で洗浄して標題化合物 7. 1 gを無色結晶として得た。
Ή-NMR (DMSO-d6)
(5： 7.06 (d, J=9.2Hz, 1H) , 7.23- 7.27(m, 2Η)
製造例 7 2
Figure imgf000115_0001
6 _プロモー 2 - (ェチルスルファニル) 一 I ff—ベンゾ [cH イミダゾール 製造例 1 7で得られた 6—プロモー 1 Jf一べンゾ [ c ] イミダゾールー 2—チォ —ル 8. 0 gを N、 iV—ジメチルホルムアミド 85mLに溶解させて、 氷冷攪拌下 水素化ナトリウム 1. 46 gを加えて 1 5分間攪拌し、 ヨウ化工チル 3. OmL を 加えて氷冷攪拌下 1時間攪拌した。 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル） で精製して標題化合 物 8. 1 gを淡肌色結晶として得た。
¾ - NMR (DMSO-も）
δ： 1.33 (t, J=9.0Hz, 3H)， 3.25 (q, J=9.0Hz, 2H), 7.20 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.34(d, J=9.2Hz, lH),7.59(s, IH) 製造例 7 3
Figure imgf000115_0002
2 - (ェチルスルファニル) 一 6— 「3— (4—フルオロフェニル) 一 1—トリチ ルー 1 4—ビラゾリル] — 1 if—ベンゾ [ cf] イミダゾ一ル
製造例 7 2で得られた 6—ブロモ— 2— （ェチルスルファニル） — I ff—ベンゾ [d]イミダゾール 8. 1 gから製造例 64と同様の方法で [6—プロモ— 2—（ェ チルスルファニル） — I ff—ベンゾ [d] イミダゾール— 1—ィル] メチル ビバ レートと [5—プロモー 2— (ェチルスルファニル) ― 1 //—ベンゾ [d] イミダ ゾ一ルー 1—ィル] メチル ピパレートの混合物 1 1. 8 gを淡黄色固体として得 た。 このもの 6. 9 gと 3— (4—フルオロフェニル） 一 1一トリチルー 1 4 —ビラゾリルポロン酸 （製造例 25化合物） 1 0 gから製造例 6 5と同様の方法に より、 標題化合物 7. 2 gを無色アモルファスとして得た。
-匪 R (CDC13)
δ: 1.38 (t, J=9.0Hz, 3H), 3.25 (q, J=9.0Hz, 2H), 6.84-6.9 (m, 2H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.22-7.33 (m, 16H) , 7.37 (s, 1H) , 7.40-7.45 (m, 2H) 製造例 74
Figure imgf000116_0001
6—ブロモ一4一 （4—メチルビペラジン一 1一^ fル） キノリン
6—ブロモ _4_クロ口キノリン 48 5mg、 iV—メチルビペラジン 1. lmL、 炭酸カリウム 41 5mg、 N、 V—ジメチルホルムアミド 1 OmLの混合物を 1 3 0°Cで 8時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル及び水を加え、 有機層を分取した。 有 機層を水と飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去 し、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン Z酢酸ェチル） で精製して、 標題化合物 50 2mgを淡黄色結晶として得た。 Ή-NMR (CDC13)
δ： 2.44(s, 3H), 2.73(m, 4H), 3.25(m, 4H), 6.88fd. J=5.2Hz, 1H), 7.71(dd, J=8.8, 2.0Hz, SIT
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6—ブロモ一4 _ [4- (2—ピリジル） ピぺラジン一 1一ィル] キノリン
6—ブロモ一4—クロ口キノリン 29 lmg、 4- (2—ピリジル） ピぺラジン 9 lmLを製造例 74と同様の方法で反応させ、 標題化合物 373 mgを淡褐色油 状物として得た。
!H-NMR (CDC13)
δ： 3.33(m, 4H)， 3.83(m, 4H), 6.71(m, 1H), 6.76(dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 6.92(d, J=4.8Hz, 1H), 7.55(td, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.74(dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.92(d, J=8.8)Hz, 1H), 8.23(d, J=2.0Hz, 1H), 8.25(m, 1H), 8.75(d, J=4.8Hz, 1H) 製造例 78
Figure imgf000118_0002
f—プチル 4— (6—ブロモ—4 _キノリル) — 1ーピペラジンカルポキシレー 上
6—ブロモー 4一クロ口キノリン 243mg、 ί—プチル 1ーピペラジン力ルポ キシレート 373mg、 トリェチルァミン 0. 2.8mL、 ジメチルスルホキシド 1 OmLの混合物を 8 O :で一夜撹拌した。 反応液に酢酸ェチル及び水を加えて有機 層を分取し、 水で 2回さらに飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （へキサン/酢酸ェチル） で精製して標題化合物 282mgを淡黄色油状 物として得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 1.50(s, 9H), 3.16(m, 4H), 3.53(m, 4H)， 6.87(d, J=5.2Hz, 1H), 7.73(dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.93(d, J=8.8Hz, 1H), 8.15(d, J=2.0Hz, 1H), 8.73(d, J=5.2Hz， 1H) 製造例 7 9
Figure imgf000119_0001
6—プロモ一4ーピペラジン一 1ーィル一キノリン
製造例 7 8で得られた f一ブチル 4— ( 6—プロモー 4—キノリル） 一 1ーピぺ ラジンカルボキシレート 1 9 7 m g、 トリフルォロ酢酸 2 mL、 ジクロロメタン 3 mLの混合物を室温で一夜撹捽した。 反応液を冷却し、 5 N水酸化ナトリウム水溶 液でアルカリ性にした。 次いで酢酸ェチル、 水を加え、 有機層を分取した。 水層を さらに酢酸ェチルで抽出し、 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮し、 標題化合物を淡黄色 油状物として 1 5 7 m g得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 3.18(s, 8H), 6.87(d, J=5.2Hz, 1H), 7.71(dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.92(d, J=8.8Hz, 1H), 8.16(d, J=2.0Hz, 1H), 8.73(d, J=5.2Hz, 1H) 製造例 8 0
Figure imgf000119_0002
N、 TV—ジメチルー 4一 ( 6—ブロモー 4 _キノリル） - 1ーピペラジンカルボキ サミド
製造例 7 9で得られた 6—プロモー 4—ピぺラジン一 1一ィル一キノリン 7 2 m g、 トリェチルァミン 7 5 m gのジクロロメタン溶液 5 m Lを窒素気流中撹拌しな がら、 N、 iV—ジメチルカルバモイルクロリド 3 4 i Lを加えた。 次いで室温で 1 時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル、 水を加えて有機層を分取し、 水及び飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃 縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン 酢酸ェチル） で精 製して、 標題化合物 7 O m gを無色油状物として得た。
■H-NMR (CDC13)
δ： 2.90(s, 6H)， 3.22(m, 4H)， 3.54(m, 4H), 6.87(d, J=5.2Hz, IH), 7.73(dd, J-8.8, 2.0Hz, IH), 7.93(d， J=8.8Hz, IH), 8.16(d, J=2.0Hz, IH), 8.74(d, J=5.2Hz, IH) 製造例 8 1
Figure imgf000120_0001
N、 iV—ジメチル— 4— ( 6—プロモー 4ー ノリル） 一 1ーピペラジンスルホン アミド
製造例 7 8で得られた 6—プロモー 4ーピペラジン一 1一ィル一キノリン 7 2 m g、 N、 TV—ジメチルカルバモイルクロリド 4 5 < Lを製造例 8 0と同様の方法で 反応させ、 標題化合物 7 l m gを無色油状物として得た。
¾-NMR (CDC13)
δ 2.9 l(s, 6H), 3.25(m, 4H), 3.55(m, 4H), 6.89(d, J=4.8Hz, IH), 7.74(dd, J-8.8, 2.0Hz, IH), 7.94(d, J=8.8Hz, IH), 8.12(d, J=2.0Hz, IH), 8.75(d, J=5.2Hz, IH) 製造例 8 2
Figure imgf000120_0002
1一 （6—ブロモ—4一キノリル） 一 4—ピペリジルメチルエーテル
6一ブロモ _ 4一クロ口キノリン 5 0 O m g , 4—メトキシピペリジン 1 塩酸塩 3 3 0mg、 トリェチルァミン 0. 5 7mL、 N、 iV—ジメチルホルムアミド 1 0 mLの混合物を 1 3 0 で 8時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル及び水を加え、 有 機層を分取した。 水と飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル） にて精製し標題化合物 5 1 6 mgを淡黄色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13)
6: 1.85-1.98(m, 2H), 2.08-2.20(m, 2H), 2.97-3.08(m, 2H), 3.38- 3.55(m, 6H ), 6.85(d, J=5.0Hz, 1H), 7.70(d, J=8.6Hz, 1H), 7.90(d, J=8.6Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 8.69(d, J=5.0Hz, 1H) - 製造例 8 3
Figure imgf000121_0001
6一ブロモ一4一 「 （3 5、 4 S) — 3， 4—ジメ卜キシテ卜ラヒドロ一 1 H—
—ピロリル] キノリン
6—ブロモー 4—クロ口キノリン 6 9 7mg、 （3 5、 4 S) 一 3, 4—ジメト キシテトラヒドロ _ 1 ピロ一ル 1塩酸塩 4 8 2mg、 から製造例 8 2と同様の方 法で反応させ、 標題化合物 346mgを淡褐色結晶として得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 3.42(s, 6H)， 3.60(d, J=8.6Hz, 2H), 3.90-4.00(m, 4H), 6.50(d, J=5.0Hz, 1H), 7.65(d, J=8.2Hz, 1H), 7.86(d, J=8.2Hz, 1H), 8.31(s, 1H), 8.5 l(d, J=5.0Hz, 1H) 製造例 84
Figure imgf000121_0002
6—プロモ一4一 [ (3 R) — 3—メトキシテトラヒドロー I ff一 1—ピロリル） ] 6—ブロモ一 4—クロ口キノリン 5 0 0mg、 (3 R) 一 3—メトキシピロリジ ン 1塩酸塩 3 0 Omgから製造例 8 2と同様の方法で反応させ、 標題化合物 2 8 m gを黄色油状物として得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 2.00- 2.15(m, IH), 2.20-2.30(m, IH), 3.39(s, 3H ), 3.60-3.71(m, 2H), 3.83-3.92(m, 2H), 4.10-4.16(m, IH), 6.47(d, J=7.4Hz, IH), 7.64(d, J=8.4Hz, IH), 7.83(d, J=8.4Hz, IH), 8.33(s, IH), 8.48(d, J=7.4Hz, IH) 製造例 8 5
Figure imgf000122_0001
6—ブロモ一4 _ [4— (2—ピリジル才キシ) ピペリジノ] キノリン
6—ブロモー 4 _クロ口キノリン 5 0 Omg、 2— （4—ピペリジルォキシ） ピ リジン 2塩酸塩 54 Omg, から製造例 8 2と同様の方法で反応させ、 標題化合物
6 2 9 mgを橙色油状物として得た。
¾-NMR (CDC13)
δ： 2.08-2.16(m, 2H), 2.28-2.35(m, 2H), 3.14- 3.20(m， 2H), 3.45-3.55(m, 2H), 5.33-5.40(m, IH), 6.74-6.79(m, IH), 6.84-6.88(m, IH), 6.90(d, J=4.8Hz, IH), 7.56-7.62(m, IH), 7.72(dd, J=8.8, 2.2Hz, IH), 7.92(d, J=8.8Hz, IH), 8.14 - 8.19(m, 2H), 8.72(d, J=4.8Hz, IH) 製造例 8 6
Figure imgf000122_0002
ェチル 1一 (6—ブロモー _4—キノリル） - 4 -ピぺリジンカルボキシレ一卜
6—ブロモ一4—クロ口キノリン 5 0 Omg, ェチル 4ーピペリジンカルボキシ
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Figure imgf000124_0001
6—プロモ一 4_ {4- [4— (メチルスルファニル) フエノキシ] ピペリジノ} キノリン
6—プロモ一 4—クロ口キノリン 42 Omgと 4_ [4— (メチルスルファニル) フエノキシ] ピぺリジン 1塩酸塩 473mgから製造例 82と同様の方法で反応さ せ、 標題化合物 494m gを褐色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13)
δ： 2.05-2.17(m, 2H), 2.20- 2.30(m, 2H), 2.46(s, 3H), 3.10- 3.20(m, 2H), 3.40- 3.49(m, 2H), 4.51-4.61(m, IH), 6.87-6.94(m, 3H), 7.26-7.30(m, 2H), 7.73(d, J=8.8Hz, IH), 7.91(d, J=8.8Hz, IH), 8.13(s, IH), 8.72(d, J=4.8Hz, IH) 製造例 89
Figure imgf000124_0002
6—ブロモ一4一 {4- [4- (メチルスルホニル) フエノキシ] ピペリジノ} キ ノリン
製造例 88で得られた 6—プロモー 4 _ {4- [4- (メチルスルファニル） フエ ノキシ] ピペリジノ} キノリン 494mgとォキソン 1. 42 gを用いて、 製造例 43と同様の方法により、 標題化合物 424m gを淡黄色アモルファスとして得た。
- NMR (CDC13)
δ 1.90-2.02(m, 2H), 2.17-2.27 (m, 2H), 3.04(s， 3H), 3.05- 3.48(m, 4H), 4.83-4.9 l(m, IH), 7.08(d, J=4.8Hz, IH), 7.20-7.27(m, 2H), 7.80-7.90(m, 4H)， 8.1 l(s, IH), 8.70(d, J=4.8Hz, IH) MS m/e(ESI) 462(MH+) 製造例 90
Figure imgf000125_0001
6—プロモ一 4—キノリノール 1. 7 9 g、 3—メチル一 1 一 4一ビラゾリルポ ロン酸 3. 8 3 g、 炭酸ナトリウム 4. 8 g、 トルエン 3 OmL、 エタノール 60 mLの混合物を窒素気流中撹拌しながらテトラキス （トリフエニルホスフィン） ノ、。 ラジウム 2 8 Omgを加え、 次いでこの混合物を窒素気流下 6時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却後酢酸ェチル及び水を加え、 有機層を分取した。 有機層を減 圧下濃縮し、 残渣にメタノール及びトルエンを加えて共沸し、 次いで酢酸ェチルを 加えて結晶を濾取した。 これを 60°Cで 20時間温風乾燥することにより、 標題化 合物 3. 14 gを淡赤褐色結晶として得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 2.40(s, 3H)， 6.26(d, J=7.2Hz, 1H), 7.20(m, 7H), 7.30(m, 9H)， 7.49(m, 2H), 7.59(dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 8.30(d, J=2.0Hz, 1H), 9.95(brs, 1H) 製 ^例 9 1
Figure imgf000125_0002
6一 (3—メチル一 1—トリチル ピラゾリル） 一 4一キノリル トリフル ォロメ夕ンスルホ不一ト
水素化ナトリウム （約 60%) 1 gの N、 TV—ジメチルホルムアミド懸濁液 3 Om Lを窒素気流中室温で撹拌しながら、 製造例 9 0で得られた 6— （3—メチルー 1 —トリチルー 1 一 4—ピラゾリル） 4一キノリノ一ル 3 . 9 1 の 、 N—ジ メチルホルムアミド溶液 5 O m Lを徐々に加えた。 次いで反応液を 4 0 で 3 0分 間撹拌し、 室温まで冷却してから —フエニルトリフルォロメタンスルホンイミド 6 gを固体のまま加え、 1時間撹拌した。 反応液を冷却し、 酢酸ェチル、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液、 水を加えて有機層を分取した。 有機層を水、 続いて飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサンノ酢酸ェチル） で 精製して標題化合物 3 . 5 7 gを無色アモルファスとして得た。
¾-NMR (CDC13)
δ： 2.54(s， 3H), 7.26(m, 7H), 7.34(m， 8H), 7.39(d, J=5.2Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.82(dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 8.02(d, J=2.0Hz, 1H), 8.13(d, J=8.8Hz, 1H), 8.89(d, J=5.2Hz, 1H) 製造例 9 2
Figure imgf000126_0001
6——（3—トリフルォロメチルー 1—トリチルー 1 ff_ 4一ピラゾリル） 一 4—キ ノリノ一リレ
製造例 9 0と同様の方法で、 6—プロモー 4—キノリノール 4 4 8 m gと 3—トリ フルォロメチルー 1 H— 4一ビラゾリルポロン酸 1 . 0 1 から、 標題化合物 8 4 O m gを淡黄色結晶として得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 6.28(d, J=7.6Hz, 1H), 7.15(m, 7H), 7.32(m, 8H), 7.44(d, J=8.8Hz, 1H)， 7.53(d, J=0.8Hz: 1H), 7.62(d, J=7.6Hz, 1H), 7.67(dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 8.29(d, J=2.0Hz, 1H) 製造例 9 3 .CF3 CPh3
6- (3—トリフルォロメチル— 1一トリチル _ IH—ピラゾリル） —4ーキノリ ル トリフルォロメタンスルホネート
製造例 94で得られた 6— ( 3—トリフルォロメチルー 1 _トリチル— 1 if一 4一 ピラゾリル） 一 4—キノリノール o 8oes l 4 Omg、 iV—フエニルトリフルォロメタン スルホンイミド 864mgを製造例 91と同様に反応させ、 標題化合物 525mg を無色アモルファスとして得た。
]H-NMR (CDC13)
δ： 7.18(m, 7H), 7.36(m, 8H), 7.43(d, J=5.2Hz, IH), 7.56(s, IH), 7.84(dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H)， 8.06(d, J=2.0Hz, IH), 8.17(d, J=8.8Hz, IH), 8.95(d, J=5.2Hz, IH) 製造例 94
Figure imgf000127_0001
6 - [3— (4—フルオロフェニル) — 1一トリチル— 1 ff— 4—ピラゾリル] 一 4一キノリノール
6—プロモー 4一キノリノール 56 Omg、 3一 (4一フルオロフェニル） 一 1 —トリチル— 1 — 4一ピラゾリルボロン酸 1. 68 gを製造例 90と同様に反応 させ、 標題化合物 1. 4 gを白色結晶として得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 6.23(d, J=7.2Hz, IH), 6.85(t, J=8.8Hz, 2H), 7.15〜7.38(m, 19H), 7.46(m, IH), 7.50(s, IH), 8.27(d, J=1.6Hz, IH), 10.65(br, IH) 製造例 95
Figure imgf000128_0001
6- [3- (4一フルオロフェニル) 一 1一トリチル— 1 J— 4一ピラゾリル] 一 4一キノリルトリフルォロメタンスルホネート
製造例 94で得られた 6— [3— (4—フルオロフェニル） 一 1_トリチル一 1/ 一 4一ピラゾリル] 一 4一キノリノ一ル 548mg、 Λ—フエニルトリフルォロ メタンス レホンイミド 536mgを製造例 91と同様に反応させ、 標題化合物 53 9 m gを無色アモルファスとして得た。
¾-NMR (CDC13)
δ： 6.98(m, 2H), 7.28(m, 7H), 7.35(m, 9H), 7.43(m, 2H), 7.53(s, 1H), 7.69(dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.87(d, J=2.0Hz, 1H), 8.06(d, J=8.8Hz, 1H), 8.90(d, J=5.2Hz, 1H) 製造例 96
Figure imgf000128_0002
6—ブロモー 4 _ (2—チェニル） キナゾリン
6—ブロモー 4 _クロ口キナゾリン 0. 6 gをトルエン 18mLに溶解し、 トリ— n—ブチル （2—チェニル） ス夕ナン 0. 82mLとテトラキス （トリフエニルフ ォスフィン） パラジウム （0) 0. 14 gを加えて窒素雰囲気下、 80 で 24時 間攪拌した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキ サン Z酢酸ェチル） で精製して標題化合物 0. 29 gを黄色結晶として得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 7.30 (t, J=4.4Hz, 1H) , 7.70 (d, J=5.2Hz, 1H) , 7.85 (d, J=3.6Hz, 1H) , 7.97-8.00 (m, 2H) , 8.66 (m, lH),9.28(s, 1H) 製造例 97
Figure imgf000129_0001
6—ブロモ一4一 (4_フルオロフェニル) キナゾリン
実施例 96と同様の方法で、 6—ブロモー 4一クロ口キナゾリン 1. 2 gと 4ーフ ルォ口- （トリ _n—ブチルス夕ニル） ベンゼン 1. 99mLから標題化合物 0. 25 gを無色結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13)
δ： 7.46 (t, J=8.6Hz, 2H) , 7.85 (d, J=5.4Hz, 1H),7.87 (d, J=5.4Hz, 1H)， 8.04 (d, J=8.4Hz, 1H) , 8.13-8.19 (m, 2H) , 9.37(s, 1H) 製造例 98
Figure imgf000129_0002
6—プロモー 4— [4- (メチルスルファニル） フエニル] キナゾリン
4- (メチルチオ） フエニルボロン酸 0. 83 gをジェチルエーテル 1 OmLに溶 解し、 1， 3—プロパンジオール 0. 36 mLを加えて室温で 1時間攪拌した。 生 成した水をデカンテ一シヨンで除き、 トルエンを加えて溶媒を減圧留去した。 得ら れた無色オイルに V、 V—ジメチルホルムアミド 2 OmL、 6—ブロモ—4一クロ 口キナゾリン 1. 1 g、 テトラキス (トリフエニルフォスフィン） パラジウム (0) 0. 26 g、 とリン酸カリウム 1. 44 gを加えて窒素雰囲気下、 70でで 5時間 攪拌した。 水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナ トリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へ キサン 酢酸ェチル） で精製して標題化合物 0. 62 gを無色結晶として得た。 'H-NMR fDMSO-d6)
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9SlfO/Z0df/X3d Z.01880/J0 OAV 6— [3— （4—フルオロフェニル） _ 1一トリチルー 1 //一 4一ピラゾリル] 一
4—キナゾリノール
製造例 90と同様の方法により、 6—ブロモー 4ーキナゾリノール 10 Omgと 3 一 （4一フルオロフェニル） 一 1—トリチル一 1 H— 4一ピラゾリルボロン酸 （製 造例 25化合物） 400 m gから標題化合物 44 m gを無色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO- ）
δ： 7.13-7.21 (m, 8H) , 7.32-7.42 (m,HH) , 7.55-7.60 (m, 2H) , 7.65 (s, IH) , 7.92 (dd, J=2.3, 0.4Hz, lH)，8.05(s, IH) 製造例 104
Figure imgf000132_0001
6— [3— （4一フルオロフェニル） 一 1一トリチル一 1 — 4—ピラゾリル] 一 4—キナゾリニル トリフルォロメ夕ンスルフォネート
製造例 91と同様の方法により、 製造例 103で得られた 6— [3- (4—フル オロフェニル) 一 1一トリチルー 1 ff一 4一ピラゾリル] 一 4—キナゾリノール 0.
73 gと V—フエ二ル卜リフルォロメタンスルフォンイミド 0. 57 gから標題化 合物 0. 39 gを黄色油状物として得た。
'H-NMR (DMSO-d6)
δ :7.13-7.45 (m, 19H), 7.65-7.80 (m, 3H),8.03 (s, 1H)， 8,46(s, IH) 製造例 105
Figure imgf000132_0002
6 - (6—プロモ— 1 ff一べンゾ [d] イミダゾールー 1一ィル） 一 3—ピリジル シァナイドと 6— (5—プロモー 1 H一べンゾ [c/]イミダゾールー 1一ィル） 一 3—ピリジルシアナイドの 1 ： 1混合物
5—プロモー 1 if —ベンゾ [d] イミダゾール 2 g、 6—クロロー 3—ピリジル シアナイド 1. 39 g、 炭酸カリウム 2. 81 g、 N、 TV—ジメチルホルムアミド 2 OmLの混合物を窒素雰囲気下、 100°Cで 4時間攪拌した。 水を加え酢酸ェチ ルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒 を減圧留去して標題化合物 2. 85 gを淡肌色固体として得た。
】H- NMR (DMSO-d6)
δ： 7.50(dd, J=8.6, 2.0Hz, 0.5H), 7.54(dd, J=8.6, 2.0Hz, 0.5H), 7.72(d, J=8.6Hz, 0.5H), 7.97(d, J=2.0Hz, 0.5H), 8.17(dd, J=8.8, 2.6Hz, 0.5H), 8.18(dd, J=8.8， 2.6Hz, 0.5H), 8.34(d, J=8.6Hz, 0.5H), 8.54(dd, J-8.8, 0.8Hz, 0.5H), 8.55(dd, J=8.8, 0.8Hz, 0.5H), 8.60(d, j=2.0Hz, 0.5H), 9.06(dd, J=2.6, 0.8Hz, 0.5H), 9.09(dd, J=2.6, 0.8Hz, 0.5H), 9.13(s, 0.5H), 9.14(s, 0.5H) ' 製造例 106
Figure imgf000133_0001
6—ブロモー 4— {4— [3 - (トリフルォロメチル） フエニル] ピぺラジン一 1 ーィル } キナゾリン
6—ブロモー 4一クロ口キナゾリン 300mg、 1一 [3— （トリフルォロメチル） フエニル] ピぺラジン 350mg、 トリェチルァミン 0. 18mL、 N、 T —ジメ チルホルムアミド 5mLの混合物を室温で 4時間撹拌した。 溶媒を減圧留去後、 シ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル） でし、 黄油状物を得 た。 これをジェチルエーテルから結晶化して標題化合物 360 m gを淡黄色結晶と して得た。
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5—プロモ一 3— （4一フルオロフェニル） ベンゾ 「c] イソォキサゾール
1一プロモー 4—ニトロベンゼン 1 3 gと 2— ( 4一フルオロフェニル) ァセトニ トリル 7 . 6 8 mLと水酸化ナトリウム 3 . 9 gをエタノール 1 3 O mL中、 4 0 で 2 4時間攪拌した。 放冷後水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去しシリカゲルクロマトグ ラフィー （へキサン Z酢酸ェチル） で精製した後、 へキサンノ酢酸ェチルから再結 晶して標題化合物 2 . 9 gを淡褐色結晶として得た。
¾- NMR (CDC13)
(5 : 7.25-7.3 l(m, 2H), 7.38 (dd, J=9.5, 1.6Hz, 1H) , 7.53 (dd, J=9.5, 0.8Hz, 1H) , 7.96- 8.05(m, 3H) 製造例 1 1 0
5— （1 / /一 3—ピラゾリル） 一 2—チォフェンカルボ二トリル
製造例 3と同様の方法で、 5—ァセチルチオフェン一 2—力ルポ二トリル 4 . 2 g から標題化合物 3 . 7 8 g (黄色固体） を得た。
'H-NMR (DMSO-d6)
δ： 6.80(d, J=2.2Hz, 1H), 7.53(d, J=4.2Hz, 1H), 7.85(d, J=2.2Hz, 1H), 7.91(d, J=4.2Hz, m) 製造例 1 1 1 εて
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3— (5—シァノー 2—チェニル） 一 1一トリチルー 1 //— 4ーピラゾリルポロン 製造例 32と同様にして、 5— (4—ョ一ドー 1一トリチルー 1H— 3—ピラゾリ ル） 一 2—チォフェンカルボ二トリル 3. 5 gから標題化合物 1. 22 g (無色結 晶） を得た。
- NMR (DMSO -も）
6： 7.03-7.10(m, 6H), 7.30-7.4 l(m, 10H), 7.85(d, J=4.0Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 8.06(d, J=4.0Hz, 1H), 8.20(br, 1H) 製造例 1 17
Figure imgf000138_0002
5— [4一 (4, 4， 5, 5—テトラメチルー 1， 3， 2—ジォキサボロラン一 2 —ィル） 一 1一トリチルー 1 H— 3—ピラゾリル] 一 2—チォフェンカルボン酸 メチルエステル
5- (4一ョード一 1一トリチルー 1 H— 3—ピラゾリル〉 —2—チォフェンカル ボン酸 メチルエステル 10 g、 ビス （ピナコラート） ジポロン 5. 7 g、 [1, 1 ' 一ビス （ジフエニルフォスフイノ） フエ口セン] ジクロロパラジウム （Π) 、 ジクロロメタン付加物 （1 ： 1) 0. 7 g、 酢酸カリウム 5. l gをジメチルスル ホキシド 250mL中、 80でで 4時間撹拌した。 ビス （ピナコレート） ジボロン 3 gを追加してさらに 24時間撹拌した。 水、 酢酸ェチルを加えてセライトろ過し、 酢酸ェチルで抽出した。 硫酸マグネシウムで有機層を乾燥後、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィ一で精製し標題化合物 2. 73 gを得た （無色結晶、 再結晶溶媒： ジェチルエーテル一へキサン） 。
'H-NMR (CDC13)
δ： 1.32(s， 12H), 3.85(s, 3H), 7.13-7.19(m, 6H), 7.28-7.34(m, 9H)， 7.69(s, 1H), 7.7 l(d J=4.0Hz, 1H), 7.98(d, J=4.0Hz, 1H) 製造例 1 1 8
Figure imgf000139_0001
1— [ 4一 （2—トリメチルシラニルエトキシメトキシ） フエニル] エタノン
4ーヒドロキシァセトフエノン 2 . 7 2 g、 ジイソプロピルェチルァミン 5 . 2 m Lのジクロロメタン溶液 3 O mLを窒素気流中氷水冷却下撹袢しながら、 2— (卜 リメチルシリル） エトキシメチルクロリド 4 . 2 mLを加えた。 次いで反応液を室 温で 4時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣に酢酸ェチル、 水を加えて有機 層を分取後飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を濃縮後得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢 酸ェチル） で精製して標題化合物 5 . 2 2 gを無色油状物として得た。
- NMR (CDC13)
δ： 0.05(s, 9H), 1.95(m, 2H), 2.57(s, 3H), 3.76(m, 2H), 5.28(s, 2H), 7.08(m, 2H), 7.94(m, 2H) , 製造例 1 1 9
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3— [ 4— ( 2—卜リメチルシラニルエトキシメトキシ） フエニル] 一 I ffーピラ 8ετ
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3 - (4—ニトロフエニル） 一1J /ーピラゾール
製造例 3と同様の方法で、 4' —ニトロァセトフエノン 8. 26 gから標題化合物 7. 55 gを黄褐色結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13)
δ： 6.75(d, J=2.0Hz, IH), 7.68(d, J=2.0Hz, IH), 7.97(d, J=8.8Hz, 2H), 8.28(d, J=8.8Hz, 2H) 製造例 123
Figure imgf000141_0002
3- (3, 4—ジフルオロフェニル) ーピラゾール
製造例 3と同様の方法で、 3 ' ， 4' ージフルォロアセトフエノン 4. 68 g力、ら 標題化合物 5. 05 gを淡黄色結晶として得た。
'H-NMR (CDC13)
6： 6.56fd. J=2.0Hz, IH), 7.18(m, 1H)， 7.48(m, IH), 7.60(m, 2H) 製造例 124
Figure imgf000142_0001
H
3— (2， 4—ジフルオロフェニル） — If ーピラゾール
製造例 3と同様の方法で、 2' , 4' —ジフルォロアセトフエノン 4. 68 g力、ら 標題化合物 5. 76 gを淡褐色結晶として得た。
-NMR (CDC13)
δ： 6.6901, J=2.0Hz, IH), 6.93(m, 2H), 7.64(d, J=2.0Hz, IH), 7.83(m, IH) 製造例 125
Figure imgf000142_0002
3 - (4 _ブロモフエニル） — Iffーピラゾール
製造例 3と同様の方法で、 4' 一プロモアセトフエノン 17. 28 gから標題化合 物 16. 74 gを淡黄色結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13)
δ： 6.60fd. J=2.0Hz, IH), 7.51(d, J=8.8Hz, 2H), 7.63(m, 3H) 製造例 126
Figure imgf000142_0003
H
3— p—トリル一 1 _ピラゾール
製造例 3と同様の方法で、 4' 一メチルァセトフエノン 4. 03 gから標題化合物 て τ
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3- (2, 4—ジクロロフエニル） 一 Iffーピラゾール
製造例 3と同様の方法で、 2' ， 4' ージクロロアセトフエノン 5. 67 gから標 題化合物 7. 1 gを淡褐色結晶として得た。
- NMR (CDC13)
6： 6.76fd. J=2.4Hz, IH), 7.28(dd, J=8.4, 2.0Hz, IH), 7.49(d， J=2.4Hz, IH), 7.64(m, 2H) 製造例 130
Figure imgf000144_0002
3 - (4—クロ口一 2—フルオロフェニル） 一 1/j "—ピラゾール
製造例 3と同様の方法で、 4' 一クロロー 2' —フルォロアセトフエノン 1 2. 5 l gから標題化合物 14. 39 gを赤白色結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13)
δ： 6.73(t, J=2.4Hz, IH), 7.20(m, 2H), 7.65(d, J=2.4Hz, IH), 7.81(td, J=8.0, 0.8Hz, IH) 製造例 13 1
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3—— [4— _(2—トリメチルシラニルエトキシメトキシ） フエニル] 一 1一トリチ 習 ¾¾¾ ¾3 · 9呦 齄翳 5 s ！： ·ε τ ζ τ \
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¾-NMR (CDC13)
δ： 6.57(d, J=2.4Hz, IH), 7.19(m, 6H), 7.32(m, 9H), 7.35(d, J=2.4Hz, IH), 7.44(dd, J=8. 0.8Hz, 1H)， 7.94(dd, J=8.4, 2.4Hz, IH), 8.72(dd, J=2.4, 0.8Hz, IH) 製造例 134
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2—メトキシー 5— (1—トリチルー 1H—ピラゾール一3—ィル） ピリジン
2一プロモ— 5一 (1—トリチル— 1 —ピラゾ一ルー 3—ィル) ピリジン （製造 例 133化合物） 933mg、 ナトリウムメトキシド （25%メタノール溶液） 2. 3mL、 メタノール 5mL、 N、 iV—ジメチルホルムアミドュ 5mLの混合物を 1 00°Cで一夜撹拌した。 反応液に酢酸ェチル、 テトラヒドロフラン、 水を加えて有 機層を分取後、 水で二回および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 標題化合物の粗生成物 819mgを 淡褐色結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13)
6： 3.93(s, 3H), 6.48(d, J=2.4Hz, IH), 6.73(dd, J=8.4, 0.8Hz, IH), 7.20(m, 6H), 7.31(m, 10H), 7.98(dd, J=8.4, 2.4Hz, IH), 8.55(dd, J=2.4, 0.8Hz, IH) 製造例 135
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3— （4—ニトロフエニル） 一 1一トリチルー 1 //—ピラゾ一ル s τ
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4— (4—プロモ— 1—トリチル— 1 Jf—ピラゾール— 3—ィル） フエニルァミン 鉄粉 2. 0 8 g、 塩化アンモニゥム 1 92mg、 エタノール 50mL、 水 1 8mL の混合物を 50°Cで撹拌しながら 4—プロモ— 3— （4一二トロフエニル） 一 1一 卜リチル一 1 H—ピラゾール （製造例 1 5 1化合物） 5. 42 gを固体のまま少し ずつ加えた。 次いでこの反応液を 3時間加熱還流した。 不溶物を濾去し、 濾液を減- 圧下濃縮した。 残渣に酢酸ェチル、 テトラヒドロフランを加えて水及び飽和食塩水 で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 標題化合物の粗生成物 5. 32 gを淡黄褐色ァモルファスとして得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 3.70(br, 2H), 6.68(d, J=8.8Hz, 2H), 7.20(m, 6H), 7.30(m, 10H), 7.70(m, 2H) 製造例 1 5 3
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[4— (4一ブロモ— 1一トリチル— I ff—ピラゾ一ルー 3—ィル） フエニル 1 ジ メチルァミン
4一 （4—プロモー 1 _トリチルー l ーピラゾールー 3—ィル） フエニルァミン (製造例 1 52化合物） 1. 44 g、 3 7%ホルムアルデヒド 0. 6 1mL、 1， 2—ジクロロェタン 40 mLの混合物に室温下トリァセ卜キシ水素化ホウ素ナト リウム 2. 54 gを少しずつ加え 3日間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル、 飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液を加えて撹拌後水を加えて有機層を分取した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄し， 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下 濃縮後得られた残渣にジィソプロ.ピルエーテルを加えてトリチユレーションし、 結 晶を濾取した。 この結晶を真空ポンプで乾燥し、 標題化合物 1. 18 gを淡褐色結 晶として得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 2.97(s, 6H), 6.63(d, J=8.8Hz, 2H), 7.18fm, 6H)， 7.31(m, 10H)， 7.80(d, J=8.8Hz, 2H) 製造例 154
Figure imgf000156_0001
4— [4一 (4—ブロモ一 1一卜リチル— 1 —ピラゾ一ル一 3—ィル) フエニル] モルホリン ·
4— (4—ブロモ—1—トリチルー 1 _ピラゾ一ルー 3—ィル） フエニルァミン (製造例 152化合物） 2. 4g、 2—プロモェチルェ一テル 0. 7mL、 よう化 ナトリウム 80 mg、 炭酸カリウム 1. 52 g、 N、 TV—ジメチルホルムアミド 5 OmLの混合物を 8 O^Cで 3日間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル、 水を加えて有機 層を分取後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン） で精製して標 題化合物 1. 21 gを淡黄色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13)
δ： 3.18(t, J=4.8Hz, 4H), 3.86(t, J=4.8Hz, 4H)， 6.92(d, J=8.8Hz, 2H), 7.18(m, 6H), 7.31(m, 10H), 7.82(d, J=8.8Hz, 2H) 製造例 155
Figure imgf000157_0001
4一プロモー 3— （3， 4ージフルオロフェニル） _ 1—トリチル— 1 ピラゾ ール
製造例 8と同様の方法で、 3— （3， 4ージフルオロフェニル） — 1一トリチル— 1 H—ビラゾ一ル （製造例 1 3 6化合物） 2 . 5 8 gから標題化合物 2 . 6 1 gを 白色結晶として得た。
-NMR (CDC13)
δ 7.15(m, 7H), 7.33(m, 9H), 7.40(s, IH), 7.65(m, IH), 7.72(m, IH) 製造例 1 5 6
Figure imgf000157_0002
4一プロモー 3— ( 2 , 4ージフルオロフェニル） _ 1—トリチルー 1 ff—ピラゾ ール
製造例 8と同様の方法で、 3— ( 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 1—トリチルー 1 ーピラゾ一ル （製造例 1 3 7化合物） 7 . 5 3 gから標題化合物 8 . 4 4 gを 淡褐色結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13)
δ 6.88(m, 2H), 7.18(m, 6H), 7.31(m, 9H)， 7.40(s, IH), 7.43(m, IH) 製造例 1 5 7 9£τ
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4—ブロモー— 3一 ( 2， _4ージクロ口フエニル) 一 1—トリチルー 1 H—ピラゾー
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製造例 8と同様の方法で、 3— （2， 4ージクロ口フエニル） — 1一トリチルー 1 H—ピラゾール （製造例 1 4 6化合物） 8 . 3 9 gから標題化合物 9 . 4 1 gを淡 褐色結晶として得た。
¾-NMR (CDC13)
δ： 7.19(m, 6H), 7.25(dd, J=8.4, 2.0Hz, IH), 7.32(m, 10H), 7.43(s, 1H)， 7.46(d, J=2.0Hz, IH) 製造例 1 6 4
Figure imgf000161_0002
4—プロモー 3— （4一クロ口一 2—フルオロフェニル） — 1—トリチル— 1 — ピラゾール
製造例 8と同様の方法で、 3— ( 4—クロ口— 2—フルオロフェニル） 一 1一トリ チル— 1 一ビラゾ一ル （製造例 1 4 7化合物） 1 1 . 0 8 gから標題化合物 1 1 . 9 3 gを淡褐色結晶として得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 7.17(m, 8H), 7.33(m, 9H), 7.4 l(m, 2H) 製造例 1 6 5
Figure imgf000162_0001
3- [4- ( 2—トリメチルシラニルェトキシメトキシ) フエニル] — 1—トリチ ルー 1 — 4ーピラゾリルポロン酸
製造例 25と同様にして、 4—プロモー 3— [4- (2—トリメチルシラニルエト キシメトキシ） フエニル] 一 1—トリチルー 1 —ピラゾール （製造例 148化合 物） 4. 1 gから標題化合物の粗生成物 3. 72 gを無色アモルファスとして得た。 これを精製することなく次の反応に用いた。 製造例 166
Figure imgf000162_0002
3 - ( 2—ピリジル) _ 1 _トリチルー 1 J一 4—ビラゾリルポロン酸
製造例 25と同様にして、 2— (4—プロモ— 1一トリチルー 1 ーピラゾールー 3—ィル） ピリジン （製造例 149化合物） 4. 66 gから標題化合物の粗生成物 3. 75 gを淡褐色結晶として得た。 これを精製することなく次の反応に用いた。 'H-NMR (CDC13)
5： 7.12-7.40(m, 18H), 7.72(ddd, J=7.6, 7.6, 2.0Hz, IH), 7.80(s, IH), 8.16(d, J=8.0Hz, IH), 8.49(dt, J=5.2, 0.8Hz, IH) 製造例 167
Figure imgf000163_0001
CPh3
3— (2—メトキシピリジン一 5—ィル) 一 1—トリチル— 1 //— 4—ピラゾリル ボロン酸
製造例 2 5と同様にして、 5— （4—プロモー 1—トリチルー 1 H—ピラゾ一ルー 3—ィル） 一 2—メトキシピリジン （製造例 1 50化合物） 644mgから標題化 合物の粗生成物 7 28 mgを淡褐色結晶として得た。 これを精製することなく次の 反応に用いた。
Ή-NMR (CDC13)
(5: 3.94(s, 3H), 4.35(brs, 2H), 6.76(dd, J=8.4, 0.8Hz, 1H), 7.17(m, 6H), 7.31(m, 9H), 7.68(s, 1H), 7.83(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H)， 8.44(d, J=2.0Hz, 1H) 製造例 1 6 8
Figure imgf000163_0002
3— (4一二トロフエニル) -4- (4, 4, 5， 5—テトラメチル一 1, 3， 2 ージォキサポロラン一 2—ィル） _ 1ートリチルー 1 /—ビラゾ一ル
ビス （ピナコラート） ジポロン 1. 5 2 g、 酢酸カリウム 1. 47 g、 [1, 1 ' —ビス (ジフエニルホスフィノ) フエ口セン] ジクロロパラジウム (I) 20 6m g、 N、 T —ジメチルホルムアミド 2 OmLの混合物を窒素気流中室温で撹拌しな がら、 4一プロモ—3— (4—二トロフエニル） 一 1—トリチルー 1 —ピラゾー ル （製造例 1 5 1化合物） 2. 55 gの V、 T —ジメチルホルムアミド懸濁液 2 0 mLを加え、 次いで 8 5でで 5時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル、 水を加え分液 した。 有機層中の不溶物を濾去し、 濾液を水で二回および飽和食塩水で洗浄後無水
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3 - ( 4ートリフルォロメトキシフエニル) 一 1一トリチル _ 1 //_ 4ーピラゾリ ルポロン酸
製造例 2 5と同様にして、 4一プロモ一3— ( 4—トリフルォロメトキシフエ二ル) _ 1—トリチルー 1 H—ピラゾ一ル （製造例 1 6 2化合物） 3 . 8 5 gから標題化 合物の粗生成物 3 . 7 8 gを淡褐色アモルファスとして得た。 これを精製すること なく次の反応に用いた。
'H-NMR (CDC13)
δ： 4.30(s, 2H), 7.14-7.38(m, 17H), 7.66(d, J=8.4Hz, 2H), 7.70(s, IH) 製造例 1 7 9
Figure imgf000169_0002
3 - ( 2 , 4ージクロ口フエニル) 一 1一トリチル一 1 —ビラゾリルポロン 壁
製造例 2 5と同様にして、 4—ブロモー 3— ( 2 , 4ージクロ口フエニル） 一 1— トリチルー 1 Η—ピラゾール （製造例 1 6 3化合物） 3 . 7 4 gから標題化合物の 粗生成物 3 . 2 9 gを淡褐色アモルファスとして得た。 これを精製することなく次 の反応に用いた。
'H-NMR (CDC13) δ： 4.08(s, IH), 7.14-7.36(m, 18H),7.73(s, IH) 製造例 180
Figure imgf000170_0001
3— （4—クロロー 2 _フルオロフェニル） 一 1 _トリチルー 1 — 4—ビラゾリ ルポロン酸
製造例 25と同様にして、 4—ブロモー 3— (4—クロロー 2—フルオロフェニル) 一 1一トリチルー 1 —ピラゾ一ル （製造例 164化合物） 3. 62 gから標題化 合物の粗生成物 3. 46 gを淡褐色アモルファスとして得た。 これを精製すること なく次の反応に用いた。
Ή-NMR (CDC13)
δ： 4.24(s, IH), 7.14-7.38(m, 18H), 7.42(d, J=8.4Hz, IH), 7.69(s， IH) 製造例 181
Figure imgf000170_0002
6— [3— （ピリジン一 2—ィル） 一 1一トリチルー 1 —ピラゾールー 4一^ fル] イミダゾ [1， 2— a] ピリジン
6—プロモイミダゾ [1， 2— a] ピリジン 79mg、 3— （2—ピリジル） - 1 —トリチルー 1 — 4—ビラゾリルポロン酸 （製造例 166化合物） 345mgか ら製造例 34と同様の反応により、 標題化合物 233 mgを無色アモルファスとし て得た。
1 MR (CDC13)
δ： 7.12idd, J=9.6, 1.6Hz, IH), 7.18(m, 2H), 7.22-7.38(m, 15H), 7.47(s, IH), 7.50(s， IH), 691 8 τ w
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4一プロモー 3— (2—フルオロー 4ーメトキシフエ二ル）— 1_トリチル一 1 H ーピラゾール
製造例 15と同様の方法で、 4一プロモー 3— （2—フルオロー 4ーメトキシフエ ニル） —Iffーピラゾール 4. 62 gから、 標題化合物 （無色固体） 7. 72 gを 得た。
-NMR (CDC13)
6： 3.81(s, 3H), 6.65-6.73(m, 2H), 7.15-7.38(m, 16H), 7.39(s, 1H) 製造例 185
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3 - (2—フルオロー 4ーメトキシフエニル） 一4一（4， 4， 5, 5,—テトラメ チルー [1, 3, 2] ジォキサボロラン一 2—ィル）一 1一トリチルー 1 f ーピラ ゾ一ル
製造例 184で得られた 4—ブロモ— 3— （2—フルオロー 4—メトキシフエ二 ル） 一 1一トリチル— 1//ーピラゾール 1. 0 g、 酢酸カリウム 0. 58 g、 ビス (ピナコラート） ジポロン 0. 65g、 1， 1，一 [ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン] ジクロロパラジウム（11)8 Omgのジメチルスルホキシド 9mL溶液 を窒素雰囲気下 80 で 5時間加熱した。 水及び酢酸ェチルを加えセラィ卜ろ過後、 有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留 去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチ ル） で精製し標題化合物 227mg (無色結晶） を得た。
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δ： 1.24(s, 6H), 1.26(s, 6H), 3.80(s, 3H), 6.61(dd, J=12.0, 2.4Hz, 1H), 6.65(dd, J=7.6; 2.4Hz, 1H), 7.15-7.37(m, 15H), 7.41 (dd, J=8.0, 8.0Hz, 1H), 7.65(s, 1H) 製造例 1 8 6
Figure imgf000173_0002
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3 - ( 2—フルオロー 4—メチルフエニル） — ピラゾ一ル
1—ブロモー 2—フルオロー 4一メチルベンゼン 5 . 0 g、 トリプチル （1—エト キシビニル） チン 1 0 g及びテトラキス (卜リフエニルホスフィン) パラジウム 1 . 5 3 gのトルエン溶液 5 4 mLを 1 2 0でで 2時間加熱した。 室温に冷却後、 酢酸 ェチルで希釈し 1 0 %フッ化カリウム水溶液を加え 3 0分攪拌し、 生じる不溶物を セライトを通してろ別した。 有機層を水で洗浄後、 5 N塩酸水溶液とともに激しく 攪拌し加水分解を行い、 有機層をさらに水及び飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （へキサン/酢酸ェチル） で精製し 2 '—フルオロー 4 '—メチルァセトフエ ノン 4 . 6 1 g (黄色油状物） を粗精製物として得た。 粗精製の 2 ' 一フルオロー 4 ' —メチルァセトフエノン 4 . 6 1 gから、 製造例 3と同様の方法により標題化 合物 4 . 1 g (黄色油状物） を得た。
¾- NMR (CDC13)
δ： 2.32(d, J= 1.2Hz, 3H), 6.56(d, J=2.4Hz, 1H)， 7.04(dd, J=8.8, 8.8Hz, 1H), 7.39-7.45(m, 1H), 7.50-7.57(m, 1H), 7.61(d, J=2.4Hz, 1H) 製造例 1 8 7
Figure imgf000174_0001
4一ブロモ一3— (2—フルオロー 4一メチルフエニル) — I ff—ピラゾール 製造例 8と同様にして、 3— （2—フルオロー 4一メチルフエニル） — I f ーピラ ゾ一ル 4. l g力 ら、 標題化合物 5. 0 g (黄色油状物） を得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 2.33(s, 3H), 7.08(dd, J=8.8, 8.8Hz, IH), 7.53- 7.61(m, 2H), 7.62(s, IH) 製造例 1 8 8
Figure imgf000174_0002
4—プロモー 3— (2—フルオロー 4 _メチルフエニル)— 1—卜リチレー 1 H— ピラゾ一ル
製造例 1 5と同様の方法で、 4_プロモ— 3— （2—フルオロー 4一メチルフエ二 ル） 一 1 —ピラゾ一ル 5. 0 gから、 標題化合物 （無色固体） 5. 53 gを得た。 'H-NMR (CDC13)
δ 2.28(s, 3H), 7.00(dd, J=8.8, 8.8Hz, IH), 7.14-7.40(m, 17H), 7.64-7.69(m, IH) 製造例 1 8 9
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4'—フルオロー 2'— (2—メトキシェトキシ） ァセトフエノン
60%水素化ナトリウム 0. 84 gのテトラヒドロフラン （2 1mL) 懸濁液に、 上1ムssヽa ¾sトΐί2 Λ0 sa M j. I ·
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'H-NMR (CDC13)
δ： 1.57-2.00(m, 8H), 2.58(d, J=5.2Hz, 3H), 4.75- 4.83(m, 1H)， 6.57(dd, J=13.2, 2.4Hz, 1H), 6.70(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.85(dd, J=8.8, 8.8Hz, 1H) 製造例 199
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2，—フルォロ一 4，一 （2—メトキシェトキシ） ァセトフエノン
4，ーヒドロキシ一 2，一フルォロアセトフエノン 2. 52 g、 2—プロモェチルメ チルエーテル 1. 9 mLから製造例 198と同様にして標題化合物 （黄色油状物)
3. 27 gを得た。
Ή-NMR (CDC13)
δ： 2.59(d, J=5.2Hz, 3H), 3.45(s, 3H), 3.74-3.79(m, 2H), 4.13-4.19(m, 2H), 6.55(dd, J=13.2: 2.4Hz, 1H)， 6.76(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.87(dd, J=8.8, 8.8Hz, 1H) 製造例 200
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H
3— （4ーシクロペンチルォキシー 2—フルオロフェニル） 一If/ーピラゾール 製造例 3と同様の方法で、 4'ーシクロペンチルォキシー 2 '_フルォロアセトフエ 8んて
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3 - (2, 5—ジフルオロフェニル) — 1 /Jーピラゾール
製造例 3と同様の方法で、 2，， 5，ージフルォロアセトフエノン 5. 2 gから標題 化合物 5. 64 g (黄色固体） を得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 6.71-6.83(m, IH), 6.92-7.03(m, IH), 7.06-7.17(m, IH), 7.48-7.63(m, IH), 7.66(d, J=2.4Hz, IH) 製造例 2 1 3
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4ーブロモー 3 _ (2, 5—ジフルオロフェニル） 一ピラゾ一ル
製造例 8と同様にして、 3 _ (2， 5—ジフルオロフェニル） 一 I ff—ピラゾール 5. 64 gから、 クル一ドの標題化合物 1 1. 8 3 g (黄色油状物） を得た。 ¾ - NMR (CDC13)
5： 7.05-7.22Γπι, 2H), 7.50-7.66(m, IH), 7.68(s, IH) 製造例 2 1 4 4—プロモー 3— (2, 5—ジフルオロフェニル） 一 1—トリチル— 1 //—ピラゾ ール
製造例 15と同様の方法で、 4—プロモー 3— (2， 5—ジフルオロフェニル） 一 1H—ピラゾール 1 1. 53 から、 標題化合物 （微黄色固体） 6. 07 gを得た。
- NMR (CDC13)
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δ： 6.90-7.12fm, 2H), 7.13-7.40(m, 16H), 7.42(s, IH) 製造例 215
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3 - (2, 5—ジフルオロフェニル) — 1 _トリチルー 1 J一 4—ピラゾリルポ口 ン酸
製造例 25と同様にして、 4—ブロモ _ 3— （2， 5—ジフルオロフェニル） 一 1 一トリチルー 1 —ピラゾ一ル 6. 07 gから標題化合物 1. 68 g (淡茶色結晶) を得た。
'H-NMR (CDC13)
δ 4.16(s, IH), 6.90- 7.40(m， 18H), 7.70(s, IH) 製造例 216
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6—プロモー 4一 [4— (2—メチルスルホニルフエノキシ) ピぺリジン一 1一^ Γ ル] キノリン
製造例 221で得られた 6—プロモ— 4— [4- (2—メチルスルファニルフエノ キシ） ピぺリジン一 1一ィル] キノリン 743mgとォキソン 2. 1 g力 ら、 製造 例 43と同様の方法により、 標題化合物 35 lmgを得た。
'H-NMR (CDC13)
6 2.22-2.39(m, 4H), 3.17-3.24(m, 2H), 3.27(s, 3H), 3.50-3.59(m, 2H), 4.86-4.9 l(m, IH), 6.95(d, J=5.0Hz, IH), 7.10-7.15(m, 2H), 7.58-7.63(m, IH), 7.73(dd, J=8.8, 2.4Hz, IH), 7.92(d, J=8.8Hz, IH), 8.03(dd, J=8.0, 1.6Hz, IH), 8.15(d, J=2.4Hz, 1H)， 8.74(d, J=5.0Hz, IH) 製造例 223
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4一 [ヒドロキシ一 (4ーメチルスルファニルフエニル) —メチル] ピぺリジン一 1一力ルボン酸 f—ブチルエステル
1一プロモー 4ーメチルスルファニルベンゼン 38 Omgを無水テトラヒドロフ ラン 10 mLに溶かし、 一 70でで 1. 59 Mn—ブチルリチウムのへキサン溶液 1. 24mLを滴下した。 1時間撹拌後、 4一ホルミル—ピペリジン一 1—カルボ ン酸 ί一ブチルエステル 40 Omgの無水テトラヒドロフラン溶液 3mLを滴 下し一 70 で 2時間撹拌した。 徐々に 0でまで昇温させて、 水、 塩化アンモニ ゥム溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥し、 シリカゲル力 /vD/ O 9さ iofcId /-S880SAV
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( 2—メチルスルファニルフエニル） _ピペリジン— 4 rルーメタノン ·塩酸塩
4一 [ヒドロキシ— （2—メチルスルファニルフエニル） —メチル] ーピペリジン 一 1—カルボン酸 —プチルエステル （製造例 2 2 6化合物） 5 3 5 m gから製 造例 2 2 4と同様の方法で反応させ、 標題化合物 2 3 3 m gを無色結晶として得た。 'H-NMR (DMSO-d6)
δ： 1.69-1.80(m, 2H), 1.84-1.96(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.94-3.06(m, 2H), 3.24-3.32(m, 2H), 3.64-3.73(m, IH), 7.27-7.31 (m, IH) , 7.43-7.47 (m, IH) , 7.54-7.59 (m, IH) , 7.94-7.97 (m, IH) 製造例 2 2 8
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[ 1一 （6—ブロモキノリン一 4 _ィル） ピぺリジン— 4一ィル] ― ( 2—メチル スルファニルフエニル) メタノン
6—ブロモ一 4—クロ口キノリン 2 2 0 m gと （ 2—メチルスルファニルフエ二 ル） ピぺリジン一 4—ィル—メタノン '塩酸塩 （製造例 2 2 7化合物） 2 3 3 m g から製造例 8 2と同様の方法で反応させ、 標題化合物 1 7 6 m gを淡黄色結晶とし て得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 2.05-2.24(m, 4H), 2.48(s, 3H), 2.94-3.01(m, 2H), 3.43-3.5 l(m, IH), 3.60-3.66(m, 2H), 6.88(d, J=5.0Hz, IH), 7.22-7.26(m, IH), 7.39(d, J=7.2Hz, IH), 7.47-7.5 l(m, IH), 7.70- Z6T
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4， - (4一^ Γミダゾ [1, 2 - a] ピリジン _ 6—ィル一 1—トリチル一1 — ピラゾールー 3—ィル） ビフエニル—2—カルボン酸 メチルエステル （製造例 2 19化合物） 142mgから製造例 39と同様の反応により、 標題化合物 134m gを無色アモルファスとして得た。
- NMR (CDC13)
5： 3.66(s, 3H)， 7.15(dd, J=9.2, 1.6Hz， 1H), 7.27(m, 9H), 7.36(m, 11H), 7.48(s, 1H), 7.51(dd, J=9.2, 0.8Hz, 1H), 7.54(d, J=8.4Hz, 2H), 7.66(s, 1H), 7.80(dd, J=7.6, 0.8Hz, 1H), 8.04(dd, J=1.6, 0.8Hz, 1H) 製造例 23 1
H CI
2— (3—クロ.ロー 2—ピリジニルァミノ) エタノール
2, 3—ジクロ口ピリジン 1 1. 46 gと 2—アミノエ夕ノール 9. 8mLを 10 0 で 24時間加熱した後、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥後、 溶媒を留 去して得られた粗成績体をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへ キサン） で精製して標題化合物 2. 1 g (黄色油状物） を得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 3.63-3.68(m, 2H), 3.84(t, J=4.8Hz, 2H), 4.48(brs, 1H), 5.45(brs, 1H), 6.57(dd, J=8.0, 5.2Hz , 1H), 7.48(d, J=8.0Hz, 1H), 7.97(d, J=5.2Hz, 1H) 製造例 232
H CI N人
2 - (5—ブロモー 3—クロ口一 2—ピリジニルァミノ） エタノール
2 - (3—クロ口一2—ピリジニルァミノ） エタノール 2. 1 gをジクロロメタン 25 mLに溶解し 0でで V—プロモスクシンイミド 2. 3 gを少量ずつ加えた後、 1. 5時間撹拌した。 酢酸ェチルで希釈後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥後、 溶媒を留去して標題化合 物 3. 17 g (黄色油状物） を得た。
¾- NMR (CDC13)
δ： 3.63-3.76(m, 2H), 3.86(t, J=4.8Hz, 2H), 5.58(brs, 1H), 7.65(d, J=2.0Hz, 1H), 8.05(d, J=2.0Hz, 1H) 製造例 233
Figure imgf000196_0001
6—ブロモ一 8—クロロー 2， 3—ジヒドロイミダゾ [1 , 2_ a] ピリジン
2— (5—ブロモ一 3—クロロー 2—ピリジニルァミノ ) エタノール 3. l'7 gを キシレン 25mLに懸濁させ、 塩化チォニル 4. 5mLを室温で滴下し、 14時間 100でで加熱した。 生じた固体をろ取後、 酢酸ェチルで洗浄し標題化合物の塩酸 塩 2. 3 gを得た。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性にし、 酢酸ェ チルおよびジクロロメタンで抽出した。 無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥後、 溶 媒を留去して標題化合物 2. 08 g (黄色固体） を得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 4.00-4.16fm, 4H), 7.00(d, J=2.0Hz, 1H), 7.08(d, J=2.0Hz, 1H) 製造例 234
Figure imgf000196_0002
6—ブロモ一8—クロロイミダゾ [1， 2— ピリジン
6—ブロモ一 8—クロロー 2, 3—ジヒドロイミダゾ [1， 2— a] ピリジン 2. 08 gをアセトン 36mLに溶解し、 二酸化マンガン 9. l gとともに 9時間加熱 還流した。 反応液を室温まで冷却後、 セライトを通してろ過し酢酸ェチルで洗浄し た。 溶媒を留去して得られた粗成績体を N Hシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (酢酸ェチルノへキサン） で精製して標題化合物 1. 27 g (淡黄色結晶） を得た。
Figure imgf000197_0001
δ： 7.38(d,J= 1.2Hz, IH), 7.63(s, IH), 7.70(s, IH), 8.25 J=1.2Hz, IH) 製造例 235
Figure imgf000197_0002
8—クロロー 6一 [3— (4一フルオロフェニル) — 1—トリチルー 1 一 4ーピ ラゾリル] イミダゾ [1， 2 _ a] ピリジン
製造例 34と同様にして、 6—ブロモー 8—クロロイミダゾ [1， 2— s] ピリジ ン 40 Omg、 3一 (4—フルオロフェニル) 一 1 _トリチル— 1 /一 4一ピラゾ リルボロン酸 （製造例 25化合物） 853mgから、 標題化合物 929mg (淡黄 色アモルファス） を得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 6.95-7.02(m, 2H), 7.14(d, J=1.2Hz, IH), 7.21-7.29(m, 6H), 7.32-7.40(m, 9H)， 7.42(s, IH), 7.43-7.49(m, 2H)， 7.54(d, J=1.2Hz, IH), 7.65(d, J=1.2Hz, IH)，7.93(d, J=1.2Hz, IH) 製造例 236
Figure imgf000197_0003
8—クロ口 _6— [3— (4—フルオロフェニル) _ 1一トリチルー 1 —4—ヒ ラゾリル] 一 3—ョードイミダゾ [1， 2— a] ピリジン
製造例 39と同様にして、 8_クロ口一6— [3- (4—フルオロフェニル） ー 1 96T
^Γι [ — 2 Ί] ί 5 {Λ( Π ^ λ - -Hl -Λ(^ Γι4一 Τ) 一 9_ — Ε— ε—口□ — 8
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9 爾 Odf/ェ:) d .0Ϊ880/Ζ0 OAV 製造例 3 9と同様にして、 8—クロロー 6— （1一トリチル一 1 JJ一 4—ビラゾリ ル） イミダゾ [ 1， 2 _ a] ピリジン （製造例 2 3 7化合物） 8 2 O m gから標題 化合物 0 . 8 6 gを淡茶褐色アモルファスとして得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 7.17-7.24(m, 6H), 7.33-7.40(m, 9H), 7.39(d, J=1.6Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.95(s, 1H) , 8.1 l(d, J=1.6Hz, 1H) 製造例 2 3 9
Figure imgf000199_0001
( 5—プロモー 2—ピリジニル） ― (2， 2—ジメトキシェチル)ァミン
2 , 5—ジブロモピリジン 5 0 gとアミノアセトアルデヒドジメチルァセタ一ル 5 0 mLを 1 3 0 °Cで 8時間加熱した後、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥後、 溶媒を留去して得られた粗成績体をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェ チルズへキサン） で精製して標題化合物 2 3 . 5 3 g (黄色油状物） を得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 3.42(s, 6H)， 3.45(dd, J=5.6, 5.6Hz, 2H), 4.53(t, J=5.6Hz, 1H), 4.60-4.72(m, 1H), 6.34(d, J=8.8Hz, 1H), 7.46(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 8.1 l(d, J=2.4Hz, 1H) 製造例 2 4 0
Figure imgf000199_0002
3— （5—プロモー 2 _ピリジニルァミノ） 一 2—ヒドロキシプロピオ二トリル ( 5—プロモー 2 _ピリジニル） 一（2, 2—ジメトキシェチル)ァミン 2 3 . 5 3 gをテ トラヒドロフラン 1 8 O mLに溶解し、 1 N塩酸 1 8 O m Lを加え 7 0 °Cで 3 . 5 時間加熱した後、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えアル力リ性にし酢酸ェチル で抽出した。 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥後、 溶媒を 留去して粗アルデヒド 1 1 . 8 gを得た。
引き続き、 粗アルデヒドをトルエン 1 1 O mLに溶解し、 0 で 1 . 0 Mジェチル アルミニウムシアニド—トルエン溶液 8 3 mLをゆつくり滴下し、 さらに室温で 1 8時間攪拌した。 反応液を氷に注ぎ不溶物をセライトを通してろ別し、 酢酸ェチル で洗浄した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去して得られた粗成績体をシリカゲル力ラム クロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン） で精製して標題化合物 7 . 2 g (黄 色油状物） を得た。
-雇 R (CDC13)
δ： 3.57-3.73(m, IH), 3.81-3.92(m, IH), 4.62-4.78(m, IH), 5.00-5.14(m, IH), 6.53(d, J=8.8Hz, IH), 7.57(dd, J=8.8, 2.4Hz, IH), 8.08(d, J=2.4Hz, IH) 製造例 2 4 1
Figure imgf000200_0001
トルエン—4—スルホン酸 2— ( 5—ブロモ _ 2—ピリジニルァミノ） 一 1—シ ァノエチルエステル
3— （5—ブロモ一 2—ピリジニルァミノ） — 2—ヒドロキシプロピオ二トリル 7 . 2 gをジクロロメタン 6 O mLに溶解し、 0 °Cでジイソプロピルェチルァミン 7 . 8 mL及び 4一トルエンスルホン酸クロリド 6 . 3 gをカロえ、 徐々に室温まで昇温 しながら 2時間攪拌した。 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を注ぎ酢酸ェチルで抽出 後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥後、 溶媒を留去して 得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサ ン） で精製して標題化合物 7 . 6 4 g (黄色油状物） を得た。
'H-NMR (CDC13)
6： 2.44(s, 3H), 3.66-3.75(m, IH), 3.91-3.98(m, IH), 4.65-4.75(m, IH), 5.39(dd, J=8.0, 3.2Hz， IH), 6.28(d, J=8.8Hz, IH), 7.30(d, J=8.0Hz, 2H), 7.46(dd, J=8.8, 2.4Hz, IH), 7.76(d, J=8.0Hz, 2H), 8.04(d, J=2.4Hz, 1H) 製造例 242
Figure imgf000201_0001
6—プロモー 2, 3—ジヒドロイミダゾ [1., 2_ a] ピリジン一 3—カルボニト リル
トルエン— 4—スルホン酸 2— （5—ブロモ一2—ピリジニルァミノ） 一 1—シ ァノエチルエステル 7. 64 gをァセトニトリル 76mLに溶解し 15時間加熱還 流した。 溶媒を留去後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎジクロロメタンで抽 出後、 無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥後、 NHシリカゲルを通してろ過した。 溶媒を留去し標題化合物 3. 83 g (黄色固体） を得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 4.24(dd, J=14.8, 8.4Hz, 1H), 4.33(dd, J=14.8, 12.0Hz, 1H), 4.94(dd, J=12.0, 8.4Hz, 1H), 6.33(d, J=10.0Hz, 1H)， 6.85(dd, J=10.0, 2.0Hz, 1H), 7.16(d, J=2.0Hz, 1H) 製造例 243
Figure imgf000201_0002
6—ブロモイミダゾ [1， 2— a] ピリジン—3—力ルポ二トリル
方法 1) 製造例 242で合成した 6—ブロモ—2, 3—ジヒドロイミダゾ [1, 2 — a] ピリジン _3—力ルポ二トリル 3. 83 gを 1., 4一ジォキサン 34mLに 溶解し、 2, 3—ジクロロー 5， 6—ジシァノー 1 , 4—ベンゾキノン 4. 3 gと 共に 90°Cで 2時間加熱した。 酢酸ェチルで希釈後、 セライトを通して不溶物をろ 別し、 ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸 ナトリウムで有機層を乾燥後、 NHシリカゲルを通してろ過した。 溶媒を留去し標 題化合物 3. 24g (茶色固体） を得た。
Figure imgf000202_0001
δ： 7.53(dd, J=9.2， 1.6Hz, IH), 7.68(dd, J=9.2, 0.4Hz， IH), 8.15(s, IH), 8.51-8.54(m, IH) 方法 2) 6—プロモ— 3—ョードイミダゾ [1, 2— a] ピリジン （製造例 49化 合物） 80 gをテトラヒドロフラン 50 OmLに溶解し、 0 で1. 0 M臭化イソ プロピルマグネシウム一テトラヒドロフラン溶液 273mLをゆつくり滴下し 3 0分攪拌後、 4一トルエンスルホニルシアニド 68 gのテトラヒドロフラン溶 f夜 3 8 OmLを 1時間かけてゆっくり滴下し、 さらに 1. 5時間攪拌した。 反応液を氷 水に注ぎ酢酸ェチルで希釈後、 セライトろ過した。 有機層を分離後、 水層を酢酸ェ チルで抽出し、 集めた有機層を飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで有機 層を乾燥後、 NHシリカゲルを通してろ過した。 溶媒を留去し得られた固体をジェ チルエーテルで粉碎しろ取後、 へキサンで洗浄し標題化合物 39. 4g (茶色固体） を得た。 製造例 244
Figure imgf000202_0002
6—ブロモ—TV—ヒドロキシイミダゾ [1， ピリジン— 3—カルボキシァ ミジン
6—プロモイミダゾ [1, 2— a] ピリジン— 3—力ルポ二トリル 39. 4gをト ルェン 71 OmL及びメタノール 9 OmL混合溶媒に懸濁し、 ヒドロキシルァミン 塩酸塩 13. 6 gおよびカリウム t—プチルォキシド 22 gと共に 2. 5時間加熱 還流した。 溶媒を留去し得られる固体をメタノールに懸濁し、 水を加えた。 生じた 沈殿物をろ取し、 水で洗浄後乾燥することにより標題化合物 35. 3 g (茶褐色固 体） を不純物との混合物として得た。
Ή-NMR (DMSO-d6)
δ： 6.12(brs, 2H), 7.49(dd, J=9.6, 2.0Hz, IH), 7.67(d, J=9.6Hz, IH), 8.15(s, 1H)， 8.59(d, J=2.0Hz, IH), 9.95(s, IH) 製造例 245
Figure imgf000203_0001
6—ブロモ—3— （5—フエニル— [1, 2， 4] ォキサジァゾ—ルー 3—ィル） イミダゾ [1， 2_ a] ピリジン
6—ブロモー V—ヒドロキシイミダゾ [1, 2— a] ピリジン一 3—力ルポキシァ ミジン （製造例 244化合物） 34mgをジクロロメタン lmLに懸濁し、 01：で ジイソプロピルェチルァミン 35 L及び塩化ベンゾィル 17 ^しを加ぇ1時間 攪拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルーテトラヒドロフラ ン混合溶媒で抽出し飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリゥムで有機層を乾燥後、 溶媒を留去し中間体 43mgを得た。
引き続き、 得られた中間体をテトラヒドロフラン 4mLに溶解し、 1. 0Mフッ化 テトラプチルアンモニゥムーテトラヒドロフラン溶液 0. 12mLを滴下し室温で 3時間攪拌した。 酢酸ェチルで希釈後、 水及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ卜 リウムで乾燥後、 溶媒を留去して得られた粗成績体をシリカゲル力ラムクロマトグ ラフィ一 （酢酸ェチル /へキサン） で精製して標題化合物 13 mg (黄色固体） を 得た。
'H-NMR rCDCl^
δ： 7.49(dd, J=9.6, 2.0Hz, IH), 7.56- 7.68(m, 3H), 7.69(dd, J=9.6, 0.8Hz， IH), 8.23-8.29(m, 2H), 8.47(s, IH), 8.41-8.45(m, IH) 製造例 246 σΝ
6—ブロモ—3— (5—メチルー 「1, 2, 4] ォキサジァゾ—ル— 3—ィル） ィ ミダゾ [1， 2— a] ピリジン
製造例 245と同様にして、 6—プロモー —ヒドロキシイミダゾ [1, 2— a] ピリジン— 3—カルボキシアミジン (製造例 244化合物) 12 Omgからァシル 化剤に無水酢酸 53 Lを用いて反応を行い、 標題化合物 33mg (淡黄色ァモル ファス） を得た。
'H-NMR (CDC13)
6： 2.71(s, 3H), 7.47(dd, J=9.6, 2.0Hz, IH), 7.67(dd, J=9.6, 0.8Hz, IH), 8.35(s, IH), 9.34(dd, J=2.0, 0.8Hz, IH) 製造例 247
Figure imgf000204_0001
2— (3—フルオロー 2—ピリジニルァミノ） エタノール
2—クロロー 3—アミノビリジン 12. 8 gを 60%へキサフルォロリン酸水溶液 12 OmLに懸濁し、 0 °Cで亜硝酸ナトリウム 9. 0 gを少量ずつ加えると結晶が 析出した。 結晶をろ取後、 ジェチルェ一テルで洗浄し、 ジァゾ二ゥム塩 15. 75 gを得た。
引き続き、 ジァゾ二ゥム塩をキシレン 10 OmLに懸濁し 85 で 3時間加熱した 後、 卜リェチルアミン 28 mLを加え、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で希釈後、 酢酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥 後、 シリカゲルを通してろ過した。 酢酸ェチルを留去し、 得られるキシレン溶液に、 2—アミノエタノール 6. OmLを加え 13 Ot:で 10時間加熱した。 以下製造例 231と同様の操作を行い標題化合物 385mg (黄色油状物） を混合物として得 た。
Figure imgf000205_0001
δ： 3.60-3.68(m, 2H), 3.84(t, J=4.8Hz, 2H), 6.52-6.60(m, IH), 7.12-7.20(m, IH), 7.80- 7.85(m, IH) 製造例 248
Figure imgf000205_0002
6—ブロモ _ 8—フルオロー 2, 3—ジヒドロイミダゾ [1, 2— a] ピリジン 製造例 232と同様にして、 製造例 247で得られた 2— (3—フルオロー 2—ピ リジニルァミノ） エタノール 385mgから 2— (5—ブロモ一 3—フルォロピリ ジン一 2—ィルァミノ) エタノール 245 mgを混合物として得た。 引き続き、 製 造例 233と同様にして標題化合物 87mg (黄色固体） を得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 3.97-4.17fm, 4H), 6.63(dd, J=10.0, 2.0Hz, IH), 6.98(d, J=2.0Hz, IH) 製造例 249
Figure imgf000205_0003
6—ブロモ _8—フルォロイミダゾ [1， 2— a] ピリジン
製造例 234と同様にして、 6—ブロモー 8—フルオロー 2， 3—ジヒドロイミダ ゾ [1, 2— a] ピリジン 87mgから標題化合物 46mg (淡黄色結晶） を得た。 'H-NMR (CDC13)
δ： 7.03(dd, J=9.6, 1.6Hz, IH), 7.63(d, J=3.6Hz, IH), 7.67(s, IH), 8.12- 8.15(m, IH) 製造例 250
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6- C3- (4一フルオロフェニル) 一 1—トリチルー 1 ff— 4一ピラゾリル] ― 3—ョ一ドー 8—メチルイミダゾ [1, 2_ a] ピリジン
製造例 39と同様にして、 6— [3— (4—フルオロフェニル） 一 1—トリチルー Iff— 4—ピラゾリル] —8—メチル一イミダゾ [1， 2— a] ピリジン （製造例 253化合物） 813 mgから標題化合物 904m gを無色アモルファスとして得 た。
Ή-NMR (CDC13)
6： 6.88-6.92(m, IH), 6.94-7.02(m, 2H), 7.23-7.30(m, 6H), 7.32- 7.40(m, 9H), 7,44-7.50(m, 3H), 7.65(d, J= 1.6Hz, IH), 7.83-7.85(m, IH) 製造例 255
Figure imgf000208_0002
6—プロモー 3— (5—シクロプロピル— [1， 2， 4] ォキサジァゾ—ルー 3 - ィル) イミダゾ [1， 2— a] ピリジン
製造例 245と同様にして、 6—プロモー V—ヒドロキシイミダゾ [1, 2_ a] ピリジン— 3—カルポキシアミジン （製造例 244化合物） 295mgからァシル 化剤にシクロプロパンカルポニルクロリド 0. 115mLを用いて反応を行い、 標 題化合物 17 Omg (淡黄色アモルファス） を得た。
'H-NMR (CDC13)
δ 1.27-1.42(m, 4H), 2.26- 2.34(m, IH), 7.44(dd, J=9.6, 2.0Hz , IH), 7.65(dd, J=9.6, 0.8Hz, IH), 8.31(s, IH), 9.31(dd, J=2.0, 0.8Hz, IH) 製造例 256
Figure imgf000209_0001
6—ブロモ _3— [5— (2—フエニルシクロプロピル） - [1， 2, 4] ォキサジ ァゾールー 3—ィル] イミダゾ [1， 2— a] ピリジン
製造例 245と同様にして、 6—ブロモー V—ヒドロキシイミダゾ [1, 2_ a] ピリジン一 3—カルポキシアミジン （製造例 244化合物） 202mgからァシル 化剤にトランス一 2 _フエニルシクロプロパンカルボニルクロリド 0. 14mLを 用いて反応を行い、 標題化合物 115mg (無色結晶） を得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 1.78(ddd, J=8.8, 6.8, 5.2Hz, IH), 1.97(ddd, J=8.8, 5.2, 5.2Hz, IH), 2.55(ddd, J=8.8, 5.2, 4.4Hz, IH), 2.85(ddd, J=8.8, 6.8, 4.4Hz, IH), 7.16- 7.38(m, 5H), 7.45(dd, J=9.6, 2.0Hz , IH), 7.66(dd, J=9.6, 0.8Hz, IH), 8.34(s, IH), 9.33(dd, J=2.0, 0.8Hz, IH) 製造例 257
Figure imgf000209_0002
8_クロ口一 6— [3 - (2， 4ージフルオロフェニル） 一 1—トリチル一 1 — 4—ピラゾリル] イミダゾ [1， 2— a] ピリジン
製造例 34と同様にして、 6—ブロモ一8—クロロイミダゾ [1, 2— a] ピリジ ン (製造例 234化合物) 20 Omg、 3一 (2, 4—ジフルオロフェニル) 一 1 —トリチル _ 1 if一 4一ピラゾリルボロン酸 （製造例 172化合物） 1. 2 ら、 標題化合物 301mg (淡黄色アモルファス） を得た。 80S
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¾- NMR (CDC13)
δ 6.92 (t, J=52.0Hz, 1H), 7.52(dd, J=9.6, 2.0Hz, 1H), 7.71(dd, J=9.6, 0.8Hz, 1H), 8.43(s, 1H), 9.29(dd, J=2.0, 0.8Hz, 1H) 製造例 26 2
Figure imgf000212_0001
6—ブロモー 3— 一（2—メチルプロぺニル）一 [1， 2， 4] ォキサジァゾール — 3—ィル 1イミダゾ [1， ピリジン
製造例 245と同様にして、 6—プロモー iV—ヒドロキシイミダゾ [1， 2— s] ピリジン一 3—力ルポキシアミジン (製造例 244化合物） 30 Omgからアシレ 化剤に 3, 3—ジメチルアクリル酸クロリド 0. 1 6mLを用いて反応を行い、 標 題化合物 9 1 mg (無色アモルファス） を得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 2.1 l(s, 3H), 2.39(s, 3H), 6.33- 6.37(m, 1H), 7.45(dd, J=9.6, 2.4Hz, 1H), 7.66(dd, 1=9.6, 0.8Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 9.40(dd, J=2.4, 0.8Hz, 1H) 製造例 26 3 IN
MeO 0
6—ブロモー 3— (5—メトキシメチルー 「1, 2， 4] ォキサジァゾ一ルー 3— ィル） イミダゾ [1， 2— a] ピリジン
6—ブロモー V—ヒドロキシイミダゾ [1， 2— a] ピリジン一 3—カルボキシァ ミジン （製造例 244化合物） 300mg、 4 Aモレキュラーシ一ブス粉末 1. 5 gおよび 60%水素化ナトリウム 6 Omgのテトラヒドロフラン 5mL懸濁液を 50°Cで 30分攪拌後、 メトキシ酢酸 ェチルエステル 0. 2 lmLを加え 2時間 加熱還流した。 水および酢酸ェチルで希釈しセライトを通してろ過後、 有機層を水 および飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去して得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサンノ酢酸ェチル） で精製 し標題化合物 135mg (無色アモルファス） を得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 3.59(s, 3H), 4.80(s, 2H), 6.33-6.37(m, 1H), 7.48(dd, J=9.6, 2.0Hz, 1H)， 7.68(dd, J=9.6, 0.8Hz, 1H), 8.41(s, 1H), 9.34(dd, J=2.0, 0.8Hz, 1H) 製造例 264
Figure imgf000213_0001
1一 [3— （6—プロモイミダゾ [1, 2—■¾] ピリジン一 3—ィル） 一 [1, 2， 4] ォキサジァゾ一ルー 5—ィルメチル 1一ピロリジン一 2—オン
製造例 263と同様にして、 6—プロモー —ヒドロキシイミダゾ [1 , 2— a] ピリジン一 3—力ルポキシアミジン （製造例 244化合物） 30 Omgからァシル 化剤に 2—ォキソ— 1一ピロリジン酢酸 メチルエステル 0. 24mLを用いて反 応を行い、 標題化合物 16 Omg (無色アモルファス） を得た。
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δ： 6.86-6.95(m, 2H), 6.97(dd, J=9.2, 2.4Hz, IH), 7.21-7.5 l(m, 19H)， 7.56(s， IH), 7.90- 7.93(m， IH) 製造例 269
Figure imgf000216_0002
6— [3 - (2, 6—ジフルオロフェニル） 一 1 _トリチルー 1 Jf 4—ビラゾリ ル] 一 3—ョ一ドイミダゾ [1, 2— a] ピリジン
製造例 39と同様にして、 6— [3— （2, 6—ジフルオロフェニル） 一 1—トリ チル— 一 4_ピラゾリル] イミダゾ [1, 2— a] ピリジン （製造例 268化 合物） 2. 89 gと T —ョードスクシンイミド 1. 2 gから標題化合物 3. 08 g を淡茶褐色ァモルファスとして得た。
¾- NMR (CDC13)
δ： 6.90-7.00(m, 2H), 7.09(dd, J=9.2, 2.0Hz, 1H)， 7.22-7.42(m, 16H), 7.46(d, J=9.2Hz, IH), 7.6 l(s, IH), 7.64(s, IH), 7.85-7.88(m, IH) 製造例 270
Figure imgf000216_0003
6— [3— (2 —フルオロフェニル） 一 1一トリチルー 1 _4一ピラゾリル] ィ ミ夕ゾ [1， 2— a] ピリジン
製造例 34と同様にして、 6—プロモイミダゾ [1, 2— a] ピリジン 1. 0 g、 3—（2—フルオロフェニル）一 1一トリチルー 1 f_ 4—ピラゾリルボロン酸（製 造例 197化合物） 4. O gから、 標題化合物 2. 49 g (淡黄色アモルファス） を得た。 灘 OAV養vud 9 ofcl ¾ 8) 3リ ¾讓- 99 ΐρ99κί0808ίρρ Ηΐ寸 Ο86 Ηΐ ¾ ¾6)6？τL Ηΐ ¾ρ)寸 ΓΖ,)ίτ.== - -.·..·..- 96Ζ06)Sς寸ΓΔΐΗ8ΌΛP H)0(HS)/,寸 ΗΖ,ΐ 0寸 (HI) ε ΗIΔ)Ζ,Ζ ¾..· ·
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6— [3— (4—フルオロフェニル） _ 1—トリチル _ 1 Jf一ピラゾ一ル— 4—ィ ル] イミダゾ [1， 2— a] ピリジン—3—カルボン酸 メチルエステル
6- [3— (4一フルオロフェニル) _ 1—トリチル— 1 — 4一ビラゾリル] 一 3—ョ一ドイミダゾ [1, 2— a] ピリジン （製造例 39化合物） 2. 5 gの無水 テトラヒドロフラン溶液 2 OmLを窒素気流中ドライアイス一アセトン浴で一 7 0で以下に冷却し、 —プチルリチウム （1. 57 Mへキサン溶液) 3mLを徐々 に加えた。 同条件下で 50分撹拌した後適量のドライアイスを加え、 徐々に室温ま で昇温させながら一夜撹拌した。 反応液にジェチルェ一テル、 水、 1N水酸化ナト リウム水溶液を加え水層を分取した。 有機層をさらに 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 で抽出し、合わせた水層を冷却しながら塩化アンモニゥムで中和した。
この水層を酢酸ェチルで抽出後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリゥム で乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 6_ [3— （4—フルォロ フエニル） 一 1一トリチル— 1 / /—ピラゾール一 4一ィル] イミダゾ [1, 2 - a] ピリジン一 3—カルボン酸の粗生成物 2. 18 gを淡褐色アモルファスとして得た。 このカルボン酸とジメチル硫酸 0. 38mL、 炭酸水素ナトリウム 65 Omg、 ァ セトン 3 OmLの混合物を 4時間加熱還流した。 反応液に酢酸ェチル、 水を加えて 有機層を分取して、 水、 飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥 剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （酢酸ェチル /へキサン） で精製して標題化合物 742mgを無色ァモル ファスとして得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 3.89(s, 3H)， 6.96(t, J=8.8Hz, 2H), 7.25(m, 7H), 7.35(m, 9H), 7.43(m, 2H), 7.47(s, 1H), 養vu/ O 9 ofcld /-S880SAV
Figure imgf000219_0001
ドライアイス—アセトン浴で— 6 0 °C以下に冷却し、 クロ口炭酸ェチル 4. 5 mL の無水テトラヒドロフラン溶液 5 O mLを 3 0分で滴下して まで昇温させた。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加えた後、 酢酸ェチル、 水を加えて有機層を分 取した。 水層を食塩で飽和し、 さらに酢酸ェチルで抽出した。 合わせた有機層を飽 和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下 濃縮した。 得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン） で精製して標題化合物 5 . 0 9 gを白色結晶として得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 1.43(t, J=7.2Hz, 3H), 4.43(q, J=7.2Hz, 2H), 7.49(dd, J=9.2, 2.0Hz, 1H), 7.63(dd, J=9.2, 0.8Hz, 1H), 8.27(s, 1H), 9.49(dd, J=2.0, 0.8Hz, 1H) 製造例 2 7 6
Figure imgf000220_0001
6—プロモイミダゾ [ 1 , 2— a ] ピリジン一 3—カルボン酸ヒドラジド
6—ブロモイミダゾ [ 1 , 2— a ] ピリジン— 3—カルボン酸 ェチルエステル 1 .
9 4 g、 ヒドラジン一水和物 6 m L、 エタノール 2 O mLの混合物を 1時間加熱還 流した。 析出した結晶を濾取してエタノールで洗浄し、 真空ポンプで減圧乾燥し標 題化合物 1 . 7 1 gを淡黄色結晶として得た。
Ή-NMR (DMSO-d6)
δ： 4.50(brs, 2H), 7.59(dd, J=9.6, 2.0Hz, 1H), 7.72(dd, J=9.6, 0.8Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 9.62(dd, J=2.0, 0.8Hz, 1H), 9.86(brs, 1H) 製造例 2 7 7
Figure imgf000220_0002
6—プロモー 3— （5—シクロプロピル [1， 3, 4] チアジアゾール— 2—ィル) イミ夕 'ゾ [1， 2 _a] ピリジン
6—プロモイミダゾ [1, 2— a] ピリジン一 3—力ルボン酸ヒドラジド （製造例 27 6化合物） 5 1 0mg、 炭酸水素ナトリウム 20 2mg、 テトラヒドロフラン 1 5mL、 水 1 5mLの混合物に、 室温でシクロプロパンカルボニルクロリド 0. 22 mLを加え一夜撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム、 食塩、 テトラヒ ドロフランを加えて有機層を分取した。 水層をさらにテトラヒドロフランで抽出し、 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 乾燥剤を濾 去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて結 晶を濾取し、 真空ポンプで減圧乾燥した。 シクロプロパンカルボン酸 N, - ら 一プロモイミダゾ [1， 2— a] ピリジン— 3—カルボニル) ヒドラジドの粗生成 物 606 m gを淡褐色結晶として得た。 このカルボン酸ヒドラジド体 20 0 m g、 Lawesson's試薬 2 5 Omg、無水トルエン 2 0 mLの混合物を 1時間加熱還流した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残渣を N Hシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸ェチル /へキサン） で精製して標題化合物 48mgを白色固体として得た。 'H-NMR (CDC13)
δ： 1.21-1.33(m, 4H), 2.45(m, 1H), 7.47(dd, J=9.2, 2.0Hz, 1H), 7.63(dd, 1=92, 0.8Hz, 1H), 8.02(s, 1H), 9.89(dd, J=2.0, 0.8Hz, 1H) 製造例 27 8
Figure imgf000221_0001
6—ブロモ一 3— (5—シクロプロピル [1 , 3, 4]ォキサジァゾ一ルー 2一 ィ ル） イミダゾ [1, 2_ a] ピリジン
製造例 27 7の合成過程で得られたシクロプロパンカルボン酸 N， ― (6 _プロ モイミダゾ [1， 2— a] ピリジン一 3—カルボニル) ヒドラジドの粗生成物 2 0 0mg、 ォキシ塩化リン 3mL、 ァセトニトリル 5 mLの混合物を 2時間加熱還流 した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣に酢酸ェチル、 水を加えて氷水及び飽和炭酸水 素ナトリウムの混合物に注いだ。 有機層を分取し、 飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣を N Hシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン） で精製して標題 化合物 5 Omgを白色固体として得た。
-NMR (CDC13)
5： 1.25(m, 4H), 2.28(m, IH), 7.50(dd, 1=9.6, 1.6Hz, 1H)， 7.67(dd, 1=9.6, 0.8Hz, 1H)， 8.19(s, IH), 9.60(dd, J=2.0, 0.8Hz, IH) 製造例 27 9
Figure imgf000222_0001
6—ブロモー 3— (5—メチルスルファニル [1， 3， 4] ォキサジァゾ一ルー 2 一 ィル） イミダゾ [1， 2— a] ピリジン
6—プロモイミダゾ [1, 2— a] ピリジン一 3—力ルボン酸ヒドラジド （製造例 2 7 6化合物） l g、 二硫化炭素 0. 24mL、 水酸化ナトリウム 1 57mg、 ェ 夕ノール 1 5mL、 水 1 5 mLの混合物を 5時間加熱還流した。 反応液を氷水及び 飽和塩化アンモニゥム水溶液の混合物に注ぎ析出した結晶を濾取した。 濾液に 1 N 塩酸を加えてさらに結晶を瀘取した。 合わせた結晶を真空ポンプで減圧乾燥し、 5 - (6—プロモイミダゾ [1, 2— a] ピリジン— 3—ィル） [1, 3, 4] ォキ サジァゾ一ルー 2—チオールの粗生成物 1. 1 2 gを淡褐色結晶として得た。 この チォ一ル体 2 58mg、 炭酸カリウム 242mg、 N、 iV—ジメチルホルムアミド 3 OmLの混合物に、 窒素気流中氷水冷却下でよう化メチル 60 を加ぇ1 0分 撹拌した。 反応液に酢酸ェチル、 水を加えて有機層を分取した。 水層を食塩で飽和 し、 さらに酢酸ェチルで抽出した。 合わせた有機層を水で二回および飽和食塩水で 洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣にへキサンを加えて結晶を濾取し、 真空ポンプで減圧乾燥した。 標題 化合物 245mgを淡褐色結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13)
δ 2.81(s, 3H), 7.52(dd, J=9.2, 2.0Hz, 1H), 7.68(dd, J=9.6, 0.8Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 9.55(dd, J=2.0, 0.8Hz, 1H) 製造例 280
Figure imgf000223_0001
6—プロモー 3— (5—メトキシ [1， 3, 4] ォキサジァゾ一ルー 2— ィル） イミダゾ [1， 2— a] ピリジン
6—プロモー 3 _ (5—メチルスルファニル [1, 3, 4] ォキサジァゾール— 2 —ィル） イミダゾ [1， 2— a] ピリジン （製造例 279化合物） 981mg、 ジ クロロメタン 3 OmLの混合物に氷水冷却下 m—クロ口過安息香酸 1. 16 gをカロ え、 次いで室温に戻して一夜撹拌した。 反応液に酢酸ェチル、 飽和チォ硫酸ナトリ ゥム水溶液を加えて撹拌した。 有機層を分取し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 二回および飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 6—プロモー 3_ (5—メタンスルフィニル [1, 3, 4] ォキサジァゾ一ルー 2—ィル) イミダゾ [1, 2— a] ピリジン及び 6—プロモー 3 - (5—メチルスルホニル [1, 3, 4] ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） イミダ ゾ [ 1 , 2— a ] ピリジンの混合物の粗生成物 995 m gを淡褐色結晶として得た。 この混合物 150mg、 メチルァミン （30%メタノール溶液） 90 ^L、 メタノ ール 1 OmLの混合物を室温で 10分撹拌した。 反応液に酢酸ェチル、 テトラヒド 口フラン、 水を加えて有機層を分取した。 水層を食塩で飽和し、 さらに酢酸ェチル で抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣を NHシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン） で精製して標題化合物 12 Imgを白 色固体として得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 4.28(s, 3H), 7.49(dd, J=9.6, 2.0Hz, 1H), 7.66(dd, J=9.6, 0.8Hz, 1H), 8.14(s, 1H); 9.50(dd, J=2.0, 0.8Hz, 1H) 製造例 281
Figure imgf000224_0001
6—ブロモー 3 _ (5—^ Γソプロポキシ [1, 3, 41ォキサジァゾ一ルー 2— ィ ル） イミダゾ 「1, 2— a] ピリジン
製造例 280の合成過程で得られた 6—プロモー 3― (5—メタンスルフィニル [1， 3, 4] ォキサジァゾ一ルー 2—ィル) イミダゾ [1, 2— a] ピリジン及 び 6—プロモー 3— (5—メチルスルホニル [1， 3, 4] ォキサジァゾール一 2 一ィル） イミダゾ [1， 2— a] ピリジンの混合物の粗生成物 6 Omg、 イソプロ ピルアルコール 2mL、 トリェチルァミン 0. 3mL、 無水テトラヒドロフラン 3 mLの混合物を一夜加熱還流した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液、 酢酸ェ チル、 水を加えて有機層を分取し、 飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣を NHシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルノへキサン） で精製して標題化合物 33 mg を白色固体として得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 1.54(d, J=6.4Hz, 6H), 5.24(m, 1H), 7.48(dd, J=9.6, 2.0Hz, 1H), 7.66(dd, J=9.6, 0.8Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 9.52(dd, J=2.0, 0.8Hz, 1H) 製造例 282
Figure imgf000225_0001
6—ブロモ—3— [5— （2—メトキシェトキシ） [1， 3, 4] ォキサジァゾ一 ル一2—ィル] イミダゾ [1, 2— a] ピリジン
製造例 2 8 0の合成過程で得られた 6—ブロモー 3— （5—メタンスルフィニル
[1, 3, 4] ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） イミダゾ [1, 2 - a] ピリジン及 び 6—ブロモー 3— （5—メチルスルホニル [1， 3， 4] ォキサジァゾール— 2 一ィル） イミダゾ [1, 2— a] ピリジンの混合物の粗生成物 6 0mg、 2—メト キシエタノール 2 mLから製造例 2 8 1と同様の反応により、 標題化合物 56mg を白色固体として得た。
- NMR (CDC13)
δ： 3.46(s， 3H), 3.84(m, 2H), 4.73(m, 2H), 7.49(dd, J=9.6, 2.0Hz, 1H), 7.67(dd, J=9.6, 0.8Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 9.49(dd, J=2.0, 0.8Hz, IH) 製造例 28 3
Figure imgf000225_0002
6 - [3— (2, —4—ジフルオロフェニル) 一 1一トリチルー 1 H—ピラゾールー
4一ィル] イミダゾ [1， 2— a] ピリジン— 3—カルボン酸 ェチルエステル 6—プロモイミダゾ [1, 2— <a] ピリジン— 3—力ルボン酸 ェチルエステル (製造例 2 7 5化合物） 2 86mgと 3— (2, 4ージフルオロフェニル） 一 1一 トリチルー I f/一 4—ビラゾリルポロン酸 （製造例 1 7 2化合物） 1. 5 gから製 造例 34と同様の反応により、標題化合物 6 6 5mgを無色アモルファスとして得 た。
'H-NMR (CDC13) ^ ^z \Λ(~ί 、3 is 61:峯 ニ 、3ι"9 o ε 9 Z Z i )
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(HI 'ZH8O '9·ΐ=ί 'ΡΡ)εΐ'6 '(Hi cs)gr8 '(Hi 'ΖΗ8Ό ' 6=ί 'PP)8S'L '(HI ' 95'ん '(HI ^)iYL '(H6 ^) 'L '(H9 'ん '(HI 'WI 'Γ6=ί 'ΡΡ)8Γん '(HI 'm)68'9 '(HI ^)9 9 '(HZ ^Ήί'ί=ί i1' '(Η£ ^Ή ί=ί ¾Ζ-Γΐ： 2
9 爾 Odf/ェ:) d .0Ϊ880/Ζ0 OAV に氷水冷却下水酸化カリウム （粉末） 66mgを加え 2. 5時間撹拌した。 次に室 温に戻して 4時間後、.よう化メチル 7 5 Lを加えて一夜撹拌した。 反応液に酢酸 エヂル、 水を加えて有機層を分取し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水 で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 N, 一 （6—プロモイミダゾ [1， 2— a] ピリジン一 3—力ルポニル） ヒドラジ ンカルポジチォ酸 メチルエステルの粗生成物 243mgを淡黄色結晶として得 た。 この化合物と p—トルエンスルホン酸一水和物 2 5 5mg、 トルエン 1 5mL の混合物を 1. 5時間加熱還流した。 反応液に酢酸ェチル、 テトラヒドロフラン、 水を加えてさらに炭酸水素ナトリウムでアルカリ性にした。 有機層を分取し、 飽和 食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃 縮した。 得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Z へキサン） で精製して標題化合物 2 Omgを白色固体として得た。
'H-NMR (CDC13)
δ 2.88(s, 3H), 7.49(dd, 1=9.6, 2.0Hz, 1H), 7.65(dd, 1=9.6, 0.8Hz, 1H), 8.02(s, 1H), 9.85(dd, J=2.0, 0.8Hz, 1H) 製造例 286
Figure imgf000227_0001
6—ブロモー 3— (5—メトキシ [1, 3, 4] チアジアゾールー 2一^ Γル） イミ ダゾ [1, 2— a] ピリジン
6—プロモー 3— （5—メチルスルファニル [1, 3， 4] チアジアゾールー — ィル） イミダゾ [1, 2— a] ピリジン （製造例 2 8 5化合物） 1 8mgから製造 例 28 0と同様の反応により、 標題化合物 9 mgを淡黄色アモルファスとして得た。 'H-NMR (CDC13)
δ： 4.28(s, 3H), 7.46(dd, J=9.6, 2.0Hz, 1H), 7.65(dd, J=9.6, 0.8Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 9.80(dd, J=2.0, 0.8Hz, 1H) 製造例 287
Figure imgf000228_0001
6—ブロモー 3— (4—メチルー 5—メチルスルファ二ルー 4 fj"一 [1, 2, 4] トリァゾールー 3—ィル） イミダゾ [ 1， 2— a] ピリジン
6—プロモイミダゾ [1， 2— a] ピリジン一 3—力ルボン酸ヒドラジド （製造例 276化合物） 306mg、 エタノール 5 mLの混合物に室温で、 イソチォシアン 酸メチル 82 L次いで 2 N水酸化ナトリウム水溶液 0. 6 mLを加え 2日間撹拌 した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム及び水を加え、 結晶を濾取して水洗後 70°C で一晩温風乾燥した。 結晶に酢酸ェチル、 ジィソプロピルエーテルを加えてトリチ ユレーシヨンして濾取し、 真空ポンプで減圧乾燥した。 1一 （6—プロモイミダゾ [1， 2- a] ピリジン一 3—カルボキシル )· ー4ーメチルチオセミカルバジドの 粗生成物 283 mgを淡褐色結晶として得た。 この化合物と 5%炭酸ナトリウム水 溶液 10 mLの混合物を 1. 5時間加熱還流した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム を加え、 結晶を濾取して水洗後真空ポンプで減圧乾燥した。 5— （6—ブロモイミ ダゾ [1, 2— a] ピリジン一 3—ィル） 一 4—メチルー 2, 4—ジヒドロ [1， 2, 4] トリァゾールー 3—チオンの粗生成物 208mgを淡黄色結晶として得た。 この化合物と炭酸カリウム 187mg、 N、 iV—ジメチルホルムアミド 15mLの 混合物に、 窒素気流中氷水冷却下でよう化メチル 50 ^iLを加え一夜撹拌した。 反 応液に酢酸ェチル、 テトラヒドロフラン、 水を加えて有機層を分取した。 水層を食 塩で飽和し、 さらに酢酸ェチルで抽出した。 合わせた有機層を水で二回および飽和 食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃 縮した。 得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Z へキサン） で精製して標題化合物 107mgを淡黄色結晶として得た。
¾-NMR (CDC13)
δ： 2.82(s, 3H), 3.77(s, 3H), 7.45(dd, J=9.6, 2.0Hz, IH), 7.63(dd, J=9.6, 0.8Hz, IH), 7.99(s, LZZ
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3—プロモー 6 _— ( 1 _トリチル _— 1 H—4—ピラゾリル） イミダゾ [ 1， 2— a] ピリジン
製造例 39と同様にして、 6_ (1—卜リチルー 1 Jf一 4一ピラゾリル） イミダゾ
[1, 2- a] ピリジン （製造例 29 1化合物） 6. 4 gと TV—プロモスクシンィ ミド 2. 88 gから標題化合物 6. 2 g (淡黄色結晶） を得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 7.18-7.23(m, 6H), 7.29(dd, J=9.2, 1.8Hz, 1H)， 7.33- 7.38(m, 9H), 7.58(dd, J=9.2, 0.8Hz, IH), 7.60(s, IH), 7.66(d, J=1.0Hz, IH), 7.95(d, J=1.0Hz, IH), 8.15(dd, J=1.8, 0.8Hz, IH) 製造例 29 3
Figure imgf000231_0002
3— (1, 1, 1—トリブチルス夕ニル) 一 6— （1—トリチル一 1 Jf一 4一ビラ ゾリル） イミダゾ [ 1 , 2— a] ピリジン
製造例 48と同様の反応により、 製造例 292で得られた 3—プロモー 6 _ (1— トリチル— 1 一 4一ピラゾリル） イミダゾ [1, 2— a] ピリジン 5. l gから 標題化合物 6. 7 gを淡褐色ァメ状物として得た。
'H-NMR (CDC13)
δ 0.86(t, J=7.2Hz, 9H), 1.16-1.21 (m, 6H), 1.34(sext. J=7.2Hz, 6H), 1.50-1.59 (m, 6H), 7.18-7.24(m, 7H), 7.32- 7.37(m, 9H), 7.56(s, IH), 7.58(d, J=0.8Hz, IH), 7.60(dd, J=9.2, 0.8Hz, IH), 7.88(d, J=0.8Hz, IH), 8.13(dd, 1=1.6, 0.8Hz, IH) 製造例 294 (HI 'ZH8O '9·ε=ί 'ΡΡ)ΐΖ·ん '(Ηΐ 8O
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6
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Figure imgf000232_0007
9 爾 Odf/ェ:) d .0Ϊ880/Ζ0 OAV 製造例 296
Figure imgf000233_0001
4一 [5— (1, 1， 1一トリブチルスタニル) 一 2—チェニル] スルファニル] ブ夕ンニトリル
製造例 295で得られた 4一 [ (5—ョ一ドー 2—チェニル） スルファニル] ブ夕 ンニトリル 1. 0 gの乾燥テトラヒドロフラン （20mL) 溶液中に一 60°Cで臭 化イソプロピルマグネシウム （0. 75Mテトラヒドロフラン溶液） 5. OmLを 滴下し 1時間攪拌後、 塩化トリプチルスズ 0. 88mLを加え一 40°Cで 3時間攪 拌した。 反応液に飽和塩化アンモン水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 NHシリ 力ゲルクロマト （へキサンノ酢酸ェチル） で精製して、 標題化合物 1. 7 gを淡褐 色油状物として得た。
¾-NMR (CDC13)
δ： 0.90(t, J=7.2Hz, 9H), 1.08-1.13 (m, 6H), 1.33(sext. J=7.2Hz, 6H), 1.51-1.60 (m, 6H), 1.94(quint., J=7.0Hz, 2H), 2.53(t, J=7.0Hz, 2H), 2.89(t, J=7.0Hz, 2H), 7.04(d, J=3.6, 0.4Hz, 1H), 7.21(d, J=3.6, 0.4Hz, 1H) 製造例 297
Figure imgf000233_0002
4一 （6—ョード— 1, 3—べンゾチアゾール— 2 _ィル） ブタン二トリル
特開平 5— 194440に記載の方法に準拠して合成した、 4— ( 6—アミノー 1，
3一ベンゾチアゾールー 2—^ Γル） ブタン二トリル 1. 1 g、 亜硝酸ィソァミル 2 mL、 ヨウ化銅 （I) 0. 96 g、 ジョ一ドメタン 2mLをテトラヒドロフラン中、
80 で 1時間加熱した。 溶媒を留去後、 NHシリカゲルカラムで精製して、 標題 化合物 888 m gを無色結晶として得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 2.29(quint, J=7.2Hz, 2H), 2.56(t, J=7.2Hz, 2H), 3.26(t, J=7.2Hz, 2H), 7.70(d, J=8.8Hz: 1H), 7.76(dd, J=8.8, 1.6Hz, 1H), 8.19(d, J= 1.6Hz, 1H) 製造例 29 8
Figure imgf000234_0001
(5 S) ー 5— （6—ョ一ドー 1, 3—ベンゾチアゾールー 2—ィル） テトラヒド 口一 2—フラノン
特開平 5— 1 94440に記載の方法に準拠して合成した、 （5 S) — 5— (6— ァミノ一 1, 3—ベンゾチアゾ一ルー 2—ィル） テトラヒドロー 2 _フラノン 5. 6 gから、 製造例 297と同様の方法で、 標題化合物 3. 8 gを淡赤橙色結晶とし て得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 2.64- 2.74(m, 3H), 2.82-2.90(m, 1H), 5.81-5.85(m, 1H), 7.75(dd, J=8.8, 0.4Hz, 1H), 7.80(dd, J=8.8, 1.6Hz, 1H), 8.27(dd, J=1.6, 0.4Hz, 1H) 製造例 2 9 9
Figure imgf000234_0002
(45) —4—ヒドロキシー 4一 （6—ョードー 1, 3—ベンゾチアゾールー 2— ィル） ブタンアミド
製造例 29 8で得られた （5 S) — 5— （6—ョ一ドー 1, 3—べンゾチアゾ一ル — 2—ィル） テトラヒドロー 2—フラノン 7 5 Omgをァセトニトリル 2mL、 テ トラヒドロフラン 2mLの混合溶媒に溶解し、 28 %アンモニア水 2 mLを加え、 室温で 1時間攪拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出して、 有機層を硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 溶媒を留去した残渣からエタノール一酢酸ェチルーへキサンから 再結晶して、 標題化合物 76 5 m gを淡ォレンジの結晶として得た。
'H-NMR (CDC13) Tt iS — / ^¾Siuo 9 LA ^ L ^-A( <7h ~ I— E— 一 (ΊΓ ^ (- ^Λ(^^- - ί 2 ? Γι口 ί二 ^Γ く^く^ — Ε―
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9SI爾 Odf/IDd .0Ϊ880/Ζ0 OAV テトラヒドロフラン 3mLの混合溶媒に溶かし、 （トリメチリレシリル） ジァゾメタ ン （ 2 Mへキサン溶液） 1. lmLを加えて 1時間攪拌した。 溶媒を減圧留去後、 NHシリカゲルカラムで精製して、 標題化合物 3 3 5mgを淡黄色固体として得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 2.28(d, J=1.2, 3H), 3.41(s, 3H), 6.53(d, J=1.2Hz, 1H)， 7.49-7.53(m, 2H), 7.82- 7.87(m， 2H) 製造例 3 0 2
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4 - { [4—クロ口 （メチル） ァニリノ] スルホ二ル} フエ二ルポロン酸
4—ョ一ドベンゼンスルホニルクロリドと 4—クロロー iV_メチルァニリンから トリェチルァミンの存在下、 N, —ジメチルホルムアミド中で反応させて得られ た 7V1— (4 _クロ口フエニル) 一 Vl—メチルー 4—ョ一ドー 1一ベンゼンスル ホンアミド 4 0 7mgから、 製造例 2 5と同様な方法により、 標題化合物 3 1 0m gを無色結晶として得た。
-NMR (DMSO-d6)
6： 3.12(s, 3H), 7.09-7.15(m, 2H), 7.38-7.44(m, 2H), 7.47(d, J=8.0Hz, 2H), 7.94(d, J=8.0Hz, 2H), 8.39(s, 2H) 製造例 3 0 3
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(3 R) 一 1一 [ (4一ョードフエニル） スルホニル] テトラヒドロー 1 //— 3— ピロ一ル
4—ョードベンゼンスルホニルクロリド 3. 0 g、 (R) - (一） 一 3—ピロリジ ノール ·塩酸塩 2. 7 1 g、 炭酸水素ナトリウム 4. 2 gを水—酢酸ェチル溶媒中 で一晩激しく攪拌した。 有機層の溶媒を減圧留去し、 酢酸ェチルーエーテルから結 /vD/ O 9さ iofcId /-S880SAV
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4— (6—ブロモ一イミダゾ [1， 2— a] ピリジン一 3 Γル） _ 2—クロロー N— (2、 6—ジフルオロフェニル) ベンズアミド
製造例 3 1 0で得られた 4一 （6—ブロモ—イミダゾ [1， 2— a] ピリジン一 3 Tル） _ 2_クロロー安息香酸 2 0 Omgとチォニルクロライド 1. 7mL力 ら 調製した製造例 3 10化合物の酸クロリドと 2, 6—ジフルオロフェニルァミン 8 Omgを、 ジクロロメタン炭酸水素ナトリウム 0. 1 4 gを含む水 （3 ： 1) の混 合溶液 （9mL) 中で 5時間攪拌した。 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル） で精製し、 標題化合物 48 mgを得た （無色結晶、 再結晶溶媒：ジ ェチルエーテル一へキサン） 。
Ή-NMR (CDC13)
δ： 7.04(dd, J=8.4, 8.4Hz, 2H), 7.23- 7.34(m, IH), 7.34(dd, J=9.3, 1.8Hz, IH), 7.59(brs, 1H): 7.62(d, J=9.3Hz, IH), 7.67(brs, IH), 7.77(brs, 2H), 8.07(br, IH), 8.46(brs, IH) 製造例 3 1 3
1一 （2, 4—ジフルオロフェニル） 一シクロプロピルアミン
United States Patent 6,291,677記載の方法により、 （ 2 , 4—ジフルォ口フエニル） ーァセトニトリル 5 gから標題化合物 1. 14 gを無色オイルとして得た。
'H-NMR (CDC13)
δ 0.84- 0.87(m, 2H), 0.97-1.10(m, 2H), 1.82(brs, 2H), 6.75-6.82(m, 2H), 7.22-7.29(m, IH) 製造例 3 1 4 /vD/ O 9さ iofcId /-S880SAV
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6 - [3— (2, 6ージフルオロフェニル) _ 1 _トリチルー： L J/—4一ビラゾリ ル] 一 1/f一べンゾ [d] イミダゾール
製造例 34と同様の方法により、 製造例 64化合物 2. 0 gと 3— (2, 6—ジフ ルオロフェニル） 一 1—トリチル— 1 H— 4—ピラゾリルポ口ン酸 （製造例 2 1 1 化合物） 3. 8 9 gから、 {6— [3— (2, 6—ジフルオロフェニル） 一 1一卜 リチルー 1 4—ピラゾリル] — 1 H—ベンゾ [d] イミダゾールー 1—ィル } メチルビバレー卜と { 5― [3 - (2, 6ージフルオロフェニル) 一 1—トリチル — 1 一 4一ピラゾリル] _ 1 H -べンゾ [d] イミダゾ一ルー 1ーィル } メチル ピバレートの 1 ： 1の混合物 2. 9 5 gを無色固体として得た。 これをメタノール ージクロロメタン （2 ： 1) の混合液 45 mLに溶解し、 水素化ナトリウム 2 6 Omgを加えて室温で 3. 0時間攪拌した。 水を加えて酢酸ェチルで抽出した後、 NHシリカゲルクロマトグラフィー ( 酢酸ェチル） で精製した。 酢酸ェチルーへ キサンから再結晶することにより、 標題化合物 2. 6 3 gを無色結晶として得た。 ■H-NMR (CDC13)
δ： 6.96-7.00 (m, IH), 7.14-7.24 (m, 9H), 7.35- 7.46 (m, 10H), 7.49-7.58 (m, lH),7.70(s, lH),8.14(s, IH) 製造例 3 3 1
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2—フルオロー 4一 （2 _ニトロフエニルァミノ） 安息香酸 ェチルエステル
4ーブロモー 2—フルォロ安息香酸 ェチルエステル 1. 0 g、 2—二トロアニリ ン 0. 56 g、 炭酸セシウム 1. 85 g、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ージ パラジウム (0) 37mg、 2、 2， —ビス (ジフエニルフォスフィノ) 一 1、 1 ' —ビナフチル（ラセミ混合物） 38mg、 トルエン 15mLを窒素雰囲気下 100°C で 24時間攪拌した。 水を加えてエーテルで抽出し、 有機層を硫酸ナトリウムで乾 燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣を NHシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸 ェチルズへキサン) で精製した。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、 標題化合 物 0. 95 gを黄色結晶として得た。
¾-NMR (CDC13)
δ: 1.40(t, J=7.0Hz, 3H), 4.39(q, J=7.0Hz, 2H), 6.94-7.20 (m, 3H), 7.47-7.55 (m, 2H), 7.93-8.00 (m, 1H)， 8.21-8.25 (m, 1H) , 9.42 (brs, 1H) 製造例 332
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4一 （2—アミノーフエニルァミノ） 一 2—フルオロー安息香酸 ェチルエステル 2—フルオロー 4一 （2—ニトロフエニルァミノ） 安息香酸 ェチルエステル （製 造例 331化合物） 200mg、 鉄粉末 180mg、 塩化アンモニゥム 350mg、 メ夕ノ一ルー水 （5 : 3) の混合溶液 8mLを 100°Cで 1時間攪拌した。 不溶物 をセライト濾過し、 水を加えてジクロロメタンで抽出した。 NHシリカゲルクロマ 卜グラフィー （酢酸ェチル） でして、 標題化合物 179mgを淡褐色結晶として得 た。
-NMR (DMSO-d6)
(5: 1.26(t, J=7.2Hz, 3H), 4.22(q, J=7.2Hz, 2H), 4.89 (brs, 2H), 6.27 (dd, J=14.4, 2.1Hz: lH),6.50(dd, J=8.8, 2.1Hz, lH),6.58(td, J=7.6, 1.6Hz, IH), 6.78 (dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H): 6.90-7.03 (m, 2H) , 7.65 (t, J=8.8Hz, IH) , 8.18 (brs, IH) 製造例 333
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4一 (2—ァミノ一 5—ブロモ一フエニルァミノ) 一 2—フルオロー安息香酸 ェ チルエステル
4— (2—ァミノ—フエニルァミノ） _ 2—フルオロー安息香酸 ェチルエステル (製造例 3 32化合物） 1791118を 、 V—ジメチルホルムアミド 4mLに溶解 し、 V—ブロモスクシンイミド 1 16mgを氷冷下で加えて 2時間攪拌した。 チォ 硫酸ナトリウム水溶液、 炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて 1時間撹拌し、 酢酸ェ チルで抽出した。 NHシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン） で 精製して、 標題化合物 157mgを赤色オイルとして得た。
'H-NMR (CDC13)
δ: 1.37(t, J=7.2Hz, 3H), 4.34(q, J=7.2Hz, 2H), 3.78 (brs, 2H), 5.55 (brs, IH), 6.35 (dd, J=13.2, 2.6Hz, IH), 6.49 (dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H)， 6.71 (d, J=8.4Hz, IH), 7.20 (dd, J=8.4, 2.0Hz, IH) , 7.26 (brs, IH) , 7.81 (t, J=8.4Hz, IH) 製造例 334
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4一 （6—ブロモ— 1 f-ベンゾ [d] イミダゾール— 1一ィル） 一 2—フルォロ 一安息香酸 ェチルエステル
4一 （2—アミノー 5—ブロモ一フエニルァミノ） 一 2_フルォロ—安息香酸 ェ チルエステル （製造例 333化合物） 917mg、 トリエトキシメタン 7mLを 1 40でで 3時間攪拌した。 溶媒を減圧留去して、 NHシリカゲルクロマトグラフィ ― (酢酸ェチル /へキサン） で精製した。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、 標題化合物 734m gを淡桃色結晶として得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 1.44(t, J=7.0Hz, 3H), 4.34(q, J=7.0Hz, 2H), 7.34 (dd, J=10.8， 2.0Hz, 1H), 7.39 (ddd, J=8.2, 2.0, 0.4Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.6, l Hz, 1H)， 7.40 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.6Hz, 1H), 8.12(s, lH),8.19(t, J=8.2Hz, 1H) 製造例 335
Figure imgf000253_0002
5—ブロモー 2一フルオロフェニルァミン
5—ブロモ— 2—フルォロニトロベンゼン 3. 0g、 鉄粉 3. 8 gおよび塩化ァ ンモニゥム 7. 3 gをメタノール 3 OmLおよび水 3 OmLの混合溶媒中 8 O^Cで 2時間加熱した。 セライトを通してろ過後、 メタノールを減圧下留去し、 水で希釈 後、 酢酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで有機層を 乾燥後、 少量のシリカゲルカラムを通してろ過した。 溶媒を減圧留去し標題化合物 2. 43 g (黄色油状物） を得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 3.78(brs, 2H), 6.75-6.80(m, 1H)， 6.84(dd, J=10.8， 8.4Hz, 1H), 6.90(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H) 製造例 336
Figure imgf000254_0001
ベンズヒドリリデン— （5—ブロモ一2—フルオロフェニル） ーァミン
5—ブロモー 2—フルオロフェニルァミン （製造例 335化合物） 2. 43 g、 ベ ンゾフエノン 2. 6 gおよび 4—トルエンスルホン酸 122mgのトルエン 50 m L溶液を共沸脱水しながら 6時間加熱還流した。 酢酸ェチルで希釈後、 飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥後、 溶媒を留去して得られた粗生成 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン） で精製し標題 化合物 1. 91 g (無色油状物） を得た。 '
'H-NMR (CDC13)
6 6.77(dd, J=10.6, 8.8Hz, 1H), 6.92(dd, J=6.8, 2.4Hz, 1H)， 6.98(ddd, J=8.8, 4.4, 2.4Hz, 1H), 7.11-7.19(m, 2H), 7.27-7.37(m, 3H), 7.38-7.54(m, 3H), 7.71-7.82(m, 2H)
製造例 337
Figure imgf000254_0002
ベンズヒドリリデン— （2—フルオロー 5—メチルスルファニルフエニル） 一アミ ベンズヒドリリデン一 （5—プロモー 2—フルオロフェニル） ーァミン （製造例 3 36化合物） 1. 85 gのテトラヒドロフラン 1 OmL溶液に、 一 70 で n—ブ チルリチウム （2. 66Mへキサン溶液） 2. 2 mLを滴下し 15分攪拌後、 メチ ルスルフイド 0. 53mLのテトラヒドロフラン 5mL溶液を滴下し、 0°Cで 2時 間攪拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 水で希釈後酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥後、 溶媒を留去して得 られた粗生成物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン） で精製し標題化合物 1 . 2 4 g (無色油状物） を得た。
Ή-NMR (CDC13)
δ： 2.31(s, 3H), 6.67-6.96(m, 3H), 7.13-7.19(m, 2H), 7.25-7.36(m, 3H), 7.38-7.54(m, 3H), 7.74-7.82(m, 2H) 製造例 3 3 8
Figure imgf000255_0001
2—フルオロー 5—メチルスルホニルフエニルァミン
ベンズヒドリリデン一 ( 2—フルオロー 5—メチルスルファニルフエニル) —アミ ン （製造例 3 3 7化合物） 1 . 0 6 g、 テトラ— /2—プロピルアンモニゥムぺルル テニゥム 1 1 6 m g、 iV—メチルモルフォリン _ Λ—ォキシド 1 . 5 gおよび 4 A モレキュラーシーブズ粉末 2 gのァセトニトリル 1 O mL溶液を室温で 1 9時間攪 拌後、 さらにテトラ一 ープ口ピルアンモニゥムぺルルテナート 5 5 m g、 i —メ チルモルフオリン一 TV—才キシド 0 . 4 gを加え 3時間攪拌した。 酢酸ェチルで希 釈しセライトおよびを通してろ過後、 溶媒を減圧下留去し粗生成物 1 . 8 gを得た。 引き続き、 この生成物の加水分解のため、 テトラヒドロフラン 2 O mLおよび 1規 定塩酸 5 mLの混合溶媒に溶解し、 室温で 1 . 5時間攪拌した。 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加えて中和後、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 無水 硫酸ナトリゥムで有機層を乾燥後、 溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン） で精製し標題化合物 4 3 2 m g (無色油状物） を得た。 '
Ή-NMR (CDC13)
3.02(s, 3H), 4.08( rs, 2H), 7.12(dd, J=10.8, 8.4Hz, 1H), 7.23 - 7.30(m, 1H), 7.35(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H) 製造例 339
Figure imgf000256_0001
1 - (2—フルオロー 5—メチルスルホニルフエニル） ピぺラジン
2—フルオロー 5—メチルスルホニルフエニルァミン (製造例 338化合物) 43 2 mgおよびビス（2—クロロェチル)ァミン塩酸塩 490mgの 1, 2—ジクロロ ベンゼン溶液 10 mLを 200 °Cで 9時間攪拌した。 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液を加えて中和後、 ジクロロメタンで抽出した。 無水硫酸ナトリウムで有機層を乾 燥後、 溶媒を留去して得られた粗生成物を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (酢酸ェチル Zへキサン） で精製し標題化合物 23 Omg (茶褐色固体） を得た。 'H-N R (CDC13)
3.05(s, 3H), 3.03-3.08(m, 4H), 3.09- 3.14(m， 4H), 7.17(dd, J=12.0, 8.4Hz, 1H), 7.47(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 7.51(ddd, J=8.4, 4.4, 2.4Hz， 1H), 製造例 340
Figure imgf000256_0002
6—ブロモー 4一 [4- (2—フルオロー 5—メチルスルホニルフエニル） ピペラ ジン一 1一ィル] キナゾリン
6—ブ ΰモ _4一クロ口キナゾリン 1 1 5mg、 1一 （ 2—フルオロー 5—メチル スルホニルフエニル） ピぺラジン （製造例 3 3 9化合物） 1 1 5 m g、 炭酸力リウ ム 1 2 3 m g、 N、 TV—ジメチルホルムアミド 2 mLの混合物を室温で 2時間撹拌 した。 反応液に水を加えると結晶が析出した。 さらに水で洗浄後、 乾燥し標題化合 物 1 6 5 m gを淡黄色結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13)
δ： 3.06(s, 3H)， 3.35-3.44(m, 4H), 3.92-3.99(m, 4H), 7.24(dd, J=12.0, 8.4Hz, IH), 7.51- 7.60(m, 2H), 7.8 l(d, J=8.4Hz, IH), 7.85(dd, J=8.4, 2.0Hz, IH), 8.06(d, J=2.0Hz, IH), 8.78(s, IH) 製造例 3 4 1
Figure imgf000257_0001
3—フルオロー 5—ョ一ドフエニルアミン
3—フルオロー 5—ョ一ドニトロベンゼン 3 .· 0 gより、 製造例 3 3 5と同様の反 応を行い、 クルードの標題化合物 3 . 2 g (黄色油状物） を得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 3.78fbrs, 2H), 6.28-6.35(m, IH), 6.75-6.84fm, 2H) 製造例 3 4 2
Figure imgf000257_0002
ベンズヒドリリデン一 ( 3—フルオロー 5 _ョ一ドフエニル) —ァミン
3—フルオロー 5—ョ一ドフエニルァミン （製造例 3 4 1化合物） 3 . 2 gより、 製造例 3 3 6と同様の反応を行い、 標題化合物 0 . 7 5 g (黄色油状物） を得た。 'H-NMR (CDC13)
δ： 6.36-6.43(m, IH), 6.86-6.92(m, IH), 6.96-7.02(m, IH), 7.08-7.16(m, 2H), 7.28-7.54(m. 6H), 7.68-7.76(m, 2H) 製造例 3 4 3
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ベンズヒドリリデン一 ( 3—フルオロー 5—メチルスルファニルフエニル) —アミ ベンズヒドリリデン— （3—フルオロー 5—ョ一ドフエニル） ーァミン （製造例 3 4 2化合物） 0 . 7 5 gより、 製造例 3 3 7と同様の反応を行い、 標題化合物 2 1 5 m g (黄色油状物） を得た。
-NMR (CDC13)
δ： 2.30(s, 3H), 6.18-6.24(m, IH), 6.34-6.38(m, IH), 6.50- 6.55(m, IH), 7.08-7.16(m, 2H), 7.24-7.35(m, 3H), 7.37-7.52(m, 3H), 7.68-7.77(m, 2H) 製造例 3 4 4
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3—フルオロー 5—メチルスルホニルフエニルァミン
ベンズヒドリリデン一 ( 3—フルオロー 5—メチルスルファニルフエニル) —アミ ン （製造例 3 4 3化合物） 2 1 5 gより、 製造例 3 3 8と同様の反応を行い、 標題 化合物 8 1 m g (黄色油状物） を得た。
Ή-NMR (CDC13)
3.03is. 3H), 4.11(brs, 2H), 6.52-6.63(m, IH), 6.90-7.05(m, 2H), 製造例 3 4 5 乙 S
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¾-NMR (CDC13)
δ： 7.11-7.16(m, 2H), 7.03-7.08(m, 1H), 3.58-3.61(m, 4H), 3.08-3.10(m, 4H), 1.49(s, 9H) 製造例 355
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2—フルオロー 5—ピぺラジン一 1—ィルーベンゾニトリル
4— ( 3—シァノー 4—フルォロフエニル) 一 1ーピペラジンカルボン酸 t—ブ チルエステル （製造例 354化合物） 50 Omgにトリフルォロ酢酸を室温で加え て数時間攪拌した。 反応液を氷冷した後、 アンモニア水を加えて攪拌し、 水層をジ クロロメタンで抽出し、 有機層を全て合わせて乾燥させた後、 濃縮して標題化合物
34 Omgを得た。
-NMR (CDC13)
δ： 3.04-3.15fm, 8H), 7.03-7.06(m, 1H), 7.08-7.16(m, 2H) 製造例 356
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5_「4一 （6—ブロモ—4ーキナゾリニル） ピぺラジン一 1ーィル 1_ 2—フルォ 口ベンゾニ卜リル
2—フルオロー 5—ピペラジン一 1ーィル—ベンゾニトリル （製造例 355化合 物） 34 Omgと 6—プロモ—4—クロ口キナゾリン 403mgを用い、 製造例 3 £92
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1一『 （2—メトキシ一 3—ピリジル） メチル 1ピぺラジン
4ー[ (2—メトキシ一 3—ピリジル） メチル ]ー 1—ピぺラジンカルボン酸 t— プチルエステル （製造例 360化合物） 813 mgとトリフルォロ酢酸を用い、 製 造例 355と同様の方法により、 標題化合物 572mgを得た。
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δ： 2.40- 2.50(bd, 4H), 2.89-2.9 l(m, 4H), 3.49(s, '2Η), 3.94(s, 3H), 6.86(dd, J=7.2, 4.8Hz, IH), 7.65(d, J=7.2Hz, IH), 8.05(d, J=4.8Hz, IH) 製造例 362
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3— { [4- (6—ブロモー 4—キナゾリニル） ピぺラジン一 1—ィル] メチル } 一 2—ピリジル メチル エーテル
1 -[ (2—メトキシ— 3—ピリジル） メチ Jレ]ピぺラジン （製造例 361化合物） 20 Omgと 6—プロモー 4一クロ口キナゾリン 197mgを用い、 製造例 340 と同様の方法により、 標題化合物 373mgを得た。
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6—ブロモー 4一 [ 5— (モルホリン— 4一スルホニル） ーチォフェン一 2—ィル] キナゾリン
6—プロモー 4一 （2—チェニル） キナゾリン （製造例 9 6化合物） 0 . l gに窒 素気流下氷冷下にてクロロスルホン酸 0 . 1 8 mL、 チォニルクロライド 0 . 1 9 mL を加えて、 1 3時間 6 0 で加熱した後、 水、 炭酸水素ナトリウム溶液を加え て中和し、 ジクロロメタンで抽出した。 無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥して得 られる、 5― ( 6—ブロモキナゾリン— 4—ィル） ーチォフェン一 2—スルホニル クロライドをテトラヒドロフラン 3 mLに溶解させ、 モルホリン 0 . 3 mLを加え て室温で 1時間攪拌した。溶媒を留去し、シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル Zへキサン） で位置異性体を分離精製して、 標題化合物 5 7 m g (無色結 晶） を得た。
JH-NMR (CDC13)
δ： 3.15-3.25(m, 4H)， 3.79-3.87(m, 4H), 7.67(d, J=4.0Hz, IH), 7.85(d， J=4.0Hz, IH), 8.03(d5 J=8.6Hz, IH), 8.06(dd, J=8.6, 1.8Hz, IH), 8.57(d, J=1.8Hz, IH), 9.33(s, IH) 製造例 3 7 0
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5— （6—ブロモキナゾリン一 4 Tル） ーチォフェン— 2—スルホン酸 ジメチ ルアミド .
6—プロモー 4一 （2—チェニル） キナゾリン （製造例 9 6化合物） 2 5 0 m gと ジメチルァミン 4 . 7 mLから製造例 3 6 9と同様の反応により、 標題化合物 1 3 7 m gを淡黄色結晶として得た。 OLZ
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6 _ブロモ—4— [ 5— （4ーメチルビペラジン一 1 _スルホニル） ーチォフェン 一 2—ィル] キナゾリン
6—ブロモー 4一 （2—チェニル） キナゾリン （製造例 9 6化合物） 2 5 0 m gと 1ーメチルビペラジン 1 . 0 5 mLから製造例 3 6 9と同様の反応により、 標題化 合物 1 4 9 m gを無色結晶として得た。 - -NMR (CDC13)
δ： 2.32(s, 3H), 2.54-2.59(m, 4H), 3.18- 3.27(m, 4H)， 7.65(d, J=4.0Hz, IH), 7.82(d, J=4.0Hz, IH), 8.02(dd, J=9.0, 0.8Hz, IH), 8.06(dd, J=9.0, 1.7Hz, IH), 8.55(dd, J=1.7, 0.8Hz, IH), 9.32(s, IH) 製造例 3 7 4
Figure imgf000273_0002
5 - ( 6—ブロモキナゾリンー 4一ィル）—一チォフェン一 3—スルホン酸 ( 2—ジー メチルアミノエチル） アミド
6—プロモー 4一 （2—チェニル） キナゾリン （製造例 9 6化合物） 1 3 1 m gと N、 iV—ジメチルエチレンジァミン 0 . 4 2 mLから製造例 3 6 9と同様の反応に より、 標題化合物 2 4 m gを黄色アモルファスとして得た。
-NMR (CDCU ZLZ
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5— （6—ブロモキナゾリン—4—ィル） ーチォフェン一 2—スルホニルクロライ 上
6—ブロモ _ 4一 （2—チェニル） キナゾリン （製造例 96化合物） 7. 78 に 窒素気流下氷冷下にてクロロスルホン酸 14. 4mL、 チォニルクロライド 14. 42mL を加えて、 16時間 60 で加熱した後、 氷水に注加し、 炭酸水素ナトリ ゥム溶液を加えて中和し、 ジクロロメタンで抽出した。 無水硫酸ナトリウムで有機 層を乾燥した。 エーテル一へキサンにて再結晶して、 標題化合物 2. 47 g (淡肌 色結晶） を得た。
NMR (CDC13)
δ: 7.84 (d, J=4.0Hz, 1H), 8.01 (d, J=4.0Hz, 1H), 8.04-8.09(m, 2H), 8.53-8.55 (m, 1H), 9.37(s, 1H) 製造例 378
Figure imgf000275_0002
5- (6—ブロモキナゾリン一 4 _ィル） ーチォフェン— 2—スルホン酸 メチル フエニルアミド と 5— （6—ブロモキナゾリン一 4一ィル） 一チォフェン一 3 —スルホン酸 メチルフエニルアミド
6—プロモー 4 _ (2 -チェニル) キナゾリン (製造例 96化合物) 13 lmgと TV—メチルァニリン 0. 42 mLから製造例 369と同様の反応により、 標題化合 物 142 mgを橙色アモルファス位置異性体の混合物として得た。
Ή-NMR (CDCL) 。 ^ _ つマ " ^ ε - z
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δ： 1.29 (t, J=6.8Hz, 6H) , 3.60-3.80(m, 4H), 5.83(s, 1H)， 7.25 (d, J=4.0Hz, 1H) , 7.40 (d J=4.0Hz, 1H) , 7.95 (dd, J=8.8, 0.7Hz, 1H) , 7.98 (dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H) , 8.64 (dd, J=2.0. 0.7Hz, lH) , 9.26(s, 1H) 製造例 3 8 1
Figure imgf000277_0002
5— （6—ブロモキナゾリン _ 4一ィル） チォフェン一 2—力ルポアルデヒド
6—ブロモー 4一 （5—ジェトキシメチルチオフェン一 2 _ィル） キナゾリン （製 造例 3 8 0化合物） 2 . 6 gをジクロロメタン 1 O mL に溶解させて、 トリフルォ 口酢酸 5 mL を加えて室温で 3時間間攪拌し、 水、 炭酸水素ナトリゥム溶液を加え て中和し、 ジクロロメタンで抽出した。 無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥して溶 媒を減圧留去して、 標題化合物 2 . 0 7 gを淡黄色結晶として得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 7.89 (d， J=4.0Hz, 1H) , 7.92 (d, J=4.0Hz, 1H) , 8.00-8.11 (m, 2H) , 8.58 (dd, J=1.6, 0.8Hz, 1H) , 9.36(s, 1H), 10.05(s, 1H) 製造例 3 8 2
Figure imgf000277_0003
5— （6—プロモキナゾリン— 4—ィル） チォフェン一 2—カルボン酸
水酸化ナトリウム 1 . 0 gを水 4 0 mL に溶解させた溶液に、 硝酸銀 2 . 1 9 gを 水 4 O mL に溶解させた溶液と 5— （6—ブロモキナゾリン一 4一^ Tル） チォフエ ンー 2一力ルポアルデヒド (製造例 381化合物) 1. 96 gをジメチルスルホキ シド 20mL に溶解させた溶液を、 順次氷冷攪拌下加えて室温にて 24時間攪拌し た。 セライトで濾過後、 塩酸酸性として析出する結晶を濾過した。 ジクロロメタン 一メタノール一エーテルから再結晶を行い、 標題化合物 1. 7 gを淡黄色結晶とし て得た。
¾-NMR (DMSO-d6)
δ: 7.87 (d, J=4.0Hz, 1H)， 8.06 (d, J=8.8Hz, IH), 8.10 (d, J=4.0Hz, IH), 8.23 (dd, J=8.8, 2.0Hz, lH),8.64(d, J=2.0Hz, IH), 9.35(s, IH) 製造例 383
Figure imgf000278_0001
5— （6—ブロモキナゾリン一4_ィル） チォフェン— 2—カルボン酸 （2， 4- ジフルオロフェニル） アミド
5— (6—ブロモキナゾリン一 4 _ィル）チォフェン一 2—カルボン酸（製造例 3 82化合物） 30 Omgをテトラヒドロフラン 4mLに溶解し、 トリェチルァミン 0. 37 mL、 クロ口炭酸イソブチル 0. 14 mLを氷冷攪拌下加えて窒素雰囲気下 1時間攪拌した。 これを 2、 4—ジフルオロフェニルァミン 1. 15 gをテトラヒ ドロフラン 10 mLに溶解した溶液に加えて室温で 1時間攪拌した。さらに、 70 °C で 3時間攪拌し、 水を加えて酢酸ェチルにて抽出し、 溶媒を減圧留去した。 残渣を エーテルで洗浄し、 標題化合物 17 lmgを淡黄色結晶として得た。
-NMR (DMSO-d6)
δ： 7.13-7.20(m, IH), 7.38- 7.46(m, IH), 7.59-7.67(m, IH), 8.07 (d, J=8.8Hz, IH), 8.18 (d, J=4.2Hz, IH), 8.19 (d, J=4.2Hz, 1H)， 8.24 (dd, J=8.8, 1.8Hz, IH), 8.64 (d, J=1.8Hz, IH), /vD/ O 9さ iofcId /-S880SAV
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'H-NMR (CDC13)
6： 1.45 (t, J=7.0Hz, 3H) , 4.47 (q, J=7.0Hz, 2H) , 7.55- 7.63(m, 2H), 7.89 (dd, J=8.9, 2.2Hz, 1H) , 8.02 (d, J=2.2Hz, 1H) , 8.11 (d, J=8.9Hz, 1H) , 8.14-8.20(m, 1H), 9.40(s, 1H) 製造例 3 8 6
Figure imgf000280_0001
4— ( 6—クロ口キナゾリン一 4一ィル) 一 2—フルォロ安息香酸
4一 （6—クロ口キナゾリン— 4—ィル） —2—フルォロ安息香酸 ェチルエステ ル （製造例 3 8 5化合物） 0 . 7 gから製造例 3 1 0と同様の反応により、 標題化 合物 4 6 5 m gを無色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d6)
δ : 7.72 (dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H) , 7.77 (dd, J=11.2, 1.6Hz， 1H) , 8.05-8.20(m, 4H), 9.44(s, 1H) 製造例 3 8 7
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4— [ヒドロキシー (5—メチルスルファ二ルチオフェン一 2一ィル) —メチル] —ピペリジン— 1一力ルボン酸 f一ブチルエステル
2—プロモー 5— （メチルスルファニル） チォフェン （製造例 45化合物） 1. 2 gを無水テトラヒドロフラン 2 OmL に溶かし、 _70°Cで 1. 59Μ —プチル リチウムのへキサン溶液 3. 72mL を滴下した。 1時間撹拌後、 4一ホルミル— ピぺリジン一 1一力ルボン酸 ί一ブチルエステル 1. 2 gの無水テトラヒドロフ ラン溶液 6mLを滴下し— 70でで 2時間撹拌した。 徐々に 0 °Cまで昇温させて、 水、 塩化アンモニゥム溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥 し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン） で精製し、 標 題化合物 1. 41 gを淡桃色結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13)
δ： 1.10-1.30(m, 2H), 1.35-1.42(m, 1H)， 1.43(s, 9H), 1.69-1.80(m, IH), 1.94-2.03(m, IH), 2.47(s, 3H), 2.55-2.73(m, 2H), 4.00-4.23(m, 2H), 4.54 (dd, J=7.6, 3.2Hz, IH), 6.77 (d, J=3.4Hz, lH),6.92(d,J=3.4Hz, IH) 製造例 390
Figure imgf000282_0002
(5—メチルスルファ二ルチオフェン— 2—ィル) ピぺリジン一 4—ィルーメ夕ノ ン .塩酸塩
4一 [ヒドロキシー (5—メチルスルファ二ルチオフェン一 2—ィル) —メチル] —ピペリジン一 1一力ルボン酸 ί一ブチルエステル （製造例 389化合物） 1. 41 gをアセトン 4 OmL に溶解し、.二酸化マンガン 14 gを加えて室温で 24時 間撹拌した。 セライトで濾過し、 溶媒を留去して得られる 4— (5—メチルスルフ ァニルチオフェン一 2—カルボニル) ピぺリジン— 1—カルボン酸 t一ブチルェ ステル 1. 14 gに 4N塩化水素酢酸ェチル溶液 5mLを加えて 1時間放置した。 溶媒を留去して析出した結晶を酢酸ェチルーエーテルで洗浄して、 標題化合物 0. 75 gを無色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d6)
δ： 1.73-1.96(m, 4H), 2.65(s, 3H), 2.94-3.04(m, 2H), 3.26-3.38(m, 2H), 3.54-3.64(m, 1H), 7.16 (d, J=4.0Hz, 1H) , 8.00 (d, J=4.0Hz, 1H) , 9.03(brs, 2H) 製造例 391
Figure imgf000283_0001
[1 - (6—プロモキナゾリン—4 _ィル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 （5—メチ ルスルファ二ルチオフェン一 2—ィル) メタノン
6—ブロモ _ 4一クロ口キナゾリン 22 Omg、 （ 5—メチルスルファ二ルチオフ ェンー 2 _ィル） ピペリジン— 4—ィル—メタノン ·塩酸塩（製造例 390化合物） 25 Omg, トリェチルァミン 0. 3 lmL、 テトラヒドロフラン 4mLの混合物を 室温で 4時間撹拌した。 不溶物を濾過した後に、 溶媒を'減圧留去後、 S i 02シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル） で精製して、 標題化合 物 304 m gを淡黄色結晶として得た。 Z8Z
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(εοαο)爾 Ν-
9 爾 Odf/ェ:) d .0Ϊ880/Ζ0 OAV を無色結晶として得た。
'H-NMR (CDC13)
δ: 6.84-6.92(m, 2H), 7.41 (dd, J=11.6, 8.8Hz, IH), 7.83 (dd, J=9.0, 1.8Hz, IH), 7.90- 7.96(m, IH), 7.97 (d, J=1.8Hz, IH), 8.05 (d, J=9.0Hz, IH), 8.34-8.42(m, IH), 8.53 (dd, J=7.2, 2.4Hz, IH), 8.62-8.70 (m, IH), 9.33(s, IH) 製造例 394
Figure imgf000285_0001
3- Cl- (6—ブロモキナゾリン一 4 _ィル) ピぺリジン一 4—ィルォキシ] 一 ベンゾニトリル
6—ブロモー 4一クロ口キナゾリン 10 Omg、 3— （ピペリジン _ 4—ィルォキ シ） ベンゾニトリル 88mg、 から 製造例 391と同様の反応により、 標題化合 物 8 lmgを無色アモルファスとして得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 2.00- 2.09(m, 2H), 2.15-2.24(m, 2H), 3.72-3.78(m, 2H), 3.97-4.05(m, 2H), 4.65-4.7 l(m, IH), 7.17-7.22(m, 2H), 7.26-7.29(m, IH), 7.38-7.43(m, IH), 7.78 (dd, J=8.6, 0.6Hz, IH), 7.82 (dd, J=8.6, 1.9Hz, IH), 8.02(dd, J=1.9， 0.6Hz, IH), 8.75(s, IH) 製造例 395
Figure imgf000285_0002
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6 S Ζ S83
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トリプチル [5— (ェチルスルファニル) 一 2—チェニル] ス夕ナン
製造例 46と同様の方法で、 2—プロモー 5— (ェチルスルファニル） チォフェン (製造例 398化合物） 4. 04 gから標題化合物の粗生成物 8. 45 gを淡黄色 油状物として得た。 これを精製することなく次の反応に用いた。 製造例 400
Figure imgf000288_0002
6—プロモ一 4— (5—ェチルスルファ二ルチオフェン一 2—ィル) キナゾリン 製造例 96と同様の方法で、 6—プロモー 4一クロ口キナゾリン 73 Omgとトリ ブチル [5- (ェチルスルファニル) 一 2—チェニル] ス夕ナン (製造例 399化 合物） 1. 3 gから標題化合物 538mgを黄色結晶として得た。
!H-NMR (CDC13)
δ: 1.40(t, J=7.2Hz, 3H), 3.03(q, J=7.2Hz, 2H), 7.20 (t, J=4.0Hz, IH), 7.71 (d, J=4.0Hz, IH), 7.94(dd, J=9.2, 0.8Hz, IH), 7.98(dd, J=9.2, 2.0Hz, IH), 8.61(dd, J=2.0, 0.8Hz, IH), 9.23(s„ IH) 製造例 401
Figure imgf000288_0003
6—プロモー 4一 （5—メチルスルファ二ルチアゾ一ルー 2—ィル） キナゾリン 製造例 96と同様の方法で、 6—ブロモ—4一クロ口キナゾリン 77mgと 5—メ チルスルファ二ルー 2—トリプチルス夕二ルチアゾール （製造例 2 1 7化合物) 1 7 8 m gから標題化合物 6 4 m gを黄色結晶として得た。
'Η -雇 R (CDC13)
δ： 2.65(s, 3H), 7.92(s, IH), 7.93(d, J=9.2Hz, IH), 8.01(dd, J=9.2, 2.0Hz, IH), 9.28(s, 1H): 9.92(dd, J=2.0， 0.8Hz, IH) 製造例 4 0 2
Figure imgf000289_0001
2—ブロモ _ 5— (メチルスルファニル) フラン
製造例 4 5と同様の方法で、 2— （メチルスルファニル） フラン 2 . 6 9 g力、ら標 題化合物の粗生成物 8 3 l m gを無色油状物として得た。
¾-NMR (CDC13)
δ： 2.40(s, 3H), 6.28(d, J=3.2Hz, IH), 6.43fd. J=3.2Hz, IH) 製造例 4 0 3
Figure imgf000289_0002
トリブチル [ 5— (メチルスルファニル) 一 2—フリル] ス夕ナン
製造例 4 6と同様の方法で、 2—ブロモー 5— （メチルスルファニル） フラン （製 造例 4 0 2化合物） 8 3 0 m gから標題化合物の粗生成物 1 . 4 2 gを淡黄色油状 物として得た。 これを精製することなく次の反応に用いた。 製造例 4 0 4
Figure imgf000289_0003
6一プロモー _4一 ( 5—メチルスルファ二ルフラン一 2—ィル） _キナゾリン 製造例 9 6と同様の方法で、 6—プロモー 4—クロ口キナゾリン 3 6 5 m gとトリ ブチル [ 5— (メチルスルファニル） _ 2—フリル] スタナン （製造例 4 0 3化合 物） 6 6 5 m gから標題化合物 9 2 m gを黄色固体として得た。
'H-NMR (CDC13)
δ 2.65(s, 3H), 6.59(d, J=3.2Hz, 1H), 7.59(d, J=3.2Hz, 1H), 7.90(d, J=8.8Hz, 1H), 7.96(dd, J=9.2, 2.0Hz, 1H), 9.06(d, J=2.0Hz, 1H), 9.23(s, 1H) 製造例 4 0 5
Figure imgf000290_0001
4—プロモー 3 _ニトロ一 1—トリチル— 1 J—ピラゾール
3—二トロ一 1 H—ピラゾ一ル （Janssen et. al.， J. Org. Chem. , 36, 3081 (1971) 記載化合物） 3 . 1 3 g、 酢酸 6 0 mL の混合物に、 室温で臭素 1 . 4 2 mL を加 え 6時間撹拌した。 反応液を氷水に加えて、 5 N水酸化ナトリゥム水溶液及び飽和 塩化アンモニゥム水溶液で中和した。 酢酸ェチル、 水を加えて有機層を分取した。 水層を食塩で飽和し，さらに酢酸ェチルで抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水 で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 4一プロモー 3—二トロー 1 H—ピラゾールの粗生成物 5 . 4 1 gを淡褐色結晶と して得た。 この化合物から製造例 1 5と同様の方法で、 標題化合物 1 1 . 0 5 gを 淡褐色結晶として得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 7.10(m, 6H), 7.27-7.40(m, 9H), 7,46(s, 1H) 製造例 4 0 6
Figure imgf000291_0001
3一二トロー 4一トリブチルス夕二ルー 1—トリチル— 1 IIーピラゾール
4—プロモー 3—二トロー 1—トリチルー 1 H—ピラゾ一ル （製造例 405化合 物） 434mg、 1, 1, 1， 2, 2， 2, 一へキサブチルジス夕ナン 1 - 26m L、 トルエン 1 OmLの混合物に窒素気流中、室温でテトラキス （トリフエニルホス フィン） パラジウム 12mgを加え 4時間加熱還流した。 不溶物を濾去し、 濾液を 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル Zへキサン） で精製して標題化合物 130mを白色として得た。
'H-NMR (CDC13)
6： 0.84(t, J=7.2Hz, 9H), 1.03(m, 6H), 1.24(sext, J=7.2Hz, 6H), 1.43(m, 6H), 7.14(m, 7H), 7.33(m, 9H) 製造例 407
Figure imgf000291_0002
2 - (3 _クロ口プロピルスルファニル） チォフェン
チォフェン一 2—チオール 2mL、 炭酸カリウム 5. 86 g、 N、 iV—ジメチルホ ルムアミド 4 OmLの混合物を氷水冷却下、 1一プロモー 3—クロ口プロパン 2. 7mLを加え、 次いで室温で 2時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル、 水を加えて有 機層を分取し、 水 +飽和食塩水 （x 2) 、 飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン） で精製して標題化合物 4. 19 gを淡黄色 油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13)
δ： 2.04(m, 2H), 2.93(t, J=6.8Hz, 2H), 3.67(t, J=6.4Hz, 2H), 6.98(dd, J=5.6, 3.6Hz, 1H), 7.13(dd, J=3.6, 1.2Hz, 1H), 7.36(dd, J=5.6, 1.2Hz, 1H) 製造例 408 c〜s Br
2—ブロモ _ 5— (3—クロ口プロピルスルファニル） チォフェン
製造例 45と同様の方法で、 2— (3—クロ口プロピルスルファニル） チォフェン (製造例 407化合物） 1. 54gから標題化合物 1. 9 l gを淡黄色油状物とし て得た。
- NMR (CDC13)
δ： 2.04fm, 2H)52.90(t, J=6.8Hz, 2H), 3.68(t, J=6.4Hz, 2H)， 6.93(m, 2H) 製造例 409
S c入 SnBu3 トリブチル [5— (3—クロ口プロピルスルファニル) - 2—チェニル] スタナン 製造例 46と同様の方法で、 2—ブロモ— 5— (3—クロ口プロピルスルファニル） チォフェン （製造例 408化合物） 815 mgから標題化合物の粗生成物 1. 37 を淡黄色油状物として得た。 これを精製することなく次の反応に用いた。 製造例 410
Figure imgf000292_0001
6—ブロモー 4— [5— (3—クロ口プロピルスルファニル) チォフェン一 2—ィ ル] キナゾリン
製造例 96と同様の方法で、 6—プロモー 4 _クロ口キナゾリン 487mgとトリ T6Z
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9 爾 Odf/ェ:) d .0Ϊ880/Ζ0 OAV 6—ブロモー 4一 （5—シクロプロパンスルホニル） チォフェン一 2 fル] キナ ゾリン
6—プロモー 4一 [5 - (3—クロ口プロパン— 1—スルホニル） チォフェン— 2 —ィル] キナゾリン （製造例 411化合物） 198mg、 よう化テトラプチルアン モニゥム 93mg、 水酸化ナトリウム 925mg、 ベンゼン 5mL、 アセトン 5mL、 水 1 OmLの混合物を一夜加熱還流した。 反応液を氷水及び酢酸ェチルの混合物に 注ぎ有機層を分取し、 飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム、 飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧 下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Z へキサン） で精製して標題化合物 148 mgを淡黄色結晶として得た。
¾- NMR (CDC13)
δ： 1.18(m, 2H), 1.48(m, 2H), 2.70(m, 1H), 7.82(d, J=4.0Hz, 1H)， 7.83(d, J=4.0Hz, 1H), 8.04(m, 2H), 8.57(dd, J=2.0, 0.8Hz, 1H), 9.34(s, 1H) 製造例 413
Figure imgf000294_0001
6ーブロモキナゾリン— 4一力ルボン酸メチルエステル
5—プロモイサチン 36.83 g、 20%水酸化カリウム 55 mLの混合物を 40°C で 10分撹拌した。 反応液を 40で以下で減圧下濃縮し、 残渣にエタノールを加え てさらに濃縮した。 残渣にエタノールを加えて結晶を濾取し、 真空ポンプで減圧乾 燥した。 5—プロモイサチン酸カリウム塩の粗生成物 39. 25 gを黄褐色結晶と して得た。 このカリウム塩 27. 97 g、 ぎ酸ナトリウム 18. 2 gの混合物に窒 素気流中氷水冷却下で、 酢酸ぎ酸無水物 （無水酢酸およびぎ酸から調製） 150m L を加えた。 この反応液を徐々に室温に戻しながら、 2日間撹拌した。 結晶を濾取 し、 水洗して真空ポンプで減圧乾燥した。 5—ブロモ—i —ホルミルィサチンの粗 生成物 22. 01 gを黄色結晶として得た。 この化合物 3. 05 g、 IN水酸化ナ トリウム 1 3 mL の混合物を 3 0 °Cで 1 0分撹拌した。 水 2 6 mL を加え、 氷水冷 却下撹拌しながら 2 N塩酸 8 mL を加えて.析出した^晶を濾取した。 この結晶とァ ンモニァ （ 2 Mエタノール溶液） 2 O mL の混合物を封管中 1 0 0 ^で 2 . 5時間 撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣にジェチルエーテルを加えて結晶を濾取し、 真空ポンプで減圧乾燥した。 6—ブロモキナゾリンー 4—カルボン酸アンモニゥム 塩の粗生成物 2 . 1 8 gを褐色結晶として得た。 この塩と濃硫酸 0 . 6 7 mL、 メ 夕ノール 5 O mL の混合物を 4時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウ ムでアルカリ性にし、 酢酸ェチル、 水を加えて有機層を分取した。 水層をさらに酢 酸ェチルで抽出し、 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリゥムで乾 燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル力ラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン） で精製して標題化合物 9 8 3 m g を淡褐色結晶として得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 4.15(s, 3H), 8.02(d, J=9.2Hz, 1H), 8.07(dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 8.97(dd, J=2.0, 0.8Hz, 1H), 9.47(s, 1H) 製造例 4 1 4
Figure imgf000295_0001
6—プロモキナゾリン _ 4一力ルポン酸 ヒドラジド
6—プロモキナゾリン— 4一力ルボン酸メチルエステル （製造例 4 1 3化合物） 9 6 1 m g、 ヒドラジン一水和物 0 . 9 mL、 メタノール 7 0 mLの混合物を室温で 3 0分撹拌し、 析出した結晶を濾取した。 濾液を減圧下濃縮し、 さらに結晶を得た。 トータル 8 3 8 m gの標題化合物を淡黄色結晶として得た。
'H-NMR (CDC13)
δ 4.20(brs, 2H), 7.97(d, J=9.2Hz, 1H), 8.04(dd, J=9.2, 2.4Hz, 1H), 9.19(brs, 1H), 9.32(s: 1H), 9.65(dd, J=2.4, 0.8Hz, 1H) . 製造例 415
Figure imgf000296_0001
6—ブロモー 4— (5—シクロプロピル [1， 3， 4] ォキサジァゾ一ル— 2—ィ )V) キナゾリン
6—プロモキナゾリン一 4一力ルボン酸ヒドラジド （製造例 414化合物） 796 mg、 炭酸水素ナトリウム 380mg、 テトラヒドロフラン 15 mL、 水 15mL の混合物に、 室温でシクロプロパン力ルポニルクロリド 0. 4mLを加え 1時間撹 拌した。 炭酸水素ナトリウム 130mg、 シクロプロパンカルポニルクロリド 0. 13 mLをさらに加え一夜撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 食 塩、 テトラヒドロフランを加えて有機層を分取し、 飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣にジ イソプロピルエーテルを加えて結晶を濾取し、 真空ポンプで減圧乾燥した。 シクロ プロパンカルポン酸 N' — （6—ブロモキナゾリン一 4一力ルポニル） ヒドラジド の粗生成物 996 mgを淡褐色結晶として得た。 この力ルポン酸ヒドラジド体 45 0mg、 ピリジン 0. 24mL、 無水ジクロロメタン 20 mLの混合物を窒素気流中 氷一エタノール一ドライアイスで一 10で以下に冷却し、 トリフルォロメ夕ンスル ホン酸無水物 0. 48 mL を少しずつ加えた。 同温度で 30分撹拌後、 反応液を氷 水冷却下 0 °C付近で 40分、 次いで室温で 1時間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液、 酢酸ェチル、 水を加えて有機層を分取し、 飽和塩化アンモニゥ ム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル /へキサン） で精製して標題化合物 282 mgを黄褐色固体として得た。 'H-NMR (CDC13)
δ: 1.28-1.42(m, 4H), 2.37(m, 1H)， 8.02(d, J=9.2Hz, 1H), 8.08(dd, J=9.2, 2.4Hz, 1H), S6Z
'ΡΡ)99'6 '(Ηΐ 's)6l7-6 '(Ηΐ 'ΖΗΟ '8·8=ί 'ΡΡ)60·8 '(ΗΙ 8·8=Γ 'Ρ)£0·8 '(Η£ 's)88"Z： Q
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(HI 'ZH 0 'VZ=[ 'ΡΡ)89·6 '(HI ^)6V6
9 爾 Odf/ェ:) d .0Ϊ880/Ζ0 OAV J=2.0, 0.4Hz, IH) 製造例 4 1 8
Figure imgf000298_0001
6—プロモ— 4— (5—メトキシ [1， 3, 41 ォキサジァゾ一ルー 2—ィル) キ ナゾリン
6—ブロモ—4一 (5—メチルスルファニル [1， 3, 4] ォキサジァゾ一ルー 2 一ィル）キナゾリン（製造例 41 7化合物）から製造例 28 0と同様の方法で、 標 題化合物 7 lmgを淡褐色固体として得た。
-雇 R (CDC13)
δ： 4.37(s， 3H), 8.01(d, J=8.8Hz, IH), 8.08(dd, J=9.2, 2.0Hz, IH), 9.46(s, IH), 9.61(dd, J=2.0, 0.4Hz, IH) 製造例 4 1 9
Figure imgf000298_0002
6—ブロモー 4一 （1一メチル _ 1 ーピラゾール _4_ィル） キナゾリン 製造例 9 6と同様の方法で、 6—ブロモ _ 4一クロ口キナゾリン 3 65mgと 4一 トリプチルス夕二ルー 1一トリチルー 1 H—ピラゾール 1. 14 gから 6—プロモ 一 4一 （ 1一トリチルー 1 H—ピラゾールー 4一ィル） キナゾリンの粗生成物 3 9 3mgを淡黄色アモルファスとして得た。 この化合物 39 1mg、 5N塩酸 7. 2 mL、 テトラヒドロフラン 1 0mL、 メタノール 1 0 mLの混合物を室温で 2時間撹 拌した。 反応液を冷却し、 5 N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、 酢 酸ェチル及び水を加えて有機層を分取した。 水層を食塩で飽和し、 さらに酢酸ェチ ルで抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮後得られた残渣に酢酸ェチル及びジイソ プロピルエーテルを加えてトリチュレーシヨンし、 結晶を濾取した。 これを真空乾 燥することにより 6—プロモー 4— ( 1 ピラゾールー 4一ィル） キナゾリンの 粗生成物 1 3 5 m gを淡黄色結晶として得た。 水素化ナトリウム 3 O m gを V、 N ージメチルホルムアミド 5 mLに懸濁させ、窒素気流中氷水冷却下に撹拌しながら、 この化合物 1 3 O m gの iV、 i —ジメチルホルムアミド溶液 5 mLを加え 1 5分撹 拌した後、 よう化メチル 4 4 1を加え一夜撹拌した。 反応液に水、 酢酸ェチルを 加えて有機層を分取した。 水層を食塩で飽和し、 さらに酢酸ェチルで抽出した。 合 わせた有機層を水 （x 2 ) 、 飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣を NHシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン） で精製して標題化合物 9 8 m gを淡黄 色結晶として得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 4.07(s, 3H), 7.94(dd, J=9.2, 0.4Hz, 1H), 7.98(dd, J=9.2, 2.0Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 8.15(s, 1H), 8.49(dd, J=2.0, 0.8Hz, 1H), 9.25(s, 1H) 製造例 4 2 0
Figure imgf000299_0001
6—ブロモ—4一 （1ーメチルー 1 一イミダゾールー 4一^ fル） キナゾリン 製造例 9 6と同様の方法で、 6—プロモー 4一クロ口キナゾリン 5 8 4 m gと 4— トリプチルス夕二ルー 1ーメチルー 1 一イミダゾール 1 . 1 3 gから、 標題化合 物 1 4 3 m gを黄褐色アモルファスとして得た。
'H-NMR (CDC13) 6 : 3.84(s, 3H), 7.64(d, J=1.2Hz, IH), 7.86(d, J=9.2Hz, IH), 7.93(dd, J=9.2, 2.0Hz, IH) 7.98(d， J= 1.6Hz, IH), 9.19(s, IH), 9.94(d, J=2.4Hz, IH) 製造例 4 2 1
Figure imgf000300_0001
6—プロモー 4 _ ( 3—メチルビラゾール— 1一ィル） キナゾリン
製造例 9 6と同様の方法で、 6—プロモー 4一クロ口キナゾリン 7 3 m gと 3—メ チルー 1 H—ピラゾール 3 0 !11 8カ^ら、 標題化合物 6 O m gを白色固体として得た。 JH-NMR (CDC13)
δ： 2.48(s, 3H), 6.38(dd, J=2.8, 0.4Hz, IH), 7.90(d, J=8.8Hz, IH), 7.97(dd, J=8.8, 2.4Hz, IH), 8.71(dd, J=2.8, 0.4Hz, IH), 9.05(s, IH), 9.86(dd, J=2.4, 0.8Hz， IH) 製造例 4 2 2
Figure imgf000300_0002
6—ブロモー 4一 （4—メチルビラゾールー 1—ィル） キナゾリン
製造例 9 6と同様の方法で、 6—プロモー 4一クロ口キナゾリン 1 0 O m gと 4一 メチルー 1 —ピラゾール 4 l m gから、 標題化合物 6 3 m gを白色固体として得 た。
Figure imgf000300_0003
(5： 2.21(s, 3H), 7.77(s, IH), 7.90(d, J=8.8Hz, IH), 7.97(dd, J=8.8, 2.4Hz, IH), 8.55(s, IH), 9.05(s, IH), 9.81(d, J=2.4Hz, IH) /vD/ O 9さ iofcId /-S880SAV
Z
Figure imgf000301_0001
66Z
Figure imgf000302_0001
6—ブロモー 4 _ [4一 (2—メトキシフエニル) ピペリジン— 1—ィル] キナゾ リン
製造例 9 6と同様の方法で、 6—ブロモ—4一クロ口キナゾリン 5 Omgと 4一 (2—メトキシフエ二ル） ピぺリジン 47mgから、 標題化合物の粗生成物 9 Om gを淡黄色結晶として得た。
¾-NMR (CDC13)
δ： 1.88-1.98(m, 2H), 2.85(m, 2H), 3.85(s, 3H), 4.02(m, 2H), 4.46(m, 2H), 5.89(m, IH), 6.91(dd, J=8.4, 1.2Hz, IH), 6.95(ddd, J=7.6, 7.2, 1.2Hz, IH), 7.19(dd, 1=1.6, 2.0Hz, IH), 7.28(m, IH), 7.76(d, J=8.8Hz, IH), 7.79(dd, J=8.8, 2.0Hz, IH), 8.08(dd, J=2.0, 0.4Hz， IH), 8.70(s, IH) 製造例 42 6
Figure imgf000302_0002
6—プロモー 4 _ [4- (4ーメトキシフエ二ル） ピペリジン— 1—ィル] キナゾ リン
製造例 96と同様の方法で、 6—プロモー 4一クロ口キナゾリン 1 0 Omgと 4 _ (4ーメトキシフエニル) ピぺリジン 94mgから、 標題化合物の粗生成物 1 8 2 m gを淡黄色油状物として得た。
'H-NMR (CDC13) δ 1.88-2.08(m, 4H), 2.84(m, IH), 3.26(m, 2H), 3.80(s, 3H), 4.46(m, 2H), 6.89(d, J=8.8Hz, 2H), 7.20(d, J=8.8Hz, 2H), 7.76(d, J=8.8Hz, IH), 7.80(dd, J=9.2, 2.0Hz, IH), 8.04(d, J=2.0Hz, IH), 8.74(s, IH) 製造例 427
Figure imgf000303_0001
3—ピペラジン— 1—ィルーベンゾニトリル · 2トリフルォロ酢酸塩
3—ブロモーべンゾニトリル 2. 0 g、 1— Boc—ピぺラジン 2. 5 g、 ナトリ ゥム /-ブトキシド 1. 5g、 （ + ) — B I NAP 50mg、 トリスジベンジリデン アセトンジパラジウム 3 Omg及びトルエン 5 OmL の混合物を 80°Cで 3時間攪 拌した。 混合物を室温まで冷却し、 酢酸ェチルを加え有機層を飽和食塩水により洗 浄した。 有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、 溶媒を減圧留去後残渣をトリフ ルォロ酢酸 2 OmL と室温で 20分間攪拌した。 トリフルォロ酢酸を減圧留去後残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し標題化合物 1 1 Omgを 茶褐色の固体として得た。
-NMR (CDC13)
6： 3.38 (m, 4H) , 3.48(m, 4H), 7.12-7.16 (m, 2H) , 7.25id. J=8.0, IH), 7.41(t, J=8.0, IH) 製造例 427と類似の操作によりブロモベンゼン誘導体と 1— B o c—ピペラジ ンから製造例 428から製造例 433の化合物を合成した 製造例 428
Figure imgf000303_0002
1一 （3—ピペラジン一 1ーィルーフエニル） エタノン ' 2塩酸塩
Ή-NMR (DMSO-d6) ζ 2 i m
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9 爾 Odf/ェ:) d .0Ϊ880/Ζ0 OAV 製造例 435
Figure imgf000306_0001
1 - ( 3—シクロプロピルスルホニルフエニル) ピぺラジン · 2トリフルォロ酢酸
3—ブロモベンゼンチオール 10 gから J . Or g. Ch em. , 1985, 50, 1327に記載の方法により 3— （シクロプロピルスルホニル） ブロモベンゼン 2. 1 gを合成し、 この原料を用い製造例 427に記載の方法により標題化合物 480 m gを茶褐色油状物として得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 0.55-0.65(m, 4H), 2.24(m, IH), 3.01(m, 4H), 3.20(m, 4H), 7.08 (m, IH), 7.30- 7.40(m， 3H) 製造例 436
Figure imgf000306_0002
3一アミノー iV—シクロプロピル一ベンゼンスルホンアミド
3—ニトロベンゼンスルホニルクロライド 2. 0 g、 シクロプロピルアミン 1. 8 g及びテトラヒドロフラン 50 mLの混合物を氷冷下で 30分間攪拌した。混合物に 水を加え、 酢酸ェチルにより抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグ ネシゥムにより乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をテトラヒドロフランとメタノ ールの混合溶媒 10 OmLに溶解し 10%パラジウム炭素を 5 Omg加え常圧下 12 時間水素添加を行った。 反応混合物をセライトによりろ過し、 溶媒を減圧留去後標 題化合物 1. 5 gを淡黄色固体として得た。
'H-NMR (CDCL) δ： 0.55-0.68(m, 4H), 2.22(m, 1H), 3.93(s, 2H), 4.93(s, 1H), 6.85 (m, lH) , 7.18(t, J=1.6Hz; 1H)， 7.22-7.30(m, 2H) 製造例 4 3 7
Figure imgf000307_0001
1—3— （シクロプロピルァミノ） スルホニルフエ二ルビペラジン
3一 (シクロプロピルァミノ) スルホ二ルァニリン 2 . 1 g、 ビス （2—クロロェ チル） ァミン'塩酸塩 2 . 0 g及び 1， 2—ジクロ口ベンゼン 1 0 O mLの混合物を 1 9 0 から 2 0 0 °Cで 3時間攪拌した。 混合物を室温まで冷却し、 飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液を加え、 ジクロロメタンにより抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄後無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を NHシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しし標題化合物 6 O m gを淡褐色油 状物として得た。
■H-NMR (CDC13)
δ : 1.00(m, 2H), 1.34(m, 2H), 2.46(m, 1H), 3.02(m, 4H), 3.22(m, 4H), 7.12 (m, 1H) , 7.30(m, 1H), 7.36-7.42(m, 2H) 製造例 4 3 7と同様にしてァニリン誘導体より製造例 4 3 8の化合物を合成した。 製造例 4 3 8 .
Figure imgf000307_0002
1一 （3—ニトロ） フエ二ルビペラジン
'H-NMR (CDC13)
δ： 3.03(m, 4H), 3.23(m, 4H), 7.18 (m, 1H) , 7.36(t, J=8.0Hz, 1H), 7.62-7.72(m, 2H) 製造例 4 3 9
Figure imgf000308_0001
1一 ( 3—メチルスルホニルメチルフエニル) ピぺラジン
3 _プロモメチルニトロベンゼン 5 . 0 g、 ナトリウムチオメトキシドから文献既 知の方法により、 1ーメチルスルファ二ルメチルー 3—ニトロベンゼン 4. 8 gを 合成し、 この化合物を製造例 3 6 7に記載の方法により酸化し 1ーメチルスルホニ ルメチルー 3—二トロベンゼン 4. 2 gを得た。 この化合物を製造例 4 3 6に記載 の方法により接触還元し、 さらに製造例 4 3 7と同様の操作を行い標題化合物 2 . 8 gを白色固体として得た。
Ή-NMR (CDC13)
δ： 2.74(s， 3H), 3.0 (m, 4H), 3.18(m, 4H)， 4.20(s, 2H), 6.83 (d, J=8.0Hz, 1H) , 6.92-6.96(mt, 2H), 7.8(t, J=8.0Hz, 1H) 製造例 4 4 0
Figure imgf000308_0002
1一 （3—メトキシベンジル） ピぺラジン
3—メトキシ ベンジルクロライド 2 . 0 g、 1—B o cピぺラジン 2 . 9 g、 ト リェチルァミン 5 mL、テトラヒドロフラン 2 0 mLの混合物を室温で 2 0分間攪拌 した。 混合を濃縮し残渣をトリフルォロ酢酸 2 O mL に加え室温で 2 0分間攪拌し た。 トリフルォロ酢酸を減圧留去後残渣をメタノールに懸濁し飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液により中和した。 溶媒を減圧留去し残渣をジクロロメタンに懸濁し N H シリ力ゲルク口マトグラフィ一により精製し標題記化合物 2 . 4 gを白色固体とし て得た。
'H-NMR (CDC13)
(5： 2.68 (m, 4H), 3.15(m, 4H), 3.81(s, 3H), 4.20(s, 2H), 6.80-6.90 (m, 3H) , 7.24(t, J=8.0Hz, 1H) ^ w
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9 爾 Odf/ェ:) d .0Ϊ880/Ζ0 OAV
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2一フルォロー 4ーメチルスルファニルフエノ一ル
4ーブロモー 2—フルオロー 1ーメトキシメトキシベンゼン 5 gを無水テトラヒ ドロフラン 5 O mLに溶かし、 一 7 0でで Λ—プチルリチウム （1 . 5 9 Mへキサ ン溶液） 1 3 . 4 mLを滴下した。 1時間撹拌後、 ジメチルジスルフイド 2 . 1 m Lを滴下し一 7 0 °Cで 1時間、 0でまで昇温して 1時間撹拌した。 飽和塩化アンモ ニゥム水溶液を加え 3 0分撹拌後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 シリカゲルクロマト （へキサン/酢酸ェチル） で精製して、 2—フル ォロ— 1—メトキシメトキシー 4ーメチルスルファニルベンゼン 3 . 6 7 gを得た。 これに 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液 4 mLを加えて 1時間放置した。 水を加え酢酸 ェチルで抽出し、 シリカゲルクロマト （へキサン Z酢酸ェチル） で精製して、 標題 化合物 1 . 0 1 gを無色オイルとして得た。
- NMR (CDC13)
δ： 2.45(s, 3H), 5.14(brs, 1H), 6.98(t, J=8.4Hz, 1H)， 6.99(ddd, J=8.4， 2.1, 0.8Hz, 1H), 7.06(dd, J=11.2, 2.1Hz, 1H) 製造例 4 4 5
Figure imgf000310_0002
4一フルオロー 2—メチルスルファニルフエノール
2ーブロモー 4一フルオロー 1ーメトキシメトキシベンゼン 5 . 2 6 gから、 製造 例 4 4 4と同様の方法で反応させ、 標題化合物 1 . 1 0 gを淡黄色オイルとして得 た。
■H-NMR (CDC13)
δ 2.36(s, 3H), 6.31(s, 1H), 6.89- 6.97(m, 2H), 6.99(ddd, J=8.0, 2.8, 0.4Hz, 1H) 製造例 4 4 6
Figure imgf000311_0001
4— (2—フルオロー 4ーメチルスルファニルフエノキシ） ピぺリジン ·塩酸塩
2—フルオロー 4ーメチルスルファニルフエノール （製造例 DO 88化合物） 1. 01 g、 4ーヒドロキシ— 1ーピペリジンカルポン酸 —ブチルエステル 1. 2 8 g、 トリフエニルフォスフィン 2. 5 g、 ジェチルァゾジカルポキシレート （4 0%トルエン溶液） 4. 2 gの無水テトラヒドロフラン （30mL) 溶液を、 窒素 気流下 8時間加熱還流した。 水を加え酢酸ェチルで抽出し、 硫酸ナトリウムで乾燥 後、 シリカゲルクロマト （へキサン Z酢酸ェチル） で精製して、 4一 （2—フルォ ロー 4ーメチルスルファニルフエノキシ） ピぺリジン一 1一力ルボン酸
—ブチルエステル 1. 41 gを得た。 これに 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液 5 mL を加えて 1時間放置した。 溶媒を留去して析出した結晶を酢酸ェチル—エーテルで 洗浄して、 標題化合物 78 Omgを無色結晶として得た。
- NMR (DMSO- d6)
6： 1.81-1.91(m, 2H), 2.05-2.13(m, 2H), 2.28(s, 3H), 3.01-3.08(m, 2H), 3.17-3.23(m, 2H), 4.56-4.62(m, 1H), 7.05 (ddd, J=8.8, 2.4, 1.2Hz, 1H) , 7.20-7.27 (m, 2H) , 9.02 (brs, 2H) 製造例 447
Figure imgf000311_0002
4- (4一フルオロー 2—メチルスルファニルフエノキシ) ピぺリジン ·塩酸塩 4一フルオロー 2—メチルスルファニルフエノール （製造例 445化合物） 1. 1 gから、 製造例 446と同様の方法により、 標題化合物 726mgを無色結晶とし て得た。 οτε
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「1— (6—ブロモキノリン一 4一ィル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 （3—メチル スルファニルフエニル) メタノン
6—ブロモー 4一クロ口キノリン 62mgと (3—メチルスルファニルフエニル) ーピペリジン一 4ーィルーメタノン ·塩酸塩 （製造例 452化合物） 66mg力 ^ら 製造例 82と同様の方法で反応させ、 標題化合物 66 mgを無色アモルファスとし て得た。
¾-NMR (CDC13)
6： 2.04- 2.23(m， 4H), 2.55(s, 3H), 2.97-3.04(m, 2H), 3.46-3.54(m, IH), 3.62-3.68(m, 2H), 6.89(d, J=5.0Hz, IH), 7.42(t, J=7.6Hz, IH), 7.45-7.49(m, IH), 7.70-7.74(m, 2H), 7.86(t, J= 1.8Hz, IH), 7.9 l(d, J=8.8Hz5 IH), 8.14(d, J=2.4Hz, IH), 8.73(d, J=5.0Hz, IH) 製造例 454
Figure imgf000315_0002
4一 (4_トリフル才ロメチルスルファ二ルーフエノキシ) ピぺリジン一 1力ルポ ン酸 t一プチルエステル
4—トリフルォロメチルスルファ二ルーフエノール 2 g、 4ーヒドロキシー 1—ピ ペリジンカルボン酸 t一ブチルエステル 2. 07 g、 卜リフエニルフォスフィン 3. 2 g、 ジェチルァゾジカルポキシレート (40%トルエン溶液） 5. 4 の無 水テトラヒドロフラン （40mL) 溶液を窒素気流下で 24時間加熱還流した。 水 を加え酢酸ェチルで抽出し、硫酸ナトリゥムで乾燥後、 NHシリカゲルクロマト（へ キサン Z酢酸ェチル） で精製して、 標題化合物 3. 07 gを得た。
Figure imgf000316_0001
δ： 1.46(s， 9H), 1.71-1.80(m, 2H), 1.87- 1.96(m, 2H)， 3.32-3.40(m, 2H), 3.54-3.73(m, 2H) 4.48-4.52(m, 1H), 6.89-6.94 (m, 2H) s 7.53-7.58 (m, 2H) 製造例 455
Figure imgf000316_0002
4一 (4一トリフルォロメチルスルホニルフエノキシ) ピぺリジン ·塩酸塩
4— (4一トリフルォロメチルスルファ二ルーフエノキシ) ピぺリジン一 1力ルポ ン酸 ί—ブチルエステル （製造例 454化合物） 1. 5 gの （四塩化炭素—ァセ トニトリル一水 =1 : 1 : 2) 混合溶液 60mLに、 氷冷攪拌下、 過ヨウ素酸ナト リウム 2. 55 g、 ルテニウム （I I I) クロリド水和物 0. 4mgを加えて室温 で 1時間攪拌した。 水、 炭酸水素ナトリウム溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、 硫酸 ナトリウムで乾燥後、 シリカゲルクロマト （へキサン Z酢酸ェチル） で精製して、 4— (4一トリフルォロメチルスルホニルフエノキシ） ピぺリジン一 1カルボン酸 ί一ブチルエステル 1. 3 gを得た。 これに 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液 2 mLを 加えて 1時間放置した。 溶媒を留去して析出した結晶を酢酸ェチルーエーテルで洗 浄して、 標題化合物 965 mgを無色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d6)
δ： 1.87-1.96(m, 2H), 2.14-2.20(m, 2H), 3.06-3.12(m, 2H), 3.21-3.27(m, 2H)， 4.91- 4.97(m, 1H), 7.40-7.43 (m, 2H)， 8.03-8.07 (m, 2H) , 9.11 (brs, 2H) 製造例 456
Figure imgf000316_0003
6—プロモー 4一 [4一 (4_トリフルォロメチルスルホニルフエノキシ) ピペリ ジン一 1—ィル] キノリン
6—ブロモ一4—クロ口キノリン 29 Omgと 4一 （4 _トリフルォロメチルスル ホニルフエノキシ) ピぺリジン ·塩酸塩 （製造例 455化合物） 40 Omgから製 造例 82と同様の方法で反応させ、 標題化合物 297 mgを無色アモルファスとし て得た。
¾-NMR (CDC13)
δ： 2.14-2.23(m, 2H), 2.29-2.37(m, 2H), 3.17-3.24(m, 2H), 3.43-3.51(m, 2H), 4.77- 4.8 l(m, IH), 6.9 l(d, J=4.8Hz, IH), 7.14- 7.17(m, 2H), 7.73(dd, J=8.8, 2.2Hz, IH), 7.93(d, J=8.8Hz, IH), 7.97-8.01(m, 2H), 8.14(d, J=2.2Hz, IH), 8.74(d, J=4.8Hz, IH) 製造例 457
Figure imgf000317_0001
1 - (6—ブロモキノリン一 4一^ fル） ピぺリジン一 4—カルボン酸 （4—フルォ 口フエニル） アミド
1 - (6—ブロモー 4一キノリル） 一4—ピぺリジンカルボン酸 5 Omgのテトラ ヒドロフラン （5mL) 溶液に、 氷冷攪拌下、 トリェチルァミン 0. 34mLとィ ソブチルクロロフオルメート 0. 13 mLを加えて窒素気流下にて 0. 5時間攪拌 した。 この溶液に、 4一フルォロア二リン 1. 5mLのテトラヒドロフラン溶液（8 mL) を加え、 60 で 2時間撹拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した有機層 を無水硫酸ナトリウム乾燥後、 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェ チル Zへキサン） で精製して、 標題化合物 73 mgを淡紫色結晶として得た。
'H-NMR (CDC13) 6： 1.94-2.05(m, 4H), 2.55-2.65(m, IH), 2.84-2.95(m, 2H), 3.53-3.62(m, 2H), 7.09(d J=5.2Hz, IH), 7.12-7.19(m, 2H), 7.63-7.69(m, 2H), 7.83(dd, J=9.2, 2.0Hz, IH), 7.91(d J=9.2Hz, IH), 8.10(d, J=2.0Hz, IH), 8.73(d, J=5.2Hz， IH), 10.06(brs, IH) 製造例 4 5 8
Figure imgf000318_0001
1 - ( 6 _ブロモキノリン一 4一ィル) ピぺリジン一 4一力ルボン酸 ( 4—フルォ 口フエニル) メチルアミド
1一 （6—ブロモキノリン一 4—ィル） ピぺリジン— 4一力ルボン酸 （4—フルォ 口フエニル） アミド （製造例 4 5 7化合物） 1 0 0 111 8の]^ iV—ジメチルホルム アミド 3 m L溶液に、 水素化ナトリウム 1 O m gを加えて 1 5分間攪拌し、 氷冷下 でョ一ドメタン 1 5 L を加えて 3 . 5時間攪拌した。 水を加え、 酢酸ェチルに て抽出して無水硫酸ナトリゥムで有機層を乾燥し、 これを NHシリ力ゲルカラムク 口マトグラフィ一 （酢酸ェチル） で精製して、 標題化合物 9 2 m gを得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 1.74-1.83(m, 2H), 2.15-2.26(m, 2H), 2.38-2.46(m, IH), 2.55-2.64(m, 2H), 3.28(s, 3H), 3.47 - 3.56(m, 2H), 6.74(d, J=5.0Hz, IH), 7.12-7.24(m, 4H), 7.69(dd, J=8.8, 2.4Hz, IH), 7.88(d, J=8.8Hz, IH), 8.12(d, J=2.4Hz, IH), 8.73(d, J=5.0Hz, IH) 製造例 4 5 9
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製造例 4 6 1の合成過程で得られた 4一プロモー 2—ブロモメチル安息香酸メチ ルエステルの粗生成物 1 . 8 4 g、 2—ァミノ一4—ピコリン 8 1 l m gから製造 例 4 6 1と同様の方法で、 標題化合物 1 5 5 m gを淡褐色結晶として得た。
-匪 R (CDC13)
δ： 2.43(s, 3H), 5.08(s, 2H), 6.9 l(m, IH), 7.64(dd, J=8.0, 1.6Hz, IH), 7.71(d, J=1.6Hz, IH), 7.79(d, J=8.0Hz, IH), 8.25(d, J=4.8Hz, IH), 8.47(d, J=1.2Hz, IH) 製造例 4 6 3
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5—ブロモー 2— ( 5—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一2 , 3—ジヒドロイソイン ド一 Jレー 1一オン
製造例 4 6 1の合成過程で得られた 4—プロモー 2—ブロモメチル安息香酸メチ ルエステルの粗生成物 3 . 6 8 g、 2—ァミノ— 5—クロ口ピリジン 1 . 9 3 gか ら製造例 4 6 1と同様の方法で、 標題化合物 2 1 8 m gを淡褐色結晶として得た。 !H-NMR (CDC13)
6： 5.05(s, 2H), 7.65(dd, J=8.4, 1.2Hz, IH), 7.72(d, J=1.2Hz, IH), 7.73(dd, J=8.8, 2.4Hz, IH), 7.79(d, J=8.4Hz, IH), 8.34(dd, J=2.4, 0.4Hz, IH), 8.63(dd, J=8.8, 0.4Hz, IH) 製造例 4 6 4
Figure imgf000321_0002
2 - ( 4一フルォロベンジル) 一 5—トリブチルス夕二ルー 2 , 3—ジヒドロイソ インド一ルー 1一オン
5—プロモー 2— ( 4一フルォロベンジル) 一 2 , 3—ジヒドロイソインドールー /vD 9さ sfcId/ O-S880SAV 上) (长^上^^^へ寸ΪΛΛΊΛ ζK f",(HβH - iK憂 H- .
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9 2― ( 5ニニクロ口ピリジン一 2—ィル) 一 5—トリプチルス夕ニル— 2， —3—ジヒ ドロイソインドールー 1—オン
5—ブロモー 2— （5—クロ口ピリジン一 2 fル） 一 2， 3—ジヒドロイソイン ドール— 1一オン （製造例 463化合物） 216mg、 1， 1, 1， 2, 2, 2, 一へキサプチルジス夕ナン 0. 85mL、 、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム 17mgから製造例 406と同様の方法で、 標題化合物 202mgを無 色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13)
6： 0.88(t, J=7.2Hz, 9H), 1.13(m, 6H)， 1.35(sext, J=7.2Hz, 6H), 1.57(m, 6H), 5.06(s， 2H), 7.61(d, J=7.2Hz, IH), 7.64(d, J=0.8Hz, IH), 7.72(dd, J=9.2, 2.4Hz, IH), 7.85(d, J=7.6Hz, IH), 8.34(dd, J=2.4, 0.8Hz, IH), 8.67(dd, J=9.2, 0.8Hz, IH) 製造例 467
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(2—メトキシェトキシ） 酢酸 ェチルエステル
(2—メトキシェトキシ） 酢酸 10 gと濃硫酸 lmLのエタノール溶液 15 OmL を 3時間加熱還流した後、 溶媒を留去した。 酢酸ェチルで希釈後、 飽和炭酸水素ナ トリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリゥムで有機層を乾燥 後、 溶媒を留去し、 標題化合物 9. 5 R (無色油状物） を得た。
¾-NMR (CDC13)
δ： 1.28(t, J=7.2Hz, 3H), 3.89(s, 3H), 3.56- 3.64(m, 2H), 3.70-3.78(m, 2H), 4.15(s, 2H), 4.22(q, J=7.2Hz , 2H), 7.48(d, J=8.0Hz, IH), 7.97(d, J=5.2Hz, IH) 製造例 468
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6—ブロモー 3——[5— (2—メトキシェトキシメチル） 一 [1， 2, 4] 才キサ o L ^ wn
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(5_クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 （2—ニトロフエニル） ァミン
5—クロロー 2—アミノビリジン 5. 8 gのジメチルスルホキサイド（10 OmL) 溶液に水酸化カリウム粉末 9. 9 g、 続いて、 1 _フルォロ— 2—ニトロベンゼン
5. 0 gを徐々に加えて、 窒素雰囲気下 20°Cで 4時間攪拌した。 反応液を氷水に 注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウム で乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を NHシリカゲルクロマトグラフィー（酢 酸ェチル Zへキサン） で精製後、 酢酸ェチルーへキサンで再結晶して、 標題化合物
6. 02 gを橙色結晶として得た。
'H-NMR (CDC13)
δ: 6.92 (dd, J=8.7, 0.8Hz, IH), 6.97-7.01 (m, IH), 7.56-7.62 (m, 2H), 8.24 (dd, J=8.4, 1.6Hz, IH) , 8.29 (d, J=1.7Hz, IH) , 8.70 (dd, J=8.7, 1.7Hz, IH) , 10.19 (brs, IH) 製造例 47 1
Figure imgf000325_0002
N— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル) ベンゼン一 1、 2—ジァミン
(5—クロ口ピリジン一 2 _ィル） 一 （2—ニトロフエニル） ァミン (製造例 47 0化合物） 6. 02 gから製造例 332と同様の操作を行い、 酢酸ェチルーへキサ ンで再結晶することにより、 標題化合物 3. 91 gを無色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d6)
δ： 3.83 (brs, 2H), 6.18 (brs, IH), 6.36(dd, J=9.2, 0.8Hz, IH), 6.78(td, J=7.6, 1.2Hz, IH), 6.82 (dd, J=7.851.4Hz, IH) , 7.08-7.17 (m, 2H) , 7.38 (dd, J=9.2, 2.5Hz, IH), 8.10(dd, J=2.6; 0.6Hz, IH) 製造例 472
Figure imgf000326_0001
4—ブロモ— 7V2— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル) ベンゼン一 1、 2—ジアミ
N- (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） ベンゼン一 1、 2—ジァミン （製造例 47 1化合物） 2 gを N、 V—ジメチルホルムアミド 4 OmLに溶解させ、 JV—ブ Ώモ スクシンィミド 1. 45 gを氷冷下にて徐々に加えて 1時間攪拌した。 チォ硫酸ナ トリウム水溶液、 炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて 1時間撹拌し、 酢酸ェチルで 抽出した。 NHシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチルズへキサン） で精製し て、 標題化合物 6 2 lmgを濃赤色オイルとして得た。
"H-NMR (CDC13)
δ： 3.82 (brs, 2H) , 6.09 (brs, IH), 6.41 (dd, J=8.9, 0.6Hz, IH), 6.70 (d, J=8.6Hz, IH), 7.18 (dd, J=8.6, 2.2Hz, IH) , 7.33 (d, J=2.2Hz, IH) , 7.42 (dd, J=8.9, 2.5Hz, IH) , 8.12 (dd, J=2.5, 0.6Hz, IH) 製造例 47 3
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6—ブロモ— 1 _ (5—クロ口ピリジン一 2 fル） 一 I ff-ベンゾ [d] イミダ ゾ一ル
4一ブロモ— 7V2— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） ベンゼン一 1、 2—ジアミ 9ZZ
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'H-NMR (CDC13)
δ : 6.96(dd, J=3.6, 1.2Hz, IH), 6.97-7.04(m, 2H), 7.09(dd, J=5.2, 3.6Hz, IH), 7.11(dd, J=9.2, 1.6Hz, IH), 7.21-7.27(m, 6H), 7.31-7.37(m, 9H)， 7.36(dd, J=5.2, 1.2Hz, IH), 7.43- 7.49(m, 2H), 7.45(s, IH), 7.58(dd， J=9.2, 0.8Hz, IH), 7.7 l(s, IH), 8.17(dd, J=1.6, 0.8Hz, IH)
実施例 4
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3— ( 5—ブロモ— 2—チェニル) —6— [ 3— （4一フルオロフェニル） — 1一 トリチル— 1 4—ピラゾリル] イミダゾ [ 1， 2— a] ピリジン
実施例 3で得られた 6— [ 3 - ( 4—フルオロフェニル) ― 1一トリチル— 1 H—
4—ピラゾリル] 一 3— （2—チェニル） イミダゾ [ 1， 2 - a ] ピリジン 5 0 0 m gの N, TV—ジメチルホルムアミド溶液 5 m Lに V—ブロモスクシンイミド 1 6 0 m gを加え 1時間撹拌した。 チォ硫酸ナトリゥム水溶液を加え 3 0分撹拌後、 酢 酸ェチルで抽出し硫酸マグネシウムで乾燥した。 N Hシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （へキサンノジクロロメタンノ酢酸ェチル） で精製し、 標記化合物 6 1 2 m gを淡黄色結晶として得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 6.70 (d, J=4.0Hz, IH), 7.02 (dt, J=8.8, 2.0Hz, 2H), 7.04 (d, J=4.0Hz, IH), 7.13 (dd, 9.2, 1.6Hz, IH), 7.22-7.27 (m, 6H), 7.32-7.37 (m, 9H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.46 (s, IH), 7.58 (dd, 3=9.2, 0.8Hz, IH), 7.67 (s, IH), 8.09 (dd, J=1.6, 0.8Hz， IH)
実施例 5 BZZ
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実施例 9
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3 - (4一フルオロフェニル） —6— { 3 - [4一 (メチルスルホニル) フエニル 1 — 1一トリチル— 1 — 4—ビラゾリル} イミダゾ [ 1， 2— a] ピリジン 製造例 43で得られた 3—ョ一ド— 6— {3_ [4- (メチルスルホニル) フエ二 ル] 一 1 _トリチル— 1 一 4—ピラゾリル） イミダゾ [1 , 2— a] ピリジン 2 68mg、 4一フルオロフェニルポロン酸 64mgおよびテトラキス （トリフエ二 ルフォスフィン） パラジウム 22mgをトルエン lmL、 エタノール 1. 5mL、 2 N炭酸ナトリウム水溶液 0. 6 mLの混合液中で窒素雰囲気下 85 °Cで 3時間加 熱した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 NHシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン/酢酸ェチル） で精製し、 標記化合物 233mgを無色結 晶 （再結晶溶媒：酢酸ェチル） として得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 3.04 (s, 3Η) 7.09 (dd, J=9.2, 1.6Hz, IH) 7.13 (dt, J=8.4, 2.0Hz, 2H) 7.19-7.25 (m, 6H) 7.27-7.32 (m, 2H) 7.32-7.37 (m, 9H) 7.46 (s, IH) 7.63 (dd, 1=9.2, 0.8Hz) 7.64 (s, IH) 7.72 (dt, J=8.8, 2.0Hz, 2H) 7.88 (dt, J=8.8, 2.0Hz, 2H) 8.01 (dd, J=1.6Hz, 0.8Hz, IH) .
実施例 10
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4- { 6 - [3— (4—フルオロフェニル） 一 1 _トリチルー 1 — 4—ピラゾリ ル 1 イミダゾ [1, 2— a] ピリジン— 3—ィル } ベンズアミド
T. Ishiyama et al., J. Org. Chem., 60, 7508 (1995) に従って調製した 4— (4, 4, 5，. OAV/vuさ sfcd
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9 爾 Odf/ェ:) d .0Ϊ880/Ζ0 OAV 実施例 16
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3— (4- {6- [3 - (4 _フルオロフェニル) _ 1ートリチルー 1 H~4—ピ ラゾリル 1 イミダゾ [1, 2— a] ピリジン一 3—ィル } フエノキシ） プロピルァ 実施例 15で得られた 3— （4一 {6- [3— （4一フルオロフェニル） — 1—ト リチルー 1 H— 4—ピラゾリル] イミダゾ [1， 2— a] ピリジン一 3—ィル } フ エノキシ） プロピルアジド 35 lmgのテトラヒドロフラン溶液 1 OmLを窒素気 流中室温で撹拌しながら、 Λ—プチルホスフィン 0. 15mLを加え 2時間撹拌し た。 次いで水 2 mLを加え、 さらに 4時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル、 無水硫 酸ナトリゥムを加えて撹拌した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を濃縮後残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付した。 へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1、 v/v より酢 酸ェチル：メタノ一ル= 100 ： 1、 v/v まで漸次溶出し、 標題化合物 287 m g を淡褐色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13)
δ: 1.97(m, 2H), 2.96(m, 2H), 4.09(m, 2H), 6.90(d, J=8.8Hz, 2H), 7.03(m, 2H), 7.08(dd, J=9.6, 1.6Hz, 1H), 7.19(d, J=8.8Hz, 2H), 7.22(m, 7H), 7.33(m, 8H), 7.43(s, 1H), 7.45(m, 2H), 7.57(s, 1H), 7.58(dd, J=9.6, 0.8Hz, 1H), 7.99(dd, J=1.6, 1.2Hz, 1H)
実施例 17
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9 爾 Odf/ェ: W ん 01880/ZO OAV ラゾリル] イミダゾ [1， 2— a] ピリジン一 3—ィル } フエニル） メタンスルホ ンアミド
実施例 19で得られた 4— {6- [3— (4—フルオロフェニル） 一 1—トリチル 一 1JJ一 4—ピラゾリル] イミダゾ [1, 2— a] ピリジン一 3—ィル } ァニリン 68mg、 トリェチルァミン 34mgのジクロロメタン溶液 7mLを窒素気流中撹 拌しながら、 メチルスルホニルクロリド 20 Lを加えた。 次いで室温にて 3時間 撹拌した。 反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濃縮残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル） で精製して、 標題化合物 52mgを淡 黄色アモルファスとして得た。
'H-NMR (CDC13)
6： 3.46 (s, 3H), 7.06 (m, 2H), 7.19 (dd, J=9.2, 1.6Hz, 1H), 7.24 (m, 8H), 7.34 (m, 11H), 7.47 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.66 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.08 (brs, 1H)
実施例 21
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2— {6— [3—（4一フルオロフェニル) 一 1—トリチルー 1 — 4ーピラゾリ ル] イミダゾ [1, 2 _ a] ピリジン _ 3—ィル } — 1, 3—チアゾ一ル
製造例 39で得られた 6— [3— (4—フルオロフェニル） 一 1—トリチル— l J —4—ピラゾリル] —3—ョ一ドイミダゾ [1， 2— a] ピリジン 550mg、 2 一（1 , 1， 1—トリプチルス夕二ル） — 1, 3 _チアゾール 382m、gおよびテ トラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム 5 Omgをキシレン 1 5mL中窒 素雰囲気下 120 で 2時間加熱した。 溶媒を留去後、 NHシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル） で精製し、 標題化合物 452mgを得た。
(無色結晶、 再結晶溶媒：メタノール） 。
'H-NMR (CDC13) 6£Z τ z
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9S O/ZOdf/IDd .01880/ίΟ OAV 口フエニル） 一 1一トリチル— 1 4—ピラゾリル] イミダゾ [1， 2— a] ピ リジン 1 50mg、 2 - (トリー Λ—プチルス夕ニル） ピリジン 0. 13mLを実 施例 21と同様に反応させ、 標題化合物 137 mgを黄色アモルファスとして得た。 ¾-NMR (CDC13)
δ： 6.97(d, J=4.0Hz, IH), 7.01(m, 2H), 7.13(dd, J=9,2, 1.6Hz, IH), 7.24(m, 7H), 7.34(m, 8H), 7.47(m, 3H), 7.53(d, J=4.0Hz, IH), 7.60(d, J=9.2Hz, IH), 7.64〜7.75(m, 3H), 7.79(s, IH), 8.32(brs, IH), 8.59(d, J=4.4Hz, IH)
実施例 26
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6- [3- [4一（メチルスルホニル) フエニル] — 1一トリチル— 1 H—4—ピ ラゾリル] 一 3— (2—チェニル） イミダゾ [ 1， 2— a] ピリジン
実施例 21と同様にして、製造例 43で得られた 3—ョ一ドー 6— {3- [4一（メ チルスルホニル）フエニル]一 1 _トリチル— 1 f _ 4 _ピラゾリリレ}ィミダゾ [ 1
2 - a] ピリジン 16 Omgと 2— (卜リブチルス夕ニル) チォフェン 153mg から標記化合物 155mgを淡褐色フィルムとして得た。
Ή-NMR (CDC13)
δ 3.10 (s, 3Η) 7.01(dd, J=3.6, 0.8Hz, IH) 2.12 (dd, J=5.2, 3.6Hz, IH) 7.18-7.26 (m, 7H) 7.33-7.38 (m, 9H) 7.41 (dd, J=5.2, 1.2Hz, IH) 7.51 (s, IH) 7.71(dt, J=8.8, 2.0Hz, 2H) 7.73 (d, J=9.2Hz, IH) 7.74 (s, IH) 7.88 (dt, J=8.8, 2.0Hz, 2H) 8.16-8.18 (m,lH)
実施例 27
Figure imgf000343_0002
2- (6 - {3— 「4—— (メチルスルホニル） フエニル] - 1——卜リチルー 1 H— /vD/ O 9さ iofcId /-S880SAV
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1 4 _ピラゾリル] 一 ミダゾ [1, 2— a] ピリ 4一ビラゾリルポロン酸（製 (メチルスルファニル) - 例 58化合物） 550mg ウム 10 Omgをトルエン 2. 5mL混合液中で窒素
Figure imgf000345_0001
た有機層を硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 溶媒を留去した残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン/酢酸ェチル） で精製して標題化合物 685mg (淡緑黄色結晶、 再結晶溶
Figure imgf000346_0001
6— [3— (4一フルオロフェニル) 一 1一トリチルー 1 /■/一 4—ビラゾリル] 一 3- [5— (メチルスルフィニル) 一 2—チェニル) イミダゾ [1， 2— a] ピリ ジン
実施例 29で得られた 6— [3— (4—フルオロフェニル） — 1一トリチルー 1 JJ 一 4一ピラゾリル] —3— [5— (メチルスルファニル) 一 2—チェニル] イミダ ゾ [1 , 2 - a] ピリジン 1 50mg、 テトラヒドロフラン 3 mL、 メタノール 3 mLの混合液に、 ォキソン 142mgの水溶液 2mLを加え、 3 0分撹拌した。 チ ォ硫酸ナトリウム水溶液で処理し酢酸ェチルで抽出後、 NH シリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル） で精製し、 標題化合物 1 73mgを無色 固体として得た。
¾ - NMR (CDC13)
δ 2.96 (s, 3H) 6.91 (d, J=3.6Hz, IH) 6.99-7.07 (m, 2H) 7.19 (dd, J=9.2， 1.2Hz, IH) 7.22- 7.28 (m, 6H) 7.32-7.39 (m, 9H) 7.43-7.50 (m, 2H) 7.44 (d, J=3.6Hz, IH) 7.48 (s, IH) 7.63 (dd, J=9.2, 0.4Hz, IH) 7.78 (s, IH) 8.16 (dd, J=1.2, 0.4Hz, IH)
実施例 3 1
Figure imgf000346_0002
6— [3— (4—フルオロフェニル) 一 1一トリチル一 1 / /一 4一ピラゾリル] 一 3— [5— (メチルスルホニル) — 2—チェニル] イミダゾ [1， 2— a] ピリジ 実施例 2 9で得られた 6— [3— (4—フルオロフェニル) 一 1—卜リチル— 1 H 一 4一ピラゾリル] 一 3— [5— (メチルスルファニル) 一 2—チェニル] イミダ s ε
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実施例 29と同様にして、 3— (4—シァノフエニル） 一 1一トリチルー 1 if— 4 一ビラゾリルポロン酸 （製造例 32化合物） 95mgと 4一 （6—プロモイミダゾ [1, 2- a] ピリジン _ 3—ィル） ベンズアミド （製造例 52化合物） 48mg から標題化合物 103mg (フィルム） を得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 7.14 (dd, 1=9.2, 1.6Hz, IH) 7.18-7.24 (m, 6H) 7.31-7.38 (m, 9H) 7.44 (dt, J=8.4, 2.0Hz, 2H) 7.48 (s, IH) 7.59-7.66 (m, 4H) 7.67 (dd, J=9.2, 0.8Hz, IH) 7.86 (dt, J=8.4, 2.0Hz, 2H) 8.08 (dd, 1.6, 0.8Hz, IH)
実施例 34
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(2 S) - 1 - C (5— { 6 - [3— （4—フルオロフェニル） 一 1一トリチリレー 1 /一 4一ピラゾリル] イミダゾ [1， 2—■¾] ピリジン一 3—ィル } 一 2—チェ ニル） メチル] テトラヒドロー 1 ff一 2 _ピロ一ルカルポキシアミド実施例 29と 同様にして、 3— （4—フルオロフェニル） 一 1一トリチルー 1 if一 4一ビラゾリ ルポロン酸 （製造例 25化合物） 81mgと （25) — 1一 { [5— （6—ブロモ イミダゾ [1, 2 _ a] ピリジン一 3—ィル） —2—チェニル] メチル } テトラヒ ドロー 1H— 2—ピロールカルボキシアミド （製造例 61化合物） 61mgから標 題化合物 1 32mg (フィルム） を得た。
'H-NMR (CDC13)
δ 1.78- 1.89 (m, 2H) 1.92- 2.01 (m， IH) 2.18-2.31 (m, IH) 2.42-2.50 (m, IH) 3.15-3.20 (m, IH) 3.24 (dd, J=10.0, 5.2Hz, IH) 3.77 (d, J=14.4Hz, IH) 4.04 (d, J=14.4Hz, IH) 5.32 (d, J=5.2Hz, IH) 6.75 (d, J=3.2Hz, IH) 6.87 (d, J=3.2Hz, IH) 6.97-7.04 (m, 2H) 7.14 (d, J=9.2Hz, IH) 7.14-7.20 (m, IH) 7.20-7.27 (m, 6H) 7.31-7.38 (m, 9H) 7.44-7.49 (m, 2H) 乙 ε 二 — d。 — 2— ΐ— ( (
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実施例 29と同様にして、 3—メチル— 1一トリチルー 1 /一 4—ビラゾリルポ口 ン酸
(製造例 30化合物） 69mgと 6—ブロモ— 3— [5— (メチルスルホニル) 一 2—チェニル] イミダゾ [1， 2_ a] ピリジン （製造例 59化合物） 54mgか ら標題化合物 86mg (フィルム） を得た。
Ή-NMR (CDC13)
δ： 2.43 (s, 3Η) 3.26 (s, 3H) 6.80-7.40 (m, 17H) 7.45 (s, IH) 7.73 (d, J=9.2Hz, IH) 7.79 (d, J=3.6Hz, IH) 7.87 (s, IH) 8.38 (t, J=0.8Hz, IH)
実施例 42
Figure imgf000353_0001
4一 「6— (3—メチルー 1一トリチルー 1 — 4—ピラゾリル） イミダゾ 「1,
2 - a] ピリジン一 3—ィル] — 1一ベンゼンスルホンアミド
実施例 29と同様にして、 3—メチルー 1—トリチル一 1 4—ピラゾリルポ口 ン酸 （製造例 30化合物） 69mgと 4— (6—プロモイミダゾ [1, 2— a] ピ リジン一 3—ィル） 一 1—ベンゼンスルホンアミド (製造例 53化合物) 52. 8 mgから標題化合物 86mg (フィルム） を得た。
'H-NMR (DMSO- d6)
6： 2.35 (s, 3Η) 7.12-7.16 (m, 6H) 7.32-7.41 (m, 9H) 7.43 (dd, J=9.2, 1.6Hz, IH) 7.46 (s, 2H) 7.67 (dd, J=9.2, 0.8Hz, IH) 7.74 (s, IH) 7.89 (s, IH) 7.92-7.98 (m, 4H) 8.57 (dd, J=1.6, 0.8Hz, IH)
実施例 43 {ί^ΑΛί^ι.) 一 ε] - ΤΑί? ο ε wM) §^8 ·ε 涎くロ 〔 ミ χ
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9Sl O/30df/X3d Z.01880/J0 OAV プロピル] —4— (6—イミダゾ [1， 2— a] ピリジン一 3—ィル） ベンズアミ ド （製造例 56化合物） 3 8mgから標題化合物 65mg (フィルム） を得た。 'H-NMR (CDC13)
δ： 1.72-1.79 (m, 2H) 2.07 (s, 3H) 2.38 (s, 3H) 3.41 (q, J=6.0Hz, 2H) 3.53(q, J=6.0Hz, 2H) 6.05 (t, J=6.0Hz, IH) 7.16-7.23 (m, 6H) 7.29-7.35 (m, 10H) 7.40 (s, IH) 7.56 (t, J=6.0Hz， IH) 7.65 (d, J=9.6Hz, IH) 7.67 (dt, J=8.4, 2.0Hz, 2H) 7.74 (s, IH) 8.40 (dd, J=8.4, 2.0Hz, 2H) 8.34 (s, IH)
実施例 45
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メチル 4— [3— （1、 3—チアゾール— 2 fル） イミダゾ [1, 2— a] ピ リジン一 6—ィル： 1 一 1一トリチルー 1 f/一 3 _ピラゾールカルポキシレート 製造例 24で得られたメチル 4—ブロモー 1—トリチル— 1 H— 3—ピラゾー ルカルボキシレート 22 3mg、 酢酸カリウム 147mg、 ビス （ピナコレイト） ジポロン 1 40mg、 1， 1'— [ビス （ジフエニルホスフイノ） 一フエ口セン] ジ クロ口パラジウム（ II ) 2 Omgのジメチルスルホキシド 3mL溶液を窒素雰囲気 下 80°Cで 1 2時間加熱した。 水を加えジェチルエーテルで抽出し、 溶媒を留去し てメチル 4— (4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2—ジォキサポロラン 一 2—ィル） 一 1一トリチル _ 1H-ピラゾールカルポキシレートを含む残渣 2 50 mgを得た。 これに、 製造例 57で得られた 2— (6—プロモイミダゾ [1, 2— a] ピリジン— 3—ィル） 一 1, 3—チアゾ一ル 1 1 Omg、 リン酸三カリウム 1 6 0mg、 テ卜ラキス (トリフエニルホスフィン） パラジウム 2 3mgを V， N— ジメチルホルムアミド 6 mL中で窒素雰囲気下 9 O :で 2時間撹拌した。 溶媒を留 去後、 NH シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル） で精製 し、 酢酸ェチルージェチルエーテルで再結晶して標題化合物 1 1 8mg (淡黄色結 晶） を得た。
'H-NMR (CDC13) Ψ5Ζ
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4一 {4- Γ3— （2—ピリジル） イミダゾ [1 , 2— a] ピリジン一 6—ィル] ー 1一トリチルー 1 H— 3—ピラゾリル } ベンズアミド
実施例 46で得られた 4— {4- [3— （2—ピリジル） イミダゾ [1， 2— a] ピリジン一 6—ィル] — 1ートリチル— 1 H— 3—ピラゾリル } 安息香酸 1 0 Om g、 N, iV—ジメチルホルムアミド 3mLの混合物に、 ベンゾトリアゾールー 1一 ィルォキシトリピロリジノホスホニゥム へキサフルォロホスフェート 1 2 5m g、 1ーヒドロキシ— 1 —べンゾトリアゾール 1水和物、 ジィソプロピルェチル ァミン 83mg、 塩化アンモニゥム 1 8mgを順次加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル、 水を加えて有機層を分取し、 溶媒を減圧留去して NHシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサンノ酢酸ェチフレ） で精製し、 標題化合物 1 14mgを無色アモルファスとして得た。
'H-NMR (CDC13)
δ 7.10(ddd, J=4,8, 2.0, 2.0Hz, 1H), 7.15(dd, J=9.6, 1.6Hz, 1H), 7.27(m, 7H), 7.35(m, 8H), 7.52(s, 1H), 7.61(m, 3H), 7.68(m, 4H), 8.10(s, 1H), 8.38(m, 1H), 9.82(dd, J=1.6, 0.8Hz, 1H)
実施例 48
Figure imgf000357_0002
モルホリノ （4一 {4一 [3 - (2—ピリジル） イミダゾ [1， 2— a] ピリジン - 6一^ Γル] 一 1 _卜リチルー l J一 3—ピラゾリル） フエニル） メタノン
実施例 46で得られた 4— {4- [3— （2—ピリジル） イミダゾ [1， 2— a] ピリジン _ 6—ィル] 一 1一トリチルー 1 H— 3—ビラゾリル} 安息香酸 50 m g、 モルホリン 7. 7mg、 1—ェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルボ ジイミド塩酸塩 17mg、 N, iV—ジメチルホルムアミド 8 mLの混合物に、 室温 で V—メチルモルホリン 17mg、 1ーヒドロキシ— 1 Jf一べンゾトリアゾール 1 水和物 13 mgを順次加えた。 反応液に酢酸ェチル、 水を加えて有機層を分取し、 水で 2回、 飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を瀘去し、 濾液を減圧下濃縮後、 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン /酢酸ェチル） で精製して、 表題化合物 52 mgを無色アモルファスとして得た。
- NMR (CDC13)
δ： 3.63(br, 8H), 7.13(ddd, J=4.8, 1.2, 1.2Hz, 1H), 7.17(dd, J=9.6, 1.6Hz, 1H), 7.27(m, 7H), 7.32(d, J=8.0Hz, 2H), 7.35(m, 8H), 7.51(s， 1H), 7.59(d, J=8.0Hz, 2H), 7.60(d, J=9.6Hz, 1H), 7.69(m, 2H), 8.10(s, 1H), 8.46(d, J=5.2Hz, 1H), 9.83(brs, 1H)
実施例 49
Figure imgf000358_0001
4一 {4- [3 - (2—ピリジル） イミダゾ [1， 2— a] ピリジン一 6—ィル] 一 1—トリチルー 1 — 3—ピラゾリル } ァニリン
実施例 48で得られた 4一 {4- [3- (2—ピリジル） イミダゾ [1， 2— a] ピリジンー6—ィル] _ 1一トリチル一 1 //一 3—ピラゾリル } 安息香酸 100m g、 アジ化ジフエニルホスホリル 44mg、 炭酸カリウム 23mg、 N, iV—ジメ チルホルムアミド 4mLの混合物を 8 Otで 6時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル、 水を加えて有機層を分取し、 水で 2回、 飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリゥム で乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮後残渣を NHシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （酢酸ェチル Zメタノール） で精製し、 標題化合物 30mgを淡 黄色アモルファスとして得た。
'H-NMR (CDC13) Δ9ε
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9 爾 Odf/ェ:) d .0Ϊ880/Ζ0 OAV 水層を 5 N水酸化ナトリゥムで中和し、 水を加えて生成する固体をろ過し集めた。 固体を水洗、 乾燥後、 メタノールに縣濁し、 5 N塩酸/メタノールを加え透明な溶 液 （pHl) を得た。 エーテルを加えで生成する無色結晶を集め、 標題化合物 8 3 mgを得た。
- NMR (DMSO- d6)
δ： 2.56 (s, 3Η) 7.23-7.31 (m, 2H) 7.37 (dt, J=8.4, 2.0Hz, 2H)7.50 (dt, 8.0, 2.0Hz, 2H) 7.49-7.55(m, 2H) 7.92 (dd, J=9.2, 1.6Hz, IH) 7.92 (dd, J=9.2, 0.8Hz, IH) 8.21 (s, IH) 8.30 (s, IH) 8.38 (s, IH)
MS m/e (ESI) 401 (MH+)
実施例 52 .
Figure imgf000360_0001
3— (2—フルオロフェニル） _6— [3 - (4一フルオロフェニル) — 1 U— 4 —ピラゾリル] イミダゾ [1， 2_ a] ピリジン · 2塩酸塩
2—フルオロフェニルポロン酸 2 Omg、 6 - [3— (4—フルオロフェニル） 一 1 _トリチル— 1 J— 4一ピラゾリル] — 3—ョードイミダゾ [1, 2— a] ピリ ジン （製造例 3 9化合物） 40mg、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラ ジゥム 2mg、 2N炭酸ナトリウム水溶液 lmL、 エタノール lmL、 トルエン 1 mLの混合液中を 90°Cで 5時間加熱した。 酢酸ェチル 2 mLで抽出し溶媒を窒素 気流下で留去した。 残渣にテトラヒドロフラン 1. 2mL、 メタノール 1. 2 5m L、 5 1塩酸21111^を加ぇ、 室温で 2時間放置した。 ジェチルエーテル 4 m Lで洗 浄後、 水層を 5 N水酸化ナトリウムで中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 溶媒を留去 し、 残渣をジメチルスルホキシドに溶解して高速夜体クロマトグラフィー （WAKO PAK ODS カラム、 溶媒：水ノアセトニ卜リル Ζ 0. 1 %トリフルォロ酢酸） で精 製した。 塩酸水を加え減圧乾燥させることにより塩酸塩にして標題化合物 8 m gを 無色固体として得た。 MS m/e (ESI) 373 (MH+)
実施例 53
Figure imgf000361_0001
3— （3—フルオロフェニル） _6— [3— （4—フルオロフェニル） 一 Iff— 4
—ビラゾリル] イミダゾ [1, 2— a] ピリジン · 2塩酸塩
実施例 52と同様にして、 製造例 39化合物 4 Omgと 2—フルオロフェニルポ口 ン酸 2 Omgから標題化合物 （無色固体、 7mg) を得た。
MS m/e (ESI) 373 (MH+)
実施例 54
Figure imgf000361_0002
3— (4—フルオロフェニル） 一6— [3 - (4一フルオロフェニル） —1H—4
—ビラゾリル] イミダゾ [1， 2— a] ピリジン · 2塩酸塩
実施例 52と同様にして、 製造例 39化合物 4 Omgと 4一フルオロフェニルポ口 ン酸 2 Omgから、 標題化合物 （無色固体、 18mg) を得た。
MS m/e (ESI) 373 (MH+)
実施例 55
Figure imgf000361_0003
6 - [3— (4一フルオロフェニル) 一 1 —4—ピラゾリル] ー3— [2— （ト リフルォロメチル） フエニル] イミダゾ [1， 2— a] ピリジン · 2塩酸塩 実施例 52と同様にして、 製造例 39化合物 4 Omgと 2— (トリフルオメチル) フエ二ルポロン酸 2 Omgから、 標題化合物 （無色固体、 12mg) を得た。
MS m/e (ESI) 423 (MH+)
実施例 56
Figure imgf000362_0001
6— [3— （4一フルオロフェニル） _ 1 /一 4一ピラゾリル] —3— [3— (ト リフルォロメチル） フエニル] イミダゾ [1, 2— a] ピリジン · 2塩酸塩
実、施例 52と同様にして、 製造例 39化合物 4 Omgと 3— (トリフルオメチル) フエ二ルポロン酸 2 Omgから、 標題化合物 （無色固体、 13mg) を得た。
MS m/e (ESI) 423 (MET)
実施例 57
Figure imgf000362_0002
6— [3_ (4—フルオロフェニル） 一 1 f — 4一ピラゾリル] —3— [4— （ト リフルォロメチル） フエニル] イミダゾ [1, 2— a] ピリジン · 2塩酸塩
実施例 52と同様にして、製造例 39の化合物 4 Omgと 4— (トリフルオメチル) フエ二ルポロン酸 2 Omgから、 標題化合物 （無色固体、 13mg) を得た。
MS m/e (ESI) 423 (MH+)
実施例 58
Figure imgf000362_0003
6— [3— (4—フルオロフェニル) 一 1 — 4—ピラゾリル] 一 3— （2—メト キシフエニル） イミダゾ [1， 2— a] ピリジン · 2塩酸塩
実施例 52と同様にして、 製造例 39化合物 4 Omgと 2—メトキシフエ二ルポ口 ン酸 2 Omgから、 標題化合物 （無色固体、 13mg) を得た。
MS m/e (ESI) 385 (MH+)
実施例 59
Figure imgf000363_0001
6 - [3— （4—フルオロフェニル） 4—ピラゾリル] —3— （3—メト キシフエニル） イミダゾ [1, 2— a] ピリジン · 2塩酸塩
実施例 52と同様にして、 製造例 39化合物 4 Omgと 3—メトキシフエ二ルポ口 ン酸 2 Omgから、 標題化合物 （無色固体、 13mg) を得た。
MS m/e (ESI) 385 (MH+)
実施例 60
Figure imgf000363_0002
3一 (2—クロ口フエニル) - 6 - [3 - (4—フルオロフェニル) — Iff— 4一 ピラゾリル] イミダゾ [1, 2— a] ピリジン · 2塩酸塩
実施例 52と同様にして、 製造例 39化合物 4 Omgと 2—クロ口フエニルボロン 酸 2 Omgから、 標題化合物 （無色固体、 I 4mg) .を得た。
MS m/e (ESI) 389 (MH+)
実施例 61
Figure imgf000364_0001
3 - (3—クロ口フエニル） _6— [3— (4—フルオロフェニル) 一 Iff— 4— ピラゾリル] イミダゾ [1， 2_ a] ピリジン · 2塩酸塩
実施例 52と同様にして、 製造例 39化合物 4 Omgと 3—クロ口フエニルボロン 酸 2 Omg力 ら、 標題化合物 （無色固体、 16mg) を得た。
MS m/e (ESI) 389 (MH+)
実施例 62
Figure imgf000364_0002
3— （4一クロ口フエニル） 一 6— [3 - (4一フルオロフェニル) 一 Iff— 4一 ピラゾリル] イミダゾ [1， 2— <a] ピリジン · 2塩酸塩 '
実施例 52と同様にして、 製造例 39化合物 4 Omgと 4一クロ口フエ二ルポロン 酸 2 Omgから、 標題化合物 （無色固体、 15mg) を得た。
MS m/e (ESI) 389 (MH+)
実施例 63
Figure imgf000364_0003
3— (3, 4—ジメトキシフエニル） 一 6— [3— (4—フルオロフェニル) 一 1 fJ-4一ピラゾリル] イミダゾ [1， 2— a] ピリジン · 2塩酸塩
実施例 52と同様にして、 製造例 39化合物 4 Omgと 3， 4ージメトキシフエ二 ルポロン酸 2 Omgから、 標題化合物 （無色固体、 l lmg) を得た。 MS m/e (ESI) 415 (MH+)
実施例 64
Figure imgf000365_0001
6 [3 (4 フルオロフェニル) H 4—ピラゾリル] ー3— （3—チェ ニル） イミタゾ 「 1 , 2— a] ピリジン
実施例 52と同様にして、 製造例 39化合物 4 Omgと 3 _チェ
gから標題化合物 （淡黄色固体、 4mg) を得た。
MS m/e (ESI) 361 (MH+)
実施例 65
Figure imgf000365_0002
6— [3— (4—フルオロフェニル） 一 1 if— 4一ピラゾリル]二 3— （3—フリ ル） イミダゾ [ 1 , 2— a] ピリジン
実施例 52と同様にして、 製造例 39化合物 4 Omgと 3—フリルボロン酸 2 Om gから標題化合物 （無色固体、 16mg) を得た。
MS m/e (ESI) 361 (MH+)
実施例 66
Figure imgf000365_0003
6— [3— (4—フルオロフェニル） 一 1 if一 4一ピラゾリル] 二 3——（4—メ卜 キシフエニル） イミダゾ [1， 2— a] ピリジン · 2塩酸塩 実施例 2 9と同様にして、 6—プロモー 3 _ (4—メトキシフエ二ル）イミダゾ [1， 2 - a ピリジン （製造例 5 0化合物） 0. 8 gと製造例 3 9化合物 1. 42 g力 ら 6— [3— (4—フルオロフェニル） _ 1一トリチル一 1 — 4—ピラゾリル] — 3— （4ーメトキシフエニル） イミダゾ [1, 2— a] ピリジン 1. 2' l gを無 色結晶として得た。 これを、 実施例 5 1と同様の方法でトリチル基の脱保護と塩酸 塩の形成を行い、 標題化合物 8 3 5 mgを無色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d6)
δ： 3.83 (s, 3Η), 7.04 (dt, J=8.8, 2.4Hz, 2H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.43-7.51 (m, 4H), 7.91 (dd, J=9.2, 1.6Hz, IH), 8.01 (dd, J=9.2, 1.2Hz, IH), 8.19 (s, IH), 8.21 (dd, J=1.6, 1.2Hz, IH), 8.29 (s, IH)
MS m/e (ESI) 385 (MH+)
実施例 6 7
Figure imgf000366_0001
6— [3— (4—フルオロフェニル) 一 1 H—4—ピラゾリル] — 3— (4—メト キシフエニル） 一 7—メチルイミダゾ [1， 2— a] ピリジン · 2塩酸塩
実施例 2で得られた 6— [3— (4—フルオロフェニル） — 1—トリチルー 1 / 一 4—ピラゾリル] 一 3 _ (4—メトキシフエニル） 一 7—メチルイミダゾ [1 , 2 - a] ピリジン 1 5 Omgをジクロロメタン lmLに溶解し、 トリフルォロ酢酸 3 mLを加え室温で 2時間放置した。 溶媒を lmLまで濃縮し、 炭酸ナトリウム水溶 液を加え中和し、 酢酸ェチルを加えて有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 を留去して得られる固体をジェチルエーテルで洗浄し、 メタノールに縣濁した。 4 N塩酸/酢酸ェチルを加え溶液を酸性にした後、 ジェチルェ一テルを加えて生成す る無色結晶を集め、 標題化合物 8 8 m gを得た。
'H-NMR (DMSO-d6)
δ： 2.16 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 7.11 fdt, J=8.8, 2.4Hz, 2H), 7.14-7.21 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.56 (dt, J=8.8, 2.4Hz, 2H), 7.93 (s, IH), 7.94 (s, 1H)， 8.30 (s, IH), 8.32 (s, IH) 実施例 68
Figure imgf000367_0001
6— [3— （4一フルオロフェニル） 一 1 JJ— 4一ピラゾリル] —3— （2—チェ ニル） イミタゾ [ 1， 2— a] ピリジン · 2塩酸塩
実施例 3で得られた 6— [3— (4—フルオロフェニル） — 1—トリチルー Iff一 4一ピラゾリル] 一 3— (2—チェニル） イミダゾ [1, 2— a] ピリジン 1. 6 2 gをテトラヒドロフラン 2 OmL、 メタノール 1 OmLに溶かし、 5 N塩酸 18 mLを加え、 室温で 3時間放置した。 ジェチルェ一テルで反応液を洗浄後、 水層に 5 N水酸化ナトリウム 18 mLと炭酸ナトリゥム水溶液を加え、 ： p Hを 12とした。 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を除去し 溶媒を留去した残渣をメ夕ノール /ジェチルエーテルから再結晶して、 無色結晶 9 26mgを得た。 これをメタノールとテトラヒドロフラン （1 ： 1) の混合液に溶 かし、 1 ON塩酸/メタノールを加え液性を酸性にした。 溶媒を留去し残渣をメタ ノールとジェチルエーテルから再結晶して、 標題化合物 1. O gを無色結晶として 得た。
Ή-NMR (DMSO-d6)
δ： 8.20-8.28(m, 3H), 7.44(dd, 3=3.6, 1.2Hz, IH), 7.47- 7.54(m, 2H)， 7.79(dd, J=9.2, 1.2Hz, IH), 7.85(dd, J=5.2Hz, 0.8Hz, IH), 7.96(dd, J=9.2Hz, 0.8Hz, IH), 8.21(s, IH), 8.36(s， IH), 8.39(t, J= 1.2Hz, IH)
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5 - { 6 - [3 - (4一フルオロフェニル） 4—ピラゾリル]イミダゾ [1
2 - a] ピリジン一 3—ィル } 一 2—チォフェンカルボキシニトリル 2塩酸塩 実施例 4で得られた 3— （5—プロモー 2—チェニル） 一 6— [3 - (4—フルォ 口フエニル） 一 1 _トリチル— 1 H— 4—ピラゾリル] イミダゾ [1 , 2— a] ピ リジン 2 7 6mg、 シアン化亜鉛 1 1 8mgおよびテトラキス （トリフエニルホス フィン） パラジウム 9 3mgをキシレン中 1 0 0でで 1. 5時間撹拌した。 酢酸ェ チルを加え、 不溶物をろ過した後、 溶媒を留去した。 NHシリカゲルカラムカラム クロマトグラフィー （へキサン 酢酸ェチル） で精製し、 5— { 6 - [3— （4一 フルオロフェニル） 一 1一トリチルー 1 Ji一 4—ピラゾリル] イミダゾ [1 , 2— a] ピリジン一 3—^「ル} 一 2—チォフェンカルボキシニトリル 2 9 Omg (フィ ルム） を得た。 これを実施例 6 8と同様の方法でトリチル基の脱保護と塩酸塩の形 成を行い、 標題化合物 1 2 lmgを得た （無色結晶、 再結晶溶媒：メタノール） 。
-NMR (DMSO-d6)
δ： 7.21-7.28 (m, 2H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.64 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.70 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.92 (d, J=9.2Hz, 1H) 8.10 (d, J=4.0Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.44-8.47 (m, 1H) 実施例 7 2
Figure imgf000369_0002
6— [3 - (4 _フルオロフェニル) 一 1 一 4一ピラゾリル] — 3— [5 - (メ チルスルファニル) 一 2—チェニル） ] イミダゾ [1 , 2 _ a] ピリジン ' 2塩酸 実施例 6 8と同様にして、 実施例 2 9で得られた 6— [3— （4—フルオロフェニ 89ε
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3- {6- C3- (4—フルオロフェニル) 一 — 4_ピラゾリル]イミダゾ [1
2- a] ピリジン一 3—ィル } ベンゾニトリル · 2塩酸塩
3—シァノフエ二ルポロン酸 46mgと 6— [3— （4—フルオロフェニル） 一 1 一トリチルー 1 JJ— 4一ピラゾリル] _ 3一ョ―ドイミダゾ [ι， 2— a] ピリジ ン （製造例 39化合物） 16 lmgを実施例 3と同様に反応させ、 3— {6_ [3 - (4-フルオロフェニル）一 1一トリチルー 1 if— 4—ビラゾリル]ィミダゾ [ 1 2- a] ピリジン一 3—ィル } ベンゾニトリル 136mgを無色結晶として得た。 これを実施例 68と同様の方法で、 トリチル基の脱保護と塩酸塩の形成を行い、 標 題化合物 90 m gを無色結晶として得た。
Ή-NMR (DMSO- d6)
δ： 7,18-7.26 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.74 (t, 8.0Hz, IH), 7.85 (dd, J=9.2, 1.6Hz, IH), 7.95 (dt, J=8.0, 1.6Hz, IH), 8.04 (dd, J=9.2, 1.2Hz, IH), 8.06 (dt, J=8.0, 1.6Hz, IH), 8.17 (s, 1H)， 8.20 (t, J= 1.6Hz, IH), 8.47 (s, IH), 8.49 (dd, J=1.6, 1.2Hz, IH)
MS m/e (ESI) 380 (MH+)
実施例 77
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4- { 6 - [3— (4—フルオロフェニル) 一 1 —4—ピラゾリル]イミダゾ [1 2 - a] ピリジン一 3—ィル } ベンゾニトリル · 2塩酸塩
4— (4, 4， 5, 5—テトラメチル一 1， 3， 2—ジキサポロラン一 2—^ fル) ベンゾニトリル 54mgと 6— [3— (4—フルオロフェニル) 一 1一トリチルー
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9SI爾 Odf/ェ:) <ι Z.01880/Z0 OAV ミジニル） イミダゾ [1, 2 _ a] ピリジン
実施例 80と同様の方法で、 実施例 24で得られた 6— [3— (4—フルオロフェ ニル） 一 1一トリチル _ 1 — 4一ピラゾリル] —3— (2—ピリミジニル） イミ ダゾ [1, 2— a] ピリジン 93mgから、 標題化合物 18 mgを白色結晶として 得た。
- NMR (CDC13)
δ： 7.07(m, 3H), 7.46(m, 2H), 7.54(s, IH), 7,58(d, J=9.6Hz, IH), 7.64(d, J=1.2Hz, IH), 7.73(s, IH), 8.07(dd, J=1.6, 1.2Hz, IH)
実施例 83
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4— { 6——「 3— (4-フルオロフェニル） - 1 H-4-ビラゾリル]ィミダゾ [ 1
2 - a] ピリジン— 3—ィル } フエノール
実施例 80と同様の方法で、 実施例 14で得られた 4— {6_ [3— （4_フルォ 口フエニル） — 1一トリチル— 1 一 4—ピラゾリル] イミダゾ [1, 2 _ a] ピ リジン一 3—ィル } フエノール 84mgから標題化合物 36mgを淡灰白色結晶と して得た。
'H-NMR (DMSO- ）
δ： 6.79(d, J= 8.0Hz, 2H), 7.14〜7.37(m, 5H), 7.49(m, 2H), 7.57(s, IH), 7.59(d, J=9.2Hz, IH), 8.06(s, IH), 8.13(brs, IH), 9.73(brs, IH)
実施例 84 '
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N-_ ( 4 - { 6 - [3— （4—フルオロフェニル） 一1 — 4—ピラゾリル] イミ ダゾ [1， 2— a] ピリジン一 3—ィル } フエニル） メタンスルホンアミド 実施例 20で得られた — (4- {6— [3 - (4—フルオロフェニル） 1一トリ チルー 1 i 一 4 _ピラゾリル] イミダゾ [1 , 2 - a] ピリジン一 3—ィル } フエ ニル） メタンスルホンアミド 7 lmgトリフルォロ酢酸 0. 36mL、 ジクロロメ タン 5mLの混合物を室温で一夜撹拌した。 反応液を冷却し、 5 N水酸化ナトリウ ム水溶液で弱アル力リ性にした後、 酢酸ェチル及び水を加えて有機層を分取した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮後残渣にジェチルエーテルを加えてトリチュレ一ションし、 結晶 を濾取した。 これを真空乾燥することにより標題化合物 3 3 mgを白色固体として 得た。
'H-NMR (DMSO-d6)
δ 3.55(s， 3H), 7.20(m, 3H), 7.28〜7.40(m, 2H), 7.53(m, 4H), 7.65(m, 2H), 7.86(s, IH), 8.16(brs, IH), 8.34(s, IH), 13.18(brs, IH)
実施例 8 5
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6— [3— (4—フルオロフェニル）—一 1 J一 4一—ピラゾリル] 一 3— （6—メト キシー 2—ピリジル） イミダゾ [ 1 , 2 _ a] ピリジン
実施例 84と同様の方法で、 実施例 2 3で得られた 6— [3— （4一フルオロフェ ニル） — 1一トリチル— 1 H— 4—ビラゾリル] 一 3— (6—メトキシー 2—ピリ ジル） イミダゾ [1， 2— a] ピリジン 54mgをトリフルォロ酢酸で処理するこ とにより標題化合物 22mgを白色固体として得た。 .
Ή-NMR (CDC13)
δ： 3.80(s, 3H), 6.62(d, J=8.4Hz, IH), 7.05(m, 2H), 7.13(dd, J=9.2, 1.6Hz, IH), 7.33(d, J=7.6Hz, IH), 7.48(m, 2H), 7.63(m, 2H), 7.74(s, IH), 8.13(s, IH), 9.90(brs, IH)
実施例 8 6 9LZ
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Ή-NMR (DMSO- ） o
6： 1.60(quint, J=6.8Hz, 2H), 2.60(t, J=6.8Hz, 2H), 3.32(t, J=6.8Hz, 2H), 7.21 (dd, J=9.2, 1.6Hz, 1H), 7.22-7.30(m, 2H), 7.48-7 2H), 7.58(d, J=8.4Hz, 2H), 7.64(d, J=9.2Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.88(d, J=8.4Hz, 2H), 8.0 1H)， 8.30(s, 1H), 8.62(t, J=6.0Hz, 1H) MS m/e (ESI) 455 (MH+)
実施例 90
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Nl - [3— (ァセチルァミノ) プロピル] -4- {6- [3— （4—フルオロフ ェニル） 4—ピラゾリル] イミダゾ [1, 2— a] ピリジン一 3—ィル } ベンズアミド
実施例 43で得られた iVl— （3—ァミノプロピル） 一 4一 {6— [3— (4—フ ルオロフェニル） 一 1—トリチル— 1 I-I一 4 -ビラゾリル] ィミダゾ [ 1 , 2— a] ピリジン一 3—ィル } ベンズアミド 5 Omgのテトラヒドロフラン 0. 4mL、 ピ リジン 2 mLの混合液に氷冷下に無水酢酸 0. 014mLを加えた。 室温で 1 時間撹拌後、 水を加え、 30分撹拌した。 溶媒を減圧留去し、 NHシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （酢酸一メタノール） で精製し、 N1— [3— (ァセチルァ ミノ） プロピル] —4一 {6- [3 - (4一フルオロフェニル） 一 1—トリチル一 1 /J一 4一ピラゾリル] イミダゾ [1, 2 - a] ピリジン一 3—ィル } ベンズアミ ド 53mgを得た。 これを実施例 89と同様にしてトリチル基を脱保護し、 標題化 合物 27mgを得た （無色結晶、 再結晶溶媒：メタノール/ジェチルエーテル） 。 'H-NMR (DMSO-d6)
δ： 1.65(quint, J=6.8Hz, 2H), 1.80(s, 3H), 3.09(q, J=6.8Hz, 2H), 3.27(q, J=6.8Hz, 2H), 7.17- 7.26(m， 2H), 7.32(t, J=5.6Hz, IH), 7.47- 7.54(m, 2H), 7.59(d, J=8.0, 2H), 7.64(d, J=8.8Hz, IH), 7.83(s, IH), 7.84 - 7.91(m, 3H), 8.16(s, IH), 8.30(s, IH), 8.52(t, J=5.6Hz, IH) MS m/e (ESI) 497(MH+)
実施例 9 1
Figure imgf000381_0001
Nl - {3- 「 (メチルスルホニル) ァミノ] プロピル } -4- {6- [3— (4 一フルオロフェニル) 一 1 一 4—ピラゾリル] イミダゾ [1， 2— a] ピリジン 一 3—ィル } ベンズアミド
実施例 43で得られた 7V1— （3—ァミノプロピル） 一 4一 {6- [3— （4—フ ルオロフェニル） — 1—トリチル— I ff— 4 _ピラゾリル]イミダゾ [1, 2 - a] ピリジン一 3—ィル } ベンズアミド 67mg、 テトラヒドロフラン 0. 4mL、 ト リエチルァミン 0. 0 1 7 mLの混合液に氷冷下メチルスルホニルクロリド 0. 0 0 9mLを加えた。 室温で 3 0分撹拌後、 溶媒を減圧留去して NHシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （酢酸一メタノール） で精製し、 7V4— { 6- [3— (4- フルオロフェニル） 一 1—トリチルー 1 H— 4一ピラゾリル] イミダゾ [1， 2— a] ピリジン— 3—ィル } 一 1 - [3- (メチルスルホニルァミノ) プロピル] 一 1 - [3- (メチルスルホニルァミノ) プロピル] ベンズアミド 5 lmgを得た。 これを実施例 6 8と同様の方法により、 トリチル基を脱保護と塩酸塩の形成を行い、 標題化合物 3 Omgをアモルファスとして得た。
'H-NMR (DMSO- ）
δ: 1.74(quint, J=7.6Hz, 2H), 2.89(s, 3H), 2.97-3.03(m, 2H), 3.30-3.36(m, 2H), 7.03 (t, J=5.6Hz, IH), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.69 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.81(d, J=9.6Hz, IH), 7.97(d, J=8.4Hz, 2H), 7.99 (d, J=9.6Hz, IH), 8.17(s, IH), 8.42(s, IH), 8.43(s,
Figure imgf000382_0001
実施例 6 8と同様の方法で、 実施例 2 5で得られた 6— [3— （4一フルオロフェ ニル） — 1一トリチル— 4一ピラゾリル] 一 3— [5— （2—ピリジル） 一 2—チェニル] イミダゾ [1， 2— a] ピリジン 1 35mgから標題化合物 66m gを黄色結晶として得た。
Figure imgf000383_0001
6： 7.19(t, J=8.8Hz, 2H), 7.37(m, IH), 7.49(m, 2H), 7.55(d, J=4.0Hz, IH), 7.92(m, 2H), 7.94(d, J=4.0Hz, IH), 8.04(m, 2H), 8.23(s, IH), 8.56(m, 3H)
実施例 94
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5— { 6 - [3 - (4—フルオロフェニル） 一 1—トリチルー； L 4—ビラゾリ ル] イミダゾ [1, 2— a] ピリジン— 3—ィル } — 2—チォフェン力ルポキサミ 上
6― [3— (4一フルオロフェニル) 一 1一トリチルー 1 U— 4—ビラゾリル] 一 3—ョードイミダゾ [ 1， 2— a] ピリジン （製造例 3 9化合物） と塩化トリプチ ルスズから製造例 48と同様の方法で調製した 6— [3— (4—フルオロフェニル） 一 1—トリチルー — 4_ピラゾリル] — 3— （1, 1, 1一トリプチルス夕二 ル） イミダゾ [1, 2— a] ピリジン 200mg、 5—ブロモー 2—チォフェン力 ルポキサミド 51mg、 テトラキス （トリフエニルフォスフィン） パラジウム 14 mg、 キシレン 3mLの混合物を窒素雰囲気下 1 2 0°Cで 2時間攪拌した。 溶媒を 減圧留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル /メタノール） で精製して標題化合物 37 m gを無色アモルファスと.して得た。
'H-NMR (CDC13)
δ 6.92 (d, J=3.6Hz, IH), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.18 (dd, J=9.3, 1.6Hz, IH), 7.20-7.50 (m, 20H), 7.60-7.64 (m, IH), 8.22 (brs, IH)
MS m/e (ESI) 646 (MH+) 実施例 9 5
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5— { 6 - [3— （4—フルオロフェニル） — 1 H— 4一ピラゾリル] イミダゾ 「1 , 2 _ a] ピリジン一 3—ィル } 一 2—チォフェンカルポキサミド · 2塩酸塩 実施例 6 7と同様な方法により、 実施例 94で得られた 5— { 6— [3— （4ーフ ルオロフェニル） 一 1—トリチル 4 _ピラゾリル] イミダゾ [1 , 2— a] ピリジン一 3—ィル } 一 2—チォフェンカルポキサミド 3 7mgから、 標題化合物 1 8 mgを無色結晶として得た。
-NMR (DMSO-d6)
δ： 7.16-7.24 (m, 2H), 7.45 (d, J=3.8Hz, IH), 7.46-7.52 (m, 2H)， 7.72-7.88 (m, IH), 7.84 (d, J-3.8Hz, IH), 7.91-8.00 (m, IH), 8.19 (brs, 2H), 8.51(s, IH)
MS m/e (ESI) 404 (MH+)
実施例 9 6
Figure imgf000384_0002
7V2—メチル - 5— { 6 - [3— (4 _フルオロフェニル) 一 1 — 4—ピラゾリ ル 1イミダゾ [1 , 2 _ a] ピリジン一 3—ィル } 一 2ーチォフェン力ルポキサミ ド♦ 2塩酸塩
実施例 94と同様にして、 6— [3— （4一フルオロフェニル） 一 1一トリチルー 1 — 4—ピラゾリル] — 3— （1， 1 , 1—トリプチルス夕ニル） イミダゾ [1， 2 - a ピリジン 3 7 Omgと 7V2—メチル - 5—ブロモ一 2—チォフェン力ルポ キサミド 1 1 Omgから 7V2—メチルー 5— { 6— [3— (4一フルオロフェニル) 一 1一トリチル — 1 f _ 4一ビラゾリル] イミダゾ [ 1 , 2— a] ピリジン一 3 ーィル } 一 2ーチォフェンカルボキサミド 2 3 mgを無色アモルファスとして得た。 これを実施例 6 7と同様の方法でトリチル基の脱保護と塩酸塩の形成を行い、 標題 化合物 14 m gを無色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d6)
δ： 2.78 (s, 3Η), 7.17-7.25 (m, 2H), 7.44 (d, J=3.8Hz, IH), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.76 (d, J=8.8Hz, IH) , 7.82 (d, J=3.8Hz, IH) , 7.96 (d, J=8.8Hz, IH) , 8.18 (br, 1H，) , 8.46 (brs, IH)， 8.48(s, IH), 8.74 (d, J=4.4Hz, IH)
MSm/e(ESI)418 (MH+)
実施例 9 7
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N2, iV2—ジメチル _ 5— { 6 -. [3 - (4一フルオロフェニル) — 1 H— 4— ピラゾリル] イミダゾ [1， 2— a] ピリジン一 3 0レ} 一 2—チォフェンカル ポキサミド · 2塩酸塩
実施例 94と同様にして、 6— [3— （4—フルオロフェニル） 一 1一トリチルー I ff一 4一ピラゾリル] — 3— (1, 1 , 1—トリプチルス夕ニル） イミダゾ [1， 2 - a] ピリジン 3 7 Omgと 7V2, iV2—ジメチル一 5—ブロモー 2—チォフエ ンカルボキサミド 12 Omgから V2， 7V2—ジメチルー 5— { 6一 [3— (4— フルオロフェニル） 一 1 _トリチル— 1 H— 4—ピラゾリル] イミダゾ [1， 2 - a] ピリジン一 3—ィゾレ } 一 2—チォフェンカルボキサミド 2 3 mgを無色ァモ ルファスとして得た。 これを実施例 6 7と同様の方法で、 トリチル基の脱保護と塩 酸塩の形成を行い、 標題化合物 1 5 n>gを無色結晶として得た。
Ή-NMR (DMSO-d6)
δ： 3.00-3.30(br, 6H), 7.21(t, J=8.4Hz, 2H), 7.47(d, J=3.6Hz, IH), 7.44- 7.52(m, 2H), 7.56(d, J=3.6Hz, 1H)， 7.81(dd, J=1.6Hz, J=9.2Hz, IH ), 7.97(d, J=9.2Hz, IH )， 8.20(s, IH), 8.46(s, IH), 8.47(s, IH) f8Z 一 9] — S— [Λ(
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Ή-NMR (DMSO-d6)
δ 3.75(s, 3H), 6.95(d, J=8.6Hz, 2H), 7.39(d, J=8.6Hz, 2H)， 7.85 (d, J=3.2Hz, IH) , 7.86 (d, J=9.2Hz, 1H)， 7.90 (d, J=3.2Hz, IH), 7.98 (d, J=9.2Hz, 1H)， 8.09 (s, IH), 8.89 (s, IH), 9.72 (s, IH)
MS m/e(ESI)374(MH+)
実施例 112
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2— { 6 - [3 - (3， 4ージメトキシフエ二ルフエニル） 一I — 4—ピラゾリ ル] イミダゾ [1， 2— a] ピリジン一 3—ィル } 一 1, 3—チアゾ一ル' 3塩酸
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2— （6—ブロモイミダゾ [1， 2— a] ピリジン— 3_ィル） 一 1, 3_チアゾ —ル （製造例 57化合物） 5 Omgと 3— (3, 4—ジメトキシフエ二ル） 一 1— トリチル— 1 ff一 4一ビラゾリルポ口ン酸 （製造例 29化合物） 110 m gを実施 例 29と同様に反応させて 2— {6 - [3— （3, 4.—ジメトキシフエ二ルフエ二 ル） 一 1—トリチル— 1 —4—ピラゾリル] イミダゾ [1, 2_a] ピリジン一
3—ィル } 一 1， 3—チアゾ一ル 85mgを無色アモルファスとして得た。 これを 実施例 79と同様の方法でトリチル基の脱保護と塩酸塩の形成を行い、 標題化合物
32 mgを無色結晶として得た。 £6Z [ — 2 Ί] 八
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—ピロ一ルカルポキシアミド · 3塩酸塩
実施例 2 9と同様にして、 3—メチル一 1一トリチルー 1 //一 4一ビラゾリルポ口 ン酸 （製造例 3 0化合物） 1 1 Omgと （2 S) — 1— { [5— (6—プロモイミ ダゾ [1 , 2 - a] ピリジン— 3—ィル） 一 2—チェニル] メチル } テトラヒドロ _ 1H— 2 _ピロ一ルカルポキシアミド （製造例 6 1化合物） 8 2m gから （2 S) - 1 - ( { 5 - [6 - (3—メチルー 1一トリチル _ 4—ピラゾリル） イミ ダゾ [1 , 2— a] ピリジン一 3—ィル] _ 2—チェニル} メチル） テトラヒドロ 一 1 — 2—ピロ一ルカルポキシアミド 1 46mg (フィルム) を得た。 これを実 施例 7 9と同様の方法でトリチル基を脱保護し、 標題化合物 74m gを無色結晶と して得た。
'H-NMR (DMSO-d6)
δ： 1.0-1.98(m, 2H), 2.02-2.17(m, IH), 2.42(s, 3H), 3.03-3.70(m, 3H)， 4.26(t, J=8.0Hz, IH), 4.67(d, J= 13.6Hz, IH), 4.78(d, J=13.6Hz, IH), 7.51(d, J=3.6Hz, IH), 7.66-7.72(m, 2H), 8.00-8.12(m, 4H), 8.40(s, IH), 8.58(s, IH)
MS m/e (ESI) 407 (MH+)
実施例 1 2 1
Figure imgf000399_0002
1一 ( { 5 - [6 - (3—メチルー 1 /一 4一ピラゾリル） イミダゾ [1 , 2— a] ピリジン一 3—ィル] — 2—チェ二ル} メチル） 一 4ーピペリジンカルボキシアミ ド · 3塩酸塩 実施例 79と同様にして、 実施例 39で得た 1一 （ {5— [6— （3—メチル一 1 一トリチルー 1 /一 4一ビラゾリル） ィミダゾ [ 1 , 2 _ a] ピリジン一 3—ィル] 一 2—チェ二ル} メチル） 一 4—ピペリジンカルボキシアミド 125mgから標題 化合物 33 m gを無色結晶として得た。
MS m/e (ESI) 421 (MH+)
実施例 122
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1一 ( {5- [6 - ( 3—メチルー 1 H—一 4一ピラゾリル） イミダゾ [ 1 , 2— a] ピリジン一 3—ィル]一 2—チェ二ル}メチレ）一 4一ピペリジンカルボ二トリ レ-
3塩酸塩
実施例 79と同様にして、 実施例 40で得た 1一 （ {5— [6— （3—メチルー 1 —トリチル— .1 H— 4—ピラゾリル） イミダゾ [1， 2— a] ピリジン一 3—ィル] 一 2—チェ二ル} メチル） —4ーピペリジンカルボ二トリル 10 Omgから標題化 合物 35 m gを無色結晶として得た。
MS m/e (ESI) 403 (MH+)
実施例 123
Figure imgf000400_0002
ピリジン一 3—ィル] 一 2—チェ二ル} メチル） モルホリン · 3塩酸塩
実施例 79と同様にして、 実施例 38で得られた 4一 （ {5- [6— (3—メチル 一 1一トリチルー If 一 4—ピラゾリル） イミダゾ [1， 2— a] ピリジン一 3— ィル] 一 2—チェ二ル} メチル） モルホリン 19 Omgから標題化合物 1 12m g を無色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d6) 66ε
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(9P-OS顺）顺 N-
9Sl 0/Z0df/X3d .0Ϊ880/Ζ0 O 一 2—ピロールカルボキシアミド · 3塩酸塩
製造例 48で得られた 6— （3—メチルー 1—トリチルー 1 if一 4一ピラゾリル) - 3 - (1、 1、 1一トリブチルス夕ニル） ィミダゾ [1, 2 - a] ピリジン 14 Omgと （2 S) — 1— { [5— （6—プロモイミダゾ [1, 2 _ a] ピリジン一 3—ィル） 一 2—チェニル] 力ルポ二ル} テトラヒドロ一 1 — 2—ピロールカル ポキシアミド 45mgを実施例 96と同様に反応させ、 （2 — 1ー （ { 5— [6 一 （3—メチルー 1 _トリチルー 1 — 4—ピラゾリル） イミダゾ [1, 2— a] ピリジン一 3—ィル] —2—チェ二ル} 力ルポニル） テトラヒドロ— 一 2—ピ ロールカルポキシアミド 9 5 mgをフィルムとして得た。 これを実施例 7 9と同様 にしてトリチル基を脱保護し、 標題化合物 48mgを無色結晶として得た。
MS m/e (ESI) 421 (MH+)
実施例 1 2 8
Figure imgf000403_0001
メチル 4一 [3— (1， 3—チアゾ一ル— 2 Γル） イミダゾ [1， 2— a] ピ リジン一 6—ィル] 一 ί H— 3—ピラゾールカルポキシレー卜
実施例 84と同様にして、 実施例 45で得られたメチル 4一 [3— (1, 3—チ ァゾール _ 2—ィル） イミダゾ [1, ピリジン一 6—ィル] _ 1一トリチ ルー I ff一 3—ピラゾールカルボキシレート 5 Omgから標題化合物 1 8mgを 無色固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d6)
δ 3.76(s, 3H), 7.53-7.70(m, IH), 7.76(d, J=3.6Hz, IH), 7.79(s, IH), 7.97(d, J=3.6Hz, IH), 8.18-8.28((m, IH), 8.35(s, IH), 9.73(s, IH)
MS m/e (ESI) 326 (MH+)
実施例 1 2 9
Figure imgf000404_0001
4- {3— [5— (メチルスルホニル) —2—チェニル] イミダゾ [1， 2— ピリジン— 6—ィル } —1H— 3—ピラゾールカルボン酸 · 2塩酸塩
実施例 45と同様にして、 メチル 4— (4， 4, 5, 5, —テトラメチルー 1, 3， 2—ジォキサボロラン一 2—ィル） — 1—トリチル 1 JJーピラゾールカルポキ シレート 60 Omgと製造例 59で得られた 6—プロモー 3— [5— （メチルス Jレ ホニル） 一 2—チェニル] イミダゾ [1, 2— a] ピリジン 214mgからメチル 4一 { 3一 [5 - (メチルスルホニル) - 2一チェニル] イミダゾ [1 , 2 - a] ピリジン一 6—ィル } 一 1一トリチル— 1 一 3—ピラゾールカルポキシレート 3 6 Omgを無色固体として得た。 これをテトラヒドロフラン 2mLとメタノール 1 mLに溶かし、 2N水酸化ナトリウム 0. 75 mLを加え室温で 1時間撹拌した。 2N塩酸 0. 75mLを加え中和後、 酢酸ェチルで抽出し溶媒を減圧留去して、 4 一 {3- [5- (メチルスルホニル） —2—チェニル] イミダゾ [1， 2— a] ピ リジン— 6—ィル } —1—トリチル— 1H— 3—ピラゾールカルボン酸 32 Omg を無色結晶として得た。 4一 {3- [5- (メチルスルホニル） 一 2—チェニル] イミダゾ [1, 2— a] ピリジン一 6—ィル } 一 1—トリチル— 1H— 3—ピラゾ 一ルカルボン酸 34mgを実施例 79と同様の方法で、 トリチル基を脱保護して、 標題化合物 15 mgを無色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d6)
δ 3.46(s, 3H), 7.81(d, J=4.4Hz, 1H)， 7.96(d, J=9.2Hz, IH), 7.97(d, J=4.4Hz, IH), 8.03(d, 9.2Hz, IH), 8.22(s, IH), 8.44(s, IH), 9.18(s, IH)
MS m/e (ESI) 389 (MH+)
実施例 130
Figure imgf000405_0001
4一 {3 - [5 - (メチルスルホニル) _ 2 _チェニル] イミダゾ [1， 2— a ピリジン一 6—ィル 1 一 I ff一 3—ピラゾールカルポキサミド · 2塩酸塩
4一 { 3― [5 - (メチルスルホニル) 一 2一チェニル] イミダゾ [1， 2 - a] ピリジン一 6—ィル } _ 1—トリチルー 1 //一 3—ビラゾールカルボン酸 40 m g、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 37 mg、 1 _ォキシベンゾトリアゾ一ル 26mg、 塩化アンニゥム 1 7mg、 トリェチルァ ミン 0 77mL、 N, iV—ジメチルホルムアミド 3 mLの混合液を室温でー晚 放置した。 溶媒を減圧留去して、 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチルズメタノール) で精製して、 4一 {3— [5- (メチルスルホニル） 一 2— チェニル] イミダゾ [1, 2— a] ピリジン一 6—ィル } 一 1一トリチ^/一 1 一 3—ピラゾールカルポキサミド 22mgを無色結晶として得た。 これを実施例 7 9 と同様の方法で、 トリチル基を脱保護して、 標題化合物 14mgを無色結晶として 得た。
Ή-NMR (DMSO- d6)
δ： 3.48(s, 3H), 7.51(s, IH), 7.78(s, 1H)， 7.88(d, J=4.0Hz, IH), 7.99(d, J=9.2Hz, IH), 8.00(d, J=4.0Hz, IH), 8.17(d, J=9.2Hz, IH), 8.44(s, IH), 8.52(s, IH), 9.60(s, IH)
MS m/e (ESI) 388 (MH+)
実施例 1 3 1 -
Figure imgf000405_0002
4一 { 3 - [5— (メチルスルホニル) — 2—チェニル] イミダゾ [1， 2— a] ピリジン一 6—ィル } - 1 H- S-ピラゾ一ルカルポ二トリル' 2塩酸塩 実施例 1 3 0化合物の合成過程で得られた 4一 {3 - [5— （メチルスルホニル) —2—チェニル] イミダゾ [1， 2— a] ピリジン一 6—ィル } — 1—トリチル一 1 — 3—ピラゾールカルポキサミド 78mg、 無水トリフルォロ酢酸 0. 044 mL、 ピリジン 0. 0 3 5mLを実施例 3 6と同様に反応させ、 4_ {3— [5— (メチルスルホニル) 一 2 _チェニル] イミダゾ [1, 2— a] ピリジン _ 6—ィ ル} 一 1一トリチルー 1 H—3—ピラゾ一ルカルポ二トリル 72 m gを淡黄色結晶 として得た。 これを実施例 84と同様にしてトリチル基を脱保護し、 標題化合物 2 2mgを淡黄色結晶として得た。
-NMR (DMSO-d6)
δ： 3.41(s, 3H), 7.69(dd, J=9.2, 1.6Hz, IH), 7.74(d, J=4.0Hz, IH), 7.87(d, J=9.2Hz, IH), 7.92(d, 4.0Hz, IH), 8.07(s, IH), 8.62(s, IH), 8.92(s, IH)
MS m/e (ESI) 370 (MH+)
実施例 1 3 2
Figure imgf000406_0001
(4— {3 - [5— (メチルスルホニル) —2—チェニル] イミダゾ「1， 2— a] ピリジン一6—ィル } — 1 H— 3—ピラゾール） (モルホリノ) メタノン · 2塩酸 実施例 1 2 9化合物の合成過程で得られた 4一 {3 - [5 - (メチルスルホニル） 一 2 _チェニル] イミダゾ [1， 2— a] ピリジン— 6—ィル } — 1—トリチルー 1 — 3—ピラゾ一ルカルボン酸 40mg、 モルホリン 6 L、 1一ェチル— 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 1 3. 4mg、 1一ォキシ ベンゾトリアゾール 9. 4mgを TV, T —ジメチルホルムアミド 3 mL中で 5時間 撹拌した。 溶媒を減圧留去し、 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェ チル/メタノール） で精製して (4- {3- [5— (メチルスルホニル) 一 2—チ ェニル] イミダゾ [1, 2— a] ピリジン一 6—ィル } 一 1 _トリチルー 1 JJ— 3 一ビラゾール） （モルホリノ） メタノン 30mgを淡褐色結晶として得た。 これを 実施例 79と同様の方法でトリチル基を脱保護して、 標題化合物 18mgを無色結 晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d6)
δ： 3.40-3.80(m, 8H), 3.46(s， 3H), 7.76(d, J=3.6Hz， IH), 7.97(s, 2H), 8.03(d, J=3.6Hz, IH), 8.40(s, IH), 8.48(s, IH), 8.90(s, IH)
MS m/e (ESI) 458 (MH+)
実施例 133
Figure imgf000407_0001
7V3—シクロペンチル— 4一 { 3 - [5— (メテルスルホニル） 一 2—チェニル 1 イミダゾ [1， 2— a] ピリジン一 6—ィル } — 1 一 3—ピラゾールカルポキサ ミド · 2塩酸塩
実施例 132と同様の方法で、 4— {3_ [5— (メチルスルホニル） —2—チェ ニル] イミダゾ [1， 2— a] ピリジン一 6—ィル } 一 1—トリチル一 1 — 3— ピラゾ一ルカルボン酸 40mg、 シクロペンチルァミン 5. 9mg力、ら、 V3—シ クロペンチルー 4一 {3- [5- (メチルスルホニル） 一 2—チェニル] イミダゾ [1, 2 - a] ピリジン一 6—ィル } _1_トリチルー lff_3—ピラゾ一ルカル ポキサミド 4 Omgを淡褐色フィルムとして得た。 これを実施例 79と同様にして トリチル基を脱保護して、 標題化合物 22mgを無色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d6)
δ： 1.44-1.60(m, 4H), 1.60-1.74(m, 2H), 1.78-1.92(m, 2H)., 3.46(s, 3H)， 4.14-4.24(m, IH), 7.86(d, 4.0Hz, IH), 7.98(d, J=9.6Hz, IH), 8.01(d, J=4.0Hz, IH), 8.14(d, J=9.6Hz, 1H)， 8.25(d, J=7.6Hz, IH), 8.42(s, IH), 8.50(s, IH), 9.40(s， IH)
MS m/e (ESI) 456 (MH+)
実施例 134
Figure imgf000408_0001
1 - (4一フルオロフェニル) 一 6_ [3— (4—フルオロフェニル) _ lff_4 一ビラゾリル] 一 1 H-ベンゾ [ イミダゾール · 2塩酸塩
製造例 65で得られた 6 _ [3— （4—フルオロフェニル） —1一トリチル— Iff —4—ピラゾリル] 一 lJ-ベンゾ [d] イミダゾ一ル 0. 3 g、 4—フルオロフ ェニルポロン酸 0. 16 g、 酢酸銅（11) 0. 16 gとピリジン 0. 093mL、 4 Aモレキュラーシーブス 0. 21 g、 ジクロロメタン 6 mLの混合液を室温で 96 時間攪拌した。 セライトにて濾過し、 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルク ロマ卜グラフィー （へキサン/酢酸ェチル） で精製して 1— (4一フルオロフェニ ル） - 6 - [3 - (4—フルオロフェニル） 一 1一トリチル一 1 /一 4一ピラゾ リル] — 1 H-ベンゾ [d] イミダゾール 33mgを無色オイルとして得た。 この ものを実施例 84と同様にして、 トリチル基を脱保護し、 さらに NAMシリカゲル クロマトグラフィー （NAM200Hシリカゲル、 ナム研究所社製） （酢酸ェチル Zメタノール） で精製した。 残渣をメタノールに溶解して 4 N塩酸 Z酢酸ェチル溶 液を加えて溶媒を減圧留去して標題化合物 19 mgを無色結晶として得た。
-NMR ( CD30D)
δ： 7.18-7.25 (m, 2H) , 7.40-7.53 (m, 5H) , 7.68-7.73 (m, 3H) , 7.78 (dd, J=8.6, 1.4 Hz, 1H) , 7.95 (d, J=8.6Hz, 1H) , 8.17 (s, 1H)
実施例 135
Figure imgf000408_0002
1 - (4—フルオロフェニル) —6— （l —4一ピラゾリル） 一 Iff-ベンゾ [d] ィミダゾ一ル · 塩酸塩 実施例 29と同様の方法により、 製造例 70で得られた化合物 1— (4一フルォ 口フエニル） — 6—ョ一ドー 1 if-ベンゾ [d] イミダゾ一ル 3 Omgと 1一トリ チル— 1H— 4—ビラゾリルポロン酸 47mgから 1一 （4—フルオロフェニル） - 6 - (一 1—トリチルー 1 一 4—ピラゾリル） — 1 H-ベンゾ [c ] イミダゾ ールを得た 40mg。 このものを実施例 84と同様にして、 トリチル基を脱保護し、 さらに NAMシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zメタノール） で精製し た。 残渣をメタノールに溶解し 4N塩酸-酢酸ェチル溶液 2mLを加え、 溶媒を減 圧留去して標題化合物 17mgを無色結晶として得た。
!H-NMR (DMSO-d6)
δ： 7.43-7.58 (m, 4H) , 7.67-7.78 (m, 5Η) , 8.44 (s, IH)
MS m/e (ESI) 279 (MH+)
実施例 136
Figure imgf000409_0001
1 _— (4—フルオロフェニル） 一 _6— _(3—メチルー Iff— 4一ピラゾリル） 一 1 f -べンゾ [c/] イミダゾール · 2塩酸塩
製造例 70で得られた化合物 1— (4一フルオロフェニル） 一 6—ョードー 1 Ηべノ、 [d] イミダゾール 3 Omgと 3 _メチル— 1—トリチルー 1H— 4—ピ ラゾリルボロン酸 （製造例 30化合物） 49mgから実施例 135と同様の方法に より、 標題化合物 2 lmgを無色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO- ）
(5: 2.36(s, 3H), 7.52-7.60(m, 2H), 7.63(s, IH), 7.70(dd, J=9.2, 1.2Hz, IH), 7.87-7.92(m, 2H), 7.94(d, J=9.2Hz, IH), 7.97(s, IH), 9.65(s, IH)
実施例 137
Figure imgf000410_0001
2— (ェチルスルファニル) — 1— (4—フルオロフェニル) — 6— [3 - (4— フルオロフェニル） _ 1 J一 4_ピラゾリル]一 1 J /-ベンゾ [d]イミダゾール · 2塩酸塩
製造例 7 3で得られた 2— （ェチルスルファニル） 一 6— [3— （4一フルオロフ ェニル） 一 1一トリチルー 1 Jf— 4—ピラゾリル] 一 I ff-ベンゾ [c/] イミダゾ —ル 7. 2 g、 4一フルオロフェニルポロン酸 3. ·5 g、 酢酸銅（Π) 3. 4 g、 ピ リジン 2. 0mL、 4 Aモレキュラーシ一ブス 4. 6 g、 ジクロロメタン 140m Lの混合液を室温で 9 6時間攪拌した。 セライトで濾過し、 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル）で精製して 2—（ェ チルスルファニル) — 1— (4—フルオロフェニル) - 6 - [3― (4一フルォロ フエニル） 一 1一トリチル 一 1 H— 4—ピラゾリル] 一 I ff -べンゾ [d] イミダ ゾール 1. 0 6 gを無色結晶として得た。 2 - (ェチルスルファニル) _ 1一 （4 一フルオロフェニル) — 6— [3 - (4—フルオロフェニル） — 1一トリチル 一 I ff一 4一ピラゾリル] — I ff-ベンゾ [c/] イミダゾ一ル 3 Omgを実施例 6 7 と同様の方法によりトリチル基を脱保護と塩酸塩の形成を行い、 標題化合物 1 3m gを無色結晶として得た。
Ή-NMR (DMSO-d6)
δ： 1.35(t, J=7.6Hz, 3H), 3.28(q, J=7.6Hz, 2H), 6.83(s, 1H), 7.14-7.21 (m, 3H), 7.33-7.42(m, 4H), 7.46-7.52(m, 2H), 7.57(d, J=8.4Hz51H), 7.89(s, 1H)
MS m/e (ESI) 433 (MH+)
実施例 1 3 8
Figure imgf000411_0001
2- (ェチルスルフォニル） _ 1一 （4—フルオロフェニル） —6— [3— (4- フルオロフェニル) ― 1一トリチル 一 1 //一 4—ピラゾリル] 一 1 -ベンゾ「d ィミダゾ一ル
実施例 136記載の方法で合成された 2 _ (ェチルスルファニル） 一 1— (4ーフ ルオロフェニル） 一 6— [3— （4—フルオロフェニル） 一 1 _トリチル 一 1 H 一 4一ピラゾリル] — ベンゾ [d] イミダゾ一ル 1. 03 gをジクロロメ夕 ン 17 mLに溶解し、 氷冷下 3—クロ口過安息香酸 1. 2 gを加えて室温で 2時間 攪拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 ジクロロメタンで抽出し、 有機 層を硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー （へキサン Z酢酸ェチル） で精製して標題化合物 1. 05 gを淡褐色ァモ ルファスとして得た。
】H-NMR (DMSO-d6)
δ 1.23(t, J=7.6Hz, 3H), 3.56(q, J=7.6Hz, 2H), 6.83(br, IH), 7.08- 7.18(m, 8H), 7.26 - 7.40(m, 11H), 7.50-7.56(m, 3H), 7.60-7.63(m, IH), 7.66- 7.71(m, IH), 7.81-7.85 (m, IH), 7.86-7.90(m, IH)
実施例 139
Figure imgf000411_0002
1一 （4一フルオロフェニル） 一6— [3— (4—フルオロフェニル） — 1 H— 4一ピラゾリル] 一 2—メトキシ一 1 -ベンゾ [d] イミダゾ一ル
実施例 138で得られた 2- (ェチルスルフォニル) — 1— (4一フルオロフェ ニル） - 6 - [3 - (4一フルオロフェニル） 一 1—トリチル 一 Iff— 4一ビラ (HI 's)srn
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実施例 141
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2—エトキシー 1_ (4一フルオロフェニル) 一 6— [3——(4 _—フルオロフェニ ル） — 1 Jf一 4_ピラゾリル] — 1 H-ベン、 [c/] イミダゾール
実施例 138で得られた 2— （ェチルスルフォニル） 一 1_ (4一フルオロフェニ ル） 一 6— [3 - (4一フルオロフェニル) — 1一トリチル - 1H- 4一ピラゾ リル] ― 1 ff-ベンゾ [d] イミダゾ一ル 50mg、 テトラヒドロフラン 0. 5mL， エタノール 3mL、 水素化ナトリウム 28mgから実施例 139と同様の方法によ り、 標題化合物 2 Omgを無色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d6)
δ: 1.34 (t, J=7.2Hz, 3H)， 4.52 (q, J=7.2Hz, 2H), 6.85-6.89 (m, 1H), 7.06-7.18 (m, 2H), 7.20-7.52 (m, 8H),7.95(br, 1H)
MS m/e(ESI) 417(MH+)
実施例 142
Figure imgf000413_0002
iV2—べンジル— 1_ (4一フルオロフェニル） 一6— [3 - (4一フルオロフェ ニル） 一 1 一 4_ピラゾリル] 一 Iff -ベンゾ [ ] イミダゾール— 2—ァミン 実施例 138で得られた 2— (ェチルスルフォニル) 一 1一 (4一フルオロフェ ニル） - 6 - [3— (4一フルオロフェニル) — 1一トリチル ― 1 H— 4ーピラ ゾリル] - 1 -べンゾ [d] イミダゾ一ル 4 Omgにベンジルァミン lmLを加 えて 150°Cで 24時間攪拌した。 反応物をシリカゲルクロマトグラフィー （へキ サン Z酢酸ェチル） で精製して V2—ベンジル— 1— (4一フルオロフェニル） 一 6— [3— (4一フルオロフェニル) 一 1—トリチル _ 1 H—4—ピラゾリル] 一 Iff-ベンゾ [cHイミダゾール _ 2—ァミン 26mgを得た。 このものを実施 例 84と同様の方法によりトリチル基を脱保護し、 さらに NAMシリカゲルクロマ トグラフィ一 （ 酢酸ェチル Zへキサン） で精製して標題化合物 18mgを無色結 晶として得た。
'H-NMR (DMSO- d6)
δ 4.49-4.53 (m, 2H) , 6.54-6.58 (m, 1H) , 6.90-7.02 (m, 2H) , 7.08-7.50(m, 14H)
MS m/e(ESI) 478 (MH+)
実施例 143
Figure imgf000414_0001
1一 (4一フルオロフェニル) 一 6— [3— (4一フルオロフェニル) 一 ί H— 4一ピラゾリル]一 2— [ (2—メチル -3—ピリジル）ォキシ]— Iff-ベンゾ [d] ィミダゾール
実施例 138で得られた 2 - (ェチルスルフォニル) 一 1一 (4—フルオロフェ ニル） _6— [3— （4—フルオロフェニル） _ 1一トリチル 一 If/— 4—ピラ ゾリル] 一 1H-ベンゾ [ d] イミダゾール 4 Omgを V， iV—ジメチルホルムァ ミド 2mLに溶解させて、 水素化ナトリウム 6. 8 mgを加えて 20分間攪拌し、
2—メチルー 3—ピリジノール 3 mLを加えて 80°Cで 3時間攪拌した。 水を加 えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾 燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル） で精製して 1一 （4—フルオロフェニル） 一 6— [3- (4一フル オロフェニル） 一 1—トリチル - 1 /-/一 4_ピラゾリル] — 2— [ (2—メチル 一 3—ピリジル) 才キシ] ― 1 -べンゾ [d] イミダゾールを得た。 このものを実 施例 84と同様の方法によりトリチル基を脱保護し、 さらに NAMシリカゲルクロ マトグラフィー （ 酢酸ェチル /メタノール） で精製して標題化合物 6 mgを無色 結晶として得た。
MS m/e (ESI) 480 ( MH+)
実施例 144
Figure imgf000415_0001
1 - (4一フルオロフェニル) —6— [3— (4一フルオロフェニル) 一 1 H— 4—ピラゾリル] 一 2— (2—ピペラジン一 1ーィルーエトキシ） 一 1 -ベンゾ id] イミダゾール
実施例 138で得られた 2— (ェチルスルフォニル) — 1— (4一フルオロフェニ ル） — 6— [3— (4一フルオロフェニル) 一 1—トリチル ー 1 — 4—ピラゾ リル] 一 1 -ベンゾ [d] イミダゾール 50mg、 N, iV—ジメチルホルムアミ ド 2mL、 水素化ナトリウム 8. 5mg、 2—ピぺラジン— 1ーィル _ 1一ェタノ —ル 28mgを用いて実施例 143と同様の操作を行い、 標題化合物 13mgを無 色結晶として得た。
-NMR (DMSO-d6)
δ： 2.26-2.36 (br, 4H) , 2.57-2.68 (m, 6Η) , 4.55-4.60 (m， 2Η) , 6.88-6.91 (m, 1Η) , 7.07-7.24
(m, 3H), 7.27-7.52 (m, 8H)
MS m/e(ESI) 501(MH+)
実施例 145
Figure imgf000415_0002
6- [3- (4一フルオロフェニル) 一 1 — 4—ピラゾリル] 一 1一 （2—ピ リジル） — _1 H -ベン、 _「 d] _ィミダゾール . 製造例 65で得られた 6— [3— （4一フルオロフェニル） 一 1一トリチルー 1 一 4一ピラゾリル] —l f-ベンゾ [d] イミダゾール 0. 32 g、 炭酸カリウム 0. 42 g、 2—ブロモピリジン 1. 73mLを iV， AT—ジメチルホルムアミド 6 mL中、 30 で 30時間攪拌した。 水、 塩化アンモニゥム水溶液、 酢酸ェチル を加えて、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル） で精製して 6— [3- (4 —フルオロフェニル) 一 1一トリチルー Iff一 4一ピラゾリル] 一 1一 （2—ピ リジリレ） — ί H-ベンゾ [d] イミダゾール 0. 3 gを得た。 このものを実施例 8 4と同様の方法によりトリチル基を脱保護し、 得られた固体を NAMシリカゲルク 口マトグラフィー （酢酸ェチル メタノール） で精製して標題ィヒ合物 5 lmgを無 色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d6)
δ: 7.10-7.30 (m, 3H), 7.38-7.50 (m, 4H), 7.71 (d, J=8.0Hz, IH), 7.85 (d, J=8.0Hz, IH), 7.98-8.05 (m, lH),8.16(s, IH), 8.46-8.52 (m, IH), 8.93 (s, IH)
MS m/e(ESI)356(MH+)
実施例 146
Figure imgf000416_0001
6 - (6 - {3— [4一 (メチルスルホニル) フエニル] 一 Iff一 4—ビラゾリ ル} 一 1 H -べン [c/] イミダゾール— 1一ィル） ニコチンアミド · 3塩酸塩 製造例 105と同様の方法により 5—プロモー 1H -べン [c/] イミダゾ一ルと 6—クロ口ニコチン酸アミドから調製された 6— (6—ブロモー 1 ff一べンゾ [d] イミダゾールー 1一^ fル） ニコチン酸アミドと 6— （5—ブロモ ベ ンゾ [d] イミダゾールー 1—ィル） ニコチン酸アミドの.1 ： 1の位置異性体の混 合物 0. 2 gおよび 3— [4一 (メチルスルファニル) フエニル] —1一トリチル 一 1 i一 4ーピラゾリルポロン酸 （製造例 26化合物） 0. 36 gを実施例 29と 同様の方法で反応を行い、 6- (6 - {3— [4- (メチルスルファニル) フエ二 ル] — 1一トリチルー 1 — 4—ピラゾリル } 一 Iff-ベンゾ [d] イミダゾ一ル — 1—ィル） ニコチンアミドと 6— (5— {3— [4— （メチルスルファニル） フ ェニル] — 1 _トリチルー 1 — 4一ピラゾリル } — 1 H-ベンリ [d] イミダゾ ール _ 1一ィル） ニコチンアミドの混合物として褐色アモルファス 0. 39 gを得 た。 このものをテトラヒドロフラン 10mL、 メタノール 5mLに溶解し、 ォキソ ン 0. 17 gを水 3 mLに溶解した溶液を加えて室温で 2時間攪拌した。 水、 チォ 硫酸ナトリウム水溶液を加えて 0. 5時間攪拌した後酢酸ェチルで抽出し、 有機層 を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣 を NAMシリカゲルクロマトグラフィー (ジクロロメタン Zメタノール） で精製し て位置異性体を分離し、 6— (6- {3- [4— (メチルスルフィニル） フエニル] 一 1—トリチルー 1 — 4_ピラゾリル } — 1 H "ベンゾ [d] イミダゾール _ 1 一ィル） ニコチンアミ,ド 0. 14 gを無色アモルファスとして得た。 このものをテ トラヒドロフラン 6mL、 メタノール 3mL に溶解し、 ォキソン 0. 13 gを水 2 mLに溶解した溶液を加えて室温で 2時間攪拌した。 水、 チォ硫酸ナトリゥム水 溶液を加えて 0. 5時間攪拌した後酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗 浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して 6— (6— {3— [4— (メ チルスルホニル) フエニル] 一 1 -トリチルー 1 — 4一ピラゾリル } 一 1 -ベ ンゾ id] イミダゾールー 1—ィル) ニコチンアミド 0. 1 5 gを無色ァモルファ スとして得た。 このものを実施例 67と同様の方法によりトリチル基の脱保護と塩 酸塩の形成を行い、 標題化合物 62 mgを無色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d6)
(5： 3.23(s, 3H), 7.30-7.34 (m, IH) ,7.64-7.70 (m, 4H) ,7,84-7.90 (m, 2H), 8.04(s, IH), 8.09(d, J=8.4Hz, IH), 8.34-8.38 (m, IH) , 8.45-8.49 (m, IH) , 9.05-9.07 (m, IH)
MS m/e(ESI)459(MH+)
実施例 147
Figure imgf000418_0001
6- (6— {3- [4一 (メチルスルホニル) フエニル] — 1 if— 4一ピラゾリル } - 1 H—ベンゾ 「 ] イミダゾールー 1 _ィル） — 3—ピリジルシアナイド · 3 塩酸塩
製造例 105で得られた、 6— （6—ブロモ— 1 —べンゾ [d] イミダゾール— 1一^ fル） 一3—ピリジルシアナイドと 6— （5—プロモ— 1 Jf一べンゾ [d] ィ ミダゾ一ルー 1一ィル） 一 3—ピリジルシアナイドの 1 ： 1の位置異性体の混合物 0. 2 gと 3— [4- (メチルスルファニル) フエニル] — 1—卜リチルー 1 H— 4ーピラゾリルポ口ン酸 （製造例 26化合物） 0. 38 gとを実施例 29と同様に 反応させ、 シリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル メタノール） で異性体を 分離して 6— (6-3- [4- (メチルスルファニル) フエニル] — 1—トリチル 一 1 — 4—ピラゾリル一 1 H -ベン、 [d] イミダゾールー 1一ィル) —3—ピ リジルシアナイド 0. 17 gを無色アモルファスとして得た。 これを実施例 29と 同様の方法により、 ォキソンで酸化して、 6— （6— {3- [4- (メチルスルホ ニル） フエニル] — 1一トリチル _ 1 — 4一ピラゾリル） — 1 H -べンゾ [d] ィミダゾールー 1一ィル) - 3 -ピリジルシアナイド 0. 17を淡褐色ァモルフ 7 スとして得た。 これを実施例 67と同様の方法で、 トリチル基の脱保護と塩酸塩の 形成を行い、 標題化合物 42 mgを無色結晶として得た。
Ή-NMR (DMSO-d6)
(5： 3.21(s, 3H), 7.32(dd, J=8.4, 1.6Hz, IH), 7.64-7.70 (m, 2H), 7.76 (d, J=8.4Hz, IH), 7.86-7.89 (m, 2H), 8.05 (s, IH), 8.16 (dd, J=8.8, 0.8Hz, IH), 8.32 (d, J=1.6Hz, IH), 8.53 (dd, J=8.8, 2.2Hz, IH), 8.88 (dd,J=2.2, 0.8Hz, 1H),9.25 (s, IH)
MS m/e (ESI) 441 (MH+)
実施例 148
Figure imgf000419_0001
6— {6- C3- (4一シァノフエニル) — 1 — 4—ピラゾリル] 一 1 H—ベン ゾ 「 ] イミダゾールー 1—ィル } ニコチノ二トリル， 3塩酸塩
製造例 105で得られた、 6— (6—ブロモー 1 if一べンゾ [c/] イミダゾールー 1一ィル） — 3—ピリジルシアナイドと 6— （5—ブロモ _ 1 ベンゾ [d] ィ ミダゾ一ル— 1 Γル） 一 3—ピリジルシアナイドの 1—1の位置異性体の混合物 および 3— （4—シァノフエニル） 一 1一トリチル一 1 H— 4—ビラゾリルポロン 酸 （製造例 32化合物） 0. 32 gを実施例 29と同様に反応させ、 シリカゲルク 口マトグラフィー （ へキサン Z酢酸ェチル） で異性体を分離して 6— {6- [3 - (4—シァノフエニル） _ 1一トリチルー 1 if— 4—ピラゾリル] — 1 H—ベン ゾ id] イミダゾ一ル— 1—ィル } ニコチノ二トリルを無色アモルファスとして得 た。 このものを実施例 67と同様の方法で、 トリチル基の脱保護と塩酸塩の形成を 行い、 標題化合物 52 mgを無色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO- ）
δ :7.27(dd, J=8.0, 1.4Hz, IH), 7.59(d, J=8.6Hz, 2H), 7.75(d, J=8.0Hz, IH), 7.79(d, J=8.6Hz, 2H), 8.03(s, IH) , 8.18(d, J=8.6Hz, 1H)， 8.34(d, J=1.4Hz, IH), 8.55(dd, 1=8.6, 2.4Hz, IH), 8.91(d, J=2.4Hz, IH), 9.26(s, IH)
MS m/e(ESI)388(MH+)
実施例 149
Figure imgf000419_0002
ゾリル] 一 1 —べンゾ [d] イミダゾ一ルー 1ーィル } ニコチンアミド · 3塩酸 iV3, 7V3—ジメチル— 6—クロ口ニコチンアミドと 5—プロモー 1 ff—ベンゾ id] イミダゾ一ルから製造例 1 0 5と同様にして合成した、 NX Λ 3—ジメチル - 6 - (6 _ブロモ— 1 一べンゾ [c/] イミダゾール— 1—ィル） ニコチンアミ ドと V3, 7V3—ジメチルー 6— (5—ブロモ— 1 H—べンゾ [d] イミダゾール— 1一ィル） ニコチンアミドの 1 ： 1の位置異性体、 および 3— (4—シァノフエ二 ル） 一 1一トリチル _ 1 J一 4—ピラゾリルポ口ン酸 （製造例 32化合物） 0. 2 4 gを実施例 29と同様に反応させ、 7V3, iV3—ジメチルー 6— {6- [3— (4 一シァノフエニル) ― 1 JJ— 4一ピラゾリル] — 1—トリチルー 1 H—ベン、 J [d] イミダゾール— 1—ィル } ニコチンアミドと 7V3, N3—ジメチル一 6— { 5 - [3 一 （4一シァノフエニル） 一 1 if一 4—ピラゾリル] 一 1 _トリチル— 1 //_ベン ゾ [αΠ イミダゾール— 1ーィル } ニコチンアミドの混合物 を無色アモ^/ファス として得た。 このものを実施例 84と同様の方法でトリチル基の脱保護を行い、 さ らに逆相液体クロマトグラフィー （WAKO PAK ODSカラム、 容離液：水 Ζァセトニトリル Ζ0. 1%トリフルォロ酢酸） で異性体を分離した。 メタノール 溶液中、 4 Ν塩酸ノ酢酸ェチル溶液を加え、 溶媒を減圧留去して塩酸塩とし標題化 合物 42 m gを無色結晶として得た。
¾- NMR (DMSO- ）
6: 2.98(s, 3H), 3.02(s, 3H), 7.33(d, J=8.8Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.76-7.83 (m, 3H) , 8.02 (d, J=8.4Hz, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 8.14 (dd, J=8.4, 2.2Hz, 1H) , 8.28 (s, 1H，） , 8.53 (d, J=2.2Hz, lH),9.44(s, 1H)
MS m/e(ESI) 434 (MH+)
実施例 1 5 0
Figure imgf000420_0001
6— { 6一 [3— (4一フルオロフェニル) 一 1 /-/一 4一ピラゾリル] ——Ι Η—べ ンゾ 「 ] イミダゾ一ル— 1ーィル } 一 3 _ピリジルシアナイド · 3塩酸塩
製造例 1 0 5で得られた 6— （6—ブロモ _ 1 H—ベンゾ [ d] イミダゾ一ルー 1 —ィル） 一 3—ピリジルシアナイドと 6— （5—プロモー 1 —ベンゾ [ d] イミ ダゾ一ル— 1 _ィル） — 3—ピリジルシアナイドの 1 ： 1の位置異性体の混合物 (1. 97g) および 3— （4—フルオロフェニル） 一 1 _トリチル _ 1 ー4ーピラ ゾリルポロン酸 （実施例 2 5化合物） 3 . 5 4 gを実施例 2 9と同様に反応させ、
Figure imgf000421_0001
(へキサン 酢酸ェチル） で異性体を分離して、 6 一 { 6― [ 3 - ( 4一フルオロフェニル) 一 1一トリチルー 1 H— 4一ビラゾリル] 一 1 H—ベン、, [ d] イミダゾ一ルー 1—ィル } 一 3 _ピリジルシアナイド 1 . 9 4 gを淡褐色アモルファスとして得た。 このもの'を実施例 6 7と同様の方法で、 ト リチル基の脱保護と塩酸塩の形成を行い、 標題化合物 0 . 9 5 gを無色結晶として 得た。
- NMR (DMSO- ）
δ： 7.16- 7.24(m, 2H), 7.33(dd, J=1.6Hz, J=8.2Hz, IH), 7.40-7.46(m, 2H),7.75(d, J=8.2Hz, IH), 8.00(s, IH), 8.19(d, J=8.6Hz, IH), 8.33(d, J=1.6Hz, IH), 8.58(dd, J=8.6, 2.2Hz, IH), 8.92(d, J=2.2Hz, IH), 9.47(s, IH)
MS m/e(ESI)381(MH+)
実施例 1 5 1
Figure imgf000421_0002
6— { 6 - [ 3— ( 3—シァノフエニル) — 1 H— 4—ピラゾリル 1 — I ff一ベン ゾ [ cf] イミダゾールー 1ーィル } ニコチノ二トリル · 3塩酸塩
製造例 1 0 5で得られた 6 _ ( 6—ブロモー 1 一べンゾ [ cf] イミダゾール— 1 一ィル） 一 3—ピリジルシアナイドと 6— ( 5—ブロモ— 1 i一べンゾ [ d] イミ ダゾ一ルー 1ーィル） _ 3—ピリジルシアナイドの 1 ： 1の位置異性体の混合物 0 . 1 5 gと 3— ( 3—シァノフエニル） 一 1一トリチル一 1 一 4—ビラゾリルポ口 QZf
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Figure imgf000423_0001
4_ [6— （3—メチル一1_トリチルー 1 i一 4 _ピラゾリル） 一 4一キノリル 1 フエノール
製造例 91で得られた 6— （3—メチル— 1一トリチルー 1 ff一ピラゾリル） _4 一キノリル トリフルォロメタンスルホネート 18 Omg、 4— (4, 4, 5, 5， —テトラメチル一 1, 3, 2—ジォキサボロラン _ 2—ィル） フエノール 8 Omg、 炭酸カリウム 83mg、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム 18m g、 1, 2—ジメトキシェタン 15mLの混合物を窒素気流下一夜加熱環流した。 反応液を冷却後酢酸ェチル、 水を加えて有機層を分取し、 飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮後、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル） で精製して、 標題化合 物 9. 6 mgを無色アモルファスとして得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 2.35(s, 3H), 7.20(m, 7H), 7.31(m， 9H), 7.46(m， 3H), 7.61(m, 2H), 7.72(dd， J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.75(d, J=2.0Hz, 1H), 8.13(d, J=8.8Hz, 1H), 8.90(d, J=4.4Hz, 1H)
実施例 154 '
Figure imgf000423_0002
6— (3—メチル—1一トリチル一 1 _ピラゾリル） —4一 （2—ピリジル） キ ノリン
製造例 91で得られた 6— （3—メチル _ 1—トリチル— 1 一ピラゾリル） 一 4 一キノリル トリフルォロメタンスルホネート 67mg、 2— （トリ— n_ブチル スタニル） ピリジン 74mg、 キシレン 1 OmLの混合物を窒素気流下撹拌しなが ら、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム 1 Omgを加え、 次いで 1 2 0でで 5時間撹拌した。 さらに 2— (トリ— n—プチルス夕ニル） ピリジン 3 0 m g、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム 5 m gを追加し、 同条件 下で 3時間撹拌した。 反応液を冷却後酢酸ェチル、 無水硫酸ナトリウムを加えて撹 拌した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （へキサン Z酢酸ェチル） で精製して標題化合物 3 5 m gを無色ァモル ファスとして得た。
¾-NMR (CDC13)
δ： 2.40(s, 3H), 7.20(m, 7H), 7.30(m, 8H), 7.43(ddd, J=7.6, 7.6, 1.2Hz, IH), 7.49(s, IH), 7.5 l(d, J=4.4Hz, IH), 7.65(m, IH), 7.71(dd, J=8.8, 2.0Hz, IH), 7.89(td, J=7.6, 1.6Hz, IH), 8.12(d, J=8.8Hz, IH), 8.16(d, J=2.0Hz, 1H)， 8.82(m, IH), 8.93(d, J=4.4Hz, IH)
実施例 1 5 5
Figure imgf000424_0001
4一 [ 5— (メチルスルファニル) 一 2—チェニル] —6— ( 3—メチルー 1ート リチル一 1 H— 4一ビラゾリル） キノリン
製造例 9 1で得られた 6— （3—メチルー 1 _トリチルー 1 f 一ピラゾリル） 一 4 一キノリル トリフルォロメタンスルホネート 2 4 0 m g、 卜リブチル （5—メチ ルスルファニル— 2—チェニル） ス夕ナン (製造例 4 6化合物) 3 0 O m gを実施 例 1 5 4と同様に反応させ、 標題化合物 6 9 m gを淡黄色アモルファスとして得た。 'H-NMR (CDC13)
δ 2.49(s, 3H), 2.60(s, 3H), 7.16(d, J=3.6Hz, IH), 7.22(m, 8H), 7.32(m, 8H), 7,39(d, J=4.4Hz, IH), 7.52(s, IH), 7.71(dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H)，. 8.09(d, J=8.8Hz, IH), 8.29(d, J=2.0Hz, IH), 8.83(d, J=4.4Hz, IH)
実施例 1 5 6
Figure imgf000425_0001
4— [ 5— (メチルスルホニル) 一 2 _チェニル] —6— ( 3—メチルー 1—トリ チルー 1 — 4一ピラゾリル) キノリン
実施例 1 5 5で得られた 4一 [ 5 - (メチルスルファニル) - 2 -チェニル] 一 6 一 （3—メチルー 1—トリチルー 1 /一 4一ピラゾリル） キノリン 6 7 m gのテト ラヒドロフラン溶液 5 mLに、 室温でォキソン 8 6 m gの水溶液 1 mLを加え 1時 間撹拌した。 さらにォキソン 6 O m gを加え、 一夜撹拌した。 反応液に飽和チォ硫 酸ナトリウム水溶液を加えて撹拌した。 次いで酢酸ェチル、 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、 水を加えて有機層を分取し、 飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル） で精製して、 標題化合物 3 5 m gを淡黄 色アモルファスとして得た。
-NMR (CDC13)
δ 2.46(s, 3H), 3.28(s, 3H), 7.20(m, 7H), 7.33(m， 8H), 7.39(d, J=3.6Hz, 1H), 7.43(d, J=4.4Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.76(dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.82(d, J=3.6Hz, 1H), 8.09(d, J=2.0Hz, 1H), 8.14(d, J=8.8Hz, 1H), 8.91(d, J=4.4Hz, 1H)
実施例 1 5 7
Figure imgf000425_0002
4一 ( 5—メチルスルファ二ルー 2—チェニル) 一 6— ( 3—卜リフォロメ チルー 1—トリチル— 1 ff一 4—ピラゾリル） キノリン
製造例 9 3で得られた 6 _ ( 3—トリフルォロメチルー 1一トリチルー I ff一ビラ ゾリル） —4—キノリル トリフルォロメタンスルホネート 2 6 l m g、 トリブチ
Figure imgf000426_0001
一 [ ( ~ -H l - (^ ΓΗ - T - ニェ乙口 乙一，） - S] - 9
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実施例 1 6 0で得られた 6— [3— （4一フルオロフェニル） 一 1一トリチルー 1 H— 4—ピラゾリル] 一 4— (5—メチルスルファ二ルー 2—チェニル） キノリン 82mg、 ォキソン 23 Omgを実施例 1 56と同様に反応させ、 標題化合物 39 m gを淡黄色アモルファスとして得た。
¾-NMR (CDC13)
δ： 3.23(s, 3H), 6.83(d, J=3.6Hz, IH), 7.02(m, 2H), 7.25(m, 7H), 7.34(m, 8H), 7.37(d, J=4.4Hz, IH), 7.42(m, 2H), 7.53(s, IH), 7.57(d, J=3.6Hz, IH), 7.72(dd, J=8.8, 2.0Hz, IH), 7.87(d, J=2.0Hz, IH), 8.12(d, J=8.8Hz, IH), 8.88(d, J=4.4Hz, IH)
実施例 1 6 2
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4一 [6— （3—メチルー 1 H— 4—ピラゾリル） 一 4一キノリル] フエノール 実施例 1 5 3で得られた 4一 [6— （3—メチル— 1一トリチル— 1 — 4ーピラ ゾリル） 一 4一キノリル] フエノール 9. 5mg、 5N塩酸 0. 1 3mL、 テトラ ヒドロフラン lmL、 メタノール lmLの混合物を室温で一夜撹拌した。 反応液を 冷却し、 2 N水酸化ナ卜リゥム水溶液及び飽和炭酸^ <.素ナトリゥム水溶液で中和し た。 次いで酢酸ェチル、 水を加えて有機層を分取し、 溶媒を減圧留去後、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサンノ酢酸ェチル） で精製して標題化合 物 4mgを無色アモルファスとして得た。
'H-NMR (CDC13) δ : 2.39(s, 3H), 7.27(d, J=4.4Hz, IH), 7.41(m, 2H)， 7.56(m, 2H), 7.66(s, IH), 7.68(d J=2.0Hz, IH), 7.78(dd, J=8.8, 2.0Hz, IH), 8.15(d， J=8.8Hz, IH), 8.87(d, J=4.4Hz, IH) 寒施例 163
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6- ( 3 _メチル一Iff— 4一ピラゾリル） 一4一 （2—ピリジル） キノリン 2 実施例 154で得られた 6 _ (3—メチルー 1一トリチルー 1 —ピラゾリル） ― 4一 （2—ピリジル） キノリン 33mg、 5N塩酸 0. 48mL、 テトラヒドロフ ラン 3mL、 メタノール 3m Lの混合物を室温で一夜撹拌した。 反応液を氷水で冷 却し、 5 N水酸化ナトリゥム水溶液でアル力リ性にした後酢酸ェチル、 水を加えて 有機層を分取した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 4N塩酸一 酢酸ェチル 0. 1 5mLを加えた。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣に酢酸ェチルを加 えて生成した結晶を濾取し、 標題化合物 19 mgを黄色結晶として得た。
- NMR (DMSO- ）
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実施例 164 .
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6— ( 3—メチルー 1 /-/— 4—ビラゾリル) _4_ (5—メチルスルホニル 2—チ ェニル） キノリン塩酸塩
実施例 156で得られた 4一 [5— （メチルスルホニル） 一 2—チェニル] 一 6— (3—メチル一 1 _トリチル一 1 /f_4一ピラゾリル） キノリン 33mg、 トリフ ルォロ酢酸 0. 5mL、 ジクロロメタン 2 mLの混合物を室温で一夜撹拌した。 反 応液を氷水で冷却し、 5 N水酸化ナトリゥム水溶液でアル力リ性にした後酢酸ェチ ル、 水を加えて有機層を分取した。 水層を食塩で飽和し、 さらに酢酸ェチルで抽出 し、 合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減 圧下濃縮した。 残渣をメタノールに溶解し、 4N塩酸一酢酸ェチル 0. 15mLを 加えた。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣に酢酸ェチルを加えて生成した結晶を濾取し、 標題化合物 13mgを淡黄色固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d6)
δ： 2.40(s, 3H), 3.45(s, 3H), 7.79(d, J=4.8Hz, IH), 7.79(d, J=4.0Hz， IH), 7.98(d, J=4.0Hz, 1H)， 8.02(s, IH), 8.12(dd, J=8.8, 2.0Hz, IH), 8.19(s, IH), 8.20(d, J=8.8Hz, IH), 8.99(d, J=4.8Hz, IH)
実施例 165
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4— (5—メチルスルホニル 2—チェニル) 一 6— （3—トリフルォロメチルー 1 ff— 4_ピラゾリル） キノリン
実施例 158で得られた 4一 （5—メチルスルホニル 2 _チェニル） _6— (3— トリフォロメチル一 1一トリチルー 1/f一 4一ピラゾリル） キノリン 58mg、 ト リフルォロ酢酸 lmL、 ジクロロメタン 3mLの混合物を室温で一夜撹拌した。 反 応液を氷水で冷却し、 5 N水酸化ナトリゥム水溶液でアル力リ性にした後酢酸ェチ ル、 水を加えて有機層を分取した。 水層をさらに酢酸ェチルで抽出し、 合わせた有 機層を水、 飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去 し、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣にジェチルエーテルを加えてトリチユレーシヨン し、 結晶を濾取して標題化合物 18 mgを淡黄色結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) 6Z
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製造例 91で得られた 6— （3—メチル— 1一トリチルー 1 ff—ピラゾリル） —4 —キノリル トリフルォロメタンスルホネート 15 Omg、 iVl_フエニル _ 1一 ピぺラジンカルボキサミド塩酸塩 12 lmgを実施例 179と同様に反応させ、 標 題化合物 12 Omgを淡黄色固体として得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 2.55(s, 3H), 3.29(m, 4H), 3.76(m, 4H), 6.43(brs, IH), 6.87(d, J=5.2Hz, IH), 7.08(m, IH), 7.22~7.40(m, 19H), 7.53(s, IH), 7.66(dd, J=8.8,2.0Hz, IH), 8.02(d, J=8.8Hz, IH), 8.03(d, J=2.0Hz, IH), 8.71(d, J=5.2Hz, IH)
実施例 182
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製造例 91で得られた 6— （3—メチル _ 1一トリチル— ピラゾリル） 一 4 —キノリル トリフルォロメタンスルホネート 18 Omg、 Nl, iVl—ジメチル 一 1ーピペラジンカルボキサミド塩酸塩 1 16mgを実施例 179と同様に反応 させ、 標題化合物 38 mgを無色アモルファスとして得た。 6Z
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-NMR (CDC13)
δ： 2.54(s, 3H), 3·20〜3·38(πι, 8Η), 6.95(s, 2H), 7.00(d, J=4.8Hz, IH), 7.15(m, 7H), 7.37(m, 8H), 7.67(s, IH), 7.72(dd, J=8.8, 1.6Hz, IH), 7.90(d, J=8.8Hz, IH), 7,91(d, J= 1.6Hz, IH), 8.65(d, J=4.8Hz, IH)
実施例 1 9 0
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2 - { 4 - C 6 - ( 3—メチル— 1—トリチル _ 1 ff一 4一ピラゾリル）. _ 4—キ ノリル] ピぺラジン一 1 0レ} ァセタミド ,
実施例 1 8 7で得られた 6 _ ( 3—メチルー 1ートリチルー 1 fi一 4一ビラゾリ ル） 一 4—ピぺラジン—1—ィル一キノリン 5 4m g、 2—クロロアセ夕ミド 9 . 4m g、 炭酸カリウム 1 6 m g、 ジメチルホルムアミド 3 mLの混合物を 1 1 5 °C で 5時間撹拌した。 さらに 2—クロロアセタミド 3 m gを加え、 同温度で 3時間撹 拌した。 反応液に酢酸ェチル、 水を加えて有機層を分取し、 水で 2回次いで飽和食 塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル） で精製して標題化合物 4 l m gを無色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13)
δ 2.45(s, 3H), 2.75(m, 4H), 3.09(s, 2H), 3.20(m, 4H), 5.49(br, IH), 6.76(d, J=4.8Hz, IH), 6.94(br, IH), 7.16(m, 7H), 7.25(m, 8H), 7.44(s, IH), 7.59(dd, J=8.8, 2.0Hz, IH), 7.89(d, J=2.0Hz, IH), 7.93(d, J=8.8Hz, IH), 8.60(d, J=4.8Hz, IH)
実施例 1 9 1
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N, TV—ジメチルー 2— {4- [6— ( 3—メチル _ 1一トリチル— 1 /■/— 4—ピ ラゾリル） 一4一キノリル] ピぺラジン一 1ーィル } ァセ夕ミド
実施例 187で得られた 6— （3—メチルー 1—トリチル— 1 4—ピラゾリ ル） 一 4ーピペラジン一 1一ィル一キノリン 8 Omg、 N, iV—ジメチルー 2—ク ロロァセタミド 27mgを実施例 190と同様に反応させ、 標題化合物 84m gを 淡黄色アモルファスとして得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 2.53(s, 3H), 2.84(m, 4H), 2.99(s, 3H), 3.12(s, 3H), 3.30(m, 4H), 3.33(s, 2H), 6.84(d, J=5.2Hz, IH), 7.25(m, 7H), 7.34(m, 8H), 7.51(s, 1H)， 7.63(dd, J=8.8, 2.0Hz, IH), 7.99(d, J=8.8Hz, IH), 8.00(d, J=2.0Hz, IH), 8.66(d, J=5.2Hz, IH)
実施例 192
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N_ (2— {4- [6 - (3—メチル _ 1一トリチルー 1 —ピラゾリル） 一 4—キノリル] ピぺラジン一 1ーィル } ェチル） フタルイミド
実施例 1 87で得られた 6— (3—メチル— 1一トリチル— 1 — 4—ピラゾリ ル） 一 4ーピペラジン一 1一^「ルーキノリン 80mg、 N— (2—プロモェチル) フタルイミド 46mg、 炭酸ナトリウム 1 9mg、 ァセトニトリル 8mLの混合物 を一夜加熱環流した。 反応液に酢酸ェチル、 水を加えて有機層を分取し、 飽和食塩 水で洗浄して無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲ /vD/ O 9さ iofcIdSAV
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テトラヒドロ— 1 1—ピロリル {4一 [6— (3—トリフルォロメチルー 1— トリチル一 1 Η—ピラゾリル） 一 4一キノリル] ピぺラジン一 1ーィル } メタノン 実施例 1 8 8で得られた 4ーピペラジン一 1—ィルー 6— （3—トリフルォロメチ ルー 1 _トリチルー 1 —4—ピラゾリル） キノリン 1 1 8mg、 1—ピロリジン カルボニルクロリド 3 3 Lを実施例 1 9 3と同様に反応させ、 標題化合物 1 2 6 m gを無色ァモルファスとして得た。
'H-NMR (CDC13)
δ 1.86(m, 4H), 3.22(m, 4H), 3.43(m, 4H), 3.56(m, 4H), 6.85(d, J=5.2Hz, IH), 7.19(m, 7H), 7.36(m, 8H)， 7.53(s, IH), 7.59(dd, J=8.8, 2.0Hz, IH), 8.02(d, J=8.8Hz, IH), 8.15(d, J=2.0Hz， IH), 8.72(d, J=5.2Hz, IH)
実施例 1 9 5
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1 /一 1一イミダゾリル {4一 [6— （3—メチル— 1一トリチルー： L JJ一ピラゾ リル） 一 4 _キノリル] ピぺラジン一 1—ィル } メタノン
N, —力ルポニルジイミダゾール 1 1 Omg、 T —メチルモルホリン 0. 24m Lの無水テトラヒドロフラン水溶液 8m Lを窒素気流中室温で撹拌しながら、 実施 例 1 8 7で得られた 6— （3—メチル _ 1 _トリチルー 1 //一 4一ピラゾリル） 一 4ーピペラジン一 1一ィル—キノリン 3 2 lmgの無水テトラヒドロフラン溶液 を徐々に加え、 同条件下で 4時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル、 水を加えて有機 層を分取し、 飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去 し、 濾液を減圧下濃縮後、 残渣にジェチルエーテルを加えてトリチュレーシヨンし、 標題化合物 3 5 3 m gを白色結晶として得た。
- NMR (CDC13)
δ 2.53(s, 3H), 3.32(m, 4H), 3.90(m， 4H), 6.87(d, J=4.8Hz, 1H), 7.16(d, J=1.2Hz, 1H), 7.24(m, 8H), 7.33(m, 8H), 7.52(s, 1H), 7.67(dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.95(d, J= 1.2Hz, 1H), 7.98(d, J=2.0Hz, 1H), 8.03(d, J=8.8Hz, 1H), 8.72(d, J=4.8Hz, 1H)
実施例 1 9 6
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{ 4 - [ 6— （3 _メチル _ 1—トリチル一 1 — 4—ピラゾリル） _ 4ーキノリ ル 1 ピぺラジン一 1ーィル } モルホリノメタノン
実施例 1 9 5で得られた 1 — 1 _イミダゾリル { 4一 [ 6 - ( 3—メチルー 1一 トリチル— 1 /"/一ピラゾリル) 一 4一キノリル] ピぺラジン一 1—ィル } メタノン 1 0 0 m g、 モルホリン l mLの混合物を 1 4 0 で一夜撹拌した。 反応液に酢酸 ェチル、 水を加えて有機層を分取し、 飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン Z酢酸ェチル） で精製して、 標題化合物 9 6 m gを淡黄色固体として得た。 'H-NMR (CDC13)
δ： 2.53(s, 3H), 3.23(m, 4H)， 3.35(m, 4H), 3.55(m, 4H), 3.73(m, 4H), 6.84(d, J=5.2Hz, 1H), 7.24(m, 7H), 7.33(m, 8H), 7.52(s, 1H), 7.65(dd, J=8.8, 2.QHz, 1H)， 8.01(d, J=2.0Hz, 1H), 8.01(d, J=8.8Hz, 1H), 8.68(d, J=5.2Hz, 1H)
実施例 1 9 7 ■ 8 つ z乙 ϋ ¾¾^¾3ΐιΐ69 ^mn ^^^^ ^co
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- 1ーピペラジン力ルポキサミド · 2塩酸塩
実施例 1 8 1で得られた Vl _フエ二ルー 4一 [6— （3—メチルー 1一トリチル 一 I ff—ピラゾリル） 一4—キノリル] 一 1—ピペラジンカルポキサミド 6 3mg、 5^^塩酸0. 7 mLを実施例 1 63と同様に反応させ、 標題化合物 3 Omgを淡黄 色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d6)
δ :2.50(s, 3H), 3.80(m, 4H), 3.98(m, 4H)， 6.94(t, J=7.2Hz, 1H), 7.22(m, 3H), 7.48(d, J=7.6Hz, 1H), 8.10(m, 4H), 8.66(d, J=6.8Hz, 1H), 8.70(s, 1H)
実施例 2 1 3
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N, iV—ジメチルー 4— [6 - (3—メチルー 1 一 4—ピラゾリル） 一 4一キノ リル] 1—ピぺラジンカルボキサミド
実施例 1 8 2で得られた iV, TV—ジメチル 4_ [6— （3—メチルー 1一トリチル - 1 JJ一ピラゾリル） 一4一キノリル] _ 1—ピぺラジンカルポキサミド 38mg、 トリフルォロ酢酸 0. 2 mLを実施例 1 6 5と同様に反応させ、 標題化合物 1 6m gを淡黄色結晶として得た。
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実施例 219
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4- [6- (3—メチル： 1 ¾"一 4—ピラゾリル） 一4 "^ノリル] — 1—ピペラ ジンスルホンアミド
実施例 189で得られた 4— [6- (3—メチルー 1—トリチルー — 4—ピラ ゾリル） 一4一キノリル] — 1ーピペラジンスルホンアミド 4 Omg、 5N塩酸 0. 5mLを実施例 162と同様に反応させ、 標題化合物 14m gを白色結晶として得 た。
¾-NMR (DMSO-d6)
δ :2.48(s, 3H), 3,39(m, 8H), 6.93(s, IH), 7.01 (d, J=4.8Hz, IH), 7.86(dd, J=8.8, 1.2Hz, IH), 7.93(m, 2H), 8.65(d, J=4.8Hz, IH)
実施例 220
Figure imgf000462_0002
2 - {4- [6 - (3—メチルー 1 Jf一 4一ピラゾリル) 一 4一キノリル] ピペラ ジン— 1—ィル } ァセタミド
実施例 190で得られた 2— {4- [6 - (3—メチル— 1一トリチルー 1 — 4 一ピラゾリル） 一 4一キノリル] ピぺラジン一 1ーィル } ァセ夕ミド 39mg、 ト リフルォロ酢酸 lmLを実施例 165と同様に反応させ、 標題化合物 8 mgを淡黄 色固体として得た。
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テトラヒドロー 1H— 1—ピロリル {4一 [6- (3—トリフルォロメチルー 1 H 一ピラゾリル） 一 4一キノリル] ピぺラジン一 1—ィル } メタノン
実施例 194で得られたテトラヒドロ— Iff一 1—ピロリル {4一 [6— （3—ト リフルォロメチルー 1_トリチル _ 1 i一ピラゾリル） 一 4一キノリル] ピペラジ ンー 1 0レ} メタノン 124mg、 トリフルォロ酢酸 1. 51111^を実施例165 と同様に反応させ、 標題化合物 58 m gを無色アモルファスとして得た。
- NMR (CDC13)
δ :1.88(m, 4H), 3.27(m, 4H), 3.45(m, 4H), 3.59(m, 4H), 6.89(d, J=5.2Hz, 1H), 7.72(dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 8.10(d, J=8.8Hz, 1H), 8.18(d, J=2.0Hz, 1H), 8.76(d, J=5.2Hz, 1H)
実施例 225
Figure imgf000465_0002
4一 [6 - (3—メチル一 1 H— 4一ピラゾリル） 一4一キノリル] ピぺラジン一 1ーィルー (モルホリノ) メタノン ·塩酸塩 +
実施例 196で得られた 4一 [6— （3—メチル— 1一トリチルー Iff一 4—ビラ ゾリル） 一 4一キノリル] ピぺラジン— ίーィルー (モルホリノ) メタノン 90m g、 5N塩酸 ImLを実施例 163と同様に反応させ、 標題化合物 36mgを黄色 固体として得た。
'H-NMR (CDC13) δ :2.48(s, 3H), 3.19(m, 4H), 3.50(m, 4H), 3.58(m, 4H), 3.88(m, 4H), 7.16(d, J=6.8Hz, 1H) 8.09(m, 4H), 8.66(d, J=6.8Hz, 1H)
実施例 22 6
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N- [2— (ジメチルァミノ) ェチル] -4- [6 - (3—メチルー 1 4ーピ ラゾリル） 一 4一キノリル] 一 1—ピぺラジンカルボキサミド
実施例 1 9 7で得られた i — [2- (ジメチルァミノ） ェチル] -4- [6- (3
—メチルー 1 _トリチル— 1 — 4—ピラゾリル） 一 4一キノリル] 一 1—ピペラ ジンカルポキサミド 27mg、 5N塩酸0. 32 mLを実施例 1 62と同様に反応 させ、 標題化合物 1. 6 mgを淡黄色固体として得た。
MS m/e(ESI) 408 (MH+)
実施例 22 7
Figure imgf000466_0002
N— [2— (ジメチルァミノ) ェチル] 一 7V—メチルー 4— [6— (3—メチルー 1 H— 4—ピラゾリル） ー4一キノリル] — 1—ピぺラジン力ルポキサミド · 2塩 酸塩
実施例 1 9 8で得られた TV— [2- (ジメチルァミノ) ェチル] 一 TV—メチルー 4 一 [6 - (3—メチル一 1一トリチル一 1 ff一 4—ピラゾリル） 一 4一キノリル] 一 1—ピペラジンカルポキサミド 67mg、 5N塩酸 0. 7 20乙を実施例1 6 3 と同様に反応させ、 標題化合物 37 mgを淡黄色結晶として得た。 'H-NMR (DMSO- d6)
δ :2.48(s, 3H), 2.74(s, 3H), 2.75(s, 3H), 2.89(s, 3H), 3.25(m, 2H), 3.53(m, 6H), 3.90(m: 4H), 7.17(d, J=6.8Hz, IH), 8.10(m, 4H), 8.66(d, J=6.8Hz, IH)
実施例 228
Figure imgf000467_0001
6— 「3— (4_フルオロフェニル) 一 1 f 一 4—ピラゾリル] 一 4_ (4—メト キシピペリジノ） キノリン · 2塩酸塩
製造例 82で得られた 1_ (6—プロモー 4一キノリル） 一 4—ピペリジルメチル ェ一テル 15mgと 3— (4—フルオロフェニル) 一 1一トリチルー 1 J/—4—ピ ラゾリルボロン酸 （製造例 25化合物） 3 lmgを実施例 168と同様に反応させ、 6— [3— (4一フルオロフェニル) 一 1一トリチル— 1 JJ— 4—ピラゾリル] ― 4— (4ーメトキシピペリジノ） キノリンを得た。 このものを 5 N塩酸 1. 5mL を用いて実施例 163と同様に反応させ、 標題化合物 12 mgを淡黄色結晶として 得た。
-NMR (DMSO-d6)
δ :1.37- 1.50(br , 2H ), 1.70-1.80(br , 2H), 3.10- 3.70(m , 8H), 7.1 l(d, J=6.6Hz, IH), 7.14- 7.28(m, 2H ), 7.36-7.50(m, 2H ), 7.73(s, IH), 7.90-8.14(m, 3H), 8.58(d, J=6.6Hz, IH) 実施例 229
Figure imgf000467_0002
4一 (4ーメトキシピペリジノ) —6— (1 一 4一ピラゾリル) キノリン · 2塩 製造例 82で得られた 1一 （6—プロモー 4—キノリル） 一 4—ピペリジルメチル /vD/ O 9さ iofcId /-S880SAV
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4一 (4ーメ卜キシピペリジノ) — 6— [3- (卜リフルォロメチル) — 111— 4 —ビラゾリル] キノリン · 2塩酸塩
製造例 8 2で得られた 1— (6—ブロモ—4一キノリル） 一 4ーピペリジルメチル エーテル 1 2 0mgと 3—トリフルォ口メチルー 1一トリチル一 1 ff一 4—ピラ ゾリルポロン酸 （製造例 3 1化合物） 1 9 Omgから実施例 1 6 8と同様に反応さ せ、 4一 (4ーメ卜キシピペリジノ) 一 6— [3— (トリフルォロメチル） - 1一 トリチル一 1 Jf一 4—ピラゾリル] キノリンを得た。 このものを実施例 1 64と同 様の方法でトリチル基の脱保護と塩酸塩の形成を行い、 標題化合物 7 6 mgを無色 結晶としてを得た。
'H-NMR (DMSO-d6)
δ :1.67-1.77(br, 2H), 2.02-2.20(br, 2H), 3.30(s, 3H), 3.54-3.65(m, 3H), 3.87-3.95(m, 2H), 7.22(d, J=7.0Hz, 1H), 7.98-8.06(m, 2H), 8.13(d, J=8.8Hz, 1H), 8.44(s,lH), 8.65(d, J=7.0Hz, 1H)
MS m/e(ESI) 377 (MH+)
実施例 2 32
Figure imgf000469_0002
4- [ (3 5, 4 S) — 3， 4—ジメトキシテトラヒドロー 1 Jf一 1一ピロリル] 一 6— (3—メチルー 1 /一 4一ピラゾリル] キノリン · 2塩酸塩
製造例 8 3で得られた 6—ブロモー 4一 [ (3 5、 45) —3, 4—ジメトキシテ トラヒドロー 1 — 1一ピロリル] キノリン 1 1 Omgと 3—メチルー 1—トリチ ルー 1 一 4一ビラゾリルボロン酸 （製造例 3 0化合物） 1 80 m gから実施例 1 68と同様の方法で 4一 [ (3 S、 45) 一 3， 4—ジメトキシテトラヒドロー 1 一ピロリル] 一 6_ (3—メチルー 1一トリチルー 1 f — 4—ピラゾリル] キノリンを得た。 次いで、 実施例 164と同様の方法でトリチル基の脱保護と塩酸 塩の形成を行い、 標題化合物 9 Omgを無色結晶として得た。
-NMR (DMSO - ）
δ :2.50(s， 3H), 3.35(s, 6H), 3.90-4.15(m, 6H), 6.79(d, J=7.0Hz, IH), 8.05-8.14(m, 2H), 8.24(s, IH), 8.41(s, IH), 8.45(d, J=7.0Hz, IH)
MS m/e(ESI) 339(MH+)
実施例 233
Figure imgf000470_0001
4— [ (3 S、 4 S) -3, 4—ジメトキシテトラヒドロー 1 f一 1一ピロリル] - 6 - (1 ff— 4—ピラゾリル） キノリン · 2塩酸塩
製造例 83で得られた 6—プロモ一 4一 [ (35、 4 S) _3， 4ージメトキシテ トラヒドロー 1 — 1—ピロリル] キノリン 12 Omgと 1一トリチル一 1_?/ー4 —ピラゾリルポロン酸 19 Omgから実施例 168と同様の方法で 4一 [ (3 S、 45) - 3, 4—ジメトキシテトラヒドロー 1 if一 1一ピロリル] 一 6— （1一 トリチル— 1 — 4_ピラゾリル） キノリンを得た。 次いで、 実施例 164と同様 の方法でトリチル基の脱保護と塩酸塩の形成を行い、 標題化合物 103mgを無色 結晶としてを得た。
'H-NMR(CD3OD)
δ :3.46(s, 6H), 3.90-4.10(m, 4H ), 4.16-4.21(m, 2H ), 6.84(d, J=7.4Hz, IH ), 7.89(d, J=8.8Hz, IH), 8.23(dd, J=2.0Hz, J=8.8Hz, IH), 8.29(d, J=7.4Hz, IH ), 8.54(s, 2H), 8.68(d, J=2.0Hz, IH )
MS m/e(ESI) 325 (MH+)
実施例 234 69Ψ ΐ ft M - T一 口 乙 ΓΗ - S？ § ω 0 0 Τ Γι π口 — ΐ—Η τ
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9 爾 Odf/ェ:) d .0Ϊ880/Ζ0 OAV ルー 1 ff_ 4—ビラゾリルポロン酸 1 6 5mgから実施例 1 6 8と同様の方法で 4一 [ (3 R) — 3—メトキシテトラヒドロ一 1 if— 1一ピロリル] 一 6— [3— (トリフルォロメチル) _ 1一トリチル一 1 if一 4_ピラゾリル] キノリンを得た。 次いで、 実施例 1 64と同様の方法でトリチル基の脱保護と塩酸塩の形成を行い、 標題化合物 6 8mgを淡黄色結晶としてを得た。
'H-NMR (DMSO - ）
δ :2.02-2.14(m, 1H), 2.20-2.34(m, 1H), 3.28(s, 3H), 3.80-4.26(m, 5H), 6.80(d, J=7.2Hz, 1H), 7.97(d, J=9.0Hz, 1H), 8.07(d, J=9.0Hz, 1H), 8.40-8.44(s, 2H), 8.46(d, J=7.2Hz, 1H) MS m/e(ESI) 363 (MH+)
実施例 2 3 6
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4- [ (3 R) — 3—メトキシテトラヒドロ一 1 H— 1—ピロリル] — 6— (3— メチルー 1 H— 4—ビラゾリル) キノリン · 2塩酸塩
製造例 84で得られた 6—プロモ一 4 _ [ (3 i?) 一 3—メトキシテトラヒドロ一 1 — 1—ピロリル] キノリン 1 0 Omgと 3—メチル— 1一卜リチル— 1 H— 4 ーピラゾリルポ口ン酸 （製造例 3 0化合物） 1 44 m g力 ら実施例 1 6 8と同様の 方法で、 4— [ (3 R) _ 3—メトキシテトラヒドロ一 —ピロリル] 一 6 - (3—メチルー 1一トリチル— I ff一 4一ピラゾリル） キノリンを得た。 次いで、 実施例 1 64と同様の方法でトリチル基の脱保護と塩酸塩の形成を行い、 標題化合 物 5 8 m gを淡黄色結晶として得た。
Ή-NMR (DMSO-d6)
6 :2.02-2.14(m, 1H), 2.20-2.34(m, 1H), 2.47(s, 3H), 3.28(s, 3H), 3.90-4.30(m, 5H), 6.76(d, J=7.2Hz, 1H), 7.98-8.10(m, 3H)， 8.38-8.46(m, 2H)
MS m/e(ESI) 309(MH+)
実施例 2 3 7
Figure imgf000473_0001
6 - (3—メチルー 4一ピラゾリル） 一 4一 [4— (2—ピリジルォキシ) ピペリジノ] キノリン · 2塩酸塩
製造例 8 5で得られた 6 _ブロモ _ 4一 [4- (2—ピリジルォキシ） ピペリジノ] キノリン 1 2 Omgと 3—メチルー 1—トリチルー l fi— 4—ビラゾリルポロン 酸 14 Omgから実施例実施例 1 6 8と同様の方法で 6— （3—メチルー 1—トリ チル _ 1 if一 4一ピラゾリル） 一 4一 [4一 （2—ピリジルォキシ） ピペリジノ] キノリンを得た。 続いて、 実施例 1 64と同様の方法でトリチル基の脱保護と塩酸 塩の形成を行い、 標題化合物 9 lmgを無色結晶として得た。
¾- NMR (DMSO- d6)
6 :1.90-2.02(m, 2H), 2.21-2.32(m, 2H), 2.50(s, 3H), 3.72-3.83(m, 2H), 3.95-4.10(m, 2H), 5.34- 5.42(m, 1H), 6.88(d, J=8.4Hz, 1H), 6.99-7.02(m, 1H), 7.24(d, J=6.8Hz, 1H), 7.72- 7.79(m, 1H), 8.04(s, 1H), 8.12-8.21(m, 4H), 8.65(d, J=6.8Hz, 1H)
実施例 23 8
Figure imgf000473_0002
N4, Α4—ジメチル一 1一 [6— (3—メチルー 1 — 4 _ピラゾリル) —4— キノリル] 一 4 _ピペリジン力ルポキサミド · 2塩酸塩
製造例 87で得られた V4， 7V4—ジメチルー 1一 （6—ブロモ—4一キノリル） —4—ピぺリジン力ルポキサミド 8 1 mgと 3—メチルー 1一卜リチル一 1 H— 4—ピラゾリルボロン酸 9 9 m gから実施例 1 6 8と同様の方法で iV4 , iV4—ジ /vD/ O 9さ iofcId /-S880SAV
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7.85-7.54 ) , 9.19 (s:
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4- (2一チェニル） 一 6— ( 1—トリチル一 1 ff一 4一ビラゾリル）キナゾリン 製造例 9 6で得られた 6—プロモー 4— (2—チェニル） キナゾリン 5 Omgと 1
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4— (4一フルオロフェニル) -6 - {3- [4- (メチルスルホニル) フエニル] 一 1一トリチル— 1 — 4一ピラゾリル} キナゾリン
実施例 243で得られた 4一 （4一フルオロフェニル） ー6— { 3 - [4一 （メチ ルスルファニル) フエニル] 一 1一トリチル— 1 U— 4一ピラゾリル} キナゾリン 20 Omgを実施例 156と同様の方法により酸化して、 標題化合物 16 Omgを 淡褐色結晶として得た。
- NMR (CDC13)
5 :3.05(s, 3H), 7.08-7.15 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 6H), 7.32-7.38 (m, 9H), 7.50-7.55 (m, 3H) , 7.66-7.69 (m, 2H) , 7.84-7.92 (m, 4H) , 8.12-8.17 (m, 1H)， 9.33 (s, 1H)
実施例 245
Figure imgf000477_0002
6— [3 - (4—フルオロフェニル) 一 1一トリチル— 1 JJ— 4—ピラゾリル] 一 4— ( 2 _ピリジル) キナゾリン
製造例 95で得られた化合物 6 _ [3 - (4—フルオロフェニル） _1 _トリチル
_ 1 ff一 4一ピラゾリル] 一 4—キナゾリニル
Figure imgf000477_0003
ト l O Omgとトリ— n—ブチル（ 2—ピリジル）スタナン 85mgから実施例 1 54と同様の方法により、 標題化合物 13mgを淡黄色アモルファスとして得た。 'H-NMR (CDC13)
δ :6.90-6.96 (m, 2H), 7.23-7.45 (m, 18H), 7.57(s, 1H), 7.78-7.88 (m, 2H), 7.97-8.01(m: 2H), 8.52-8.55 (m, 1H), 8.59-8.60 (m, lH),9.34(s, 1H) MS m/e(ESI) 610(MH+)
実施例 246
Figure imgf000478_0001
6— [3— (4—フルオロフェニル） _ 1 if— 4—ピラゾリル] —4— (2—チェ ニル） キナゾリン， 2塩酸塩
6— [3— (4—フルオロフェニル） 一 1一トリチル一 1 f 一 4—ピラゾリル〕 一 4- (2—チェニル） キナゾリン 10 Omgと 5N塩酸 2. 2mLから実施例 16 3と同様の方法で標題化合物 72 mgを橙色結晶として得た （再結晶溶媒：メタノ —レ/ェ一テレ) 。
'H-NMR (DMSO-d6)
δ :7.09 (t, J=4.2Hz, 1H)， 7.24-7.32 (m, 3H) , 7.48- 7.51 (m, 2H),7.92(d, J=4.2Hz, 1H)， 8.02 (d, J=8.8Hz, IH), 8.08 (dd, J=8.8, 1.6Hz, IH), 8.20 (d, J=1.6Hz, IH), 8.23 (s, IH), 9.16 (s, IH)
実施例 247
Figure imgf000478_0002
6- (1 一 4—ピラゾリル) —4— (2—チェニル) キナゾリン' 2塩酸塩 実施例 241で得られた 4一 （2—チェニル） 一 6— （1一トリチルー 1 — 4 一ピラゾリル）キナゾリン 89mgから実施例 163と同様の方法に） より標題化 合物 38 m gを黄色結晶として得た。 .
¾-NMR (DMSO-d6)
δ :7.36-7.38 (m, IH) , 7.99 (d, J=5.6Hz, IH) , 8.04 (d, J=9.2Hz, IH) ,8.21 (d, J=4.0Hz, IH) , 8.34-8.36 (m, 3H), 8.60-8.63 (m, lH),9.16(s, IH)
実施例 248 /vD/ O 9さ iofcId /-S880SAV
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4一 （4一フルオロフェニル) 一 6— {3- [4一 (メチルスルホニル) フエニル]
- 1H-4-ビラゾリル 1キナゾリン · 2塩酸塩
実施例 244で得られた 4一 （4一フルオロフェニル） 一 6— {3— [4- (メチ ルスルホニル） フエニル] — 1—トリチルー If/一 4一ピラゾリル 1キナゾリン 1 6 Omgから実施例 163と同様の方法により標題化合物 68m gを黄色結晶と して得た。
'H-NMR (DMSO-d6)
δ :3.26(s, 3H)， 7.18-7.25(m, 2H)， 7.55-7.61 (m, 2H)， 7.68-7.72(m, 2H), 7.73(d, J=1.6Hz, 1H), 7.94-7.97(m, 2H), 8.05-8.12 (m, 2H) , 8.19(s, 1H), 9.29 (s, 1H)
実施例 251
Figure imgf000480_0002
6— [3— (4—フルオロフェニル) 4—ピラゾリル] 一 4_ (2—ピリ ジル） キナゾリン
実施例 245で得られた 6— [3— (4—フルオロフェニル） 一 1一トリチル— 1 "/一 4—ピラゾリル] -4- (2—ピリジル） キナゾリン 1 3 m gを実施例 165 と同様の方法でトリチル基の脱保護を行い、 さらに N.AMシリカゲルク口マトダラ フィー （酢酸ェチル /メタノール） で精製して標題化合物 5 mgを淡黄色結晶とし て得た。
'H-NMR (CDC13)
δ :7.01-7.07 (m, 2H), 7.40-7.48 (m, 3H)， 7.83-7.93 (m, 3H), 8.02-8.09 (m, 2H), 8.61- 8.64 (m, IH), 8.74 (d, J=2.0Hz, lH),9.37(s, IH)
MS m/e(ESI) 368 (MH+)
実施例 252
Figure imgf000481_0001
6- [3- (4一フルオロフェニル） 一 1 JJ一 4_ピラゾリル] —4一 [4- (メ チルスルホニル) フエニル] キナゾリン · 2塩酸塩
製造例 98で得られた 6—ブロモ _ 4一 [4一 （メチルスルホニル） フエニル] キ ナゾリン 6 Omgと 3— (4一フルオロフェニル) 一 1_トリチルー 1//一 4ーピ ラゾリルボロン酸 （製造例 25化合物） 9 Omgとを実施例 168と同様に反応さ せ、 6― [3 - (4—フルオロフェニル) 一 1—トリチル— 1 if— 4一ビラゾリ ル] 一 4一 [4一 (メチルスルホニル) フエニル] キナゾリン 13 Omgを淡橙色 オイルとして得た。 これを実施例 164と同様の方法で、 トリチル基の脱保護と塩 酸塩の形成を行い、 標題化合物 69m gを黄色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d6)
δ :3.28(s, 3H), 7.18-7.24(m, 2H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.69(s, IH), 7.78- 7.83(m, 2H), 7.90- 7.97(m, 3H), 8.09 (s, 2H) , 9,33 (s, IH)
MS m/e(ESI) 477 (MH+ MeOH adduct)
実施例 253
Figure imgf000481_0002
6— 「3— (4一フルオロフェニル) — 1 H— 4一ピラゾリル] 一 4一 [5— （メ チルスルホニル） 一 2—チェニル] キナゾリン ' 2塩酸塩 製造例 101で得られた 6—プロモー 4一 [5— （メチルスルホニル） —2—チェ ニル] キナゾリン 6 Omgと 3— （4一フルオロフェニル） ー1一トリチル一 —4一ビラゾリルポロン酸 （製造例 25化合物） 87mgから実施例 168と同様 の方法で 6— [3— (4—フルオロフェニル） 一 1 _トリチルー 1 — 4—ピラゾ リル] 一 4一 [5— (メチルスルホニル） 一 2—チェニル] キナゾリンを得た。 こ れを実施例 164と同様の方法でトリチル基の脱保護と塩酸塩の形成を行い、 標題 化合物 39 mgを橙色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d6)
6 :3.45(s, 3H), 7.23-7.32 (m, 2H) , 7.44(d, J=4.0Hz, 1H), 7.45-7.52 (m, 2H) , 7.73(d, J=4.0Hz, 1H), 8.06(s, 2H), 8.18 (s, 1H ),8.25(s, 1H), 9.24 (s, 1H )
MS m/e(ESI) 483(MH+ MeOH adduct)
実施例 254
Figure imgf000482_0001
6— [3 - (4一フルオロフェニル） 一 1 一 4一ピラゾリル] 一 4— (4ーメト キシフエニル)キナゾリン · 2塩酸塩
製造例 1 02で得られた 6—ブロモ一4一（4—メトキシフエニル）キナゾリン 2 5mgと 3— (4一フルオロフェニル) 一 1一トリチルー 1 4—ビラゾリルポ ロン酸 （製造例 25化合物） 43mgから実施例 168と同様の方法で 6— [3— (4一フルオロフェニル) 一 1一トリチルー 1 — 4—ピラゾリル] _ 4一（4一 メトキシフエ二ル）キナゾリンを得た。 これを実施例 1 64と同様の方法でトリチ ル基の脱保護と塩酸塩の形成を行い、 標題化合物 15 mgを黄色結晶として得た。 ]H-NMR (DMSO-d6)
δ :3.83(s, 3H), 6.89-6.94 (m, 2H) , 7.22-7.28 (m, 2H) , 7.40-7.52 (m, 4H) , 7.78-7.81 (m, 1H) , 8.02-8.14(m, 3H), 9.22 (s, 1H)
MS m/e (ESI) 397 (MH+)， 429 (MH+ MeOH adduct) 実施例 255
Figure imgf000483_0001
6- (3—メチル— I — 4一ピラゾリル） 一 4一 [5— （メチルスルホニル） 一 2 _チェニル] キナゾリン · 2塩酸塩
製造例 101で得られた 6 _プロモ— 4一 [5— （メチルスルホニル） 一 2—チェ ニル] キナゾリン 11 Omgと 3—メチル— 1一トリチルー 1 H— 4一ピラゾリル ボロン酸 （製造例 30化合物） 13 Omgから実施例 168と同様の方法により 6 ― (3—メチル— 1 _トリチルー 1 — 4—ピラゾリル) -4- [5- (メチルス ルホニル） 一 2—チェニル] キナゾリンを得た。 これを実施例 164と同様の方法 でトリチル基の脱保護と塩酸塩の形成を行い、 標題化合物 42mgを橙色結晶とし て得た。
Ή-NMR (DMSO-d6)
δ :2.50(s, 3H), 3.47(s, 3H) , 7.94-7.98 (m, IH) , 8.10-8.16 (m, 2H) , 8.21- 8.23(m, IH), 8.26- 8.30(m, IH), 8.41-8.44(m, IH), 9.26 (s, IH)
実施例 256
Figure imgf000483_0002
4_ [5— (メチルスルホニル) _ 2—チェニル] _ 6—（1 ff一 4一ピラゾリル） キナゾリン · 2塩酸塩 .
製造例 101で得られた 6—プロモー 4一 [5— （メチルスルホニル） 一 2—チェ ニル] キナゾリン 11 Omgと 1一卜リチルー 1 — 4ーピラゾリルポロン酸 13 Omgから実施例 168と同様の方法により、 4_ [5_ (メチルスルホニル） 一 2一チェニル] 一 6—（ 1一トリチルー 1 H— 4一ビラゾリル）キナゾリンを得た。 これを実施例 164と同様の方法でトリチル基の脱保護と塩酸塩の形成を行い、 標 題化合物 78 mgを橙色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d6)
δ :3.48(s, 3H)， 7.95(d, J=4.2Hz, 1H), 8.07-8.11 (m, 1H), 8.29(d, J=4.2Hz, 1H), 8.39 (s, 2H) ,8.40-8.42(m, 1H), 8.55(d, J=2.0Hz, 1H), 9.23 (s, 1H)
実施例 257
Figure imgf000484_0001
4- [5— (メチルスルホニル) 一 2—チェニル] —6— [3— （トリフルォロメ チル） 一 1 一 4一ピラゾリル] キナゾリン · 2塩酸塩
製造例 101で得られた 6—ブロモ—4一 [5— (メチルスルホニル) —2—チェ ニル] キナゾリン 10 Omgと 3—トリフルォロメチル一1_トリチルー 1H— 4 —ピラゾリルポ口ン酸 （製造例 31化合物） 140 m gから実施例 168と同様の 方法により 4 _ [5— (メチルスルホニル） —2—チェニル] —6— [3— (トリ フルォロメチル） 一 1—トリチル _ 1 — 4一ピラゾリル] キナゾリンを得た。 こ れを実施例 164と同様の方法でトリチル基の脱保護と塩酸塩の形成を行い、 標題 化合物 42 m gを橙色結晶として得た。
Ή-NMR (DMSO-d6)
S :3.47(s, 3H), 7.97(d, J=3.8Hz, 1H), 8.14(d, J=3.8Hz, 1H), 8.15-8.21 (m, 2H) , 8.49(s, 1H), 8.53 (s, lH),9.32(s, 1H)
MS m/e (ESI) 457(MH+ MeOH adduct)
実施例 258
Figure imgf000484_0002
4- (4一 {4- [5— (メチルスルホニル) 一 2—チェニル] —6—キナゾリ二 ル} — 1 if一 3—ピラゾリル） ベンゾニトリル · 2塩酸塩
製造例 1 0 1で得られた 6—プロモー 4一 [5— （メチルスルホニル） 一 2—チェ ニル] キナゾリン 1 0 Omgと 3— (4—シァノフエニル) _1一トリチル一 I ff —4ーピラゾリルポロン酸 （製造例 32化合物） 1 5 Omgから実施例 1 6 8と同 様の方法により 4一 (4- {4— [5— (メチルスルホニル) 一 2—チェニル] 一 6ーキナゾリ二ル} 一 1一トリチル— 1 — 3—ビラゾリル) ベンゾニトリルを得 た。 これを実施例 1 64と同様の方法でトリチル基の脱保護と塩酸塩の形成を行い、 標題化合物 67 m gを黄色結晶として得た。
-NMR (DMSO-d6)
δ :3.44(s, 3H), 7.58-7.66(m, 3H), 7.78(d, J=4.0Hz, IH), 7.87(d, J=8.0Hz, 2H), 7.99(dd, J=8.8Hz, 1.6Hz, IH), 8.07(d, J=8.8Hz, IH), 8.23(d, J=1.6Hz, 1H)， 8.31 (s, IH), 9.27 (s, IH)
実施例 2 5 9
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3 - (4一 {4- [5— (メチルスルホニル) 一 2一チェニル] 一 6—キナゾリ二 ル} - 1 H- 3 -ピラゾリル） ベンゾニトリル · 2塩酸塩
製造例 1 0 1で得られた 6—プロモー 4一 [5- (メチルスルホニル) 一 2—チェ ニル] キナゾリン 1 2 Omgと 3— (3—シァノフエニル) 一 1—トリチル一 I ff 一 4一ビラゾリルポロン酸 （製造例 33化合物） 1 8 Omgから実施例 1 6 8と同 様の方法により 3— (4- {4- [5— (メチルスルホニル) 一 2—チェニル] 一 6ーキナゾリ二ル} ー 1一トリチルー I ff一 3—ピラゾリル） ベンゾニトリル を 得た。 次に、 実施例 1 64と同様の方法でトリチル基の脱保護と塩酸塩の形成を行 い、 標題化合物 84m gを黄色結晶として得た。
]H-NMR (DMSO-d6) 8
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実施例 268
Figure imgf000491_0001
4- (4ーメチルビペラジン _ 1一ィル） 一 6— （1 一 4一ピラゾリル） キナゾ リン
6—ブロモ一4一クロ口キナゾリン 2 Omg、 1ーメチルビペラジン 1 Omg、 ト リエチルァミン 15 zL、 テトラヒドロフラン lmLの混合物を 1時間撹拌した。 溶媒を窒素気流で除去し、 残渣に 1一トリチル— 1 ff一 4ーピラゾリルポロン酸 4 Omg、 テトラキス （トリフエニルフォスフィン） パラジウム 2mg、 2N炭酸ナ トリウム水溶液 lmL、 エタノール lmL、 トルエン lmLを加え、 85 で終夜 撹拌した。 溶媒を留去し、 残渣にジクロロメタン 0. 5mL、 トリフルォロ酢酸 0. 5mLを加え、 2時間放置した。 減圧下で溶媒を留去後、 ジメチルスルホキシド 0. 5 mLを加え不溶物をフィルタ一で除去し、 高速液体クロマトグラフィー (WAK 0 PAK ODSカラム、 溶媒：水 ァセトニトリル /0. 1%トリフルォロ酢 酸） で精製し、 標題化合物 16. 3mgを得た。
MS nVe(ESI) 295 (MH+) 実施例 268と同様の方法より、 6—ブロモ一4一クロ口キナゾリン 20mg とアミ ン lOmgを出発原料として、 実施例 269から実施例 292の化合物を合成した。 実施例 269
6— (1 i一 4—ピラゾリル) 一 4— (1, 2, 3, 4ーテトラヒドロ一 2 Γソ キノリル） キナゾリン
収量： 9. Omg 実施例 270
4一 （4 _ベンジルピペラジン一 l—ィル） _6— （If 一 4一ピラゾリル） キナ ゾリン
収量： 1. 4mg
実施例 271
1一 [6— （1 一 4_ピラゾリル） 一 4—キナゾリニル] 一 4—ピペリノン 収量： 3. Omg
実施例 272
1ー[6— （Iff一 4_ピラゾリル） 一4—キナゾリニル] 一 3—ピベリジノール 収量： 7. lmg
実施例 273
4- (2—メチル— 1一アジラニル) 一 6— (1H— 4一ピラゾリル） キナゾリン 収量： 7. 8 m g .
実施例 274
4— [4— (1， 3—べンゾジォキソール一 5—ィルメチル）ピぺラジン一 1一^ Γル" I— 6—
(1 H— 4一ビラゾリル) キナゾリン
収量： 6. 7 m g
実施例 275
4- [4- (2, 4ージフルォロベンジル)ピぺラジン一 1 fル]— 6— （1 H— 4—ピラ ゾリル） キナゾリン
収量： 6. Omg
実施例 276
4- [4- (4—メトキシベンジル） ピぺラジン一 1一ィル] —6— (1H-4- ピラゾリル） キナゾリン
収量： 6. lmg
実施例 277
4- [4- (4—フルオロフエネチル） ピぺラジン一 1一^ Γル] 一 6— (1H-4 一ピラゾリル） キナゾリン 収量： 3. 8mg
実施例 278
2- {4- [6- (1 H— 4一ピラゾリル) 一 4—キナゾリニル] ピペリジノ} ァ 二リン
収量 10. 2 m g
実施例 279
(4一クロ口フエニル） {4— [6— （1 JJ一 4—ピラゾリル） 一4—キナゾリ二 ル] ピぺラジン一 1—ィル } メタノン
収量： 0. 4 lmg
実施例 280
1- [6- 4—ピラゾリル） 一 4ーキナゾリニル] ーピペリジルァミン 収量： 1. 76mg
実施例 281
N1 - {1— [6— （1H— 4—ピラゾリル） 一 4ーキナゾリニル] —4—ピペリ ジル } ベンズアミド
収量： 4. 2mg
実施例 282
N— (4—フルオロフェニル） 一 [6— （1 J一 4—ピラゾリル） ー4一 キナゾリニル] 一 4—ピペリジル} ァミン
収量： 2. 59mg
実施例 283
N, V—ジメチル— TV' — 1— [6— （1 — 4一ピラゾリル） 一 4—キナゾリ二 ル] 一 4ーピペリジル } スルフアミド
収量： 0. 89 m g
実施例 284
4一 （4一ベンジル一 2—メチルビペラジン一 1—ィル） 一 6_ 4—ビラ ゾリル） キナゾリン
収量： 5. lmg 実施例 285
4- (4—フエネチルビペラジン一 1一ィル) 一 6— (1 /—4一ピラゾリル） キ ナゾリン
収量： 6. Omg
実施例 286
4一 {4- [6— （1 — 4—ピラゾリル） 一 4ーキナゾリニル] ピペリジノ } フ エノ一ル
収量： 1. 62mg
実施例 287
4- [4- (2—クロ口フエニル) ピぺラジン一 1—ィル] —6— (1 //— 4ーピ ラゾリル) キナゾリン
収量： 3. 2mg
実施例 288
NI, iVl—ジメチルー 4一 [6 - (1 4_ピラゾリル) —4—キナゾリニル 1 一 1ーピペラジンスルフォナミド
収量： 4. 2mg
実施例 289
N— [4-( {4- [6 - (1 f 一 4_ピラゾリル） 一 4ーキナゾリニル] ピペラジ ン一 1ーィル } メチル） フエニル] メタンスルフォナミド
収量： 8. 2mg
実施例 290
N— [4-( {4- [6— (1 H— 4—ピラゾリル） —4—キナゾリニル] ピペラジ ンー 1—ィル } カルボニル） フエニル] メタンスルフォナミド
収量： 2. 33 m g .
実施例 291
7-( {4- [6— (ΙΗ—4—ピラゾリル） 一 4—キナゾリニル] ピぺラジン一 1 ーィル } カルボニル) — 1， 2, 3, 4—テトラヒドロ一 2え6, 1—べンゾチア ジン一 2， 2—ジオン 収量： 4. lmg
実施例 292
N— [4— ( { 1 - [6— (1 — 4—ビラゾリル) 一 4—キナゾリニル] 一 4ーピ ペリジル } スルフォニル) フエニル] メタンスルフォナミド
収量： 6. 5mg
実施例 293
4— (4ーメチルピペラジン一 1一ィル） 一 6_ (3—メチルー 1 一 4—ピラゾ リル） キナゾリン
6—ブロモー 4—クロ口キナゾリン 20mg、 1—メチルピペラジン 10mg、 ト リエチルァミン 1 5 L、 テトラヒドロフラン lmLの混合物を 1時間撹拌した。 溶媒を窒素気流で除去し、 残渣に 3—メチルー 1—トリチルー 1 ff— 4—ピラゾリ ルボロン酸 （製造例 30化合物） 40mg、 テトラキス （トリフエニルフォスフィ ン） パラジウム 2mg、 2N炭酸ナトリウム水溶液 lmL、 エタノール lmL、 ト ルェン lmLを加え、 85°Cで終夜撹拌した。 溶媒を留去し、 残渣にジクロ口メタ ン 0. 5mL、 トリフルォロ酢酸 0. 5mLを加え、 2時間放置した。 減圧下で溶 媒を留去後、 ジメチルスルホキシド 0. 5 mLを加え不溶物をフィル夕一で除去し、 高速液体クロマトグラフィー （WAKO PAK ODSカラム、 溶媒：水ノァセト 二トリルノ 0. 1 %トリフルォロ酢酸） で精製し、 標題化合物 16. 5mgを得た。 MS m/e(ESI) 309 (MH+)
実施例 293と同様の方法より、 6—プロモー 4—クロ口キナゾリン 20mg とアミ ン lOragを出発原料として、 実施例 294から実施例 313の化合物を合成した。 実施例 294
6 - (3—メチル一 1 //一 4—ピラゾリル) 一 4— (1， 2， 3, 4—テトラヒド 口一 2—イソキノリル) キナゾリン
収量： 5. 8 m g
実施例 295
4- (4一ベンジルピペラジン一 1一ィル) —6— （3—メチルー 1 H— 4—ビラ ゾリル） キナゾリン 収量： 24. lmg
実施例 296
1一 [6— （3—メチル— 1 — 4—ピラゾリル） 一4ーキナゾリニル] —4—ピぺ リノン
収量： 10. lmg
実施例 297
1-Γ6- (3—メチル— 1 J一 4_ピラゾリル） 一 4ーキナゾリニル] 一 3—ピぺ リジノール
収量： 9. 6mg
実施例 298
6 - (3—メチルー —ピラゾリル） ー4一 {4- [3— （トリフルォロメ チル） フエニル] ピぺラジン一 1ーィル } キナゾリン
収量： 21. 9mg
実施例 299
4- (2—メチル— 1 _アジラニル） 一6— (3—メチルー 1 4一ピラゾリル） キナゾリン
収量： 16. 3mg
実施例 300
4-[4- (1, 3—ベンゾジォキソールー 5—イノレメチル）ピぺラジン一 1—ィル 1一 6—
( 3—メチルー 1 H_ 4 _ピラゾリル） キナゾリン
収量： 2. 94mg
実施例 301
4— [4一 (2, 4—ジフルォロベンジル） ピぺラジン一 1—ィル] —6— (3 - メチル— 1 /■/一 4一ビラゾリル） キナゾリン
収量： 7. 5mg
実施例 302
4- [4- (4—メトキシベンジル） ピぺラジン一 1一ィル] —6— (3—メチ jレ - 1H- -ビラゾリル） キナゾリン 収量： 7. lmg
実施例 303
4— [4— (4一フルオロフエネチル) ピぺラジン一 1_ィル] —6— (3—メチ ル— 1 一 4一ビラゾリル） キナゾリン
収量： 8. 8mg
実施例 304
2— {4- [6 - (3—メチル一 1 JJ一 4一ピラゾリル） 一 4—キナゾリニル 1 ピ ペラジン一 1—ィル } ァニリン
収量 1. 30 m g
実施例 305
ベンゾ [ά] フラン一 2—ィル {4一 [6 - (3—メチルー 1 — 4一ビラゾリル) —4ーキナゾリニル] ピぺラジン一 1—ィル } メタノン . 収量： 3. 7mg
実施例 306
(4一クロ口フエニル） {4一 [6— ( 3—メチルー 1 H— 4—ビラゾリル) ー4 ーキナゾリニル] ピぺラジン一 1ーィル } メタノン
収量： 0. 61 m g
実施例 307
1 - [6 - (3—メチルー 1 /J一 4一ピラゾリル) —4—キナゾリニル 1 —ピペリ ジルァミン
収量： 7. 8mg
実施例 308
N, TV—ジメチルー V' — 1一 [6— （3—メチルー 1 H— 4—ピラゾリル） 一4 ーキナゾリニル] —4ーピペリジル } スルフアミド .
収量： 5. 4mg
実施例 309
4一 [4一 （1 — 3—インドリル） ピペリジノ] —6— （3—メチルー 1 — 4 —ビラゾリル） キナゾリン 収量： 0. 91 m g
実施例 310
4- (4一べンジルー 2—メチルビペラジン一 1一^ Γル） 一 6— (3—メチルー 1 H— 4一ビラゾリル） キナゾリン
収量： 3. 68mg
実施例 31 1
6— （3—メチルー 1 一 4一ピラゾリル） 一 4_ (4一フエネチルビペラジン一 1一ィル） キナゾリン
収量： 2. 14mg
実施例 312
4一 [4— (2—クロ口フエニル) ピぺラジン一 1 fル] —6— (3—メチルー 1 f一 4一ビラゾリル） キナゾリン
収量： 0. 49 m g
実施例 31 3
N— [4_( {4- [6 - (3—メチルー 1 /一 4一ビラゾリル) 一 4ーキナゾリ二 ル] ピペリジル} メチル） フエニル] メタンスルフォナミド
収量： 5. 8mg
実施例 314
4一 (4ーメチルビペラジン一 1 Γル） 一 6— [3— （4一フルオロフェニル） -1H-4-ビラゾリル] キナゾリン
6—ブロモー 4 _クロ口キナゾリン 20mg、 1—メチルビペラジン 10mg、 ト リエチルァミン 15 L、 テトラヒドロフラン lmLの混合物を 1時間撹拌した。 溶媒を窒素気流で除去し、 残渣に 3— (4—フルオロフェニル） 一 1一トリチルー 1 H_4—ピラゾリルポロン酸 （製造例 25化合物） .45mg、 テトラキス （トリ フエニルフォスフィン) パラジウム 2 m g、 2 N炭酸ナトリゥム水溶液 1 mL、 ェ 夕ノール lmL、 トルエン lmLを加え、 85°Cで終夜撹拌した。 溶媒を留去し、 残渣にジクロロメタン 0. 5mL、 トリフルォロ酢酸 0. 5mLを加え、 2時間放 置した。 減圧下で溶媒を留去後、 ジメチルスルホキシド 0. 6 mLを加え不溶物を フィルターで除去し、 高速液体クロマトグラフィー （WAKO PAK ODS力 ラム、 溶媒：水 Zァセトニトリル/ 1%トリフルォロ酢酸） で精製して標題化 合物 15. 5mgを得た。
MS m/e(ESI) 389 (MH+)
実施例 315
6— [3— (4—フルオロフェニル) _ 1 ff_4一ピラゾリル] 一 4— (1, 2. '3， 4—テトラヒドロ一 2—イソキノリニル） キナゾリン
収量： 1 1. 5mg
実施例 314と同様の方法より、 6—ブロモ _ 4 _クロ口キナゾリン 2 Omgと ァミン 1 Omgを出発原料として、 実施例 315から実施例 345の化合物を合成 した。
実施例 316
4— (4—ベンジルピペラジン一 1一ィル) —6— [3— (4一フルオロフェニル) - 1 H-4-ビラゾリル] キナゾリン
収量： 19. Omg
実施例 317
1 - { 6 - [3— （4—フルオロフェニル） 一 1 一 4 _ピラゾリル] —4—キナ ゾリ二ル} 一 4—ピベリジノン
収量： 3. 6mg
実施例 318
1 - { 6 - [3— (4一フルオロフェニル) — 1 iJ— 4—ピラゾリル] 一 4ーキナ ゾリ二ル} — 3—ピぺリジノ一ル
収量： 14. 6mg
実施例 319
(1 - { 6 - [3— (4一フルオロフェニル) 一 1 H— 4—ピラゾリル] —4—キナ ゾリ二ル} _ 2—ピペリジル)メタノール
収量： 1 1. 2mg
実施例 320 6- [3- (4一フルオロフェニル） 一1H— 4—ピラゾリル] 一 4一 [4一 (3 一トリフルォロメチルフエニル) ピぺラジン一 1—ィル] キナゾリン
収量： 22. 9 m g
実施例 321
6- [3- (4一フルオロフェニル) —1H— 4—ピラゾリル] —4一 （2—メチ ルー 1一アジラニル) キナゾリン
収量： 21. lmg
実施例 322
4一 [4一 （1, 3一ベンゾジォキソールー 5—ィルメチル) ピぺラジン一 1—ィ ル] —6— [3— (4一フルオロフェニル) — l/f_4_ピラゾリル] キナゾリン 収量： 6. 3 m g
実施例 323
4一 [4- (2, 4—ジフルォロベンジルピペラジン一 1—ィル] 一 6— [3 - (4 —フルオロフェニル) 一 1 — 4—ピラゾリル] キナゾリン
収量： 11. 3 m g
実施例 324
6- [3- (4 _フルオロフェニル) 一 1 一 4 _ピラゾリル] —4— [4- (4 —メトキシベンジルピペラジン一 1一^ fル] キナゾリン
収量： 9. 5 m g
実施例 325
4- [4- (4一フルオロフエネチルピペラジン一 1一ィル] —6— [3— （4一 フルオロフェニル) 一 1 — 4_ピラゾリル] キナゾリン
収量： 9. lmg
実施例 326
2 - (4- { 6 - [3— （4一フルオロフェニル） - 1 H— 4一ピラゾリル] —4 —キナゾリ二ル} ピぺラジン一 1—ィル） ァニリン
収量： 8. 4mg
実施例 327 ベンゾ—「わ] フラン一 2—ィル （4— { 6一 [3 - (4一フルオロフェニル) 一 1 — 4一ピラゾリル] 一 4ーキナゾリ二ル} ピぺラジン一 1一ィル） メタノン 収量： 7. 4mg
実施例 328
(4—クロ口フエニル） （4— {6 - 「3_ (4一フルオロフェニル) — l —4 一ピラゾリル] —4—キナゾリ二ル} ピぺラジン一 1—ィル) メタノン
収量： 5. 5mg
実施例 329
3— (ジェチルァミノ) — 1— (4— {6- [3— (4一フルオロフェニル) — 1 ff一 4ーピラゾリル] 一 4—キナゾリ二ル} ピぺラジン一 1一ィル） 一 1_プロパ ノン
収量： 5. 9mg
実施例 330
1一 {6 - [3— (4—フルオロフェニル) 4—ピラゾリル] —4ーキナ ゾリニル} 一 4 _ピぺリジルァミン
収量： 8. 2mg
実施例 331
N- (1— {6— [3— (4一フルオロフェニル) — 1 — 4_ピラゾリル:] —4 ーキナゾリ二ル} 一 4_ピペリジル） ベンズアミド
収量： 7. Omg
実施例 332
N- (4一フルオロフェニル) — TV—（1一 {6— [3— (4一フルオロフェニル) 一 1 一 4—ピラゾリル] —4ーキナゾリ二ル}_ 4ーピペリジル)ァミン
収量： 9. 4mg '
実施例 333
N, V—ジメチルー 一 (1一 { 6 - [3— (4一フルオロフェニル) 一 1 — 4 ーピラゾリル] 一 4ーキナゾリ二ル} 一 4ーピペリジル） スルフアミド
収量： 6. 6mg 実施例 334 .
4一 [4— (Iff— 3—インドリル） ピペリジノ] ー6— [3- (4—フルオロフ ェニル） 一 Iff一 4—ピラゾリル] キナゾリン
収量： 11. 8mg
実施例 335
4一 (4一ベンジル— 2—メチルピペラジン一 1_ィル) 一 6— [3— (4—フル オロフェニル） - 1 //一 4一ピラゾリル] キナゾリン
収量： 11. 6mg
実施例 336
6- C3 - (4—フルオロフェニル） _ 1 if— 4一ピラゾリル] _4一 （4—フエ ネチルピペラジン一 1—ィル） キナゾリン
収量： 13. 7 m g
実施例 337
4- (4— {6- [3— (4—フルオロフェニル） _ 1 — 4—ピラゾリル] _4 —キナゾリ二ル} ピぺラジン一 1—ィル） ベンゾニトリル
収量： 8. 3mg
実施例 338
4- (4- {6_ [3 - (4—フルオロフェニル) — 1 /ー4—ピラゾリル] —4 —キナゾリ二ル} ピぺラジン _1_ィル） フエノール
収量： 9. Img
実施例 339
4- [4- (2—クロ口フエニル） ピぺラジン一 1—ィル] —6— [3 - (4ーフ ルオロフェニル） 一 1H— 4—ピラゾリル] キナゾリン
収量： 6. 3 m g
実施例 340
4- (1一 {6- [3 - (4一フルオロフェニル) — 1 Jf— 4一ピラゾリル] —4 ーキナゾリ二ル} —4—ピペリジル） 一 1ーブ夕ノール
収量： 3. 8 m g 実施例 341
N, AT—ジメチル _4— {6 - [3— （4—フルオロフェニル） 一 Iff— 4—ビラ ゾリル] —4ーキナゾリ二ル} 一 1ーピペラジンスルホンアミド
収量： 2. 7mg
実施例 342
N— {4- C (1 - {6- [3— (4—フルオロフェニル） 一 4ーピラゾリ ル] —4ーキナゾリ二ル} —4—ピペリジル） メチル] フエ二ル} メタンスルホン アミド
収量： 14. 5 m g
実施例 343
N— {4— [ (1— {6- [3— (4—フルオロフェニル) — 1 if— 4ーピラゾリ ル] 一 4ーキナゾリ二ル} 一 4—ピペリジル） カルボニル] フエ二ル} メタンスル ホンアミド
収量： 13. 8mg
実施離 344
6- [ (1 - {6- [3- (4—フルオロフェニル) — 1 if一 4一ピラゾリル] 一 4—キナゾリ二ル} —4—ピペリジル） カルボニル] 一 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロ一 2 Λ6, 1—ベンゾチアジン一 2， 2—ジオン
収量： 1 1. 9 m g
実施例 345
N— {4- [ (1 - { 6 - [3— (4—フルオロフェニル) —1 /—4—ビラゾリ ル] —4—キナゾリ二ル} 一 4ーピペリジル） スルホニル] フエ二ル} メタンスル ホンアミド
収量： 8. 4mg .
実施例 269から実施例 345の化合物の構造と MSスペクトラムデ一夕を、 表 2 〜表 8に示す。
表 2
Figure imgf000504_0001
拏
Figure imgf000505_0002
Figure imgf000505_0001
SlP0/Z0dT/∑3d Z.01880/30 OAV
Figure imgf000506_0001
Figure imgf000507_0001
Figure imgf000508_0001
Figure imgf000509_0001
Figure imgf000510_0001
実施例 346
Figure imgf000510_0002
3 - (4一フルオロフェニル) 一 5— [3— （4一フルオロフェニル）—一 ]— _トリ チルー 1 一 4—ピラゾリル] ベンゾ [c] イソォキサゾール
製造例 109で得られた 5—プロモー 3— （4—フ レオ口フエニル） ベンゾ [c] イソォキサゾール 10 Omgと 3_ (4—フルオロフェニル） — 1一トリチル— 1 — 4一ビラゾリルポロン酸 （製造例 25化合物） 23 Omgから実施例 21と同 様の方法で標題化合物 13 lmgを淡黄色結晶として得た。
- NMR (DMSO-d6)
δ :7.16- 7.24(m, 8H), 7.32-7.45(m, 14H), 7.58 (d, J=9.6Hz, IH) , 7.78 (s, IH) , 7.82 (s, IH) , 7.98-8.04(m, 2H) ·
実施例 347
Figure imgf000511_0001
3一 (4一フルオロフェニル) ー5— [3 - (4—フルオロフェニル) — I ff— 4 一ピラゾリル] ベンゾ lc] イソォキサゾ一ル
実施例 346で得られた 3— (4一フルオロフェニル) - 5 - [3— (4—フルォ 口フエ二ル).一 1一トリチルー 4 _ピラゾリル] ベンゾ [c] イソォキサゾ —ル 5 8mgとトリフルォロ酢酸 lmLから実施例 84と同様の方法でトリチル 基を脱保護し、 標題化合物 28mgを淡黄色結晶として得た。
]H-NMR (DMSO- ）
δ :7.25(dd, J=9.2, 1.2Hz, 1H), 7.20-7.32(m, 2H), 7.38-7.52(m, 4H), 7.60(dd, J=9.2, 0.8Hz, 1H), 7.85(br,lH), 8.05-8.08(m, 2H), 8.12- 8.26(br, 1H)
MS m/e(ESI) 374(MH+)
実施例 348
Figure imgf000511_0002
3— (4一フルオロフェニル) — 5— （3—メチルー 1 4_ピラゾリル） ベン ゾ [c] イソォキサゾ一ル
製造例 1 0 9で得られた 5—ブロモー 3— (4—フルオロフェニル） ベンゾ [ c] イソォキサゾ一ル 1 0 Omgと 3—メチルー 1一トリチル一 1 f 一 4一ビラゾリ ルポロン酸 （製造例 30化合物） 94m gから実施例 2 1と同様の方法で 3— （4 —フルオロフェニル) _ 5—（3—メチル一 1―卜リテル— 1 — 4一ピラゾリル) ベンゾ [c] イソォキサゾールを淡黄色結晶として得た。 次にこのものを実施例 8 4と同様の方法でとトリフルォロ酢酸 1 mLを用いてトリチル基を脱保護し、 標題 化合物 24 m gを淡黄色結晶として得た。 ¾-NMR (DMSO- d6)
δ :2.44(s, 3H), 7.46(m, 2H), 7.64 (d, J=9.2Hz, IH), 7.70 (d, J=9.2Hz, IH), 7.89 (s， 2H)
8.14-8.22(m, 2H)
MS m/e(ESI) 294(MH+)
実施例 349
Figure imgf000512_0001
3 - (4一フルオロフェニル） 一5— （1 if— 4—ピラゾリル） ベンゾ [c] イソ ォキサゾール
製造例 109で得られた 5—プロモー 3— （4一フルオロフェニル） ベンゾ [c] イソォキサゾール 5 Omgと 1一トリチル— 1 JJ一 4—ビラゾリルポロン酸 90 mgから実施例 21と同様の方法で、 3_ (4—フルオロフェニル） —5— (1— トリチル 1 — 4一ピラゾリル） ベンゾ [c] イソォキサゾ一ル 75mgを黄色結 晶として得た。 このものを実施例 84と同様の方法によりトリフルォロ酢酸 ImL を用いてトリチル基を脱保護し、 標題化合物 29 mgを淡黄色結晶として得た。 'H-NMR (DMSO- ）
δ :7.42-7.50(m, 2H)， 7.68 (d, J=9.5Hz, IH), 7.80 (dd, J=1.6Hz, J=9.5Hz, IH), 8.15(s, IH),
8.18-8.26(m, 4H)
MS m/e(ESI) 280(MH+) 実施例 350
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TV——(4—メトキシベンジル) 一 4一 [4- (3—ピリジン一' 2—ィル一イミダゾ ζ £ m
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9 爾 Odf/ェ:) d .0Ϊ880/Ζ0 OAV [1, 2 - a] ピリジン (実施例 3 52化合物) 1. 2 3 g、 テトラプチルアンモ ニゥムフルオリド （1Mテトラヒドロフラン溶液） 8. 5mL、 へキサメチル亜り ん酸トリアミド 1 OmLの混合物を 80でで 2時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル、 飽和塩化アンモニゥム水溶液、 水を加えて有機層を分取した。 有機層を無水硫酸ナ トリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣にジィソプロピルエーテルを 加えてトリチユレ一シヨンし、 結晶を濾取して標題化合物 1. O l gを白色結晶と して得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 6.80(d, J=8.4Hz, 2H), 7.15(t, J=6.8Hz, IH), 7.21(dd, J=9.2, 1.2Hz, IH), 7.23-7.40(m, 17H), 7.44(s, IH), 7.53(d, J=9.2Hz, IH), 7.69(m, 2H), 8.07(s, IH), 8.54(d, J=4.8Hz, IH), 9.82(brs, IH) 実施例 3 54
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N, 7 —ジメチルー 2 - {4- [4一 ( 3—ピリジン _ 2—ィルイミダゾ
[1, 2 - a] ピリジン一 6—ィル） 一 1一トリチル _ 1 ピラゾ一ル一 3 f ル] フエノキシ } ァセタミド
4- {4一 [3— (ピリジン— 2—ィル） イミダゾ [1, 2— ピリジン一 6— ィル] 一 1一トリチルー 1 ーピラゾール— 3—ィル } フエノール （実施例 3 5 3 化合物） 9 Omg、 2—クロロー TV, iV—ジメチルァセ夕ミド 2 8mgを実施例 1 9 0と同様の条件で反応させ， 標題化合物 8 Omgを淡黄色アモルファスとして得 た。
'H-NMR (CDC13)
δ: 2.93(s, 3H)， 3.03(s, 3H), 4.60(s, 2H), 6.84(d, J=8.0Hz, 2H), 7.1 l(t, J=6.4Hz, .IH), ΨΤ
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9 爾 Odf/ェ:) d .0Ϊ880/Ζ0 OAV 実施例 3 5 8
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モルホリン一4_カルボン酸 メチル {4_ [4- (3—ピリジン— 2—^ Γルイミ ダゾ [ 1， 2 - a] ピリジン _ 6—ィル） — 1—トリチルー 1 H—ピラゾールー 3 一ィル] フエ二ル} アミド
水素化ナトリウム 6mgを V、 iV—ジメチルホルムアミド 2 mLに懸濁させ、 窒素 気流中氷水冷却下で、 モルホリン—4—カルボン酸 {4一 [4一 （3—ピリジン一 2一^ Γルイミダゾ [1， 2 - a] ピリジン一 6—ィル) ― 1一トリチル— 1H—ピ ラゾールー 3—ィル] フエ二ル} アミド (実施例 3 57化合物) 64mgの 7V、 N ージメチルホルムアミド溶液 3mLを加え、 室温に戻して 2 0分撹拌した。 氷冷下、 よう化メチル 7 を加え 20分撹拌した。 反応液に水、 酢酸ェチルを加えて有機 層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣 を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン） で精製して 標題化合物 55 m gを無色ァモルファスとして得た。
-NMR (CDC13)
δ： 3.14(t, J=4.4Hz, 4H), 3.18(s, 3H), 3.43(t, J=4.4Hz, 4H), 6.97(d, J=8.4Hz, 2H), 7.13(m, IH), 7.17(dd, J=9.2, 1.6Hz, IH), 7.28(m, 6H), 7.35(m, 9H), 7.48(s, IH), 7.50(d, J=8.4Hz, 2H), 7.60(d, J=9.2Hz, IH), 7.7 l(m, 2H), 8.12(s, IH), 8.47(m, IH), 9.84(dd, J=1.6, 0.8Hz, IH) 実施例 3 5 9
Figure imgf000519_0001
{4- [4— (3—ピリジン _ 2—ィルイミダゾ [1 , 2— a] ピリジン一 6—ィ ル） 一 1一トリチルー 1 /-/—ピラゾ一ルー 3—ィル] フエ二ル} メタノール
6—プロモー 3— (2—ピリジル） イミダゾ [1, 2— a] ピリジン （製造例 6 3 化合物） 2 g、 メチル 4- [4 - (4, 4， 5， 5ーテトラメチルー 1 , 3， 2 一ジォキサボロラン一 2—ィル) 一 1一トリチル— 1 — 3—ビラゾリル] ベンゾ ェ一ト及びェチル 4— [4- (4， 4， 5, 5—テトラメチルー 1 , 3, 2—ジ ォキサポロラン一 2 _ィル） 一 1—トリチル— 1 H— 3—ピラゾリル] ベンゾエー 卜の混合物 5 gから、 実施例 1 0と同様に反応させ 4— [4 - (3—ピリジン— 2 —ィルイミダゾ [1, 2— s] ピリジン一 6 Γル） 一 1—トリチル _ 1 —ビラ ゾ一ルー 3 _ィル] 安息香酸 メチルエステル及び 4— [4- (3—ピリジン一 2 —ィルイミダゾ [1, 2— a] ピリジン _ 6—ィル） — 1—トリチル— I ff—ビラ ゾ一ルー 3—ィル] 安息香酸 ェチルエステルの混合物 4. 54 gを淡黄色ァモル ファスとして得た。 水素化リチウムアルミニゥム 5 Omgのテトラヒドロフラン懸 濁液 1 0mLに、 エステル混合物 6 3 8mgを加え、 5 0 °Cで 2時間撹拌した。 反 応液を氷水中冷却し、 フッ化ナトリウム 2 2 Omg、 水 8 0 xLを加え、 室温に戻 して 40分撹拌した。 不溶物を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 NHシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルノへキサン） で精製して標題化合物 2 9 8m gを白色結晶として得た。
'H-NMR (CDC13)
δ 4.65(s, 2H), 7.1 l(m, IH), 7.17(dd, 1=9.2, 1.2Hz, IH), 7.23-7.38(m, 15H), 7.49(s, IH), 7.53(d, J= 8.0Hz, 2H), 7.56(d, J=9.2Hz, IH), 7.68(m, 2H), 8.09(s, IH), 8.44(m, IH), 9.82(dd, J=1.6, 0.8Hz, IH) 実施例 3 6 0 8TS Μにェ乙 W - S -Λ(-ί^7\ -Η Τ -Λ(^ Γι 4 - τ -
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9 爾 Odf/ェ:) d .0Ϊ880/Ζ0 OAV ブチルエステル
4一 {4一 [3— ( 2—ピリジル) イミダゾ [1， 2 - a] ピリジン一 6 Γル] 一 1一トリチルー 1 — 3—ピラゾリル} 安息香酸 （実施例 46化合物） 200m g、 ジフエニルホスホン酸アジド 70 L、 トリェチルァミン 3 3mg、 一プチ ルアルコール 2. 4mL、 トルエン 1 2mL、 N、 iV—ジメチルホルムアミド 3 m Lの混合物を 8 Ot:で 4時間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 酢酸ェチル、 水を加えて有機層を分取し、 飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣を NHシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルノへキサン） で精製して標題化合物 9 5mgを無色ァモルファスとして得た。
- NMR (CDC13)
6： 1.50(s, 9H), 6.46(brs, lH), 7.09(m, IH), 7.17(dd, J=9.2, 2.0Hz, IH), 7.23-7.38(m, 17H), 7.45(m, 3H), 7.57(d, J=9.2Hz, IH), 7.68(m, 2H), 8.09(s, IH), 8.45(m, IH), 9.81(dd, J=1.6, 0.8Hz, IH) 実施例 36 2
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メチル {4— [4一 （3_ピリジン _ 2—ィルイミダゾ [1 , 2— a] ピリジン一 6_ィル） 一 1 -トリチルー 1 fーピラゾールー 3—ィル] フエ二ル} 力ルバミン 酸 t—プチルエステル
{4— [4一 ( 3—ピリジン一 2—ィルイミダゾ [1, 2— a] ピリジン一 6—ィ ル） 一 1—トリチル— 1 H—ピラゾ一ルー 3—ィル] フエ二ル} カルバミン酸卜 ブチルエステル (実施例 3 6 1化合物) 9 3mgから、 実施例 3 58と同様の条件 で標題化合物 7 lmgを無色アモルファスとして得た。 035
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9 爾 Odf/ェ:) d .0Ϊ880/Ζ0 OAV -ル _4_ィル] - 3- (ピリジン _ 2—ィル） イミダゾ [1， 2 - a] ピリジン
6—プロモー 3— （2—ピリジル） イミダゾ [1， 2— a] ピリジン （製造例 6 3 化合物） 8 3mgと 3— [4一 (モルホリン一 4一イ レ） フエニル] 一 1—トリチ ルー 1 — 4ーピラゾリルポロン酸 （製造例 1 70化合物） 3 1 2mgから実施例 29と同様の反応により、 標題化合物 1 56mgを淡褐色アモルファスとして得た。 ¾-NMR (CDC13)
δ： 3.1 l(t, J=4.4Hz, 4H), 3.84(t, J=4.4Hz, 4H), 6.80(d, J=9.2Hz, 2H), 7.1 l(m, IH), 7.20(m, IH), 7.23-7.38(m, 15H), 7.45(m, 3H), 7.57(d, J=9.2Hz, IH), 7.68(m, 2H), 8.09(s, IH), 8.46(d, J=4.8Hz, IH), 9.82(dd, J=1.6, 0.8Hz, IH) 実施例 36 5
Figure imgf000523_0001
6— { 3 - [4一 (6—メトキシピリジン一 3 fル） フエニル] — 1—トリチル 一 1 H-ピラゾ一ルー 4—ィル } — 3— (ピリジン一 2—ィル) イミダゾ [1, 2 - a] ピリジン
6—プロモー 3 _ (2—ピリジル） イミダゾ [1， 2— a] ピリジン （製造例 6 3 化合物） 8 3mgと 3— [4— (6—メトキシピリジン一 3—ィル) フエニル] - 1—トリチルー 1 Ji_4一ビラゾリルポロン酸 （製造例 1 7 3化合物） 326mg から実施例 2 9と同様の反応により、 標題化合物 2 1 6 mgを無色アモルファスと して得た。 .
Ή-NMR (CDC13)
δ： 3.96(s, 3H), 6.79(dd, J=8.8, 0.8Hz, IH), 7.10(m, IH), 7.23(dd, J=9.2, 1.6Hz, IH), 7.24- 7.38(m, 15H), 7,43(m, 2H), 7.52(s, IH), 7.61-7.70(m, 5H), 7.73(dd, J=8.8, 2.4Hz, IH), 8.10(s, IH), 8.35(m, 2H), 9.87(dd, J=1.6, 0.8Hz, IH) 実施例 3 6 6
Figure imgf000524_0001
4一 [3— (ピリジン一 2—ィル) イミダゾ [1， 2— a] ピリジン一 6—ィル 1 _ 1一トリチル一 Iffーピラゾールー 3 _カルボン酸 メチルエステル
6_ブロモ— 3— (2—ピリジル） イミダゾ [1, 2_ a] ピリジン （製造例 6 3 化合物） 2 74mgと実施例 45の合成過程で得られた 4一 （4, 4, 5, 5—テ トラメチルー 1, 3, 2—ジォキサボロラン一 2—ィル） — 1—トリチル— I ff一 ピラゾールカルボン酸 メチルエステル 6 2 5mgを実施例 1 0と同様に反応さ せ、 標題化合物 2 3 Omgを淡黄色アモルファスとして得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 3.80(s, 3H), 7.16(m, 1H), 7.22(m, 6H), 7.35(m, 9H), 7.47(m, 2H), 7.66(m, 2H), 7.73(m, 1H), 8.12(s, 1H), 8.60(m, IH), 10.01(dd, 1=1.6, 0.8Hz, 1H) 実施例 3 6 7
Figure imgf000524_0002
{4- [3— (ピリジン一 2—ィル) イミダゾ [1, 2_ a] ピリジン一 6—ィル] 一 1ートリチル一 1 J"-/一ピラゾ一ルー 3—ィル } 力ルバミン酸 t—プチルエステ
4- [3— (ピリジン一 2—ィル) イミダゾ [1, 2 - a] ピリジン一 6—ィル] 一 1ートリチル一 1 H—ピラゾ一ルー 3—カルボン酸 メチルエステル (実施例 3 66化合物） 22 8mg、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 0. 8mL、 メタノーリレ 5 mL、 テトラヒドロフラン 3mLの混合物を 50°Cで 4時間撹拌した。 反応液に飽 和塩化アンモニゥム、 酢酸ェチル、 水を加えて有機層を分取し、 飽和食塩水で洗浄 69ε m
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9 爾 Odf/ェ:) d .0Ϊ880/Ζ0 OAV 6- [3 - (4—フルオロフェニル） _ 1 _トリチル _ 1 / /—ピラゾールー 4 f ル] イミダゾ [1， 2— a] ピリジン— 3—力ルボン酸ヒドラジド （製造例 2 74 化合物） 2 83mg、 二硫化炭素 3 8mg、 水酸化ナトリウム 20mg、 エタノー ル 5mL、 水 5m Lの混合物を 4時間加熱加熱還流した。 反応液に酢酸ェチル、 テ 卜ラヒドロフラン、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて有機層を分取し、 飽和食 塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮 した。 5— { 6 - [3— (4一フルオロフェニル) — 1一トリチルー 1 _f —ピラゾ 一ルー 4一ィル] イミダゾ [1， 2 _ a] ピリジン一 3—ィル } [1， 3， 4] ォ キサジァゾールー 2—チオールの粗生成物 285mgを淡黄色結晶として得た。 こ のチオール体と炭酸カリウム 1 28mg、 N、 i —ジメチルホルムアミド 1 OmL の混合物に、 窒素気流中氷水冷却下でよう化メチル 32 iLを加え 1 0分撹拌した。 反応液に酢酸ェチル、 水を加えて有機層を分取し、 水で二回および飽和食塩水で洗 浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得 られた残渣を N Hシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン） で精製して標題化合物 148 mgを無色アモルファスとして得た。
'H-NMR (CDC13)
δ 2.80(s, 3H)， 6.95(t, J=8.8Hz, 2H), 7.23(dd, J=9.2, 1.6Hz, IH), 7.26(m, 6H), 7.35(m, 9H), 7.43(d, J=8.8Hz, IH), 7.44(d, J=8.8Hz, IH), 7.49(s, IH), 7.66(dd, J=9.2, 0.8Hz, IH), 8.22(s, IH), 9.25(dd, J=1.6, 0.8Hz, IH) 実施例 3 94
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3 - (5—シクロプロピル [1， 3, 4] チアジアゾールー 2—ィル) 6— [3— (2、 _4ージフルオロフェニル） - 1—トリチル一 1 ff—ピラゾール—4一ィル] ' 8 '(ΗΤ 8Ό ·6=ί 'ΡΡ)ΐ9·ん '(Ηΐ 's)6S 'ん '(HI ^ζΥί '(Η6 )££·ん '(Η9 '冚) '乙 '(Ηΐ 'ΖΗΟΤ 'Γ6=ί 'ΡΡ)8ΐ·乙 '(HI ' 68'9 '(HI ^) 9 '(HI ^)ZVZ m ^)0ΖΊ ： 9
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'H-NMR (CDC13)
δ： 3.10(d, J=4.0Hz, 3H), 4.78(brd, J=4.0Hz, IH), 6.74(m, IH), 6.88(m, IH), 7.13(dd, 1=9.6, 1.6Hz, IH), 7.25(m, 6H), 7.35(m, 9H), 7.43(m, IH), 7.58(s, IH), 7.58(dd, J=9.6, 0.8Hz, IH), 8.02(s, IH), 9.17(dd, J=1.6, 0.8Hz, IH) 実施例 40 1
Figure imgf000548_0001
6 - 「3— （2, 4—フルオロフェニル) — 1—トリチル一 1 H—ピラゾールー 4 —ィル] — 3— (5—メトキシ [1， 3， 4] チアジアゾ一ルー 2—ィル) イミダ ゾ [1， 2_ a] ピリジン 乙 s ε o ^
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6— [3— (2, 6ージフルオロフェニル) 一 1一トリチルー 1 f —ピラゾールー 4一ィル] 一 3— （5—メトキシ [1， 2, 4] ォキサジァゾ一ルー 3一^ Γル） ィ ミダゾ [1， 2— a] ピリジン
6—ブロモ—3— (5—メトキシ [1, 2, 4] ォキサジァゾール— 3— ィル） イミダゾ [1， 2— a] ピリジン （製造例 290化合物） l lmgと 3— (2, 6 ージフルオロフェニル） 一 1一トリチル— 1 if一 4ーピラゾリルポロン酸 （製造例 211化合物） 35mgから実施例 29と同様の反応により、檩題化合物 35mg を無色ァモルファスとして得た。
¾-NMR (CDC13)
δ： 4.03(s, 3H), 6.93(t, J=8.0Hz, 2H), 7.22(dd, J=9.2, 2.0Hz, 1H), 7.23-7.38(m, 17H), 7.58(m, 1H), 7.70(s, 1H), 8.25(s, 1H), 9.50(brs, 1H) 実施例 404
Figure imgf000550_0002
2— {8—クロ口一 6— [3 - (4 _フルオロフェニル) — 1一トリチレ一 1 ff— 4一ピラゾリル] イミダゾ [1, 2— a] ピリジン一 3—ィル } —1, 3—チアゾ ール
製造例 236で得られた 8—クロ口一 6— [3— （4—フルオロフェニル） 一 1一 トリチル— 1 — 4—ピラゾリル] 一 3—ョ一ドイミダゾ [1， 2— a] ピリジン 300mg、 2— （1， 1, 1一トリブチルス夕ニル） 一 1, 3—チアゾール 18 2mgを実施例 21と同様に反応させ、 標題化合物 137mgを黄色アモルファス として得た。
Figure imgf000551_0001
δ： 6.95-7.03(m, 2H), 7.21-7.42(m, 17H), 7.43- 7.51(m, 2H), 7.52(s, 1H), 7.73(d, J=3.2Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 9.51(d, J=1.6Hz, 1H) 実施例 405
Figure imgf000551_0002
8—クロ口— 6— [3— （4—フルオロフェニル） 一 1 _トリチル— 1 ff一 4—ピ ラゾリル] —3— （2—ピリジニル） イミダゾ [1, 2— a] ピリジン
製造例 236で得られた 8—クロ口 _ 6— [3— （4—フルオロフェニル） — 1— トリチル— 4_ピラゾリル] —3—ョードイミダゾ [1, 2— a] ピリジン 30 Omg、 2- (トリー n—ブチルス夕ニル） ピリジン 179mgを実施例 21 と同様に反応させ、 標題化合物 235mgを黄色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13)
δ： 6.95-7.03(m, 2H), 7.13- 7.78(m, 22H), 8.13(s, 1H), 8.39(d, J=4.0Hz, 1H), 9.16( , J= 1.6Hz, 1H) 実施例 406
Figure imgf000551_0003
2— [8—クロ口— 6— （1一トリチルー 1 H—4—ピラゾリル） イミダゾ [1, 2 - a] ピリジン一 3—ィル] — 1， 3—チアゾ一ル
製造例 238で得られた 8—クロロー 3—ョ一ド—6— （1—トリチル— 1H—4 一ピラゾリル） イミダゾ [1 , 2 - a] ピリジン 2 5 0mg、 2— (1 , 1, 1一 トリプチルス夕ニル） — 1 , 3—チアゾール 1 9 2mgを実施例 2 1と同様に反応 させ、 標題化合物 1 7 Imgを淡黄色アモルファスとして得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 7.18-7.25(m, 6H), 7.32(d, J=3.2Hz, IH), 7.33-7.45(m, 9H), 7.48(d, J=1.2Hz, IH), 7.69(s, IH), 7.89(d, J=3.2Hz, IH), 8.00(s, IH), 8.14(s, IH), 9.77(d, J=1.2Hz, IH)
実施例 4 0 7
Figure imgf000552_0001
8 _クロ口 _ 6— (1一トリチルー 1 — 4—ピラゾリル) - 3 - (2—ピリジニ ル） イミダゾ 「1 , 2— a] ピリジン
製造例 2 3 8で得られた 8 _クロ口— 3—ョ一ド一 6— （1—トリチルー 1 H— 4 —ビラゾリル） イミダゾ [1 , 2— a] ピリジン 2 5 0mg、 2 - (トリー n—プ チルス夕ニル） ピリジン 1 8 9 mgを実施例 2 1と同様に反応させ、 標題化合物 8 7mgを黄色アモルファスとして得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 7.13-7.43(m, 16H), 7.45(d, J= 1.2Hz, IH), 7.68(s, IH), 7.73-7.81(m, 2H), 7.99(s, IH), 8.15(s, IH), 8.64(d, J=4.8Hz, IH), 10.05(d, J=1.2Hz, IH) 実施例 40 8
Figure imgf000552_0002
6_ 「3— (4一フルオロフェニル) 一 1一トリチル— 1 _¾"_4—ピラゾリル] 一 3 （5—フエニル— [1, 2， 4] ォキサジァゾ一ルー 3—ィル) —イミダゾ「1 2- a] ピリジン
1, 2—ジメトキシェタンを溶媒に用いて実施例 29と同様の反応を行い、 3— (4 一フルオロフェニル) —1—トリチルー 1 — 4—ビラゾリルポロン酸 （製造例 2 5化合物） 19mgと 6—ブロモ一 3— （5—フエ二ルー [1， 2, 4] ォキサジ ァゾ—ルー 3—ィル） イミダゾ [1, 2_ a] ピリジン （製造例 245化合物） 1 3 m gから標題化合物 18 m g (無色結晶） を得た。
Ή-NMR (CDC13)
δ 6.94-7.02(m, 2H), 7.22-7.44(m, 16H), 7.45-7.5 l(m, 2H), 7.52(s, IH), 7.56-7.7 l(m, 4H), 8.20(d, J=8.4Hz, 2H), 8.45(s, IH), 9.13-9.16(m, IH)
実施例 409
Figure imgf000553_0001
6 - [3— (4_フルオロフェニル） 一 1一トリチルー 1 H— 4—ピラゾリル] ― 3— （5—メチルー [1， 2， 4] ォキサジァゾ—ルー 3—ィル) 一イミダゾ 「1 2- a] ピリジン
1, 2—ジメトキシェタンを溶媒に用いて実施例 29と同様の反応を行い、 3— (4 —フルオロフェニル） 一 1一トリチル— 1 — 4 _ピラゾリルボロン酸 （製造例 2 5化合物） 64mgと 6—プロモー 3— （5—メチル— [1, 2, 4] ォキサジァ ゾ—ル— 3 _ィル） イミダゾ [ 1， 2— a] ピリジン （製造例 246化合物） 33 mgから標題化合物 78mg (白色アモルファス） を得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 2.66(s, 3H), 6.92-7.00(m, 2H), 7.17-7.42(m, 16H), 7.44-7.49(m, 2H), 7.50(s, IH), 3S5
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9 爾 Odf/ェ:) d .0Ϊ880/Ζ0 OAV ィル } 一 1, 3—チアゾール 213 mgの TV, T —ジメチルァセトアミド 2mL溶 液を、 シアン化亜鉛 24m g、 亜鉛粉末 6m g、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム (0) 12mg及びジフエニルフォスフイノフエ口セン 15mgと共 に 150でで 5時間加熱、 さらに上記と同量の試薬を加え 150でで 10時間加熱 した。 水および酢酸ェチルで希釈後、 セライトろ過し有機層を飽和食塩水で洗浄し た。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去して得られた粗成績体をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン） で精製後、 さらに再結晶を行 い標題化合物 68mg (黄色固体） を得た。
¾-NMR (CDC13)
δ： 6.90-7.03(m, 2H), 7.16-7.42(m, 15H), 7.43-7.50(m, 2H), 7.60(s, 1H), 7.68(d, J=3.2Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 8.27(d, J=1.2Hz, 1H), 9.68(d, J=1.2Hz, 1H)， 9.88-9-93(m, 1H) 実施例 412
Figure imgf000555_0001
2— {6— [3— (4一フルオロフェニル) 一 1一トリチル— 1 一 4—ビラゾリ ル] 一 8—メチルイミダゾ [1， 2— a] ピリジン一 3—ィル } 一 1, 3—チアゾ ール
製造例 254で得られた 6— [3— (4—フルオロフェニル） 一 1—トリチル一 1 一 4一ピラゾリル] 一 3—ョードー 8—メチルイミダゾ [1, 2— a] ピリジン 195mg、 2- (1, 1， 1一トリブチルス夕ニル) — 1， 3—チアゾ一ル 13 2 mgを実施例 2 Ίと同様に反応させ、 標題化合物 1.18 mgを淡黄色ァモルファ スとして得た。
'H-NMR (CDC13)
5： 2.59(s, 3H), 6.92-6.99(m, 2H)， 7.01(brs, 1H), 7.23(d, J=3.6Hz, 1H), 7.23-7.42(m, 15H), 7.44-7.53(m, 3H), 7.73(d, J=3.6Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 9.41(brs, 1H) 実施例 413
Figure imgf000556_0001
3— （5—シクロプロピル— [1, 2, 4] ォキサジァゾ—ルー 3—ィル） _6— 「3— (4一フルオロフェニル) —1—トリチル— Iff— 4一ピラゾリル] —イミ ダゾ [1， 2— a] ピリジン
1， 2—ジメトキシェタンを溶媒に用いて実施例 29と同様の反応を行い、 3 - (4 一フルオロフェニル） — 1—トリチルー 1 H— 4—ピラゾリルポロン酸 （製造例 2 5化合物） 1 57mgと 6—プロモー 3_ (5—シクロプロピル— [1, 2, 4] ォキサジァゾ—ルー 3—ィル） イミダゾ [1， 2- a] ピリジン (製造例 255化 合物） 89mgから標題化合物 138mg (淡黄色アモルファス） を得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 1.20-1.39(m, 4H), 2.22-2.30(m, IH), 6.92- 7.02(m, 2H), 7.21 (dd, J=9.6, 2.0Hz, IH), 7.23- 7.43(m, 15H), 7.43- 7.48(m, 2H), 7.49(s, IH), 7.64(d, J=9.6Hz, IH), 8.30(s, IH), 9.01- 9.05(m, IH)
実施例 414
Figure imgf000556_0002
6 - [3- (4—フルオロフェニル） 一 1—トリチルー 1 /-/一 4 -ピラゾリル] 一 3— [5— (2—フエニルシクロプロピル） ― [1， 2, 4] ォキサジァゾ—ルー 3—ィル] —イミダゾ [1, 2 _ a] ピリジン
1, 2—ジメトキシェタンを溶媒に用いて実施例 29と同様の反応を行い、 3—（4 —フルオロフェニル） _ 1—トリチルー 1 //一 4—ビラゾリルポロン酸 （製造例 2 5化合物） 1 0 5mgと 6—プロモー 3— [5— ( 2—フエニルシクロプロピル） 一 [1, 2, 4] ォキサジァゾ一ルー 3—ィル] イミダゾ [1, 2— a] ピリジン (製造例 2 56化合物） 74mgから標題化合物 1 07mg (無色結晶） を得た。 'H-NMR (CDC13)
δ 1.75(ddd, J=8.8, 6.8, 5.2Hz, IH), 1.91(ddd, J-8.8, 5.2, 5.2Hz, IH), 2.50(ddd, J=8.8, 5.2, 4.4Hz, IH), 2.80(ddd, J=8.8, 6.8, 4.4Hz, IH), 6.92-7.00(m, 2H)， 7.16-7.41(m, 21H), 7.43- 7.48(m, 2H), 7.49(s, IH), 7.65(dd, J=9.2, 0.8Hz, IH), 8.32(s, IH), 9.02- 9.05(m, IH) 実施例 41 5
Figure imgf000557_0001
3— （5—シクロプロピル一 [1， 2, 4] ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） 一 6— [3— (2, 4—ジフルオロフェニル) — 1—トリチルー 1 — 4—ピラゾリル] —イミダゾ [1, 2— a] ピリジン
1, 2—ジメトキシェタンを溶媒に用いて実施例 2 9と同様の反応を行い、 3—（2, 4—ジフルオロフェニル） 一 1一トリチルー 1 ff一 4ーピラゾリルポロン酸 （製造 例 1 72化合物） 628mgと 6—ブロモ— 3— (5—シクロプロピル一 [1， 2， 4] ォキサジァゾール— 3—ィル) イミダゾ [1， 2 - a] ピリジン (製造例 2 5 5化合物） 1 3 7mgから標題化合物 2 07mg (無色アモルファス） を得た。 Ή-NMR (CDC13)
δ： 1.20-1.38(m, 4H), 2.20-2.30(m, IH), 6.72- 6.80(m， 1H)， 6.86-6.95(m, IH), 7.18(dd, J=9.6, 2.0Hz, IH), 7.22-7.48(m, 16H), 7.48-7.64(m, 2H), 8.26(s, IH), 8.94(brs, IH) 9S5 二ェ ー S— {Λ(~^-^Λ( Λ(^) -S] Λ(^ Γι 4 " ^ Μ^ L Si^ i®
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'H-NMR (CDC13)
δ :1.20-1.37(m, 4H), 2.20-2.29(m, 1H), 3.78(s, 3H)， 6.56(dd, J=11.6, 2.4Hz, 1H), 6.71(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 7.19(dd, J=9.2, 1.6Hz, 1H), 7.23-7.50(m, 16H), 7.56(s, 1H), 7.58(d, J=9.2Hz, 1H), 8.25(s, 1H), 8.96(brs, 1H) 実施例 421
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3- (5—シクロプロピル— [1， 2, 4] ォキサジァゾ—ル _ 3 _ィル） —6— 「3— ( 2 _フルオロー 4一メチルフエニル) _ 1一トリチルー 1 H— 4一ピラゾ リル] —イミダゾ [1, 2— a] ピリジン
製造例 25と同様にして、 4一プロモ— 3—（2—フルオロー 4一メチルフエニル） 一 1—トリチルー 1 ff—ピラゾール （製造例 187化合物） 1. 0 gから、 クルー ドの 3_ (2—フルオロー 4一メチルフエニル） 一 1._トリチルー 1 — 4一ビラ ゾリルポロン酸 0. 97 gを無色アモルファスとして得た。
引き続き、 クルードの 3 _ (2—フルオロー 4—メチルフエニル） 一 1—トリチル 一 1 —4—ピラゾリルポロン酸 364mg、 6—ブロモ一3— (5—シクロプロ ピル一 [1, 2, 4] ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） イミダゾ [1, 2— a] ピリ 09S
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1 , 2—ジメトキシェタンを溶媒に用いて実施例 2 9と同様の反応を行い、 3 - (2 6—ジフルオロフェニル） _ 1一トリチル— 1 — 4ーピラゾリルポロン酸 （製造 例 2 1 1化合物） 1 64mgと 6—プロモー 3 _ (5—ベンジル— [1， 2 , 4] ォキサジァゾ—ルー 3 _ィル） イミダゾ [ 1 , 2 - a] ピリジン (製造例 2 6 6化 合物） 5 5mgから標題化合物 6 5mg (無色アモルファス） を得た。
1H-NMR(CDC13)
δ： 4.28(s, 2H), 6.85-6.95(m, 2H), 7.19- 7.45(m, 22H), 7.59(d, J=9.2Hz, IH), 7.65(s, IH), 8.28(d, J= 1.2Hz, IH), 8.96(brs, IH) 実施例 43 3
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3 - [5— （3， 3， 3—トリフルォロプロピル） 一 [1， 2， 4] ォキサジァゾ 一ルー 3 _ィル] 一 6— [3— (2, 6—ジフルオロフェニル) 一 1一トリチル一 1 —4—ピラゾリル] Γミダゾ [1， 2— a] ピリジン
1, 2—ジメトキシェタンを溶媒に用いて実施例 2 9と同様の反応を行い、 3— (2,- 6—ジフルオロフェニル） _ 1 _トリチル _ 1 f 一 4—ビラゾリルポロン酸 （製造 例 2 1 1化合物） 2 6 Omgと 6—ブロモー 3— [5— （3, 3， 3—トリフルォ 口プロピル） 一 [1， 2, 4] ォキサジァゾール _ 3—ィル] 一イミダゾ [1， 2 - a] ピリジン （製造例 2 6 7化合物） 8 Omgから標題化合物 8 3mg (無色 アモルファス) を得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 2.68-2.82(m, 2H), 3.16-3.27(m, 2H), 6.88-6.97(m, 2H), 7.21-7.43(m, 17H), 7.62(dd, J=9.2, 0.8Hz, IH), 7.66(s, IH), 8.27(d, J=1.2Hz, IH), 8.92- 8.95(m, IH) 実施例 43 4
Figure imgf000570_0001
3— （5—シクロプロピル— [1, 2, 4] ォキサジァゾ—ルー 3—ィル） 一6— [3— (2, 5—ジフルオロフェニル) 一 1—トリチルー 1 ー4一ピラゾリル Ί 一イミダゾ [1, 2— a] ピリジン
1， 2—ジメトキシェタンを溶媒に用いて実施例 29と同様の反応を行い、 3— (2 5—ジフルオロフェニル） — 1一トリチル一 1 /一 4—ビラゾリルポロン酸 （製造 例 215化合物） 153mgと 6—プロモー 3— （5—シクロプロピル一 [1， 2 4] ォキサジァゾ—ルー 3—ィル) イミダゾ [1， 2- a ピリジン (製造例 25 5化合物） 5 Omgから標題化合物 92mg (無色アモルファス） を得た。
- NMR (CDC13)
δ 1.22-1.34(m, 4H), 2.20-2.28(m, IH), 6.90-7.04(m, 2H), 7.12-7.50(m, 17H), 7.59(s, IH), 7.61(d, J=9.2Hz, IH), 8.26(s, IH), 8.96(brs, IH)
実施例 435
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6 - 「3— (2, 6—ジフルオロフェニル） 一 1一トリチル一 1 — 4—ビラゾリ ル] ー3— （2—ピリジニル） イミダゾ [1, 2— a] ピリジン
製造例 269で得られた 6— [3— (2, 6—ジフル.オロフェニル） — 1一トリチ ルー 1 — 4—ピラゾリル] —3—ョードイミダゾ [1， 2— a] ピリジン 300 mg、 2— （トリー n—プチルス夕ニル） ピリジン 183mgを実施例 21と同様 に反応させ、 標題化合物 238 mgを無色アモルファスとして得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 6,85- 6.95(m, 2H), 6.97(dd, J=9.2, 1.6Hz， IH), 7.05-7.12(m, IH), 7.16(dd, J=9.2, 1.6Hz: IH), 7.19- 7.80(m, 18H), 7.91(s, IH), 8.06(s， IH), 8.39(d, J=4.4Hz, IH), 9.78(brs, IH) 実施例 436
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6— [3— （2， 6—ジフルオロフェニル) 一 1 _トリチル一 1 f —4—ビラゾリ ル] ー3— (4—フルオロフェニル) イミダゾ [1, 2— a] ピリジン
製造例 269で得られた 6— [3— (2, 6—ジフルオロフェニル） — 1—トリチ ル一 1 Jf— 4—ピラゾリル] —3 -ョ一ドイミダゾ [1， 2 - a] ピリジン 300 mg、 4一フルオロフェニルポロン酸 76 mgを実施例 9と同様の方法で溶媒に 1
2—ジメトキシェタンを用いて反応させ、 標題化合物 25 Omgを無色結晶として 得た。
Ή-NMR (CDC13)
δ 6.86-6.96(m, 2H), 7.02-7.20(m, 5H), 7.20-7.44(m, 16H), 7.50-7.64(m, 3H), 7.93(brs, IH) 実施例 437
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6— 「3— （2 _フルオロフェニル） _ 1一トリチル _ 1 — 4一ピラゾリル] 一 3 - (5—イソプロピル一 [1, 2, 4] ォキサジァゾ一ルー 3 _ィル） 一イミダ ゾ 「1, 2— ピリジン
1, 2—ジメトキシェタンを溶媒に用いて実施例 29と同様の反応を行い、 3—（2 一フルオロフェニル） _ 1一トリチルー 1 — 4一ピラゾリルボロン酸 （製造例 1 0Δ5
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9Sl^O/JOdf/X3d .0Ϊ880/Ζ0 OAV メチルエステル （製造例 1 1 7化合物） 1. 6 g、 2— （6—プロモイミダゾ [1, 2- a] ピリジン一3—ィル) — 1, 3—チアゾール （製造例 57化合物) 0. 6 g、 リン酸三カリウム 0. 68 g、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジ ゥム 0. 1 2 g、 N, Λ-ジメチルホルムアミド 3 OmLを窒素雰囲気下 8 5 で 2. 5時間加熱した。 溶媒を留去後、 シリカゲルクロマト （へキサン/酢酸ェチル） で精製し、 標題化合物 1. 2 gを得た。
¾-NMR (CDC13)
δ： 3.83(s, 3H), 7.05(d, J=3.6Hz, IH), 7.22-7.28(m, 7H), 7.31(dd, J=9.1, 1.7Hz, IH), 7.33- 7.40(m, 9H), 7.45(s, IH), 7.59(d， J=4.0Hz, IH), 7.69(dd, J=9.1, 1.0Hz, IH), 7.79(d, J=3.6Hz, IH), 8.15(s, IH), 9.67(dd, J=1.7, 1.0Hz, IH) 実施例 443
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5 - {4— [3 - (1、 3—チアゾール _ 2 fル） イミダゾ [1， 2 _ a] ピリ ジン一 6—ィル] - 1 -トリチリレー 1 H— 3—ピラゾリル } 一 2ーチォフェンカル ボン酸
実施例 442で得られた 5— {4- [3- (1、 3 _チアゾ一ル—2—ィル） ィ ミダゾ [1， 2_ a] ピリジン一 6 _ィル] 一 1一トリチル一 I ff— 3—ビラゾリ ル} —2—チォフェンカルボン酸 メチルエステル 1. 20 g、 水酸化リチウム 0. 1 6 g、 エタノール 30mL, 水 1 5mLを 8 5°Cで 5時間加熱した。 氷冷下、 水、 1 N塩酸水溶液を加えて中和した後に酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 溶媒を濃縮して標題化合物 1. 0 8 gを白 色固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d6)
δ 7.05(d, J=4.0Hz, IH), 7.15-7.20(m, 6H), 7.34-7.43(m, 9H), 7.45(dd, J=9.2, 1.7Hz, IH), 7.51(d， J=4.0Hz, IH), 7.70(d, J=3.4Hz, IH), 7.72(s, IH), 7.76(d, J=9.2Hz, IH), 7.82(d,
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δ： 3.95 (s, 3H)， 6.92-7.06 (m, 5H), 7.11 (dd, J-9.2, 1.6Hz, IH), 7.21-7.26 (m, 6H), 7.31- 7.35 (m, 9H), 7.44 (s， IH), 7.44-7.48 (m, 2H), 7.58 (dd, J=9.2, 0.8Hz, IH), 7.59 (s, IH), 7.99 (d, J=1.6, 0.8Hz, IH) 実施例 44 9
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5 - { 6 - [3— (4一フルオロフェニル) — 1一トリチルー 1 JJ—4—ピラゾリ ル] イミダゾ [1 , 2— a] ピリジン— 3—ィル } — 1—インダノン
5一ブロモ一 1—ィンダノンから Τ· Ishiyama et al., J. Org. Chem., 60, 7508 (1995) の 方法に従って調製した 4— (4, 4, 5, 5—テトラメチル— 1 , 3, 2—ジォキ サボロラン一 2—ィル) - 1—インダノン 84mgと 6― [3— (4一フルオロフ ェニル） 一 1 _トリチル— 1 J/—4—ピラゾリル] — 3—ョ一ドイミダゾ [1， 2 - a] ピリジン （製造例 3 9化合物） から、 実施例 1 0と同様の方法により標題化 合物 1 1 lmgをフィルムとして得た。
'H-NMR (CDC13)
δ 2.72-2.76(m, 2H), 3.06-3.11 (m, 2H), 7.03-7.08 (m, 2H), 7.19 (dd, J=9.2, 1.6Hz, IH), 7.21-7.25 (m, 6H), 7.31-7.36 (m, 11H), 7.45(s,lH), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.65 (dd, J=9.2, 1.2Hz, IH), 7.75 (d, J=7.2Hz, IH), 7.77(s, IH), 8.17 (dd, 1=1.6, 1.2Hz, IH) 実施例 4 5 0
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N1 - (2, 6ージフルオロフェニル） _2—クロロー 4一 [6— （1一トリチル
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'H-NMR (CDC13)
δ： 6.90-7.07(m, 2H), 7.17-7.23(m, 6H), 7.29-7.37(m, 10H), 7.58-7.70(m, 5H), 7.74-7.78(m: 2H), 7.89(d, J=0.8Hz, 1H), 8.02-8.07(m, 1H), 8.37(brs, 1H) 実施例 460
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Nl一 (4—メチルー 1， 3一チアゾ一ル— 2—ィル) —4— [6 - (3—メチル
_1 _トリチルー 1 — 4—ピラゾリル） イミダゾ [1， 2— ピリジンー3— ィル] ベンズアミド
実施例 29と同様の反応により、 JV1— (4—メチルー 1, 3—チアゾールー 2—
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d T\ -z 'τ] ίゝ ミ y (Λ(~^ Λ(^ ΓΗ - τ · ' τ 'τ) — ε— dm .0Τ880/Ζ0 OAV 実施例 468
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実施例 464と同様にして、 6— （3—メチルー 1—トリチル一 1 Ji~4一ピラゾ リル） -3- ( 1 , 1 , 1—トリブチルス夕ニル） イミダゾ [ 1 , 2- a] ピリジ ン （製造例 48化合物） 1 1 Omgと （5 S) —5— (6—ョードー 1， 3—ベン ゾチアゾ一ルー 2—ィル） テトラヒドロー 2—フラノン （製造例 298化合物） 5 5mgから、 標題化合物 10 Omgを淡黄色固体として得た。
!H-NMR (CDC13)
δ： 2.37(s, 3H), 2.68-2.80(m, 3H), 2.84-2.95(m, IH), 5.88-5.93(m, IH), 7.15-7.24(m, 7H), 7.28-7.35(m, 9H), 7.41(s, IH), 7.66(dd, J=9.2, 1.2Hz, IH), 7.72(dd, J=8.4, 2.0Hz, IH), 7.75(s, IH), 8.11(dd, J=2.0, 0.4Hz, IH), 8.16(dd, J=8.4, 0.4Hz， IH), 8.31(dd, J=1.6, 1.2Hz, IH) 実施例 469.
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2 _フルオロー 4 _ [6— （3 _メチル一 1一トリチルー 1H— 4一ピラゾリル） イミダゾ [1， 2— a] ピリジン一 3—ィル] 安息香酸ェチルエステル
実施例 29と同様の方法により、 4— (6—プロモイミダゾ [1， 2— a] ピリジ T6S
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実施例 477と同様にして、 実施例 472化合物 22 Omgと 1一 （3, 4—ジク ロロフエニル） ーシクロプロピルアミン （製造例 3 14化合物） 87mgから標題 化合物 275 m gを得た。
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δ： 1.37- 1.45(m, 4H), 7.16-7.22(m, 7H), 7.28-7.40(m, 12H), 7.42(d, J=2.4Hz, IH), 7.51(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H)， 7.61 (s, IH), 7.66(d, J=9.2Hz, IH), 7.76(d， J=0.8Hz, IH), 7.87(d, J=0.4Hz, IH), 8.23(t, J=8.4Hz, IH), 8.39(brs, IH) 実施例 491
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実施例 477と同様にして、 実施例 472化合物 22 Omgと 1一 （4—フルォロ フエニル） シクロプロピルアミン （製造例 315化合物） 65mgから標題化合物 255mgを得た。
-NMR (CDC13)
δ： 1.37-1.40(m, 4H), 6.97-7.03(m, 2H), 7.16-7.22(m, 6H), 7.30(dd, J=9.2, 1.6Hz, IH), 7.31-7.44(m, 12H), 7.49(dd, J=8.0, 1.6Hz, IH), 7.61(d, J=0.6Hz, IH), 7.66(dd, J=9.2, 0.8Hz: IH), 7.75(s, IH), 7.86(d, J=0.6Hz, IH), 8.23(t, J=8.4Hz, IH), 8.37- 8.38(m, IH) 実施例 492
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■Nl - [1 - (3—クロ口フエニル) シクロプロピル] — 2—フルオロー 4— [6 一 （1—トリチルー 1H— 4—ピラゾリル） イミダゾ [1， 2— a] ピリジン _ 3 一ィル] ベンズアミド
実施例 477と同様にして、 実施例 472化合物 22 Omgと 1一 （3—クロロフ ェニル） シクロプロピルアミン （製造例 316化合物） 72 mgから標題化合物 2 78mgを得た。
¾-NMR (CDC13)
δ： 1.41-1.45(m, 4H), 7.16-7.44(m, 21H), 7.51(dd, J=8.0, 1.6Hz, IH), 7.61(d, J=0.8Hz, IH), 7.65- 7.68(m, IH), 7.76(s， IH), 7.87(d, J=0.8Hz, 1H)， 8.25(t, J=8.4Hz, IH), 8.37-8.39(m, IH) 実施例 493
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Nl— [1 - (3, 4ージフルオロフェニル） ーシクロプロピル] - 2—フルォロ -4- 「6— (1—トリチル— 1 — 4—ピラゾリル） イミダゾ [1, 2— <a] ピ リジン一 3—ィル] ベンズアミド
実施例 477と同様にして、 実施例 472化合物 22 Omgと 1一 （3, 4—ジフ ルオロフェニル） シクロプロピルアミン （製造例 3 17化合物） 73mgから標題 化合物 306mgを得た。 909
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実施例 472化合物 200mg、 (2 S) —2—アミノー 1— (4—フルオロフェ ニル） プロパン— 1—オン ·塩酸塩 （製造例 319化合物） 76 mgをべンゾトリ ァゾールー 1ーィルォキシートリス (ジメチルァミノ) ホスホニゥム へキサフル ォロホスフェート 164mg、 N, N-ジィソプロピルェチルァミン 130 Lと ジクロロメタン 1 OmL中で 3時間反応させた。 反応液をシリカゲルカラムで精製 して、 標題化合物 277mgを無色フィルムとして得た。
¾ - NMR (CDC13)
δ： 1.59(d, J=6.8Hz, 3H), 5.74-5.83(m, IH), 7.16-7.25(m, 8H), 7.30-7.38(m, 11H), 7.39(dd, J=12.4, 1.6Hz, 1H)， 7.51(dd, J=8.0, 1.6Hz, IH), 7.62(s, IH), 7.87-7.95(m, 2H), 8.08-8.14(m, 2H), 8.25(dd, J=0.8Hz, IH), 8.41(s, IH) 実施例 501
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実施例 503で得られた Λ 1— [2— (4—ェチルフエニル） 一 2—ヒドロキシ一 1, 1ージメチルェチル] —2—フルオロー 4一 [6 - (1—トリチルー 1 — 4 —ピラゾリル） イミダゾ [1, 2— a] ピリジン一 3—ィル] ベンズアミド 100 1118と1^33-¾13 111試薬288 mgとをジクロロメタン中で 15時間攪拌した。 炭 酸水素ナトリゥム水溶液とチォ硫酸ナトリゥム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルし、 NHシリカゲルクロマトで精製して、 標題化合物 92mgを無色結晶として得た。 'H-NMR (CDC13)
δ： 1.23(t, J=7.6Hz, 3H), 1.85(s, 6H), 2.66(q, J=7.6Hz, 2H), 7.16- 7.25(m, 8H), 7.30-7.40(m, 11H), 7.45(dd, J=8.4, 1.6Hz, IH), 7.61(d, J=0.4Hz, IH), 7.65-7.72(m, 2H), 7.76(s, IH), 7.87(d, J=0.4Hz, IH), 7.98-8.03(m, 2H), 8.09(dd, J=8.4, 8.4Hz, IH), 8.38(m, IH) 実施例 505
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Nl - (2, 4ージフルオロフェニル） 一 2—フルオロー 4一 [6— （1—トリチ ル一 1 — 4一ピラゾリル） イミダゾ [1, 2— a] ピリジン— 3—ィル： 1 ベンズ fT9
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N1— [4一 （トリフルォロメトキシ） フエニル] _2—フルオロー 4— [6— (1 一トリチルー 1 ff_4_ピラゾリル） イミダゾ [1」 2- a] ピリジン一 3—ィル] ベンズアミド
実施例 505と同様にして、 製造例 293化合物 30 Omgと製造例 323と同様 の方法で合成した Vl— [4- (トリフルォロメトキシ） フエニル] —4—ブロモ —2—フルォロベンズアミド 158 mgから標題化合物 55mgを得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 7.12-7.15(m, 7H)， 7.20(d, J=9.2Hz, 2H), 7.25-7.30(m, 9H), 7.36(dd, J=13.2, 1.6Hz, IH), 7.51(dd, J=8.4, 1.6Hz, IH), 7.56(d, J=0.8Hz, IH), 7.61(dd, J=9.2, 0.8Hz, IH), 7.66(d, J=9.2Hz, IH), 7.73(s, IH), 7.82(d, J=0.8Hz, 1H)， 8.27(dd, J=8.4, 8.4Hz, IH), 8.34- 8.36(m, lH),8.45(d, J= 15.6Hz, IH) 実施例 517
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Nl - (4—クロ口一 2—フルオロフェニル) 一 2—フルオロー 4一 [6一 ( 1 トリチルー 1 ff— 4—ピラゾリル） イミダゾ [1， 2— a] ピリジン一 3—ィル] ベンズアミド
実施例 505と同様にして、 製造例 293化合物 30 Omgと製造例 323と同様 ZZ9
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Nl - [4- (トリフルォロメチル) フエニル] —2—フルオロー 4— [6- (1 —トリチルー 1H— 4一ピラゾリル） イミダゾ [1， 2— a] ピリジン一 3_ィル] ベンズアミド
実施例 505と同様にして、 製造例 293化合物 30 Omgと製造例 323と同様 の方法で合成した Vl— [4- (トリフルォロメチル) フエニル] —4—ブロモー 2 _フルォロベンズアミド 152mgから標題化合物を 5 Omg得た。
-NMR (CDC13)
δ： 7.18-7.22(m, 7H), 7.31-7.36(m, lOH), 7.44(dd, J=13.2, 1.6Hz, IH), 7.58(dd, J=8.4, 1.6Hz, IH), 7.63(d, J=0.8Hz, IH), 7.65(d, J=8.4Hz, IH), 7.69(s, IH), 7.81(s, 1H)， 7.84(d, J=8.4Hz, IH), 8.89(d, J=0.8Hz, 1H)， 8.34(dd, J=8.4, 8.4Hz, IH), 8.43(m, IH), 8.61-8.65(m, IH) 実施例 520
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Nl一 [2— （トリフルォロメチル） フエニル] 一 2.—フルオロー 4一 [6— (1
—トリチル _ 1 /一 4—ピラゾリル） イミダゾ [1, 2— a] ピリジン一 3—ィル] ベンズアミド
実施例 505と同様にして、 製造例 293化合物 30 Omgと製造例 323と同様 の方法で合成した Vl— [2 - (トリフルォロメチル) フエニル] 一 4—プロモー Z9
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MS m/e(ESI)661(MH+) 実施例 525
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N- { 2—フルオロー 4ー丄 6 （ 1ー卜リチル一 1 H-4-ビラゾリル） イミダ ゾ 「1, 2— a] ピリジン一 3—ィル] フエニル 1一 —イソプロピルウレァ 2—フルオロー 4_ [6— （1一トリチルー 1 //一 4一ピラゾリル） イミダゾ [1， 2- a] ピリジン一 3—ィル] ァニリン （実施例 523化合物） 300mg、 2— イソシアナ一トプロパンをトルエン中、 80°Cで 12時間攪拌し、 反応液をシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製して標題化合物を得た。
MS m/e(ESI)621(MH+) 実施例 526
Figure imgf000628_0002
N— (4ーメトキシベンジル） -4- [4— (3—ピリジン一 2—ィル—イミダゾ
「1, 2— a] ピリジン一 6—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 3 _ィル] ベンズアミ 上
実施例 84と同様の方法で、 N— (4ーメトキシベンジル） —4一 [4一 （3—ピ リジン一 2—ィルーイミダゾ [1, 2— a] ピリジン— 6—ィル） 一 1一トリチル ― 1 H—ピラゾールー 3—ィル] ベンズアミド （実施例 350化合物） 25mgか ら、 標題化合物 12mgを白色結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13)
(5： 3.80(s, 3H)， 4.57(d, J=5.2Hz, 2H), 6.33(brs, IH), 6.87(d, J=8.8Hz, 2H)， 7.09(dd, J=8.8, 4.4Hz, IH), 7.15(dd, J=9.2, 1.6Hz, IH), 7.60(m, 2H), 7.70-7.80(m, 4H), 7.83(s, IH), 8.13(s, IH), 8.45(d, J=4.8Hz, IH), 9.96(brs, IH) 実施例 527
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3—ピリジン一 2—ィルー 6— （3—ピリジン一 2—ィル一 1 一ピラゾ一ルー 4 —ィル） イミダゾ [1， 2 _ a] ピリジン
実施例 84と同様の方法で、 3—ピリジン一 2 fルー 6— (3—ピリジン一 2— ィルー 1一トリチルー 1 ピラゾ一ルー 4—ィル） イミダゾ [1, 2— a] ピリ ジン （実施例 351化合物） 14 Omg力 ら、 標題化合物 46mgを灰白色結晶と して得た。
'H-NMR (DMSO- ）
6： 7.22(m, 1H), 7.26-7.45(m, 2H), 7.48-7.74(m, 2H), 7.84(m, 3H), 7.96(m, IH), 8.30- 8.46(m, 2H), 10.00(brs, IH) 実施例 528
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4— {4- [3 - (ピリジン一 2—ィル) イミダゾ Γ1, _2 - a] ピリジン一 6— 839
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6 - { 3 - [4_ (2—モルホリン— 4—ィルエトキシ） フエニル] — 1 —ビラ ゾ一ル—4ーィル } —3— (ピリジン— 2—ィル） イミダゾ [1, ピリジ _
実施例 84と同様の方法で、 6— { 3 - [4— (2—モルホリン— 4—ィルェトキ シ） フエニル] 一 1一トリチル一 1 ff一ピラゾ一ルー 4一^ 0レ} —3— （ピリジン 一 2_ィル） イミダゾ [1， 2— ピリジン （実施例 355化合物） 61mgか ら、 標題化合物 23 mgを白色結晶として得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 2.58(t, J=4.4Hz, 4H)， 2.81(t, J=5.6Hz, 2H), 3.73(t, J=4.4Hz, 4H), 4.1 l(t, J=5.6Hz, 2H), 6.90(d, J=8.8Hz, 2H),フ. ll(m, IH), 7.17(dd, J=9.2, 1.6Hz, IH), 7.41(d, J=8.8Hz， 2H), 7.61(dd, J=9.2, 0.8Hz, IH), 7.72(m, 2H), 7.81(s, IH), 8.13(s, IH), 8.51(m, IH), 9.98(dd, J=1.6, 0.8Hz, IH) 実施例 531
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4一 {4_ [3— (2 _ピリジル） イミダゾ [1， 2— a] ピリジン一 6—ィル] - 1H-3-ビラゾリル} ァニリン
実施例 84と同様の方法で、 4— {4一 [3 - (2—ピリジル） イミダゾ [1, 2 一 alピリジン一 6 _ィル]— 1—卜リチルー 1 — 3—ビラゾリル}ァニリン（実 施例 49化合物） 60 m gから、 標題化合物 18 m gを淡褐色結晶として得た。 οε9 τ] ίゝ ミ MO— s— π λ— ε ) ー ] — H ^(^-^ - 「1 ^ ¾
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δ： 3.26(s, 3H), 7.24-7.36(br, 2H), 7.58-7.68(br, IH), 7.72(dd, 1=9.6, 2.0Hz, IH), 7.84(dd: J=9.6, 0.8Hz, IH), 8.18(s, IH), 8.40-8.54(br, IH), 8.51(s, IH), 9.30(brs, IH), 13.58(brs: IH) 実施例 5 5 0
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4 ' 一 {4- [3— （4—メトキシフエニル） イミダゾ [1 , 2 - a] ピリジン一 6—ィル] — 1一トリチルー 1 H—ピラゾールー 3—ィル } ビフエニル— 2—カル ボン酸 メチルエステル （実施例 3 8 7化合物） 1 1 9mg、 I N水酸化ナ卜リウ ム水溶液 0. 5mL、 メタノール 3mLの混合物を 6 0"Cで一夜加熱還流した。 反 応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液、 酢酸ェチル、 テトラヒドロフラン、 水を加え て有機層を分取し、 飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を 濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 4 ' 一 {4— [3— (4ーメトキシフエニル) ィ ミダゾ [1 , 2— a] ピリジン— 6—ィル] 一 1一トリチルー 1 H_ピラゾ一ル一 3—ィル } ビフエ二ルー 2 _カルボン酸の粗生成物 1 34mgを無色アモルファス として得た。 この化合物から実施例 84と同様の方法で、 標題化合物 3 0mgを白 色結晶として得た。
¾-NMR (DMSO-d6)
5： 3.69(s, 3H), 6.9 l(d, J=8.8Hz, 2H), 7.18(m, IH), 7.24(dd, J=9.2, 1.6Hz, IH), 7.32- 7.52(m, 9H), 7.56-7.64(m, 3H), 8.21(brs, IH) 実施例 55 1
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4' - {4- [3— (4—メ卜キシフエニル） イミダゾ [1， 2— a] ピリジン一 6—ィル] 一 I ffーピラゾールー 3—ィル } ビフエ二ルー 4一力ルボン酸
実施例 55 0と同様の方法で、 4' ― {4— [3— （4—メトキシフエニル） イミ ダゾ [ 1 , 2 - a] ピリジン一 6—^ fル] 一 1一トリチルー 1 H—ピラゾ一ルー 3 ーィル } ビフエ二ルー 4一力ルボン酸 メチルエステル （実施例 3 88化合物） か ら標題化合物 6 5mgを淡白色結晶として得た。
Ή-NMR (DMSO-d6)
δ： 3.58(s, 3H), 6.80(d, J=8.4Hz, 2H), 7.30(m, 3H), 7.6 l(m, 5H), 7.85(m, 4H), 8.02(d, J=8.0Hz, 2H), 8.13(s, 1H) 実施例 5 52
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6 - [3— （2， 4—フルオロフェニル） 一 1 if—ピラゾ一ルー 4—ィル] — 3— (5—メトキシ [1， 3, 4] チアジアゾ一ルー 2—ィル） イミダゾ [1， 2— a] ピリジン
実施例 84と同様の方法で、 6 _ [3 - (2, 4—フルオロフェニル） 一 1 _トリ チルー 1 / /ーピラゾール— 4 _ィル] 一 3— (5—メトキシ [1 , 3, 4] チアジ ァゾールー 2—ィル） イミダゾ [ 1， 2— a] ピリジン （実施例 40 1化合物） 1 lmgから、 標題化合物 3 mgを白色結晶として得た。
MS m/e (ESI) 410 (MH+) 実施例 5 6 3
OM-e H
6 - [3 - (2， 4—フルオロフェニル) 一 1 /ーピラゾール一4一ィル] 一 3 _ ( 5—メトキシー 4—メチル— 4 — [1， 2, 4] トリ.ァゾールー 3—ィル） ィ ミダゾ [1 , 2 _ a] ピリジン
実施例 84と同様の方法で、 6— [3— (2, 4一フルオロフェニル） — 1—トリ チルー 1 H—ピラゾールー 4一ィル] 一 3 _ (5—メトキシー 4_メチル _4if_
[1， 2, 4] トリァゾ一ルー 3—ィル） イミダゾ [1 , 2一 a .ピリジン
(実施例 40 2化合物） 24m gから、 標題化合物 1 0 mgを白色結晶として得た。 ¾-NMR (DMSO- d6)
δ 3.56(s, 3H), 4,1 l(s, 3H), 7.12-7.32(m, 2H), 7.28(dd, J=9.2, 1.6Hz, IH), 7.54(m, IH), 7.70(d, J=9.2, IH), 8.05-8.28(br, IH), 8.15(s, IH), 9.24(brs, IH), 13.40(brs, IH) MS m/e (ESI) 430 (MH+ Na adduct) 実施例 564
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6— [3- (2, 6—ジフルオロフェニル） 一 1 /—ピラゾールー 4 _ィル] 一 3 一 （5—メトキシ [1， 2, 4] ォキサジァゾ一ルー 3 _ィル) イミダゾ [1， 2 一 a] ピリジン
実施例 84と同様の方法で、 6— [3 - (2, 6—ジフルオロフェニル） —1—ト リチルー 1 ifーピラゾールー 4—ィル] 一 3— （5—メトキシ [1, 2, 4] ォキ サジァゾールー 3—ィル） イミダゾ [1， 2— a] ピリジン （実施例 403化合物） 34m g力、ら、 標題化合物 9. 3 mgを白色固体として得た。
¾-NMR (CDC13)
δ： 4.25(s, 3H)， 7.00(m, 2H)， 7.32(dd, J=9.2, 2.0Hz, IH), 7.41(m, IH), 7.66(dd, J=9.2, 0.4Hz, IH), 7.98(s, 1H)， 8.31(s, IH), 9.62(brs, IH) 実施例 565
Figure imgf000652_0002
2— {8—クロ口 _6— [3 - (4一フルオロフェニル) 一 1 —4—ピラゾリル 1 イミダゾ [1， 2— a] ピリジン—' 3—ィル } — 1、 3—チアゾ一ル' 3塩酸塩 実施例 68と同様にして、 実施例 404で得られた 2 _ { 8—クロロー 6 _ [3— (4一フルオロフェニル） 一 1一トリチルー 1 — 4_ピラゾリル] イミダゾ [1, 2 - a] ピリジン—3—ィル } —1, 3—チアゾール 137mgから、 標題化合物
Figure imgf000653_0001
699 m
(+頭） 96 (ISH) 3/∞ S (Ηΐ 's)92Ol '(UZ '∞)06·8-6ん ·8 '(Ηΐ 's)8£-8 ΒΖ ¾ι) - 8_ ·8 '(Ηΐ 'ΖΗ0·8=ί 'Ρ) ·8 '(ΗΙ )80'8- 66·ん '(Ηΐ L~W L ： 9
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(9P-OS顧）顺 N- Ht
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9 爾 Odf/ェ:) d .0Ϊ880/Ζ0 OAV 実施例 68と同様にして、 実施例 41 1で得られた 6— [3— （4一フルオロフェ ニル） 一 1一トリチルー 1 f _4一ピラゾリル] —3— (2—チアゾリル） イミダ ゾ [1, 2— a] ピリジン一 8 _力ルポ二トリル 68mgから、 本条件下でシァノ 基の加水分解が同時に進行し標題化合物 3 Omg (淡黄色結晶） を得た。
Ή-NM (DMSO-d6)
δ： 7.19-7.30(m, 2H), 7.50-7.60(m, 2H), 7.78-7.90(m, 2H), 8.11-8.30(m, 3H), 8.56( rs, 1H), 8.24(brs, 1H), 9.75(d, J=1.6Hz, 1H)
MS m/e (ESI) 405 (MH+) 実施例 573
Figure imgf000657_0001
2 - {6- [3— (4—フルオロフェニル） 一 1 4—ピラゾリル] —8—メチ ルイミダゾ [1, 2 _ a] ピリジン一 3—ィル } —1、 3—チアゾ一ル · 3塩酸塩 実施例 68と同様にして、 実施例 412で得られた 2— {6- [3- (4一フルォ 口フエニル） 一 1_トリチルー 1H—4—ピラゾリル] —8—メチルイミダゾ [1
2 - a] ピリジン— 3—ィル } _1， 3—チアゾ一ル 1 18mgから、 標題化合物
3 Omg (無色結晶） を得た。
'H-NMR (DMSO-d6)
δ 2.6 l(s, 3H), 7.20-7.31 (m, 2H), 7.45-7.60(m, 2H)， 7.70-7.93(m， 3H), 8.12- 8.24(m, 1H)， 8.80- 8.98(m, 1H), 9.49-9.57(m, 1H)
MS m/e (ESI) 376 (MH+) 実施例 574 9S9
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δ： 1.71-1.79(m, IH), 1.90- 1.97(m, IH), 2.50- 2.56(m, IH), 2.78-2.86(m, IH), 7.02-7.1 l(m; 2H), 7.15-7.37(m, 6H), 7.42-7.50(m, 2H), 7.68(d, J=9.2Hz, 1H)， 7.83(s, 1H)， 8.35(s, 1H): 9.13-9.17(m, IH) 実施例 5 7 6
Figure imgf000659_0002
3— (5—シクロプロピル一 [1， 2， 4] ォキサジァゾ—ル— 3—ィル） 一 6— [3— (2, 4—ジフルオロフェニル） 一 1 Tf— 4一ピラゾリル] —イミダゾ [1， 2 - a] ピリジン · 3塩酸塩
実施例 6 8と同様にして、実施例 4 1 5で得られた 3— (5—シクロプロピル— [1， 2, 4] ォキサジァゾ—ルー 3—ィル） 一 6— [3— （2， 4ージフルオロフェニ ル） 一 1—トリチルー 1 4一ピラゾリル] 一イミダゾ [1, 2— a] ピリジン 2 0 71118カ^ら、 標題化合物 9 Omg (無色結晶） を得た。
'H-NMR.CDMSO-dg)
δ： 1.14-1.22(m, 2H), 1.30-1.38(m, 2H), 2.40-2.49(m, IH), 7.23(ddd, J=8.4, 8.4, 2.4Hz, IH), 7.34(ddd, J=10.0, 10.0, 2.4Hz, IH), 7.60(ddd, J=8.4, 6.4, 6.4Hz, IH), 7.81(brd, J=9.6Hz, IH), 7.94(d, J=9.6Hz, IH), 8.34(s, IH), 8.54(s, IH), 8.92(s, IH)
MS m/e (ESI) 405 (MH+) 実施例 5 7 7
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9ST1-0/Z0df/X3d .0T880/Z0 OAV MS m/e (ESI) 401 (MH+) 実施例 582
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3HC1
3— （5—シクロプロピル一 [1， 2,— 4] ォキサジァゾール— 3—ィル） 一 6—
{ 3 - [4—フルオロー 2— (2—メ卜キシェ卜キシ) フエニル] 一 1 JJ—4ーピ ラゾリル} —イミダゾ [ 1， 2— a] ピリジン · 3塩酸塩
実施例 68と同様にして、実施例 422で得られた 3—（5—シクロプロピル一 [1， 2， 4] ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） 一 6— {3- [4—フルオロー 2— （2— メトキシェトキシ） フエニル] 一 1一トリチル— 1 f — 4—ピラゾリル } 一イミダ ゾ [1, 2_ a] ピリジン 95mgから、 標題化合物 15mg (無色結晶） を得た。
-NMRは、 塩フリー体のものを記載した。
'H-NMR (CDC13)
δ： 1.21-1.38(m, 4H), 2.21-2.32(m, IH), 3.55(s, 3H), 3.76-3.81(m, 2H), 4.25-4.30(m, 2H), 6.58(ddd, J=8.4, 8.4, 2.4Hz, IH), 6.76(dd, J=10.4, 2.4Hz, IH), 7.17(dd, J=8.4, 6.4Hz, IH), 7.27(dd, J=9.2, 2.0Hz, IH), 7.67(d, J=9.2Hz, 1H)， 7.75(s, IH), 8.33(s, IH), 9.18(brs, IH) MS m/e (ESI) 461 (MH+) 実施例 583
Figure imgf000663_0002
3— （5—シクロプロピル一 [1, 2, 4] ォキサジァゾ—ルー 3—ィル) —6— [3— (2—フルオロフェニル) — 1 ff—4—ピラゾリル] —イミダゾ [1, 2— a] ピリジン · 3塩酸塩 Z99
(+H ) ΐん l7(IS3) 3msW
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9 爾 Odf/ェ:) d .0Ϊ880/Ζ0 OAV ル） 一 1一トリチル— 1 ff一 4一ピラゾリル] —イミダゾ [1, 2— a] ピリジン 21 lmgから、 標題化合物 105mg (無色結晶） を得た。
- NMR (DMSO-d6)
δ： 1.17-1.23(m, 2H), 1.30-1.37(m, 2H), 2.38-2.48(m, IH), 7.18-7.29(m, 2H), 7.54-7.64(m, IH), 7.71-7.79(m, IH), 7.89(d, J=9.2, IH), 8.35-8.46(m, 2H), 8.89(s, IH)
MS m/e (ESI) 405 (MH+) 実施例 587
Figure imgf000666_0001
6— [3— (2, 4ージフルオロフェニル) 一 1 ff— 4—ピラゾリル] _3_ (5 —イソプロピル一 [1, 2， 4] ォキサジァゾ—ル— 3—ィル） —イミダゾ [1， 2- a] ピリジン · 3塩酸塩
実施例 68と同様にして、 実施例 427で得られた 6— [3— (2, 4—ジフルォ 口フエニル） 一 1一トリチルー 1 H— 4—ピラゾリル] —3— （5—イソプロピル 一 [1， 2， 4] ォキサジァゾール—3—ィル） 一イミダゾ [1， 2— «3] ピリジ ン 128mgから、 標題化合物 60 mg (無色結晶） を得た。
'H-NMR (DMSO-d6)
δ 1.39(d, J=6.8Hz, 6H), 3.37-3.43(m, IH), 7.18-7.27(m, IH), 7.30-7.38(m, IH), 7.55- 7.64(m, IH), 7.74- 7.88(m, IH), 7.91-8.00(m, IH), 8.29-8.38(m, IH), 8.53-8.66(m, IH), 8.93-8.99(m, IH)
MS m/e (ESI) 407 (MH+) 実施例 588
Figure imgf000667_0001
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(9p-osna) Ή讓 -
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°¾會 ( ^ ^^^Ww) Sm0 S跺^ 齄翳 ^¾^§xng ο Τ ^Γι
9Sl1-0/Z0df/X3d .0Ϊ880/Ζ0 OAV 2- a] ピリジン · 3塩酸塩
実施例 431で得られた、 6— [3— （2， 6—ジフルオロフェニル） 一 1一トリ チルー 1 ff一 4一ピラゾリル] —3— （5—ジフルォロメチル一 [1, 2, 4] ォ キサジァゾール _ 3—ィル） 一イミダゾ [1， 2— a] ピリジン 105mgから、 実施例 68と同様の反応を行うと、 反応液をアルカリ性にした際、 塩フリー体の結 晶が生成し抽出の操作が不要だった。 この結晶から実施例 68と同様に塩形成を行 い、 標題化合物 33 mg (無色アモルファス） を得た。
'H-NMR (DMSO - ）
S： 7.20-7.32(m, 2H), 7.56(t, J=51.6Hz, 1H), 7.56-7.65(m, 1H)， 7.70-7.82(m, 1H), 7.88- 7.96(m, 1H), 8.43(s, 1H), 8.44-8.53(m, 1H), 8.84(s, 1H)
MS m/e (ESI) 415 (MH+) 実施例 592
Figure imgf000669_0001
6— [3— (2_フルオロフェニル） - 1 — 4一ピラゾリル] —3— [5— (2 一メチルプロぺニル) 一 [1, 2, 4] ォキサジァゾ一ルー 3—ィル] 一^ Γミダゾ 「1, 2— a] ピリジン · 2トリフルォロ酢酸塩
6—ブロモー 3 - [5 - (2—メチルプロべニル） - [1, 2, 4] ォキサジァゾ— ルー 3—ィル] イミダゾ [1, 2— a] ピリジン （製造例 262化合物） 32mg (0. 10 mm o 1 ) 3— （2—フルオロフェニル） 一 1—トリチルー 1 ff一 4 —ビラゾリルポロン酸 （製造例 197化合物） 135mg (0. 30 mm o 1 ) 、 テトラキス （トリフエニルフォスフィン） パラジウム.12mgの 2N炭酸ナトリウ ム水溶液 0. 45mLおよび 1, 2—ジメトキシェタン 2. 2mL溶液を 80 で 5時間加熱した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 2 mLを加え、 酢酸ェチルで抽出 し、 有機層をメンブランフィルターでろ過後、 溶媒を留去した。 残渣にテトラヒド 口フラン lmL、 メタノール ImLおよび 5 N塩酸 1 m Lを加え室温で終夜放置し た。 5 N水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性にし、 酢酸ェチルで抽出し、 有 機層をメンブランフィルターでろ過後、 溶媒を留去した。 残渣にジメチルスルホキ シド 2. lmLとトリフルォロ酢酸 2滴を加え溶解後、 高速液体クロマトグラフィ ― (WAKO PAK ODSカラム、 溶媒：水 アセトニトリル /0. 1%トリ フルォロ酢酸） で精製し、 標題化合物 12mgを得た。
MS m/efESI) 401 (MH+) 実施例 593
Figure imgf000670_0001
6— [3— (2、 6—ジフルオロフェニル) 一 1 Jf—4—ピラゾリル] —3— [5 ― (2—メチルプロぺニル) 一 [1, 2, 4] ォキサジァゾール— 3—ィル] ーィ ミダゾ [1, 2— a] ピリジン · 2トリフルォロ酢酸塩
実施例 592と同様にして、 6—プロモー 3— [5 _ (2—メチルプロべニル）一 [1 2, 4] ォキサジァゾ—ルー 3—ィル] イミダゾ [1, 2- a] ピリジン （製造例 262化合物） 32mg、 3 - (2, 6—ジフルオロフェニル） 一1—トリチルー 1 JJ一 4一ビラゾリルポ口ン酸 （製造例 21 1化合物） 140 m gより標題化合物 13mgを得た。
MS nVe(ESI) 419 (MH+) 実施例 594
Figure imgf000670_0002
6 - [3— (2—フルオロフェニル) 一 1 ff一 4—ピラゾリル] _3— （5—メト キシメチル— [1, _2, 4] ォキサジァゾ—ル——3—ィル） 一イミダゾ [1, —2— a\ ピリジン · 2トリフルォロ酢酸塩 実施例 128と同様にして、 6—ブロモ—3— (5—メトキシメチル— [1, 2， 4] ォキサジァゾール— 3—ィル） イミダゾ [1， 2— a] ピリジン （製造例 26 3化合物） 3 lmg、 3 - (2—フルオロフェニル） — 1—卜リチルー 1 4 _ ピラゾリルポ口ン酸 （製造例 197化合物） 135 m gより標題化合物 7 m gを得 た。
MS m/e(ESI) 391 (MH+) 実施例 595
Figure imgf000671_0001
6 - [3— （2, 6—ジフルオロフェニル） 一 1 f— 4—ピラゾリル] —3— (5 —メトキシメチルー [1， 2, 4] ォキサジァゾール— 3—ィル) 一イミダゾ [1, 2- a] ピリジン · 2トリフルォロ酢酸塩
実施例 128と同様にして、 6—プロモ— 3 _ (5—メトキシメチルー [1, 2, 4] ォキサジァゾ—ルー 3—ィル） イミダゾ [1, 2— a] ピリジン （製造例 26 3化合物) 3 1 m g、 3 - (2, 6—ジフルオロフェニル) 一 1一トリチル— 1 H 一 4一ピラゾリルボロン酸 （製造例 21 1化合物） 140 m gより標題化合物 9 m gを得た。
MS m/e(ESI) 409 (MH+) 実施例 596
Figure imgf000671_0002
1一 （3— { 6 - [3— (2—フルオロフェニル） 一 1 — 4—ピラゾリル] —ィ ミダゾ [1， 2— a] ピリジン _ 3—ィル } ― [1, 2, 4] ォキサジァゾ—ル一 5—ィルメチル） 一ピロリジンー— 2—オン · 2トリフルォロ酢酸塩 実施例 128と同様にして、 1一 [3— （6—プロモイミダゾ [1， 2— 3] ピリ ジン一 3—ィル） 一 [1， 2， 4] ォキサジァゾ—ルー 5—ィルメチル] —ピロリ ジン— 2—オン （製造例 264化合物） 36mg、 3— (2—フルオロフェニル） 一 1—トリチルー 1 — 4—ピラゾリルポロン酸 （製造例 197化合物） 135m より標題化合物 3 m gを得た。
MS m/e(ESI) 444 (MH+) 実施例 597
Figure imgf000672_0001
1 - (3— {6_ [3 - (2, 6ージフルオロフェニル) _ 1 Jf— 4—ピラゾリル] 一^ Γミダゾ [1， 2— a] ピリジン _ 3—ィル } 一 [1, 2， 4] ォキサジァゾ— ルー 5—ィルメチル) 一ピロリジン— 2—オン · 2トリフルォロ酢酸塩
実施例 128と同様にして、 1一 [3— （6—プロモイミダゾ [1, 2_ a] ピリ ジン— 3—ィル） 一 [1， 2, 4] ォキサジァゾ一ルー 5—ィルメチル] 一ピロリ ジン— 2—オン （製造例 264化合物） 36mg、 3- (2, 6—ジフルオロフェ ニル） 一 1一トリチルー 1 4—ビラゾリルポ口ン酸 （製造例 211化合物） 1 40 m gより標題化合物 9 m gを得た。
MS m/e(ESI) 462 (MH+) 実施例 598
Figure imgf000672_0002
(3 - {6— [3- (2—フルオロフェニル） 一 1 4一ピラゾリル] 一イミダ ゾ [1, 2— a] ピリジン— 3—ィル } 一 「1, 2， 4] ォキサジァゾ—ル— 5.— ィルメチル） ジメチルァミン · 3トリフルォロ酢酸塩 実施例 128と同様にして、 [3— （6—プロモイミダゾ [1, 2— a] ピリジン —3—ィル） — [1， 2， 4] ォキサジァゾ—ルー 5—ィルメチル] ージメチルァ ミン （製造例 265化合物） 32mg、 3— （2—フルオロフェニル） 一 1一トリ チル _ 1 /一 4—ピラゾリルポロン酸 （製造例 197化合物） 135mgより標題 化合物 7 mgを得た。
MS m/e(ESI) 404 (MH+) 実施例 599
Figure imgf000673_0001
(3— { 6 - [3— (2, 6—ジフルオロフェニル） 一 1 一 4 _ピラゾリル] 一 イミダゾ [1, 2— a] ピリジン— 3—ィル } 一 [1, 2, 4] ォキサジァゾ—ル 一 5—ィルメチル） ジメチルァミン · 3トリフルォロ酢酸塩
実施例 128と同様にして、 [3— (6—ブロモイミダゾ [1, 2— a] ピリジン —3—ィル） ― [1， 2, 4] ォキサジァゾ一ルー 5—ィルメチル] ージメチルァ ミン （製造例 265化合物） 32mg、 3 - (2, 6ージフルオロフェニル) - 1 一トリチル— 1 — 4—ビラゾリルポロン酸 （製造例 21 1化合物） 140mgよ り標題化合物 14m gを得た。
MS m/e(ESI) 422 (MH+) 実施例 600
Figure imgf000673_0002
3 - (5—ベンジル— [1， 2， 4]ォキサジァゾ—ルー 3—^ Γル )ー6— [3— （2， 6—ジフルオロフェニル) 一 1 if— 4一ピラゾリル] 一イミダゾ [1, 2— a] ピ リジン · 3塩酸塩 実施例 68と同様にして、 実施例 432で得られた 3— (5—べンジルー [1, 2 4] ォキサジァゾ一ルー 3—ィル)— 6— [3— (2, 6—ジフルオロフェニル） 一 1 _トリチルー 1 if一 4一ピラゾリル] 一イミダゾ [1, 2— a] ピリジン 65m gから、 標題化合物 30mg (無色結晶） を得た。 H-NMRは、 塩フリー体のもの を記載した。
¾-NMR (CDC13)
δ： 4.30(s, 2H), 6.94-7.03(m, 2H), 7.23-7.43(m, 7H), 7.66(dd, J=9.2, 0.8Hz, IH), 7.95(s, IH), 8.33(s, 1H)， 9.08-9.12(m, IH)
MS m/e (ESI) 455 (MH+) 実施例 601
Figure imgf000674_0001
3 - 「5— (3， 3， 3—トリフルォロプロピル） 一 [1， 2， 4] ォキサジァゾ —ルー 3—ィル Ί —6— [3— (2， 6—ジフルオロフェニル） 一 1H— 4—ピラ ゾリル] —イミダゾ [1, 2— a] ピリジン
実施例 68と同様にして、 実施例 433で得られた 3— [5— （3， 3， 3_トリ フルォロプロピル） ― [1, 2， 4] ォキサジァゾ—ル— 3—ィル] 一 6— [3— (2, 6—ジフルオロフェニル） 一 1一トリチルー 1 —ピラゾリル] 一イミ ダゾ [1， 2— a] ピリジン 83mgから、 標題化合物 19mg (無色結晶） を得 た。 'H-NMRは、 塩フリー体のものを記載した。
- NMR (CDC13)
δ： 2.70- 2.83(m, 2H), 3.17- 3.30(m, 2H), 6.95-7.06(m, 2H), 7.31(dd, J=9.2, 1.6Hz, IH), 7.35-7.45(m, IH), 7.68(d, J=9.2Hz, IH), 7.97(s, IH), 8.33(s, IH), 9.02-9.1 l(m, IH) MS m/e (ESI) 461 (MH+) 実施例 602
Figure imgf000675_0001
3— (5—シクロプロピル一 [1， 2， 4]ォキサジァゾ—ルー 3—ィル i— 6— [ 一 （2, 5—ジフルオロフェニル） 一 1 JJ一 4—ピラゾリル] 一イミダゾ 「1， _2 一 a] ピリジン · 3塩酸塩
実施例 68と同様にして、実施例 434で得られた 3 _ (5—シクロプロピル一 [1 2， 4]ォキサジァゾ一ルー 3—ィル)— 6— [3— (2, 5—ジフルオロフェニル) 一 1—トリチルー 1 if— 4一ピラゾリル] —イミダゾ [1， 2— a] ピリジン 92 mgから、 標題化合物 4 Omg (無色結晶） を得た。
'H-NMR (DMSO-d6)
8 1.10-1.23(m, 2H), 1.26-1.38(m, 2H), 2.35-2.48(m, IH), 7.24-7.48(m, 3H), 7.64-7.80(m, IH), 7.84- 7.96(m, IH), 8.26- 8.54(m, 2H), 8.91(brs, IH)
MS m/e (ESI) 405 (MH+) 実施例 603
Figure imgf000675_0002
6 - [3 - (2, 6—ジフルオロフェニル) 一 1 f 一 4一ピラゾリル] _3— （2 -ピリジニル） イミダゾ [ 1， 2— a] ピリジン · 2塩酸塩
実施例 68と同様にして、 実施例 435で得られた 6— [3— （2， 6—ジフルォ 口フエ'ニル） 一 1—卜リチルー 1 — 4—ピラゾリル] 一 3— （2—ピリジニル） イミダゾ [1， 2— a] ピリジン 238mgから、 標題化合物 4 Omg (無色結晶） を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6)
5： 7.14- 7.21(m, 2H), 7.22-7.42(m, IH), 7.50-7.62(m, IH), 7.83-8.12(m, 4H), 8.32 - 8.50(m, 2H), 8.80-8.90(m, 1H), 9.83-9.90(m, 1H)
MS m/e (ESI) 374 (MH+) 実施例 604
Figure imgf000676_0001
6一 [3— (2, 6—ジフルオロフェニル) - 1 -4-ピラゾリル] _— 3 _— (4 一フルオロフェニル) イミダゾ [1, 2 _ a] ピリジン ·塩酸塩
実施例 68と同様にして、 実施例 436で得られた 6— [3— （2， 6—ジフルォ 口フエニル） — 1一トリチルー 1 4_ピラゾリル] 一 3— （4一フルオロフェ ニル） イミダゾ [1, 2_ a] ピリジン 250mgから、 標題化合物 86mg (無 色結晶） を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6)
δ： 7.14- 7.24(m, 2H), 7.35-7.42(m, 2H), 7.43- 7.52(m, 2H), 7.53-7.63(m, 1H)， 7.87- 8.1 l(m, 3H), 8.33(d, J=3.2Hz, 1H), 8.47(d， J=2.4Hz, 1H)
MS m/e (ESI) 391 (MH+) 実施例 605
Figure imgf000676_0002
6 - 「3_ (2—フルオロフェニル） 一 1 ff— 4—ビラゾリル] 一 3— (5—イソ プロピル— [1， 2， 4] ォキサジァゾ—ルー 3—ィル)—イミダゾ [1, 2— a] ピリジン · 3塩酸塩
実施例 68と同様にして、 実施例 437で得られた 6— [3— (2—フルオロフェ ニル） 一 1—トリチルー 1 _4—ピラゾリル] —3— (5—イソプロピル— [1 SL9
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9ST1-0/iOdf/X3d Ζ.0Ϊ880/Ζ0 OAV 3_ベンゾ [1, 3] ジォキソール- 5—ィル一6— [3— （2—フルオロフェニ ル） — 1 ff一 4—ピラゾリル] イミダゾ [1， 2— a] ピリジン . トリフルォロ酢 酸塩
6- [3 - (2 _フルオロフェニル) — 1—トリチルー 1 JJ— 4—ピラゾリル] 一 3—ョ一ドイミダゾ [1, 2— a] ピリジン （製造例 2 7 1化合物） 6 5mg (0. l Ommo l ) 、 3, 4ーメチレンジォキシフエ二ルポロン酸 34mg (0. 20 mmo 1 ) 、 テトラキス (トリフエニルフォスフィン) パラジウム 6mgの 2N炭 酸ナトリウム水溶液 0. 2mLおよび 1， 2—ジメトキシェタン 2mL溶液を 8 5°C 5時間加熱した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出 し、 有機層をメンブランフィルタ一でろ過後、 溶媒を留去した。 残渣にジクロロメ タン lmLおよびトリフルォロ酢酸 2 mLを加え 40°Cで終夜放置した。 トリフル ォロ酢酸を少量残して溶媒を留去後、 ジメチルスルホキシド 2mLを加え、 メンブ ランフィルターでろ過した。 高速液体クロマトグラフィー （WAKO PAK O DSカラム、 溶媒：水 ァセトニトリル Z0. 1%トリフルォロ酢酸） で精製し、 標題化合物 26mgを得た。
'H-NMR (DMSO-d6)
δ： 6.14(s, 2H), 6.79(brd, J=8.4Hz, IH), 6.98(d, J=8.4Hz, IH), 7.00(brs, IH), 7.17- 7.34(m, 2H), 7.41-7.56(m, 2H), 7.79(brd, J=9.2Hz, IH), 7.89(d, J=9.2Hx, IH), 8.00-8.14 (m,2H)
MS m/e(ESI) 399 (MH+) 実施例 608
Figure imgf000678_0001
3—べンゾ [1, 3] ジォキソ一ルー 5—ィルー 6 - [3— （2， 6—ジフルォロ フエニル） - 1 H-4-ビラゾリル] イミダゾ [ 1， 2 - a] ピリジン · トリフル ォロ酢酸塩
実施例 607と同様にして、 6— [3— （2, 6—ジフルオロフェニル） 一1—ト リチル— 1 ff一 4一ピラゾリル] 一 3—ョ一ドィミダゾ [ 1 , 2 _ a] ピリジン（製 造例 269化合物） 67mg、 3, 4—メチレンジォキシフエ二ルポロン酸 34m gより標題化合物 3 m gを得た。
MS m/eCESI) 417 (MH+) 実施例 609
Figure imgf000679_0001
3— （3， 4—ジフルオロフェニル )一 6— [3— (2 _フルオロフェニル) — Iff 一 4—ピラゾリル] イミダゾ [1， 2— a] ピリジン · トリフルォロ酢酸塩 実施例 607と同様にして、 6— [3— （2—フルオロフェニル） 一 1_トリチル _ 1 /_4一ピラゾリル] 一 3—ョードイミダゾ [1, 2_ a] ピリジン （製造例 271化合物） 65mg、 3, 4—ジフルオロフェニルポロン酸 32mgより標題 化合物 7 mgを得た。
MS m/efESI) 391 (MH+) 実施例 610
Figure imgf000679_0002
3— (3, 4—ジフルオロフェニル )_ 6— [3— （2， 6—ジフルオロフェニル) 一 1 /一 4—ビラゾリル] イミダゾ [1, 2— a] ピリジン · トリフルォロ酢酸塩 実施例 607と同様にして、 6- [3— (2, 6—ジフルオロフェニル) — 1ート リチルー 1 JJ_ 4一ピラゾリル] — 3—ョ一ドィミダゾ [ 1 , 2— a] ピリジン（製 造例 269化合物） 67mg、 3， 4—ジフルオロフェニルポロン酸 32 mgより 標題化合物 5 mgを得た。
MS m/e(ESI) 409 (MH+) 実施例 61 1
Figure imgf000680_0001
3- (3, 5—ジフルオロフェニル)一 6 - [3— （2—フルオロフェニル） — 1 H 一 4一ピラゾリル] イミダゾ [1, 2— a] ピリジン， トリフルォロ酢酸塩 実施例 607と同様にして、 6— [3— (2—フルオロフェニル） 一 1—トリチル 一 1 — 4一ピラゾリル] 一 3—ョ一ドイミダゾ [1， 2— a] ピリジン （製造例 271化合物） 65mg、 3, 5—ジフルオロフェニルポロン酸 32mgより標題 化合物 1 lmgを得た。
MS m/e(ESI) 391 (MH+) 実施例 612
Figure imgf000680_0002
3— (3, 5—ジフルオロフェニル)一 6 - [3— (2， 6—ジフルオロフェニル） 一 1 /ー4一ピラゾリル] イミダゾ [1， 2— a] ピリジン · トリフルォロ酢酸塩 実施例 607と同様にして、 6— [3— (2, 6—ジフルオロフェニル） 一 1—ト リチルー 1 Ji一 4一ピラゾリル] — 3—ョードイミダゾ [ 1 , 2— a] ピリジン（製 造例 269化合物） 67mg、 3， 5—ジフルオロフ 二ルポロン酸 32mgより 標題化合物 3 mgを得た。
MS m/e(ESI) 409 (MH+)
6フ8 実施例 6 1 3
Figure imgf000681_0001
3 - [4- (ジフルォロメトキシ) フエニル] — 6— [3— (2—フルオロフェニ ル） 一 1 H— 4—ピラゾリル] イミダゾ [1 , 2— a] ピリジン ·塩酸塩
製造例 2 7 1で得られた 6— [3 - (2—フルオロフェニル) - 1一卜リチルー 1 ff— 4一ピラゾリル] — 3—ョードイミダゾ [1， 2— a] ピリジン 2 0 0mgと 製造例 2 7 2で得られた 2 _ (4—ジフルォロメトキシフエ二ル） —4, 4, 5, 5—テトラメチル [1， 3, 2] ジォキサボロラン 1 2 6mgを用いて実施例 42 0と同様の方法でカップリング反応を行い、 引き続き、 実施例 6 8と同様にしてト リチル基の脱保護を行い、 標題化合物 9 5 mg' (無色結晶） を得た。
lH-NMR (DMSO-d6)
δ： 7.18- 7.60(m, 9H), 7.96- 8.08(m, 2H), 8.13(brs, 1H), 8.30-8.40(m, 2Ή)
MS m/e (ESI) 421 (MH+)
Figure imgf000681_0002
3— [4— (ジフルォロメトキシ) フエニル] 一 6— . [3— (2, 6—ジフルォロ フエニル） 一 1 ff— 4—ピラゾリル] イミダゾ [1 , 2 _ a] ピリジン ·塩酸塩 製造例 2 6 9で得られた 6— [3 - (2, 6—ジフルオロフェニル） — 1—トリチ ルー 1 — 4—ピラゾリル] 一 3—ョードイミダゾ [1， 2— a] ピリジン 2 0 0 mgと製造例 2 7 2で得られた 2 _ (4—ジフルォロメトキシフエ二ル） 一4, 4
6フ9 089
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5 - C4- (3—チアゾールー 2—^ Γル—イミダゾ [1 , 2— a] ピリジン— 6— ィル） — 1 f ーピラゾール— 3—ィル] ーチォフェン— 2—力ルポン酸 ジメチル アミド · 2塩酸塩
実施例 444で得られた 5 _ [4- (3—チアゾールー 2—ィル—イミダゾ [1， 2 - a] ピリジン一 6—ィル） 一 1—トリチルー l ーピラゾールー 3—ィル] 一 チォフェン一 2—力ルボン酸 ジメチルアミド 2 9mgをテトラヒドロフラン-メ 夕ノール （1 ： 1) の混合溶媒 8. 0mL、 5N塩酸 3. OmLと室温で 3時間放 置した。 反応液を中和した後酢酸ェチルにて抽出し、 NHシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （酢酸ェチル /へキサン） で精製した。 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液 で塩酸塩とし、 メタノール一酢酸ェチルから再結晶して標題化合物 2 Omgを無色 結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d6)
δ： 3.05(brs, 6H), 7.06(d, J=3.8Hz, IH), 7.34(d, J=3.8Hz, IH), 7.84(dd, J=9.4, 0.8Hz, IH), 7.87(d, J=3.2Hz, IH), 7.95(d, J=3.2Hz, IH), 7.99(d, J=9.4Hz, IH), 8.18(s, IH), 8.78(s, IH), 9.78- 9.79(m, IH)
MS m/e (ESI) 421 (MH+) 実施例 6 1 9
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モルホリンー 4 _ィルー { 5— [4— （3—チアゾール _ 2—ィル—イミダゾ
[1 , 2 - a] ピリジン一 6—ィル） 一 1 f /ーピラゾールー 3—ィル] —チォフエ ン— 2—ィル } 一メタノン · 2塩酸塩
実施例 6 7と同様にして、 モルホリン一 4一ィル— { 5— [4一 （3—チアゾール — 2—ィル—イミダゾ [1， 2 _ a] ピリジン一 6—ィル） — 1—トリチル— I f 一ピラゾ一ルー 3—ィル] ーチォフェン一 2—ィル } メタノン （実施例 445化合 物） 47 mgから標題化合物 2 7mgを無色結晶として得た。
'H- NMR (DMSO - d6)
δ： 3.58(brs, 8H)， 7.06(d, J=4.0Hz, IH), 7.29(d, J=4.0Hz, IH), 7.80(d, J=9.0Hz, IH), 7.86(d, J=3.4Hz, IH), 7.94(d, J=3.4Hz, IH), 7.97(d, J=9.0Hz, IH), 8.18(s, IH), 8.74(s, IH), 9.78(s, IH)
MS m/e (ESI) 463 (MH+) 実施例 6 2 0
Figure imgf000685_0002
ピロリジン— 1—ィルー { 5— [4— （3—チアゾール— 2—ィル—イミダゾ
[1 , 2 - a] ピリジン一 6—ィル） 一 1 —ピラゾール一 3 _ィル] —チォフエ ン— 2—ィル } メタノン · 2塩酸塩'
実施例 6 8と同様にして、 ピロリジン— 1ーィルー { 5— [4- (3—チアゾ一ル 一 2 _ィル—イミダゾ [1 , 2— a] ピリジン— 6—ィル） 一 1—トリチルー 1 ーピラゾール一 3—ィル] ーチォフェン一 2ーィル } メタノン （実施例 446化合 ϊ-89
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3— （3—フルオロー 4—メトキシフエ二ル） 一6— [3— （4—フルオロフェニ ル） — Iff一 4一ピラゾリル] イミダゾ [1， 2— a] ピリジン ·塩酸塩
実施例 79と同様な方法により、 3_ (3—フルオロー 4ーメトキシフエニル） 一 6— [3— （4—フルオロフェニル） — 1 _トリチル _ Iff— 4一ピラゾリル] ィ ミダゾ [ 1， 2— a] ピリジン （実施例 448化合物） 142 m gから標題化合物 89 mgを無色結晶として得た。
Ή-NMR (DMSO-d6)
δ： 3.92(s， 3H), 7.18-7.25(m, 2H)， 7.31(dd, J=8.4, 8.4Hz, IH), 7.33-7.37(m, 1H)， 7.45- 7.51(m, 3H), 7.89(dd, J=9.2, 1.6Hz, IH), 8.01(dd, J=9.2, 0.8Hz, IH), 8.19(brs, IH), 8.29(dd, J=1.6, 0.8Hz, IH), 8.31 (s, IH)
MS m/e(ESI)403 (MH+) 実施例 623
Figure imgf000687_0002
5— {6_ [3— （4—フルオロフェニル） 一 1 4—ピラゾリル]イミダゾ [1, 2- a] ピリジン一 3—ィル } —1—インダノン
実施例 80と同様にして、 5— {6- [3- (4ーフ.ルオロフェニル） _ 1一トリ チル— 1 — 4一ピラゾリル] イミダゾ [1， 2— a] ピリジンー3—ィル） 一 1 一インダノン（実施例 449化合物） 1 1 Omgから標題化合物 27 mgを得た（淡 黄色結晶、 再結晶溶媒：メタノ一ルージェチルエーテル） 。
'H-NMR (CDC13) 989
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実施例 68と同様の方法により、 （4S) — 4— (6— {6- [3— （4一フルォ 口フエニル） — 1一トリチル— 1 if— 4_ピラゾリル] イミダゾ [1, 2— a] ピ リジン一 3—ィル } -1, 3—ベンゾチアゾールー 2—ィル） 一 4—ヒドロキブ夕 ンニトリル （実施例 455化合物） 65 m gから標題化合物 27 m gを無色結晶と して得た。 .
¾-NMR (DMSO- d6)
δ： 2.04-2.14(m, IH), 2.25-2.35(m, IH), 2.63-2.77(m, 2H), 5.03-5.09(m, IH), 7.17-7.26(m, 2H), 7.48-7.55(m, 2H), 7.67(dd, J=8.4, 2.0Hz, IH), 7.81-7.88(m, IH), 8.00-8.04(m, IH), 8.07(d, 8.4Hz), 8.18(brs, IH), 8.38(d, J=2.0Hz, IH), 8.41(s, IH), 8.46(m, IH)
MS m/e(ESI)495(MH+) 実施例 629
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Nl - (4—メチルー 1， 3一チアゾール— 2—ィル) —4一 [6— (1 U— 4 ピラゾリル） イミダゾ [1, 2— a] ピリジン一 3—ィル] ベンズアミド · 2塩酸 実施例 68と同様の方法により、 N1— (4—メチルー 1, 3—チアゾ一ル—2— ィル） 一 4一 [6 - (1—トリチルー 1 — 4—ピラゾリル） イミダゾ [1, 2— a] ピリジンー3—ィル] ベンズアミド （実施例 456化合物） 43mgから、 標 題化合物 31 m gを淡黄色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d6) 069
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MS m/e(ESI)478(MH+) 実施例 633
Figure imgf000694_0001
4- ( {5- [6 - (3—メチルー 1 — 4—ピラゾリル） イミタゾ [1， 2— al ピリジン— 3—ィル] 一 2—チェ二ル} スルホニル） ブタン二トリル ·塩酸塩 実施例 68と同様の方法により、 4一 ( {5- [6 - (3—メチル— 1一トリチル — l^f 一 4一ピラゾリル） イミダゾ [1， 2 _ a] ピリジン一 3—ィル] 一 2—チ ェニル } スルホニル） ブタン二トリル （実施例 463化合物） 14 Omgから標題 ィ匕合物 51 m gを無色結晶として得た。
Ή-NMR (DMSO-d6)
δ： 1.95-2.02(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.66(t, J=7.2Hz, 2H), 3.57-3.63(m, 2H), 7.89(d, J=4.0Hz, IH), 8.02(d, J=4.0Hz, IH), 8.04(s, IH), 8.05(d, J=10Hz, IH), 8.09-8.14(m, IH), 8.57(s, IH), 8.68(m, IH)
MS m/e(ESI)412(MH+) 実施例 634
Figure imgf000694_0002
Nl_ チル一Nl_ (4_メチル— 1， 3—チアゾールー 2 fル） —4一 「6 一 （3—メチル一 Iff一 4—ピラゾリル） イミダゾ [1, ピリジン一 3— ィル 1 一 1一ベンゼンスルホンアミド
実施例 80と同様の方法により、 Vl_メチル _iVl— (4—メチル _ 1, 3—チ ァゾ一ル— 2—/ Γル） 一 4— [6 - (3—メチルー 1一トリチルー 1 /f_ 4一ビラ ゾリル） イミダゾ [1， 2— a] ピリジン— 3—ィル] 一 1一ベンゼンスルホンァ ミド （実施例 464化合物） 1 1 Omgから、 標題化合物 39 mgを無色結晶とし て得た （再結晶溶媒：酢酸ェチル） 。
'H-NMR (CDC13)
δ： 2.29(d, J=1.2Hz, 3H), 2.42(s, 3H), 3.48(s, 3H), 6.56(d, J=1.2Hz, IH), 7.34(dd, J=9.2, 1.6Hz, IH), 7.66(s, IH), 7.69-7.77(m, 3H), 7.80(s, IH), 7.95-7.98(m, 2H), 8.33(dd, J=1.6, 1.2Hz, IH)
MS m/e(ESI)465(MH+) 実施例 635
Figure imgf000695_0001
(3 R) 一 1一 （ {4一 [6_ (3—メチルー 1H— 4一ピラゾリル）イミダゾ [1 2 - a] ピリジン _ 3—ィル] フエ二ル} スルホニル） テトラヒドロー 1H— 3— ピロール '塩酸塩
実施例 68と同様の方法により、 （3R) — 1— ( {4- [6— （3—メチル一 1 一トリチルー 4—ピラゾリル） イミダゾ [1， 2— a] ピリジン— 3—ィル] フエ二ル}スルホニル）テトラヒドロー 1 i一 3—ピロ一ル（実施例 465化合物) 70 m gから、 標題化合物 38 m gを無色固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d6)
δ： 1.61- 1.71(m, IH), 1.71-1.83(m, IH), 2.36(s, 3H), 3.06-3.12 (m, IH), 3.22-3.40(m, 3H), ^69
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9Slt /Z0dT/13d .01880/ΣΟ OAV 実施例 640
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Nl _ (5—メチルー 1， 3—チアゾールー 2 fル） —2—フルオロー 4一 一 （3—メチル一 1 ff_4一ピラゾリル） イミグゾ [1， 2— a] ピリジン一 3— ィル] ベンズアミド · 2塩酸塩
実施例 63 9と同様にして、 実施例 470化合物 58mgと 2—アミノー 5—メチ ルー 1， 3—チアゾール 1 3mgから標題化合物 3 lmgを淡黄色結晶として得た。 ]H-NMR (DMSO- d6)
δ： 2.40(d, J= 1.2Hz, 3H), 2.42(s, 3H), 7.25(d, J=1.2HZ, IH), 7.80(d, J=8.0, 1,6Hz, IH), 7.91(dd, J=11.2, 1.6Hz, IH), 7.98(dd, J=8.0, 8.0Hz, IH), 8.07(s, IH), 8.12(dd, J=9.2, 0.8Hz, IH), 8.20(dd, J=9.2, 1.6Hz, IH), 8.58(s, IH), 8.70(m, IH)
MS m/e(ESI)433(MH+) 実施例 6 1
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iVl [5— ( ίーブチル) 一 1， 3， 4 _チアジァゾ一ルー 2—ィル] —2—つ ルオロー 4— [6— (3—メチルー 1 一 4一ピラゾリル） イミタゾ [1 , 2— a] ピリジン一 3—ィル] ベンズアミド ' 2塩酸塩
実施例 63 9と同様にして、 実施例 47 0化合物 5 8mgと 2—アミノー 5— t- プチルー 1, 3， 4ーチアジアゾール 1 8mgから標題化合物 43mgを無色結晶 として得た。
'H-NMR (DMSO -も）
δ : 1.45(s, 9H), 2.42(s, 3H), 7.82(dd, J=8.0, 1.6Hz, IH), 7.93(dd, J=11.2, 1.6Hz, IH), 8.01(dd, J=8.0, 8.0Hz, IH), 8.063(s, IH), 8.11(dd, J=9.2, 0.8Hz, IH), 8.19(dd, J=9.2, 1.6Hz, 1H)， 8.57(s, IH), 8.72(dd, J=1.6, 0.8Hz, IH)
MS m/e(ESI)476(MH+) 実施例 6 4 2
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N l― [ 5 - (ェチルスルファニル) 一 1 3 4ーチアジアゾールー 2一^ Γル] 一 2—フルオロー 4一 [ 6— （3—メチル一 1 — 4一ピラゾリル） イミダゾ [ 1
2 - a ] ピリジン一 3—ィル] ベンズアミド · 2塩酸塩
実施例 6 3 9と同様にして、 実施例 4 7 0化合物 2 8 m gと 2—アミノー 5— （ェ チルスルファニル） 一 1 3 4—チアジアゾール 8 . 2 m gから標題化合物 1 6 m gを無色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO- d6)
δ : 1.81(t J=7.2Hz, 3H), 2.42(s, 3H), 3.28(q, J=7.2Hz, 2H), 7.82(dd, J=8.0, 1.6Hz, IH), 7.94(dd, J=11.2, 1.6Hz, IH), 8.03(dd, J=8.0, 8.0Hz, IH), 8.05(brs, IH), 8.08(dd, J=9.2, 1.2Hz, 1H)， 8.13(dd, J=9.2, 1.2Hz, IH), 8.52(s, IH), 8.71(dd, J=1.2, 1.2 Hz, IH)
MS m/e(ESI)480(MH+) 実施例 6 4 3
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Nl— [2— (2—ピリジル） ェチル] — 2—フルオロー 4— [6- (3—メチル — 1 if一 4—ピラゾリル） イミダゾ [1, 2— a] ピリジン— 3—ィル] ベンズァ
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実施例 6 3 9と同様にして実施例 47 0化合物 5 8mgと 2— （2—アミノエチ ル） ピリジン 1 3. 5 m gから標題化合物 28 m gを無色結晶として得た。 塩酸塩 にする操作を除き、 実施例 6 8と同様にトリチル基の脱保護を行った。
'H-NMR (CDC13)
6： 2.44(s, 3H), 3.14(t, J=6.4Hz, 2H), 3.91-3.98(m, 2H), 7.19(ddd, J=7.6, 4.8, 1.2Hz, IH), 7.21-7.24(m, IH), 7.33(dd, J=12.8, 1.6Hz, IH), 7.34(dd, J=9.2, 1.6Hz, IH), 7.50(dd, J=8.0, 1.6Hz, IH), 7.65(ddd, J=8.0, 8.0, 1.6Hz, 1H)， 7.67(s, IH), 7.74(dd, J=9.2, 0.8Hz, IH), 7.80(s, IH), 7.78-7.88(m, IH), 8.25(dd, J-8.0, 8.0Hz, IH), 8.35(dd, J=1.6, 0.8Hz, IH), 8.57- 8.60(m, IH)
MS m/e(ESI)441(MH+) 実施例 649
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Nl— (4一メチル— 1， 3—チアゾ一ルー 2—^ Γル） 一 2—フルオロー 4_ [6 一 （1 4—ピラゾリル） イミタゾ [1, 2— a] ピリジン一 3—ィル] ベンズ アミド · 2塩酸塩
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Nl— (1, 3 _チアゾール _ 2—^ Γル） —2—フルオロー 4一 [6— (1H-4 一ピラゾリル） イミタゾ [1， 2— a] ピリジン一 3—ィル] ベンズアミド · 2塩 酸塩
実施例 79と同様にして、 N1 - (1， 3—チアゾールー 2—ィル) —2—フルォ 口— 4一 [6 - (1—トリチルー 1 if一 4一ピラゾリル） イミダゾ [1， 2— a] ピリジン—3 _ィル] ベンズアミド （実施例 479化合物） 15 Omg力 ^ら、 標題 化合物 98 mgを淡黄色結晶として得た。 .
¾- NMR (DMSO- ）
(3: 7.36(d, J=3.6Hz, IH), 7.59(d, J=3.6Hz, 1H)， 7.79(dd, J=8.0, 1.6Hz, IH), 7.90(dd, J=11.2, 1.6Hz, IH), 8.00(dd, J=8.0, 8.0Hz, IH), 8.08(d, J=9.2Hz, IH), 8.25-8.36(m, 3H), 8.5 l(s, IH), 8.92(m, IH)
MS m/e(ESI)405(MH+) 実施例 652
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Nl— (4—シクロプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル） 一2—フルオロー
4— [6— （1 i _4一ピラゾリル） イミダゾ [1, 2— a] ピリジン一 3—ィル] SOL
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4— [6— (1 H— 4一ピラゾリル） イミダゾ [1， — 2— a] ピリジン一 3—ィル] ド · 2塩酸塩
実施例 79と同様にして、 N — (6—フルオロー 1, 3—べンゾチアゾ一ルー 2 Γル） —2—フルオロー 4— [6— （1一トリチルー 1 — 4一ピラゾリル） ィ ミダゾ [1, 2- a] ピリジン一 3—ィル] ベンズアミド (実施例 497化合物) 48mgから、 標題化合物 3 lmgを淡黄色結晶と NH. て得た。
¾- NMR (DMSO-d6)
δ: 7.36(ddd, J=8.8, 8.8, 2.4Hz, IH), 7.79-7.87(m, 2H), 7.93(dd, J=11.2, 1.2Hz, IH), 7.99(dd, J=8.4, 2.4Hz, IH), 8.02-8.09(m, 2H), 8.25(d, J=9.2Hz, IH), 8.28-8.37(br.2H), 8.48(s, IH), 8.92(m, IH), 13.1(brs, IH)
MS m/e(ESI)473(MH+) 実施例 670
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Nl— [6— (トリフルォロメトキシ) — 1， 3—べンゾチアゾールー 2—ィル]
_2—フルオロー 4— [6— （1 — 4—ピラゾリル） イミダゾ [1, 2_ a] ピ リジン一 3—ィル] ベンズアミド . 2塩酸塩
実施例 79と同様にして、 N1— [6— （トリフルォロメトキシ） 一 1， 3—ベン LTL
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N1 - [ (1 S) - 2 - (4一フルオロフェニル） _ 1ーメチルー 2—ォキソェチ ル] _2—フルオロー 4一 [6— （1 _トリチルー 1 H—4—ピラゾリル） イミダ ゾ [ 1 , 2 - a] ピリジン— 3—ィル] ベンズアミド （実施例 500化合物) 27 01118を1, 4一ジォキサン 5 mLにけん濁し、 4N塩化水素 1， 4一ジォキサン 溶液を加えた。 1時間放置後、 へキサンとジェチルエーテルを加え、 沈殿した固体 を集め減圧乾燥した。 エタノールから結晶化して、 標題化合物 1 1 Omgを淡灰色 結晶として得た。 （光学純度； 74 % e e )
'H-NMR (DMSO-d6)
δ： 1.41(d, J=7.2Hz, 3H), 5.49-5.58(m, IH), 7.37-7.44(m, 2H), 7.71(dd, J=7.6, 1.6Hz, IH), 7.76-7.84(m, 2H), 8.00(d, J=8.8Hz, IH), 8.08-8.18(m, 3H), 8.29(brs, 2H), 8.34(s, IH), 8.84(s, IH), 8.93-8.98(m, IH)
MS m/e(ESI)472(MH+) 実施例 673 6てん
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実施例 47 2化合物 1 32mgと （2R _ 2—アミノー 1一 （3—クロ口フエ二 ル） プロパン一 1一オン （製造例 32 2化合物） 5 lmgを実施例 50 0と同様に して反応させ、 実施例 67 2と同様の方法でト チル基の脱保護を行なうことによ り、 標題化合物 90 m gを無色結晶として得た。 （光学純度； 9 5 % e e )
¾-NMR (DMSO-d6)
<5:1.42(d, J=7.2Hz, 3H), 5A5-5.55(m, IH), 7.61(dd, J=8.0, 8.0Hz, IH), 7.72(ddd, J=8.0, 8.0, 1.6Hz, IH), 7.45-7.65(m, 3H), 7.97-8.05(m, 2H), 8.07(d, J=9.2Hz, IH), 8.25-8.35(m, 3H), 8.46(s, IH), 8.88(m, IH), 9.05(d, J=6.8Hz, IH) 実施例 6 7 8
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Nl— (2， 4ージフルオロフェニル） 一 2—フルオロー 4— [6— ( 1 f- 4 - ピラゾリル) イミダゾ [1， 2— a] ピリジン一 3—ィル] ベンズアミド '塩酸塩 実施例 7 9と同様にして、 N1― (2， 4—ジフルオロフェニル) 一 2—フルォロ 一 4一 [6— （1—トリチルー I f 一 4—ピラゾリル） イミダゾ [1, 2— a] ピ リジン— 3—ィル] ベンズアミド （実施例 50 5化合物） 7 9mgから、 標題化合 物 5 5 mgを無色結晶として得た。
¾-NMR (DMSO- ）
δ： 7.12-7.21(m, IH), 7.37-7.46(m, IH), 7.73-7.84(m, 2H), 7.89(d, J=11.2Hz, IH), 7.99(dd, 1=7.6, 7.6Hz, IH), 8.09(d, J=9.2Hz, 1H)， 8.30(d, J=9.2Hz, IH), 8.33(s, 2H), 8.50(s, IH), 8.90(s, IH), 10.3(s, IH)
MS m/e(ESI)434(MH+)
Figure imgf000725_0001
Nl― [3 - (メチルスルホニル） フエニル] 一 2—フルオロー 4一 [6 - (I ff
—4一ピラゾリル） イミダゾ [1, 2— a] ピリジン一 3—ィル] ベンズアミド ' 実施例 79と同様にして、 N1— [3 - (メチルスルホニル) フエニル] 一 2—フ ルオロー 4— [6— （1一トリチルー Iff一 4一ピラゾリル） イミダゾ [1， 2 _ a] ピリジン一 3—ィル] ベンズアミド （実施例 50 6化合物） 1 33mgから、 標題化合物 8 0 m gを無色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d6)
δ： 3.24(s, 3H)， 7.66-7.74(m, 2H)， 7.80(dd, J=7.6, 1.6Hz, IH), 7.91(dd, J=10.8, 1.6Hz, IH), 7.98(dd, J=7.6, 7.6Hz, IH), 8.02-8.07(m, IH), 8.10(d, J=9.2Hz, IH), 8.31(dd, J=9.2, 1.6Hz, IH), 8.34(brs, 2H), 8.44(s, IH), 8.51(s, IH), 8.92(s, IH), 11.0(s, IH)
MS m/e(ESI)476(MH+) 実施例 680 灘 O /-S88AV養vu 9 ofcld
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Nl— (2—クロ口一 6—フルオロフェニル) 一 2—フルオロー 4 - [6— ( 1 H —4一ピラゾリル） イミダゾ 2 _ a] ピリジン一 3—ィル] ベンズアミド - 塩酸塩
実施例 79と同様にして、 N1— ( —クロ口一 6 _フルオロフェニル） 一 2—フ ルォ口— 4— [6 - ( 1一トリチルー 1 //一 4 _ビラゾリル) イミダゾ [1, 2 - a] ピリジン— 3—ィル] ベンズアミド （実施例 509化合物） 17mgから標題 化合物 8 m gを無色結晶として得た。
-NMR (DMSO- ）
δ 7.36-7.51(m, 3H), 7.76-7.82(m, IH), 7.90(d, J=11.2Hz, IH), 7.86-8.02(m, IH), 8.08(d, J=9.2Hz, IH), 8.27-7.37(m, 3H), 8.50(s, IH), 8.93(s, IH), 10.32(s, IH)
MS m/e (ESI) 450 (MH+) 実施例 684
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Nl— (2, 6—ジフルオロフェニル) —2—クロロー 4— [6 - ( 1 H— 4—ピ ラゾリル） イミダゾ [1, 2— a] ピリジン— 3—ィル] ベンズアミド '塩酸塩 実施例 79と同様にして、 N1— (2, 6—ジフルオロフェニル) —2—クロ口一 4— [6 - (1 -トリチル— 1 i一 4 _ピラゾリル) イミダゾ [1, 2 - a ピリ ジン一 3—ィル] ベンズアミド （実施例 459化合物） 52 mgから標題化合物 2 し し
989
(+HJAI) 6ZP (ISH) SVi (HI 's)ん 8·8 '(HI 's)es-8 '(HZ 's)££'8 '(Ηΐ ^ΕΖΊ ¾'6=f 'ΡΡ)εε·8 '(Ηΐ 'ΖΗ0· =ί 'P ·8 '(HI Γ6=ί 'Ρ)Π·8 '(Ηΐ 'sjq)£0'8 '(HI ·ΐ=ί 'Ρ)Ι0·8 '(HI 1 '0·8=ί 'ΡΡ)¾·ん '(Ηΐ 'ΖΗ0'8=Γ 'Ρ) 8·ん '(HI 'ΖΗ0'5=Γ 'P)gi'A '(Η£ £VZ： 9
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N1 - (5 _フルオロー 2—ピリジル） ー2—クロロー 4— [6 - (Iff一 4—ピ ラゾリル） イミタゾ [1， 2— a] ピリジン— 3 _ィル] ベンズアミド · 2塩酸塩 実施例 79と同様にして、 N1—. HN. (5—フルオロー 2—ピリジル） 一2—クロ口一 4一 [6— （1一トリチルー 1 _4_ピラゾリル） イミダゾ [1, 2— a] ピリ ジン一 3—ィル] ベンズアミド （実施例 51 1化合物） 36 mgから標題化合物 3 Omgを無色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO- d6)
δ: 7.82-7.88(m, 2H), 7.91(dd, J=8.0, 1.4Hz, IH), 8.00(d, J=1.4Hz, IH), 8.11(dd, J=9.4,
I. OHz, IH), 8.25-8.35(m, 4H), 8.41(d, J=3.2Hz, IH), 8.53(s, IH), 8.85-8.86(m, IH),
II.32(s, IH)
MS m/e (ESI) 433 (MH+) 実施例 687
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Nl一 (5—メチルイソキサゾ一ルー 3—ィル） 一 2.—フルオロー 4一 [6 - (1 — 4—ピラゾリル）イミタゾ [1, 2_ a) ピリジン一 3—ィル]ベンズアミド - 2塩酸塩
実施例 79と同様にして、 N1— (5—メチルイソキサゾ一ルー 3 _ィル） - 2 - フルオロー 4一 [6— （1一トリチル— 1 — 4一ピラゾリル） イミダゾ [1， 2 らてし
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9SI爾 Odf/IOd .0T880/Z0 OAV ジン一 3—ィル] ベンズアミド （実施例 51 5化合物） 99111§カ^ら、 標題化合物 6 Omgを無色結晶として得た。
-NMR (DMSO-d6)
δ 1.22(t, J=7.6Hz, 3H), 2.65(q, J=7.6Hz, 2H), 7.78(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H)， 7.85(dd, J=8.6, 2.4Hz, IH), 7.87(dd, J=10.8, 1.6Hz, IH), 7.98(t, J=8.0Hz, IH), 8.12(d, J=9.3Hz, IH), 8.14(d, J=8.6Hz, IH), 8.29 (d, J=2.4Hz, IH), 8.34 (s, 2H), 8.34 (dd, J=9.3, 1.4Hz, IH), 8.55 (s, IH), 8.90-8.92 (m, IH), 11.16 (s, IH)
MS m/e (ESI) 407 (MH, 実施例 6 9 1
Figure imgf000733_0001
Nl— [4— (トリフルォロメトキシ) フエニル] - 2—フルオロー 4 - [6— ( 1 — 4—ピラゾリル)イミタゾ [1， 2— a] ピリジン一 3—ィル]ベンズアミド · 塩酸塩
実施例 79と同様にして、 N1— [4- (トリフルォロメトキシ) フエニル] - 2 —フルオロー 4— [6 - ( 1一トリチルー 1 U—4—ビラゾリル) イミダゾ [1， 2- a] ピリジン一 3—ィル] ベンズアミド (実施例 5 1 6化合物) 5 8mgから 標題化合物 1 Omgを得た。
MS m/e(ESI)482(MH+) 実施例 6 9 2 ZZL
Figure imgf000734_0001
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9SIJO/30df/X3d Z.01880/20 OAV 12mgを得た。
MS m/e(ESI)434fMH+) 実施例 694
Figure imgf000735_0001
Nl— 「4— (トリフルォロメチル) フエニル] 一 2—フルオロー 4一 [6— ( 1
H—4—ピラゾリ Jレ）イミダゾ [1， 2— a] ピリジン一 3—ィル]ベンズアミド ·
¾酸塩
実施例 79と同様にして、 N1— [4— (トリフルォロメチル） フエニル] —2— フルオロー 4一 [6— （1—トリチルー Iff一 4—ピラゾリル） イミダゾ [1， 2 - a] ピリジン— 3—ィル] ベンズアミド （実施例 5 19化合物） 41mg力 ら標 題化合物 1 5mgを得た。
MS m/e(ESI)466(MH+) 実施例 695
Figure imgf000735_0002
Nl— 「2— (トリフルォロメチル) フエニル] 一 2—フルオロー 4一 [6 - ( — 4一ピラゾリル）イミタゾ [1, 2— a] ピリジン一 3—ィル]ベンズアミド · 塩酸塩
実施例 79と同様にして、 N1― [2 - (トリフルォロメチル) フエニル] 一 2— 69 m
(+HPM)££ lS3)3ui SIAI (HI 's)0"U '(HI ' VZH 'P)68'8 '(Ηΐ 'ΖΗ8·Ζ=Γ 'Ρ)8ん ·8 '(HI 's)IS'8 '(EZ ) 'S- 6Ζ·8 '(HI ' VZ '8'8=Γ 'ΡΡ)½'8 '(HI ¾9' =£ 'Ρ)80·8 '(HI ' てし '0·8=ί 'ΡΡ) 6·ん '(HI
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9SlP0/Z0dr/13d Z.01880/20 OAV
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5 - (4 _クロ口一 2—フルオロフェニル) — 3— {4- [6— （1H— 4—ビラ' ゾリル） イミダゾ [1， 2— a] ピリジン— 3—ィル] 一 1， 2， 4—ォキサジァ ゾ一ル ·塩酸塩
実施例 7 9と同様にして、 5— （4一クロロー 2—フルオロフェニル） 一 3_ {4 - [6- (1一トリチルー 1 H— 4—ピラゾリル） イミダゾ [1， 2— a] ピリジ ンー 3 ィル] — 1, 2, 4 _ォキサジァゾ一ル (実施例 5 22化合物） 3 5mg から標題化合物 9 mgを得た。
¾-NMR (CD3OD)
6： 7.47-7.51(m, 2H), 7.63-7.75(m, 3H), 7.81(br, IH), 7.87(d, J=8.4Hz, 2H), 7.99(br, 2H), 8.28(dd, J=8.4, 8.0Hz, IH), 8.39(d, J=8.4Hz, 2H), 8.67(br, IH)
MS m/e(ESI)457(MH+) 実施例 6 9 8
Figure imgf000737_0002
シクロへキシルー AT— { 2—フルォロ一 4一 [6— （1 一 4—ピラゾリル) イミダゾ [1, 2— a] ピリジン一 3—ィル] フエ二ル} ウレ 7 ·塩酸塩
実施例 7 9と同様にして、 N—シゥ Ώへキシ)] /一 Ι — {2_フルオロー 4— [6 - (1—トリチル一 — 4一ピラゾリル） イミダゾ [1, 2— a] ピリジン— 3 _ ィル] フエ二ル} ゥレア . (実施例 5 24化合物） から標題化合物を得た。
- NMR (DMSO-d6) H I) -9] ー 一口 乙一 S— [ にェ乙 ニ^ ミ ） — ]
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9 蒙 Odf/JDd Ζ.01880/20 OAV —4一ピラゾリル） イミダゾ [1， 2— a] ピリジン一 3—ィル] ベンズアミド 塩酸塩
3— (1, 1, 1一トリプチルス夕ニル) 一 6— (1—トリチル— Iff— 4一ビラ ゾリル） イミダゾ [1, 2— a] ピリジン （製造例 293化合物） 165mgと製 造例 323と同様の方法で合成した Vl— [4- (アミノスルホニル） フエニル] _4—プロモー 2—フルォロベンズアミド 85mg、 テトラキストリフエ二ルフォ スフィンパラジウム 13mgをキシレン中 70°Cで 3時間加熱した。 溶媒を減圧留 去後、 NHシリカゲルカラムにて精製し、 N1— [4一 （アミノスルホニル） フエ ニル] —2—フルオロー 4一 [6— （1—トリチルー 1 ff— 4一ピラゾリル） イミ ダゾ [1, 2_a] ピリジン一 3 _ィル] ベンズアミド 11 5mgを無色結晶とし て得た。 これを実施例 79と同様の方法でトリチル基を脱保護し、 標題化合物 82 mgを得た。
!H-NMR (DMSO-d6)
6： 7.33(brs, 2H), 7.79(dd, J=8.0, 1.6Hz, IH), 7.81-8.00(m, 6H), 8.09(dd, 1=9.6, 0.8Hz, IH), 8.30(dd, J=9.6, 1.6Hz, IH), 8.33(brs, 2H), 8.50(s, IH), 8.90(s, IH), 10.9(s, IH)
MS m/e(ESI)477(MH+) 実施例 70 1
Figure imgf000739_0001
Nl - [2 - (メチルスルホニル) フエニル] 一 2—フルオロー 4 - [6 - (1 H 一 4—ピラゾリル） イミタゾ [1, 2— a] ピリジン一 3 rル] ベンズアミド ' 塩酸塩
実施例 700と同様にして、 製造例 293化合物 15 Omgと Vl— [2— （メチ ルスルホニル） フエニル] 一 4—プロモー 2—フルォロベンズアミド （製造例 32 8ZL ε o m
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9Sl1-0/ZOdf/X3d .0Ϊ880/Ζ0 OAV 'H-NMR (DMSO-d6)
δ： 7.20-7.28(m, 2H), 7.75-7.83(m, 3H), 7.88(d, J=10.8Hz, IH), 7.94(dd, J=7.6, 7.6Hz, IH) 8.08(d, J=9.6Hz, IH), 8.29(d, =9.6Hz, IH), 8.33(br, 2H), 8.49(s, 1H)， 8.90(s, IH), 10.6(s: IH)
MS m/e(ESI)416(MH+) 実施例 7 0 5
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Nl - { 2—フルオロー 4— [ 6 - ( 1 — 4—ピラゾリル） イミダゾ [ 1， 2— a] ピリジン— 3—ィル] フエ二ル} —4—フルォロベンズアミド ·塩酸塩
実施例 7 0 0と同様にして、 製造例 2 9 3化合物 1 4 3 m gおよび、 4一フルォロ ベンゾイルクロリドと 4一プロモー 2—フルォロアニリンから合成した Vl― ( 4 ーブロモー 2—フルオロフェニル） 一4—フルォロベンズアミド 6 2 m gから、 標 題化合物 1 3 m gを無色結晶として得た。 ただし、 Stille反応は、 ヨウ化銅 （1 ) 3 m g存在下で行なった。
'H-NMR (DMSO-d6)
δ： 7,38- 7.46(m, 2H), 7.67(dd, J=8.4, 1·6Ηζ, IH), 7.82(dd, J=10.8, 1.6Hz, IH), 7.95(dd, KJ=8.4, 8.4Hz, IH), 8.07-8.215(m, 3H), 8.30(dd, J=9.2, 1.2Hz, IH), 8.34(brs, 2H), 8.44(s, IH), 8.89(s, IH), 10.4(s, IH)
MS m/e(ESI)416(MH+) 実施例 7 0 6
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N1— (1, 2—ジフエニルェチル) —2—フルオロー 4一 [6— （1 — 4—ピ ラゾリル） イミダゾ 「1， 2— a] ピリジン一 3—ィル] ベンズアミド '塩酸塩 実施例 477と同様にして、 実施例 472化合物 57mgと 1, 2—ジフエニルェ チルァミン 20mgから、 N1― (1, 2ージフエニルェチル) 一 2—フルオロー 4一 [6— （1一トリチルー 1 一 4—ピラゾリル） イミダゾ [1, 2 _ a] ピリ ジン— 3—ィル] ベンズアミド 77mgを得た。 続いて実施例 68と同様の方法で トリチル基を脱保護して、 標題化合物 35 mgを無色結晶として得た。
Figure imgf000746_0002
δ： 3.18-3.31(m, 2H), 5.46- 5.54(m, IH), 7.12- 7.16(m, 2H), 7.20-7.39(m, 9H), 7.42(dd, J=11.2, 1.2Hz, IH), 7.51(dd, J=8.0, 1.2Hz, IH), 7.91(brs, 2H)， 7.99(s, IH), 8.04(dd, J=9.2, 1.2Hz, IH), 8.25(ddd, J=8.0, 8.0, 1.2Hz, 1H)， 8.39-8.44(m, 2H)
MS m/e(ESI)502(MH+) 実施例 71 1
Figure imgf000746_0003
Nl— ( 1—フエニルシクロペンチル) 一 2—フルオロー 4一 [6 - ( 1 H- 4 - ピラゾリル） イミダゾ [1, 2— a] ピリジン一 3—ィル] ベンズアミド
実施例 477と同様にして、 実施例 472化合物 57mgと 1一フエニルシクロべ ンチルァミン 16mgから、 N1— (1—フエニルシクロペンチル) 一 2—フルォ fL
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9 爾 Odf/ェ:) d .0Ϊ880/Ζ0 OAV 実施例 713
Figure imgf000748_0001
Nl, Vl—ジメチルー 2— （4一 { 6 - [3— (4一フルオロフェニル) — 1 U 一 4 _ピラゾリル] イミダゾ [1, 2— a] ピリジン一 3—ィル } フエノキシ） ァ セトアミド，塩酸塩
実施例 94と同様の方法により、 6— [3— (4—フルオロフェニル） 一 1—トリ チル— 1 Jf一 4—ピラゾリル ] _ 3— （ 1 , 1， 1—トリブチルス夕ニル） イミダ ゾ [1, 2— a] ピリジン （製造例 294化合物） 100mg、 Nl, Nl—ジ チルー 2— (4—ョ一ドフエノキシ） ァセトアミド 57mgから 7V1, iVl—ジメ チルー 2— (4- { 6 - [3— (4—フルオロフェニル） 一 1—トリチルー 1 一 4_ピラゾリル] イミダゾ [1， 2— a] ピリジン一 3—ィル } フエノキシ） ァセ トアミド 58mgを得た。 続いて、 実施例 67と同様の方法でトリチル基を脱保護 し、 標題化合物 1 Omgを得た。
MS m/e(ESI)456(MH+) 実施例 714
Figure imgf000748_0002
6 - {6— [3— (4一フルオロフェニル) 一 1—トリチル一 1 ff一 4ーピラゾリ ル] 一 1 H-ベンゾ [d] イミダゾールー 1一^ 0レ} ニコチン酸 ェチルエステル 6—クロ口ニコチン酸 メチルエステルと 5—ブロモー 1 JJ —ベンゾ [c ] イミ ダゾ一ルから製造例 1 0 5と同様にして、 6— (6—ブロモー 1 ベンゾ [d] イミダゾールー 1—ィル） ニコチン酸 メチルエステルと 6— （5—ブロモ— I f -べンゾ [d] イミダゾ一ルー 1一ィル） ニコチン酸 メチルエステルの 1 ： 1の 位置異性体混合物 1. 0 gを得た。 この混合物 1. 0 gと 3— （4一フルオロフェ ニル） 一 1一トリチルー 1 一 4一ピラゾリルポ口ン酸 （製造例 25化合物） 1. 7 5 gを実施例 29と同様の反応を行い、 位置異性体をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （酢酸ェチルノへキサン） で分離して標題化合物 734mgを得た。 ¾-NMR (CDC13)
δ 1.44(t, J=7.0Hz, 3H), 4.44(q, J=7.0Hz, 2H), 6.94- 7.00(m, 2H), 7.24-7.38(m, 8H), 7.32-7.40(m, 9H), 7.47-7.51(m, 3H), 7.77(d, J=8.4Hz, IH), 7.90(d, J=1.2Hz, IH), 8.38(dd, J=8.4, 2.2Hz, IH), 8.63(s, IH), 9.10(dd, J=2.2, 0.8Hz, IH) 実施例 7 1 5
Figure imgf000749_0001
6— {6- [3 - (4一フルオロフェニル) — 1 _トリチルー 1 H— 4—ピラゾリ ル] 一 1 H-ベンゾ [d] イミダゾ一ルー 1ーィル } ニコチン酸
6— { 6 - [3 - (4一フルオロフェニル) — 1一トリチルー 1 ff—4—ピラゾリ ル] — I ff-ベンゾ [d] イミダゾールー 1—ィル } ニコチン酸 ェチルエステル (実施例 7 14化合物） 743mg力、ら、 実施例 443と同様の反応により、 標題 化合物 65 9 m gを淡褐色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO- ）
δ： 7.11-7.24(m, 9H), 7.32- 7.44(m， 11H), 7.58(s, IH), 7.68(d, J=8.0Hz, IH), 7.95(d, J=8.4Hz, IH), 8.20(d, J=1.2Hz, IH), 8.38(dd, J=8.4, 1.9Hz, IH) , 8.85(d, J=1.9Hz, IH), 8.63(s, IH) 実施例 716
Figure imgf000750_0001
6 - {6— [3— （4—フルオロフェニル） 一 1一トリチル _ 1 if— 4—ピラゾリ ル 1 一 1H-ベンゾ [d] イミダゾールー 1ーィル } — N, N—ジ チルーニコチ ンアミド
実施例 444と同様の方法で、 6_ {6- [3— （4一フルオロフェニル） 一 1一 トリチルー 1 JJ一 4一ピラゾリル] — 1 H-ベンゾ [d] イミダゾール一 1ーィル } ニコチン酸 （実施例 715化合物） 10 Omgとジメチルァミン 2. 5mLから標 題化合物 43mgを得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 3.09(brs, 3H), 3.17(brs, 3H), 6.94-7.00(m, 2H), 7.25- 7.30(m, 8H), 7.32-7.36(m, 9H), 7.47-7.52(m, 3H), 7.77(d, J=8.4Hz, IH), 7.82(d, J=0.8Hz, IH), 7.89(d, J=8.4， 2.4Hz, IH), 8.55-8.58(m, 2H) 実施例 717
Figure imgf000750_0002
(6— { 6 - [3— (4—フルオロフェニル) 一 1一トリチルー 1 /一 4—ピラゾ リル] — 1 H -べンヽゾ [ ] イミダゾールー 1ーィル } —ピリジン一 3—ィル） 一 モルホリン一 4一ィル一メタノン
実施例 444と同様の方法で、 6— {6- [3— （4—フルオロフェニル） ー 1一 卜リチルー 1 ff_ 4一ピラゾリル] — 1 H -べンゾ [d] イミダゾールー 1ーィル } O/SAV-S880vu/fcld 9さ s
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2—フルオロー 4— [6— （1—トリチル— 1 — 4一ピラゾリル） 一 1 ff-ベン ゾ [d] イミダゾールー 1一ィル] 安息香酸 ェチルエステル
4— (6—ブロモ _ 1 f -ベンゾ id] イミダゾ一ルー 1 _ィル) 一 2—フルォロ
—安息香酸 ェチルエステル （製造例 334化合物） 385 mgと 1一トリチルー
1 /一 4ーピラゾリルポロン酸 488mgから実施例 29と同様の反応により、 標 題化合物 534 m gを淡桃色結晶として得た。
-NMR (CDC13)
δ： 1.44(t, J=7.0Hz, 3H)， 4.46(q, J=7.0Hz, 2H), 7.18-7.23(m, 6H), 7.30-7.38(m, 10H), 7.39- 7.44(m, 2H), 7.59(d, J=1.2Hz, 1H), 7.66(s, 1H), 7.8 l(d, J=8.8Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 8.09(s, 1H), 8.18(t, J=8.4Hz, 1H) 実施例 720
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2—フルオロー 4— [6— ( 1一トリチルー 1 — 4—ビラゾリル) — Iff-ベン ゾ 「 d] イミダゾールー 1一ィル] 安息香酸
2—フルオロー 4一 [6— （1—トリチルー 1 Jf— 4一ピラゾリル） 一 1 -ベン ゾ [d] イミダゾールー 1一ィル] 安息香酸 ェチルエステル （実施例 719化合 物） 534m gから製造例 310と同様の反応により、 標題化合物 443 mgを淡 桃色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d6)
δ: 7.12-7.18(m, 6H), 7.34-7.42(m, 9H), 7.49(dd, J=8.4, 1.8Hz, 1H), 7.70-7.74(m, 2H), フ 50
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(6 - {6- [3 - (4 _フルオロフェニル） 一 1 ff— 4一ピラゾリル] 一 1 H- ベンゾ [d] イミダゾールー 1ーィル } 一ピリジン— 3—ィル） ― （3—メトキシ ピロリジン一 1一ィル） メタノン · 2塩酸塩
実施例 68と同様にして、 （6— {6 - [3- (4一フルオロフェニル） 一 1—ト リチル— 1 i一 4—ビラゾリル] 一 1 -ベンゾ [ d] イミダゾール— 1一^ Γル} —ピリジン一 3—ィル） 一 （3—メトキシピロリジン— 1一ィル） メタノン （実施 例 718化合物） 44m gから標題化合物 24mgを無色結晶として得た。
'Η- NMR (DMSO-d6)
δ： 1.92-2.60(m, 2H), 3.27(s, 3H), 3.40-3.74(m, 4H), 3.94-4.06 (m， IH), 7.17-7.24(m, 2H), 7.28-7.34(m, IH), 7.41-7.49(m, 2H), 7.74(dd, J=8.4, 0.4Hz, IH), 7.94- 8.00(m, 2H), 8.18- 8.23(m, IH), 8.25(dd, J=8.8, l.OHz, IH), 8.62-8.64(m, IH), 9.30(s, IH)
MS m/e (ESI) 483 (MH+) 実施例 726
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N— (2—ジメチルアミノエチル) 一 6— { 6 - [3— (4—フルオロフェニル) — 1 H— 4—ピラゾリル] —— 1 H-ベンゾ [ d] イミダゾ一ルー 1ーィル } -N-
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-6- ( 1—トリチルー 1 i— 4一ビラゾリル） キナゾリン
製造例 340で得られた 6—ブロモ _4一 [4- (2—フルオロー 5—メチルスル ホニルフエニル） ピぺラジン一 1—ィル] キナゾリン 165mgと 1—トリチル一
1 一 4一ビラゾリルポロン酸 138mgを実施例 168と同様に反応させ、 標題 化合物 21 lmgを無色アモルファスとして得た。
'H-NMR (CDC13)
6： 3.07(s， 3H), 3.32-3.42(m, 4H), 3.90-3.99(m, 4H), 7.18-7.68(m, 18H), 7.70(s, 1H), 7.82(dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.88(d, J=8.8Hz, 1H), 7.91(d, J=2.0Hz, 1H), 8.02(s, 1H), 8.73(s, IH) 実施例 731
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4一 Γ4— (3 _フルオロー 5—メチルスルホニルフエニル）ピぺラジン一 1ーィル 1 一 6— ( 1—トリチルー 1 — 4—ビラゾリル） キナ.ゾリン
製造例 346で得られた 6—プロモー 4_ [4一 （3—フルオロー 5—メチルスル' ホニルフエニル） ピぺラジン一 1一^ rル] キナゾリン 95mgと 1一トリチル一 1 H— 4—ピラゾリルポロン酸 94mgを実施例 168と同様に反応させ、 標題化合' 物 13 Omgを淡黄色アモルファスとして得た。 S L
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7.50(m, 2H), 7.58(s, 1H), 7.89 (dd, J=8.8, 1.8Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.12(d J= 1.8Hz, lH),9.22(s, 1H) 実施例 744
Figure imgf000769_0001
5— [6— （3—メチル— 1一トリチル— 1 ーピラゾールー 4—ィル] キナゾリ ン一 4ーィル } チォフェン— 2—スルホン酸 （2—ジメチルアミノエチル） メチ ルアミド
5― (6—プロモキナゾリン— 4—ィル） ーチォフェン一 2—スルホン酸 (2—ジ メチルアミノエチル） ーメチルーアミド （製造例 376化合物） 50mgと 3—メ チルー 1 _卜リチルー 1 — 4一ピラゾリルボロン酸 （製造例 30化合物） 53m gから実施例 9と同様の反応をし、 標題化合物 75mgを得た。
'H-NMR (CDC13)
δ 2.28(s, 6H)， 2.54(s, 3H), 2.53 - 2.59(m， 2H)， 2.94(s, 3H)， 3.22-3.27(m, 2H), 7.21-7.26(m, 6H), 7.33-7.38(m, 9H), 7.57(s, 1H), 7.67 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.80 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.93 (dd, J=8.6, 2.0Hz, 1H) , 8.07 (d, J=8.6Hz, 1H) , 8.37 (d， J=2.0Hz, 1H) , 9.26(s, 1H) 実施例 745
Figure imgf000769_0002
5- {6- [3— _(4_フルオロフェニル） 一 1一トリチルー 1 ffーピラゾールニ 4一ィル] キナゾリン一 4—ィル } チォフェン— 2—スルホン酸メチルアミド
5 - (6—プロモキナゾリン一 4一^ fル） —チォフェン一 2—スルホン酸 メチル アミド （製造例 379化合物） 200mgと 3— （4一フルオロフェニル） 一 1一 トリチルー 1/f一 4—ビラゾリルポロン酸 （製造例 25化合物） 303mgから実 施例 9と同様の反応により、 標題化合物 356 mgを黄色アモルファスとして得た。 'H-NMR (CDC13)
δ： 2.82(d, J=5.2Hz, 3H), 6.92 (d, J=4.0Hz, IH) , 7.05-7.1 l(m, 2H), 7.23-7.29(m, 6H), 7.33- 7.38(m, 9H), 7.44 (d, J=4.0Hz, IH) , 7.45-7.50(m, 2H), 7.58(s, IH), 7.89 (dd, J-8.6, 1.8Hz, IH), 8.05 (d, J=8.6Hz, IH) , 8.11 (d, J=1.8Hz, IH) , 9.22(s, IH) 実施例 746
Figure imgf000770_0001
5 - { 6 - [3— (4—フルオロフェニル） 一 1一トリチルー 1 —ピラゾ一ル一 4一^ fル] キナゾリン— 4—ィル } チォフェン一 2—スルホン酸 （2—クロロェチ ル） メチルアミド
5— {6- [3— （4一フルオロフェニル） 一 1—トリチル— 1 —ピラゾ一ルー 4一^ Γル] キナゾリン一 4—ィル } チォフェン一 2ースルホン酸メチルアミド (実 施例 745化合物） 3 14111 を 、 V—ジメチルホルムアミド 8mLに溶解させ て、 水素化ナトリウム 2 lmgを加えて 20分間攪拌し、 1, 2—ジクロロェタン 0. 35mL を加えて室温で 2時間攪拌した。 さらに、 1， 2—ジクロ口ェ夕ン 0. 35mL を加えて 60 で 24時間攪拌した。 水を加えて酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧 留去した後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル） で精 製して標題化合物 325 mgを黄色アモルファスとして得た。 】H -匪 R (CDCI3)
δ： 2.98(s, 3H), 3.41-3.46(m, 2H), 3.69-3.73(m, 2H), 6.93 (d, J=4.0Hz, IH), 7.03-7.1 l(m: 2H), 7.23-7.29(m, 6H), 7.34- 7.38(m, 9H), 7.40 (d, J=4.0Hz, IH), 7.45-7.50(m, 2H), 7.58(s; IH), 7.90 (dd, J=9.0, 1.8Hz, IH), 8.05 (d, J=9.0Hz, IH), 8.11 (d, J=1.8Hz, IH), 9.23(s: IH) 実施例 747
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5— {6— [3— (4一フルオロフェニル) 一 1—卜リチルー 1 Jfーピラゾールー
4—ィル] キナゾリン一 4—ィル } チォフェン— 2—スルホン酸 [2— (4—メ トキシフエ二ル) 2一才キソェチル] メチルアミド
5- { 6 - [3 - (4一フルオロフェニル) 一 1 _トリチル— 1 /-/一ピラゾールー 4一ィル] キナゾリン— 4—ィル } チォフェン— 2—スルホン酸メチルアミド （実 施例 745化合物） 50mgを iV、 iV—ジメチルホルムアミド 3mLに溶解し、 水 素化ナトリウム 3. lmgを加えて室温で 0. 5時間攪拌した。 氷冷攪拌下、 4— メトキシフエナシルブロマイド 18mgの V、 TV—ジメチルホルムアミド 2mL溶 液を加えて氷冷攪拌下 1. 0時間攪拌した。 水を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層 を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して、 シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン） で精製して、 標題化合物 47mgを得た。
■H-NMR (CDC13)
δ： 2.96(s, 3H), 3.89(s, 3H), 4.59fs.2H), 6.94 (d, J=4.0Hz, IH), 6.94-6.99(m, 2H), 7.04- QLL
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3— [1— (6—プロモキナゾリン一 4 _ィル） ピぺリジン一 4 _ィルォキシ] ― ベンゾニトリル （製造例 394化合物） 8 lmgと 3—メチル— 1—トリチルー 1
H—4—ピラゾリルポ口ン酸 （製造例 30化合物） 92 m g力 ^ら実施例 9と同様の 反応をし、 標題化合物 9 3 mgを得た
¾- NMR (CDC13)
6： 1.90-2.07(m, 2H), 2.15-2.24(m, 2H), 2.52(s, 3H), 3.65-3.72(m, 2H), 3.97-4.03 (m， 2H), 4.64- 4.69(m, IH), 7.18-7.36(m, 18H), 7.39-7.43(m, IH), 7.49 (s, IH), 7.73(dd, J=8.8, 2.1Hz, IH), 7.85 (d, J=2.1Hz, 1H)， 7.86(d， J=8.8Hz, IH), 8.72(s, IH) 実施例 7 6 2
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(4—フルオロフェニル） ― { 1一 [6— （3—メチル— 1一トリチルー 1 ーピ ラゾールー 4 ίル） キナゾリン一 4一ィル] ピペリ.ジン 4ーィル } メタノン [1 一 ( 6—プロモキナゾリン— 4一ィル) ピぺリジン— 4—ィル] - (4—フルォロ フエニル） メタノン （製造例 39 5化合物） 53mgと 3—メチレー 1一トリチル — 1 ff一 4—ビラゾリルポロン酸 （製造例 3 0化合物） 6 lmgから実施例 9と同 様の反応をし、 標題化合物 74mgを得た
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6—ブロモー 4 _ [4- (4—メチルスルホニルフエノキシ） ピぺリジン一 1—ィ ル] キナゾリン （製造例 397化合物） 80mgと 3—メチル— 1 _トリチル— 1 /一 4一ビラゾリルポ口ン酸 （製造例 30化合物） 83 m gから実施例 9と同様の 反応をし、 標題化合物 126mgを得た
Ή-NMR (CDC13)
δ： 1.98-2.10(m, 2H), 2.18-2.27(m, 2H)， 2.52(s, 3H), 3.05(s， 3H), 3.66-3.74(m, 2H), 3.97- 4.04(m, 2H), 4.74-4.80(m, IH), 7.07-7.1 l(m, 2H), 7.20- 7.25(m， 6H), 7.31-7.36(m, 9H), 7.49 (s, IH), 7.73 (dd, J=8.6, 2.2Hz， IH), 7.85 (d, J=2.2Hz, IH), 7.87 (d, J=8.6Hz, IH), 7.89-7.93(m, 2H), 8.73(s, IH) 実施例 765
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(5—メチルスルファ二ルチオフェン一 2 Tル） 一 . {1— [6 - (1一トリチル 一 1 f /一ピラゾ一ルー 4一ィル） キナゾリン一 4—ィル] ピぺリジン一 4ーィル } メタノン
[1一 (6—ブロモキナゾリン— 4_ィル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 (5 -メチ ルスルファ二ルチオフェン一 2—ィル) メタノン （製造例 391化合物） 100m
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9 爾 Odf/ェ:) d .01880/ZO OAV 黄色ァモルファスとして得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 1.83-2.03(m, 4H), 2.80(m, 1H), 3.18(m, 2H), 3.83(s, 3H), 4.43(m, 2H), 6.92(d, J=8.8Hz, 2H), 7.18-7.38(m, 15H), 7.46(m, 1H), 7.68(m, 2H), 7.83(m, 2H), 7.89(d, J=1.6Hz, 1H)， 8.03(d, J=0.8Hz, 1H), 8.69(s, 1H) 実施例 825
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3— {4一 [6— (1—トリチルー 1 Jf—ピラゾールー 4 _ィル） キナゾリン一 4 一ィル] ピぺラジン— 1ーィル } フエニルァミン
実施例 268に記載の方法を用い 6—プロモ— 4一クロ口キナゾリン 2. 4 と1 - (3—二トロフエニル） ピぺラジン 2. 0 g、 1一トリチル一 1H— 4—ピラゾ リルボロン酸 4. 0 gから得られた 4— [4- (3—二トロフエニル） ピぺラジン 一 1—ィル] - 6 - (1 _トリチル— Iff—ピラゾ—ルー 4一ィル） キナゾリン 3. 5 gをテトラヒドロフラン 2 1中に溶解し 1 0%パラジウム炭素 10 Omgを加 え常圧下 24時間水素添加を行った。 触媒を濾別後、 溶媒を減圧留去し標題化合物 2. 5 gを茶褐色固体として得た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 3.35(m, 4H), 3.79 (m, 4H), 6.27- 6.33(m， 2H), 6.42(dd, J=1.6, 8.0Hz, 1H), 7.10(t, J=8.0Hz, 1H), 7.20-7.38(m, 15H), 7.70(s, 1H), 7.79-7.92(m, 3H), 8.02 (s, 1H), 8.71(s, 1H) 実施例 826
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2, 2—ジメチル _iV— (3 - {4- [6 - (1—トリチル— 1 if—ピラゾールー 4一ィル） キナゾリン一 4一ィル] ピぺラジン— 1ーィル } フエニル） プロピオン アミド
実施例 825により得られた 3 _ {4- [6— （1一トリチル— 17/—ピラゾール 一 4一ィル） キナゾリン— 4—ィル] ピペラジン— 1—ィル } フエニルァミン 10 Omg、 ピバロイルク口ライド 3 Omg、 トリェチルァミン 50 ^ 1、 N, N—ジ メチルホルムアミド 1 OmLの混合物を室温で 15分間攪拌した。 混合物に水を加 え酢酸ェチルにより抽出後、 有機層を飽和食塩水により水洗し、 無水硫酸マグネシ ゥムにより乾燥させた。 溶媒を減圧留去し残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフ ィ—により精製し標題化合物 91 m gを無色の油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13)
δ 1.31(s, 3H), 3.40(m, 4H), 3.88 (m, 4H), 6.72(dd, J=8.0,2.0Hz, 1H), 6.83(dd, J=8.0,2.0Hz, 1H), 7.20-7.38(m, 16H), 7.56(t, J=2.0Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.80(dd, J=9.0, 2.0Hz, 1H), 7.86(d, 9.0Hz, 1H), 7.91(d, J=2.0Hz), 8.02(m, 2H), 8.72 (s, 1H) 実施例 827
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4ーピペラジン一 1一^ Γル一 6— （1一トリチル一 1 ff一ピラゾリル） キナゾリン 実施例 168と同様にして、 6—プロモー 4ーピペラジン— 1一ィル—キナゾリン (製造例 364化合物） 30 Omgと 1—トリチルー 1 f 一 4—ビラゾリルポロン 酸 58 lmg力ゝら、 標題化合物 30 Omgを得た。 ^ 3 二 、 ÷一 ー (Λ( dA 7 -H I - (^ Γι 4 - I ) 一 9]_ } - 8
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(Ηΐ 's)69'8 '(ΗΪ 'ΖΗ8Ό=Γ 'Ρ)Ι0'8 :(ΗΙ 'ΖΗΟ =ί 'Ρ)88·ん '(HI ¾8"8=£ 'Ρ 8·ん '(HI 'mOT '8·8=ί 'ΡΡ)8Ζ/乙 '(HI ¾8'0=1 ρ)69·ん '(Η6 ¾09ε·乙- εε·乙 '(Η9
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4— Γ4- (3—クロ口フエニル） ピぺラジンー 1一ィル] —6— （1—トリチル 一 1 —ビラゾリル） キナゾリン
実施例 168と同様にして、 6—ブロモー 4一 [4一 （3—クロ口フエニル） ピぺ ラジノ] キナゾリン （製造例 352化合物） 49 lmgと 1—トリチルー Iff— 4 一ビラゾリルポロン酸 708mgから、 標題化合物 603mgを得た。
- NMR (CDC13)
δ： 3.36-3.42(m, 4H), 3.86-3.90(m, 4H), 6.86- 6.91(m， 2H), 6.96(s, 1H)， 7.15-7.25(m, 10H), 7.30-7.40(m, 6H), 7.71(s, IH), 7.84(d, J=8.8, 2.0Hz, IH), 7.89(d, J=8.8Hz, IH), 7.92(d, J=2.0Hz, IH), 8.04(s, 1H)， 8.74(s, IH) 実施例 835
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4— 1, 4 '—ビピペリジニルー —ィル一 6— （1一トリチルー 1 H—ピラゾール 一 4一ィル） キナゾリン
実施例 168と同様にして、 4— 1, 4'ービピペリジニルー Γ Γル— 6—ブロモ キナゾリン （製造例 353化合物） 424mg、 1一トリチル _ 1 H— 4 _ピラゾ リルボロン酸 64 lmg力 ら、 標題化合物 20 Omgを得た。
Ή-NMR (CDC13)
δ： 1.45- 1.55(m, 2H), 1.61-1.70(m, 4H), 1.70-1.82(m, 2H), 1.92-2.00(m, 2H), 2.58(m, 5H)， 9Z8
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4-Γ4- (3—フルオロー 5—メチルスルホニルフエニル)ピぺラジン一 1ーィル 1 - 6 - (1 — 4一ピラゾリル） キナゾリン， 2塩酸塩
実施例 73 1で得られた 4— [4一 （3—フルオロー 5—メチルスルホニルフエ二 ル） ピぺラジン— 1—ィル]—6— (1—トリチルー 1 /一 4—ピラゾリル） キナゾ リン 13 Omgから実施例 163と同様の方法でトリチル基の脱保護と塩酸塩の 形成を行い、 標題化合物 62 mgを淡黄色結晶として得た。 - NMRは、 塩フリー 体を記載した。
-NMR (CDC13)
δ： 3.07(s, 3H), 3.50-3.60(m, 4H), 3.90-4.02(m, 4H), 6.81- 6.89(m, IH), 7.06-7.12(m, IH), 7.24-7.30(m, 2H), 7.90-7.99(m, 3H), 8.01(s, IH), 8.77(s, IH)
MS m/e (ESI) 453 (MH+) 実施例 846
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6 - [3— (4—クロ口フエニル) 一 —ピラゾール一 4一^ fル] —4— (5 - メチルスルホニルチオフェン一 2—ィル) キナゾリン · 2塩酸塩
6— [3— （4一クロ口フエニル） — 1一トリチル一 1 ーピラゾールー 4—ィル] 一 4一 (5—メチルスルホニルチオフェン一 2—ィル) キナゾリン （実施例 733 化合物） 78mgから実施例 67と同様の反応により、 標題化合物 3 lmgを橙色 結晶として得た。
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-NMR (DMSO- ）
δ： 1.68-1.78(m, 4H), 3.18-3.4 l(m, 4H), 7.22-7.34(m, 2H), 7.42-7.52(m, 3H)， 7.58(d, J=4.4Hz, IH), 8.02-8.1 l(m, 2H), 8.19(brs, IH), 8.27(s, IH), 9.22(s, IH)
MS m/e (ESI) 538 (MH+ MeOH adduct) 実施例 851
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6— 「3— (4—フルオロフェニル) 一 1 JJ—ピラゾールー 4_ィル] 一 4_ [5 一（4ーメチルビペラジン一 1一スルホニル）チォフェン一 2—ィル]キナゾリン · 2塩酸塩
6— [3— (4—フルオロフェニル） — 1一トリチルー 1 —ピラゾ一ルー 4一^ f ル] -4- [5— (4—メチルピペラジン— 1一スルホニル) チォフェン一 2—ィ 9C8 ε 98 rnm
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5— {6- [3— (4—フルオロフェニル) 一 1 ff—ピラゾ一ル一 4一ィル] キナ ゾリンー 4—ィル } チォフェン一 2—スルホン酸 メチルフエニルアミド · 2塩酸
5一 (6—プロモキナゾリン一 4—ィル） —チォフェン— 2—スルホン酸 メチル フエニルアミド と 5— （6—プロモキナゾリン _4一ィル） 一チォフェン一 3 —スルホン酸 メチルフエニルアミドの混合物 （製造例 378化合物） 7 Imgと 3—（4一フルオロフェニル）― 1一トリチル— 1 ff一 4—ピラゾリルポロン酸（製 造例 25化合物） 9 Omgから実施例 9と同様の反応により、 5— {6_ [3— (4 一フルオロフェニル) — 1—トリチル _ 1 —ピラゾール _4一ィル] キナゾリン 一 4ーィル }チォフェン一 2ースルホン酸 メチルフエニルアミドと 5 - { 6 - [ 3 - (4—フルオロフェニル) 一 1 _トリチルー 1 ffーピラゾールー 4一ィル] キナ ゾリン— 4—ィル } チォフェン一 3—スルホン酸 メチルフエニルアミドの混合物 1 14mgを得た。 これを実施例 618と同様の反応をしてシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一にて位置異性体を分離精製後、 ジクロロメタン一メ夕ノールに溶解 し、 エタノール—エーテルから再結晶を行い、 標題化合物 23 mgを橙色結晶とし て得た。
¾-NMR (DMSO- d6)
δ: 3.25(s, 3H), 7.18-7.52(m, 11H), 8.05 (d, J=8.8Hz, IH), 8.08 (dd, J=8.8, 1.6Hz, IH), 8.17 (d, J= 1.6Hz, lH),8.26(s, IH), 9.20(s, IH)
MS m/e (ESI) 486 (MH+ MeOH adduct) 0 8
838 ΓΜ¾
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'H-NMR (DMSO-d6)
δ 1.35-1.62(m, 8H), 2.74(s, 3H), 7.24-7.32(m, 2H), 7.42(d, J=4.2Hz, IH), 7.45- 7.52(m, 2H)， 7.54 (d, J=4.2Hz, IH), 8.05 (d， J=8.8Hz, IH), 8.09 (dd, J=8.8, 1.6Hz, IH), 8.18 (d, J= 1.6Hz, IH) , 8.26(s, 1H)， 9.22(s, IH)
MS m/e (ESI) 566 (MH+ MeOH adduct) 実施例 860 198 m
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5- [6- (3—メチル—1一トリチルー 1 ーピラゾールー 4—ィル） キナゾリ ンー 4—ィル] チォフェン一 2—スルホン酸 （2—ジメチルアミノエチル） メチ ルアミド （実施例 744化合物） 5 Omgから実施例 68と同様の反応により、 標 題化合物 43mgを橙色結晶として得た。
-NMR (DMSO-d6)
δ 2.52(s, 3H), 2.84(s, 3H), 2.85(s, 3H), 2.88(s, 3H), 3.34-3.42(m, 2H), 3.43- 3.50(m, 2H), 7.92 (d, J=4.2Hz, IH), 8.13(s， IH), 8.16 (d, J=4.2Hz， IH), 8.28-8.33(m, 2H), 8.46 (d, J=2.0Hz, lH),9.27(s, IH)
MS m/e (ESI) 457(MH+) 実施例 863
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5 - { 6 - [3— (4—フルオロフェニル) _ 1 / /ーピラゾール—4—ィル] キナ ゾリン— 4ーィル } チォフェン— 2—スルホン酸 メチルー [2 - (4ーメチルビ ペラジン— 1—ィル） ェチル] アミド · 4塩酸塩
5— {6- [3— (4—フルオロフェニル） 一 1—トリチル一 1 /—ピラゾ一ルー 4一ィル] キナゾリン一 4—ィル } チォフェン一 2—スルホン酸 （2—クロロェチ ル） メチルアミド （実施例 746化合物） 1 0 Omgと 1—メチルビペラジン 2 9 β 、 トリェチルァミン 72 L、 N、 iV—ジメチルホルムアミド 3 mLの混合物 を 1 1 Ot:で 24時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル及び水を加え、 有機層を分取 した。 水と飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル） にて精 製して 5— {6- [3— (4—フルオロフェニル） 一 1 _トリチルー 1 f _ピラゾ ール— 4一^ Γル] キナゾリン— 4—ィル } チォフェン一 2—スルホン酸 メチルー
[2— (4—メチルビペラジン一 1 _ィル） ェチル] アミド 41mgを得た。 これ を実施例 6 8と同様め反応をして、 標題化合物 28mgを黄色結晶として得た。
-匪 R (DMSO-d6)
δ： 2.80(brs, 3H), 2.87(s, 3H), 3.48- 3.90(m, 12H), 7.27- 7.34(m, 2H), 7.48-7.56(m, 3H), 7.64 (d, J=4.0Hz, 1H) , 8.07-8.10 (m, 2H) , 8.22(brs, 1H), 8.29 (brs, 1H) , 9.25(s, 1H) MS m/e (FAB) 592 (MH+) 実施例 864
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5 - { 6 - [3— (4—フルオロフェニル) — 1 ifーピラゾール一4—ィル] キナ ゾリンー 4—ィル } チォフェン— 2—スルホン酸 [2— (3—メトキシピロリジ ンー 1一ィル） ェチル] メチルアミド · 3塩酸塩
5— {6- [3— (4—フルオロフェニル） 一 1一トリチル _ 1 / /ーピラゾールー LfS
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5— { 6 - [3— (4—フルオロフェニル） — 17 /—ピラゾールー 4—ィル] キナ ゾリン一 4—ィル }チォフェン一 2—スルホン酸 [2— （3—メトキシフエ二ル） 2一才キソェチル] メチルアミド · 2塩酸塩
5— { 6 - [3 - (4—フルオロフェニル) 一 1一トリチルー 1 H—ピラゾールー 4—ィル] キナゾリンー 4一^「ル} チォフェン— 2—スルホン酸 [2一 (3—メ トキシフエ二ル） 2—ォキソェチル] メチルアミド (実施例 749化合物) 17 m gから実施例 618と同様の反応により、 標題化合物 4m gを橙色結晶として得た。 ¾-NMR (DMSO-d6)
δ： 2.93(s, 3H), 3.82(s, 3H), 4.88(s, 2H), 7.24-7.34(m, 3H), 7.44-7.54(m, 5H), 7.59 (d, J=7.2Hz, IH), 7.67 (d, J=3.6Hz, IH), 8.08 (brs, 2H), 8.24 (s, IH), 8.28 (s, IH), 9.25 (s, IH) .
MS m/e (ESI) 646 (MH+ MeOH adduct) 実施例 868
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-NMR (DMSO- ）
δ： 1.85-1.97(m, 2H), 2.10- 2.18(m, 2H), 3.45(s, 3H), 3.75-3.88(m, 2H), 3.88-3.97(m, IH), 4.69-4.82 (m, 2H), 7.84 (d, J=8.8Hz, IH) , 7.99 (d, J=4.0Hz, IH)， 8.20-8.34 (m, 5H) , 8.80(s, IH)
MS m/e (ESI) 468 (MH+) 実施例 88 1
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Ή-NMR (DMSO-d6)
δ： 3.55(s, 3H), 7.17- 7.38(m, 2H), 7.49(m, 2H), 8.10(m, 2H), 8.31(brs, IH), 8.48(s, IH), 9.37(s, IH), 9.42(m, IH), 13.30-13.50(br, IH)
MS m/e (ESI) 452 (MH+) 実施例 898
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実施例 84と同様の方法で、 6— [3— (4 _クロ口 _ 2—フルオロフェニル） 一 1—トリチル— 1 ifーピラゾール— 4一ィル] 一 4_ (5—メチルスルホニルチア ゾールー 2—ィル） キナゾリン （実施例 803化合物） 157mgから、 標題化合 物 73 m gを黄色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d6)
δ 3.55(s, 3H), 7.48(m, 2H), 7.59(t, J=8.0Hz, IH), 8.10(d, J=8.8Hz, IH), 8.26(dd, J=8.8, 1.6Hz, IH), 8.35(brs， IH), 8.50(s, IH), 9.22(brs, IH), 9.34(s, IH), 13.54(brs, IH) 実施例 899 698
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2, 4ージフルオロフェニル {4— [4— (5—メチルスルホニルチオフェン— 2 一ィル） キナゾリン一 6—ィル] — 1 ピラゾールー 3—ィルメチル } ァミン 水素化ナトリウム 1 5mgを iV、 TV—ジメチルホルムアミド 2mLに懸濁させ、 窒 素気流中氷水冷却下に (2， 4ージフルオロフェニル) 力ルバミン酸 ί一プチルェ ステル 41mgの V、 iV—ジメチルホルムアミド溶液 3 mLを加え、 2 0分撹拌し た。 次いで実施例 8 1 2の合成過程で得られた 6 _ (3—プロモメチルー 1一トリ チル— 1 /-/一ピラゾール— 4一ィル) -4- ( 5—メチルスルホニルチオフェン— 2—ィル） キナゾリン 1 07mgの N、 V—ジメチルホルムアミド溶液 3 mLを少 しずつ加え、 さらに 20分撹拌した。 反応液に水、 酢酸ェチルを加えて有機層を分 取し、 水 +飽和食塩水 （x 2) 、 飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル力ラムク 口マトグラフィ一 （酢酸ェチル /へキサン） で精製して 2, 4—ジフルオロフェニ ル {4— [4一 （5—メチルスルホニルチオフェン— 2—ィル） キナゾリン一 6— ィル] 一 1ートリチルー 1 /-/一ピラゾールー 3—ィルメチル } 力ルバミン酸 tーづ チルエステルの粗生成物 23 mgを黄色アモルファスとして得た。 実施例 84と同 様の方法で、 この化合物から標題化合物 4. 8 mgを淡黄色アモルファスとして得 た。
'H-NMR (CDC13)
δ： 3.23(s, 3H), 4.47(s, 2H), 6.67(m, IH), 6.77(m, IH), 6.87(m, IH), 7.39(d, J=4.0Hz, 1H)， 7.74(d, J=4.0Hz, IH), 7.92(s, IH), 8.08(dd, J=8.8, 2.0Hz, IH), 8.18(d, J=8.8Hz, IH), 8.59(d, J=2.0Hz, IH), 9.30(s, IH) 実施例 90 7 ^^Siug 6 T 3 T 8 Ρ^¾¾ί) Γι - Φ 一 一/、^ λ— ff T
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9SI爾 Odf/ェ:) <ι Z.01880/Z0 OAV •H-NMR (DMSO-d6)
δ： 1.23(m, 2H), 1.33(m, 2H), 2.66(m, IH), 7.12-7.32(m, 2H), 7.56(m, IH), 8.07(d: J=8.8Hz, IH), 8.15(d, J=8.8Hz, IH), 8.22-8.50(br, IH), 9.27(brs, IH), 9.32(s, IH) 実施例 909
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6— [3— （2, 6—ジフルオロフェニル) 一 1 //一ピラゾールー 4—ィル] 一 4 - (5—メトキシ [1, 3, 4] ォキサジァゾール— 2 _ィル） キナゾリン 実施例 84と同様の方法で、 6_ [3- (2, 6—ジフルオロフェニル） _1ート リチルー 1 ff—ピラゾールー 4一ィル] -4- (5—メトキシ [1， 3, 4] ォキ サジァゾ一ルー 2—ィル） キナゾリン （実施例 816化合物） 141mgから、 標 題化合物 3 lmgを黄色結晶として得た。
'H-NMR (CDC13)
6 4.33(s, 3H)， 7.01(d， J=8.4Hz, IH), 7.03(d, J=8.4Hz, 1H)， 7.42(m, IH), 7.86(dd, J=8.8， 2.0Hz, IH), 8.02(d, J=8.8Hz, IH), 8.11(s, IH), 9.33(d, J=2.0Hz, IH), 9.39(s, IH) 実施例 910
Figure imgf000877_0002
6 - [3— (2， 6—ジフルオロフェニル) 一 1 ーピラゾール一4一^ Γル] _4 - (1ーメチル— 1 —ピラゾ一ル— 4—ィル) キナゾリン
実施例 80と同様の方法で、 6 [3 - (2， 6—ジフルォロフエニル) — 1—ト リチルー 1 ーピラゾールー 4 _ィル] 一 4一 （1—メチルー 1 —ピラゾ一ルー 9乙 8
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9Sl 0/Z0df/X3d .01880/ZO O 例 8 2 4化合物） 2 5 6 m gから、 標題化合物 8 2 m gを淡黄色結晶として得た。 ¾-NMR (CDC13)
δ： 1.91-2.10(m, 4H), 2.80(m, 1H), 3.28(m, 2H), 3.80(s, 3H)， 4.5 l(m, 2H), 6.90(d, J=8.8Hz, 2H), 7.22(d, J=8.8Hz, 2H), 7.87-7.98(m, 4H), 8.02(s, 1H), 8.73(s, 1H) 実施例 9 1 8
Figure imgf000882_0001
4一 [ 4— ( 4一フルオロフェニル) ピペラジン一 1一ィル] 一 6— （1 H—ピラ ゾール 4一ィル） キナゾリン
実施例 2 6 8と同様の方法より、 6—ブロモー 4 _クロ口キナゾリン 2 0 O m gと 1 - ( 4—フルオロフェニル) ピぺラジン 2 2 0 m g、 1 -トリチル— 1 ff一 4— ピラゾリルポロン酸 3 0 O m gから得られた化合物を飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液で処理し、 酢酸ェチルにより抽出した、 有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸 マグネシウムにより乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一により精製し、 標題化合物 1 2 O m gを淡黄色固体として得た。
- NMR (DMSO- ）
δ 3.40(m, 4H), 4.29(m, 4H), 6.95-7.00(m, 2H), 7.06-7.12 (m, 2H) , 7.80 (d, J=8.6Hz, 1H) , 8.24-8.30 (m, 4H) , 8.80 (s, 1H) 実施例 9 1 8と同様にして実施例 9 1 9から 9 2 2の化合物を得た。
実施例 9 1 9
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9S O/ZOdf/IDd .01880/ίΟ OAV 実施例 92 2
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4一— [4一 (3—メトキシメチルフエニル) ピぺラジン一 1一ィル] - 6 - (1 Jf
—ピラゾールー 4一ィル） キナゾリン
Ή-NMR (CDC13)
(5： 3.41(s, 3H), 3.47(m, 4H), 3.95(m, 4H)， 4.46(s, 2H), 6.88 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.93(d5 J=8.0Hz, 1H), 7.00(s, 1H), 7.28 (t, J=8.0Hz, 1H) ,7.88- 7.96(m, 4H), 8.02(d, J=1.5Hz, 1H) 8.75 (s, 1H) 実施例 92 3
Figure imgf000884_0002
4一 [4一 ( 5 _メチルスルホニルチオフェン一 2 _ィル) ピぺラジン一 1—ィル] -6 - ( 1 ピラゾールー 4ーィル) キナゾリン · 3塩酸塩
実施例 9 1 8と同様の方法より、 6—ブロモ一 4一クロ口キナゾリン 1 2 Omgと 1一 (5 _メチルスルホニルチオフェン— 2ィル) ピぺラジン 1 2 0mg、 1ート リチル一 1 f_4一ピラゾリルボロン酸 2 6 Omgから得られた 4— [4一 （5— メチルスルホニルチオフェン一 2一ィル) ピぺラジン一 1 _ィル] — 6— (1 H- ピラゾール— 4_ィル） キナゾリンを酢酸ェチルに溶解し、 4N塩化水素酢酸ェチ ル溶液により処理し、 得られた不溶物を集め、 標題化合物を淡黄色固体として得た
'H-NMR (DMSO- ）
δ： 3.19fs.3H), 3.60(m, 4H), 4.39(m, 4H), 6.29 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.48 (d, J=4.4Hz, 1H), £88 ra)00'ん 6·9 '(HI 'ΖΗ8·乙 =ί 'Ρ) S8'9 '(Ht ^)\Y '(H ¾ ·£ '(H£ ' 68 '(HZ 's)ん 6Ί： 9
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(9P-OSWa) ^PSiN-H, 單翊掘ロ 乙 Γι 4 e · Γι,Α- Φ- {Λ(
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(HI 's) is "8 X ·8-1^·8 '(HI ¾8'8=1 'Ρ)08·乙 '(HI ¾9-8=Γ 'i)£VL '(HI
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'(Ηΐ '∞)2Γ8 '(HI £ΖΗ9'Ζ=Γ 'Ρ)88·乙 '(HI ¾ί ·6=ί 'Ρ)ΐ8·ん '(Η ' )££ '(Hi^ ¾)68'£： 9
(9P- OSWa) ¾[HN-Ht
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;∞)9ε·8寸 2·8 '(HI ¾9'8=Γ 'Ρ)ε8·ん '(IK HZ;ん =ί 'Ρ)£Γん '(Η '^ε^'^ '(Ht 'ΪΠ)86·£： 9
(9p-osna) H^N-H,
9SlP0/Z0dF/13d .0Ϊ880/Ζ0 OAV
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4— [ 4— ( 2—フルオロフェニル） ピぺラジン一 1—ィル] ー6— （1 —ピラ ゾールー 4—ィル） キナゾリン， 3トリフルォロ酢酸塩
'H-NMR (DMSO- ）
δ： 3.28(m, 4H), 4.32(m, 4H), 6.96-7.20(m, 4H), 7.81(d, J=9.0Hz, IH), 8.22-8.34(m, 4H), 8.80(s, IH) 実施例 9 4 1
Figure imgf000892_0002
4— 「4— ( 3—フルオロフェニル) ピぺラジン一 1—ィル] 一 6— （I ffーピラ ゾ—ル— 4一ィル） キナゾリン · 3トリフルォロ酢酸塩
'H-NMR (DMSO- ）
6： 3.54(m, 4H), 4.29(m, 4H)， 6.55(t, J=8.0Hz, IH), 6.70- 6.79(m, 2H), 7.25(q, J=8.0, IH), 7.80fd, J=9.2Hz), 8.22-8.34(m, 4H), 8.80(s, IH) 実施例 9 4 2
Figure imgf000892_0003
4— [ 4一 （3、 _5—ジフルオロフェニル） ピぺラジン一 1—ィル] — 6— —ピラゾールー 4—ィル） キナゾリン， 3トリフルォロ酢酸塩
-匪 R (DMSO-d6)
δ： 3.60(m, 4H), 4.29(m, 4H), 6.49(m, 1H), 6.60(dd, J=2.0,11.2Hz, 2H), 7.81(d, J=9.0Hz, 1H), 8.23- 8.34(m, 4H), 8.80(s, 1H) 実施例 9 4 3
Figure imgf000893_0001
4— [ 4一 （4—クロ口フエニル） ピぺラジン一 1一ィル] — 6— ( 1 H—ピラゾ —ル—4—ィル) キナゾリン · 3トリフルォロ酢酸塩
- NMR (DMSO-も）
δ： 3.45(m, 4H), 4.32(m, 4H), 6.94(d, J=9.0, 2H), 7.27(d, J=9.0Hz, 2H), 7.80(d, J=9.3Hz, IH), 8.24- 8.30(m, 4H), 8.8 l(s, 1H) 実施例 9 4 4
Figure imgf000893_0002
4— [ 4 - ( 4 -トリフルォロメチルフエニル） ピぺラジン一 1—ィル] — 6— ( 1 —ピラゾールー 4—ィル） キナゾリン， 3トリフルォロ酢酸塩
Ή-NMR (DMSO- d6)
δ： 3.67(m, 4H), 4.36(m, 4H), 7.01(d, J=8.4Hz, 2H), 7.55(d, J=8.4Hz, 2H), 7.81(d, J=8.4Hz: IH), 8,24- 8.30(m, 4H), 8.82(s, IH) 実施例 9 4 5 Z68
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(HI £s)e8'8 UP '∞)セ ε·8-£ 8 '(HI ¾ί 6=1： 'Ρ)Ι8·ん ·'(ΗΙ 'ΖΗΖ/8=Γ IS 'ん '(Η£ '∞)8Γ/τ 8Γん '(Η )9£ '(R '^)£9'Ζ '(HI '∞) ·£ '(HI '0·乙 =ί 'Ρ)5Γΐ： Q
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9 爾 Odf/ェ:) d .0Ϊ880/Ζ0 OAV
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4— 「4一 （3— t—ブチルスルホニルフエニル） ピぺラジン一 1一ィル] —6— ( 1 ーピラゾールー 4一ィル） キナゾリン · 3トリフルォロ酢酸塩
¾-NMR (DMSO- ）
δ： 1.23(s, 9H), 3.60(m, 4H), 4.32(m, 4H), 7.16-7.21(m, 2H), 7.29(d, d=8.0Hz, IH), 7.51(t, J=8.0Hz, lH),.7.80(d, J=8.6Hz, IH), 8.23-8.32(m, 4H), 8.80(s, IH) 実施例 9 5 1
Figure imgf000896_0002
2 - ( 3— { 4 - [ 6— （1 ff—ピラゾールー 4 _ィル） キナゾリン _ 4一ィル] ピぺラジン一 1ーィル } ベンゼンスルホニル） エタノール · 3トリフルォロ酢酸塩 - NMR (DMSO-d6)
δ 3.43(t, J=6.8Hz, 2H), 3.60- 3.70(m, 6H), 4.37(m, 4H), 7.20-7.32(m, 3H), 7.49(t, J=8.2Hz, lH),.7.81(d, J=8.4Hz, IH), 8.23-8.32(m, 4H), 8.83(s, IH) 実施例 9 5 2
Figure imgf000896_0003
TV—メチル—3— { 4— [ 6 - ( 1 Jf—ピラゾール一 4—ィル） キナゾリン一 4一 ィル] _ピペラジン— 1ーィル } ベンゼンスルホンアミド ' 3トリフルォロ酢酸塩 S68
(HI 's)£8'8 '(UP ¾£'8-½-8 '(HI 'ΖΗ9"8=Γ :Ρ)ΐ8·ん '(HI L=i 'Ρ)6 ん '(HI ·乙 =1： ' ん '(HI 's)してし '(Ηΐ S 'ん =Γ 'Ρ)8Γ乙
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9Sl^0/Z0Jf/X3d Z.01880/Z0 OAV
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4- (4
一ィル） キナゾリン · 3トリフルォロ酢酸塩
¾-NMR (DMSO- ）
δ： 1.05-2.15(m, 10H), 3.20-3.80(m, 5H), 4.52(m, 4H), 7.86(d, J=8.8Hz, IH), 8.14(s, 1H); 8.22(d, J=8.8Hz, IH), 8.30(br.s, 2H), 8.77(s, IH) 実施例 9 58
Figure imgf000899_0002
1— (3- {4一 [6— （Iff—ピラゾ—ルー 4 Γル） キナゾリン _ 4一ィル] ピぺラジン一 1—ィル } フエニルエタノン
3トリフルォロ酢酸塩
'H-NMR (DMSO-d6)
δ： 2.56(3H, s), 3.57(m， 4H), 4.38(m, 4H), 7.20(m, IH), 7.38-7.44(m, 3H), 7.82(d, J=9.5Hz, IH), 8.26-8.34(m, 4H), 8.84(s, IH) 実施例 9 59
Figure imgf000899_0003
4— [4— (3—メチルスルホニルフエニル) ピぺラジン一 1一ィル] _6— （3 868
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(9P- OS顧）環 N- 翊 ¾ロ^ 乙 Π4 ε · 5z ( 二ェ乙 {ir - τ - ^τ\
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9 爾 Odf/ェ:) d .0Ϊ880/Ζ0 OAV
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Ή-NMR (DMSO- d6)
δ： 3.48(m, 4H), 4.31 (m, 4H), 6.72(m, IH), 7.20(m, 2H), 7.35(t, J=8.8Hz, 2H), 7.47(s, IH), 7.80(d, J=8.4Hz, IH), 8.01(m, 2H), 8.20- 8.30(m, 4H), 8.79(s, IH), 10.15(s, IH) 実施例 9 8 4
Figure imgf000911_0002
3—フルオロー _iV— ( 3— { 4 - [ 6——（1 ff—ピラゾ—ルー 4一ィル） キナゾリ ンー 4一ィル] ピぺラジン— 1ーィル } フエニル） ベンズアミド ' 3トリフルォロ 酢酸塩
Ή-NMR (DMSO- d6)
6： 3.48(m, 4H), 4.31 (m, 4H), 6.72(m, IH), 7.21(m, 2H), 7.40-7.48(m, 2H), 7.58(m, IH), 7.72-7.82(m, 3H), 8.22- 8.32(m, 4H), 8.79(s, IH), 10.20 (s, IH) 実施例 9 8 5
Figure imgf000911_0003
0T6
¾邈¾口
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(Λ( -^ -Λ(- ^Ά-Η I) 一 9] ― } — ε) 邈く 一 s—くェ乙^ ΐ
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986
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実施例 A 59で得られた 2， 2—ジメチル一Λ— (3— {4一 [6— (1—トリチ ルー 1 —ピラゾールー 4一ィル）キナゾリン— 4—ィル] ピぺラジン— 1—ィル } フエニル） プロピオンアミド 2 Omg、 ョードメタン 10mg、 水素化ナトリウム (60%) 3mg、 テトラヒドロフラン 5mLの混合物を室温で 15分間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を飽和食塩水により洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、 溶媒を減圧留去後、 残渣を実施例 2 68に記載の方法で脱保護と精製を行い標題記化合物 2. 5 mgを白色固体として 得た。
Ή-NMR (DMSO- d6)
δ： 0.97(s, 9H), 3.15(s, 3H), 3.50(m, 4H), 4.19 (m, 4H), 6.7 l(d, J=8.0Hz, 1H), 6.87(s, 1H), 6.94(d, J=8.0Hz, 1H), 7.28(t, J=8.0Hz, 1H), 7.79(d, J=9.2Hz, 1H), 8.20- 8.26(m, 4H), 8.74(s, 1H) 実施例 994と同様にしてカルボン酸アミド或いはスルホン酸アミドとハロゲン 化アルキルを原料として実施例 995から実施例 999の化合物を合成した。 実施例 995
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チォフェン一 2—力ルボン酸メチルー (3— {4- [6— (1 /- /ーピラゾール一 4 一ィル） キナゾリン— 4一ィル] ピぺラジン一 1—ィル } フエニル） アミド · 3ト リフルォロ酢酸塩
'H-NMR (DMSO-d6) ST6
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4- {4- C3 - (1, 1ージォキソ—イソチアゾリジン一 2 _ィル） フエニル ピぺラジン— 1ーィル } 一 6— （Iff—ピラゾールー 4—ィル） キナゾリン · 3 ト リフルォロ酢酸塩
実施例 825により得られた 3— {4_ [6- (1一トリチルー 1 —ピラゾール —4—ィル） キナゾリン一 4一ィル] ピペラジン— 1—ィル } フエニルァミン 50 mg、 3一クロ口プロピルスルホニルクロライド 22mg、 水素化ナトリウム 7 m g l、 テトラヒドロフラン lmLの混合物を室温で 30分間攪拌した。 混合物に水 を加え酢酸ェチルにより抽出後、 有機層を飽和食塩水により水洗し、 無水硫酸マグ ネシゥムにより乾燥させた。 溶媒を減圧留去し残渣を実施例 268に記載の方法で 脱保護と精製を行い標題化合物 22 mgを白色固体として得た。
'H-NMR CDC13)
δ： 2.38(m, 2H), 3.48(m, 6H), 3.73(t, J=6.4Hz, 2H), 4.32 (m, 4H), 6.62-6.74(m, 3H), 7.22(t, J=8.0Hz, 1H), 8.23-8.32(m, 4H), 8.79 (s, 1H) 実施例 1001
Figure imgf000919_0002
4一 「4一 （4—メチルスルホニル） フエニル] 一 1， 4—ジァゼパン一 1—ィル } 一 6— （ 1 — 4—ピラゾリル） キナゾリン ·塩酸塩
実施例 164と同様の方法により、 4一 [4— (4ーメチルスルホニル） フエニル] — 1, 4一ジァゼパン— 1—ィル } -6- (1 _トリチルー 1 JJ一 4_ピラゾリル) キナゾリン （実施例 830化合物） 16 m g力 ら標題化合物 3 m gを得た。 （再結 晶溶媒：メタノ一ルージェチルエーテル）
MS m/efESI)449(MH+) 実施例 1002
Figure imgf000920_0001
4一 {4- [3— (メチルスルホニル) フエニル] ー 1， 4一ジァゼパン一 1 f ル} -6 - (1 一 4一ピラゾリル） キナゾリン ·塩酸塩
実施例 164と同様にして、 4一 [4- (4ーメチルスルホニル) フエニル] - 1 4—ジァゼパン一 1—ィル 1 -6- ( 1一トリチルー 1 — 4—ビラゾリル) キナ ゾリン （実施例 831化合物） 15 m g力 ^ら、 標題化合物 3 m gを得た。 （再結晶 溶媒：メタノ一ルージェチルエーテル)
MS m/efESI)449(MH+) 実施例 1003
Figure imgf000920_0002
4— {4— [2— (メチルスルホニル) フエニル] — 1, 4 _ジァゼパン一 1ーィ ル} -6- (1 — 4—ピラゾリル） キナゾリン '塩酸塩
実施例 164と同様にして、 4一 {4- [2 - (メチルスルホニル) フエニル] 一 1, 4一ジァゼパン一 1ーィル } — 6— (1 _トリチルー 1 —4—ピラゾリル) キナゾリン （実施例 83 2化合物） 1 66mg力 ^ら、 標題化合物 58mgを得た。 MS m/efESI)449(MH+) 実施例 1 0 04
Figure imgf000921_0001
4— (4—フエ二ルビペラジン— 1 Γル） ー6— （1 一 4_ピラゾリル） キナ ゾリン ·塩酸塩
実施例 1 64と同様にして、 4一（4—フエニルピペラジン一 1一ィル）一 6— (1 一トリチル— 1 H— 4 _ビラゾリル） キナゾリン （実施例 8 33化合物） 1 8 9m から、 標題化合物 4 Omgを得た。
MS m/e(ESI) 357(MH+) 実施例 1 0 05
Figure imgf000921_0002
4- [4一 （3—クロ口フエニル） ピペラジン一 1一ィル] — 6— （I ff一ピラゾ リル） キナゾリン ·塩酸塩
実施例 1 64と同様にして、 4_ [4一 （3—クロ口フエニル） ピぺラジン一 1— ィル] - 6 - ( 1—トリチル— 1 I-I一 4一ビラゾリル) キナゾリン (実施例 8 34 化合物） 6 0 3mg力 ら、 標題化合物 2 5 Omgを得た。 036 τ -ΊΓΪΓΙΜ - 1) -9] _ } — s—口 乙一 s
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9 爾 Odf/ェ:) d .0Ϊ880/Ζ0 OAV 実施例 1 64と同様にして、 4一 {4- [ (2—メトキシ一 3—ピリジル） メチル] ピぺラジン一 1ーィル } -6 - (1—トリチルー 1 4一ピラゾリル） キナゾリ ン （実施例 83 8化合物） 220 m gから、 標題化合物 20 m gを得た。
]H-NMR (CDC13)
δ： 4.37(s, 2H), 4.48(s, 3H), 6.48-6.52(m, 4H)， 7.10-7.13(m， 4H), 7.60-7.62(m, IH), 7.92- 7.94(m, 2H), 7.97-8.00(m, IH), 8.30-8.32(m, IH), 8.36- 8.44(m, 2H), 8.52(s, IH), 8.83(s, IH), 実施例 1 0 1 0
Figure imgf000924_0001
4一 [4— (4一メチルベンジル) ピぺラジン一 1一ィル] - 6 - ピラゾ リル） キナゾリン，塩酸塩
実施例 1 64と同様にして、 4- [4— (4一メチルベンジル) ピぺラジン一 1一 ィル] 一 6— ( 1—トリチルー 1 H—ピラゾリル) キナゾリン (実施例 8 39化合 物） から、 標題化合物 53 mgを得た。
MS m/e(ESI) 385(MH+) 実施例 1 0 1 1
Figure imgf000924_0002
4一 [4- (3—メチルフエニル） _ピペラジン一 1—ィル] - 6 - (I ff— 4ーピ ラゾリル） キナゾリン ·塩酸塩
実施例 164と同様にして、 4— [4— (3—メチルフエニル） ピぺラジン一 1— ィル] 一 6— （ 1—トリチルー 1 4一ビラゾリル） キナゾリン （実施例 840 化合物） 50mg力 ^ら、 標題化合物 15 mgを得た。
MS m/e(ESI) 385(MH+)
実施例 1012
Figure imgf000925_0001
4- {4- [4- (メチルスルホニル） ベンジル： I ピぺラジン一— 1ーィル } 一 6—
( 1 一 4—ピラゾリル） キナゾリン ·塩酸塩
実施例 164と同様にして、 4_ {4一 [4— (メチルスルホニル） ベンジル] ピ ペラジン一 1一^「ル} - 6 - ( 1—卜リチル一 1 H— 4 _ビラゾリル) キナゾリン
(実施例 841化合物） 50 m gから、 標題化合物 15 m gを得た。
MS nVe(ESI) 449(MH+) 実施例 1013
Figure imgf000925_0002
4- {4- [2 - (メチルスルホニル） ベンジル] ピぺラジン— 1ーィル } - 6 - ( 1 f一ビラゾリル） キナゾリン ·塩酸塩
実施例 164と同様にして、 4- {4- [2- (メチルスルホニル) ベンジル] ピ ペラジン一 1ーィル } 一 6— (1—トリチル— 1 —ピラゾリル） キナゾリン （実 施例 842化合物） 40 m gから、 標題化合物 10 m gを得た。
MS m/e(ESI) 449(MH+) 実施例 1014
Figure imgf000926_0001
Nl - 3—チアゾ一ル一 2—ィル） 一3— {4- [6— （1 — 4一ピラゾ リル） 一 4ーキナゾリニル] どペラジン一 1ーィル } ベンズアミド '塩酸塩 実施例 164と同様にして、 Nl— (1, 3—チアゾ一ル—2—ィル） 一 3— {4 一 [6- (1 _トリチルー 1 — 4一ピラゾリル） —4ーキナゾリニル] ピペラジ ンー 1—ィル } ベンズアミド （実施例 843化合物） 15 Omg力 ら、 標題化合物 2 Omgを得た。
MS m/e(ESI) 483(MH+)
実施例 1015
Figure imgf000926_0002
Nl— (4—フルオロフェニル） _3_ {4- [6— (1 J—ピラゾリル） 一 4一 キナゾリニル] ピペラジン— 1—ィル } ベンズアミド ·塩酸塩
3 - {4_ [6— （1 _トリチル— 1 W—ピラゾリル） —4—キナゾリニル] ピぺ ラジン一 1—ィル } 安息香酸 （実施例 829化合物） 20 Omgと 4—フルォロア 二リン 35 mgと 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 46 mgと 1一ェチル一 3—（ 3 9Z6
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トリチルー 1 H— 4ーピラゾリルポ口ン酸 （製造例 31化合物） 95 m gから実施 例 9と同様の反応を行い、 4一 [4一 （2—メチルスルホニルフエノキシ） ピペリ ジン一 1一ィル] —6— （3—トリフルォロメチル一 1_トリチル一 Iff—ピラゾ —ルー 4一ィル） キノリン 124mgを得た。 これを実施例 67と同様の反応を行 い、 標題化合物 7 Omgを無色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d6)
δ： 2.03-2.12(m, 2H), 2.20-2.31(m, 2H), 3.30(s, 3H), 3.83-4.01(m, 4H), 5.13-5.20(m， IH), 7.16-7.22(m, IH), 7.29(d, J=6.8Hz, IH), 7.47(d, J=8.0Hz, IH), 7.69- 7.75(m, IH), 7.85(dd, J=8.0, 1.6Hz, IH), 8.03(dd, J=8.8, 1.7Hz, IH), 8.09(d, J=1.7Hz, 1H)， 8.12(d, J=8.8Hz, IH), 8.46(brs, IH), 8.71(d, J=6.8Hz, IH)
MSm/e(ESI)517 (MH+) 実施例 1025
Figure imgf000934_0001
(4—メチルスルホニルフエニル） ― {1— [6— (3 _トリフルォロメチル— 1 fーピラゾール一4—ィル） キノリン一 4一ィル] ピぺリジン一 4ーィル } メタノ ン · 3塩酸塩
(4ーメチルスルホニルフエニル) - { 1 - [6— (3—トリフルォロメチル— 1 一トリチル一 1 Jーピラゾールー 4—ィル） キノリン一 4一ィル] ピぺリジン一 4 ーィル } メタノン （実施例 1017化合物） 75mgから実施例 67と同様の反応 を行い、 標題化合物 46 mgを無色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d6)
δ： 1.82-1.95(m, 2H), 2.02-2. ll(m, 2H), 3.32(s, 3H), 3.59-3.68(m, 2H), 3.95-4.05(m, 1H)， 4.14- 4.26(m, 2H), 7.27(d, J=6.8Hz, IH), 8.00-8.16(m, 5H), 8.28(d, J=8.0Hz, 2H), 8.45(brs, /vD/ O 9さ iofcId /-S880SAV 9∞ροζ;8ョ (HI ¾)(·
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6—ブロモ—4— [4- (4—フルオロー 2—メチルスルファニルフエノキシ) ピ ペリジン一 1一ィル] キノリン （製造例 449化合物） 130mg、 3—トリフル ォロメチルー 1 _トリチル _ 1 i一 4—ピラゾリルポ口ン酸 （製造例 3 1化合物） 16 Omgから実施例 9と同様の反応を行い、 4一 [4一 （4—フルオロー 2—メ 夕ンスルファニルフエノキシ) ーピペリジン一 1一ィル] -6- (3—トリフルォ ロメチルー 1—トリチル一 1 if—ピラゾ一ルー 4 _ィル） キノリン 182mgを無 色アモルファスとして得た。 これとォキソン 30 Omgから実施例 43と同様の反 応を行い、 4一 [4— ( 4一フルオロー 2—メチルスルホニルフエノキシ) ーピぺ リジン一 1一^ fル] 一 6— ( 3 _トリフルォロメチルー 1—トリチルー 1 H—ビラ ゾ一ル一4一ィル） キノリン 77mgを得た。 これを実施例 67と同様の反応を行 い、 標題化合物 46 mgを無色結晶として得た。
Ή-NMR (DMSO-d6)
δ： 2.01-2. ll(m, 2H), 2.19- 2.30(m, 2H), 3.34(s, 3H), 3.80-3.90(m, 2H), 3.90-4.00(m, 2H), 5.10-5.17(m, 1H), 7.28(d, J=6.8Hz, 1H), 7.53(dd, J=9.0, 3.8Hz, 1H), 7.58-7.66(m, 2H)， 8.00-8.04(m, 1H), 8.09(s, 1H), 8.10(d, J=8.8Hz, 1H), 8.46(brs, 1H)， 8.71(d, J=6.8Hz, 1H) MS m/e (ESI) 535 (MH+) 実施例 1030
Figure imgf000938_0001
( 5 _メチルスルホニルチオフェン一 2—ィル) ― { 1— [6— (3—トリフリレオ ロメチル _ 1 —ピラゾール _4_ィル） キノリン一4—ィル] ピぺリジン一 4一 ィル } メタノン · 3塩酸塩 [1 - (6—ブロモ一キノリン一 4_ィル） 一ピペリジン— 4_ィル] 一 （5—メ チルスルファ二ルチオフェン一 2—ィル） メタノン （製造例 450化合物） 100 m g、 3—トリフルォロメチル一 1 _トリチルー 1 ff— 4—ビラゾリルポ口ン酸
(製造例 31化合物） 12 Omgから実施例 9と同様の反応を行い、 （5—メタン スルファニルチオフェン一 2—ィル) ― { 1 - [6 - (3—卜リフルォロメチルー 1—トリチル— 1 —ピラゾ一ルー 4一ィル) キノリンー 4一ィル] ピペリジン一 4ーィル } メタノン 167mgを無色アモルファスとして得た。 これとォキソン 2 8 Omgから実施例 43と同様の反応を行い、 （5—メチルスルホニルチオフェン - 2一ィル) 一 { 1― [6— (3—トリフルォロメチルー 1—トリチル— 1 —ピ ラゾールー 4 _ィル) キノリンー 4—ィル] ピぺリジン一 4ーィル } メタノン 13 6mgを得た。 これを実施例 67と同様の反応を行い、 標題化合物 5 lmgを無色 結晶として得た。
'H-NMR (DMSO- d6)
δ： 1.87-1.98(m, 2H), 2.04-2.13(m, 2H), 3.45(s, 3H)， 3.53-3.65(m, 2H), 3.82-3.93(m, IH), 4.14-4.22(m, 2H), 7.28(d, J=7.0Hz, IH), 7.98(d, J=4.0Hz, IH), 8.02(dd, J=8.8, 1.6Hz, IH), 8.08(s, IH), 8.10(d, J=8.8Hz, IH), 8.26(d, J=4.0Hz, IH), 8.45(brs, IH), 8.70(d, J=7.0Hz, IH)
MS m/e (ESI) 535 (MH+) 実施例 1031
Figure imgf000939_0001
(3—メチルスルホニルフエニル) 一 { 1_ [6— (3—トリフルォロメチルー 1 /-/ーピラゾールー 4—ィル) キノリンー4一ィル] ピぺリジン一 4—ィル } メタ ン · 3塩酸塩
[1— (6—ブロモキノリン一4—ィル） ピぺリジン— 4一ィル] 一 （3—メチル スルファニルフエニル） メタノン （製造例 453化合物） 66mg、 3—トリフル ォロメチル— 1 _トリチルー 1 H— 4ーピラゾリルポ口ン酸 （製造例 31化合物） 82mgから実施例 9と同様の反応を行い、 （3—メタンスルファニルフエニル） ― { 1 - [6— （3—トリフルォロメチル— 1—トリチルー 1 ff—ピラゾールー 4 —ィル） キノリン一 4 _ィル] ピぺリジン一 4—ィル } メタノン 82mgを無色ァ モルファスとして得た。 これとォキソン 136 mgから実施例 43と同様の反応を 行い、 （3—メチルスルホニルフエニル） 一 {1一 [6— (3—トリフルォロメチ ルー 1一トリチルー 1 //一ピラゾール一4—ィル) キノリン— 4—ィル] ピベリジ ン一 4ーィル } メタノン 55mgを得た。 これを実施例 67と同様の反応を行い、 標題化合物 33 m gを淡黄色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-も）
δ： 1.84-1.96(m, 2H), 2.02-2.12(m, 2H), 3.32(s, 3H), 3.58- 3.70(m, 2H), 3.97-4.07(m, IH), 4.12-4.24(m, 2H), 7.27(d, J=6.8Hz， IH), 7.88(t, J=8.0Hz, IH), 7.99-8.03(m, IH), 8.06- 8.1 l(m, 2H), 8.21-8.25(m, IH), 8.40-8.48(m, 3H), 8.70(d, J=6.8Hz, IH)
MS m/e (ESI) 529 (MH+) 実施例 1032
Figure imgf000940_0001
4— [4一 (2—フルオロー 4—メチルスルホニルフエノキシ) ーピペリジン一 1 —ィル] —6— ( 1 H—ビラゾールー 4一ィル) キノリン ' 3塩酸塩
6_ブロモ一 4— [4一 (2 _フルオロー 4—メチルスルファニルフエノキシ) ピ ペリジン _1一ィル] キノリン （製造例 448化合物） 104mgと 1—トリチル /vD/ O 9さ iofcId /-S880SAV
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1一 [6— (3 _トリフルォロメチルー 1 J —ピラゾール一4—ィル） キノリン一 4—ィル] ーピペリジン一 4一力ルボン酸 (4—フル才ロフエニル) メチルアミ ド · 3塩酸塩
1 - (6—プロモキノリン— 4一ィル） ピペリジン一 4一力ルボン酸 （4一フルォ 口フエニル） メチルアミド （製造例 4 5 8化合物） 9 2mg、 3—トリフルォロメ チルー 1—トリチル一 1 H— 4一ピラゾリルポロン酸 （製造例 3 1化合物） 1 1 4 mgから実施例 9と同様の反応を行い、 1— [6— (3—トリフルォロメチル— 1 —トリチル一 1 Jf_ピラゾ一ルー 4—ィル） キノリン一 4一ィル] ーピペリジン一 4—カルボン酸 （4一フルオロフェニル） メチルアミド 1 3 9mgを得た。 これ を実施例 6 7と同様の反応を行い、 標題化合物 8 Omgを淡黄色結晶として得た。 ¾- NMR (DMSO-d6)
6： 1.73-1.94(m, 4H), 2.52-2.65(m, IH), 3.15(s, 3H), 3.19-3.35(m, 2H), 4.01-4.1 l(m, 2H), 7.18(d, J=6.6Hz, IH), 7.28-7.38(m, 2H), 7.46-7.55(m, 2H), 7.97-8.04(m, 2H), 8.12(d, J=9.2Hz, IH), 8.44(brs, IH), 8.66(d, J=6.6Hz, IH)
MS m/e (ESI) 498 (MH+) 実施例 1 0 3 7
Figure imgf000944_0002
1一 [6— (3—トリフルォロメチル— 1 —ピラゾ一ル— 4 Γル） キノリン一 4一ィル] ーピペリジン一 4一力ルボン酸 チアゾ一ル—2—ィルアミド · 3塩酸
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1- [6- (3—トリフルォロメチルー 1—トリチル— 1 ffーピラゾール _4—ィ ル） キノリン一 4—ィル] —ピペリジン一 4一力ルボン酸 チアゾ一ルー 2—ィル アミド （実施例 1019化合物） 22 Omgから実施例 67と同様の反応を行い、 標題化合物 32mgを淡黄色結晶として得た。
Ή-NMR (DMSO - d6)
δ 1.89-2.01(m, 2H), 2.03-2.12(m, 2H), 2.93- 3.02(m， IH), 3.41 - 3.70(m, 2H), 4.17-4.27(m, 2H), 7.23(d, J=3.6Hz, IH), 7.29(d, J=6.8Hz, IH), 7.49(d, J=3.6Hz, IH), 8.04(dd， J=8.8, 1.6Hz, IH), 8.08(d, J=1.6Hz, 1H)， 8.12(d, J=8.8Hz5 IH), 8.44(brs, IH), 8.71(d, J=6.8Hz, IH)
MS m/e (ESI) 473 (MH+) 実施例 1038
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1一 [6— (3—トリフルォロメチル— 1 H—ピラゾールー 4_ィル) キノリン一 4一ィル] ーピペリジン— 4—カルボン酸 メチルーチアゾ一ル— 2—ィルアミ ド · 3塩酸塩
1一 [6— （3—トリフルォロメチルー 1—卜リチルー 1//ーピラゾールー 4ーィ ル） キノリン— 4一ィル] ーピペリジン一 4—カルボン酸 チアゾールー 2—ィル アミド （実施例 1019化合物） 10 Omgから製造例 458と同様の反応を行い、 1— [6— （3—トリフルォロメチルー 1—トリチルー 1 /一ピラゾ一ルー 4一^ r ル） キノリンー 4—ィル] ーピペリジン一 4—カルボン酸 メチルーチアゾールー 6 ο ^ ο τ m^
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3— { [4- (6—プロモー 4_キノリル） ピぺラジン— 1—ィル] メチル } — 2 一ピリジル メチル エーテル （製造例 460化合物） lOOmgと 3—トリフルォロ 人、
メチル— 1—トリチルー 1 H— 4—ピラゾリル cポ口ン酸（製造例 31化合物） 163mg を用い、 実施例 168と同様の方法により調製された 4_ {4_ [ (2—メトキシ 一 3—ピリジル) メチル] ピぺラジン一 1—ィル } 一 6— （3— (トリフルォロメ チル） 一 1—トリチルー 1 4—ピラゾリル） キノリン 1 17 mgをァセトニト リルに溶解させ、 ョゥ化ナトリゥム 100mg、 トリメチルシリルクロリド 330 1、 水 1. 5 1を加え、 65 で 5時間攪拌した。 反応終了後 5%亜硫酸ナトリウム 水溶液と飽和塩化ナトリゥム水溶液の 1対 1溶液に反応液を開け、 酢酸ェチルで抽 出した。.溶媒を留去した残渣を、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 得られた固体をメタノールに溶解させ、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液で塩酸塩とし た。 メタノールージェチルエーテルから再結晶し、 標題化合物 2 Omgを得た。 'H-NMR (DMSO-d6) δ： 3.47(bd, 4H), 3.88(bd, 2H), 4.23(bd, 2H)， 6.34(dd, J=6.8, 6.8Hz, IH), 7.35(d, J=6.8Hz, IH), 7.56(bd, IH), 7.93(dd, J=6.8, 2.0Hz, IH), 8.04(d, J=8.8Hz, IH), 8.09(d, J=2.0Hz, IH), 8.26(d, J=8.8Hz, IH), 8.50(s, IH), 8.85(d, J=6.8Hz, IH), 12.1(bd, IH), 14.1(bd, IH)
MS m/e(ESI)455(MH+)
6—プロモー 4 _クロ口キノリン、 市販の或いは製造例に記載のピぺラジン誘導体、 製造例に記載の 1一トリチル— 1 — 4_ピラゾリルポロン酸誘導体を原料にして、 実施例 268と同様な操作により実施例 1 041から実施例 1059までの化合 9^6
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9 爾 Odf/ェ:) d .0Ϊ880/Ζ0 OAV
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6— [3— （4—フルオロフェニル） 一 Iff—ピラゾール—4一^ fル] 一 4— (6 —メトキシ ピリジン一 3—ィル） キノリン
実施例 1060により得られた 6— [3— (4—フルオロフェニル） 一 1一トリチ ルー 1 —ピラゾ—ルー 4 Γル] —4— (6—メトキシ ピリジン _3—ィル）キ ノリン 7 Omgを実施例 268に記載の方法で脱保護と精製を行い標題化合物 1 6 m gを淡黄色固体として得た。
- NMR (CD3OD)
δ 3.97(s, 3H), 6.90(d, J=8.1Hz, 1H), 7.03(t, J=8.8Hz, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.75(dd, 3=8.6, 2.5Hz, 1H)， 7.96(d, J=5.9Hz, 1H), 8.16(d, J=1.6Hz, 1H), 8.20(d, J=2.5Hz, 1H), 8.28-8.30(m: 2H), 8.34(dd, J=8.5,1.6Hz, 1H), 9.07(d, J=5.9Hz, 1H) 実施例 1062
Figure imgf000957_0002
5— {6 - [3 - (4—フルオロフェニル) 一 1 ピラゾ一ルー 4一ィル] キノ リン—4—ィル } 1 f 一ピリジン一 2—オン · トリフルォロ酢酸塩
実施例 1060により得られた 6_ [3— （4—フルオロフェニル） — 1一トリチ ルー 1 ^一ピラゾ—ル— 4—ィル] -4- (6—メトキシ ピリジン一 3—ィル)キ ノリン 7 Omgを、 6N塩酸 20mL、 エタノール 2 OmLの混合物を 14時間攪 拌下、 過熱還流した。 反応混合物を室温まで冷却し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液により中和し、 酢酸ェチルにより抽出した。 有機層を飽和食塩水により洗浄後無 水硫酸マグネシウムにより乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣を LC一 MSにより (£D D) 匪
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9 ο τ
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9 爾 Odf/ェ:) d .0Ϊ880/Ζ0 OAV δ： 2.30(s, 3H), 4.02(s, 3H), 6.86(d, J=8.8Hz, 1H), 7.20-7.38(m, 16H), 7.52(s, 1H), 7.68(dd J=8.0,1.6Hz, 1H), 7.88(dd, J=8.5,2.0Hz, 1H), 7.98(d, J=1.6Hz, 1H)， 8.19(d, J=8.8Hz, 1H): 8.38(d, J=2.0Hz, 1H), 8.88(d, J=7.0Hz, 1H) 実施例 1 0 6 5
Figure imgf000959_0001
4 - ( 6—メトキシ ピリジン一 3—ィル） 一 6— ( 3—トリフルォロメチルー 1 H ーピラゾールー 4 Γル） キノリン
実施例 1 0 6 3により得られた 4 _ ( 6—メトキシ ピリジン一 3—ィル）一 6— ( 3 一トリフルォロメチルー 1一トリチル一 1 H—ピラゾールー 4—ィル） キノリン 2 1 O m g、 トリフルォロ酢酸 1 O m Lの混合物を室温で一時間攪拌した。 トリフル ォロ酢酸を減圧留去し残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和食塩水により洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにより乾燥し た。 溶媒を減圧留去し残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製し、 標題化合物 1 1 O m gを無色固体として得た。
Ή-NMR (CDC13)
δ 4.02(s, 3H), 6.94(d, J=8.2Hz, 1H), 7.38(d, J=4.4Hz, 1H), 7.76-7.83(m, 3H), 7.98(d, J= 1.8Hz, 1H), 8.24(d, J=8.8Hz, 1H), 8.35(d, J=1.8Hz, 1H), 8.98(d, J=4.4Hz, 1H) 実施例 1 0 6 6
Figure imgf000959_0002
4 - ( 6—メトキシ ピリジン一 3—ィル） 一 6— （3—メチルー 1 JJ— _ピラゾー 8S6
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(HI 'ZH8 =f
'Ρ)88"8 '(HZ '∞) 9Γ8-ΖΓ8 '(HI ¾9 =£ 'Ρ) 90·8 '(Ηΐ ¾Κ·8'9·ϊ=ί 'ΡΡ)ε6·ん '(Ηΐ 8·8 VZ=f 'PP)W乙 '(Ηΐ 'ΖΗ^2=Γ し 'し '(Ηΐ ¾8^=£ 'Ρ)£5'Ζ, '(Ηΐ 'ΖΗ8·8=Γ 'Ρ)£Ζ/9 ： Q
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5— 「6— (3—メチルー 1 fーピラゾールー 4一ィル) キノリン一 4ーィル 1 一 Iff一ピリジン一2—オン
実施例 1065により得られた 4— (6—メトキシ ピリジン一 3—ィル）_6—（3 ーメチルー 1_トリチル _ 1 ピラゾールー 4一ィル） キノリン 85mgを、 実 施例 1 062に記載の方法により処理して標題化合物 1 6 mgを無色固体として 得た。
¾-NMR (CD3OD)
δ： 2.3 l(s, 3H), 6.67(d, J=9.5Hz, IH), 7.47(d, J=4.6Hz, IH), 7.81(d, J=2.7Hz, IH), 7.96- 8.04(m, 4H), 8.14(d, J=8.8Hz, IH), 8.83(d, J=4.6Hz, IH) 実施例 1069
Figure imgf000961_0002
4- (3—メチルイソキサゾ一ルー 5—ィル） 一 6_ (3—トリフルォロメチルー 1 _卜リチルー 1 Jf_ピラゾ—ルー 4一ィル） キノリン
製造例 93により得られた 6— （3—トリフルォロメチルー 1一トリチルー Iff一 ピラゾリル） 一4一キノリル トリフルォロメタンスルホネート 20 Omg、 5一 メチル— 3—トリー _π—プチルス夕ナニルイソキサゾ—ル 17 Omg、テトラキス トリフエニルフォスフィンパラジウム 4mg、 N, iV—ジメチルホルムアミド 20 mLの混合物を 50 で 20時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却し水を加え、 酢 酸ェチルにより抽出した。 有機層を飽和食塩水により洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムにより乾燥させた。 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
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(HI ¾K =r 'Ρ)66'8 '(HI 0 8 '(Ηΐ ¾8"8=£ 'Ρ)乙 Γ8 '(Η£ '∞) 6·Ζτί6·ん '(Η£ ん -08·ん '(HI 'セ= 'Ρ) ·乙 '(Η9 ' ： 9
(9P-OS顧）爾 N-Ht ェっ：?^s¾¾¾suis
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^Λ(^(ι -2) -9 -] - -Λ(^^ -Ν 'Λί Τ Ζ 0 Τ ^Μ
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(HI 'ΖΗ9 =Γ 'P)Sゲ 6 '(HI 'ΖΗ5'8=Γ 'Ρ) ·8 '(Η£ '∞)Ζ0·8-86·ん '(HI 乙 Ήί
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寸さ寸 ¾寸H H寸.c HK M HZH (Ii HZ)>Z ==- S s z 0 ΐ
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4- [4一 {1H- [1, 2， 3] トリァゾ—ル一4 _ィル） フエニル] 一 6— (3 -トリフルォロメチルー 1 H—ピラゾールー 4 rル) キノリン
製造例 93により得られた 6— (3—トリフルォロメチルー 1—トリチル _ 1 H— ピラゾリル） 一 4—キノリル トリフルォロメタンスルホネート 46 Omgと、 5 一トリメチルシラニルー 1一 ( 2—トリメチルシラニルェトキシメチル) -4- (4 一トリー _π—ブチルス夕ナニルフエニル） — 1H— [1， 2, 3] トリァゾール 4 0 Omgから実施例 1069の方法により得られた 6— （3—トリフルォロメチル 一 1一卜リチル— 1 H—ピラゾールー 4一ィル) 一 4一 {4- [5—卜リメチリレシ ラニル一 1一 （2—トリメチルシラニルエトキシメチル） — 1 H— [1, 2, 3] トリアゾールー 4—ィル] フエ二ル} キノリン 52 Omg、 フッ化カリウム 70m g、 濃塩酸 5mLの混合物を室温で 20分間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナト リウム水溶液により中和し、 酢酸ェチルにより抽出した。 有機層を飽和食塩水によ り洗浄後無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 シリカゲル力 ラムクロマトグラフィーにより精製し標題化合物 32 m gを無色固体として得た。 ¾- NMR (CD3OD)
δ 7.53(d, J=4.4Hz, 1H), 7.65(d, J=8.4Hz, 2H), 7.90 (dd, J=2.0,8.5Hz, 1H), 8.02-8.06(m, 3H), 8.09 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.15(d, J=8.5Hz, 1H), 8.28(s, 1H), 8.89(d, J=4.4Hz, 1H) 実施例 1076
Figure imgf000965_0002
2 - (4一フル才ロベンジル) —5— [6- (1一トリチルー 1 H—ピラゾールー 4一ィル） イミダゾ [1， 2— a] ピリジン一 3 Γル] —2, 3—ジヒドロイソ /vD/ O 9さ iofcId /-S880SAV
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6 実施例 1078
Figure imgf000967_0001
2— ( 5—クロ口ピリジン一 2—ィル) —5— C6- (1一トリチルー 1 f ーピラ ゾ一ル—4一^ fル） イミダゾ [1, 2— a] ピリジンー3—ィル] 一 2， 3—ジヒ ドロイソインドール一 1一オン
3—ブロモー 6— （1—トリチル— Iff— 4一ピラゾリル） イミダゾ [1, 2— a] ピリジン （製造例 292化合物） 190mg、 2— （ 5—クロ口ピリジン一 2—ィ ル） 一 5—トリブチルス夕ニル _ 2， 3—ジヒドロイソインドール— 1一オン （製 造例 466化合物） 200 m gから実施例 21と同様の反応により、 標題化合物 5 Omgを淡黄色ァモルファスとして得た。
-NMR (CDC13)
δ 5.15(s, 2H), 7.14-7.40(m, 16H), 7.47(m, IH), 7.56(m, 1H)， 7.61 (s, IH), 7.69(m, 2H), 7.74(s, IH), 7.79(s, IH), 7.88(s, IH), 8.07(d, J=7.6Hz, IH), 8.42(s, IH), 8.69(d, J=8.8Hz, IH)
実施例 1079
Figure imgf000967_0002
2 - (4—フルォロベンジル) 一 5— [6— (1 Jf—ピラゾ一ルー4一^ Γル） イミ ダゾ 「1， 2- a] ピリジン _3—ィル] —2， 3—ジヒドロイソインドールー 1 一オン
実施例 80と同様の方法で、 2一 (4一フルォロベンジル) —5— [6— (1 _ト リチルー 1 ーピラゾール一 4一ィル） イミダゾ [1, 2 - a] ピリジン— 3—^ Γ 996
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実施例 80と同様の方法で、 2— （5—クロ口ピリジン一 2_ィル） 一 5— [6— (1—トリチルー 1 H—ピラゾール—4—ィル） イミダゾ [1, 2— a] ピリジン —3—ィル] —2, 3—ジヒドロイソインドールー 1_オン （実施例 1078化合 物） 47mgから、 標題化合物 15mgを淡黄色結晶として得た。
-NMR (DMSO- ）
δ： 5.20(s， 2H), 7.68(d, J=9.2Hz, 1H), 7.75(d, J=9.2Hz, 1H), 7.9 l(m, 2H), 7.98(d, J=8.4, 1H), 8.05(m, 1H), 8.1 l(s, 1H), 8.20(brs, 2H), 8.53(m, 1H), 8.62(d, J=8.8Hz, 1H), 8.79(d, J=0.8Hz, 1H), 13.08(brs, 1H)
MS m/e (ESI) 427(MH+)
実施例 1082
Figure imgf000969_0001
6 - [3 - (2， 6—ジフルオロフェニル) - 1 Jf一 4一ピラゾリル] ー3— [5 一 (2 _メトキシェトキシメチル) _ [1， 2, 4]ォキサジァゾ一ルー 3—ィル] イミダゾ [1， 2— a] ピリジン · トリフルォロ酢酸塩
製造例 468で得られた 6—プロモー 3_ [5— （2—メトキシェトキシメチル） 一 [1, 2, 4] ォキサジァゾ—ル一 3—ィル]—イミダゾ [1, 2— a] ピリジン 60mgと 3_ (2, 6—ジフルオロフェニル） _ 1—トリチル _ 1 JJ— 4—ビラ ゾリルポロン酸 （製造例 21 1化合物） 158mgを 1， 2—ジメトキシェタンを 溶媒に用いて実施例 29と同様のカップリング反応を行った。 引き続き、 実施例 6 8と同様にしてトリチル基の脱保護反応に付し、 高速液体クロマトグラフィー （W AKO PAK ODSカラム、 溶媒：水/ァセ卜二.トリル /0. 1 %トリフルォ 口酢酸） で精製して、 標題化合物 29mg (無色結晶） 'を得た。
'H-NMR (DMSO-d6)
δ： 3.24(s, 3H), 3.48- 3.54(m, 2H), 3.68-3.75(m, 2H), 4.88(s, 2H), 7.14- 7.30(m, 2H), 7.48- 7.64(m, 3H),7.81(d, J=9.2Hz, 1H), 8.27(s, 1H), 8.34-8.50(m, 1H), 8.83(brs, 1H) MS m/e (ESI) 453 (MH+) 実施例 1.0 8 3
Figure imgf000970_0001
6 - [3 - (2—フルオロフェニル) 一 1 Jf一 4_ピラゾリル] — 3— [5— (2 ーメトキシェトキシメチル） 一 [1， 2， 4]ォキサジァゾ一ルー 3—ィ レ]イミダ ゾ [1， 2— a] ピリジン · トリフルォロ酢酸塩
実施例 1 0 8 2と同様にして 6—プロモ一 3— [5— (2—メトキシェトキシメチ ル） 一 [1 , 2, 4] ォキサジァゾ一ルー 3—ィル] Γミダゾ [1 , 2 - a] ピリ ジン （製造例 46 8化合物） 6 0mgと 3— (2—フルオロフェニル） 一 1 _トリ チル— 1 Jf一 4一ビラゾリルポ口ン酸 （製造例 1 9 7化合物） 1 5 2 m gから標題 化合物 1 2 m g (無色結晶） を得た。
MS m/e (ESI) 435 (MH+) 実施例 1 0 8 4
Figure imgf000970_0002
6 - [3— (2 , 6—ジフルオロフェニル) - 1 /-/— 4—ピラゾリル] — 3— [5 - (2—モルホリンー 4一ィルェチル) — [1， 2、 4 ]ォキサジァゾ一ルー 3—ィ ル]イミダゾ [1 , 2— a] ピリジン · 2トリフルォロ酢酸塩
実施例 1 0 8 2と同様にして 6—ブロモー 3 - [5 (2—モルホリンー 4ーィル ェチル） 一 [ 1 , 2, 4] ォキサジァゾ—ルー 3—ィル]一イミダゾ [1， 2 - a] ピリジン （製造例 46 9化合物） 5 0mgと 3— （2 , 6—ジフルオロフェニル) 一 1—トリチルー 1 i 一 4一ビラゾリルポロン酸 （製造例 2 1 1化合物） 1 2 5m gから標題化合物 3 Omg (無色結晶） を得た。
¾-NMR (DMSO-d6)
δ： 3.00- 3.33(m, 4H)， 3.40-3.59(m, 2H), 3.61-3.76(m, 2H), 3.81-4.20(m, 4H), 7.15- 7.28(m, 2H), 7.49-7.66(m, 3H), 7.84(d, J=9.2Hz, IH), 8.28(s, 1H)， 8.35(brs, IH), 8.83(s, - IH)
MS m/e (ESI) 478 (MH+) 実施例 1 0 8 5
Figure imgf000971_0001
6— [3— (2 _フルオロフェニル） 一 1 ff— 4一ピラゾリル] — 3— [5— (2 一モルホリンー 4一ィルェチル) — [1， 2， 4]ォキサジァゾ一ル— 3—ィル]ィ ミダゾ [ 1， 2— ピリジン .· 2トリフルォロ酢酸塩
実施例 1 0 8 2と同様にして 6—プロモ— 3— [5— (2—モルホリン— 4一^ fル ェチル） ― [1， 2, 4] ォキサジァゾ一ルー 3—ィル]一イミダゾ [1 , 2 - a] ピリジン （製造例 46 9化合物） 5 Omgと 3— (2—フルオロフェニル） 一 1— トリチル— 1 W— 4—ビラゾリルポロン酸 （製造例 1 9 7化合物） 1 2 Omgから 標題化合物 1 5 mg (無色結晶） を得た。
MS m/e (ESI) 460 ίΜΗ+) 実施例 1 0 8 6
Figure imgf000971_0002
1 _—( 5—クロ口ピリジン一 2—ィル) - 6 - [3 - (2, 4—ジフルオロフェニ 0Δ6
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[P] A< -H l - 2—く ィし ロロ — 1ー¾口/:一 9 (~Α^ i [ J -H I一
9 爾 Odf/ェ:) d .0Ϊ880/Ζ0 OAV 実施例 1088
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2—フルオロー TV— (5—メチルピリジン— 2—ィル） 一 4_ [6— （1一トリチ ルー 1 — 4 _ピラゾリル） 一 1 -ベンゾ [d] イミダゾ一ル— 1—ィル] ベン ズアミド
2—フルオロー 4_ [6 - ( 1一トリチル— 1 H— 4一ビラゾリル) — Iff-ベン ゾ [d] イミダゾールー 1一ィル] 安息香酸 （実施例 720化合物） 10 Omgと 2一アミノー 5 _メチルピリジン 42mg力 ら、 実施例 477と同様の反応により、 標題化合物 34mgを淡桃色結晶として得た。
- NMR (CDC13)
δ： 2.35(s, 3H), 7.19-7.24(m, 6H), 7.31-7.38(m, 9H)， 7.43(dd, J=11.2, 2.0Hz, IH), 7.44(dd, J=8.4, 0.6Hz, IH), 7.54(dd, J=8.4, 2.0Hz, IH), 7.58-7.62(m, 2H), 7.66(d, J=0.8Hz, IH), 7.83(d, J=8.4Hz, IH), 7.95(d, J=0.8Hz, IH), 8.12(s， 1H)， 8.18- 8.19(m， IH), 8.29(d, J=8.4Hz, IH), 8.40(t, J=8.4Hz, IH), 8.98-9.04(m, IH) 実施例 1089
Figure imgf000973_0002
iV—ベンゾ [1, 3] ジォキソ一ル一 5—ィルー 2 _フルオロー 4 _ [6— (1— ZLS
Figure imgf000974_0001
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9^lP0/l0dT/lDd .01880/Ζ0 OAV 実施例 1 0 9 1
Figure imgf000975_0001
1 - (5—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 6— [3 - (2—フルオロフェニル) ―
1 Jf一 4一ビラゾリル] ― 1 ベンゾ [ d] イミダゾール · 3塩酸塩
1― (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 6— [3 - (2—フルオロフェニル) 一
1—トリチル— 1 H—4—ビラゾリル] 一 1 if-ベンゾ [ ci] イミダゾ一ル （実施 例 1 087化合物） 1 07 mgから実施例 7 9と同様の反応により、 標題化合物 4
3mgを淡黄色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d6)
δ 7.25-7.30(m, IH), 7.33(td, J=7.6, 1.4Hz, IH), 7.43(dd, J=8.4, 1.4Hz, IH), 7.48-7.56(m, 2H), 7.75(dd, J=8.4, 0.6Hz, IH), 7.91(dd， J=8.80.6Hz, IH), 8.10(d, J=1.4Hz, IH), 8.17 (s, IH) , 8.24(dd, J=8.8, 2.8Hz, IH), 8.47 (dd, J=2.8, 0.6Hz, IH) , 9.42 (s， IH)
MS m/e (ESI) 390 (MH+) 実施例 1 0 9 2
Figure imgf000975_0002
2 _フルオロー 7V_ (5—メチルピリジン一 2 fル） 一4一 [6— (1 H-4- ピラゾリル） — I f-ベンゾ [d] イミダゾ一ルー 1—ィル] ベンズアミド ' 3塩 酸塩
2—フルオロー TV— (5—メチルピリジン _ 2—ィル） 一 4— [6 - (1—トリチ L6
(MVi) ZPP (IS3) a/∞ SYi (HT 'sjq)60'6 ΉΖ 's)6F8 '(H£ '∞)ん 6·ん -68·乙 '(H ' )ς8·ん -0ん'ん '(Ηΐ 'ZH0て =ί 'V)WL '(HI 'zriO V8=f 'ΡΡ)8ΐ·乙 '(HI ·8=ί 'Ρ)ε6·9 ΉΖ 's)£0'9： Q
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(9P- OS顧） H N-Hj
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ε s o T画 H
V [ Ο T -ΊΓ-Α^^ [P] v -H T - ( Π/、^λ— ー J/ T
9Slt^/Z0df/X3d .0Ϊ880/Ζ0 OAV

Claims

請求の範囲
1. 下記一般式（I)で表わされる化合物もしくはその塩、 又はそれらの水和物。
Figure imgf000977_0001
式中、 Xは含窒素縮合芳香族複素環基を示し （R4) nを置換基として有する。 nは、 0、 1、 2又は 3であり、 n個の置換基 R4は、 各々独立して、 水素原子、 ハロゲ ン原子、 シァノ基、 水酸基、 アミノ基、 C^eアルキル基、 ハロゲン化 アル キル基、 C2_6アルケニル基、 C^eアルキルスルホニル基、 6アルキルスル ホニルァミノ基、 d_6アルキルスルフィニル基、 N— (じ卜 6アルキル) ァミノ 基、 N, N—ジ (じト 6アルキル） アミノ基、 Ci— 6アルコキシ基、 ト 6アルキ ルスルファニル基、 力ルバモイル基、 N— (C! 6アルキル) 力ルバモイル基、 N, N—ジ (C^ 6アルキル) 力ルバモイル基、 スルファモイル基、 フエニル基、 へテ ロアリール基、 フエノキシ基、 ヘテロァリロキシ基、 フエニル — 6アルキルアミ ノ基又はへテロアリール C — 6アルキルァミノ基を示し、 Xを構成する原子に結合 する；
Yは、 C3_8シクロアルキル基、 C4_8シクロアルケニル基、 5ないし 14員非 芳香族複素環式基、 C6_14芳香族炭化水素環式基、 5ないし 14員芳香族複素環式 基、 ベンゼン環と 5ないし 7員非芳香族環との縮合環式基、 又は、 5ないし 6員芳 香族複素環と 5ないし 7員非芳香族環との縮合環式基.を示す。
(Z)nは、 Yに結合した n個の Zを示す。 nは 0、 1、 2又は 3であり、 Zは、 各々独立して、 （1)水素原子、 （2)アミノ基、 （3)ハロゲン原子、 （4)水酸基、 （5)ニト 口基、 （6)シァノ基、 （7)アジド基、 （8)ホルミル基、 （9)ヒドロキシァミノ基、 （10) スルファモイル基、 （11)グアノジノ基、 （12)ォキソ基、 （13) Cつ 6アルケニル基、 (14) — 6アルコキシ基、 （15) — 6アルキルヒドロキシァミノ基、 （16)ハロゲン 化 — 6アルキル基、 （17)ハロゲン化 C2_6アルケニル基、 （18)式—M1— M2— M 3 (式中の M1および M2は、 それぞれ、 単結合、 一 （CH2) m―、 — CHR5CH R6 -、 一 (CH2) m - CR5R6— (CH2) n―、 _CR5 = CR6 -、 — C≡C 一、 — CR5 = CR6 - CO -、 一 (CH2) m—〇ー (CH2) n 、 ―〇一 (CH2) n - CR5R6 -、 一 (CH2) m - S— (CH2) n -、 -SO (CH2) m―、 -S 〇2 (CH2) m—、 -CO (CH2) m—、 一 COO—、 一 CONR7—、 一 CON R7CHR8 -、 一 CONR7 - CR5R6—、 -CONR7- (CH2) m -、 一 NR 7 -、 一 NR7C〇一 CR5R6—、 一 NR7CO - CR5R6 - CO -、 一 NR7CO - (CH2) m -、 -NR7S02 (CH2) m―、 — S02NR7— (CH2) m -、 一 S02NR7_CR5R6—、 — NR7CONR8—、 — NR7CSNR8— 〔前記式中 の nおよび mは各々独立して 0, 1， 2又は 3を、 示す。 〕 、 又は、 （19)それぞれ 置換基群 Qから選ばれる 4個までの基で置換されていてもよい（a) C6_14芳香族 炭化水素環式基、 （b) C3— 14シクロアルキル基、 （c) C4— 14シクロアルケ二 ル基、 （d) 5ないし 14員芳香族複素環式基、 もしくは （e) 4ないし 14員非 芳香族複素環式基から選ばれる基を、
M3は（i)水素原子、 （ii)ォキソ基、 （iii)八ロゲン原子、 （iv)水酸基、 （v)ァミノ 基、 （vi)シァノ基、 （vii)ニトロ基、 （viii)アジド基、 （viv)シァノ基、 （x)カルボ キシル基、 （xi) C^eアルキル基、 （xii)ハロゲン化 アルキル基、 （xiii)水酸 基又はシァノ基で置換された アルキル基、 （xiv) C2_6アルケニル基、 （XV) C 2_6アルキニル基、 (xv i)ハロゲン化 C 2_6アルケニル基、 (xvii)ハロゲン化 Ci— 6 アルコキシ基、 （xviii)_OR7、 （xviv)— NR7R8、 （xx)— NR7COR8、 (xxi)-C OR7、 （xxii)— CONR7R8、 （xxiii)— SOR7、 （xxiv)_ S O 2 R 7、 (xxv)-NR7 S02R8、 （xxvi)— S02NR7R8、 （xxvii)メチレンジォキシ基又は、 （xxviii)ェ チレンジォキシ基、 または， （xxviv)'それぞれ置換基群 Qから選ばれる 4個までの 基で置換されていてもよい （a) C3_8シクロアルキル基、 （b) C4_8シクロアルケ二 ル基、 （c) 5ないし 14員非芳香族複素環式基、 （d) C6_14芳香族炭化水素環式基、 (e) 5ないし 14員芳香族複素環式基、 （ί)フエノキシ基、 （g)ヘテロァリロキシ基、 (h) C3一 8シクロアルキルォキシ基を示す。 ） から選ばれる基を示し、 各々、 環式基 Yを構成する原子に結合する。
尚、 上記の置換基群 Qは、 ォキソ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 シァノ 基、 ニトロ基、 アジド基、 シァノ基、 力ルポキシル基、 アルキル基、 ハロゲ ン化 Ci_6アルキル基、 水酸基又はシァノ基で置換された アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 ハロゲン化 C2_ 6アルケニル基、 ハロゲン化 — 6アルコキシ基、 一〇R7、 -OCH2CONR7 8, — NR7R8、 一 NR7C OR8、 -COR7, 一 C〇NR7R8、 一 SOR7、 一 S02R7、 一 NR7S〇2R8、 -S02NR7 8, メチレンジォキシ基又は、 エチレンジォキシ基を示す。 ；
R1は、 （1)水素原子、 （2)八ロゲン原子、 （3)水酸基、 （4)ニトロ基、 （5)シァノ基、 (6)ハロゲン化 C！ _ 6アルキル基、 （7)水酸基またはシァノ基で置換された C 2_ 6アル キル基、 （8) C 2— 6アルケニル基、 又は (9)式— L1— L2— L3 (式中、 1) L1は、 単 結合、 ― （CH2) m—、 ― (CH2) m-CR5R6- (CH2) n—、 — CR5=C R6—、 一 CH=CR5— CO—、 一 （CH2) m—〇一 (CH2) n―、 一 CO— (C H2) m -、 —COO -、 一 NR7_、 一 CO— NR7—、 — NR7CO_、 -NR7 CO- (CH2) m—、 -NR7CONR8- 〔前記式中の nおよび mは 0， 1， 2又 は 3を、 示す。 〕 、 又は、 置換基群 Qから選ばれる 4個までの基で置換されていて もよい (a) C3— 8シクロアルキル基、 （b)C4— 8シクロアルケニル基、 （c)5ないし 14 員非芳香族複素環式基、 （d)C6_14芳香族炭化水素環式基もしくは (e)5ないし 14 員芳香族複素環式基、 を示し、 ；
2)L2は、単結合、 ― （CH2) m―、 —CR5R6—、 - (CH2) m— CR5R6_ (C H2) n―、 一 CR5 = CR6_、 一 C≡C一、 一 CH=CR5 - CO -、 一 O -、 - S—、 —SO -、 一 S02_、 一 S〇2— (CH2) m―、 - (CH2) m— O— (C H2) n -、 — O— (CH2) n - CR5R6 -、 -CO- (CH2) m -、 —COO -、 一 NR7 、 — CO— NR7 -、 一 CO NR7 (CH2) m—、 _NR7CO_、 - NR7CO- (CH2) m -、 一 NR7S02—、 — S〇2NR7 -、 -NR7CONR 8—、 -NR7CSNR8- 〔前記式中の nおよび mは 0， 1, 2又は 3を、 示す。 〕 、 又は、 置換基群 Qから選ばれる 4個までの基で置換されていてもよい (a)C3_8シク 口アルキル基、 （b)C4_8シクロアルケニル基、 （c) 5ないし 14員非芳香族複素環式 基、（d)C 6 _ i 4芳香族炭化水素環式基もしくは (e) 5ないし 14員芳香族複素環式基、 を示し、 ；
3)L3は（i)水素原子、 （ii)ォキソ基、 （iii)ハロゲン原子、 （iv)水酸基、 （v)ァミノ 基、 （vi)シァノ基、 （vii)ニトロ基、 （viii)アジド基、 （viv)シァノ基、 （x)カルボ キシル基、 （xi) アルキル基、 （xii)ハロゲン化 — 6アルキル基、 （xiii)水酸 基又はシァノ基で置換された アルキル基、 （xiv) C2_6アルケニル基、 （XV) C 2— 6アルキニル基、 （xvi)ハロゲン化 C2_6アルケニル基、 （xvii)ハロゲン化じ 6 アルコキシ基、 （xviii)—〇R7、 （xviv)_NR7R8、 （xx)— NR 7 C OR 8、 (xxi)-C 〇R7、 （xxii)— CONR7R8、 （xxiii)— S〇R7、 （xxiv)— S〇 2 R 7、 (xxv)-NR7 S〇2R8、 （xxvi)— S〇2NR7R8、 （xxvii)メチレンジォキシ基又は、 （xxviii)ェ チレンジォキシ基、 または， （xxviv)それぞれ置換基群 Qから選ばれる 4個までの 基で置換されていてもよい （a) C 3— 8シクロアルキル基、 （b) C4_8シクロアルケ二 ル基、 （c) 5ないし 14員非芳香族複素環式基'、 （d) C6— 14芳香族炭化水素環式基、 (e) 5ないし 14員芳香族複素環式基、 （f)フエノキシ基、 （g)ヘテロァリロキシ基、 ( ) 03_8シクロアルキルォキシ基を示す） で表わされる基を示す；
R2は、 水素原子、 又はピラゾール窒素の保護基を示す；
R3は、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 アミノ基、 Ci一 4アルキル基又はハ ロゲン化 C i— 4アルキル基を示す。
尚、 上記 R5および R6は、 同一又は相異なって 1)水素原子、 2)ハロゲン原子、 3) 水酸基、 4)シァノ基、 SjC^eアルキル基、 6)ハロゲン原子、 水酸基あるいはシァ ノ基で置換された C^eアルキル基、 7) C3一 8シクロアルキル基、 8)置換基群 Qか ら選ばれる 3個までの基で置換されていてもよいフエニル基又は、 9)置換基群 Qか ら選ばれる 3個までの基で置換されていてもよい 5ないし 6員芳香族複素環式基 を示すか、 又は 10) R 5および R 6は結合して一緒になつて形成する C3_8シクロア ルキル基を示す。
上記 R 7および R8は、 同一又は相異なって水素原子、 アルキル基、 ハロゲ ン化 Ci-sアルキル基、 C3— 8シクロアルキル基、 フエニル基又は、 5ないし 6員 芳香族複素環式基を示す。
2 . —般式（I)において、 Xが下記一般式 （Π) で表わされる含窒素縮合芳香族 複素環基である請求項 1記載の化合物もしくはその塩、 又はそれらの水和物。
Figure imgf000981_0001
式 （Π) 中、 A環と B環は一緒になつて 9又は 1 0員含窒素縮合芳香族複素環基を 示し、 （R 4) nを置換基として有する。 （R 4) πは、 ηが、 0、 1又は 2であり、 上記の置換基 R 4は、 各々独立して、 水素原子、 八ロゲン原子、 シァノ基、 水酸基、 アミノ基、 6アルキル基、 ハロゲン化 C ^ 6アルキル基、 C 2 6アルケニル基、 C 6アルキルスルホニル基、 C x _ 6アルキルスルホニルァミノ基、 Cい 6アルキ ルスルフィニル基、 N— ( C ^ 6アルキル） アミノ基、 N, N—ジ ( C i— 6アルキ ル） アミノ基、 C i 6アルコキシ基、 C 6アルキルチオ基、 カルパモイル基、 N ― アルキル） 力ルバモイル基、 N, N—ジ 6アルキル） 力ルバモイ ル基、 スルファモイル基、 フエニル基、 ヘテロァリール基、 フエノキシ基、 ヘテロ ァリ一ルォキシ基、 フエニル C _ 6アルキルァミノ基又はへテロアリール C i 6ァ ルキルアミノ基を示し、 各々、 A環及び/又は B環を構成する原子に結合する。 た だし、 A環と B環が一緒になつた 1 0員含窒素縮合芳香族複素環基がキナゾリン環 であり、 且つ R 4がァミノ基、 N— 6アルキル） アミノ基及び/又は V， N— ジ（じ 6アルキル） アミノ基である場合は、 R 4はキナゾリル環の 2位の原子には 結合しない。
A環は、 6員芳香族炭化水素環式基、 又は、 6員芳香族複素環式基を示す。
B環は、 5又は 6員含窒素芳香族複素環式基を示し、 さらに、 該環は窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる 1、 2又は 3個のへテロ原子を含有していても よい。
d、 ί、 eは、 この順に隣接し、 同一又は相異なって、 炭素原子又は窒素原子を示 す。 ただし、 dと eが同時に窒素原子を示すことはなく、 また、 eが窒素原子を示 す場合は dと f は炭素原子を示す。 A環はピラゾール環の 4位に結合し、 B環は、 eを介して一般式 （I) の Yに結合する。
3. 一般式 （I) において、 Xが、 イミダゾ [1， 2— a] ピリジン環式基、 ベ ンズイミダゾール環式基、 キナゾリン環式基、 キノリン環式基、 又は 2， 1一ベン ズィソォキサゾール環式基、 である請求項 1又は 2記載の化合物もしくはその塩、 又はそれらの水和物。
4. 一般式（Π)において、 置換基 （R4) nは、 nが 0、 1又は 2であり、 上記の 置換基 R4は、 各々独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 水酸基、 アミ ノ基、 C^ 6アルキル基、 ハロゲン化 — 6アルキル基、 N_ (C -eアルキル） アミノ基、 又は Ci_6アルコキシ基である請求項 2又は 3記載の化合物もしくはそ の塩、 又はそれらの水和物。
5. 一般式 （I) において、 Xが、 イミダゾ [1， 2— a] ピリジン環式基、 ベ ンズイミダゾール環式基、 キナゾリン環式基、 キノリン環式基、 又は 2, 1—ベン ズイソォキサゾ一ル環式基であり、 置換基 （R4) nが、 nが 0、 1又は 2であり、 上記の置換基 R4は、 各々独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 水酸基、 アミノ基、 Ci-eアルキル基、 ハロゲン化 アルキル基、 N_ (Ci— 6アルキ ル） アミノ基、 又は C^sアルコキシ基であり、 Yが、 C 5— 6シクロアルキル基、 C5— 7シクロアルケニル基、 フエニル基、 ナフチル基、 単環又は二環の 5ないし 1 0員非芳香族複素環式基、 単環又は二環の 5ないし 14員芳香族複素環式基、 ベン ゼン環と 5ないし 7員非芳香族環との縮合環式基、 又は、 5ないし 6員芳香族複素 環と 5ないし 7員非芳香族環との縮合環式基である請求項 1又は 2記載の化合物 もしくはその塩、 又はそれらの水和物。
6. 一般式 （I) において、 R2が水素原子、 トリチル基、 テトラヒドロビラ二 ル基、 t 一プチルジメチルシリル基、 t 一ブトキシカルポニル基又はピバロィルォ キシメチル基であり、
R 3が水素原子であり、
置換基 （R4) nが、 nが 0、 1又は 2であり、 上記の置換基 R 4が、 各々独立し て、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 力ルバモイル基、 C卜 6アルキル基、 又 は、 ハロゲン化 C 6アルキル基である請求項 4又は 5記載の化合物もしくはその 塩、 又はそれらの水和物。
7. 一般式 （I) において、 Xが、 イミダゾ [1, 2 _ a] ピリジン環式基、 ベ ンズイミダゾール環式基、 キナゾリン環式基、 キノリン環式基、 又は 2, 1—ベン ズィソォキサゾ一ル環式基であり、
Yが、 0、 1、 または 2個の窒素原子をもつ飽和あるいは環内に 1つ二重結合をも つ 5ないし 7員環式基、 フエニル基、 単環又は二環の 5ないし 14員芳香族複素環 式基であって、 Y上の炭素原子又は窒素原子を介して Xと結合し、
置換基 （R4) nが 0、 1又は 2であり、 上記の置換基 R 4が、 各々独立し て、 水素原子、 ハロゲン原子、 カルパモイル基、 又は、 C^eアルキル基であり、
R 2が水素原子又はトリチル基であり、
R 3が水素原子である請求項 5又は 6の化合物もしくはその塩、 又はそれらの水 和物。
8. R1が（1)水素、 （2)ハロゲン原子、 （3)ニトロ基、 （4)シァノ基、 （5)。^ 6ァ ルキル基、 （6) C 2 6アルケニル基、 （7)ハロゲン化 C 6アルキル基、 （8)水酸基ま たはシァノ基で置換された C2_6アルケニル基、 （9)— CONR7R8、 (10) -NR7 R8、 (11) - (CH2) mR9、 （12)— (CH2) m—〇一 (CH2) n— R9、 （13)— C 0〇R7 〔式中の nおよび mはそれぞれ独立して 0、 1、 2又は 3を、 式中の R7お よび R8は同一又は相異なって水素原子、 C^eアルキル基又は C3_8シクロアルキ ル基を示し、 R 9は同一又は相異なって水素原子、 C^eアルキル基、 水酸基、 シァ ノ基又はそれぞれ置換基群 P1から独立して選ばれる 4個までの任意に基で置換さ れていてもよい 1) C3_8シクロアルキル基、 2) C4_8シクロアルケニル基、 3) フ ェニル基、 4) 5ないし 10員非芳香族複素環式基、 5) 5ないし 6員芳香族複素環 式基、 を示す〕 、 又は、 （14)それぞれ置換基群 P1から独立して選ばれる 3個までの 基で、 かつ置換基群 P 2から独立して選ばれる 1個までの基で任意に置換されてい てもよい (a)C3_8シクロアルキル基、 （b)C3_8シクロアルケニル基、 （c)5ないし 1 0員非芳香族複素環式基、（d)フエニル基もしくは、（e)5ないし 10員芳香族複素環 式基を 〔尚、 上記の置換基群 P1は、 ォキソ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 シァノ基、 ニトロ基、 アジド基、 シァノ基、 力ルポキシル基、 じェ^アルキル基、 ハロゲン化 C i _ 6アルキル基、水酸基又はシァノ基で置換された Cェ _ 6アルキル基、 C 2 6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 ハロゲン化 C2 6アルケニル基、 ハロ ゲン化 — 6アルコキシ基、 OR7、 — NR7R8、 — NR7C〇R8、 -COR7, 一 C〇NR7R8、 一 SOR7、 _S〇2R7、 _NR7S〇2R8又は、 一 S〇2NR7 R8 (式中の R7および R8は同一又は相異なって水素原子、 C^eアルキル基又は C 3 8シクロアルキル基を示す） を、 置換基群 P2は— CH2NR7R8、 —〇CH2 CONR7R8、 一〇一 (CH2) m— R10、 一 NR7C〇R10、 -NR^OOR1. G、 C3_7シクロアルキル基、 C4— 7シクロアルケニル基、 フエニル基、 5ないし 6 員芳香族複素環式基、 5ないし 7員非芳香族複素環式基、 C3_7シクロアルキルォ キシ基、 フエノキシ基、 ヘテロァリロキシ基、 メチレンジォキシ基又は、 エチレン ジォキシ基を示す （式中の mは 0、 1、 2又は 3を、 R7および R8は同一又は相異 なって水素原子、 Ci 6アルキル基又は C3_8シクロアルキル基を示し、 R1 Qは水 素原子、 じ 6アルキル基、 じ3_8シクロアルキル基、 フエニル基、 5ないし 10 員非芳香族複素環式基、 又は、 5ないし 6員芳香族複素環式基を示す） 〕 示す基で ある請求項 5ないし 7のいずれか 1項記載の化合物もしくはその塩、 又はそれらの 水和物。
9. 一般式 （I) において、 （Z)nが、 Yに結合した n個の Zを示し、 nは 0、 1、 2又は 3であり、 Zは、 各々独立して、 （1)水素原子、 （2)アミノ基、 （3)ハロ ゲン原子、 （4)水酸基、 （5)ニトロ基、 （6)シァノ基、 （7)アジド基、 （8)ホルミル基、 (9)ヒドロキシァミノ基、 （10)スルファモイル基、 （11)グアノジノ基、 （12)ォキソ 基、 （13) C2_6アルケニル基、 （14) — 6アルコキシ基、 （15) Ci— 6アルキルヒド 口キシァミノ基、 （16)ハロゲン化 アルキル基、 （17)ハロゲン化 C2 6アルケ ニル基、 （18) C 3 6アルキニル基又は、 （19)式一 J— R11 (式中の Jは、 単結合、 一 (CH2) m -、 一 CHR5CHR6 -、 一 (CH2) m— CR5R6— (CH2) n―、 一 CR5 = CR6—、 一 C≡C一、 一CR5 = CR6— CO—、 一 (CH2) m一〇一 (CH2) n―、 — O - (CH2) n— CR5R6—、 一 (CH2) m— S— (CH2) n ―、 -SO (CH2) m―、 — S〇2 (CH2) m -、 -CO (CH2) m―、 —COO 一、 一 CONR7—、 一 C〇NR7CHR5—、 一 CONR7— CR5R6—、 一 CO NR7- (CH2) m -、 — NR7—、 — NR7CO— CR5R6 -、 _NR7CO— C R5R6_CO—、 —NR7C〇— (CH2) m -、 一 NR7S02 (CH2) m -、 一 S02NR7— (CH2) m—、 _S〇2NR7_CR5R6—、 一 NR7C〇NR8—、 -NR7CSNR8- 〔前記式中の nおよび mは各々独立して 0， 1, 2又は 3を、 R5および R6は同一又は相異なって 1) 水素原子、 2)八ロゲン原子、 3)水酸基、 4) シァノ基、 5)d_6アルキル基、 6)ハロゲン原子、 水酸基あるいはシァノ基で置換 された C 6アルキル基、 7) C 3— 8シクロアルキル基、 8)置換基群 Qから選ばれる 3 個までの基で置換されていてもよいフエニル基、 9)置換基群 Qから選ばれる 3個ま での基で置換されていてもよい 5ないし 6員芳香族複素環式基を ¾ ^すか、 又は 10) R 5および R 6は結合して一緒になつて形成する C 3— 8シクロアルキル基を示す。 R 7および R 8は同一又は相異なつて水素原子、 C ― 6アルキル基又は C 3 _ 8シクロア ルキル基を示す。 〕 基を、 R11は、 水素、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 カル ポキシル基、 アルキル基、 C^ 6アルコキシ基、 ハロゲン化 Ci-6アルキル 基、 C 3— 8シクロアルキル基、 C 3— 8シクロアルケニル基、 フエニル基、 5ないし 6員芳香族複素環式基、 又は、 5ないし 6員非芳香族複素環式基 （ただし、 C3— 8 シクロアルキル基、 C3_8シクロアルケニル基、 フエニル基、 5ないし 6員芳香族 複素環式基、 5ないし 6員非芳香族複素環式基は、 置換基群 P 3から独立して選ば れる 3個までの置換基で、 かつ置換基群 P 4から独立して選ばれる 1個までの置換 基で任意に置換されていてもよい） で表される基 〔尚、 上記の置換基群 P 3は、 ォ キソ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 シァノ基、 ニトロ基、 アジド基、 シァ ノ基、 力ルポキシル基、 6アルキル基、 ハロゲン化 アルキル基、 水酸基 又はシァノ基で置換された 6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2_6アルキ ニル基、 ハロゲン化 C2— 6アルケニル基、 ハロゲン化 アルコキシ基、 一 OR7、 — NR7R8、 一 NR7COR8、 -COR7, 一 C〇NR7R8、 一 S〇R7、 一 SO 2R7、 一 NR7S〇2R8又は、 — S02NR7R8、 （式中の R 7および R 8は同一又 は相異なって水素原子、 アルキル基又は C3_8シクロアルキル基を示す） を、 置換基群 P4は C3_7シクロアルキル基、 C4— 7シクロアルケニル基、 フエニル基、 5ないし 6員芳香族複素環式基、 5ないし 7員非芳香族複素環式基、 C3_7シクロ アルキルォキシ基、 フエノキシ基、 ヘテロァリールォキシ基、 メチレンジォキシ基 又は、 エチレンジォキシ基を示す〕 を示し、 各々環式基 Yに結合する基である請求 項 5ないし 8のいずれか 1項記載の化合物もしくはその塩、 又はそれらの水和物。
10. —般式 （I) において、 R1が（1)水素、 （2)ハロゲン原子、 （3)ニトロ基、 (4)シァノ基、 （5) アルキル基、 （6) C2— 6アルケニル基、 （7)ハロゲン化 Ci— 6アルキル基、 （8)フエニル基、 （9) 5ないし 6員芳香族複素環式基、 （10)5ないし 7 員非芳香族複素環式基 （ただし、 （8)フエニル基、 （9) 5ないし 6員芳香族複素環式 基、（10) 5ないし 7員非芳香族複素環式基は、置換基群 P 5から独立して選ばれる 3 個までの置換基で、 かつ置換基群 P 6から選ばれる 1個までの置換基で任意に置換 されていてもよい） を示す基 〔置奐基群 P 5は、 ォキソ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 シァノ基、 ニトロ基、 アジド基、 シァノ基、 力ルポキシル基、 6ァ ルキル基、 ハロゲン化 C^ 6アルキル基、 水酸基又はシァノ基で置換された C^e アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 ハロゲン化 C2_ 6アルケ ニル基、 ハロゲン化 C^ 6アルコキシ基、 —〇R7、 — OCH2CONR7R8、 -N R7R8、 一 NR7COR8、 -COR7, 一 CONR7R8、 _S〇R7、 一 S02R8、 一 NR7S02R8又は、 一 S02NR7R8 (式中の R 7および R 8は同一又は相異な つて水素原子、 Ci-6アルキル基又は C3_8シクロアルキル基を示す） を、 置換基 群 P6は、 C3_ 7シクロアルキル基、 C4_ 7シクロアルケニル基、 フエニル基、 5な いし 6員芳香族複素環式基、 5ないし 7員非芳香族複素環式基、 C3— 7シクロアル キルォキシ基、 フエノキシ基、 ヘテロァリールォキシ基、 メチレンジォキシ基又は、 エチレンジォキシ基を示す〕 であり、 ；
R 2、 R 3及び R 4が水素原子である請求項 5ないし 9のいずれか一項記載の化合物 もしくはその塩、 又はそれらの水和物。
1 1. 一般式 （I) において、 が、 イミダゾ [1, 2_ a] ピリジン環式基で あり、 Yが、 フエニル基、 ピリジル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 ピラゾリル基、 1， 2, 4—チアジアゾリル基、 1， 2， 4一ォキサジァゾリル基、 1， 3， 4- チアジアゾリル基、 1， 3, 4—ォキサジァゾリル基、 又はべンズチアゾリル基で ある請求項 1ないし 1 0のいずれか 1項記載の化合物もしくはその塩、 又はそれら の水和物。
1 2. —般式 （I) において、 が、 キナゾリン環式基であり、 Yが、 フエ二ル., 基、 ピリジル基、 チェニル基、 フリル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 1, 3， 4—チアジアゾリル基、 1， 3， 4—ォキサジァゾリル基、 ピペリジニル基、 ピぺ ラジニル基、 ホモピペラジニル基である請求項 1ないし 1 0のいずれか 1項記載の 化合物もしくはその塩、 又はそれらの水和物。
1 3. 一般式 （I) で表される化合物が、
6— [3— (4—フルオロフェニル） 一 1 H— 4—ピラゾリル] 一 3— [5 - (メ チルスルホニル） 一 2—チェニル] ] イミダゾ [ 1 , 2— a] ピリジン '塩酸塩、 6— [3— (2， 4ージフルオロフェニル） — 1 一ピラゾ一ル一 4—ィル] 一 3 一 (5—メチルスルホニルチオフェン— 2一ィル) イミダゾ [1， 2- a] ピリジ ン、 6一 [3 - (2, 6ージフルオロフェニル) 一 1 —ピラゾールー 4—ィル] - 3 - (5—メチルスルホニルチアゾール一 2 _ィル） イミダゾ [1, 2— a] ピ リジン、 3― (5—シクロプロピル [1, 3， 4] ォキサジァゾール— 2 _ィル） 6 - [3- (2、 4—ジフルオロフェニル） 一 1 H—ピラゾール一4—ィル] イミ ダゾ [1， 2 - a] ピリジン、 6 - [3— (2， 4ージフルオロフェニル) - 1 H —ピラゾール一 4一ィル] 一 3— （5—メトキシ [1, 3, 4] ォキサジァゾ一ル — 2—ィル） イミダゾ [1, 2— a] ピリジン、 6— [3— （2, 6—ジフルォロ フエニル） 一 1 —ピラゾール一 4—ィル] 一 3— （.5—メトキシ [1， 2， 4] ォキサジァゾ一ル—3—ィル） イミダゾ [1, 2— a] ピリジン、 3— （5—シク 口プロピル— [1， 2， 4] ォキサジァゾ—ル— 3—ィル） —6— [3 - (4ーフ ルオロフェニル） 一 1 — 4—ピラゾリル] —イミダゾ [1, 2— a] ピリジン ' 塩酸塩、 3— (5—シクロプロピル一 [1, 2, 4] ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） —6— [3 - (2, 4—ジフルオロフェニル） 一 1 if— 4—ピラゾリル] 一イミダ ゾ [1, 2— a] ピリジン · 3塩酸塩、 3— (5—シクロプロピル一 [1， 2, 4] ォキサジァゾ—ルー 3—ィル） ー6— [3— (2—フルオロー 4ーメトキシフエ二 ル） 一 1 JJ一 4—ピラゾリル] 一イミダゾ [1， 2— a] ピリジン · 3塩酸塩、 3 - (5—シクロプロピル— [1, 2， 4] ォキサジァゾ—ルー 3—ィル） 一 6— [3 - (2—フルオロフェニル） 一 1H— 4—ピラゾリル] —イミダゾ [1， 2— a] ピリジン . 3塩酸塩、 6— [3— (4—シクロペンチルォキシ _ 2—フルオロフェ ニル） — 1 if— 4一ピラゾリル] 一 3— (5—シクロプロピル— [1， 2， 4] ォ キサジァゾール— 3—ィル) 一イミダゾ [1， 2— a] ピリジン ' 3塩酸塩、 3— (5—シクロプロピル一 [1, 2， 4] ォキサジァゾ—ルー 3—ィル) —6— [3 - (2, 6—ジフルオロフェニル） 一 1 4一ピラゾリル] 一イミダゾ [1, 2 - a] ピリジン · 3塩酸塩、 6— [3- (2， 4ージフルオロフェニル) — in— 4—ピラゾリル] 一 3— （5—ジフルォロメチル— [1， 2, 4] ォキサジァゾ一 ルー 3—ィル） 一イミダゾ [1, 2— a] ピリジン · 3塩酸塩、 3— （5—ジフル ォロメチルー [1, 2, 4] ォキサジァゾ—ル— 3—ィル） - 6 - [3— (2—フ ルオロフェニル） 一 1 — 4—ピラゾリル] —イミダゾ [1， 2 _ a] ピリジン . 3塩酸塩、 6— [3— (2, 6—ジフルオロフェニル） 一 1 — 4—ピラゾリル] —3— (5—ジフルォロメチルー [1, 2， 4] ォキサジァゾール— 3—ィル） 一 イミダゾ [1, 2— a] ピリジン ' 3塩酸塩、 iVl— [ (1 S) — 2— （4一フル オロフェニル） - 1ーメチルー 2一才キソェチル]一 2—フルオロー 4— [6 -（1 ίί_4—ピラゾリル）イミダゾ [1, 2— a] ピリジン—3—ィル]ベンズアミド · 塩酸塩、 N1— (2, 4—ジフルオロフェニル） ー2—フルオロー 4一 [6— (1 _ 4—ピラゾリル）イミダゾ [1， 2— a] ピリジン一 3 _ィル]ベンズアミド · 塩酸塩、 N1— (5—クロ口— 2—ピリジル） _ 2—フルオロー 4— [6— (1H 一 4—ピラゾリル） イミダゾ [1, 2— a] ピリジン一 3—ィル] ベンズアミド ' 2塩酸塩、 N1— (4一メチル— 2—ピリジル） —2—フルオロー 4— [6 - (1 — 4—ピラゾリル）イミダゾ [1, 2— a] ピリジン一 3—ィル]ベンズアミド · 2塩酸塩、 N1— (2、 4ージフルオロフェニル） —2—クロロー 4一 [6— (1 if— 4_ピラゾリル）イミダゾ [1, 2— a] ピリジン— 3—ィル]ベンズアミド · 塩酸塩、 N1— (5—ビニル—2—ピリジル） —2—フルオロー 4_ [6— (1H 一 4一ピラゾリル） イミダゾ [1, 2— a] ピリジン一 3—ィル] ベンズアミド ' 2塩酸塩、 N1— (5—ェチル—2—ピリジル） —2—フルオロー 4一 [6- (1 4—ピラゾリル）イミダゾ [1, 2— a] ピリジン _ 3—ィル]ベンズアミド ' 2塩酸塩、 6_ [3— (4—フルオロフェニル) 一 1 — 4一ピラゾリル] —4 - [5- (メチルスルホニル） 一 2—チェニル] キナゾリン ' 2塩酸塩、 6— [3 - (2, 4ージフルオロフェニル) 一 1 —ピラゾ一ル— 4一ィル] 一 4— (5 - メチルスルホニルチオフェン— 2—ィル） キナゾリン、 6— [3 - (4一クロ口— 2—フルオロフェニル) 一 1 /■/ーピラゾールー 4一^ fル] 一 4一 （5—メチルスル ホニルチアゾール _ 2—ィル） キナゾリン、 4- (5—シクロプロピル [1， 3, 4] ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） - 6 - [3 - (2, 4ージフルオロフェニル) — 1 ピラゾール— 4一ィル] キナゾリン、 4一 （5—シクロプロピル [1, 3, 4] チアジアゾール— 2—ィル) - 6 - [3 - (2, 4ージフルオロフェニル） 一 1 —ピラゾールー 4一ィル] キナゾリン、 6一 [3 - (2, 6—ジフルオロフェ ニル) 一 1 —ピラゾールー 4—ィル] -4- (5—メトキシ [1, 3， 4] ォキ サジァゾール—2—ィル） キナゾリン、 6— (1 —ピラゾールー 4一ィル） —4 一 （4— _m—トリルピぺラジン一 1—ィル） —キナゾリン · 3トリフルォロ酢酸塩、 4- [4- (3—メチルスルホニルフエニル） ピぺラジン一 1—ィル] 一 6— （1 ーピラゾールー 4 _ィル） キナゾリン · 3トリフルォロ酢酸塩、 及び、 4一 [4 - (3—シクロプロピルスルホニルフエニル) ピぺラジン一 1一ィル] 一 6— (1 f ーピラゾールー 4一ィル） キナゾリン ' 3トリフルォロ酢酸塩、 から選ばれた一 種である請求項 1記載の化合物もしくはその塩、 又はそれらの水和物。
14. 請求項 1ないし 13に記載される一般式 （I.) で表される化合物を合成す るのに有用な下記一般式 (III)で表される化合物。
Figure imgf000989_0001
式中、 Raは、 トリチル基、 テトラヒドロビラニル基、 t一プチルジメチルシリル 基、 トリメチルシリルエトキシシリル基、 t—ブトキシカルボ二ル基、 又は、 ピバ ロイルォキシメチル基を示す。
Rbは、 （1)塩素、 （2)ニトロ基、 （3)シァノ基、 （4)0^6アルキル基、 （5) C2— 6アル ケニル基、 （6) 3個までのフッ素原子で置換された アルキル基、 （7)水酸基で 置換された アルキル基、 （8)カルボン酸 Ci_3アルキルエステル基、又は、 （9) 式一 W— Rbl (式中の Wは、 置換基群 Q 7から選ばれる 3個までの置換基で任意に 置換されていてもよい、 1)フエニル基、 2) 5ないし 6員芳香族複素環式基、 又は、 3) 5ないし 6員非芳香族複素環式基を示し、 Rb lは、 （i)水素原子、 （ii)ハロゲン 原子、 （iii)ニトロ基、 （iv)シァノ基、 （v)C2_6アルケニル基、 （vi) Ci— -6アルコキシ 基、 (vii)ハロゲン化 C!— 6アルキル基、 (viii) C — 3アルコキシ C 3アルキルォ キシ基、 （V i V)各々、前記の置換基群 Q 7から選ばれる基を 3個まで有してもよい（a) C3_8シクロアルキル基、 （c) 5ないし 7員非芳香族複素環式基、 （d)フエニル基、 (e) 5ないし 6員芳香族複素環式基、 （f)フエノキシ基、 （g)ヘテロァリロキシ基、 (h) C 3— 8シクロアルキルォキシ基を示す） で表せる基を示す。
尚、 Q7は、 （1)ハロゲン原子、 （2)ニトロ基、 （3)シァノ基、 （4)。^ 6アルキル基、 (5) C2_6アルケニル基、 （6) 3個までのフッ素原子で置換された アルキル基、 (7)水酸基で置換された C 一 6アルキル基、 （8)カルボン酸 C i _ 3アルキルエステル 基を示す。
Reおよび Rfは、 それぞれ水素原子、 C^sアルキル基を表すか、 あるいは、 Re と Rfが一緒になつて形成するプロピレン鎖、 あるいは、 テトラメチルエチレン鎖 を表し、 ホウ素原子、 酸素原子とともに環状ホウ酸エステルを形成する。
RCは、 水素原子あるいは、 Ci-gアルキル基を示す。
1 5. 下記一般式（I)で表わされる化合物もしくはその塩、 又はそれらの水和物、 および薬理学上許容される担体を含有してなる医薬組成物。
Figure imgf000991_0001
式中、 Xは含窒素縮合芳香族複素環基を示し （R4) nを置換基として有する。 nは、 0、 1、 2又は 3であり、 n個の置換基 R4は、 各々独立して、 水素原子、 ハロゲ ン原子、 シァノ基、 水酸基、 アミノ基、 C 6アルキル基、 ハロゲン化 アル キル基、 C2_6アルケニル基、 〇ト6アルキルスルホニル基、 C^sアルキルスル ホニルァミノ基、 6アルキルスルフィニル基、 N— (C^eアルキル） ァミノ 基、 N, N—ジ (じ アルキル） アミノ基、 Ci— 6アルコキシ基、 C — 6アルキ ルスルファニル基、 力ルバモイル基、 N— (Ci 6アルキル） 力ルバモイル基、 N, N—ジ (C 6アルキル） 力ルバモイル基、 スルファモイル基、 フエニル基、 へテ ロアリール基、 フエノキシ基、 ヘテロァリロキシ基、 フエニル C^eアルキルアミ ノ基又はへテロアリール C i 6アルキルァミノ基を示し、 Xを構成する原子に結合 する；
Yは、 C3_8シクロアルキル基、 C4 8シクロアルケニル基、 5ないし 14員非 芳香族複素環式基、 C6_14芳香族炭化水素環式基、 5ないし 14員芳香族複素環式 基、 ベンゼン環と 5ないし 7員非芳香族環との縮合環式基、 又は、 5ないし 6員芳 香族複素環と 5ないし 7員非芳香族環との縮合環式基を示す。
(Z)nは、 Yに結合した n個の Zを示す。 nは 0、 1、 2又は 3であり、 Zは、 各々独立して、 （1)水素原子、 （2)アミノ基、 （3)ハロゲン原子、 （4)水酸基、 （5)ニト 口基、 （6)シァノ基、 （7)アジド基、 （8)ホルミル基、 （9)ヒドロキシァミノ基、 （10) スルファモイル基、 （11)グアノジノ基、 （12)ォキソ基、 （13) C2 6アルケニル基、 (14) アルコキシ基、 （15) C^eアルキルヒドロキシァミノ基、 （16)ハロゲン 化 アルキル基、 （17)ハロゲン化 C2 6アルケニル基、 （18)式 _M1_M2— M 3 (式中の M1および M2は、 それぞれ、 単結合、 一 （CH2) m—、 一 CHR5CH R6 -、 一 (CH2) m-CR5R6- (CH2) n -、 — CR5 = CR6 -、 一 C≡C 一、 — CR5 = CR6— CO -、 「 （CH2) m—0 - (CH2) n -、 — O - (CH2) n— CR5R6—、 一 (CH2) m - S— (CH2) n -、 -SO (CH2) m―、 — S 〇2 (CH2) m―、 一CO (CH2) m—、 一 COO—、 一 CONR7—、 -CON R7CHR8 -、 一 CONR7— CR5R6 -、 -CONR7- (CH2) m -、 -NR 7—、 一 NR7C〇一 CR5R6—、 一 NR7CO— CR5R6— CO—、 一 NR7C〇 ― (CH2) m -、 -NR7S02 (CH2) m -、 — S02NR7- (CH2) m―、 一 S02NR7— CR5R6—、 — NR7CONR8—、 — NR7CSNR8— 〔前記式中 の nおよび mは各々独立して 0， 1， 2又は 3を、 示す。 〕 、 又は、 （19)それぞれ 置換基群 Qから選ばれる 4個までの基で置換されていてもよい（a) C6_14芳香族 炭化水素環式基、 （b) C3_14シクロアルキル基、 （c) C 4シクロアルケ二 ル基、 （d) 5ないし 14員芳香族複素環式基、 もしくは （e) 4ないし 14員非 芳香族複素環式基から選ばれる基を、
M3は（i)水素原子、 （ii)ォキソ基、 （iii)ハロゲン原子、 （iv)水酸基、 （v)ァミノ 基、 （vi)シァノ基、 （vii)ニトロ基、 （viii)アジド基、 （viv)シァノ基、 （x)力ルポ キシル基、 （xi) C^sアルキル基、 （xii)ハロゲン化 アルキル基、 （xiii)水酸 基又はシァノ基で置換された アルキフレ基、 （xiv) C2— 6アルケニル基、 （XV) C 2_6アルキニル基、 （xvi)ハロゲン化 C2— 6アルケニル基、 （xvii)ハロゲン化 6 アルコキシ基、 （xviii)_OR7、 （xviv)— NR7R8、 （xx)— NR7 COR8、 （xxi)— C 〇R7、 （xxii)— C〇NR7R8、 （xxiii)— SOR7、 （xxiv)— S 02R7、 (xxv)-NR7 S02R8、 （xxvi)— S02NR7R8、 （xxvii)メチレンジォキシ基又は、 （xxviii)ェ チレンジォキシ基、 または， （xxviv)それぞれ置換基群 Qから選ばれる 4個までの 基で置換されていてもよい（a) C3_8シクロアルキル基、 （b) C4— 8シクロアルケ二 ル基、 （c) 5ないし 14員非芳香族複素環式基、 （d) C6_14芳香族炭化水素環式基、 (e) 5ないし 14員芳香族複素環式基、 （ί)フエノキシ基、 （g)ヘテロァリロキシ基、 (h) C3_8シクロアルキルォキシ基を示す。 ） で表わされる基を示し、 各々、 環式基 Yを構成する原子に結合する。
尚、 上記の置換基群 Qは、 ォキソ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 シァノ 基、 ニトロ基、 アジド基、 シァノ基、 力ルポキシル基、 アルキル基、 ハロゲ ン化 アルキル基、 水酸基又はシァノ基で置換された アルキル基、 C2_ 6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 ハロゲン化 C2— 6アルケニル基、 ハロゲン化 6アルコキシ基、 一 OR7、 -OCH2CON 7 8, — NR7R8、 一 NR7C OR8、 -COR7, — C〇NR7R8、 一 S〇R7、 _S02R7、 一 NR7S02R8、 — S02NR7R8、 メチレンジォキシ基又は、 エチレンジォキシ基〔式中の R7およ び R 8は同一又は相異なつて水素原子、 C i _ 6アルキル基又は C 3 _ 8シクロアルキル 基を示す〕 を示す。 ；
R1は、 （1)水素原子、 （2)ハロゲン原子、 （3)水酸基、 （4)ニトロ基、 （5)シァノ基、 (6)八ロゲン化 C _ 6アルキル基、 （7)水酸基またはシァノ基で置換された C 2 _ 6アル キル基、 （8) C2— 6アルケニル基、 又は (9)式一 L — L2— L3 (式中、 1) L1は、 単 結合、 一 （CH2) m—、 - (CH2) m-C 5 6- (CH2) n—、 -C 5 = C R6 -、 —CH=CR5— CO—、 一 （CH2) m-0- (CH2) n -、 一 CO— (C H2) m—、 _CO〇一、 一 NR7—、 一 CO— NR7—、 一 NR7CO_、 -NR7 CO- (CH2) m―、 -NR7CONR8- 〔前記式中の nおよび mは 0 , 1, 2又 は 3を、 示す。 〕 、 又は、 置換基群 Qから選ばれる 4個までの基で置換されていて もよい (a)C3一 8シクロアルキル基、 （b)C4_8シクロアルケニル基、 (c) 5ないし 14 員非芳香族複素環式基、 （d)C6_14芳香族炭化水素環式基もしくは (e)5ないし 14 員芳香族複素環式基、 を示し、 ；2) L2は、 単結合、 一 （CH2) m—、 一 CR5R 6_、 一 (CH2) m—CR5R6— (CH2) n―、 一 CR5 = CR6 -、 一 C≡C―、 一 CH=CR5_C〇一、 ― 0 -、 一 S -、 —SO—、 ― S02_、 ― S02— (C H2) m―、 - (CH2) m-0- (CH2) n -、 -O- (CH2) n_CR5R6_、 一 CO— (CH2) m—、 一 COO—、 一 NR7—、 一 CO— NR7—、 一 CO— NR 7 (CH2) m -、 一 NR7C〇—、 -NR7CO- (C.H2) m -、 _NR7S02 -、 — S02NR7—、 一 NR7CONR8—、 一 NR7CSNR8_ 〔前記式中の nおよ び mは 0, 1, 2又は 3を、 示す。 〕 、 又は、 置換基群 Qから選ばれる 4個までの 基で置換されていてもよい (a)C3_8シクロアルキル基、 （b)C4— 8シクロアルケニル 基、 （c) 5ないし 14員非芳香族複素環式基、 （d)C6_14芳香族炭化水素環式基もし くは (e) 5ないし 14員芳香族複素環式基、 を示し、 ；
3)L3は（i)水素原子、 （ii)ォキソ基、 （iii)ハロゲン原子、 （iv)水酸基、 （v)ァミノ 基、 （vi)シァノ基、 （vii)ニトロ基、 （viii)アジド基、 (viv)シァノ基、 (x)カルボ キシル基、 （xi) Ci-eアルキル基、 （xii)ハロゲン化 6アルキル基、 （xiii)zK酸 基又はシァノ基で置換されたじト6アルキル基、 （xiv) C2_6アルケニル基、 （XV) C 2_6アルキニル基、 （xvi)ハロゲン化 C2 6アルケニル基、 （xvii)ハロゲン化 6 アルコキシ基、 （xviii)— OR7 （xviv)— NR7R8 （xx)— NR 7 CO R 8 (xxi)-C 〇R7 （xxii)—CONR7R8 （xxiii)— S〇R7 （xxiv)_ S O 2 R 7 （xxv)— NR7 S〇2R8 （xxvi)— S02NR7R8 （xxvii)メチレンジォキシ基又は、 （xxviii)ェ チレンジォキシ基、 または， （xxviv)それぞれ置換基群 Qから選ばれる 4個までの 基で置換されていてもよい （a) C 3 8シクロアルキル基、 （b) C4— 8シクロアルケ二 ル基、 （c) 5ないし 14員非芳香族複素環式基、 （d) C6_14芳香族炭化水素環式基、 (e) 5ないし 14員芳香族複素環式基、 （ί)フエノキシ基、 （g)ヘテロァリロキシ基、 (h)。3_8シクロアルキルォキシ基を示す） で表わされる基を示す；
R2は、 水素原子を示す；
R3は、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 アミノ基、 4アルキル基又はハ ロゲン化 C 4アルキル基を示す。
尚、 上記 R5および R6は、 同一又は相異なって 1)水素原子、 2)ハロゲン原子、 3) 水酸基、 4)シァノ基、 5)
Figure imgf000994_0001
アルキル基、 6)ハロゲン原子、 水酸基あるいはシァ ノ基で置換された C卜 6アルキル基、 7) C3 8シクロアルキル基、 8)置換基群 Qか ら選ばれる 3個までの基で置換されていてもよいフエニル基又は、 9)置換基群 Qか ら選ばれる 3個までの基で置換されていてもよい 5ないし 6員芳香族複素環式基 を示すか、 又は 10) R5および R6は結合して一緒になつて形成する C3_8シクロア ルキル基を示す。
上記 R7および R8は、 同一又は相異なって水素原子、 アルキル基、 ハロゲ ン化 C^ 6アルキル基、 又は C 3 8シクロアルキル基、 フエニル基又は、 5ないし 6員芳香族複素環式基を示す。
16. 前記一般式（I)において、 Xが下記一般式 (II) で表わされる含窒素縮合 芳香族複素環基である請求項 15記載の医薬組成物。
Figure imgf000995_0001
式 （II) 中、 A環と B環は一緒になつて 9又は 10員含窒素縮合芳香族複素環基を 示し、 （R4) nを置換基として有する。 （R4) nは、 nが、 0、 1又は 2であり、 上記の置換基 R4は、 各々独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 水酸基、 アミノ基、 C ^6アルキル基、 ハロゲン化 C^ 6アルキル基、 C2 6アルケニル基、 Cj 6アルキルスルホニル基、 C1--6アルキルスルホニルァミノ基、 C 6アルキ ルスルフィニル基、 N— ( 6アルキル） アミノ基、 N, N—ジ (C 6アルキ ル） アミノ基、 C 6アルコキシ基、 C _6アルキルチオ基、 力ルバモイル基、 N ― (C 6アルキル） 力ルバモイル基、 N, N -ジ (Ci— 6アルキル） 力ルバモイ ル基、 スルファモイル基、 フエニル基、 ヘテロァリール基、 フエノキシ基、 ヘテロ 7リ一ルォキシ基、 フエ二ル C — 6アルキルァミノ基又はへテロアリール Cェ _ 6ァ ルキルアミノ基を示し、 各々、 A環及び/又は B環を構成する原子に結合する。 た だし、 A環と B環が一緒になつた 10員含窒素縮合芳香族複素環基がキナゾリン環 であり、 且つ R4がァミノ基、 N— 6アルキル） アミノ基及び/又は V， N- ジ（C^eアルキル） アミノ基である場合は、 R4はキナゾリル環の 2位の原子には 結合しない。
A環は、 6員芳香族炭化水素環式基、 又は、 6員芳香族複素環式基を示す。
B環は、 5又は 6員含窒素芳香族複素環式基を示し.、 さらに、 該環は窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる 1、 2又は 3個のへテロ原子を含有していても よい。
d、 ί、 eは、 この順に隣接し、 同一又は相異なって、 炭素原子又は窒素原子を示 す。 ただし、 dと eが同時に窒素原子を示すことはなく、 また、 eが窒素原子を示 す場合は dと ίは炭素原子を示す。 Α環はピラゾール環の 4位に結合し、 B環は、 eを介して一般式 （I) の Yに結合する。
17. STAT6活性化阻害剤である請求項 15又は 16記載の医薬組成物。
18. I L-4及び/又は I L一 13のシグナル伝達阻害剤である請求項 15又 は 16記載の医薬組成物。
19. アレルギー性疾患の予防 ·治療剤である請求項 15ないし 18のいずれか 1項記載の医薬組成物。
20. ァレルギ一性鼻炎の予防 ·治療剤である請求項 15ないし 18のいずれか 1項記載の医薬組成物。
21. 気管支喘息の予防 ·治療剤である請求項 15ないし 18のいずれか 1項記 載の医薬組成物。
22. アトピー性皮膚炎の予防 ·治療剤である請求項 15ないし 18のいずれか 1項記載の医薬組成物。
23. 花粉症、 消化器アレルギー、 蓴麻疹、 過敏性肺臓炎、 肺ァスペルギルス症、 好酸球白血病、 寄生虫感染症、 好酸球性増多症候群、 好酸球性肺炎、 及び/又は好 酸球性胃腸炎の予防■治療剤である請求項 15ないし 18のいずれか 1項記載の医 薬組成物。
24. ァレルギ一性体質改善剤である請求項 15ないし 18のいずれか 1項記載 の医薬組成物。
25. 自己免疫疾患、 全身性エリマ! デス、 ウィルス感染症、 バクテリア感染 症、 肥満、 過食症、 悪性腫瘍、 後天性免疫不全症候群 (AIDS)の予防，治療剤である 請求項 15又は 16記載の医薬組成物。
26. 前記一般式 （I) で表わされる請求項 1ないし 13のいずれか 1項記載の 化合物もしくはその塩、 又はそれらの水和物の薬理学上有効量を患者に投与して 、 (a) STAT 6活性化阻害作用、 及び/又は (b) I L-4及び Z又は I L一 13のシ グナル伝達阻害作用が有効な疾患を予防 ·治療する方法。
27. 前記一般式 （I) で表わされる請求項 1ないし 13のいずれか 1項記載の 化合物もしくはその塩、 又はそれらの水和物の薬理学上有効量を、 （a) STAT 6 活性化阻害作用、 及び/又は (b) I L - 4及び Z又は I L一 1 3のシグナル伝達阻 害作用が有効な疾患に対する予防 ·治療剤の製造に用いること。
2 8 . 一般式 （I ) で表わされる請求項 1ないし 1 3のいずれか 1項記載の化合 物もしくはその塩、 又はそれらの水和物の薬理学上有効量を患者に投与して、 ァレ ルギー性疾患を予防 ·治療する方法。
2 9 . —般式 （I ) で表わされる請求項 1ないし 1 3のいずれか 1項記載の化合 物もしくはその塩、 又はそれらの水和物の薬理学上有効量を、 アレルギー性疾患の 予防 ·治療剤の製造に用いること。
3 0 . —般式 （I ) で表わされる請求項 1ないし 1 3のいずれか 1項記載の化合 物もしくはその塩、 又はそれらの水和物の薬理学上有効量を患者に投与して、 自己 免疫疾患、 全身性エリマト一デス、 ウィルス感染症、 バクテリア感染症、 肥満、 過 食症、 悪性腫瘍または後天性免疫不全症候群 (AIDS)を予防 ·治療する方法。
3 1 . 一般式 （I ) で表わされる請求項 1ないし 1 3のいずれか 1項記載の化合 物もしくはその塩、 又はそれらの水和物の薬理学上有効量を、 自己免疫疾患、 全身 性エリマト一デス、 ウィルス感染症、 バクテリア感染症、 肥満、 過食症、 悪性腫瘍、 後天性免疫不全症候群 (AIDS)の予防 ·治療剤の製造に用いること。
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