CN104507913A - 抗增殖的苯并[b]氮杂*-2-酮 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式I化合物或其药学上可接受的盐，其中W、X、Y、Z、R1、R2、R3和R4如本申请中所述，以及使用所述化合物治疗癌症的方法。

Description

抗增殖的苯并[b]氮杂*-2-酮
发明领域
本发明涉及取代的1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮，其作为SMAC蛋白结合凋亡蛋白的抑制物(IAP)的抑制剂，和/或活化的半胱天冬蛋白酶(caspase)蛋白结合IAP的抑制剂。这些分子用于改善、治疗或控制癌症，特别是实体瘤。
这些化合物结合IAP蛋白(包括XIAP和cIAP)的BIR2和/或BIR3域，导致半胱天冬蛋白酶级联的激活或再激活，可用于治疗增殖性疾病，包括癌症。
背景技术
癌症是一种由于细胞生长失控导致肿瘤局部扩张并有可能导致向远端转移的疾病。癌细胞生长的一个机制是通过避免细胞凋亡或程序性细胞死亡。细胞凋亡途径的改变已经与癌症细胞耐受标准治疗(例如，化疗或辐射)联系起来，并且与癌症的发病率和进展联系起来。参见，例如，E.Dean等人，“X-linked inhibitor of apoptosis protein as a therapeutic target，”Expert Opin.Ther.Targets(2007)11(11)：1459-1471。
凋亡性细胞死亡的两个基本途径是内源性途径和外源性途径。所述内源性凋亡途径可通过多种机制启动，包括细胞应激和药物-诱导的DNA损伤。所述外源性途径可由趋化因子激活死亡受体(death receptors)开启。任一途径的启动均导致被称作半胱天冬蛋白酶的蛋白酶家族的激活。一旦所述半胱天冬蛋白酶被激活，其可切割各种底物，从而产生级联反应事件，该事件导致效应半胱天冬蛋白酶3和7的激活，并最终导致细胞死亡。该IAP蛋白家族可结合至半胱天冬蛋白酶并抑制其活性，因此抑制了细胞凋亡。参见，例如，Dean，同上1460页。
IAP可以包括最多三个相同结构域，称为杆状病毒的IAP重复(baculoviral IAP repeat，BIR)域：BIR1、BIR2和BIR3。典型的IAP(cIAP和XIAP)的BIR3域可以结合并抑制活化的半胱天冬蛋白酶9。不同的是，BIR2域结合并抑制半胱天冬蛋白酶3和7。促凋亡蛋白Smac(也称为DIABLO)可以阻断IAP的BIR2和BIR3域与活化的半胱天冬蛋白酶竞争，导致活化的半胱天冬蛋白酶从IAP释放并完成凋亡程序。参见，例如，S.Wang，“Designof Small-Molecule Smac Mimetics as IAP Antagonists，”Current Topics inMicrobiology and Immunology 348，DOI 10.1007/82_2010_111，89-113页。
已经报道肽和小分子结合XIAP和cIAP的BIR3区域，模拟Smac蛋白的作用，并释放活化的半胱天冬蛋白酶。参见，例如，Dean，同上；和M.Gyrd-Hanse等人，“IAPs：From caspase inhibitors to modulators of NF-κB，inflammation and cancer，”Nature Review/Cancer，August 2010，Vol10：561-574。
发明概述
本发明一方面为式I化合物或其药学上可接受的盐：
其中，W、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4和n如本申请中所述。
本发明还涉及药物组合物，其包含一种或多种本发明化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明进一步涉及在哺乳动物(特别是人)中改善、治疗或控制癌症(包括特别是实体瘤(例如肺癌、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌、骨癌和前列腺癌))的方法，包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
发明详述
定义
除非另外提及，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的一般技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，以下术语应具有以下定义。
“酰基”是指式-C(O)R20基团，其中，除非特别限定具体的取代基，否则R20可为，例如H、C1-6-烷基、芳基、芳基烷基、杂环基，例如甲基、乙基、异唑基、吡嗪基等。
“烷基”是指具有1至12个碳原子的直链或支链的饱和烃基。在具体的实施方式中，C1-6-烷基具有1至6个碳原子，且在更具体的实施方式中，具有1至4个碳原子。如文中所用的“C1-6-烷基”表示具有1-6个碳原子的烷基。C1-6-烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基(也称为正丁基)、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。C1-6-烷基可以任选富集氘，例如-CD3、-CD2CD3等。
“烯基”是指具有2至7个碳原子和至少有一个双键的一价直链或支链烃基。在具体实施方式中，C2-6-烯基具有2至6个碳原子和至少一个双键。C2-6-烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丙-2-烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基和叔丁烯基。
“炔基”是指具有2至7个碳原子的一价直链或支链的饱和烃基，其包含1、2或3个叁键。在具体实施方式中，C2-6-炔基具有2至6个碳原子，其包含1或2个叁键。C2-6-炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、丙-2-炔基、异丙炔基、正丁炔基和异丁炔基。
“烷氧基或低级烷氧基”是指任一上述C1-6-烷基，其通过氧原子连接至分子的剩余部分(RO-)。典型的C1-6-烷氧基包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基或丙氧基、丁基氧基等。烷氧基的含义中还包括多重烷氧基侧链，例如乙氧基乙氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基等，以及取代的烷氧基侧链，例如二甲基氨基乙氧基、二乙基氨基乙氧基、二甲氧基-磷酰基甲氧基等。
“芳基”是指一价芳香碳环的单、双或三环系统，其包含6至19个碳环原子。芳基部分的实例包括，但不限于，苯基、萘基、甲苯基、二甲苯基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、蒽基、四唑基和芴基。具体的“芳基”基团为苯基。
“芳氧基”是指(R30O-)，其中R30为文中所定义的芳基。芳氧基的实例包括苄氧基。
“氰基”是指-CN(-C≡N)。
“环烷基”是指取代或未取代的稳定一价饱和单环、双环或三环系统，所述环系统由3至10个环碳原子组成。在具体实施方式中，C3-7-环烷基表示具有3至7个环碳原子的一价饱和单环烃基。具体的C3-7-环烷基是单环环烷基。单环C3-7-环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。双环是指由两个饱和碳环组成，所述碳环共同具有一个或多个碳原子。双环环烷基的实例为双环[2.2.1]庚基，或双环[2.2.2]辛基。三环是指由三个饱和碳环组成，所述碳环共同具有两个或多个碳原子。三环环烷基的实例包括金刚烷。
当涉及两个或多个环，例如与环烷基(cycloakyl)稠合的芳基时，“稠合”是指所述环共同具有至少两个原子。与环烷基稠合的芳基的实例是四氢萘基。
“卤素，，或“卤”是指选自F、Cl、Br或I的原子。在具体实施方式中，卤素是指F和Cl。
“杂原子”是指选自N、O或S的原子。
“杂芳基″是指取代或未取代的芳香杂环系统，其含有最多两个环，其中至少一个环包含1、2或3个杂原子，其余的环原子为碳。杂芳基的实例包括，但不限于，噻吩基、呋喃基、吲哚基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、唑基、异唑基、二唑基、噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、吡唑基、苯并[d]异唑基、2-氧代-2H-色烯(chromen)-4-基、苯并[d]异唑基、苯并噻吩基、萘啶基(naphthyrydinyl)和噌啉基。
在杂芳基为双环的情况下，应理解，一个环可为芳基，而另一个为杂芳基，且两个环可独立地为取代的或未取代的。
“杂环基”、“杂环的”或“杂环”是指具有3至9个环原子的取代或未取代的一价饱和或部分不饱和的单或双环的非芳香烃系统，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子为碳。在具体实施方式中，杂环烷基为具有4至7个环原子的一价饱和单环系统，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余环原子为碳。单环饱和杂环烷基的实例为氮杂环丙基、氧杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、唑烷基、异唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、高哌嗪基或氧杂氮杂环庚基(oxazepanyl)。部分不饱和杂环烷基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢唑基、二氢二唑基、二氢三唑基、四氢吡啶基、四氢三嗪基或二氢吡喃基。
在杂环为双环的情况下，应理解，一个环可为杂环而另一个为环烷基，且其中的一个或二者可独立地被取代。双环饱和杂环烷基的实例是8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基、9-氮杂-双环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基或3-硫杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基。
“IC50”是指抑制50％所测定的具体活性所需要的具体化合物的浓度。IC50可以被测量，尤其是如随后实施例71中所述。
“氧代基团”或(“Oxy”)是指＝O。
“药学上可接受的”例如药学上可接受的载体、赋形剂等是指药理学上可接受的且对给予了具体化合物的受试者而言基本上是无毒的。
“药学上可接受的盐”是指常规的酸加成盐或碱加成盐，其保留本发明化合物的生物学效应和性质，且由合适的无毒的有机或无机酸或有机或无机碱形成。酸加成盐的实例包括衍生自无机酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸)和衍生自有机酸(例如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、三氟乙酸等)的那些盐。碱加成盐的实例包括衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物(例如四甲铵氢氧化物)的那些盐。将药学化合物(即药物)转化为盐的化学修饰是药物化学家熟知的技术，以获得化合物改进的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解度。参见例如Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems(1995)atpgs.456-457。
“药学上可接受的盐”是指常规的酸加成盐或碱加成盐，其保留本发明化合物的生物学效应和性质，且由合适的无毒的有机或无机酸或有机或无机碱形成。酸加成盐的实例包括衍生自无机酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸)和衍生自有机酸(例如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、三氟乙酸等)的那些盐。碱加成盐的实例包括衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物(例如四甲铵氢氧化物)的那些盐。将药学化合物(即药物)转化为盐的化学修饰是药物化学家熟知的技术，以获得化合物改进的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解度。参见例如Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems(6th Ed.1995)atpp.196and 1456-1457。
在如取代的C1-6-烷基、芳基或杂芳基中的“取代的”是指取代基(即置换一个氢原子)可以出现在一个或多个位置，且除了特别指出，在各取代位置的所述取代基独立地选自指定的选项。术语″任选取代的″是指以下情况：化学基团(具有一个或多个氢原子)的一个或多个氢原子可以，但不必须，被另一个取代基取代。
“磺酰基”是指是-SO2R20的基团，其中，除非特别限定具体的取代基，否则R20可如前面酰基的定义中所限定的。
本文所述的定义不考虑所讨论的术语是单独出现的或是组合出现的。本文所述定义预期可进行补充以形成化学上相关的组合，例如“杂环烷基芳基”，“卤代烷基杂芳基”，“芳基烷基杂环烷基”或“烷氧基烷基”。该组合的最后一部分是结合分子其余部分的基团。该组合的其它部分以与文字顺序相反的顺序连接至该结合基团，例如芳基烷基杂环烷基组合是指杂环烷基基团，其被C1-6-烷基取代，所述C1-6-烷基被芳基取代。
如本文所用，如果结构式或基团出现取代基缺失，也就是说该化合价显示不完全，推测该缺失的取代基为H。
在本文所示的结构式中，虚线键(a)表示该取代基位于纸平面下方，而楔形键(b)表示该取代基位于纸平面上方。
在一个实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐：
其中：W和X相同或不同，并且每个独立地选自：
·H，
·C1-6-烷基，其可任选被OR5、芳基、C2-6-烯基、C2-6-炔基和C3-7-环烷基取代，
·C3-7-环烷基，和
·杂环，
或者，X和W连同它们连接的氮可以一起形成C2-9-杂环，或W连同它所连接的氮以及Y连同它所连接的碳可形成C3-9-杂环；
Y选自：
·C1-6-烷基，其可任选被OR5和C3-7-环烷基取代，和
·C3-7-环烷基；
Z选自：
·可任选被芳基取代的C1-6-烷基，
·芳基，其可任选被下列的取代基取代：
οC1-6-烷基，其可任选被OR5、芳基和杂环基取代，
οOR5，
ο卤素，
οCOOR5，
οCONR6R7，
οNR4C(O)R5，
οC(O)R5，
οCF3，
οC2-6-烯基，
ο可任选被杂环取代的C2-6-炔基，该杂环可任选被OR5取代，
ο杂环，其可任选被C1-6-烷基、氧代和OR5取代，
οNH2C＝N-NH2，
οCONR5SO2R4，
ο可任选被杂环基取代的氰基，
οC3-7-环烷基，
ο芳基，
ο杂芳基，其可任选被C1-6-烷基、氧代和CF3取代，
·与C3-7-环烷基稠合的芳基，其中该芳基可被OR5取代，
·杂芳基，其可任选被C1-6-烷基、C2-6-炔基、OR5、卤素、COOR5、CONR6R7、氧代、CF3、C3-7-环烷基、氰基和芳基取代，和
·杂环基；
R1、R2和R3相同或不同，并各自独立地选自：
·H，
·卤素，
·可任选被芳基取代的C1-6-烷基，
·氰基，
·芳基，
·C(O)R5，
·OR5，
·N-酰基，
·N-磺酰基，和
·SO2R5；
R4选自：
·H，和
·C1-6-烷基；
R5选自：
·H，
·C1-6-烷基，其可任选被芳基、C3-7-环烷基和CF3-取代，
·C3-7-环烷基，
·C2-6-烯基，
·芳基，其可任选被NR6R7、C(O)R7、CR1OR7、NO2和OR7取代，
·杂环基，
·CR4F2，和
·NR6R7；
R6和R7相同或不同，并且每个独立地选自：
·H，和
·C1-6-烷基，其可任选被芳基、杂芳基和C3-7-环烷基取代；
n为0、1或2。
本发明的一个实施方式涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中W为H；
X选自：
·H，
·烷基，其可任选被OR5、芳基和C3-7-环烷基取代，
·C3-7-环烷基，和
·杂环，
Y选自：
·可任选被OR5取代的烷基，和
·C3-7-环烷基；
Z选自：
·芳基，其可任选被下列的取代基取代：
οC1-6-烷基，其可任选被OR5、芳基和杂环基取代，
οOR5，
ο卤素，
οCOOR5，
οCONR6R7，
οNR4C(O)R5，
οC(O)R5，
οCF3，
οC2-6-烯基，
ο可任选被杂环取代的C2-6-炔基，该杂环可任选被OR5取代，
ο杂环，
οNH2C＝N-NH2，
οCONR5SO2R4，
ο氰基，
οC3-7-环烷基，
ο芳基，
ο杂芳基，其可任选被C1-6-烷基、氧代和CF3取代，
·与C3-7-环烷基稠合的芳基，其中该芳基可被OR5取代，和
·杂芳基，其可任选被C1-6-烷基、C2-6-炔基、OR5、卤素、氧代、CF3、氰基和芳基取代，和
R1、R2和R3相同或不同，并且每个独立地选自：
·H，
·芳基，和
·OR5，
R4选自：
·H，和
·C1-6-烷基；
R5选自：
·H，
·C1-6-烷基，其可任选被芳基和CF3取代，和
·C2-6-烯基，
R6和R7为H，
n为0、1或2。
本发明的一个实施方式涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中W为H；
X选自：
·H，
·烷基，其可任选被OR5、芳基和C3-7-环烷基取代，
·C3-7-环烷基，和
·杂环，
Y选自：
·可任选被OR5取代的烷基，和
·C3-7-环烷基；
Z选自：
·苯基或萘基，其可任选被下列的取代基取代：
οC1-6-烷基，其可任选被OR5、芳基和杂环基取代，
οOR5，
ο卤素，
οCOOR5，
οCONR6R7，
οNR4C(O)R5，
οC(O)R5，
οCF3，
οC2-6-烯基，
ο可任选被杂环取代的C2-6-炔基，该杂环可任选被
OR5取代，
ο杂环，
οNH2C＝N-NH2，
οCONR5SO2R4，
ο氰基，
οC3-7-环烷基，
ο芳基，
ο杂芳基，其可任选被C1-6-烷基、氧代和CF3取代，
·与C3-7-环烷基稠合的芳基，其中该芳基可被OR5取代，和
·杂芳基，其可任选被C1-6-烷基、C2-6-炔基、OR5、卤素、氧代、CF3、氰基和芳基取代，和
R1、R2和R3相同或不同，并且每个独立地选自：
·H，
·芳基，和
·OR5，
R4选自：
·H，和
·C1-6-烷基；
R5选自：
·H，
·C1-6-烷基，其可任选被芳基和CF3取代，和
·C2-6-烯基，
R6和R7为H，
n为0、1或2。
本发明的一个实施方式涉及式I化合物，其中W为H，X和Y都为CH3，n为1且R1、R2和R3为H。
本发明的一个实施方式涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中W和X独立地选自H、任选被如上定义取代的C1-6-烷基、C3-7-环烷基和杂环。
本发明的另一实施方式涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中X为C1-6-烷基且W为H。
本发明的另一实施方式涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中X为甲基、乙基、正丙基、2-羟基乙基或环丁基，且W为H。
本发明的另一实施方式涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为可被如上定义取代的C1-6-烷基。一个具体的实施方式涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为甲基、乙基、羟基甲基、1-羟基乙基或环丙基甲基。
本发明的另一实施方式涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为C1-6-烷基。在一个具体的实施方式中，C1-6-烷基为可被芳基或OR5取代的C1-6-烷基。一个该芳基取代基为苯基。
本发明的另一实施方式涉及式I化合物，其中Z为不是苯基的芳基，并且该芳基可任选被如上式I化合物或其药学上可接受的盐中所定义的取代基取代。不是苯基的芳基的具体实例为萘基，其可任选被C1-6-烷基、OR5、氰基、卤素、杂环、C3-7-环烷基、芳基、杂芳基、COOR5和CONR5SO2R4取代。该芳基取代基的实例为苯基。该杂芳基取代基的实例包括四唑基、噻唑基、唑基、异唑基、二唑基、三唑基、三嗪基、吡唑基和呋喃基。R5和R4的实例包括C1-6-烷基。C3-7-环烷基取代基的实例包括环丙基。在一个实施方式中，C1-6-烷基取代基本身被杂环取代，例如哌嗪基、吗啉基和哌啶基。
本发明的另一实施方式涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为与C3-7-环烷基稠合的芳基，该稠合基团的实例为与环己基稠合的苯基(或四氢-萘)。
本发明的另一实施方式涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为杂芳基，其可任选被例如C1-6-烷基、卤素、OR5、氧代、CF3、C3-7-环烷基和氰基取代。该杂芳基的实例包括噻吩基、喹啉基、吲唑基、唑基、异唑基、吡啶基、咪唑基、萘啶基、噌啉基和苯并噻吩基。
在另一实施方式中，Z为双环的杂芳基，其可被如上所述的取代基直接取代。在具体的实施方式中，Z为喹啉基、异喹啉基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、异唑基、萘啶基和噌啉基(cynnolinyl)。
本发明的另一实施方式涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2和R3为H。
本发明的另一实施方式涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为H、苯基、OR5、氰基或Br。
本发明的另一实施方式涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为H。
本发明的另一实施方式涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为H或可任选被芳基取代的C1-6-烷基。在具体的实施方式中，该C1-6-烷基为可被苯基取代的甲基或乙基。
本发明的另一实施方式涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R6和R7独立地为H或C1-6-烷基。
本发明的另一实施方式涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0。
本发明的另一实施方式涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中X为H或甲基，W为H，Y为甲基或乙基，R1、R2、R3和R4为H，n为0，且Z为苯基，其可被C1-6-烷基、OCH3、F、Cl、Br、I或CF3取代。
本发明的另一实施方式涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中X为H或甲基，W为H，Y为甲基或乙基，R1、R2、R3和R4为H，n为0，且Z为可被下列基团取代的萘基：OR5、卤素、任选被芳基或杂环基取代的C1-6-烷基、CF3、C2-6-炔基、C2-6-烯基、杂环、C(O)CH3、COOR5、氰基、C3-7-环烷基、CONHSO2R4和CONH2。
本发明的另一实施方式涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中X为H或甲基，W为H，Y为甲基或乙基，R1、R2、R3和R4为H，n为0，且Z为异喹啉基或喹啉基，各自可任选被C1-6-烷基、OR5、氧代、C3-7-环烷基、CF3、氰基和卤素取代。
本发明的另一实施方式涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中X为H或甲基，W为H，Y为甲基或乙基，R1、R2、R3和R4为H，n为0，且Z选自噌啉基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并[d]异唑基、四氢萘基、吲唑基、唑基、噻唑基、吡啶基、咪唑基或萘啶基，各自可任选被上述式I的定义中所允许的取代基取代。
其中Z为C1-6-烷基的本发明化合物包括：
(S)-2-甲基氨基-N-(2-氧代-1-苯乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-丙酰胺盐酸盐(实施例55g)；和
(S)-2-甲基氨基-N-[2-氧代-1-(3-苯基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐(实施例55h)；
或上述任何化合物的药学上可接受的盐。
其中Z为不是苯基的芳基的本发明化合物包括：
(S)-2-氨基-N-[(R)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丁酰胺盐酸盐(实施例5a)；
(S)-2-氨基-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丁酰胺(实施例5b)；
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(2-羟基乙基氨基)丁酰胺(实施例6)；
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(环丁基氨基)丁酰胺(实施例7)；
(S)-2-(苄基氨基)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)丁酰胺(实施例8)；
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)丁酰胺(实施例9)；
(2S，3S)-2-氨基-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-3-羟基丁酰胺盐酸盐(实施例10)；
(2S，3R)-2-氨基-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-3-羟基丁酰胺盐酸盐(实施例11)；
(S)-2-氨基-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-3-羟基-丙酰胺盐酸盐(实施例12)；
{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-2-羟基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(实施例13)；
(S)-N-{(S)-1-[2-(3-羟基-氧杂环丁烷-3-基乙炔基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺(实施例14)；
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-2-氧代-1-(2-丙氧基-萘-1-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐(实施例15)；
(S)-N-[(S)-1-(2-烯丙氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺(实施例16)；
(S)-N-[(S)-1-(2-羟基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例17)；
(S)-N-[(S)-8-苄氧基-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例18)；
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-8-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐(实施例21)；
(R)-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例27)；
(S)-2-甲基氨基-N-{(S)-2-氧代-1-[7-(1H-四唑-5-基)-萘-1-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-丙酰胺(实施例28)；
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例29)；
(S)-N-{(S)-1-[2-甲氧基-6-(4-甲基-噻唑-2-基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例30)；
(S)-N-{(S)-1-[2-甲氧基-6-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]二唑-3-基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例31)；
(S)-N-[(S)-1-(2-甲氧基-6-[1，2，4]二唑-3-基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例32)；
(S)-N-{(S)-1-[6-(N-氨基甲脒基)-2-甲氧基-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺二盐酸盐(实施例33)；
(S)-N-{(S)-1-[2-甲氧基-6-(5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例34)；
(S)-N-{(S)-1-[6-(5，6-二氧代-1，4，5，6-四氢-[1，2，4]三嗪-3-基)-2-甲氧基-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例35)；
(S)-N-{(S)-1-[2-甲氧基-6-(5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例36)；
(S)-N-[(S)-1-(2-甲氧基-6-[1，2，4]三嗪-3-基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例37)；
(S)-N-{(S)-1-[2-甲氧基-6-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺二盐酸盐(实施例38)；
(S)-N-{(S)-1-[2-甲氧基-6-(1H-四唑-5-基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例39)；
(S)-N-{(S)-1-[2-甲氧基-6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例40)；
(S)-N-{(S)-1-[2-甲氧基-6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例41)；
(S)-N-[(S)-1-(6-乙酰基氨基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例42)；
(S)-N-{(S)-1-[2-甲氧基-6-(1H-吡唑-4-基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例43)；
(S)-N-[(S)-1-(6-乙酰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例45)；
(S)-N-[(S)-1-(2-甲氧基-6-乙烯基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例46)；
(S)-N-{(S)-1-[6-(1-羟基-乙基)-2-甲氧基-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺三氟乙酸盐(实施例47a)；
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐(实施例47b)；
(S)-N-[(S)-1-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例47c)；
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(4-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐(实施例47f)；
(S)-N-[(S)-1-(4-溴-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例47g)；
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-1-萘-1-基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-丙酰胺盐酸盐(实施例47h)；
(S)-N-[(S)-1-(2-乙炔基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例47i)；
(S)-N-[(S)-1-(2-环丙基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例47k)；
(S)-N-[(S)-1-(2-甲氧基-6-三氟甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例471)；
(S)-N-[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例47o)；
(S)-2-甲基氨基-N-{(S)-2-氧代-1-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-萘-1-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-丙酰胺盐酸盐(实施例47p)；
(S)-N-[(S)-1-(2-氟-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例47s)；
(S)-N-[(S)-1-(7-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例47v)；
(S)-N-[(S)-1-(2-氯萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例47x)；
(S)-N-[(S)-1-(2-乙氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例47y)；
(S)-N-[(S)-1-(2，4-二甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例47bb)；
(S)-N-[(S)-1-(2-异丙氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例47dd)；
(S)-N-((S)-1-蒽-1-基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例47ee)；
(S)-N-[(S)-1-(7-溴-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例47ff)；
(S)-N-[(S)-1-(3-溴-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例47gg)；
(S)-N-[(S)-1-(8-溴-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例47hh)；
(S)-N-[(S)-1-(4-氰基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基1-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例47kk)；
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-1-萘-2-基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-丙酰胺盐酸盐(实施例47nn)；
(S)-N-[(S)-1-(5-溴-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例47tt)；
(S)-N-[(S)-1-(5-呋喃-2-基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺(实施例49a)；
(S)-N-[(S)-1-(6-呋喃-2-基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例49b)；
(S)-N-[(S)-1-(5-呋喃-3-基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例49c)；
(S)-N-[(S)-1-(6-环丙基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例49d)；
(S)-N-[(S)-1-(5-环丙基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例49e)；
(S)-N-[(S)-1-(4-苄基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例49f)；
(S)-N-[(S)-1-(3-环丙基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例49g)；
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-2-氧代-1-(4-苯乙基-萘-1-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐(实施例49h)；
(S)-N-[(S)-1-(6-苄基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例49i)；
(S)-N-[(S)-1-(3-苄基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例49j)；
(S)-N-[(S)-1-(5-苄基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例49k)；
(S)-N-[(S)-1-(4-异丙氧基甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例491)；
(S)-N-[(S)-1-(4-环丙基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例49m)；
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-2-氧代-1-(5-哌嗪-1-基甲基-萘-1-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐(实施例49n)；
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(4-吗啉-4-基甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐(实施例49o)；
(S)-N-{(S)-1-[6-(3，5-二甲基-异唑-4-基甲基)-2-甲氧基-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例49p)；
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-2-氧代-1-(4-哌啶-1-基甲基-萘-1-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐(实施例49q)；
(S)-N-[(S)-1-(2-甲氧基-6-哌嗪-1-基甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例49r)；
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-2-氧代-1-(4-哌嗪-1-基甲基-萘-1-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐(实施例49s)；
(S)-N-[(S)-1-(8-环丙基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例49t)；
(S)-N-[(S)-1-(2-甲氧基-6-苯基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例49u)；
6-甲氧基-5-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基甲基]-萘-2-甲酸甲酯盐酸盐(实施例50)；
6-甲氧基-5-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基甲基]-萘-2-甲酸(实施例51)；
(S)-N-[(S)-1-(6-甲磺酰基氨基羰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺(实施例52a)；
(S)-N-{(S)-1-[2-甲氧基-5-(丙烷-1-磺酰基氨基羰基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例52b)；
(S)-N-[(S)-1-(5-甲磺酰基氨基羰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例52c)；
(S)-N-{(S)-1-[2-甲氧基-6-(丙烷-1-磺酰基氨基羰基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例52d)；
6-甲氧基-5-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基甲基]-萘-1-甲酸甲酯盐酸盐(实施例52e)；
5-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基甲基]-萘-1-甲酸盐酸盐(实施例52f)；
5-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基甲基]-萘-1-甲酸甲酯盐酸盐(实施例52g)；
7-甲氧基-8-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基甲基]-萘-2-甲酸甲酯盐酸盐(实施例52h)；
(S)-N-[(S)-1-(5-氰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例53)；
5-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基甲基]-萘-1-甲酰胺(实施例54a)；
6-甲氧基-5-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基甲基]-萘-2-甲酰胺盐酸盐(实施例54b)；
(S)-N-[(S)-1-(7-氰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例54c)；
(S)-N-[(S)-1-(6-氰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例54d)；
(S)-N-[(S)-1-(5-氰基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例54e)；
(S)-N-[(S)-1-(7-氰基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例54f)；
8-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基甲基]-萘-2-甲酰胺盐酸盐(实施例54g)；
(S)-N-[(S)-1-(8-氰基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例54h)；
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丁酰胺三氟乙酸盐(实施例58)；
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(丙基氨基)丙酰胺(实施例59)；
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(异丁基氨基)丙酰胺(实施例60)；
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(乙基氨基)丙酰胺盐酸盐(实施例61)；
(S)-2-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)丙酰胺二盐酸盐(实施例62)；
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(乙基氨基)丁酰胺盐酸盐(实施例63)；
(S)-N-((S)-1-((5-氟-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(实施例64)；
(S)-N-((S)-1-((6-氟-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(实施例65)；
(S)-N-((S)-1-((6-氯-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(实施例66)；
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(环丙基甲基氨基)丙酰胺(实施例67)；
(S)-2-甲基氨基-N-{(S)-2-氧代-1-[5-(1H-四唑-5-基)-萘-1-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-丙酰胺盐酸盐(实施例69)；和
(S)-N-((S)-1-((5-乙酰基-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(实施例70)；
或上述任何化合物的药学上可接受的盐。
其中Z为苯基的芳基的本发明化合物包括：
(S)-N-[(S)-1-(5-氟-2-甲氧基-苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例1a)；
(S)-N-[(S)-1-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例1c)；
(S)-N-[(S)-1-(4，5-二氟-2-甲氧基-苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例1d)；
(S)-N-[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例1e)；
(S)-N-[(S)-1-(5-氯-2-甲氧基-苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例1f)；
(S)-N-[(S)-1-(2，5-二氟-苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例1g)；
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-2-氧代-1-五氟苯基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-丙酰胺盐酸盐(实施例1h)；
(S)-N-[(S)-1-(4-氯-2-甲氧基-苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例1i)；
(S)-N-[(S)-1-(4-溴-2-甲氧基-苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例1j)；
(S)-N-[(S)-1-(2，5-二氯-苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例11)；
(S)-N-[(S)-1-(5-氯-2-氟-苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例1m)；
(S)-N-[(S)-1-(5-碘-2-甲氧基-苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例1n)；
(S)-N-[(S)-1-(5-异丙基-2-甲氧基-苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例1o)；
(S)-N-((S)-1-苄基-8-苄氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例22)；
(S)-N-((S)-1-苄基-2-氧代-8-苯乙氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例23)；
(S)-N-((S)-1-苄基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例24)；
(S)-N-[(S)-1-苄基-2-氧代-8-(3-苯基-丙氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例25)；
(S)-N-(1-苄基-8-溴-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例26)；
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-2-氧代-1-(2，3，5，6-四甲基-苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐(实施例47ll)；
(S)-N-[(S)-1-(2，3-二甲基-苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例47mm)；
(S)-N-[(S)-1-(2-氯苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例47oo)；
(S)-N-[(S)-1-(2，6-二甲基-苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例47pp)；
(S)-N-((S)-1-苄基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例47qq)；
(S)-N-[(S)-1-(2，4-二甲基-苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例47rr)；
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐(实施例47ss)；
(S)-N-(1-联苯-2-基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例55a)；
(S)-N-(1-联苯-3-基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例55b)；
(S)-2-甲基氨基-N-[1-(6-甲基-联苯-3-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐(实施例55d)；
(S)-N-(1-苄基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例55e)；和
(S)-N-(1-联苯-4-基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例55f)；
或上述任何化合物的药学上可接受的盐。
其中Z为与C3-7-环烷基稠合的芳基的本发明化合物包括：
(S)-N-[(S)-1-(2-甲氧基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例44)，
或上述化合物的药学上可接受的盐。
其中Z为杂芳基的本发明化合物包括：
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(1-甲基-1H-吲唑-3-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐(实施例1b)；
(S)-N-((S)-1-苯并[d]异唑-3-基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例1k)；
(S)-2-(甲基氨基)-N-((S)-2-氧代-1-(噻吩-2-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)丙酰胺盐酸盐(实施例2a)；
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-2-氧代-1-噻吩-3-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-丙酰胺盐酸盐(实施例2b)；
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-2-氧代-1-噻唑-5-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-丙酰胺盐酸盐(实施例2c)；
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-2-氧代-1-噻唑-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-丙酰胺盐酸盐(实施例2d)；
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-1-唑-5-基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-丙酰胺盐酸盐(实施例2e)；
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-2-氧代-1-吡啶-3-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-丙酰胺盐酸盐(实施例2f)；
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-2-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-丙酰胺盐酸盐(实施例2g)；
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-2-氧代-1-吡啶-4-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-丙酰胺盐酸盐(实施例2h)；
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐(实施例2i)；
(S)-2-氨基-N-((S)-1-((3-甲氧基喹啉-4-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)丁酰胺(实施例3)；
(S)-2-(2-羟基乙基氨基)-N-((S)-1-((3-甲氧基喹啉-4-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)丁酰胺(实施例4)；
(S)-N-[(S)-1-(5-溴-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例19)；
(S)-N-((S)-1-苯并[b]噻吩-3-基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺(实施例20)；
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-2-氧代-1-喹啉-4-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-丙酰胺盐酸盐(实施例47d)；
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-2-氧代-1-喹啉-5-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-丙酰胺盐酸盐(实施例47e)；
(S)-N-[(S)-1-(3-乙炔基-喹啉-4-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例47j)；
(S)-N-[(S)-1-(3-甲氧基-[1，8]萘啶-4-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例47m)；
(S)-N-[(S)-1-(2-氯-3-甲基-喹啉-4-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例47n)；
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(3-甲基-喹啉-4-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐(实施例47q)；
(S)-N-[(S)-1-(3-氯-[1，8]萘啶-4-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例47r)；
(S)-2-甲基氨基-N-{(S)-2-氧代-1-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-喹啉-4-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-丙酰胺盐酸盐(实施例47t)；
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(3-甲基-异喹啉-4-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐(实施例47u)；
(S)-N-((S)-1-异喹啉-4-基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例47z)；
(S)-N-((S)-1-噌啉-4-基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例47aa)；
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-1-[1，8]萘啶-4-基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-丙酰胺盐酸盐(实施例47cc)；
(S)-N-[(S)-1-(3-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例47ii)；
(S)-N-((S)-1-苯并[b]噻吩-7-基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例47jj)；
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-2-氧代-1-(1-氧基-喹啉-4-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐(实施例48)；
(S)-2-甲基氨基-N-[2-氧代-1-(3-苯基-异唑-5-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐(实施例55c)；
(S)-N-((S)-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺二盐酸盐(实施例56)；和
(S)-N-((S)-1-((2，6-双(三氟甲基)喹啉-4-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(实施例57)；
或上述任何化合物的药学上可接受的盐。
在具体的实施方式中，本发明涉及其中Z为萘基的化合物，所述化合物选自：
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例29)；
(S)-N-[(S)-1-(2-乙氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例47y)；
(S)-N-[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例47o)；
(S)-N-[(S)-1-(5-氰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例53)；
(S)-2-甲基氨基-N-{(S)-2-氧代-1-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-萘-1-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-丙酰胺盐酸盐(实施例47p)；
(S)-N-[(S)-1-(2-甲氧基-6-三氟甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例47l)；
(S)-N-[(S)-1-(2-氯萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例47x)；
(S)-N-((S)-1-((5-氟-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺(实施例64)；
(S)-N-((S)-1-((6-氟-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺(实施例65)；和
(S)-N-((S)-1-((6-氯-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(实施例66)；
或上述任何化合物的药学上可接受的盐。
在具体的实施方式中，本发明涉及其中Z为喹啉基的化合物，所述化合物选自：
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-2-氧代-1-喹啉-4-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-丙酰胺盐酸盐(实施例47d)；
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-2-氧代-1-喹啉-5-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-丙酰胺盐酸盐(实施例47e)；
(S)-N-[(S)-1-(3-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例47ii)；
(S)-N-((S)-1-异喹啉-4-基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例47z)；
(S)-2-甲基氨基-N-{(S)-2-氧代-1-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-喹啉-4-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-丙酰胺盐酸盐(实施例47t)；
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(3-甲基-喹啉-4-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐(实施例47q)；
(S)-N-[(S)-1-(3-乙炔基-喹啉-4-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例47j)；
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(3-甲基-异喹啉-4-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐(实施例47u)；
(S)-N-[(S)-1-(2-氯-3-甲基-喹啉-4-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例47n)；和
(S)-N-((S)-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺二盐酸盐(实施例56)；
或上述任何化合物的药学上可接受的盐。
在具体的实施方式中，本发明涉及其中Z为吲唑基、噌啉基、萘啶基、苯并异唑基或苯并噻吩基的化合物，所述化合物选自：
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(1-甲基-1H-吲唑-3-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐(实施例1b)；
(S)-N-((S)-1-噌啉-4-基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例47aa)；
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-1-[1，8]萘啶-4-基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-丙酰胺盐酸盐(实施例47cc)；
(S)-N-[(S)-1-(3-甲氧基-[1，8]萘啶-4-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例47m)；
(S)-N-[(S)-1-(3-氯-[1，8]萘啶-4-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例47r)；
(S)-N-((S)-1-苯并[d]异唑-3-基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例1k)；和
(S)-N-((S)-1-苯并[b]噻吩-3-基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺(实施例20)；
或上述任何化合物的药学上可接受的盐。
式I化合物以及它们的盐具有至少一个不对称碳原子，并因此可以不同立体异构体的混合物的形式存在。各种异构体可以通过已知的分离方法(例如色谱法)分离。
本文所公开且上式I所涵盖的化合物可显示出互变异构(例如实施例33)或结构异构。本发明旨在涵盖这些化合物的任意互变异构或结构异构形式，或该形式的混合物，且不局限于上式中所描绘的任一互变异构或结构异构形式。
剂量
本发明化合物优选与IAP的BIR域结合，防止了IAP与其它蛋白结合。Bir结合蛋白的实例包括，但不限于，半胱天冬蛋白酶3、半胱天冬蛋白酶7、半胱天冬蛋白酶9、Smac等。IAP的实例包括，但不限于，XIAP、cIAP1、cIAP2或NAIP。一方面。本发明化合物与XIAP、cIAP1和/或cIAP2的BIR2和/或BIR3域结合。在另一个方面，本发明化合物与XIAP、cIAP1和/或cIAP2的BIR2域结合。
本发明化合物可用于在细胞中诱导凋亡或使细胞(尤其癌症细胞)对凋亡信号敏感。凋亡信号可以在癌症细胞中通过例如辐射治疗或抗肿瘤化疗来诱导。或者，凋亡信号可以在癌症细胞中通过死亡受体激动剂激活死亡受体来诱导。死亡受体激动剂可以为天然来源，例如肿瘤坏死因子α(TNF-α)，或非天然来源，例如合成的抗体，例如DR4或DR5抗体。
因此，本发明化合物用于改善、控制或治疗细胞增殖性疾病，例如特别是肿瘤疾病。这些化合物和含有所述化合物的制剂可预期用于治疗或控制血液癌症，例如急性髓细胞样白血病或实体瘤，例如，乳腺癌、直肠癌、肺癌和前列腺癌。
本发明化合物的“治疗有效量”或“有效量”是指有效预防、减轻或改善疾病症状或延长所治疗的受试者存活时间的化合物的量。治疗有效量的确定在本领域技术范围内。
本发明化合物的治疗有效量或剂量在宽的范围内变化，并且可通过本领域已知的方法来确定。在每种具体情况下，可对所述剂量进行调整以适应个体需要，包括所给药的具体化合物、给药途径、所治疗的病症以及被治疗的患者。总之，在向约70Kg体重的成人口服或肠胃外给药的情况下，每天约10mg至约10,000mg的剂量，优选200mg至1,000mg的剂量应当是合适的，但是在有指示的情况下可以超出上限。日剂量可以按单一剂量或分份剂量给予，或肠胃外给药；其可以连续输注形式给予。
用于本发明实践的药物制剂，即，包含本发明化合物的药物制剂可通过内部，例如口服(例如片剂、包衣片剂、糖衣丸(dragées)、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬液的形式)、经鼻(例如鼻腔喷雾的形式)或直肠(例如栓剂形式)进行给药。但是，也可以通过胃肠外给药，例如肌内或静脉内(例如注射溶液的形式)。此外，可进行局部给药(例如软膏剂、乳膏剂或油的形式)。
组合物/制剂
在另一实施方式中，本发明包括药物组合物，其包含至少一种式I化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂和/或载体。
本发明的制剂包括适于口服给药、经鼻给药、局部给药(包括含服给药和舌下给药)、直肠给药、阴道给药和/或肠胃外给药的那些制剂。所述制剂可方便地以单位剂量形式存在并且可以通过制药领域公知的方法来制备。可与载体物质组合以产生单一剂量形式的活性成分的量可根据所治疗的宿主以及具体给药模式而变化。可与载体物质组合以产生单一剂量形式的活性成分的量通常为式I化合物产生治疗作用的量。通常，以100％计，该量可在1％至99％活性成分的范围内变化，优选约5％至约70％，最优选约10％至约30％。
制备这些制剂或组合物的方法包括使本发明化合物与载体以及任选的一种或多种辅助成分缔合。大体上，所述制剂是通过使本发明化合物与液体载体或微细分散的固体载体或二者均匀且充分的缔合制备的，然后根据需要使产品成形。
式I化合物及其药学上可接受的盐和酯可用药学上惰性的、无机或有机佐剂处理以制备片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊。例如，可使用乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、维晶纤维素、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的佐剂。
软明胶胶囊的合适佐剂例如，植物油、蜡类、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。用于制备溶液和糖浆的合适佐剂，例如H2O、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。注射溶液的合适的佐剂例如，H2O、醇、多元醇、甘油、植物油等。栓剂的合适佐剂例如，天然或硬化油、蜡类、脂肪、半固体或液体多元醇等。局部制剂的合适佐剂为甘油酯、半合成和合成甘油酯、氢化油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
此外，所述药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、增加粘度的物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可含有其它治疗性物质。
本发明化合物(通式I化合物)可使用下面方案1所列的总反应方案进行制备。
方案1
步骤1：可将通式2的取代或未取代的3，4-二氢-2H-萘-1-酮转化成通式3的肟。本领域技术人员将理解，存在多种方法实现这一转化，包括，但不限于，在合适的溶剂(例如甲醇或乙醇)中，在合适的温度(约-20℃至约120℃)，用羟基胺盐酸盐处理酮2足够长的时间以实现该转化。其它方法以在近期的一篇综述中进行了描述：Synthesis of oximes and hydroxamic acids byPorcheddu and Giacomelli in Chemistry of Hydroxylamines，Oximes andHydroxamic Acids(2009)，(Pt.1)，163-231，published by John Wiley&SonsLtd.，Chichester，UK。
步骤2：本领域技术人员将理解，存在多种方法将通式3化合物转化成通式4化合物，其中A1为磺酰基。这些方法包括，但不限于，在合适的温度(约-20℃至约120℃)，在合适的溶剂(例如二氯甲烷(DCM))中，将通式3化合物用磺化剂(例如甲磺酰氯或甲苯磺酰氯)和碱(例如吡啶)处理足够长时间以完成该转化。
步骤3：本领域技术人员将理解，存在多种方法将通式4化合物转化成通式5化合物。这些方法包括，但不限于，在合适的温度(约-20℃至约150℃)，在合适的溶剂或溶剂化合物(例如95％的EtOH或MeOH或水和乙醇的混合物)中，将通式4化合物用碱(例如KOAc或NaOAc)处理足够长的时间以完成该转化。
对于步骤2和3中所述的转化的论述，参见Gawley，The BeckmannReactions：Rearrangements，Elimination-Additions，Fragmentations，andRearrangement-Cyclizations，Organic Reactions 1988，35，1-420。
本领域技术人员还将理解，也可将通式3化合物直接转化成通式5化合物。实现这一转化的方法包括，但不限于，在合适的温度(约-20℃至约150℃)，将通式3化合物用酸(例如硫酸或聚磷酸)处理足够长时间以完成该转化。已对这一转化类型进行论述(Gawley，上文所述)。
步骤4：可将离去基(例如卤素，例如，Br或I)添加至通式5化合物以形成通式6化合物，其中A2为离去基，例如Br或I。例如，在合适的温度(约-20℃至约120℃)，在合适的溶剂或溶剂混合物(例如DCM或四氢呋喃(THF)或DCM和THF的混合物)中，可将通式5化合物用碱(例如三乙胺(TEA))，然后加入三甲基碘硅烷(TMSI)和卤化剂(例如I2)处理足够长的时间以完成这一转化。
步骤5：可将通式6化合物转化成通式7化合物。步骤5通过以下方式方便地执行：在合适的温度(约-20℃至约120℃)，在合适的溶剂(例如二甲基甲酰胺(DMF))中，将通式6化合物用例如叠氮化钠处理足够长时间以完成这一转化。
步骤6：这一步骤涉及通式7化合物中叠氮基团的还原。本领域一般技术人员将理解，存在多种方法以完成这一还原，包括催化氢化和化学还原。还原方法的选择受苯环上的取代基影响，即受指定的R1、R2和R3的影响，使不发生不需要的副反应。例如，在从大气压或升高的压力(最多约50PSI)下，可将通式7化合物用合适的氢化催化剂(例如，10％Pd/C)，在合适的溶剂(例如EtOH)中处理，并将其进行氢化作用，持续足够长的时间以实现这一转化。或者，在合适的温度(约-20℃至约150℃)，在合适的溶剂或溶剂混合物(例如THF或水和THF的混合物)中，将通式7化合物用合适的化学还原剂(例如三苯基膦)处理足够长时间以完成该转化。
步骤7：这一步骤使得将通式9的被适当保护的α-氨基酸偶联至通式8化合物，其中PG1是使得α-氨基氮对合成序列的剩余步骤中使用的反应条件惰性的基团且W如上所限定。保护基团PG1的优选选择可参考有机化学教科书(例如Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W.Greene等人)、普通化学文献得到，或通常为有机合成领域技术人员已知的。具体地，优选基于氨基甲酸酯的保护基团，例如叔丁氧羰基和苄氧羰基，但是其它的氨基保护基团也是有效地。本领域技术人员将理解，存在多种方法，使用已知的肽偶联反应技术，将通式8化合物和通式9化合物转化成通式10化合物。可使用的典型的肽偶联试剂包括基于二酰亚胺的试剂，例如二环己基碳二亚胺、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐；或基于naphtha的试剂，例如O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯或O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-双(四亚甲基)naphtha六氟磷酸酯。此外，可任选地将催化剂添加至该反应，例如，1-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺。
备选的肽偶联试剂也可有效地完成这一转换。替代的肽偶联试剂的选择可参见普通化学文献作出或者该选择通常为有机合成领域的一般技术人员已知的。
步骤8：该步骤涉及通式10化合物与通式11化合物反应形成通式12化合物，其中Q为适当离去基团(例如卤素(如Br或I)，或磺酸酯(例如甲磺酸酯))。步骤8可通过如下方式完成：在适当的溶剂中，用碱和通式11化合物处理通式10化合物足够长的时间，以实现该转化。所使用的碱可为无机碱(例如Cs2CO3)，或有机碱(例如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂)。所选的溶剂与所述碱和其他反应条件(例如温度)相容并且包括但不限于例如THF或DMF。适于该反应的温度范围为-78℃至100℃。本领域技术人员将理解，可将催化剂加入到该混合物中。所述催化剂包括但不限于例如NaI或四丁基碘化铵。
步骤9：合成序列中该步骤能够从通式12化合物除去保护基PG1，形成含胺的通式13化合物。保护基PG1的选择和步骤10过程中除去PG1所用条件的选择受通式12化合物中存在的其他潜在反应性官能团的影响并且需要避免在反应的起始物或产物(即分别为通式12化合物和通式13化合物)的其他地方发生的不期望的反应。在通式12化合物中存在的胺-保护基PG1为叔丁氧羰基的情况下，可在酸性条件(例如三氟乙酸/二氯甲烷或盐酸/对-二烷)下除去所述保护基。在酸性条件下除去所述叔丁氧羰基最初释放了通式13化合物的盐，在用碱处理后，通式13的游离胺被释放出来。或者，如果所述保护基PG1为苄氧羰基，则其除去可通过催化氢化来完成：在适当的溶剂(例如EtOH)中，使用适当的催化剂(例如10％Pd/C)并用氢气源(例如H2或甲酸铵)处理所述混合物。
本领域技术人员会意识到，存在多种从氮原子除去保护基的条件，通过参考有机化学教科书(例如，Protective Groups in Organic Synthesis，TheodoraW.Greene et al.)或一般化学文献可得到所述条件。
在需要通式I中的X为H的情况下，不需要额外的反应，因为通式13化合物等同于其中X＝H的通式1化合物。
步骤10涉及向带有基团W的氮原子引入额外的取代基。本领域技术人员会意识到，有多种完成该转化的方法。这些方法包括但不限于还原胺化或C1-6-烷基化。例如，可在适当的溶剂(例如MeOH或EtOH)中，在适当的温度范围(-20℃至约100℃)，用醛(例如乙醛、苯甲醛或吡啶-3-甲醛)和还原剂(例如NaBH4或NaBH3CN)处理通式13化合物足够长的时间，以实现该转化。或者，可在适当的溶剂(例如DCM或THF)中，在适当的温度范围(约-20℃至约100℃)，用C1-6-烷化剂(例如碘甲烷、溴苄或烯丙基溴)和碱(例如吡啶或TEA)处理化合物足够长的时间，以实现该转化。
本领域技术人员会意识到，可将催化剂加入到该混合物中。所述催化剂包括但不限于例如NaI或四丁基碘化铵。
对于有机合成领域的技术人员明显的是，当在方案1所示的化合物中被标记为W、Y或R1-R4的一个或多个取代基(或包括在它们定义中的取代基)位于并且它们本身为化学反应基团时，或含有化学反应基团时，则可对含有这些反应基团的通式2至13化合物进行进一步修饰。可以选择合成序列中修饰化学反应性基团的点，使得新的精心设计的基团对合成序列的剩余步骤中使用的试剂呈化学惰性，且不干扰方案1示出的合成序列的剩余步骤。
或者，如果新的精心设计的基团不是化学惰性的或可能干扰合成序列的剩余步骤，则需要用合适的保护基暂时掩盖该反应性官能团，或将该官能团衍生化为对合成序列的剩余步骤稳定的基团，并将存在于反应序列的终产物中。如果引入了保护基而其又是通式1的最终化合物中不需要的，则或者可以在方案1示出的合成序列的剩余条件下除去，或者通过引入额外的脱保护步骤至合成序列中，取决于所用的保护基的性质。
用于上面反应的反应条件可在一定程度上发生变化。本领域技术人员会意识到，方案1中所述的一些反应步骤的顺序可发生变化，如下面方案2所述。
方案2
步骤11：该步骤涉及在通式8化合物的碱性氮上引入保护基。保护基的选择取决于在引入所述保护基后要完成的反应步骤，并且优选的保护基可如上面步骤7所述来选择。具体地，优选基于氨基甲酸酯的保护基(例如叔丁氧羰基和苄氧羰基)，但其他胺-保护基也是有效的。例如，可在适当的溶剂(例如DCM)中，在适当的温度范围(约-20℃至约100℃)，用氨基甲酰化试剂(例如一缩二碳酸二叔丁酯)处理通式8化合物足够的时间，以实现该转化，从而得到通式14化合物。
可如上面步骤8中所述处理通式14化合物，得到通式15化合物。
可如上面步骤9中所述处理通式15化合物，得到通16式化合物。
可如上面步骤11中所述处理通式16化合物，得到通式12化合物。
如果为了提供所需通式10化合物的经适当取代的通式8化合物不是市售可得的或不是文献中已知的，则可如下面方案3中所举例说明那样，从已知的或市售起始物质合成通式10化合物。
方案3
因此，例如，可如步骤7中所述处理化合物17，得到通式化合物18。
步骤12：然后可在适当的溶剂(例如DMF)中，在适当的温度范围(约0℃至约120℃)，在碱(例如Cs2CO3或Na2CO3)存在下，用溴化剂(例如N-溴代琥珀酰亚胺)处理通式18化合物，得到通式19化合物。
步骤13：然后可用本领域技术人员已知的方法氰化通式19化合物。例如，可在适当的溶剂(例如DMF)中，在适当的温度范围(约0℃至约120℃)，用氰化物盐(例如Zn(CN))和催化剂(例如Pd(P(Ph)3)4)处理通式19化合物，得到通式20化合物。本领域技术人员会意识到，通式20化合物等同于其中R1和R3都为氢和R2为氰基的通式10化合物。
本领域一般技术人员基于本公开，将理解执行上述反应和操作的方法，或者执行上述反应和操作的方法可以与实施例类似的方式进行推导。起始材料是市售可得的或可通过与下文实施例中所述的类似的方法制备。
晶型
当本发明化合物为固体时，本领域技术人员应理解，这些化合物及其盐可以不同晶型或多晶型存在，所有这些均涵盖在本发明和具体化学式的范围内。
实施例
本发明化合物可根据已知技术合成。提供以下实施例和文献以帮助理解本发明。但是该实施例并不旨在限制本发明，本发明真正的范围如所附权利要求中所提及。实施例最终产物的名称是使用AutoNom 2000 Add-in v4.0SP2(ISIS Draw中的功能，Elsevier/MDL)或AutoNom 2000 TTv4.01.305(Elsevier/MDL)，或ChemDraw Pro Control 11.0.2(CambridgeSoftCorp.)中可用的功能或电子书Struct＝Name feature得到的。
中间体的制备
甲磺酸5-溴-2-甲氧基苄基酯
在0℃，向三乙胺(TEA，128μL，0.92mmol)和(5-溴-2-甲氧基苯基)甲醇(100mg，0.46mmol)在二氯甲烷(DCM，5mL)中的混合物中滴加MsCl(43μL，0.55mmol)。将该混合物于0℃搅拌30分钟并用DCM稀释。将混合物用饱和的NH4Cl水溶液、饱和的NaHCO3水溶液、水洗涤，并经MgSO4干燥。浓缩得到黄色油状物的标题化合物，其不需进一步纯化而使用。
甲磺酸5-氯-2-甲氧基苄基酯
按照与制备甲磺酸5-溴-2-甲氧基苄基酯中所述相似的方法，将(5-氯-2-甲氧基苯基)甲醇(100mg，0.58mmol)转化为标题化合物，其不经纯化使用。
甲磺酸4-氯-2-甲氧基苄基酯
按照与制备甲磺酸5-溴-2-甲氧基苄基酯中所述相似的方法，将(4-氯-2-甲氧基苯基)甲醇(100mg，0.58mmol)转化为标题化合物，其不经纯化使用。
甲磺酸4-溴-2-甲氧基苄基醋
按照与制备甲磺酸5-溴-2-甲氧基苄基酯中所述相似的方法，将(4-溴-2-甲氧基苯基)甲醇(100mg，0.46mmol)转化为标题化合物，其不经纯化使用。
甲磺酸5-氯-2-氟苄基酯
按照与制备甲磺酸5-溴-2-甲氧基苄基酯中所述相似的方法，将(5-氯-2-氟苯基)甲醇(50mg，0.31mmol)转化为标题化合物，其不经纯化使用。
甲磺酸5-碘-2-甲氧基苄基酯
步骤1：将2-羟基-5-碘苯甲醛(500mg，2.02mmol)、碘甲烷(188μL，3.02mmol)和K2CO3(1.39g，10.0mmol)在DMF(10mL)中混合，并在室温(RT)下搅拌16小时。将混合物在EtOAc和H2O之间分配。分离有机层，用H2O、盐水洗涤，并经MgSO4干燥。浓缩得到5-碘-2-甲氧基苯甲醛(445mg，1.7mmol，84％，白色固体)，其不经纯化使用。
步骤2：在0℃，向5-碘-2-甲氧基苯甲醛(445mg，1.7mmol)在EtOH(3mL)中的溶液中加入NaBH4(64mg，1.7mmol)。将该混合物于室温搅拌1小时，冷却至0℃，并滴加饱和的NH4Cl水溶液。15分钟后，将混合物在EtOAc和H2O之间分配。分离有机层，并用H2O、盐水洗涤，并经MgSO4干燥。浓缩得到(5-碘-2-甲氧基苯基)甲醇(400mg，1.51mmol，89％，白色固体)，其不经纯化使用。
步骤3：在0℃，向TEA(53μL，0.78mmol)和(5-碘-2-甲氧基苯基)甲醇(50mg，0.31mmol)在DCM(5mL)中的混合物中滴加MsCl(22μL，0.28mmol)。将该混合物于0℃搅拌30分钟，用DCM稀释，用饱和的NH4Cl水溶液、饱和的NaHCO3水溶液、H2O洗涤，并经MgSO4干燥。浓缩得到黄色油状物的标题化合物，其不经纯化使用。
甲磺酸5-异丙基-2-甲氧基苄基酯
步骤1：向0℃的5-异丙基-2-甲氧基苯甲醛(500mg，2.81mmol)的EtOH(3mL)溶液中加入NaBH4(106mg，2.81mmol)。将混合物温热至室温，搅拌1小时，冷却至0℃，并用饱和的NH4Cl水溶液稀释。15分钟后，将混合物在EtOAc和H2O之间分配。分离有机层，并用H2O、盐水洗涤，并经MgSO4干燥。浓缩得到(5-异丙基-2-甲氧基苯基)甲醇(460mg，2.55mmol，91％，白色固体)，其不经纯化使用。
步骤2：在0℃，向TEA(77μL，0.56mmol)和(5-异丙基-2-甲氧基苯基)甲醇(50mg，0.28mmol)在DCM(5mL)中的混合物中滴加MsCl(32μL，0.42mmol)。将该混合物于0℃搅拌30分钟，用DCM稀释，并将有机层用饱和的NH4Cl水溶液、饱和的NaHCO3、H2O洗涤，并经MgSO4干燥。浓缩得到黄色油状物的甲磺酸5-异丙基-2-甲氧基苄基酯，其不经纯化使用。
2-(氯甲基)噻吩
将噻吩-2-基甲醇(200mg，1.75mmol)、二异丙基乙基胺(DIEA，453mg，612μL，3.5mmol)在DCM(5mL)中的溶液冷却至0℃，加入MsCl(163μL，2.1mmol)，并将混合物温热至室温。2小时后，加入H2O和DCM，分离有机层，并用饱和的NH4Cl水溶液、H2O、饱和的NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物(203mg，淡褐色油状物)，其不经纯化使用。MS m/z 133(MH+)。
3-(氯甲基)噻吩
按照与2-(氯甲基)噻吩中所述相似的方法，噻吩-3-基甲醇(200mg，1.75mmol)和MsCl(163μL，2.1mmol)得到3-(氯甲基)噻吩(212mg，91％，淡褐色油状物)。MS m/z 133(MH+)
5-氯甲基-噻唑
按照与2-(氯甲基)噻吩中所述相似的方法，噻唑-5-基甲醇(200mg，1.74mmol)和MsCl(163μL，2.1mmol)得到5-氯甲基-噻唑(200mg，86％，淡褐色油状物)。MS m/z 134(MH+)
2-氯甲基-噻唑
按照与2-(氯甲基)噻吩中所述相似的方法，噻唑-2-基甲醇(200mg，1.74mmol)和MsCl(163μL，2.1mmol)得到2-氯甲基-噻唑(205mg，88％，淡褐色油状物)。MS m/z 134(MH+)
5-氯甲基-唑
按照与2-(氯甲基)噻吩中所述相似的方法，噻唑-5-基甲醇(200mg，2.02mmol)和MsCl(187μL，2.42mmol)得到5-氯甲基-噻唑(193mg，81％，淡褐色油状物)。MSm/z 118(MH+)
5-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑盐酸盐
将甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(100mg，892μmol)与亚硫酰氯(1mL)混合。将混合物回流2小时，并浓缩。将残余物溶于最少量的EtOH中，并加入乙醚。将混合物进行超声处理，得到5-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑盐酸盐(128mg，86％，淡黄色固体)，其不经纯化使用。MS m/z 131(MH+)
4-(氯甲基)-3-甲氧基喹啉
步骤1：将3-羟基喹啉-4-甲酸(3.39g，17.9mmol，Eq：1.00)和K2CO3(9.91g，71.7mmol，Eq：4)与丙酮(125mL)混合，得到淡褐色悬浮液。10分钟后，滴加碘甲烷(6.36g，2.8mL，44.8mmol，Eq：2.5)。在室温18小时后，将混合物浓缩，倒入到H2O中，并用EtOAc萃取。将合并的萃取液用H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱纯化，得到3-甲氧基-喹啉-4-甲酸甲酯(1.1605g固化的红色油状物)。
步骤2：将3-甲氧基-喹啉-4-甲酸甲酯(1.3227g，6.09mmol，Eq：1.00)与甲苯(12mL)混合，将该溶液冷却至-78℃，并加入1.0M DIBAL-H的己烷溶液(18.9mL，18.9mmol，Eq：3.1)。30分钟后，将该混合物用H2O稀释，加入MgSO4，并加入EtOAc。将该固体过滤，并用过量的EtOAc洗涤，并将滤液通过快速色谱纯化，得到4-羟基甲基喹啉-3-醇(0.7323g，淡褐色固体)。
步骤3：将4-羟基甲基-喹啉-3-醇(0.7323g，3.87mmol，Eq：1.00)与DCM(20mL)混合，并将该溶液冷却至0℃。滴加亚硫酰氯(921mg，565μL，7.74mmol，Eq：2)。将混合物温热至室温，搅拌18小时，用DCM和饱和的NaHCO3水溶液稀释。将有机层用饱和的NaHCO3水溶液和H2O洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到淡褐色固体的标题化合物，其不经纯化使用(0.73g)。
甲磺酸2-乙炔基-萘-1-基甲酯
步骤1：将2-羟基萘-1-甲酸甲酯(2.2g，10.9mmol，Eq：1.00)与吡啶(9mL)混合，并将该溶液冷却至0℃。缓慢加入三氟甲磺酸酐(3.38g，2.02mL，12.0mmol，Eq：1.1)。5分钟后，将混合物温热至室温。18小时后，将混合物倒入到H2O中，并用Et2O萃取。将合并的萃取液用H2O、0.5M HCl、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将生成的物质通过快速色谱纯化，得到2-三氟甲磺酰氧基-萘-1-甲酸甲酯(3.31g，几乎无色油状物)。
步骤2：将2-三氟甲磺酰氧基-萘-1-甲酸甲酯(0.5g，1.5mmol，Eq：1.00)与DMF(4mL)混合，将该溶液冷却至0℃并除气。加入三甲基甲硅烷基乙炔(250mg，332μL，2.54mmol，Eq：1.7)和TEA(257mg，354μL，2.54mmol，Eq：1.7)，并将混合物除气。加入碘化亚铜(I)(26.8mg，299μmol，Eq：0.2)和四(三苯基膦)合钯(0)(173mg，150μmol，Eq：0.1)，并将混合物温热至室温。18小时后，将混合物倒入到EtOAc中，并用饱和的NH4Cl水溶液和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将生成的物质通过快速色谱纯化，得到2-三甲基甲硅烷基乙炔基-萘-1-甲酸甲酯(0.38g，褐色油状物)。
步骤3：将2-三甲基甲硅烷基乙炔基-萘-1-甲酸甲酯(0.38g，1.35mmol，Eq：1.00)与THF(12mL)混合，并滴加1.0M氟化四丁铵(TBAF)的THF溶液(1.55mL，1.55mmol，Eq：1.15)。30分钟后，将混合物倒入到H2O中，并用Et2O萃取。合并萃取液，用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将生成的物质通过快速色谱纯化，得到2-乙炔基-萘-1-甲酸甲酯(0.228g，淡褐色固体)。
步骤4：将2-乙炔基-萘-1-甲酸甲酯(0.4875g，2.32mmol，Eq：1.00)与THF(25mL)混合，并将该溶液冷却至-78℃。加入1.0M氢化铝锂(LAH)的THF溶液(2.9mL，2.9mmol，Eq：1.25)，并将混合物温热至室温。2.5小时后，将该混合物用盐水稀释，将生成的沉淀过滤，并用Et2O洗涤。将滤液浓缩，用盐水稀释，并用EtOAc萃取。合并萃取液，用H2O和盐水洗涤。将萃取液经Na2SO4干燥并浓缩，得到(2-乙炔基-萘-1-基)-甲醇(0.305g，黄色固体)，其不经纯化使用。
步骤5：将(2-乙炔基-萘-1-基)-甲醇(0.1g，549μmol，Eq：1.00)和TEA(111mg，153μL，1.1mmol，Eq：2)与DCM(3.00mL)混合，并加入MsCl(75.4mg，51.3μL，659μmol，Eq：1.2)。75分钟后，将混合物倒入到DCM中，并用盐水洗涤。将混合物浓缩，得到标题化合物，为黄色残余物，其不经纯化直接使用。
甲磺酸(2-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)萘-1-基)甲酯
步骤1：将(2-乙炔基-萘-1-基)-甲醇(186mg，1.02mmol，Eq：1.00)和咪唑(104mg，1.53mmol，Eq：1.50)与THF(10mL)混合，加入叔丁基二甲基氯硅烷(185mg，1.22mmol，Eq：1.20)，并将该混合物搅拌过夜。加入另外量的咪唑(104mg，1.53mmol，Eq：1.50)和叔丁基二甲基氯硅烷(185mg，1.22mmol，Eq：1.20)，并将该混合物搅拌2.5小时。将该反应用饱和的NH4Cl水溶液稀释，并用EtOAc萃取。将合并的萃取液浓缩，并将生成的物质通过快速色谱纯化，得到叔丁基-(2-乙炔基-萘-1-基甲氧基)-二甲基-硅烷(275mg，91％)。
步骤2：将叔丁基-(2-乙炔基-萘-1-基甲氧基)-二甲基-硅烷(275mg，928μmol，Eq：1.00)与THF(8mL)混合，将混合物用N2吹扫，并冷却至-78℃。加入1.6M n-BuLi的己烷溶液(754μL，1.21mmol，Eq：1.30)，并将该混合物搅拌30分钟，加入氧杂环丁烷-3-酮(134mg，1.86mmol，Eq：2.00)，并将该混合物于-78℃搅拌5分钟，并温热至室温。40分钟后，将该溶液用饱和的NH4Cl水溶液稀释，并用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将生成的物质通过快速色谱纯化，得到3-[1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-萘-2-基乙炔基]-氧杂环丁烷-3-醇(248mg，72％，黄色固体)。
步骤3：将3-[1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-萘-2-基乙炔基]-氧杂环丁烷-3-醇(248mg，673μmol，Eq：1.00)与冷却至0℃的THF(5mL)混合，并加入1.0M TBAF的THF溶液(2.02mL，2.02mmol，Eq：3.00)。将该混合物于0℃搅拌45分钟，然后于室温搅拌4小时。将该溶液用饱和的NH4Cl水溶液稀释，并用EtOAc萃取。将该有机溶液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将生成的物质通过快速色谱纯化，得到3-(1-羟基甲基-萘-2-基乙炔基)-氧杂环丁烷-3-醇(150mg，88％)。
步骤4：将3-(1-羟基甲基-萘-2-基乙炔基)-氧杂环丁烷-3-醇(150mg，590μmol，Eq：1.00)与DCM(5mL)混合，得到悬浮液。加入TEA(119mg，164μL，1.18mmol，Eq：2.00)和MsCl(71.0mg，47.9μL，619μmol，Eq：1.05)，并将该混合物于室温搅拌1.5小时。将该混合物用冰-H2O稀释，并用DCM萃取。分离有机层并浓缩，得到标题化合物，其不经纯化使用(185mg，94％)。
2-烯丙氧基-1-氯甲基-萘
步骤1：将2-烯丙氧基-萘-1-甲醛(5.73g，27mmol)溶于MeOH(140mL)和THF(30mL)中，将该溶液冷却至0℃，并加入NaBH4(1.02g，27mmol)。2.5小时后，将该混合物用H2O稀释并浓缩。将残余物用EtOAc稀释，用H2O洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到(2-烯丙氧基-萘-1-基)-甲醇(5.65g，98％)。
步骤2：将(2-烯丙氧基-萘-1-基)-甲醇(1.0g，4.67mmol)溶于甲苯(15mL)和吡啶(0.4mL)中，将混合物冷却至0℃，并加入亚硫酰氯(0.83g，7mmol)。18小时后，将该混合物用H2O稀释，并用EtOAc萃取。将合并的萃取液用H2O、饱和的NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，其不经纯化使用(1.08g，99％)。
4-溴甲基-2-甲基-联苯
步骤1：将3-溴-4-甲基苯甲酸甲酯(2.29g，10mmol)、苯基硼酸(1.22g，10mmol)、Pd(PPh3)4(0.35g，0.3mmol)、2.5M Na2CO3(7.5mL)和甲苯(30mL)的混合物于90℃加热18小时。将混合物浓缩，用EtOAc稀释，用H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将生成的物质通过快速色谱纯化，得到2-甲基-联苯-4-甲酸甲酯(2.26g，99％，无色油状物)。
步骤2：在0℃，将1.0M LiAlH4的THF溶液(5mL，5mmol)加入到2-甲基-联苯-4-甲酸甲酯(2.26g，9.99mmol，Eq：1.00)在THF(25mL)中的溶液中。将该混合物于0℃搅拌60分钟，温热至室温，并用盐水稀释。加入MgSO4随后加入EtOAc。将不溶物过滤除去，并将滤饼用EtOAc洗涤。将滤液用H2O洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到(2-甲基-联苯-4-基)-甲醇(1.93g，97％，白色固体)，其不经纯化使用。
步骤3：将(2-甲基-联苯-4-基)-甲醇(1.0g，5.04mmol)冷却至0℃，并加入PBr3(0.61mL，6.6mmol)。在室温40分钟后，将该混合物用100mLDCM稀释，并用H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将生成的物质通过快速色谱纯化，得到标题化合物(0.67g，51％，白色固体)。
5-溴-1-(氯甲基)-2-甲氧基萘
步骤1：将1.0M TiCl4的DCM溶液(11.8mL，11.8mmol，Eq：2.2)和二氯甲基甲基醚(677mg，525μL，5.89mmol，Eq：1.1)加入到30mLDCM中，并将混合物冷却至0℃。加入1-溴-6-甲氧基萘(1.27g，5.36mmol，Eq：1.00)在DCM(10mL)中的溶液，并将混合物温热至室温。加入大约10mL另外的DCM。在室温1小时后，将该混合物用1M HCl稀释，并用DCM萃取。合并萃取液，用H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将生成的物质通过快速色谱纯化，得到5-溴-2-甲氧基-1-萘甲醛(1.29g)。
步骤2：将5-溴-2-甲氧基-1-萘甲醛(1.52g，5.73mmol，Eq：1.00)与EtOH(50mL)混合，并加入NaBH4(217mg，5.73mmol，Eq：1.00)。18小时后，将该混合物用H2O稀释，并用EtOAc萃取。将合并的萃取液用H2O洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到(5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲醇(1.7g，灰白色固体)，其不经纯化使用。
步骤3：在0℃，将亚硫酰氯(1.14g，697μL，9.55mmol，Eq：1.5)加入到(5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲醇(1.7g，6.36mmol，Eq：1.00)和吡啶(755mg，772μL，9.55mmol，Eq：1.5)在DCM(40mL)中的混合物中。将混合物温热至室温。18小时后，将该混合物用饱和的NaHCO3水溶液和DCM稀释。分离有机层，用饱和的NaHCO3水溶液、H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(1.33g，米黄色固体)，其不经纯化使用。
1-(氯甲基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)萘
步骤1：向25mL微波瓶中加入2-羟基-1-萘甲醛(1g，5.81mmol，Eq：1.00)、Cs2CO3(2.84g，8.71mmol，Eq：1.5)和2-碘-1，1，1-三氟乙烷(1.46g，687μL，6.97mmol，Eq：1.2)在DMF(8.00mL)中的溶液。将该瓶盖上盖子，并在微波中于125℃加热60分钟。将反应物倒入到盐水中，并用EtOAc萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将生成的物质通过快速色谱纯化，得到2-(2，2，2-三氟乙氧基)-1-萘甲醛(0.8768g，黄色-褐色固体)。
步骤2：将2-(2，2，2-三氟乙氧基)-1-萘甲醛(0.8768g，3.45mmol，Eq：1.00)与EtOH(30.0mL)混合，得到褐色溶液。加入NaBH4(130mg，3.45mmol，Eq：1.00)。90分钟后，将混合物倒入到1M HCl中，并用EtOAc萃取。合并萃取液，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将生成的物质通过快速色谱纯化，得到(2-(2，2，2-三氟乙氧基)萘-1-基)甲醇(0.6036g，淡褐色油状物)。
步骤3：将(2-(2，2，2-三氟乙氧基)萘-1-基)甲醇(0.6036g，2.36mmol，Eq：1.00)与DCM(40mL)混合，得到淡黄色溶液。加入亚硫酰氯(561mg，344μL，4.71mmol，Eq：2)。18小时后，将混合物倒入到饱和的NaHCO3水溶液中，并用DCM萃取。合并萃取液，用饱和的NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物(0.5558g淡褐色固体)，其不经纯化使用。
甲磺酸(3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)喹啉-4-基)甲酯
步骤1：将3-羟基喹啉-4-甲酸(1.75g，9.25mmol，Eq：1.00)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，1.95g，10.2mmol，Eq：1.1)和甲醇(14.8g，18.7mL，463mmol，Eq：50)与DCM(56.0mL)混合，并加入4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)(113mg，925μmol，Eq：0.1)。18小时后，将混合物浓缩，倒入到H2O中，并用EtOAc萃取。合并萃取液，用H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将生成的物质通过快速色谱纯化，得到3-羟基喹啉-4-甲酸甲酯(0.5110g，白色固体)。
步骤2：将3-羟基喹啉-4-甲酸甲酯(1.85g，9.1mmol，Eq：1.00)与吡啶(26mL)混合，并将该溶液冷却至0℃。在0℃，加入三氟甲磺酸酐(5.65g，3.38mL，20.0mmol，Eq：2.2)。5分钟后，将混合物温热至室温，并搅拌18小时。将混合物倒入到H2O中，并用乙醚萃取。合并萃取液，并用H2O、0.5M HCl、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将生成的物质通过快速色谱纯化，得到3-(三氟甲基磺酰氧基)萘-4-甲酸甲酯(2.6997g，淡黄色油状物)。
步骤3：将3-(三氟甲基磺酰氧基)萘-4-甲酸甲酯(0.7825g，2.33mmol，Eq：1.00)与DMF(7mL)混合，得到淡黄色溶液。将该溶液冷却至0℃，脱气并加入三甲基甲硅烷基乙炔(390mg，518μL，3.97mmol，Eq：1.7)和TEA(402mg，553μL，3.97mmol，Eq：1.7)。将该溶液脱气，加入四(三苯基膦)合钯(0)(270mg，233μmol，Eq：0.1)、碘化亚铜(I)(41.8mg，467μmol，Eq：0.2)，10分钟后，将该混合物温热至室温。6小时后，将混合物倒入到EtOAc中，并用饱和的NH4Cl水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将生成的物质通过快速色谱纯化，得到3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)萘-4-甲酸甲酯(0.6555g，褐色油状物)MS m/z 284.0(MH+)
步骤4：将3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)萘-4-甲酸甲酯(0.244g，861μmol，Eq：1.00)与THF(5mL)混合，并将该溶液冷却至-78℃，并滴加1.0M LAH的THF溶液(947μL，947μmol，Eq：1.1)。1小时后，将混合物温热至0℃。将该反应用2mLAcOH、2mLH2O和4mLTHF溶液稀释。将混合物倒入到H2O中，并用EtOAc萃取。合并萃取液，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将生成的物质通过快速色谱纯化，得到(3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)喹啉-4-基)甲醇(21.8mg，淡褐色油状物)。
步骤5：将(3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)喹啉-4-基)甲醇(21.6mg，84.6μmol，Eq：1.00)和TEA(17.1mg，23.6μL，169μmol，Eq：2)与DCM(2mL)混合，并加入MsCl(14.5mg，9.89μL，127μmol，Eq：1.5)。1小时后，将混合物倒入到DCM中，并用H2O和盐水洗涤。将混合物浓缩，得到标题化合物(17.5mg，黄色油状物)，其不需纯化使用。
甲磺酸(2-环丙基萘-1-基)甲酯
步骤1：向20mL微波瓶中装入2-(三氟甲基磺酰氧基)-1-萘甲酸甲酯(0.9862g，2.9mmol)、环丙基三氟硼酸钾(429mg，2.9mmol)、2-二环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯(X-PHOS，166mg，348μmol)、乙酸钯(II)(39mg，174μmol)和K2CO3(1.21g，8.69mmol)。将该反应瓶盖上盖子，抽真空，并用N2吹扫。加入甲苯(12mL)和H2O(1.2mL)，并将该瓶用N2吹扫。将混合物于80℃加热18小时，冷却并用EtOAc稀释。将混合物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将生成的物质通过快速色谱纯化，得到2-环丙基-1-萘甲酸甲酯(0.3634g，黄色油状物)。
步骤2：将2-环丙基-1-萘甲酸甲酯(0.2738g，1.21mmol，Eq：1.00)与THF(10mL)混合，将该溶液冷却至-78℃，并加入1.0M LAH的THF溶液(1.51mL，1.51mmol，Eq：1.25)。将混合物温热至室温，搅拌1小时，并用盐水稀释。将生成的沉淀过滤，并将滤饼用乙醚洗涤。将滤液用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到(2-环丙基萘-1-基)甲醇(0.2242g，无色油状物)，其不经纯化使用。
步骤3：按照与制备甲磺酸(3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)喹啉-4-基)甲酯，步骤5中所述相似的方法，将(2-环丙基萘-1-基)甲醇(87mg，439μmol)转化为标题化合物(52.2mg，黄色油状物)，其不需纯化使用。
甲磺酸(2-甲氧基-6-(三氟甲基)萘-1-基)甲酯
步骤1：将2-碘-6-甲氧基萘(2.91g，10.2mmol，Eq：1.00)、碘化亚铜(I)(2.34g，12.3mmol，Eq：1.2)和氟化钾(714mg，12.3mmol，Eq：1.2)与DMF(20mL)混合，并加入氯代二氟乙酸甲酯(3.55g，2.59mL，24.6mmol，Eq：2.4)。将混合物于120℃加热18小时，冷却至室温，并在H2O和乙醚之间分配。将两相混合物通过硅藻土过滤。分离水层，用50mL盐水稀释，并用乙醚萃取。将合并的萃取液经Na2SO4干燥，浓缩，并将残余物通过快速色谱纯化，得到2-甲氧基-6-(三氟甲基)萘，其中混杂有10％未反应的起始物(1.66g总物质)，其不需进一步纯化而使用。
步骤2：按照与制备5-溴-1-(氯甲基)-2-甲氧基萘，步骤1中所述相似的方法，将2-甲氧基-6-(三氟甲基)萘(1.0g，4.42mmol)转化为2-甲氧基-6-(三氟甲基)-1-萘甲醛(0.4228g，淡黄色固体)。
步骤3：按照与制备5-溴-1-(氯甲基)-2-甲氧基萘，步骤2中所述相似的方法，将2-甲氧基-6-(三氟甲基)-1-萘甲醛(0.4226g，1.66mmol)转化为(2-甲氧基-6-(三氟甲基)萘-1-基)甲醇(0.3643g，白色固体)。
步骤4：按照与制备甲磺酸(3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)喹啉-4-基)甲酯，步骤5中所述相似的方法，将(2-甲氧基-6-(三氟甲基)萘-1-基)甲醇(75mg，293μmol)转化为标题化合物(49.6mg，灰白色蜡状固体)，其不需纯化使用。
甲磺酸(3-甲氧基-1，8-萘啶-4-基)甲酯
步骤1：将3-甲氧基-1，8-萘啶-4-甲醛(100mg，531μmol，Eq：1.00，J.Med.Chem.2009，52，7446)与EtOH(4.00mL)混合，并加入NaBH4(20.1mg，531μmol，Eq：1.00)。1小时后，将混合物倒入到H2O中，并用DCM和EtOAc萃取。合并萃取液，用H2O洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到(3-甲氧基-1，8-萘啶-4-基)甲醇(34.6mg，黄色固体)，其不经纯化使用。
步骤2：按照与制备甲磺酸(3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)喹啉-4-基)甲酯，步骤5中所述相似的方法，将(3-甲氧基-1，8-萘啶-4-基)甲醇(34.6mg，182μmol)转化为标题化合物(32.2mg，淡褐色固体)，其不经纯化使用。
甲磺酸(2-氯-3-甲基喹啉-4-基)甲酯
步骤1：将2-氯-甲基喹啉-4-甲酰氯(200mg，833μmol，Eq：1.00，US20060135447 A1)和NaBH4(189mg，5.00mmol，Eq：6)与THF(4mL)混合，得到悬浮液。2小时后，将该混合物用H2O稀释，并用DCM萃取。将合并的萃取液经Na2SO4干燥并浓缩，得到(2-氯-3-甲基喹啉-4-基)甲醇(0.1105g，灰白色固体)，其不经纯化使用。
步骤2：按照与制备甲磺酸(3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)喹啉-4-基)甲酯，步骤5中所述相似的方法，将(2-氯-3-甲基喹啉-4-基)甲醇(107.5mg，518μmol)转化为标题化合物，其不需纯化使用。
甲磺酸(3-甲基喹啉-4-基)甲酯
步骤1：将3-甲基喹啉-4-甲酸甲酯(0.2229g，1.11mmol，J.Med.Chem.1991，34，367)与THF(12mL)混合。加入EtOH(1.2mL)和硼氢化锂(145mg，6.65mmol，Eq：6)。18小时后，将混合物倒入到H2O中，并用EtOAc萃取。合并萃取液，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将生成的物质通过快速色谱纯化，得到(3-甲基喹啉-4-基)甲醇(18mg)。
步骤2：按照与制备甲磺酸(3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)喹啉-4-基)甲酯，步骤5中所述相似的方法，将(3-甲基喹啉-4-基)甲醇(39.2mg，226μmol)转化为标题化合物(45mg，黄色油状物)，其不需纯化使用。
甲磺酸(3-氯-1，8-萘啶-4-基)甲酯
步骤1：按照与制备5-溴-1-(氯甲基)-2-甲氧基萘，步骤2中所述相似的方法，除了将该反应搅拌30分钟，将3-氯-1，8-萘啶-4-甲醛(96mg，498μmol，J.Med.Chem.2009，52，7446)转化为(3-氯-1，8-萘啶-4-基)甲醇(15.4mg，淡褐色固体)，其不经纯化使用。
步骤2：按照与制备甲磺酸(3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)喹啉-4-基)甲酯，步骤5中所述相似的方法，将(3-氯-1，8-萘啶-4-基)甲醇(15.4mg，79.1μmol)转化为标题化合物(18.7mg，淡褐色油状物)，其不经纯化使用。
甲磺酸(2-氟萘-1-基)甲酯
步骤1：按照与制备5-溴-1-(氯甲基)-2-甲氧基萘，步骤2中所述相似的方法，除了将该反应搅拌60分钟，将2-氟-1-萘甲醛(0.5016g，2.88mmol)转化为(2-氟萘-1-基)甲醇，将其通过快速色谱纯化(0.2941g，蜡状白色固体)。
步骤2：按照与制备甲磺酸(3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)喹啉-4-基)甲酯，步骤5中所述相似的方法，将(2-氟萘-1-基)甲醇(96.6mg，548μmol)转化为标题化合物(85.1mg，淡黄色油状物)，其不需纯化使用。
甲磺酸(3-(2，2，2-三氟乙氧基)喹啉-4-基)甲酯
步骤1：将3-羟基喹啉-4-甲酸甲酯(0.5578g，2.75mmol，Eq：1.00)、4-甲基苯磺酸2，2，2-三氟乙基酯(1.05g，4.12mmol，Eq：1.5)和K2CO3(948mg，6.86mmol，Eq：2.5)与DMF(30mL)混合，并将该混合物于80℃加热15小时。将混合物倒入到盐水中，并用EtOAc萃取。合并萃取液，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将生成的物质通过快速色谱纯化，得到3-(2，2，2-三氟乙氧基)萘-4-甲酸甲酯(0.4584g，淡黄色固体)。
步骤2：将3-(2，2，2-三氟乙氧基)萘-4-甲酸甲酯(0.1487g，521μmol，Eq：1.00)和LiCl(133mg，3.13mmol，Eq：6)与EtOH(3mL)和THF(9mL)混合，并加入NaBH4(118mg，3.13mmol，Eq：6)。18小时后，将120mg的LiBH4加入到该混合物中。3小时后，将混合物倒入到H2O中，并用EtOAc萃取。合并萃取液，用H2O、盐水洗涤，并经Na2SO4干燥并浓缩。将生成的物质通过快速色谱纯化，得到(3-(2，2，2-三氟乙氧基)喹啉-4-基)甲醇(68.0mg，白色固体)。
步骤3：按照与制备甲磺酸(3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)喹啉-4-基)甲酯，步骤5中所述相似的方法，将(3-(2，2，2-三氟乙氧基)喹啉-4-基)甲醇(0.1164g，453μmol)转化为标题化合物，其不需纯化使用。
甲磺酸(3-甲基异喹啉-4-基)甲酯
步骤1：将3-甲基异喹啉-4-甲醛(45.6mg，266μmol，Eq：1.00，WO1998046572)与EtOH(3mL)混合，并加入NaBH4(10.1mg，266μmol，Eq：1.00)。4小时后，将该反应用H2O稀释，用1N HCl酸化，并用DCM萃取。将水层用饱和的NaHCO3水溶液碱化，并用EtOAc萃取。将合并的萃取液用H2O洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到(3-甲基异喹啉-4-基)甲醇(24.1mg，黄色固体)，其不经纯化使用。
步骤2：按照与制备甲磺酸(3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)喹啉-4-基)甲酯，步骤5中所述相似的方法，将(3-甲基异喹啉-4-基)甲醇(24.1mg，139μmol)转化为标题化合物(20.5mg黄色油状物)，其不需纯化使用。
7-溴-1-(氯甲基)-2-甲氧基萘
步骤1：按照与制备5-溴-1-(氯甲基)-2-甲氧基萘，步骤2中所述相似的方法，除了将该反应搅拌1小时，将7-溴-2-甲氧基-1-萘甲醛(1g，3.77mmol，J.Materials Chem.2009，19，3153)转化为(7-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲醇(0.94g，淡黄色固体)，其不经纯化使用。
步骤2：按照与制备5-溴-1-(氯甲基)-2-甲氧基萘，步骤3中所述相似的方法，将(7-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲醇(0.94g，3.52mmol)转化为标题化合物(0.72g，淡褐色固体)，其不经纯化使用。
甲磺酸(2-氯萘-1-基)甲酯
步骤1：按照与制备5-溴-1-(氯甲基)-2-甲氧基萘，步骤2中所述相似的方法，除了将该反应搅拌40分钟，将2-氯-1-萘甲醛(0.5g，2.62mmol)转化为(2-氯萘-1-基)甲醇，将其通过快速色谱纯化(0.1940g，白色固体)。
步骤2：按照与制备甲磺酸(3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)喹啉-4-基)甲酯，步骤5中所述相似的方法，将(2-氯萘-1-基)甲醇(90mg，467μmol)转化为标题化合物(71.9mg，淡褐色油状物)，其不经纯化使用。
氯甲基-2-乙氧基-萘
步骤1：将2-乙氧基-1-萘甲酸(1.0g，4.62mmol)与THF(5mL)混合，并将该溶液冷却至0℃。加入1.0M BH3的THF溶液(11.6mL，11.6mmol)，并将混合物温热至室温。18小时后将该混合物用H2O和DCM稀释。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将生成的物质通过快速色谱纯化，得到(2-乙氧基-萘-1-基)-甲醇(0.66g，71％，无色油状物)。
步骤2：将(2-乙氧基-萘-1-基)-甲醇(0.38g，1.88mmol)的甲苯(5mL)溶液冷却至0℃，并加入亚硫酰氯(0.21mL，2.82mmol)。在室温187小时后，将该反应用H2O和EtOAc稀释。将有机层用H2O、饱和的NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物(0.33g，黄色固体)，其不经纯化使用。
4-(溴甲基)异喹啉氢溴酸盐
将异喹啉-4-基甲醇(0.2g，1.26mmol，Eq：1.00)与AcOH(5mL)混合。加入33％，HBr的AcOH溶液(11.9g，8mL，48.6mmol，Eq：38.7)。将混合物加热回流2小时，在此期间形成沉淀。将混合物冷却，用乙醚稀释，并过滤。将滤饼用乙醚洗涤，并干燥，得到标题化合物(0.28g，白色固体)，其不经纯化使用。
甲磺酸噌啉-4-基甲酯
步骤1：将噌啉-4-甲酸甲酯(1.68g，8.93mmol，Eq：1.00)与MeOH(40mL)混合，冷却至0℃，分批加入NaBH4(675mg，17.9mmol，Eq：2)。将混合物温热至室温搅拌1.5小时，用饱和的NH4Cl水溶液稀释，并浓缩。将生成的混合物用EtOAc研磨，并过滤，将滤液浓缩，并将残余物通过快速色谱纯化。将生成的物质用乙醚研磨，得到噌啉-4-基甲醇(0.9566g，蓝色固体)。
步骤2：按照与制备甲磺酸(3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)喹啉-4-基)甲酯，步骤5中所述相似的方法，除了将该反应在0℃搅拌1小时，将噌啉-4-基甲醇(0.15g，936μmol)转化为标题化合物(177mg，深蓝色油状物)，其不经纯化使用。
溴-5-(溴甲基)萘
步骤1：将5-溴-1-萘甲酸(1.32g，5.26mmol，Eq：1.00)与THF(5mL)混合，将混合物冷却至0℃，并加入硼烷四氢呋喃络合物(13.1mmol，Eq：2.5)。将该混合物于室温搅拌18小时，用H2O稀释并浓缩。将残余物用EtOAc稀释，并用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩，并将残余物通过快速色谱纯化，得到(5-溴萘-1-基)甲醇(1.13g，白色固体)。
步骤2：将(5-溴萘-1-基)甲醇(1.13g，4.77mmol，Eq：1.00)和吡啶(377mg，4.77mmol，Eq：1)与DCM(20mL)混合，冷却至0℃，并加入PBr3(1.29g，4.77mmol，Eq：1)在10mLDCM中的溶液。2小时后，将该混合物用冰/H2O混合物和DCM稀释。分离各层，并将水层用DCM萃取。将合并的有机层用NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱纯化，得到标题化合物(0.4698g，白色固体)。
甲磺酸(1，8-萘啶-4-基)甲酯
步骤1：将1，8-萘啶-4-甲酸(1.5g，8.61mmol，Eq：1.00)溶于DMF(5mL)中，将该溶液冷却至0℃，并加入亚硫酰氯(8.15g，5mL，68.5mmol，Eq：7.95)。20分钟后，将混合物温热至室温。60分钟后，将混合物浓缩，将残余物冷却至0℃，并加入MeOH(39.6g，50mL，1.24mol，Eq：143)。将混合物加热至70℃。18小时后，将混合物冷却，浓缩，用饱和的NaHCO3水溶液稀释，并用EtOAc萃取。合并萃取液，用H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将生成的物质通过快速色谱纯化，得到1，8-萘啶-4-甲酸甲酯(0.98g，黄色固体)。
步骤2：将1，8-萘啶-4-甲酸甲酯(0.9779g，5.2mmol，Eq：1.00)溶于MeOH(25mL)中，将该溶液冷却至0℃，并分批加入NaBH4(590mg，15.6mmol，Eq：3)。将混合物温热至室温，并搅拌过夜。将该混合物用饱和的NH4Cl水溶液稀释并浓缩。将残余物用25％MeOH的EtOAc的挥发油研磨，过滤，并将滤液通过硅胶滤塞，并浓缩，得到黄色固体，将其用乙醚研磨，得到(1，8-萘啶-4-基)甲醇(0.64g)，其不经纯化使用。
步骤3：按照与制备甲磺酸(3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)喹啉-4-基)甲酯，步骤5中所述相似的方法，将(1，8-萘啶-4-基)甲醇(0.1g，624μmol)转化为标题化合物，其不需纯化使用。
1-(氯甲基)-2-异丙氧基萘
步骤1：将2-异丙氧基-1-萘甲醛(0.83g，3.87mmol)与THF(4mL)和MeOH(20mL)混合，将该溶液冷却至0℃，加入NaBH4(147mg，3.87mmol)，并将混合物温热至室温。3小时后，将该混合物用H2O稀释，并用EtOAc萃取。将有机萃取物用H2O洗涤，经Na25O4干燥并浓缩，得到(2-异丙氧基萘-1-基)甲醇(0.8128g，黄色油状物)。
步骤2：将(2-异丙氧基萘-1-基)甲醇(0.81g，3.76mmol)和吡啶(0.3mL，3.76mmol)在10mLTHF中的溶液冷却至0℃，并加入亚硫酰氯(0.21mL，2.82mmol)。在室温18小时后，将该反应用EtOAc稀释，并用H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物(0.75g，85％，米黄色固体)，其不经纯化使用。
2-(苄氧基)-1-(氯甲基)萘
步骤1：按照与制备1-(氯甲基)-2-异丙氧基萘中所述相似的方法，将2-(苄氧基)-1-萘甲醛(1.5g，5.72mmol)转化为标题化合物(1.14g，77％，米黄色固体)，其不经纯化使用。
1-(溴甲基)蒽
将蒽-1-基甲醇(0.36g，1.73mmol，Eq：1.00)与CHCl3(7mL)和吡啶混合，将混合物冷却至0℃，加入PBr3(234mg，864μmol，Eq：0.5)，并将混合物温热至室温。1小时后，将该混合物用H2O稀释。分离有机层，用H2O洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物(0.303g，黄色固体)，其不经纯化使用。
7-溴-1-(溴甲基)萘
将7-溴-1-甲基萘(0.4158g，1.88mmol，Eq：1.00)、N-溴代琥珀酰亚胺(335mg，1.88mmol，Eq：1.00)和过氧化苯甲酰(4.56mg，18.8μmol，Eq：0.01)与CCl4(10mL)在20mL密封管中混合，得到淡黄色悬浮液，将其于80℃加热15小时。将混合物冷却，浓缩，并将生成的物质通过快速色谱纯化，得到标题化合物(0.3627g白色固体)。
甲基-[(S)-1-((S)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将(S)-3-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(0.4186g，2.38mmol，Eq：1.00)、BOC-N-Me-Ala-OH(579mg，2.85mmol，Eq：1.2)和TEA(721mg，993μL，7.13mmol，Eq：3)与DMF(8mL)混合，得到灰白色溶液。加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N’N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU，1.08g，2.85mmol，Eq：1.2)和1-羟基苯并三唑水合物(HOBT·H2O，437mg，2.85mmol，Eq：1.2)在8mLDMF中的溶液。18小时后，将混合物倒入到100mL盐水中，并用EtOAc萃取。合并萃取液，用1∶1饱和的NaHCO3水溶液/盐水和盐水洗涤。将萃取液经Na2SO4干燥并浓缩。将生成的物质通过快速色谱纯化，得到标题化合物(0.808g，94％，白色泡沫状物质)。
(S)-3-氨基-1-((3-甲氧基喹啉-4-基)甲基)-4，5-二氢-1H-苯并[b]氮杂-2(3H)-酮二盐酸盐
步骤1：将(S)-3-氨基-4，5-二氢-1H-苯并[b]氮杂-2(3H)-酮(169mg，959μmol，Eq：1.00)与DCM(5mL)混合，加入焦碳酸二叔丁酯(230mg，1.05mmol，Eq：1.10)，并将该混合物于室温搅拌3小时。将该混合物用1N HCl稀释，并用EtOAc萃取。将合并的萃取液用饱和的NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到(S)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯，其不经纯化使用(265mg，100％，白色固体)。
步骤2：将(S)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(185mg，669μmol，Eq：1.00)和4-(氯甲基)-3-甲氧基喹啉(209mg，1.00mmol，Eq：1.5)与DMF(6mL)混合，并加入Cs2CO3(327mg，1.00mmol，Eq：1.5)和NaI(151mg，1.00mmol，Eq：1.5)。将该混合物于50℃搅拌3小时，冷却，用H2O稀释，并用EtOAc萃取。将合并的萃取液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将生成的物质通过快速色谱纯化，得到[(S)-1-(3-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(188mg，63％，淡黄色泡沫状物质)。
步骤3：将2N HCl的乙醚溶液(1.00mL，2.00mmol，Eq：4.76)加入到[(S)-1-(3-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(188mg，420μmol，Eq：1.00)在MeOH(0.5mL)中的溶液中。3小时后，将混合物浓缩，得到标题化合物(177mg，100％)。MS m/z 348.0(MH+)
甲磺酸(3-环丙基喹啉-4-基)甲酯
步骤1：将3-(三氟甲基磺酰氧基)萘-4-甲酸甲酯(1.26g，3.76mmol，Eq：1.00)、环丙基三氟硼酸钾(612mg，4.13mmol，Eq：1.1)、2-二环己基膦-2’，6’-二-异-丙氧基-1，1’-联苯(210mg，451μmol，Eq：0.12)、Pd(Oac)2(50.6mg，225μmol，Eq：.06)和K2CO3(519mg，3.76mmol，Eq：1.00)在甲苯(8mL)和H2O(800μL)中的混合物用N2吹扫，并加热至80℃。15小时后，将混合物倒入到EtOAc中，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱纯化，得到3-环丙基喹啉-4-甲酸甲酯(0.6861g，80.3％，黄色油状物)。MS m/z228.0(MH+)
步骤2：在-78℃，将1M DIBAL-H的DCM溶液(3.53mL，3.53mmol，Eq：3.3)加入到3-环丙基喹啉-4-甲酸甲酯(0.2429g，1.07mmol，Eq：1.00)在DCM(20mL)中的溶液中。2小时后，将该混合物用MeOH和少量的H2O稀释，并加入固体Na2SO4。将混合物温热至室温，通过硅藻土过滤，并将滤液用盐水洗涤，并浓缩。将残余物通过快速色谱纯化，得到(3-环丙基喹啉-4-基)甲醇(96.2mg，45.2％，白色固体)。MS m/z 200.0(MH+)
步骤3：将甲磺酰氯(43.1mg，29.3μL，376μmol，Eq：1.5)加入到(3-环丙基喹啉-4-基)甲醇(50mg，251μmol，Eq：1.00)和TEA(50.8mg，70.0μL，502μmol，Eq：2)在DCM(4mL)中的混合物中。45分钟后，将该混合物用DCM稀释，并用H2O和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物(53.1mg，76.3％，淡黄色固体)，其不经纯化使用。MS m/z 277.9(MH+)
甲磺酸(2，6-双(三氟甲基)喹啉-4-基)甲酯
按照与甲磺酸(3-环丙基喹啉-4-基)甲基酯，步骤3中所述相似的方法，将(2，6-双(三氟甲基)喹啉-4-基)甲醇(75mg，254μmo1)转化为标题化合物(63.2mg，66.6％，灰白色固体)，其不经纯化使用。MS m/z 373.9(MH+)
甲基((S)-1-氧代-1-((S)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁基酯
将HBTU(209mg，552μmol，Eq：1.2)和HOBT·H2O(84.6mg，552μmol，Eq：1.2)在DMF(5mL)中的溶液加入到(S)-3-氨基-4，5-二氢-1H-苯并[b]氮杂-2(3H)-酮(81.1mg，460μmol，Eq：1.00)、(S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)丁酸(Helv.Chim.Acta 1994，1138，100mg，460μmol，Eq：1.00)和TEA(140mg，192μL，1.38mmol，Eq：3)在DMF(5mL)中的混合物中。1小时后，将该混合物用EtOAc稀释，并用1∶1饱和的NaHCO3水溶液/盐水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱纯化，得到标题化合物(121.0mg，70.0％)，为白色泡沫状物质。MS m/z 376.0(MH+)
甲磺酸(5-氟-2-甲氧基萘-1-基)甲酯
步骤1：在0℃，将亚硝酸钠(1.13g，16.3mmol，Eq：1.3)在4mLH2O中的溶液滴加到5-氨基萘-2-醇(2g，12.6mmol，Eq：1.00)和四氟硼酸(48％，在H2O中)(11.8g，10.0mL，64.5mmol，Eq：5.13)在H2O(10.0mL)中的混合物中。30分钟后，将混合物过滤，滤饼用H2O、乙醚洗涤，并真空干燥，得到6-羟基萘-1重氮四氟硼酸盐(92.07g，63.9％，褐色固体)，其不经纯化使用。
步骤2：将6-羟基萘-1-重氮四氟硼酸盐(2.07g，8.02mmol，Eq：1.00)在甲苯(70mL)中的溶液于110℃加热3小时。将混合物冷却，过滤，并将滤饼用甲苯洗涤。将滤液浓缩，并通过快速色谱纯化，得到5-氟萘-2-醇(0.4945g，38％，固化的黄色-褐色油状物)，其不经纯化使用。
步骤3：将碘甲烷(866mg，381μL，6.1mmol，Eq：2)加入到5-氟萘-2-醇(494.5mg，3.05mmol，Eq：1.00)和K2CO3(1.26g，9.15mmol，Eq：3)在丙酮(20mL)中的混合物中，并将该混合物加热至40℃。15小时后，将混合物冷却，用EtOAc稀释，用H2O洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱纯化，得到1-氟-6-甲氧基萘(0.4245g，79％，几乎无色油状物)。
步骤4：在0℃，将1-氟-6-甲氧基萘(0.5077g，2.88mmol，Eq：1.00)在DCM(10mL)中的溶液加入到1M TiCl4的DCM溶液(6.34mL，6.34mmol，Eq：2.2)和二氯甲基甲基醚(364mg，282μL，3.17mmol，Eq：1.1)在DCM(10mL)中的溶液的混合物中。将混合物温热至室温。1小时后，将混合物倒入到1M HCl中，并用DCM萃取。将合并的萃取液用H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱纯化，得到5-氟-2-甲氧基-1-萘甲醛(0.4376g，74.4％，黄色固体)。MS m/z 204.9(MH+)
步骤5：将NaBH4(37.1mg，979μmol，Eq：1.00)加入到5-氟-2-甲氧基-1-萘甲醛(0.2g，979μmol，Eq：1.00)在EtOH(4mL)中的悬浮液中。1小时后，将该混合物用1N HCl稀释，并用EtOAc萃取。将合并的萃取液用H2O洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到(5-氟-2-甲氧基萘-1-基)甲醇(175.5mg，86.9％，淡黄色固体)。MS m/z 188.9(M-H2O)
步骤6：按照与甲磺酸(3-环丙基喹啉-4-基)甲酯，步骤3中所述相似的方法，将(5-氟-2-甲氧基萘-1-基)甲醇(60mg，291μmol)转化为标题化合物(35.1mg，淡黄色固体)，其不经纯化使用。
甲磺酸(6-氟-2-甲氧基萘-1-基)甲酯
步骤1：按照与5-氟-2-甲氧基-1-萘甲醛中所述相似的方法，将2-氟-6-甲氧基萘(WO 2002024619 A1，0.35g，1.99mmol)转化为6-氟-2-甲氧基-1-萘甲醛(157.5mg，38.8％，灰白色固体)。MS m/z 205.0(MH+)
步骤2：按照与甲磺酸(5-氟-2-甲氧基萘-1-基)甲酯，步骤5中所述相似的方法，除了将该混合物搅拌3小时，将6-氟-2-甲氧基-1-萘甲醛(157.5mg，771μmol)转化为一种物质，将其通过快速色谱纯化。将该纯化的物质由MeCN/H2O冻干，得到(6-氟-2-甲氧基萘-1-基)甲醇(132.7mg，白色固体)。
步骤3：按照与甲磺酸(3-环丙基喹啉-4-基)甲酯，步骤3中所述相似的方法，将(6-氟-2-甲氧基萘-1-基)甲醇(68mg，330μmol)转化为标题化合物(49.5mg，淡黄色固体)，其不经纯化使用。
甲磺酸(6-氯-2-甲氧基萘-1-基)甲酯
按照与甲磺酸(6-氟-2-甲氧基萘-1-基)甲酯中所述相似的方法，将2-氯-甲氧基萘(WO 2002024619 A1，1.1823g，6.14mmol)转化为标题化合物(38.1mg，灰白色固体)，其不经纯化使用。
本发明化合物可与酸例如盐酸、氢溴酸或三氟乙酸形成盐。在下面的实施例中，大多数化合物以盐酸盐形式报导。
实施例1a
(S)-N-[(S)-1-(5-氟-2-甲氧基-苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
步骤1：将甲基-[(S)-1-((S)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.14mmol)、2-(溴甲基)-4-氟-1-甲氧基苯(36mg，0.17mmol)和Cs2CO3(135mg，0.42mmol)与DMF(2mL)混合，并在室温搅拌16小时。将混合物在EtOAc(30mL)和H2O(30mL)之间分配。分离水层，并将有机层用H2O、盐水洗涤，并经MgSO4干燥。将混合物过滤，并将滤液浓缩，通过硅胶色谱法纯化，得到{(S)-1-[(S)-1-(5-氟-2-甲氧基-苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(53mg，77％，无色油状物)。
步骤2：将{(S)-1-[(S)-1-(5-氟-2-甲氧基-苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(53mg，0.11mmol)溶于甲醇(2mL)中，并滴加乙酰氯(50μL，0.70mmol)。将混合物在室温保持过夜，然后浓缩，得到标题化合物(42mg，91％，白色固体)。MS m/z400(MH+)
按照与实施例1a中所述相似的方法，可将甲基-[(S)-1-((S)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯转化为下面的盐酸盐形式的化合物。
表1
实施例2a
(S)-2-(甲基氨基)-N-((S)-2-氧代-1-(噻吩-2-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)丙酰胺盐酸盐
步骤1：向甲基-[(S)-1-((S)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(40mg，111μmol)和Cs2CO3(108mg，332μmol)在DMF(1mL)中的混合物中加入2-(氯甲基)噻吩(17.6mg，133μmol)。将该悬浮液在环境温度下搅拌2小时。将该反应用H2O(10mL)稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机物用H2O、盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将生成的物质通过快速色谱纯化，得到甲基-[(S)-1-((S)-2-氧代-1-噻吩-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(42mg，83％，无色油状物)。MS m/z 458(MH+)
步骤2：将甲基-[(S)-1-((S)-2-氧代-1-噻吩-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(40mg，87.4μmol)与4NHCl的1，4-二烷溶液(3mL)混合。将该混合物在环境温度下搅拌1小时。将混合物浓缩，得到油状物，将其由MeCN/H2O冻干，得到标题化合物(31mg，90％，灰白色固体)。MS m/z 358(MH+)
按照与实施例2a中所述相似的方法，可将甲基-[(S)-1-((S)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯转化为下面的化合物。
表2
实施例3
(S)-2-氨基-N-((S)-1-((3-甲氧基喹啉-4-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)丁酰胺
步骤1：将(S)-3-氨基-1-((3-甲氧基喹啉-4-基)甲基)-4，5-二氢-1H-苯并[b]氮杂-2(3H)-酮二盐酸盐(65mg，155μmol，Eq：1.00)、TEA(78.2mg，108μL，773μmol，Eq：5.00)和(S)-2-(叔丁氧羰基-氨基)丁酸(37.7mg，186μmol，Eq：1.20)与DMF(1.5mL)混合，加入HOBT·H2O(20.9mg，155μmol，Eq：1.00)和HBTU(70.4mg，186μmol，Eq：1.20)，并将该混合物搅拌1小时。将该混合物用饱和的NaHCO3水溶液稀释，并用EtOAc萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将生成的物质通过快速色谱纯化，得到{(S)-1-[(S)-1-(3-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(62mg，75％)。
步骤2：将2.0M HCl的乙醚溶液(2mL，4.00mmol，Eq：34.4)加入到{(S)-1-[(S)-1-(3-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(62mg，116μmol，Eq：1.00)在MeOH(1mL)中的溶液中。1.5小时后，将混合物浓缩。将残余物在1N NaOH/盐水和EtOAc之间分配。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物(47mg，93％)。MS m/z 433.0(MH+)
实施例4
(S)-2-(2-羟基乙基氨基)-N-((S)-1-((3-甲氧基喹啉-4-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)丁酰胺
将(S)-2-氨基-N-((S)-1-((3-甲氧基喹啉-4-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)丁酰胺(20mg，46.2μmol，Eq：1.00)和乙醇醛二聚体(3.05mg，25.4μmol，Eq：0.55)溶于MeOH(0.5mL)中，并依次加入乙酸(2.78mg，2.67μL，46.2μmol，Eq：1.00)和氰基硼氢化钠(4.36mg，69.4μmol，Eq：1.50)，并将该混合物搅拌过夜。将该混合物用1N HCl稀释，通过加入1NNaOH来碱化，并用EtOAc萃取。将生成的物质通过快速色谱纯化，得到标题化合物，其中混杂有～30％的差向异构体(5.5mg，63％)。MS m/z 477.1(MH+)
实施例5(a)&5(b)
(S)-2-氨基-N-[(R)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丁酰胺盐酸盐(实施例5a)
和
(S)-2-氨基-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丁酰胺(实施例5b)
步骤1：将3-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(416mg，2.36mmol，Eq：1.00)、(S)-2-(BOC-氨基)丁酸(578mg，2.84mmol，Eq：1.2)和TEA(717mg，987μL，7.08mmol，Eq：3.00)与DMF(10mL)混合，并加入HOBT·H2O(383mg，2.83mmol，Eq：1.20)和HBTU(1.34g，3.54mmol，Eq：1.50)。1小时20分钟后，将该混合物用1N HCl稀释，并用EtOAc萃取。将合并的萃取液用1N NaOH和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到[(S)-1-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(860mg)，为非对映异构体的混合物，其不经纯化使用。
步骤2：将[(S)-1-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(300mg，830μmol，Eq：1.00)、6-溴-1-(氯甲基)-2-甲氧基萘(332mg，1.16mmol，Eq：1.40)和NaI(187mg，1.25mmol，Eq：1.50)与DMF(10mL)混合，并加入Cs2CO3(406mg，1.25mmol，Eq：1.50)。将该混合物于60℃搅拌过夜，用H2O稀释，并用EtOAc萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将生成的物质通过快速色谱纯化，得到{(S)-1-[1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯，为非对映异构体的混合物。
步骤3：该非对映异构体通过超临界流体色谱(SFC)手性色谱柱进行分离，得到最先洗脱出来的一个非对映异构体，非对映异构体1(5a)，以及第二个洗脱出来的非对映异构体，非对映异构体2(5b)。
步骤4：在两个单独的烧瓶中，将每个非对映异构体与MeOH(1mL)混合，得到无色的溶液，并在室温将其用2.0M HCl的乙醚溶液(3mL，6.00mmol，Eq：29.5)处理6小时。将每个混合物分别浓缩，并将各个产物由MeCN/H2O冻干。非对映异构体1(5a)：106mg，MS m/z 511.9(MH+)，非对映异构体2(5a)：110mg，MS m/z 511.9(MH+)。将两个非对映异构体在BIR2TR-FRET试验中分别进行测试，非对映异构体2(5b)更有效。通过与已知类似物的类比，将(S，S)立体化学指定为非对映异构体2(5b)。
实施例6
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(2-羟基乙基氨基)丁酰胺
步骤1：将(S)-2-氨基-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丁酰胺盐酸盐(90mg，165μmol，Eq：1.00)溶于H2O中，并用10％NaOH将该溶液的pH调节至～10，并将该溶液用EtOAc萃取。将有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到83mg的(S)-2-氨基-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丁酰胺。
步骤2：将(S)-2-氨基-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丁酰胺溶于MeOH(2mL)中，并依次加入乙醇醛二聚体(10.9mg，90.5μmol，Eq：0.55)、乙酸(9.5μL，165μmol，Eq：1.0)和氰基硼氢化钠(15.5mg，247μmol，Eq：1.5)。将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物用1N HCl稀释，加入1N NaOH以调节pH至大约11。将混合物用EtOAc萃取，将萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并将生成的物质通过快速色谱纯化，得到标题化合物，将其由MeCN/H2O冻干(55mg，60％)。MS m/z 556.0(MH+)
实施例7
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(环丁基氨基)丁酰胺
按照实施例6中所述的方法，将(S)-2-氨基-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丁酰胺盐酸盐(37mg)和环丁酮(5mg)转化成标题化合物(29mg，70％)。MS m/z 565.8(MH+)
实施例8
(S)-2-(苄基氨基)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)丁酰胺
按照实施例6中所述的方法，将(S)-2-氨基-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丁酰胺盐酸盐(36mg)和苯甲醛(7.5mg)转化成标题化合物(34mg，80％)。MS m/z 602.0(MH+)
实施例9
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)丁酰胺
按照实施例6中所述的方法，将(S)-2-氨基-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丁酰胺盐酸盐(35mg)和氧杂环丁烷-3-酮(5mg)转化成标题化合物(22mg，57％)。MS m/z 568.0(MH+)
实施例10
(2S，3S)-2-氨基-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-3-羟基丁酰胺盐酸盐
步骤1：按照与实施例5步骤1中所述相似的方法，除了使用6Eq.的TEA，将(S)-3-氨基-4，5-二氢-1H-苯并[b]氮杂-2(3H)-酮(123mg，698μmol，Eq：1.00)、BOC-别苏氨酸二环己基胺盐(336mg，838μmol，Eq：1.20)转化成[(1S，2S)-2-羟基-1-((S)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(263mg，白色泡沫状物质)。
步骤2：按照与实施例5步骤2中所述相似的方法，除了将混合物于65℃加热5小时，将[(1S，2S)-2-羟基-1-((S)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(104mg，276μmol，Eq：1.00)和6-溴-1-(氯甲基)-2-甲氧基萘(102mg，358μmol，Eq：1.30)转化成{(1S，2S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-2-羟基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(70mg，41％)。
步骤3：将2.0M HCl的乙醚溶液(3mL，6.00mmol，Eq：55.3)加入到{(1S，2S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-2-羟基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(68mg，109μmol，Eq：1.00)在MeOH(3mL)中的溶液中。2小时后，将混合物浓缩，并将残余物由MeCN/H2O冻干，得到标题化合物(61mg，100％，白色粉末)。MS m/z528.0(MH+)
实施例11
(2S，3R)-2-氨基-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-3-羟基丁酰胺盐酸盐
步骤1：按照与实施例5步骤1中所述相似的方法，将(S)-3-氨基-4，5-二氢-1H-苯并[b]氮杂-2(3H)-酮(123mg，698μmol，Eq：1.00)和BOC-Thr-OH(184mg，838μmol，Eq：1.20)转化成[(1S，2R)-2-羟基-1-((S)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(249mg，95％)，其不经纯化使用。
步骤2：按照与实施例5步骤2中所述相似的方法，除了将混合物于65℃加热5小时，将[(1S，2R)-2-羟基-1-((S)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(104mg，276μmol，Eq：1.00)和6-溴-1-(氯甲基)-2-甲氧基萘(102mg，358μmol，Eq：1.30)转化成{(1S，2R)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-2-羟基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯，将其通过快速色谱纯化(66mg，38％)。
步骤3：按照与实施例10步骤3中所述相似的方法，将{(1S，2R)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-2-羟基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(68mg，109μmol)转化为标题化合物(61mg，100％，白色粉末)。MS m/z 528.0(MH+)
实施例12
(S)-2-氨基-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-3-羟基-丙酰胺盐酸盐
步骤1：按照与实施例5步骤1中所述相似的方法，将(S)-3-氨基-4，5-二氢-1H-苯并[b]氮杂-2(3H)-酮(150mg，851μmol，Eq：1.00)、BOC-Ser-OH(210mg，1.02mmol，Eq：1.20)转化成[(S)-2-羟基-1-((S)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(254mg)，其不经纯化使用。
步骤2：将[(S)-2-羟基-1-((S)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(107mg，294μmol，Eq：1.00)、6-溴-1-(氯甲基)-2-甲氧基萘(92.5mg，324μmol，Eq：1.10)和Cs2CO3(106mg，324μmol，Eq：1.10)与DMF(4mL)混合，并加入NaI(44.1mg，294μmol，Eq：1.00)。将该混合物于50℃搅拌5小时，并加入另外的6-溴-1-(氯甲基)-2-甲氧基萘(17mg，0.2eq)，并将该混合物于65℃搅拌4.5小时。将混合物冷却至室温。60小时后，将该混合物用H2O稀释，并用EtOAc萃取。将合并的萃取液经Na2SO4干燥，浓缩，并将残余物通过快速色谱纯化，得到{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-2-羟基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(71mg，39％)。
步骤3：按照与实施例10步骤3中所述相似的方法，将{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-2-羟基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(70mg，114μmol，Eq：1.00)转化为标题化合物(61mg，97％，白色泡沫状物质)。MS m/z 513.7(MH+)
实施例13
{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-2-羟基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯盐酸盐
步骤1：按照与实施例5步骤1中所述相似的方法，将(S)-3-氨基-4，5-二氢-1H-苯并[b]氮杂-2(3H)-酮(150mg，851μmol，Eq：1.00)和(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-环丙基乙酸(220mg，1.02mmol，Eq：1.20)转化成[(S)-环丙基-((S)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(318mg)，其不经纯化使用。
按照与实施例5步骤2中所述相似的方法，除了将混合物于65℃加热4小时，将[(S)-环丙基-((S)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(120mg，321μmol，Eq：1.00)和6-溴-1-(氯甲基)-2-甲氧基萘(119mg，418μmol，Eq：1.30)转化成{(S)-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-环丙基-甲基}-氨基甲酸叔丁酯，通过快速色谱纯化(120mg，60％)。
按照与实施例10步骤3中所述相似的方法，将{(S)-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-环丙基-甲基}-氨基甲酸叔丁酯(115mg，185μmol，Eq：1.00)转化为标题化合物(92mg，92％)。MS m/z 524.0(MH+)
实施例14
(S)-N-{(S)-1-[2-(3-羟基-氧杂环丁烷-3-基乙炔基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺
步骤1：按照与实施例5步骤2中所述相似的方法，除了将混合物在50℃加热，将甲基-[(S)-1-((S)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(67mg，185μmol，Eq：1.00)和甲磺酸(2-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)萘-1-基)甲酯(185mg，556μmol，Eq：3.00)转化成((S)-1-{(S)-1-[2-(3-羟基-氧杂环丁烷-3-基乙炔基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯。将获得的物质通过快速色谱纯化两次，得到((S)-1-{(S)-1-[2-(3-羟基-氧杂环丁烷-3-基乙炔基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(11mg)，其中混杂有10％的起始物氮杂酮。
步骤2：将((S)-1-{(S)-1-[2-(3-羟基-氧杂环丁烷-3-基乙炔基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(10mg，16.7μmol，Eq：1.00)与DCM(10mL)混合，并加入TFA(5mL，16.7μmol，Eq：1.00)。10分钟后，将混合物浓缩，并将残余物由MeCN/H2O冻干。将冻干的粉末在1N HCl和乙醚之间分配。分离各层。用10N NaOH将水层的pH调节至～12，并用EtOAc萃取。将萃取液用盐水洗涤并浓缩，得到标题化合物，具有90％纯度(7.5mg，90mg)。MS m/z 497.9(MH+)
实施例15
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-2-氧代-1-(2-丙氧基-萘-1-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐
步骤1：按照与实施例5步骤2中所述相似的方法，除了将混合物于65℃加热18小时，将甲基-[(S)-1-((S)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(112g，309mmol)和2-烯丙氧基-1-氯甲基-萘(1.08g，4.64mmol，Eq：1.5)转化成{(S)-1-[(S)-1-(2-烯丙氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯，通过快速色谱纯化(904.4mg，52％，白色固体)。
步骤2：将{(S)-1-[(S)-1-(2-烯丙氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.14g，0.25mmol)和10％Pd/C在EtOH(10mL)中的混合物在H2下搅拌。3小时后，将混合物通过硅藻土过滤，并将滤液浓缩。将生成的物质通过快速色谱纯化，得到甲基-{(S)-1-[(S)-2-氧代-1-(2-丙氧基-萘-1-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(39.7mg，28％，白色固体)。
步骤3：按照与实施例10步骤3中所述相似的方法，将甲基-{(S)-1-[(S)-2-氧代-1-(2-丙氧基-萘-1-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(39.7mg，71.0μmol)转化为标题化合物(28.3mg，灰白色固体，80％)。MS m/z 460.1(MH+)
实施例16
(S)-N-[(S)-1-(2-烯丙氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺
将{(S)-1-[(S)-1-(2-烯丙氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.14g，0.25mmol)、NaCNBH3(16mg，0.25mmol)和TMS-Cl(27mg，0.25mmol)在MeCN(1mL)中的混合物于40℃搅拌。18小时后，加入TMS-I(0.1mL)。30分钟后，将该混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物(57.7mg，白色固体，45％)。MS m/z 458.0(MH+)
实施例17
(S)-N-[(S)-1-(2-羟基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
步骤1：向{(S)-1-[(S)-1-(2-烯丙氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.14g，0.25mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入聚甲基氢硅(polymethylhydrosilane)(30mg)、Pd(PPh3)4(10mg)和ZnCl2(25mg)。将该混合物于室温搅拌2小时，用H2O和盐水稀释，并用EtOAc萃取。将萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将生成的物质通过快速色谱纯化，得到{(S)-1-[(S)-1-(2-羟基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(38.3mg，30％，淡色固体)。
步骤2：按照与实施例10步骤3中所述相似的方法，将(S)-1-[(S)-1-(2-羟基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(38.3mg，74.0μmol)转化为标题化合物(29.1mg，灰白色固体，87％)。MS m/z 418.0(MH+)
实施例18
(S)-N-[(S)-8-苄氧基-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
步骤1：将7-苄氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(1.17g，4.63mmol)、乙酸钠(0.46g，5.56mmol)和羟基胺盐酸盐(0.39g，5.56mmol)在MeOH(15mL)中的混合物于65℃加热1.5小时，冷却，用H2O稀释，并用DCM萃取。将合并的萃取液用H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到7-苄氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮肟(1.17g，95％，淡黄色固体)，其不经纯化使用。
步骤2：将7-苄氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮肟(1.17g，7.38mmol)、对甲苯磺酰氯(0.92g，4.82mmol)和吡啶(0.39mL，4.82mmol)在DCM(20mL)中的混合物搅拌2天，用DCM稀释，并用H2O洗涤。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到7-苄氧基-3，4-二氢-(2H)-萘-1-酮-O-[(4-甲基苯基)磺酰基]肟(1.65g，89％，灰白色固体)，其不经纯化使用。
步骤3：将7-苄氧基-3，4-二氢-(2H)-萘-1-酮-O-[(4-甲基苯基)磺酰基]肟(1.0g，2.37mmol)和KOAc(4.66g，47.4mmol)在H2O(8mL)和EtOH(5mL)中的混合物在微波中于130℃加热30分钟。将混合物冷却至室温，用H2O稀释，并用EtOAc萃取。将合并的萃取液用H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到8-苄氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(0.45g，71％，米黄色固体)。
步骤4：将8-苄氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(0.45g，1.69mmol)和TEA(1.18mL，8.45mmol)在DCM(10mL)和THF(1mL)中的混合物冷却至-15℃。加入TMS-I(0.48mL，3.38mmol)和I2(0.86g，3.38mmol)，并将混合物温热至室温。15分钟后，将该混合物用50％Na2S2O3稀释，并用DCM萃取。将合并的萃取液用H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将生成的物质通过快速色谱纯化，得到8-苄氧基-3-碘-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(0.60g，90％，米黄色固体)。
步骤5：将8-苄氧基-3-碘-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(0.60g，1.53mmol)和NaN3(0.12g，1.84mmol)在DMF(10mL)中的混合物搅拌2小时，用EtOAc(50mL)稀释，用H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将生成的物质通过快速色谱纯化，得到3-叠氮-8-苄氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(0.35g，75％，灰白色固体)。
步骤6：将三苯基膦(0.84g，3.19mmol)加入到3-叠氮-8-苄氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(0.35g，1.14mmol)在THF(12mL)和H2O(12mL)中的溶液中。2小时后，将该混合物用1N HCl稀释，并用乙醚萃取。将水层用1NNaOH碱化，并用DCM萃取。将合并的萃取液用H2O洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到3-氨基-8-苄氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(0.30g，93％)。
步骤7：按照与实施例5步骤1中所述相似的方法，除了将该混合物搅拌4小时，将3-氨基-8-苄氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(0.30g，1.06mmol，Eq：1.00)与BOC-N-Me-Ala-OH(260mg，1.27mmol)反应，得到一种物质，将其通过快速色谱纯化，得到两个非对映异构体，在转化为目标化合物后根据生物活性指定其绝对立体化学。极性较小的异构体：[(S)-1-(I-8-苄氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯0.22g。极性较大的异构体：[(S)-1-((S)-8-苄氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯0.20g。
步骤8：按照与实施例5步骤2中所述相似的方法，除了将混合物于65℃加热6小时，将[(S)-1-((S)-8-苄氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(103mg，220μmol)与1-氯甲基-2-甲基萘(63mg，330μmol)、Cs2CO3(108mg，330μmol，Eq：1.5)反应，得到一种物质，将其通过快速色谱纯化，得到{(S)-1-[(S)-8-苄氧基-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(56.9mg，41％，淡黄色固体)。
步骤9：按照与实施例10步骤3中所述相似的方法，将{(S)-1-[(S)-8-苄氧基-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(69.9mg，92μmol)转化为标题化合物(39.9mg，78％，白色固体)。MS m/z 522.0(MH+)
实施例19
(S)-N-[(S)-1-(5-溴-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
步骤1：按照与实施例5步骤2中所述相似的方法，将甲基-[(S)-1-((S)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(100mg，277μmol)与5-溴-3-氯甲基-苯并[b]噻吩(108mg，415μmol)反应，得到一种物质，将其通过快速色谱纯化，得到{(S)-1-[(S)-1-(5-溴-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(90.5mg，56％，淡黄色固体)。
步骤2：按照与实施例10步骤3中所述相似的方法，将{(S)-1-[(S)-1-(5-溴-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(90.5mg，154μmol)转化为标题化合物(64.8mg，白色固体，80％)。MS m/z 487.8(MH+)。
实施例20
(S)-N-((S)-1-苯并[b]噻吩-3-基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺
将(S)-N-[(S)-1-(5-溴-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(30mg，0.057mmol)、10％Pd/C(10mg)和EtOH(15mL)的混合物在50psi(Parr装置)下氢化18小时，通过硅藻土过滤，将滤液浓缩，用1NNaOH(15mL)稀释，并用DCM萃取。将有机萃取物用H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物溶于MeCN/H2O中并冻干，得到标题化合物(10.4mg，44％，白色固体)。MS m/z408.3(MH+)。
实施例21
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-8-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐
步骤1：将8-溴-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(0.68g，2.83mmol)、苯基硼酸(0.43g，3.54mmol)、Pd(PPh3)4(0.33g，0.283mmol)、2M Na2CO3(9mL)和甲苯(9mL)的混合物在微波中于110℃加热30分钟，将该反应用EtOAc(100mL)稀释，并用盐水洗涤。将该有机溶液经Na2SO4干燥并浓缩。将生成的物质通过快速色谱纯化，得到8-苯基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(0.41g，61％)，其不经纯化使用。
步骤2：按照实施例18步骤4中所述的方法，将8-苯基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(0.69g，2.91mmol)转化为3-碘-8-苯基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮，通过快速色谱纯化(0.82g，78％，米黄色固体)。
步骤3：按照实施例18步骤5中所述的方法，将3-碘-8-苯基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(0.82g，2.26mmol)转化为3-叠氮-8-苯基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮，通过快速色谱纯化(0.52g，83％，灰白色固体)。
步骤4：按照实施例18步骤6中所述的方法，将3-叠氮-8-苯基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(0.52g，1.89mmol)转化为3-氨基-8-苯基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮，其不经纯化使用(0.46g，98％)。
步骤5：按照与实施例5步骤1中所述相似的方法，除了将该混合物搅拌2天，将3-氨基-8-苯氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(0.46g，1.84mmol，Eq：1.00)与BOC-N-Me-Ala-OH(450mg，2.21mmol，Eq：1.2)反应，得到一种物质，将其通过快速色谱纯化，得到两个非对映异构体，在转化为目标化合物后根据生物活性指定其绝对立体化学。极性较小的异构体被指定为甲基-[(S)-1-(I-2-氧代-8-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.26g)；极性较大的异构体被指定为甲基-[(S)-1-((S)-2-氧代-8-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.32g)。
步骤6：按照与实施例5步骤2中所述相似的方法，除了将混合物于65℃加热5小时，将甲基-[(S)-1-((S)-2-氧代-8-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(150mg，340μmol)与1-氯甲基-2-甲基萘(98mg，510μmol)反应，得到一种物质，将其通过快速色谱纯化，得到甲基-{(S)-1-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-8-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(103.4mg，51％，淡黄色固体)。
步骤7：按照与实施例10步骤3中所述相似的方法，将甲基-{(S)-1-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-8-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(103mg，175μmol)转化为标题化合物(82.1mg，89％，灰白色固体)。MS m/z 492.0(MH+)
实施例22
(S)-N-((S)-1-苄基-8-苄氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
步骤1：将[(S)-1-((S)-8-苄氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(100mg，214μmol)、溴苄(55mg，320μmol)和Cs2CO3(104mg，320μmol，Eq：1.5)与DMF(4mL)混合，并将混合物加热至60℃。18小时后，将混合物冷却，倒入到EtOAc中，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将生成的物质通过快速色谱纯化，得到[(S)-1-((S)-1-苄基-8-苄氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(85.3mg，71％)。
步骤2：按照与实施例10步骤3中所述相似的方法，将[(S)-1-((S)-1-苄基-8-苄氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(85.3mg，152μmol)转化为标题化合物(53.9mg，黄色固体，72％)。MS m/z 458.0(MH+)
实施例23
(S)-N-((S)-1-苄基-2-氧代-8-苯乙氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
步骤1：用15分钟的时间，将7-羟基-1-四氢萘酮(0.53g，3.27mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.66g，3.27mmol)在THF(30mL)中的溶液加入到2-苯基乙醇(0.40g，3.27mmol)和三苯基膦(0.86g，3.27mmol)在THF(30mL)中的溶液中。18小时后，将混合物倒入到200mLH2O中，并用EtOAc萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将生成的物质通过快速色谱纯化，得到7-苯乙氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(0.83g，74％，白色固体)。
步骤2：按照与实施例18步骤2-6中所述相似的方法，除了在步骤2中将该混合物搅拌18小时，在步骤3中将混合物在微波中加热至150℃，将7-苯乙氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(0.83g，3.12mmol)转化为3-氨基-8-苯乙氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(0.25g)，其不经纯化使用。
步骤3：按照与实施例5中所述相似的方法，除了将该反应搅拌18小时，将3-氨基-8-苯乙氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(0.25g，0.86mmol)与BOC-N-Me-Ala-OH(210mg，1.03mmol)反应，得到一种物质，将其通过快速色谱纯化，得到两个非对映异构体，在转化为目标化合物后根据生物活性指定其绝对立体化学。极性较小的异构体：甲基-[(S)-1-(I-2-氧代-8-苯乙氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基(0.17g)。极性较大的异构体：甲基-[(S)-1-((S)-2-氧代-8-苯乙氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.20g)。
步骤4：按照与实施例5步骤2中所述相似的方法，除了省略了NaI，将甲基-[(S)-1-((S)-2-氧代-8-苯乙氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(90mg，186μmol)与溴苄(48mg，280μmol)反应，得到一种物质，将其通过快速色谱纯化，得到[(S)-1-((S)-1-苄基-2-氧代-8-苯乙氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(75.4mg，71％，白色固体)。MS m/z 472.1(MH+)
步骤5：按照与实施例10步骤3中所述相似的方法，将甲基-[(S)-1-((S)-2-氧代-8-苯乙氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(85.3mg，152μmol)转化为标题化合物(55.7mg，72％，黄色固体)。MS m/z 472.1(MH+)
实施例24
(S)-N-((S)-1-苄基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
步骤1：按照与实施例18步骤4中所述相似的方法，除了使用1.8eq.的TEA，将8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(0.88g，4.6mmol)转化为一种物质，将其通过快速色谱纯化，得到3-碘-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(1.41g，90％，米黄色固体)。
步骤2：按照与实施例18步骤5中所述相似的方法，将3-碘-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(1.41g，4.45mmol)转化为一种物质，将其通过快速色谱纯化，得到3-叠氮-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(0.94g，91％，白色固体)。
步骤3：将3-叠氮-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(0.89g，3.82mmol)、10％Pd/C(1g)和EtOH(100mL)在50psi(Parr装置)下氢化48小时，将混合物通过硅藻土过滤，并将滤液浓缩，得到3-氨基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮，为白色固体(0.78g，99％)。
步骤4：按照与实施例5步骤1中所述相似的方法，除了将该混合物搅拌18小时，将3-氨基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(0.78g，3.77mmol，Eq：1.00)与BOC-N-Me-Ala-OH(920mg，4.52mmol，Eq：1.2)反应，得到一种物质，将其通过快速色谱纯化，得到两个非对映异构体，在转化为目标化合物后根据生物活性指定其绝对立体化学。极性较小的异构体：[(S)-1-(I-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.53g)。极性较大的异构体：[(S)-1-((S)-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.22g)。
步骤5：按照与实施例5步骤2中所述相似的方法，除了省略了NaI，将[(S)-1-((S)-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(90mg，186μmol)与溴苄(48mg，280μmol)反应，得到一种物质，将其通过快速色谱纯化，得到[(S)-1-((S)-1-苄基-2-氧代-8-苯乙氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(75.4mg 71％，白色固体)。
步骤6：按照与实施例10步骤3中所述相似的方法，将[(S)-1-((S)-1-苄基-2-氧代-8-苯乙氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(75.4mg，132μmol)转化为标题化合物(55.7mg，72％，黄色固体)。MS m/z 382.3(MH+)
实施例25
(S)-N-[(S)-1-苄基-2-氧代-8-(3-苯基-丙氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
步骤1：按照与RO5468989步骤1中所述相似的方法，将7-羟基-1-四氢萘酮(0.81g，5.0mmol)与3-苯基-1-丙醇(0.75g，5.5mmol)反应，得到一种物质，将其通过快速色谱纯化，得到7-(3-苯基-丙氧基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(1.22g，87％，黄色油状物)。
步骤2：按照与实施例18步骤1-6中所述相似的方法，除了在步骤1中将该反应加热18小时，在步骤2中将该反应搅拌18小时，并在步骤3中将该反应于150℃加热60分钟，将7-(3-苯基-丙氧基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(1.22g，4.36mmol)转化为3-氨基-8-(3-苯基-丙氧基)-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(0.27g)，其不经纯化使用。
步骤3：按照与实施例5步骤1中所述相似的方法，除了将该反应搅拌18小时，将3-氨基-8-(3-苯基-丙氧基)-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(0.27g，0.88mmol，Eq：1.00)与BOC-N-Me-Ala-OH(210mg，1.06mmol，Eq：1.2)反应，得到一种物质，将其通过快速色谱纯化，得到两个非对映异构体，在转化为目标化合物后根据生物活性指定其绝对立体化学。极性较小的异构体：甲基-{(S)-1-[I-2-氧代-8-(3-苯基-丙氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.14g)。极性较大的异构体：甲基-{(S)-1-[(S)-2-氧代-8-(3-苯基-丙氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.14g)。
步骤4：按照与实施例5步骤2中所述相似的方法，除了将混合物于60℃加热2天，省略了NaI，将甲基-{(S)-1-[(S)-2-氧代-8-(3-苯基-丙氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(20mg，186μmol)和溴苄(48mg，280μmol)转化成物质，将其通过快速色谱纯化，得到{(S)-1-[(S)-1-苄基-2-氧代-8-(3-苯基-丙氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(70.2mg，64％，白色固体)。
步骤5：按照与实施例10步骤3中所述相似的方法，将{(S)-1-[(S)-1-苄基-2-氧代-8-(3-苯基-丙氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(70.2mg，120μmol)转化为标题化合物(54.6mg，87％，白色固体)。MS m/z 486.1(MH+)
实施例26
(S)-N-(1-苄基-8-溴-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
步骤1：按照与实施例18步骤4-6中所述相似的方法，除了在步骤5中将该混合物搅拌18小时，并在步骤6中将该混合物搅拌1小时，将8-溴-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(0.55g，2.3mmol)转化为3-氨基-8-溴-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(0.32g)。
步骤2：按照与实施例5步骤1中所述相似的方法，除了将该反应搅拌18小时，将3-氨基-8-溴-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(0.32g，1.27mmol)和BOC-N-Me-Ala-OH(310mg，1.52mmol，Eq：1.2)转化为[(S)-1-(8-溴-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.54g，96％，白色粉末)，为非对映异构体的混合物。
步骤3：按照与实施例5步骤2中所述相似的方法，除了将混合物加热1.5小时和省略了NaI，将[(S)-1-(8-溴-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(127mg，290μmol)和溴苄(74mg，430μmol)转化为一种物质，将其通过快速色谱纯化，得到[(S)-1-((S)-1-苄基-8-溴-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，为非对映异构体的混合物(117mg，76％，白色固体)。
步骤4：将[(S)-1-((S)-1-苄基-8-溴-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基-氨基甲酰基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(117mg，220μmol)和2.0MHCl的乙醚溶液(5mL，6.00mmol)与MeOH(1.0mL)混合。1.5小时后，将该反应过滤，将沉淀用乙醚洗涤，并干燥，得到标题化合物，为非对映异构体的混合物(81.5mg，79％，白色固体)。MS m/z 431.8(M+H+)
实施例27
(R)-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
将HBTU(1.29g，3.4mmol，Eq：1.2)和HOBT·H2O(521mg，3.4mmol，Eq：1.2)在DMF(10mL)中的溶液加入到3-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(0.5g，2.84mmol，Eq：1.00)、BOC-N-Me-D-Ala-OH(692mg，3.4mmol，Eq：1.2)和TEA(861mg，1.19mL，8.51mmol，Eq：3)在DMF(10mL)中的混合物中。1小时后，将该混合物用EtOAc稀释，用盐水、饱和的NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱纯化，得到两个非对映异构体，在转化为目标化合物后根据生物活性指定其绝对立体化学。极性较小的异构体：I-2-甲基氨基-N-((S)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-丙酰胺(0.409g，白色固体)。极性较大的异构体：I-2-甲基氨基-N-(I-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-丙酰胺(0.383g，白色固体)。
步骤2：按照与实施例5步骤2中所述相似的方法，除了将混合物于65℃加热，将I-2-甲基氨基-N-((S)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-丙酰胺(0.2g，553μmol，Eq：1.00)和6-溴-1-氯甲基-2-甲氧基萘(237mg，830μmol，Eq：1.5)转化成物质，将其通过快速色谱纯化，由MeCN/H2O冻干后，得到I-1-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(174.1mg，52％，白色固体)。
步骤3：按照与实施例10步骤3中所述相似的方法，将I-1-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(60mg，98.3μmol)转化为标题化合物(50.0mg，93％，白色固体)。MS m/z 511.9(MH+)
实施例28
(S)-2-甲基氨基-N-{(S)-2-氧代-1-[7-(1H-四唑-5-基)-萘-1-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-丙酰胺
步骤1：按照与实施例5步骤2中所述相似的方法，除了将混合物加热2天，将甲基-[(S)-1-((S)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(350mg，967μmol，Eq：0.8)与7-溴-1-溴甲基-萘(0.363g，1.21mmol，Eq：1.00)反应，得到一种物质，将其通过快速色谱纯化，得到{(S)-1-[(S)-1-(7-溴-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.403g，58％，白色固体)。
步骤2：将{(S)-1-[(S)-1-(7-溴-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.28g，482μmol，Eq：1.00)、氰化锌(85.0mg，723μmol，Eq：1.5)和四(三苯基膦)合钯(0)(167mg，145μmol，Eq：.3)在DMF(4.6mL)中的混合物除气，并用N2吹扫，于80℃加热18小时。将混合物冷却，用EtOAc稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将生成的物质通过快速色谱纯化，得到{(S)-1-[(S)-1-(7-氰基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯，由MeCH/H2O冻干(0.190g，白色固体，75％)。MS m/z427.1(M-BOC+H)
步骤3：将{(S)-1-[(S)-1-(7-氰基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.12g，228μmol，Eq：1.00)和三甲基甲硅烷基叠氮化物(TMS-N3，82.9mg，684μmol，Eq：3)在DMF(410μL)和MeOH中的混合物在室温搅拌10分钟，然后加热至80℃。18小时后，将混合物冷却，用EtOAc稀释，并用1N HCl、H2O和盐水洗涤，将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将生成的物质通过快速色谱纯化，得到甲基-((S)-1-{(S)-2-氧代-1-[7-(1H-四唑-5-基)-萘-1-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，由MeCH/H2O冻干后，得到标题化合物(58.3mg，白色固体，45％)。
步骤4：按照与实施例10步骤3中所述相似的方法，将甲基-((S)-1-{(S)-2-氧代-1-[7-(1H-四唑-5-基)-萘-1-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(20mg，35.1μmol)转化为标题化合物(14.2mg，白色固体，80％)。MS m/z 470.1(MH+)
实施例29
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
步骤1：按照与实施例5步骤2中所述相似的方法，除了将混合物于65℃加热4.5小时，将甲基-[(S)-1-((S)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(220mg，609μmol，Eq：1.00)与6-溴-1-氯甲基-2-甲氧基萘(261mg，913μmol，Eq：1.50)反应，得到一种物质，将其通过快速色谱纯化，得到{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(304mg，82％)。
步骤2：按照与实施例10步骤3中所述相似的方法，将{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(304mg，498μmol，Eq：1.00)转化为标题化合物(190mg，70％，白色固体)。MS m/z 511.9(MH+)
实施例30
(S)-N-{(S)-1-[2-甲氧基-6-(4-甲基-噻唑-2-基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
步骤1：将{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(335mg，549μmol，Eq：1.00)、氰化锌(96.7mg，823μmol，Eq：1.50)和四(三苯基膦)合钯(0)(190mg，165μmol，Eq：0.3)在DMF(6mL)中的混合物脱气，用N2气吹扫，并于80℃加热过夜。将该混合物用EtOAc稀释，并用H2O/盐水洗涤，将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将生成的物质通过快速色谱纯化，得到{(S)-1-[(S)-1-(6-氰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(94mg，31％)。MS m/z457.1(M-BOC+H+)
步骤2：向20mL微波瓶中加入{(S)-1-[(S)-1-(6-氰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(94mg，169μmol，Eq：1.00)和20wt.％硫化铵(1mL，3.00mmol，Eq：17.8)在DMF(5mL)中的溶液。将该瓶盖上盖子，并在微波中于100℃加热5min。将该混合物用0.1N HCl稀释，并用EtOAc萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将生成的物质通过快速色谱纯化，得到{(S)-1-[(S)-1-(2-甲氧基-6-硫代氨基甲酰基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(90mg，90％)。
步骤3：将{(S)-1-[(S)-1-(2-甲氧基-6-硫代氨基甲酰基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(63mg，107μmol，Eq：1.00)与EtOH(2.00mL)混合，在室温加入氯代丙酮(11.8mg，128μmol，Eq：1.20)，并将该混合物于室温搅拌1.5小时，于50℃加热1小时，并于70℃加热1.5小时。加入K2CO3(29.5mg，213μmol，Eq：2.00)，并将该混合物于70℃搅拌过夜。将该混合物用H2O稀释，并用EtOAc萃取。将合并的萃取液经Na2SO4干燥，浓缩，并将生成的物质通过快速色谱纯化，得到一种物质，将其通过反相HPLC纯化，得到(S)-N-{(S)-1-[2-甲氧基-6-(4-甲基-噻唑-2-基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺(12mg，18％)。
步骤4：按照与实施例10步骤3中所述相似的方法，将(S)-N-{(S)-1-[2-甲氧基-6-(4-甲基-噻唑-2-基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺(12mg，19.1μmol，Eq：1.00)转化为标题化合物，为白色粉末(10.8mg，100％)。MS m/z 529.1(MH+)
实施例31
(S)-N-{(S)-1-[2-甲氧基-6-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]二唑-3-基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
步骤1：将{(S)-1-[(S)-1-(2-甲氧基-6-硫代氨基甲酰基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(90mg，152μmol，Eq：1.00)、NH2OH·HCl(529mg，7.62mmol，Eq：50)和TEA(771mg，1.06mL，7.62mmol，Eq：50)与DMF(6mL)混合，并将混合物在室温搅拌过夜。将该混合物用饱和的NaHCO3水溶液/盐水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的萃取液经Na2SO4干燥并浓缩，得到{(S)-1-[(S)-1-(6-(N-羟基甲脒基)-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯，其不经纯化使用(90mg，100％)。
步骤2：向10mL微波瓶中加入{(S)-1-[(S)-1-(6-(N-羟基甲脒基)-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(43mg，72.9μmol，Eq：1.00)和N，N’-羰基二咪唑(14.2mg，87.5μmol，Eq：1.2)在二烷(3mL)中的溶液。将该瓶盖上盖子，并在微波中于120℃加热10分钟。将该溶液浓缩，并将残余物吸附到硅胶上，并通过快速色谱纯化，得到((S)-1-{(S)-1-[2-甲氧基-6-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]二唑-3-基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(30mg，67％)。
步骤3：按照与实施例10步骤3中所述相似的方法，将((S)-1-{(S)-1-[2-甲氧基-6-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]二唑-3-基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(28mg，45.5μmol)转化为标题化合物(25mg，100％)。MS m/z 516.1(MH+)
实施例32
(S)-N-[(S)-1-(2-甲氧基-6-[1，2，4]二唑-3-基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
步骤1：向10mL微波瓶中加入{(S)-1-[(S)-1-(6-(N-羟基甲脒基)-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(42mg，71.2μmol，Eq：1.00)、原甲酸三乙酯(528mg，592μL，3.56mmol，Eq：50)和AcOH(21.4mg，20.4μL，356μmol，Eq：5.00)在EtOH(2.5mL)中的溶液。将该瓶盖上盖子，并在微波中于120℃加热10分钟，然后在微波中于140℃加热40分钟，将该混合物用H2O/盐水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液经Na2SO4干燥，浓缩，并将生成的物质通过快速色谱纯化，得到{(S)-1-[(S)-1-(2-甲氧基-6-[1，2，4]二唑-3-基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(22mg，52％)。
步骤2：将{(S)-1-[(S)-1-(2-甲氧基-6-[1，2，4]二唑-3-基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(20mg，33.4μmol，Eq：1.00)与二烷(0.5mL)和MeOH(0.5mL)混合。在室温加入2.0M HCl的乙醚溶液(2.0mL，4.00mmol，Eq：120)，并将该混合物搅拌过夜。将混合物浓缩，并将残余物用乙腈研磨。将上清液浓缩，并将残余物冻干，得到标题化合物(15mg，84％，白色固体)。MS m/z 500.0(MH+)
实施例33
(S)-N-{(S)-1-[6-(N-氨基甲脒基)-2-甲氧基-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺二盐酸盐
步骤1：将{(S)-1-[(S)-1-(2-甲氧基-6-硫代氨基甲酰基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(220mg，372μmol，Eq：1.00)和肼一水合物(1.86g，1.84mL，37.2mmol，Eq：100)与DMF(15.0mL)混合，并将混合物在室温搅拌。40分钟后，将该混合物用H2O/盐水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的萃取液经Na2SO4干燥并浓缩，得到{(S)-1-[(S)-1-(6-(N-氨基甲脒基)-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯，其不经纯化使用(240mg)。
步骤2：按照与实施例10步骤3中所述相似的方法，除了将该混合物搅拌1小时10分钟，将{(S)-1-[(S)-1-(6-(N-氨基甲脒基)-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(12mg，20.4μmol，Eq：1.00)转化为标题化合物(11mg，96％，白色粉末)。MS m/z 489.0(MH+)
实施例34
(S)-N-{(S)-1-[2-甲氧基-6-(5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
步骤1：将N，N’-羰基二咪唑(12.6mg，77.5μmol，Eq：1.2)加入到{(S)-1-[(S)-1-(6-(N-氨基甲脒基)-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(38mg，64.5μmol，Eq：1.00)在THF(1mL)中的溶液中，并将该混合物搅拌4天。将混合物吸附到硅胶上，并通过快速色谱纯化，得到((S)-1-{(S)-1-[2-乙氧基-6-(5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(10mg，25％)。
步骤2：按照与实施例10步骤3中所述相似的方法，将((S)-1-{(S)-1-[2-甲氧基-6-(5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(10mg，16.3μmol)转化为标题化合物(9mg，100％，白色粉末)。MS m/z 515.1(MH+)
实施例35
(S)-N-{(S)-1-[6-(5，6-二氧代-1，4，5，6-四氢-[1，2，4]三嗪-3-基)-2-甲氧基-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
步骤1：将1，1’-草酰基二咪唑(10.1mg，53.0μmol，Eq：1.2)加入到{(S)-1-[(S)-1-(6-(N-氨基甲脒基)-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(26mg，44.2μmol，Eq：1.00)在THF(1mL)中的溶液中。在室温24小时后，加入1，1’-草酰基二咪唑(10mg)，将混合物在室温搅拌过夜。将混合物吸附到硅胶上，并通过快速色谱纯化，得到一种物质，将其通过反相HPLC纯化，得到((S)-1-{(S)-1-[6-(5，6-二氧代-1，4，5，6-四氢-[1，2，4]三嗪-3-基)-2-甲氧基-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(4mg，14％)。
步骤2：按照与实施例10步骤3中所述相似的方法，除了用二烷代替MeOH，并将混合物搅拌过夜，将((S)-1-{(S)-1-[6-(5，6-氧代-1，4，5，6-四氢-[1，2，4]三嗪-3-基)-2-甲氧基-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(4mg，6.22μmol)转化为标题化合物(3.6mg，白色粉末)。MS m/z 543.1(MH+)
实施例36
(S)-N-{(S)-1-[2-甲氧基-6-(5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
步骤1：将{(S)-1-[(S)-1-(6-(N-氨基甲脒基)-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(85mg，144μmol，Eq：1.00)和TEA(43.8mg，60.9μL，433μmol，Eq：3.00)与DCM(4mL)混合，将该溶液冷却至0℃，并加入三氟乙酸酐(36.4mg，24.5μL，173μmol，Eq：1.20)。将该混合物搅拌过夜，同时温热至室温。将该混合物用盐水/H2O稀释，用EtOAc萃取，将萃取液经Na2SO4干燥，浓缩，并将生成的物质通过快速色谱纯化，得到((S)-1-{(S)-1-[2-甲氧基-6-(5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(31mg，32％)。
步骤2：按照与实施例10步骤3中所述相似的方法，除了将该混合物搅拌1小时，将((S)-1-{(S)-1-[2-甲氧基-6-(5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(31mg，46.5μmol)转化为标题化合物(28mg，100％，白色粉末)。MS m/z 567.1(MH+)
实施例37
(S)-N-[(S)-1-(2-甲氧基-6-[1，2，4]三嗪-3-基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
步骤1：向10mL微波瓶中加入{(S)-1-[(S)-1-(6-(N-氨基甲脒基)-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(28mg，47.6μmol，Eq：1.00)、乙二醛三聚物水合物(50.0mg，238μmol，Eq：5.0)和AcOH(5mg，83.3μmol，Eq：1.75)在EtOH(1.5mL)中的混合物。将该瓶盖上盖子，并在微波中于160℃加热5分钟，将该混合物用H2O/盐水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液经Na2SO4干燥，浓缩，并将生成的物质通过快速色谱纯化，得到{(S)-1-[(S)-1-(2-甲氧基-6-[1，2，4]三嗪-3-基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(14mg，48％)。
步骤2：按照与实施例10步骤3中所述相似的方法，除了将该混合物搅拌1小时，将{(S)-1-[(S)-1-(2-甲氧基-6-[1，2，4]三嗪-3-基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(14mg，22.9μmol)转化为标题化合物(12mg，97％，白色粉末)。MS m/z511.1(MH+)
实施例38
(S)-N-{(S)-1-[2-甲氧基-6-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺二盐酸盐
步骤1：向20mL微波瓶中加入{(S)-1-[(S)-1-(6-(N-氨基甲脒基)-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(33mg，56.1μmol，Eq：1.00)和原甲酸三乙酯(831mg，5.61mmol，Eq：100)在DMF(2.5mL)中的溶液。将该瓶盖上盖子，并在微波中于140℃加热5分钟，将该混合物用2M Na2CO3稀释，在H2O和EtOAc之间分配。将合并的有机萃取液经Na2SO4干燥并浓缩。将生成的物质吸附到硅胶上，并通过快速色谱纯化，得到[(S)-1-((S)-1-{6-[甲酰基氨基-(甲酰基-亚肼基)-甲基]-2-甲氧基-萘-1-基甲基}-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，其中含有痕量的((S)-1-{(S)-1-[2-甲氧基-6-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(18mg)。
步骤2：将步骤1的产物的混合物(18mg)溶于EtOH(2.5mL)中，加入100μL的AcOH，并将混合物在微波中于120℃加热10分钟，将该溶液浓缩，得到((S)-1-{(S)-1-[2-甲氧基-6-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯，其不经纯化使用(18mg，54％)。
步骤3：按照与实施例10步骤3中所述相似的方法，除了将该混合物搅拌1.3小时，并省略了由MeCN/H2O冻干，将((S)-1-{(S)-1-[2-甲氧基-6-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(18mg，30.1μmol)转化为标题化合物(16.5mg，96％，白色粉末)。MS m/z 499.2(MH+)
实施例39
(S)-N-{(S)-1-[2-甲氧基-6-(1H-四唑-5-基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
步骤1：将TMS-N3(32.7mg，269μmol，Eq：1.5)加入到{(S)-1-[(S)-1-(6-氰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(100mg，180μmol，Eq：1.00)和氧化亚铜(I)(2.57mg，18.0μmol，Eq：0.1)在DMF(323μL)和MeOH中的混合物中。10分钟后，将混合物加热至80℃。18小时后，将该混合物用EtOAc稀释，用1N HCl、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将生成的物质通过快速色谱纯化，得到((S)-1-{(S)-1-[2-甲氧基-6-(1H-四唑-5-基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(36.5mg，34％，白色固体)。MS m/z 600.1(MH+)
步骤2：将((S)-1-{(S)-1-[2-甲氧基-6-(1H-四唑-5-基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(36.5mg，60.9μmol，Eq：1.00)和2.0M HCl的Et2O溶液(3mL)与MeOH(1mL)混合。2小时后，将挥发油浓缩，将残余物溶于MeCN/H2O中，并将生成的溶液冻干，得到标题化合物(22.3mg，68％，黄色固体)。MS m/z 500.1(MH+)
实施例40
(S)-N-{(S)-1-[2-甲氧基-6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
步骤1：将((S)-1-{(S)-1-[2-甲氧基-6-(1H-四唑-5-基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.3989g，665μmol，Eq：1.00)、K2CO3(460mg，3.33mmol，Eq：5)和CH3I(472mg，3.33mmol，Eq：5)与DMF(5mL)混合。18小时后，将该混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将生成的物质通过快速色谱纯化，得到((S)-1-{(S)-1-[2-甲氧基-6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(184.1mg，白色固体)和((S)-1-{(S)-1-[2-甲氧基-6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(46.9mg，白色固体)，其结构通过nOeNMR实验解释说明。
步骤2：按照与实施例10步骤3中所述相似的方法，将((S)-1-{(S)-1-[2-甲氧基-6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(184.1g，300mmol)转化为标题化合物(143.2mg，87％，白色固体)。MS m/z 514.1(MH+)
实施例41
(S)-N-{(S)-1-[2-甲氧基-6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
按照与实施例10步骤3中所述相似的方法，将((S)-1-{(S)-1-[2-甲氧基-6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(46.9mg，76.4μmol)转化为标题化合物(33.5mg，80％，灰白色固体)。MS m/z 514.1(MH+)
实施例42
(S)-N-[(S)-1-(6-乙酰基氨基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
步骤1：将{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(100mg，164μmol)、乙酰胺(11.6mg，197μmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(6mg，5.73μmol)、4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos，10mg，17.2μmol)和Cs2CO3(75mg，230μmol)置于5mL微波管中，并盖上盖子。将该管抽真空，并用N2吹扫。加入二烷(2mL)，并将该管加热至100℃。18小时后将混合物冷却，用EtOAc稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将生成的物质通过快速色谱纯化，得到物质，将其由MeCN/H2O冻干，得到{(S)-1-[(S)-1-(6-乙酰基氨基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(58.2mg，黄色固体，60％)。
步骤2：按照与实施例10步骤3中所述相似的方法，将{(S)-1-[(S)-1-(6-乙酰基氨基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(58.2mg，98.9μmol)转化为标题化合物(43.9mg，85％，黄色固体)。MS m/z 489.1(MH+)
实施例43
(S)-N-{(S)-1-[2-甲氧基-6-(1H-吡唑-4-基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
步骤1：将{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(100mg，164μmol)、1-叔丁氧羰基-1h-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(72.3mg，246ummol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(5.75mg，8.2μmol)置于20mL微波管中，并盖上盖子。将该管抽真空，并用N2吹扫。加入DMF(6mL)和2M Na2CO3溶液(2mL)，将该管加热至100℃，18小时后，将该混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将生成的物质通过快速色谱纯化，由MeCN/H2O冻干后，得到((S)-1-{(S)-1-[2-甲氧基-6-(1H-吡唑-4-基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(43.3mg，44％，白色固体)。
步骤2：按照与实施例10步骤3中所述相似的方法，将((S)-1-{(S)-1-[2-甲氧基-6-(1H-吡唑-4-基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(43.3mg，72.4μmol)转化为标题化合物(33.7mg，87％，白色固体)。MS m/z 498.0(MH+)。
实施例44
(S)-N-[(S)-1-(2-甲氧基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
步骤1：将{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(52.8mg，0.086mmol)、10％Pd/C(25mg)和EtOH(15mL)的混合物在50psi(Parr装置)下氢化18小时，将混合物通过硅藻土过滤，并将滤液浓缩。将生成的物质通过快速色谱纯化，得到{(S)-1-[(S)-1-(2-甲氧基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(21.6mg，白色固体)。
步骤2：按照与实施例10步骤3中所述相似的方法，将{(S)-1-[(S)-1-(2-甲氧基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(21.6mg，40μmol)转化为标题化合物(11.3mg，白色固体，60％)。MS m/z 436.0(MH+)。
实施例45
(S)-N-[(S)-1-(6-乙酰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
步骤1：将{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.38g，622μmol，Eq：1.00)、1-(乙烯氧基)丁烷(156mg，197μL，1.56mmol，Eq：2.5)、乙酸钯(II)(8.38mg，37.3μmol，Eq：0.06)、1，3-双(二苯基膦)丙烷(30.8mg，74.7μmol，Eq：0.12)和K2CO3(103mg，747μmol，Eq：1.2)与DMF(3.04mL)和H2O(0.3mL)混合。将混合物于80℃加热18小时，冷却，倒入到50mLH2O中，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将生成的物质通过快速色谱纯化，得到((S)-1-{(S)-1-[6-(1-丁氧基-乙烯基)-2-甲氧基-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.251g，64％，白色泡沫状物质)。
步骤2：将((S)-1-{(S)-1-[6-(1-丁氧基-乙烯基)-2-甲氧基-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.252g，399μmol，Eq：1.00)和1N HCl(5mL，5.00mmol，Eq：12.5)与THF(10mL)混合，得到无色溶液。2小时后，将混合物倒入到50mLH2O中，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将生成的物质通过快速色谱纯化，由MeCN/H2O冻干后，得到{(S)-1-[(S)-1-(6-乙酰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(111.5mg，49％，白色固体)。
步骤3：将{(S)-1-[(S)-1-(6-乙酰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(26.6mg，46.4μmol，Eq：1.00)和4.0M HCl的二烷溶液(1.5mL，6.00mmol，Eq：129)混合，得到淡黄色溶液。1小时后，将混合物浓缩，并将残余物由MeCN/H2O冻干，得到标题化合物(20.9mg，88％，灰白色固体)。MS m/z474.0(MH+)
实施例46
(S)-N-[(S)-1-(2-甲氧基-6-乙烯基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
步骤1：将{(S)-1-[(S)-1-(6-乙酰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(50mg，87.2μmol，Eq：1.00)和NaBH4(3.3mg，87.2μmol，Eq：1.00)与EtOH(1mL)混合。5小时后，将混合物倒入到20mLH2O中，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液用H2O洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将生成的物质通过快速色谱纯化，得到(S)-N-{(S)-1-[6-(1-羟基-乙基)-2-甲氧基-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺(32.2mg，64％，白色泡沫状物质)。
步骤2：按照与实施例45步骤3中所述相似的方法，除了将该混合物搅拌2小时，将(S)-N-{(S)-1-[6-(1-羟基-乙基)-2-甲氧基-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺(32.2mg，55.9μmol，Eq：1.00)转化为标题化合物(23.9mg，白色固体，86％)。MS m/z 458.0(MH+)
实施例47a
(S)-N-{(S)-1-[6-(1-羟基-乙基)-2-甲氧基-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺三氟乙酸盐，非对映异构体的混合物
将(S)-N-[(S)-1-(6-乙酰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺(117mg，247μmol，Eq：1.00)与EtOH(4mL)混合，得到黄色溶液。加入NaBH4(9.35mg，247μmol，Eq：1.00)。2.5小时后，将该反应用20mLH2O稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液用H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将生成的物质通过制备型反相HPLC纯化，冻干后得到标题化合物(115.1mg，79％，白色固体)。MSm/z 458.1(MH+)。
按照与实施例5步骤2中所述相似的方法，其中可改变反应条件使得温度在50℃-70℃范围内，并使反应时间在2-24小时范围内，且可任选省略NaI，按照与实施例10步骤3中所述相似的方法，除了反应时间可在30分钟至24小时范围内，可将甲基-[(S)-1-((S)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯转化为下列盐酸盐形式的化合物。
表3
可将在制备表3所列的产物的过程中获得的中间体进一步衍生化，得到另外的下面示例的化合物。
实施例48
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-2-氧代-1-(1-氧基-喹啉-4-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐
步骤1：将甲基-[(S)-1-((S)-2-氧代-1-喹啉-4-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.1g，199μmol，Eq：1.00)溶于DCM(4mL)中，并加入3-氯过氧苯甲酸(93.6mg，418μmol，Eq：2.1)。18小时后，将混合物倒入到DCM中，用1M NaOH、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到甲基-{(S)-1-[(S)-2-氧代-1-(1-氧基-喹啉-4-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(78.9mg，淡黄色固体，77％)。
步骤2：按照与实施例10步骤3中所述相似的方法，将甲基-{(S)-1-[(S)-2-氧代-1-(1-氧基-喹啉-4-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(78.9mg，152μmol)转化为标题化合物(59.1mg，85％，黄色固体)。MS m/z 419.0(MH+)
实施例49a
(S)-N-[(S)-1-(5-呋喃-2-基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺
步骤1：将{(S)-1-[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(100mg，164μmol)、2-呋喃三氟硼酸钾(42.7mg，246μmol)、Pd(Oac)2(1.1mg，4.91μmmol)、2-二环己基膦-2′，6′-二异丙氧基联苯(4.59mg，9.83μmol)、Na2CO3(34.7mg，328μmol)和EtOH(1.5mL)的混合物用N2吹扫，然后于85℃加热18小时。将混合物冷却，用EtOAc稀释，并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将生成的物质通过快速色谱纯化，得到{(S)-1-[(S)-1-(5-呋喃-2-基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(67.7mg，69％，淡色固体)。MS m/z 598.1(MH+)
步骤2：按照与实施例45步骤3中所述相似的方法，将{(S)-1-[(S)-1-(5-呋喃-2-基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(67.7mg，113μmol)转化为标题化合物(53.8mg，89％，灰色固体)。MS m/z 498.0(MH+)
按照实施例49a中所述的方法，将表3的实施例47g、47p、47x、47gg、47ii和47nn以及实施例30步骤1中所述产物的制备中所获得的中间体转化成下列表4中的化合物。
表4
实施例50
6-甲氧基-5-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基甲基]-萘-2-甲酸甲酯盐酸盐
步骤1：将{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(153mg，0.25mmol，Eq：1.00)、乙酸钯(II)(2.25mg，10.0μmol，Eq：0.04)和Xantphos(11.6mg，20.0μmol，Eq：0.08)混合。将容器抽真空，并用N2吹扫。加入MeOH(80.1mg，2.5mmol，Eq：10)和TEA，并将该容器用CO气体吹扫，加热至70℃。18小时后，将混合物冷却，用EtOAc稀释，用1N HCl、H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将生成的物质通过快速色谱纯化，得到5-{(S)-3-[(S)-2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基甲基}-6-甲氧基-萘-2-甲酸甲酯(110.8mg，75％，白色固体)。
步骤2：按照与实施例10步骤3中所述相似的方法，将5-{(S)-3-[(S)-2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基甲基}-6-甲氧基-萘-2-甲酸甲酯(44mg，74.6μmol)转化为标题化合物(29.0mg，74％，白色固体)。MS m/z 490.1(MH+)
实施例51
6-甲氧基-5-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基甲基]-萘-2-甲酸
步骤1：将5-{(S)-3-[(S)-2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基甲基}-6-甲氧基-萘-2-甲酸甲酯(377.5mg，640μmol，Eq：1.00)与THF(10mL)混合，并加入LiOH·H2O(134mg，3.2mmol，Eq：5)的H2O(15mL)溶液。18小时后，将该混合物用1N HCl稀释，并用EtOAc萃取。将合并的萃取液用H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到5-{(S)-3-[(S)-2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基甲基}-6-甲氧基-萘-2-甲酸，其不经纯化使用(0.35g淡黄色泡沫状物质)。
步骤2：将5-{(S)-3-[(S)-2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基甲基}-6-甲氧基-萘-2-甲酸(66.4mg，115μmol，Eq：1.00)和2.0M HCl的乙醚溶液(4mL，8.00mmol，Eq：69.4)混合，并形成沉淀。2小时后，加入2mL二烷，并将该混合物搅拌18小时。将混合物浓缩，并将残余物由MeCN/H2O冻干，得到标题化合物(50.4mg，85％，白色固体)。MS m/z 476.0(MH+)
实施例52a
(S)-N-[(S)-1-(6-甲磺酰基氨基羰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺
步骤1：将5-{(S)-3-[(S)-2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基甲基}-6-甲氧基-萘-2-甲酸(100mg，174μmol，Eq：1.00)、EDCI(41.6mg，217μmol，Eq：1.25)和DMAP(26.5mg，217μmol，Eq：1.25)与DCM(6.00mL)混合，并加入甲磺酰胺(20.7mg，217μmol，Eq：1.25)。2小时后，将该混合物用DCM稀释，用0.5M HCl、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将生成的物质通过制备型HPLC纯化，得到物质，将其由MeCN/H2O冻干，得到{(S)-1-[(S)-1-(6-甲磺酰基氨基羰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(27.6mg，23％，白色固体)。
步骤2：按照与实施例10步骤3中所述相似的方法，将{(S)-1-[(S)-1-(6-甲磺酰基氨基羰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(27.6mg，42.3μmol)转化为标题化合物(18.5mg，74％，白色固体)。(MS m/z 553.1MH+)
按照与实施例50、实施例51和实施例52a中所述相似的方法，制备下列化合物。
表5
实施例53
(S)-N-[(S)-1-(5-氰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
步骤1：按照与实施例30步骤1中所述相似的方法，将(S)-N-[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺(0.3g，491μmol，Eq：1.00)转化为{(S)-1-[(S)-1-(5-氰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.229g，83％，淡黄色固体)。
步骤2：按照与实施例45步骤3中所述相似的方法，除了将1mLMeOH加入到该混合物中，将{(S)-1-[(S)-1-(5-氰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(69.9mg，126μmol)转化为标题化合物(60.1mg，97％，白色固体)。(MS m/z457.1MH+)。
实施例54a
5-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基甲基]-萘-1-甲酰胺
步骤1：将{(S)-1-[(S)-1-(5-氰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(50mg，94.9μmol，Eq：1.00)和K2CO3(6.56mg，47.5μmol，Eq：0.5)与DMSO(1.25mL)混合，得到白色悬浮液，并加入30％H2O2(832mg，7.34mmol，Eq：77.3)。1小时后，将该混合物用H2O稀释，生成沉淀。将沉淀物过滤收集，用H2O和石油醚洗涤，溶于MeCN/H2O中并冻干，得到{(S)-1-[(S)-1-(5-氨基甲酰基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯，其不经纯化使用(26.2mg，51％，白色固体)。
步骤2：按照与实施例10步骤3中所述相似的方法，将{(S)-1-[(S)-1-(5-氨基甲酰基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(26.2mg，48.1μmol)转化为标题化合物(29.5mg，淡黄色油状物)。MS m/z 445.1(MH+)
按照实施例53和54a中所述的方法，制备得到下列盐酸盐形式的化合物。
表6
实施例55
甲基-[(S)-1-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
按照与实施例5步骤1中所述相似的方法，将3-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(0.75g，4.26mmol)和BOC-N-Me-Ala-OH(1.04g，5.11mmol)转化为标题化合物，并作为非对映异构体的混合物使用(1.68g，100％)。MS m/z(384.0M+Na)
按照与实施例5步骤2中所述相似的方法，其中可改变反应条件使得温度在50℃-70℃范围内，并使反应时间在2-24小时范围内，且可任选省略NaI，按照与实施例10步骤3中所述相似的方法，除了反应时间可在30分钟至24小时范围内，可将甲基-[(S)-1-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯的非对映异构体的混合物转化为下列非对映异构体混合物形式的化合物。
表7
实施例56
(S)-N-((S)-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺二盐酸盐
步骤1：将甲基-[(S)-1-((S)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(55.4mg，153μmol，Eq：0.8)、甲磺酸(3-环丙基喹啉-4-基)甲酯(53.1mg，191μmol，Eq：1.00)和Cs2CO3(156mg，479μmol，Eq：2.5)在DMF(3.00mL)中的混合物于50℃加热1小时，冷却，用盐水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱纯化，得到(S)-1-((S)-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(52.0mg，50.0％)MS m/z 543.2(MH+)。
步骤2：将2.0M HCl的Et2O溶液(3mL，6.00mmol，Eq：62.6)加入到(S)-1-((S)-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(52mg，95.8μmol，Eq：1.00)在MeOH(1.5mL)中的溶液中。90分钟后，将混合物浓缩，将残余物溶于MeCN/H2O中，并冻干，得到标题化合物(42.2mg，85.4％，灰白色固体)。MS m/z 443.1(MH+)。
实施例57
(S)-N-((S)-1-((2，6-双(三氟甲基)喹啉-4-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
按照与实施例56中所述相似的方法，将甲基-[(S)-1-((S)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(49.0mg，135μmol， Eq：0.8)和甲磺酸(2，6-双(三氟甲基)喹啉-4-基)甲酯(63.2mg，169μmol，Eq：1.00)转化成标题化合物(5.5mg，74.5％，淡黄色固体)。MS m/z539.0(MH+)。
实施例58
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丁酰胺三氟乙酸盐
步骤1：将甲基((S)-1-氧代-1-((S)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(121mg，322μmol，Eq：1.00)、6-溴-1-(氯甲基)-2-甲氧基萘(138mg，483μmol，Eq：1.5)、NaI(72.5mg，483μmol，Eq：1.5)和Cs2CO3(158mg，483μmol，Eq：1.5)在DMF(4mL)中的混合物加热至60℃。3小时后，将混合物冷却，用EtOAc稀释，并用盐水洗涤。将合并的萃取液经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱纯化，得到(S)-1-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基)-1-氧代丁-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(88.0mg，43.7％)MSm/z 625.9(MH+)。
步骤2：将TFA(592mg，0.4mL，5.19mmol，Eq：36.8)加入到(S)-1-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基)-1-氧代丁-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(88mg，141μmol，Eq：1.00)在DCM(2mL)中的溶液中。30分钟后，将混合物浓缩，将残余物溶于MeCN/H2O中，并冻干，得到标题化合物(76.5mg，85.0％，白色固体)。MS m/z525.9(MH+)
实施例59
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(丙基氨基)丙酰胺
步骤1：将HBTU(1.08g，2.86mmol，Eq：1.2)和HOBT·H2O(438mg，2.86mmol，Eq：1.2)在8mLDMF中的溶液加入到(S)-3-氨基-4，5-二氢-1H-苯并[b]氮杂-2(3H)-酮(0.42g，2.38mmol，Eq：1.00)、(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸(451mg，2.38mmol，Eq：1.00)和TEA(724mg，997μL，7.15mmol，Eq：3)在DMF(8mL)中的混合物中。2小时后，将该混合物用EtOAc稀释，并用1∶1的饱和的NaHCO3水溶液/盐水和盐水的混合物洗涤。将该有机溶液经Na2SO4干燥，浓缩，并将残余物通过快速色谱纯化，得到(S)-1-氧代-1-((S)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.88g，70％，白色泡沫状物质)。MS m/z 348(MH+)
步骤2：将Cs2CO3(1.24g，3.8mmol，Eq：1.50)和NaI(570mg，3.8mmol，Eq：1.50)加入到(S)-1-氧代-1-((S)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.88g，2.53mmol，Eq：1.00)和6-溴-1-(氯甲基)-2-甲氧基萘(1.09g，3.8mmol，Eq：1.50)在DMF(20mL)中的混合物中，并将该混合物于65℃搅拌4.5小时。将混合物冷却，用盐水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱纯化，得到(S)-1-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.7689g，白色泡沫状物质)。MS m/z 597.75(MH+)
步骤3：将TFA(5.92g，4mL，51.9mmol，Eq：46.2)加入到(S)-1-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.67g，1.12mmol，Eq：1.00)在DCM(25mL)中的溶液中。1.5小时后，将混合物浓缩，倒入到1M NaOH中，并用DCM萃取。将萃取液用1M NaOH和H2O洗涤。将萃取液经Na2SO4干燥并浓缩，得到(S)-2-氨基-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)丙酰胺(0.5027g，淡黄色泡沫状物质)。MS m/z498.0(MH+)
步骤4：将乙酸(9.07mg，8.65μL，151μmol，Eq：1.00)和氰基硼氢化钠(14.2mg，227μmol，Eq：1.5)加入到(S)-2-氨基-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)丙酰胺(75mg，151μmol，Eq：1.00)和丙醛(9.65mg，12.0μL，166μmol，Eq：1.1)在MeOH(2mL)中的溶液中。搅拌过夜后，将该混合物用1N HCl稀释，用1N NaOH碱化，并用DCM萃取。将萃取液经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱纯化，得到物质，将其由MeCN/H2O冻干，得到标题化合物(41.6mg，51.1，白色固体)。MS m/z 539.9(MH+)
实施例60
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(异丁基氨基)丙酰胺
按照与实施例59步骤4中所述相似的方法，将(S)-2-氨基-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)丙酰胺(75mg，151μmol，Eq：1.00)和异丁醛(11.4mg，14.5μL，159μmol，Eq：1.05)转化成标题化合物(46.1mg，55.2，白色固体)。MS m/z 554.0(MH+)。
实施例61
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(乙基氨基)丙酰胺盐酸盐
步骤1：按照与实施例59步骤1中所述相似的方法，将(S)-2-(叔丁氧羰基(乙基)氨基)丙酸(Peptides：Struct.Funct.，Proc.Am.Pept.Symp.1983，8，143-6，0.25g，1.15mmol，Eq：1.00)和(S)-3-氨基-4，5-二氢-1H-苯并[b]氮杂-2(3H)-酮(203mg，1.15mmol，Eq：1.00)转化成乙基((S)-1-氧代-1-((S)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.2048g，47.4，白色泡沫状物质)。MS m/z 398.1(MH+)
步骤2：按照与实施例59步骤2中所述相似的方法，除了省略NaI，将该反应加热15小时，将乙基((S)-1-氧代-1-((S)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.2048g，545μmol，Eq：1.00)和6-溴-1-(氯甲基)-2-甲氧基萘(234mg，818μmol，Eq：1.50)转化成(S)-1-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.2563g，75.2，白色泡沫状物质)。MS m/z 625.8(MH+)
步骤3：按照与实施例56步骤2中所述相似的方法，将(S)-1-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.2563g，410μmol)转化为标题化合物(0.2061g，89.5，淡黄色固体)。MS m/z 525.8(MH+)
实施例62
(S)-2-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)丙酰胺二盐酸盐
步骤1：将三乙酰氧基硼氢化钠(122mg，574μmol，Eq：1.5)加入到(S)-2-氨基-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)丙酰胺(190mg，383μmol，Eq：1.00)、3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(72.1mg，421μmol，Eq：1.1)和乙酸(23.0mg，21.9μL，383μmol，Eq：1.00)在DCM(5mL)中的混合物中。24小时后，将混合物倒入到饱和的NaHCO3水溶液中，并用DCM萃取。将萃取液用H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱纯化，得到3-((S)-1-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(63.3mg，25.4，白色泡沫状物质)。MSm/z 651.2(MH+)
步骤2：按照与实施例56步骤2中所述相似的方法，将3-((S)-1-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(63.3mg，97.1μmol)转化为标题化合物(51.2mg，84.4，白色固体)。MS m/z 552.9(MH+)
实施例63
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(乙基氨基)丁酰胺盐酸盐
步骤1：在0℃，将NaH(886mg，22.1mmol，Eq：3)分批加入到(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸(1.5g，7.38mmol，Eq：1.00)和碘代乙烷(9.21g，4.72mL，59.0mmol，Eq：8)在THF(25.0mL)中的混合物中。将混合物于55℃加热过夜，冷却，并加入冰和H2O。将混合物用Et2O萃取。将水层用饱和的KHSO4酸化，并用Et2O萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到(S)-2-(叔丁氧羰基(乙基)氨基)丁酸(0.9595g，黄色油状物)，其不经纯化使用。
步骤2：按照与实施例59步骤1中所述相似的方法，将(S)-3-氨基-4，5-二氢-1H-苯并[b]氮杂-2(3H)-酮(130mg，737μmol，Eq：1.2)和(S)-2-(叔丁氧羰基(乙基)氨基)丁酸(0.142g，614μmol，Eq：1.00)转化成乙基((S)-1-氧代-1-((S)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(90.7mg，37.9，白色泡沫状物质)。MS m/z 390.2(MH+)
步骤3：按照与实施例59步骤2中所述相似的方法，除了省略了NaI，并将混合物加热2.5小时，将乙基((S)-1-氧代-1-((S)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(90.7mg，233μmol，Eq：1.00)和6-溴-1-(氯甲基)-2-甲氧基萘(99.7mg，349μmol，Eq：1.50)转化成(S)-1-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基)-1-氧代丁-2-基(乙基)氨基甲酸叔丁酯(129.4mg，87.0，白色泡沫状物质)。MS m/z 639.9(MH+)
步骤4：按照与实施例56步骤2中所述相似的方法，将(S)-1-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基)-1-氧代丁-2-基(乙基)氨基甲酸叔丁酯(129.4mg，203μmol)转化为标题化合物(107.9mg，92.6％，灰白色固体)。MS m/z 540.1(MH+)
实施例64
(S)-N-((S)-1-((5-氟-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
按照与实施例56中所述相似的方法，除了在步骤1中将混合物于50℃加热1.5小时，将甲基-[(S)-1-((S)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(40.2mg，111μmol，Eq：0.9)和甲磺酸(5-氟-2-甲氧基萘-1-基)甲酯(35.1mg，123μmol，Eq：1.00)转化成标题化合物(34.5mg，86.3％，白色固体)。MS m/z 450.1(MH+)
实施例65
(S)-N-((S)-1-((6-氟-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
步骤1：按照与实施例56步骤1中所述相似的方法，除了将混合物于50℃加热15小时，将甲基-[(S)-1-((S)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(56.6mg，157μmol，Eq：0.9)和甲磺酸(6-氟-2-甲氧基萘-1-基)甲基酯(49.5mg，174μmol，Eq：1.00)转化成物质，将其通过快速色谱纯化。将生成的物质通过HPLC纯化，得到(S)-1-((S)-1-((6-氟-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(44mg，46.0％，白色固体)。MS m/z550.2(MH+)
步骤2：将2.0M HCl的Et2O溶液(3mL，6.00mmol，Eq：74.9)加入到(S)-1-((S)-1-((6-氟-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(44mg，80.1μmol，Eq：1.00)在MeOH(1mL)中的溶液中。2小时后，将混合物浓缩，将残余物在1N NaOH和EtOAc之间分配。分离有机层，用H2O洗涤，过滤，加入到1mL1M HCl的Et2O溶液中，并将混合物浓缩。将残余物由MeCN/H2O冻干，得到标题化合物(31.0mg，79.9％，灰白色固体)。MS m/z 450.1(MH+)
实施例66
(S)-N-((S)-1-((6-氯-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
按照与实施例56中所述相似的方法，除了在步骤1中将混合物于50℃加热15小时，将甲基-[(S)-1-((S)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(41.2mg，114μmol，Eq：0.9)和甲磺酸(6-氯-2-甲氧基萘-1-基)甲酯(38.1mg，127μmol，Eq：1.00)转化成标题化合物(36.1mg，86.0％，白色固体)。MS m/z 465.95(MH+)
实施例67
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(环丙基甲基氨基)丙酰胺
按照与实施例59步骤4中所述相似的方法，将(S)-2-氨基-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)丙酰胺(75mg，151μmol，Eq：1.00)和环丙烷甲醛(11.6mg，12.4μL，166μmol，Eq：1.1)转化成标题化合物(39.8mg，47.9％，白色固体)。MS m/z 552.0(MH+)。
实施例68
(S)-N-((S)-1-((2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
步骤1：将TMS-N3(98.0mg，113μL，808μmol，Eq：3)加入到(S)-1-((S)-1-((5-氰基-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，269μmol，Eq：1.00)和氧化亚铜(I)(7.71mg，53.9μmol，Eq：0.2)在DMF(900μL)和MeOH中的混合物中。10分钟后，将混合物加热至80℃。18小时后，将混合物冷却至室温，并加入另一批TMS-N3，并将该混合物加热至80℃。18小时后，将该混合物用EtOAc稀释，并用1M HCl洗涤。将萃取液经Na2SO4干燥并浓缩，得到一种物质，将其通过制备型HPLC纯化。将生成的物质溶于MeCN/H2O中，并冻干，得到(S)-1-((S)-1-((2-甲氧基-6-(1H-四唑-5-基)萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(21.0mg，13％，白色固体)。
步骤2：按照与实施例45中所述相似的方法，除了将该混合物搅拌1.5小时，将(S)-1-((S)-1-((2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(21mg，35.0μmol)转化为标题化合物(16.5mg，88％，白色固体)。MS m/z500.1(MH+)。
实施例69
(S)-2-甲基氨基-N-{(S)-2-氧代-1-[5-(1H-四唑-5-基)-萘-1-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-丙酰胺盐酸盐
按照与实施例39中所述相似的方法，除了将步骤1的产物不需纯化使用，将(S)-1-((S)-1-((5-氰基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.25g，475μmol)转化为标题化合物(37.2mg，92％，黄色固体)。MS m/e 470.0(M+H+)。
实施例70
(S)-N-((S)-1-((5-乙酰基-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
步骤1：将(S)-1-((S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.125g，205μmol，Eq：1.00)、1-(乙烯氧基)丁烷(51.3mg，64.9μL，512μmol，Eq：2.5)、乙酸钯(II)(2.76mg，12.3μmol，Eq：0.06)、1，1’-双(二苯基膦)二茂铁(13.6mg，24.6μmol，Eq：0.12)和K2CO3(34.0mg，246μmol，Eq：1.2)在DMF(1mL)和水(0.1mL)中的混合物加热至80℃。18小时后，将混合物冷却，用1M HCl稀释，并用DCM萃取。将萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱纯化，将生成的物质溶于MeCN/H2O中，并冻干，得到(S)-1-((S)-1-((5-(1-丁氧基乙烯基)-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(72.0mg，56％，白色固体)。
步骤2：按照与实施例45步骤3中所述相似的方法，将(S)-1-((S)-1-((5-(1-丁氧基乙烯基)-2-甲氧基萘-l-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(63.9mg，101μmol)转化为标题化合物(37.2mg，白色固体，72％)。MS m/z 474.0(MH+)
实施例71
生化分析
用于BIR2和BIR3的TR-FRET分析
测试化合物抑制XIAP蛋白的BIR2和/或BIR3域与肽A(如下所述的SMAC-衍生肽)结合的能力，表明测试化合物作为SMAC-模拟物起作用，导致细胞的凋亡途径的再激活。
通过筛选6x组氨酸-标记的XIAP的BIR2域和BIR3域对抗一组29个肽，将肽AVPIAQKSEK-(ε-生物素)-OH 1：2TFA(“肽A”)确定为TR-FRET分析的底物，所述肽基于Sweeny等(Biochemistry，2006，45，1474014748)报道的序列进行合成。所述肽经荧光标签FITC或TAMRA标记，且通过荧光偏振分析测定Kd值。确定序列AVPIAQKSEK最适用于分析。所述肽序列用生物素衍生化，以提供AVPIAQKSEK-(ε-生物素)-OH 1：2TFA，作为TR-FRET分析的底物。
XIAP蛋白序列获自SWISS-PROT蛋白序列数据库，且BIR2和BIR3域衍生于此。用于TR-FRET分析的BIR2域的序列为
MRHHHHHHRDHFALDRPSETHADYLLRTGQVVDISDTIYPRNPAMYSEEARLKSFQNWPDYAHLTPRELASAGLYYTGIGDQVQCFACGGKLKNWEPGDRAWSEHRRHFPNCFFVLGRNLNIRSE.
用于TR-FRET分析的BIR3域的序列为
MRHHHHHHRSDAVSSDRNFPNSTNLPRNPSMADYEARIFTFGTWIYSVNKEQLARAGFYALGEGDKVKCFHCGGGLTDWKPSEDPWEQHAKWYPGCKYLLEQKGQEYINNIHLTHSLEECLVRTT.
在50mM Tris-Cl，pH 7.5、100mM NaCl、1mM二硫苏糖醇(DTT)和0.1mg/mL牛血清白蛋白(BSA)的存在下，将10nM的6x组氨酸-标记的BIR2域(对应于XIAP的氨基酸124-240)，或BIR3域(对应于XIAP的氨基酸241-356)与20nM肽AVPIAQKSEK-(ε-生物素)-OH 1：2TFA混合。在37℃培养45min后，将铕-抗生蛋白链菌素和别藻蓝素结合的抗-组氨酸抗体分别加入至1.5nM和15nM的最终浓度。1小时后在室温测量时间分辨的荧光共振能量转移(TR-FRET)信号。以10倍系列稀释浓度评估测试化合物效力。测定在各浓度下的抑制百分率，以产生各测试化合物的IC50值。
这些值列于下面的表8中。
表8

Claims (35)

1.式I化合物，或其药学上可接受的盐：
其中：W和X相同或不同，并且每个独立地选自：
●H，
●烷基，其可任选被OR5、芳基、C2-6-烯基、C2-6-炔基和C3-7-环烷基取代，
●C3-7-环烷基，和
●杂环，
或者，X和W连同它们连接的氮可以一起形成C2-9-杂环，或W连同它所连接的氮以及Y连同它所连接的碳可形成C3-9-杂环；
Y选自：
●烷基，其可任选被OR5和C3-7-环烷基取代，和
●C3-7-环烷基；
Z选自：
●可任选被芳基取代的C1-6-烷基，
●芳基，其可任选被下列的取代基取代：
○C1-6-烷基，其可任选被OR5、芳基和杂环基取代，
○OR5，
○卤素，
○COOR5，
○CONR6R7，
○NR4C(O)R5，
○C(O)R5，
○CF3，
○C2-6-烯基，
○可任选被杂环取代的C2-6-炔基，该杂环可任选被OR5取代，
○杂环，其可任选被C1-6-烷基、氧代和OR5取代，
○NH2C＝N-NH2，
○CONR5SO2R4，
○可任选被杂环基取代的氰基，
○C3-7-环烷基，
○芳基，
○杂芳基，其可任选被C1-6-烷基、氧代和CF3取代，
●与C3-7-环烷基稠合的芳基，其中该芳基可被OR5取代，
●杂芳基，其可任选被C1-6-烷基、C2-6-炔基、OR5、卤素、COOR5、CONR6R7、氧代、CF3、C3-7-环烷基、氰基和芳基取代，和
●杂环基；
R1、R2和R3相同或不同，并各自独立地选自：
●H，
●卤素，
●可任选被芳基取代的C1-6-烷基，
●氰基，
●芳基，
●C(O)R5，
●OR5，
●N-酰基，
●N-磺酰基，和
●SO2R5；
R4选自：
●H，和
●C1-6-烷基；
R5选自：
●H，
●C1-6-烷基，其可任选被芳基、C3-7-环烷基和CF3取代，
●C3-7-环烷基，
●C2-6-烯基，
●芳基，其可任选被NR6R7、C(O)R7、CR1OR7、NO2和OR7取代，
●杂环基，
●CR4F2，和
●NR6R7；
R6和R7相同或不同，并且每个独立地选自：
●H，和
●C1-6-烷基，其可任选被芳基、杂芳基和C3-7-环烷基取代；和
n为0、1或2。
2.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W和X独立地选自H、C3-7-环烷基和可任选被OR5、芳基和C3-7-环烷基取代的C1-6-烷基。
3.权利要求1-2中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z为可任选被芳基取代的C1-6-烷基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z为芳基。
5.权利要求4的化合物，或其药学上可接受的盐，其中该芳基不是苯基。
6.权利要求5的化合物，或其药学上可接受的盐，其中该芳基是萘基。
7.权利要求4-6中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中该芳基可任选被C1-6-烷基、OR5、卤素、CF3、杂环和氰基取代。
8.权利要求1-2中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z为杂芳基，其可任选被C1-6-烷基、OR5、卤素、氧代、CF3、C3-7-环烷基和氰基取代。
9.权利要求8的化合物，或其药学上可接受的盐，其中该杂芳基为双环。
10.权利要求9的化合物，或其药学上可接受的盐，其中该杂芳基选自喹啉基、异喹啉基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、异唑基、萘啶基和噌啉基。
11.权利要求1-10中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2为H。
12.权利要求1-11中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3为H、苯基、卤素、氰基或OR5。
13.权利要求1-12中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4为H。
14.权利要求1-13中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5选自H、C2-6-烯基和可任选被芳基和CF3取代的C1-6-烷基。
15.权利要求1-14中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6和R7相同或不同，且各自独立地选自H和C1-6-烷基。
16.权利要求1-15中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中n为0。
17.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为H或甲基，W为H，Y为甲基或乙基，R1、R2、R3和R4为H，n为0，且Z为苯基，其可被C1-6-烷基、OCH3、F、Cl、Br、I或CF3取代。
18.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为H或甲基，W为H，Y为甲基或乙基，R1、R2、R3和R4为H，n为0，且Z为可被下列基团取代的萘基：OR5、卤素、任选被芳基或杂环基取代的C1-6-烷基、CF3、C2-6-炔基、C2-6-烯基、杂环、C(O)CH3、COOR5、氰基、C3-7-环烷基、CONHSO2R4和CONH2。
19.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为H或甲基，W为H，Y为甲基或乙基，R1、R2、R3和R4为H，n为0，且Z为喹啉基或异喹啉基，各自可任选被C1-6-烷基、OR5、氧代、C3-7-环烷基、CF3、氰基和卤素取代。
20.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为H或甲基，W为H，Y为甲基或乙基，R1、R2、R3和R4为H，n为0，且Z选自噌啉基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并[d]异唑基、四氢萘基、吲唑基、唑基、噻唑基、吡啶基、咪唑基或萘啶基，各自可被权利要求1中定义的取代基取代。
21.权利要求1的化合物，其中Z为C1-6-烷基，所述化合物选自：
(S)-2-甲基氨基-N-(2-氧代-1-苯乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-丙酰胺盐酸盐；和
(S)-2-甲基氨基-N-[2-氧代-1-(3-苯基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐；
或上述任一化合物的药学上可接受的盐。
22.权利要求1的化合物，其中Z为不是苯基的芳基，所述化合物选自：
(S)-2-氨基-N-[(R)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丁酰胺盐酸盐；
(S)-2-氨基-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丁酰胺；
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(2-羟基乙基氨基)丁酰胺；
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(环丁基氨基)丁酰胺；
(S)-2-(苄基氨基)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)丁酰胺；
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)丁酰胺；
(2S，3S)-2-氨基-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-3-羟基丁酰胺盐酸盐；
(2S，3R)-2-氨基-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-3-羟基丁酰胺盐酸盐；
(S)-2-氨基-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-3-羟基-丙酰胺盐酸盐；
{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-2-羟基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯盐酸盐；
(S)-N-{(S)-1-[2-(3-羟基-氧杂环丁烷-3-基乙炔基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-2-氧代-1-(2-丙氧基-萘-1-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(2-烯丙氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-[(S)-1-(2-羟基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-8-苄氧基-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-8-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐；
(R)-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-2-甲基氨基-N-{(S)-2-氧代-1-[7-(1H-四唑-5-基)-萘-1-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-丙酰胺；
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-{(S)-1-[2-甲氧基-6-(4-甲基-噻唑-2-基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-{(S)-1-[2-甲氧基-6-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]二唑-3-基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(2-甲氧基-6-[1，2，4]二唑-3-基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-{(S)-1-[6-(N-氨基甲脒基)-2-甲氧基-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺二盐酸盐；
(S)-N-{(S)-1-[2-甲氧基-6-(5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-{(S)-1-[6-(5，6-二氧代-1，4，5，6-四氢-[1，2，4]三嗪-3-基)-2-甲氧基-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-{(S)-1-[2-甲氧基-6-(5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(2-甲氧基-6-[1，2，4]三嗪-3-基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-{(S)-1-[2-甲氧基-6-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺二盐酸盐；
(S)-N-{(S)-1-[2-甲氧基-6-(1H-四唑-5-基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-{(S)-1-[2-甲氧基-6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-{(S)-1-[2-甲氧基-6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(6-乙酰基氨基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-{(S)-1-[2-甲氧基-6-(1H-吡唑-4-基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(6-乙酰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(2-甲氧基-6-乙烯基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-{(S)-1-[6-(1-羟基-乙基)-2-甲氧基-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺三氟乙酸盐；
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(4-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(4-溴-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-1-萘-1-基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(2-乙炔基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(2-环丙基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(2-甲氧基-6-三氟甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-2-甲基氨基-N-{(S)-2-氧代-1-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-萘-1-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(2-氟-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(7-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(2-氯-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(2-乙氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(2，4-二甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(2-异丙氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((S)-1-蒽-1-基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(7-溴-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(3-溴-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(8-溴-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(4-氰基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-1-萘-2-基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(5-溴-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(5-呋喃-2-基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-[(S)-1-(6-呋喃-2-基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(5-呋喃-3-基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(6-环丙基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(5-环丙基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(4-苄基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(3-环丙基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-2-氧代-1-(4-苯乙基-萘-1-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(6-苄基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(3-苄基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(5-苄基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(4-异丙氧基甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(4-环丙基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-2-氧代-1-(5-哌嗪-1-基甲基-萘-1-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐；
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(4-吗啉-4-基甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-{(S)-1-[6-(3，5-二甲基-异唑-4-基甲基)-2-甲氧基-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-2-氧代-1-(4-哌啶-1-基甲基-萘-1-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(2-甲氧基-6-哌嗪-1-基甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-2-氧代-1-(4-哌嗪-1-基甲基-萘-1-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(8-环丙基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(2-甲氧基-6-苯基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
6-甲氧基-5-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基甲基]-萘-2-甲酸甲酯盐酸盐；
6-甲氧基-5-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基甲基]-萘-2-甲酸；
(S)-N-[(S)-1-(6-甲磺酰基氨基羰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{(S)-1-[2-甲氧基-5-(丙烷-1-磺酰基氨基羰基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(5-甲磺酰基氨基羰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-{(S)-1-[2-甲氧基-6-(丙烷-1-磺酰基氨基羰基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
6-甲氧基-5-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基甲基]-萘-1-甲酸甲酯盐酸盐；
5-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基甲基]-萘-1-甲酸盐酸盐；
5-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基甲基]-萘-1-甲酸甲酯盐酸盐；
7-甲氧基-8-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基甲基]-萘-2-甲酸甲酯盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(5-氰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
5-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基甲基]-萘-1-甲酰胺；
6-甲氧基-5-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基甲基]-萘-2-甲酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(7-氰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(6-氰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(5-氰基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(7-氰基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
8-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基甲基]-萘-2-甲酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(8-氰基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丁酰胺三氟乙酸盐；
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(丙基氨基)丙酰胺；
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(异丁基氨基)丙酰胺；
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(乙基氨基)丙酰胺盐酸盐；
(S)-2-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)丙酰胺二盐酸盐；
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(乙基氨基)丁酰胺盐酸盐；
(S)-N-((S)-1-((5-氟-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((S)-1-((6-氟-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((S)-1-((6-氯-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(环丙基甲基氨基)丙酰胺；
(S)-2-甲基氨基-N-{(S)-2-氧代-1-[5-(1H-四唑-5-基)-萘-1-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-丙酰胺盐酸盐；和
(S)-N-((S)-1-((5-乙酰基-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；
或上述任一化合物的药学上可接受的盐。
23.权利要求1的化合物，其中Z为苯基，所述化合物选自：
(S)-N-[(S)-1-(5-氟-2-甲氧基-苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(4，5-二氟-2-甲氧基-苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(5-氯-2-甲氧基-苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(2，5-二氟-苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-2-氧代-1-五氟苯基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(4-氯-2-甲氧基-苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(4-溴-2-甲氧基-苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(2，5-二氯-苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(5-氯-2-氟-苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(5-碘-2-甲氧基-苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(5-异丙基-2-甲氧基-苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((S)-1-苄基-8-苄氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((S)-1-苄基-2-氧代-8-苯乙氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((S)-1-苄基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-苄基-2-氧代-8-(3-苯基-丙氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-(1-苄基-8-溴-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-2-氧代-1-(2，3，5，6-四甲基-苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(2，3-二甲基-苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(2-氯-苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(2，6-二甲基-苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((S)-1-苄基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(2，4-二甲基-苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-(1-联苯-2-基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-(1-联苯-3-基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-2-甲基氨基-N-[1-(6-甲基-联苯-3-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-(1-苄基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；和
(S)-N-(1-联苯-4-基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
或上述任一化合物的药学上可接受的盐。
24.权利要求1的化合物，其中Z为与C3-7-环烷基稠合的芳基，所述化合物为：
(S)-N-[(S)-1-(2-甲氧基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
或上述化合物的药学上可接受的盐。
25.权利要求1的化合物，其中Z为杂芳基，所述化合物选自：
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(1-甲基-1H-吲唑-3-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((S)-1-苯并[d]异唑-3-基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-2-(甲基氨基)-N-((S)-2-氧代-1-(噻吩-2-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)丙酰胺盐酸盐；
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-2-氧代-1-噻吩-3-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-丙酰胺盐酸盐；
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-2-氧代-1-噻唑-5-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-丙酰胺盐酸盐；
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-2-氧代-1-噻唑-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-丙酰胺盐酸盐；
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-1-唑-5-基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-丙酰胺盐酸盐；
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-2-氧代-1-吡啶-3-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-丙酰胺盐酸盐；
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-2-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-丙酰胺盐酸盐；
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-2-氧代-1-吡啶-4-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-丙酰胺盐酸盐；
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐；
(S)-2-氨基-N-((S)-1-((3-甲氧基喹啉-4-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)丁酰胺；
(S)-2-(2-羟基乙基氨基)-N-((S)-1-((3-甲氧基喹啉-4-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)丁酰胺；
(S)-N-[(S)-1-(5-溴-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((S)-1-苯并[b]噻吩-3-基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-2-氧代-1-喹啉-4-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-丙酰胺盐酸盐；
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-2-氧代-1-喹啉-5-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(3-乙炔基-喹啉-4-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(3-甲氧基-[1，8]萘啶-4-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(2-氯-3-甲基-喹啉-4-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(3-甲基-喹啉-4-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(3-氯-[1，8]萘啶-4-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-2-甲基氨基-N-{(S)-2-氧代-1-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-喹啉-4-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-丙酰胺盐酸盐；
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(3-甲基-异喹啉-4-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((S)-1-异喹啉-4-基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((S)-1-噌啉-4-基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-1-[1，8]萘啶-4-基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(3-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((S)-1-苯并[b]噻吩-7-基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-2-氧代-1-(1-氧基-喹啉-4-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐；
(S)-2-甲基氨基-N-[2-氧代-1-(3-苯基-异唑-5-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((S)-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺二盐酸盐；和
(S)-N-((S)-1-((2，6-双(三氟甲基)喹啉-4-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；
或上述任一化合物的药学上可接受的盐。
26.化合物，其选自：
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(2-乙氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(5-氰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-2-甲基氨基-N-{(S)-2-氧代-1-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-萘-1-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(2-甲氧基-6-三氟甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(2-氯萘-1-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((S)-1-((5-氟-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺；
(S)-N-((S)-1-((6-氟-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺；和
(S)-N-((S)-1-((6-氯-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；
或上述任一化合物的药学上可接受的盐。
27.化合物，其选自：
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-2-氧代-1-喹啉-4-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-丙酰胺盐酸盐；
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-2-氧代-1-喹啉-5-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(3-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((S)-1-异喹啉-4-基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-2-甲基氨基-N-{(S)-2-氧代-1-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-喹啉-4-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-丙酰胺盐酸盐；
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(3-甲基-喹啉-4-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(3-乙炔基-喹啉-4-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(3-甲基-异喹啉-4-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(2-氯-3-甲基-喹啉-4-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；和
(S)-N-((S)-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺二盐酸盐；
或上述任一化合物的药学上可接受的盐。
28.化合物，其选自：
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(1-甲基-1H-吲唑-3-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((S)-1-噌啉-4-基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-1-[1，8]萘啶-4-基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(3-甲氧基-[1，8]萘啶-4-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-[(S)-1-(3-氯-[1，8]萘啶-4-基甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((S)-1-苯并[d]异唑-3-基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；和
(S)-N-((S)-1-苯并[b]噻吩-3-基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺；
或上述任一化合物的药学上可接受的盐。
29.药物组合物，其包含权利要求1-28中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的载体或赋形剂。
30.权利要求1-28中任一项的化合物，其用作治疗活性物质。
31.权利要求1-28中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防性治疗癌症的药物中的用途。
32.权利要求1-28中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在治疗和/或预防性治疗癌症中的用途。
33.权利要求1-28中任一项的化合物，其用于治疗和/或预防性治疗癌症。
34.治疗或改善癌症的方法，所述方法包括向需要该治疗的患者给药治疗有效量的权利要求1-28中任一项的化合物。
35.如上所述的本发明。
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