KR20150023002A - 항증식성 벤조[b]아제핀-2-온 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 암의 치료에서 상기 화합물의 사용 방법에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
W, X, Y, Z, R1, R2, R3 및 R4는 본원에 기술된 바와 같다.
화학식 I
상기 식에서,
W, X, Y, Z, R1, R2, R3 및 R4는 본원에 기술된 바와 같다.
Description
본 발명은 세포자멸 단백질의 억제제(IAP)에 결합하는 SMAC 단백질, 및/또는 IAP에 결합하는 활성화된 카스파제 단백질의 억제제로서 작용하는 치환된 1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온에 관한 것이다. 이러한 분자는 암, 특히 고형 종양의 개선, 치료 또는 조절에 유용하다.
이러한 화합물은 XIAP 및 cIAP를 비롯한 IAP 단백질의 BIR2 및/또는 BIR3 영역에 결합하여, 카스파제 캐스케이드의 활성화 또는 재활성화를 야기하고, 이에 따라 암을 비롯한 증식성 질환의 치료에 유용하다.
암은 종양의 국소 팽창, 및 잠재적으로 원격 전이를 야기하는 조절되지 않는 세포 성장의 질병이다. 암 세포가 성장하는 하나의 기전은 세포자멸 또는 프로그램화된 세포 사멸을 피하는 것이다. 세포자멸 경로의 대안은 표준 치료법, 예컨대 화학치료 또는 방사선치료에 내성이 있는 암 세포, 및 암의 발생 및 진행과 관련이 있다(예컨대, 문헌[E. Dean et al., "X-linked inhibitor of apoptosis protein as a therapeutic target," Expert Opin. Ther. Targets (2007) 11(11):1459-1471] 참고).
세포자멸성 세포 사멸의 2개의 기본적인 경로는 내인성 및 외인성 경로이다. 내인성 세포자멸 경로는 세포의 스트레스 및 약물-유도된 DNA 손상을 비롯한 다양한 기전에 의해 개시될 수 있다. 외인성 경로는 케모카인에 의한 사멸 수용체의 활성화에 의해 개시될 수 있다. 각각의 경로의 개시는 카스파제로 지칭되는 프로테아제 계열의 활성화를 야기한다. 일단 활성화되면, 카스파제가 작용하여 다양한 기질을 분해시켜 효과기 카스파제 3 및 7 및 우발적인 세포 사멸의 활성화를 야기하는 사건의 캐스케이드를 생성할 수 있다. IAP 계열의 단백질이 카스파제에 결합하고 카스파제의 활성을 억제하여 세포자멸을 억제할 수 있다(예컨대, 상기 딘(Dean)의 문헌 제1460면 참고).
IAP는 바큘로바이러스 IAP 반복(BIR) 도메인 BIR1, BIR2 및 BIR3으로 지칭되는 동족체 구조 도메인 중 3개 이하의 카피를 함유할 수 있다. 원형 IAP, cIAP 및 XIAP의 BIR3 도메인은 활성화된 카스파제 9에 결합하고 억제할 수 있다 대조적으로 BIR2 도메인은 카스파제 3 및 7에 결합하고 억제한다. 세포자멸-유발성(proapoptotic) 단백질 Smac(DIABLO로서 공지됨)는 활성화된 카스파제와 경쟁하는 IAP의 BIR2 및 BIR3 도메인을 차단하여 IAP로부터의 활성화된 카스파제의 방출 및 세포자멸 프로그램의 경쟁을 야기할 수 있다(예컨대, 문헌[S. Wang, "Design of Small-Molecule Smac Mimetics as IAP Antagonists," Current Topics in Microbiology and Immunology 348, DOI 10.1007/82_2010_111, pp. 89-113] 참고).
펩티드 및 소분자는 XIAP 및 cIAP의 BIR3 영역에 결합하여 Smac 단백질의 작용을 모방하고 활성화된 카스파제를 방출하는 것으로 보고되었다(예컨대, 문헌[Dean, supra; and M. Gyrd-Hanse et al., "IAPs: From caspase inhibitors to modulators of NF-κB, inflammation and cancer," Nature Review/Cancer, August 2010, Vol 10:561-574] 참고).
본 발명의 한 양상은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
W, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4 및 n은 본원에 기술되어 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료적 효과량의 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포유동물에게 투여함을 포함하는 암, 예컨대 특히 고형 종양, 예를 들어 포유동물, 특히 인간의 폐암, 췌장암, 결장암, 유방암, 골암 및 전립선암을 개선하거나, 조절하거나, 치료하는 방법에 관한 것이다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 당해 분야의 통상적인 지식 중 하나에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이, 하기 용어는 하기 정의를 가져야 한다.
"아실"은 화학식 -C(O)R20(이때, 구체적인 치환기에 대해 달리 특정하지 않는 한, R20은, 예를 들어, H, C1-6-알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 예를 들어 메틸, 에틸, 이속사졸릴, 피라진일 등일 수 있다)의 기를 의미한다.
"알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자로 이루어진 일가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소를 의미한다. 구체적인 양태에서, C1 -6-알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자, 더욱 구체적인 양태에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 본원에 사용된 바와 같이, "C1-6-알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 나타낸다. C1-6-알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸(또한 n-부틸로도 공지됨), 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다. C1-6-알킬 기는 선택적으로 중수소로 강화될 수 있다(예컨대 -CD3, -CD2CD3 등).
"알켄일"은 2 내지 7개의 탄소 원자 및 하나 이상의 이중 결합으로 이루어진 일가 선형 또는 분지형 탄화수소를 의미한다. 구체적인 양태에서, C2-6-알켄일은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 하나 이상의 이중 결합을 갖는다. C2-6-알켄일의 예는 에텐일, 프로펜일, 프로프-2-엔일, 이소프로펜일, n-부텐일, 이소-부텐일 및 tert-부텐일을 포함한다.
"알킨일"은 2 내지 7개의 탄소 원자 및 1, 2 또는 3개의 삼중 결합으로 이루어진 일가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소를 의미한다. 구체적인 양태에서, C2-6-알킨일은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 삼중 결합을 갖는다. C2-6-알킨일의 예는 에틴일, 프로핀일, 프로프-2-인일, 이소프로핀일, n-부틴일 및 이소-부틴일을 포함한다.
"알콕시, 알콕실 또는 저급 알콕시"는 산소 원자에 의해 분자의 나머지에 부착된 임의의 상기 C1-6-알킬 기(RO-)를 의미한다. 전형적인 C1-6-알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 프로폭시, 부틸옥시 등을 포함한다. 다수의 알콕시 측쇄, 예컨대, 에톡시 에톡시, 메톡시 에톡시, 메톡시 에톡시 에톡시 등, 및 치환된 알콕시 측쇄, 예컨대 다이메틸아미노에톡시, 다이에틸아미노 에톡시, 다이메톡시-포스포릴 메톡시 등이 또한 알콕시의 의미 내에 포함된다.
"아릴"은 6 내지 19개의 탄소 고리 원자를 포함하는 일가 방향족 탄소환의 일환형, 이환형 또는 삼환형 고리 시스템을 의미한다. 아릴 잔기의 예는, 비제한적으로, 페닐, 나프틸(또는 나프탈렌일), 톨릴, 자일릴, 피리딘일, 퀴놀린일, 피리미딘일, 이미다졸릴, 티아졸릴, 안트라센일, 테트라졸릴 및 플루오렌일을 포함한다. 구체적인 "아릴" 기는 페닐이다.
"아릴옥시"는 R30이 본원에 정의된 아릴인 R30O-를 의미한다. 아릴옥시 잔기의 예는 벤질옥시를 포함한다.
"시아노"는 -CN(-C≡N)을 의미한다.
"사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자로 이루어진, 치환된 또는 비치환된 안정한 일가 포화 단환형, 이환형 또는 삼환형 시스템을 의미한다. 구체적인 양태에서, C3-7-사이클로알킬은 3 내지 7개의 고리 탄소 원자로 이루어진 일가 포화 단환형 탄화수소 기를 나타낸다. 구체적인 C3-7-사이클로알킬 기는 단환형이다. 단환형 C3-7-사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 이환형은 하나 이상의 공통 탄소 원자를 갖는 2개의 포화 탄소환으로 이루어짐을 의미한다. 이환형 사이클로알킬의 예는 바이사이클로[2.2.1]헵탄일 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일이다. 삼환형은 2개 이상의 공통 탄소 원자를 갖는 3개의 포화 탄소환으로 이루어짐을 의미한다. 삼환형 사이클로알킬의 예는 아다만탄을 포함한다.
2개 이상의 고리를 지칭하는 경우(예컨대, 사이클로알킬과 융합된 아릴), "융합된"은 고리가 2개 이상의 공통 원자를 가짐을 의미한다. 사이클로알킬과 융합된 아릴의 예는 테트라하이드로나프탈렌일이다.
"할로겐" 또는 "할로"는 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 원자를 의미한다. 구체적인 양태에서, 할로겐은 F 및 Cl을 의미한다.
"헤테로원자"는 N, O 및 S로부터 선택된 원자를 의미한다.
"헤테로아릴"은 적어도 하나의 고리가 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리 원자가 탄소인 2개 이하의 고리를 함유하는 치환된 또는 비치환된 방향족 헤테로환형 고리 시스템을 의미한다. 헤테로아릴 기의 예는, 비제한적으로, 티엔일(또는 티오페닐), 푸릴(또는 푸란일), 인돌릴, 피롤릴, 피리딘일, 피라진일, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아졸릴, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 인다졸릴, 피리미딘일, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 트라이아진일, 피라졸릴, 벤조[d]이속사졸릴, 2-옥소-2H-크로멘-4-일, 벤조[d]이속사졸릴, 벤조티오페닐, 나프티리딘일 및 신놀린일을 포함한다.
이환형인 헤테로아릴의 경우, 하나의 고리가 아릴이고 다른 것이 헤테로아릴이고 둘다 독립적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있음이 이해되어야 한다.
"헤테로사이클릴", "헤테로사이클" 또는 "헤테로환형 고리"는 치환된 또는 비치환된 일가 포화 또는 부분적 불포화 일환형 또는 이환형 고리이고, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자 및 나머지 탄소를 포함하는 3 내지 9개의 고리 원자로 이루어진 비-방향족 탄화수소 시스템을 의미한다. 구체적인 양태에서, 헤테로사이클로알킬은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자 및 나머지 탄소를 포함하는 4 내지 7개의 고리 원자로 이루어진 일가 포화 단환형 고리 시스템이다. 단환형 포화 헤테로사이클로알킬의 예는 아지리딘일, 옥시란일, 아제티딘일, 옥세탄일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로-티엔일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 티아졸리딘일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 테트라하이드로푸란일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일, 아제판일, 다이아제판일, 호모피페라진일 또는 옥사제판일이다. 부분 불포화 헤테로사이클로알킬의 예는 다이하이드로푸릴, 이미다졸린일, 다이하이드로-옥사졸릴, 다이하이드로-옥사다이아졸릴, 다이하이드로-트라이아졸릴, 테트라하이드로-피리딘일, 테트라하이드로-트라이아진일 또는 다이하이드로피란일이다.
이환형인 헤테로사이클의 경우, 하나의 고리가 헤테로사이클이고 다른 것이 사이클로알킬이고, 이들 중 하나 또는 둘다가 독립적으로 치환될 수 있음이 이해되어야 한다. 이환형 포화 헤테로사이클로알킬의 예는 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 퀴누클리딘일, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐, 3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐 또는 3-티아-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐이다.
"IC50"은 구체적으로 측정된 활성의 50%를 억제하는데 요구되는 특정 화합물의 농도를 지칭한다. IC50은 특히 후속 실시예 71에 기술된 바와 같이 측정될 수 있다.
"옥소" 또는 "옥시"는 =O를 의미한다.
약학적으로 허용되는 담체, 부형제 등에서와 같이 "약학적으로 허용되는"은 특정 화합물이 투여되는 대상에게 약리학적으로 허용되고 실질적으로 비-독성임을 의미한다.
"약학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 효능 및 특성을 보유하고 적합한 비-독성 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성된, 전통적인 산-부가 염 또는 염기-부가 염을 지칭한다. 샘플 산-부가 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산으로부터 유도된 것, 및 유기 산, 예컨대 p-톨루엔설폰산, 살리실산, 메탄설폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 트라이플루오로아세트산 등으로부터 유도된 것을 포함한다. 샘플 염기-부가 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨 및 4차 암모늄 하이드록사이드로부터 유도된 것, 예를 들어, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드를 포함한다. 약학 화합물(즉, 약물)의 염으로의 화학적 변형은 화합물이 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 용해도를 수득하는, 약화학사에게 널리 공지된 기술이다(예컨대, 문헌[Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1995) at pgs. 456-457] 참고).
"약학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 효능 및 특성을 보유하고 적합한 비-독성 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성된, 전통적인 산-부가 염 또는 염기-부가 염을 지칭한다. 샘플 산-부가 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산으로부터 유도된 것, 및 유기 산, 예컨대 p-톨루엔설폰산, 살리실산, 메탄설폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 트라이플루오로아세트산 등으로부터 유도된 것을 포함한다. 샘플 염기-부가 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨 및 4차 암모늄 하이드록사이드로부터 유도된 것, 예를 들어, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드를 포함한다. 약학 화합물(즉, 약물)의 염으로의 화학적 변형은 화합물이 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 용해도를 수득하는, 약화학사에게 널리 공지된 기술이다(예컨대, 문헌[Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196 and 1456-1457] 참고).
치환된 C1-6-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 "치환된"은 치환(즉, 하나의 수소 원자)이 하나 이상의 위치에서 발생할 수 있고, 달리 지시되지 않는 한, 각각의 치환 부위에서의 치환기가 특정 옵션으로부터 독립적으로 선택됨을 의미한다. 용어 "선택적으로 치환된"은 화학적 기(하나 이상의 수소 원자를 가짐)의 하나 이상의 수소 원자가 필수적이지는 않지만 다른 치환기로 치환될 수 있음을 의미한다.
"설폰일"은 화학식 -SO2R20의 기(이때, 구체적인 치환기에 대해 달리 특정되지 않는 한, R20은 아실의 정의에서 상기 정의된 바와 같을 수 있다)를 의미한다.
본원에 기술된 정의는 해당 용어가 단독으로 또는 조합으로 나타나는지에 관계 없이 적용된다. 본원에 기술된 정의가 첨부되어 화학적으로 관련된 조합, 예컨대 "헤테로사이클로알킬아릴", "할로알킬헤테로아릴", "아릴알킬헤테로사이클로알킬" 또는 "알콕시알킬"을 형성할 수 있는 것으로 고려된다. 조합의 마지막 구성원은 분자의 나머지에 결합하는 라디칼이다. 조합의 다른 구성원은 문자 그대로의 순서의 역순으로 결합 라디칼에 부착되고, 예컨대 조합 아릴알킬헤테로사이클로알킬은 아릴로 치환된 C1-6-알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬-라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 화학식 또는 기에 치환기가 없는 것으로 나타나는 경우, 즉 원자가가 차지 않은 것으로 나타나는 경우, 없는 치환기가 H인 것으로 추정된다.
본원에 제공된 화학식에서, 점선 결합 (a)는 치환기가 종이의 평면 아래에 있음을 나타내고, 쐐기 결합 (b)는 치환기가 종이의 평면 위에 있음을 나타낸다.
하나의 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
W 및 X는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 H; OR5, 아릴, C2-6-알켄일, C2-6-알킨일 또는 C3-7-사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6-알킬; C3-7-사이클로알킬; 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
다르게는, X 및 W는 이들이 결합된 질소와 함께 C2-9-헤테로사이클을 형성할 수 있거나, W가 결합된 질소와 함께 W, 및 Y가 결합된 탄소와 함께 Y는 C3-9-헤테로사이클을 형성할 수 있고;
Y는 OR5 또는 C3-7-사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6-알킬; 및 C3-7-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 아릴로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6-알킬; (i) OR5, 아릴 또는 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6-알킬, (ii) OR5, (iii) 할로겐, (iv) COOR5, (v) CONR6R7, (vi) NR4C(O)R5, (vii) C(O)R5, (viii) CF3, (ix) C2-6-알켄일, (x) OR5로 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로사이클로 선택적으로 치환될 수 있는 C2-6-알킨일, (xi) C1-6-알킬, 옥소 또는 OR5로 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로사이클, (xii) NH2C=N-NH2, (xiii) CONR5SO2R4, (xiv) 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환될 수 있는 시아노, (xv) C3-7-사이클로알킬, (xvi) 아릴, 또는 (xvii) C1-6-알킬, 옥소 또는 CF3으로 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로아릴로 선택적으로 치환될 수 있는 아릴; 아릴이 OR5로 치환될 수 있는, C3 -7-사이클로알킬과 융합된 아릴; C1 -6-알킬, C2 -6-알킨일, OR5, 할로겐, COOR5, CONR6R7, 옥소, CF3, C3 -7-사이클로알킬, 시아노 또는 아릴로 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로아릴; 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1, R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 H; 할로겐; 아릴로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6-알킬; 시아노; 아릴; C(O)R5; OR5; N-아실; N-설폰일; 및 SO2R5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 H; 아릴, C3-7-사이클로알킬 또는 CF3으로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6-알킬; C3-7-사이클로알킬; C2-6-알켄일; NR6R7, C(O)R7, CR1OR7, NO2 또는 OR7로 선택적으로 치환될 수 있는 아릴; 헤테로사이클릴; CR4F2; 및 NR6R7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6 및 R7은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 H; 및 아릴, 헤테로아릴 또는 C3-7-사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 하나의 양태는 W가 H이고; X가 H; OR5, 아릴 또는 C3-7-사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있는 알킬; C3-7-사이클로알킬; 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y가 OR5로 선택적으로 치환될 수 있는 알킬; 및 C3-7-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; Z가 (i) OR5, 아릴 또는 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6-알킬, (ii) OR5, (iii) 할로겐, (iv) COOR5, (v) CONR6R7, (vi) NR4C(O)R5, (vii) C(O)R5, (viii) CF3, (ix) C2-6-알켄일, (x) OR5로 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로사이클로 선택적으로 치환될 수 있는 C2-6-알킨일, (xi) 헤테로사이클, (xii) NH2C=N-NH2, (xiii) CONR5SO2R4, (xiv) 시아노, (xv) C3-7-사이클로알킬, (xvi) 아릴, 또는 (xv) C1-6-알킬, 옥소 또는 CF3으로 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로아릴로 선택적으로 치환될 수 있는 아릴; C3-7-사이클로알킬과 융합된 아릴(이때, 아릴은 OR5로 치환될 수 있다); 및 C1-6-알킬, C2-6-알킨일, OR5, 할로겐, 옥소, CF3, 시아노 또는 아릴로 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1, R2 및 R3이 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 H, 아릴 및 OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4가 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5가 H; 아릴 또는 CF3으로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6-알킬; 및 C2-6-알켄일로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6 및 R7이 H이고; n이 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 양태는 W가 H이고; X가 H; OR5, 아릴 또는 C3-7-사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있는 알킬; C3-7-사이클로알킬; 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y가 OR5로 선택적으로 치환될 수 있는 알킬; 및 C3-7-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; Z가 (i) OR5, 아릴 또는 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6-알킬, (ii) OR5, (iii) 할로겐, (iv) COOR5, (v) CONR6R7, (vi) NR4C(O)R5, (vii) C(O)R5, (viii) CF3, (ix) C2-6-알켄일, (x) OR5로 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로사이클로 선택적으로 치환될 수 있는 C2-6-알킨일, (xi) 헤테로사이클, (xii) NH2C=N-NH2, (xiii) CONR5SO2R4, (xiv) 시아노, (xv) C3-7-사이클로알킬, (xvi) 아릴, 또는 (xvii) C1-6-알킬, 옥소 또는 CF3으로 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로아릴로 선택적으로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸; C3-7-사이클로알킬과 융합된 페닐(이때, 아릴은 OR5로 치환될 수 있다); 및 C1-6-알킬, C2-6-알킨일, OR5, 할로겐, 옥소, CF3, 시아노 또는 아릴로 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1, R2 및 R3이 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 H, 아릴 및 OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4가 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5가 H; 아릴 또는 CF3으로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6-알킬; 및 C2-6-알켄일로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6 및 R7이 H이고; n이 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 양태는 W가 H이고, X 및 Y가 둘다 CH3이고, n이 1이고, R1, R2 및 R3이 H인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 양태는 W 및 X가 독립적으로 H; 상기한 바와 같이 선택적으로 치환된 C1-6-알킬; C3-7-사이클로알킬; 및 헤테로사이클로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 X가 C1-6-알킬이고, W가 H인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 X가 메틸, 에틸, n-프로필, 2-하이드록시에틸 또는 사이클로부틸이고, W가 H인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 Y가 상기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6-알킬인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특정 양태는 Y가 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸 또는 사이클로프로필메틸인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 Z가 C1-6-알킬인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특정 양태에서, C1-6-알킬 기는 아릴 또는 OR5로 치환될 수 있는 C1-6-알킬이다. 하나의 이러한 아릴 치환기는 페닐이다.
본 발명의 다른 양태는 Z가 페닐이 아닌 아릴이고, 아릴 기가 화학식 I에 관해 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 페닐이 아닌 아릴 기의 구체적인 예는 나프탈렌일이고, C1-6-알킬, OR5, 시아노, 할로겐, 헤테로사이클, C3-7-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, COOR5 또는 CONR5SO2R4로 선택적으로 치환될 수 있다. 이러한 아릴 치환기의 예는 페닐이다. 이러한 헤테로아릴 치환기의 예는 테트라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 트라이아진일, 피라졸릴 및 푸란일을 포함한다. R5 및 R4의 예는 C1-6-알킬을 포함한다. C3-7-사이클로알킬 치환기의 예는 사이클로프로필을 포함한다. 하나의 양태에서, C1-6-알킬 치환기는 자체로 헤테로사이클, 예를 들어 피페라진일, 모폴린일 또는 피페리딘일로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 Z가 C3-7-사이클로알킬과 융합된 아릴인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 이러한 융합된 기의 예는 사이클로헥실과 융합된 페닐(또는 테트라하이드로-나프탈렌)이다.
본 발명의 다른 양태는 Z가 예를 들어 C1-6-알킬, 할로겐, OR5, 옥소, CF3, C3-7-사이클로알킬 또는 시아노로 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 이러한 헤테로아릴 기의 예는 티오페닐, 퀴놀린일, 인다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딘일, 이미다졸릴, 나프티리딘일, 신놀린일 및 벤조티오페닐을 포함한다.
다른 양태에서, Z는 직전에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 이환형 헤테로아릴이다. 특정 양태에서, Z는 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 이속사졸릴, 나프티리딘일 또는 신놀린일이다.
본 발명의 다른 양태는 R1, R2 및 R3이 H인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 R3이 H, 페닐, OR5, 시아노 또는 Br인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 R4가 H인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 R5가 H, 또는 아릴로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6-알킬인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특정 양태에서, C1-6-알킬은 메틸 또는 에틸이고, 페닐로 치환될 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 R6 및 R7이 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 n이 0인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 X가 H 또는 메틸이고, W가 H이고, Y가 메틸 또는 에틸이고, R1, R2, R3 및 R4가 H이고, n이 0이고, Z가 C1-6-알킬, OCH3, F, Cl, Br, I 또는 CF3으로 치환될 수 있는 페닐인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 X가 H 또는 메틸이고, W가 H이고, Y가 메틸 또는 에틸이고, R1, R2, R3 및 R4가 H이고, n이 0이고, Z가 OR5로 치환될 수 있는 나프탈렌일; 할로겐; 아릴 또는 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6-알킬; CF3, C2-6-알킨일, C2-6-알켄일, 헤테로사이클, C(O)CH3, COOR5, 시아노, C3-7-사이클로알킬, CONHSO2R4 또는 CONH2인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 X가 H 또는 메틸이고, W가 H이고, Y가 메틸 또는 에틸이고, R1, R2, R3 및 R4가 H이고, n이 0이고, Z가 이소퀴놀린일 또는 퀴놀린일(각각은 C1-6-알킬, OR5, 옥소, C3-7-사이클로알킬, CF3, 시아노 또는 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있다)인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 X가 H 또는 메틸이고, W가 H이고, Y가 메틸 또는 에틸이고, R1, R2, R3 및 R4가 H이고, n이 0이고, Z가 신놀린일, 티오페닐, 벤조티오페닐, 벤조[d]이속사졸릴, 테트라하이드로나프탈렌일, 인다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딘일, 이미다졸릴 및 나프티리딘일(이들 각각은 상기 화학식 I의 정의에 허용된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다)로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
Z가 C1-6-알킬인 본 발명에 따른 화합물은
(S)-2-메틸아미노-N-(2-옥소-1-펜에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 55g); 및
(S)-2-메틸아미노-N-[2-옥소-1-(3-페닐-프로필)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 55h)
또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
Z가 페닐이 아닌 아릴인 본 발명에 따른 화합물은
(S)-2-아미노-N-[(R)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-부티르아미드 하이드로클로라이드(실시예 5a);
(S)-2-아미노-N-[(S)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-부티르아미드(실시예 5b);
(S)-N-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(2-하이드록시에틸아미노)부탄아미드(실시예 6);
(S)-N-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(사이클로부틸아미노)부탄아미드(실시예 7);
(S)-2-(벤질아미노)-N-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)부탄아미드(실시예 8);
(S)-N-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(옥세탄-3-일아미노)부탄아미드(실시예 9);
(2S,3S)-2-아미노-N-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-3-하이드록시부탄아미드 하이드로클로라이드(실시예 10);
(2S,3R)-2-아미노-N-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-3-하이드록시부탄아미드 하이드로클로라이드(실시예 11);
(S)-2-아미노-N-[(S)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-3-하이드록시-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 12);
{(S)-1-[(S)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-2-하이드록시-에틸}-카밤산 tert-부틸 에스터 하이드로클로라이드(실시예 13);
(S)-N-{(S)-1-[2-(3-하이드록시-옥세탄-3-일에틴일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드(실시예 14);
(S)-2-메틸아미노-N-[(S)-2-옥소-1-(2-프로폭시-나프탈렌-1-일메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 15);
(S)-N-[(S)-1-(2-알릴옥시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드(실시예 16);
(S)-N-[(S)-1-(2-하이드록시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 17);
(S)-N-[(S)-8-벤질옥시-1-(2-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 18);
(S)-2-메틸아미노-N-[(S)-1-(2-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-8-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 21);
(R)-N-[(S)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 27);
(S)-2-메틸아미노-N-{(S)-2-옥소-1-[7-(1H-테트라졸-5-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-프로피온아미드(실시예 28);
(S)-N-[(S)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 29);
(S)-N-{(S)-1-[2-메톡시-6-(4-메틸-티아졸-2-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 30);
(S)-N-{(S)-1-[2-메톡시-6-(5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 31);
(S)-N-[(S)-1-(2-메톡시-6-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 32);
(S)-N-{(S)-1-[6-(N-아미노카밤이미도일)-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드 다이하이드로클로라이드(실시예 33);
(S)-N-{(S)-1-[2-메톡시-6-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 34);
(S)-N-{(S)-1-[6-(5,6-다이옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아진-3-일)-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 35);
(S)-N-{(S)-1-[2-메톡시-6-(5-트라이플루오로메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 36);
(S)-N-[(S)-1-(2-메톡시-6-[1,2,4]트라이아진-3-일-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 37);
(S)-N-{(S)-1-[2-메톡시-6-(1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드 다이하이드로클로라이드(실시예 38);
(S)-N-{(S)-1-[2-메톡시-6-(1H-테트라졸-5-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 39);
(S)-N-{(S)-1-[2-메톡시-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 40);
(S)-N-{(S)-1-[2-메톡시-6-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 41);
(S)-N-[(S)-1-(6-아세틸아미노-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 42);
(S)-N-{(S)-1-[2-메톡시-6-(1H-피라졸-4-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 43);
(S)-N-[(S)-1-(6-아세틸-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 45);
(S)-N-[(S)-1-(2-메톡시-6-비닐-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 46);
(S)-N-{(S)-1-[6-(1-하이드록시-에틸)-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드 트라이플루오로아세테이트(실시예 47a);
(S)-2-메틸아미노-N-[(S)-1-(2-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47b);
(S)-N-[(S)-1-(2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47c);
(S)-2-메틸아미노-N-[(S)-1-(4-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47f);
(S)-N-[(S)-1-(4-브로모-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47g);
(S)-2-메틸아미노-N-((S)-1-나프탈렌-1-일메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47h);
(S)-N-[(S)-1-(2-에틴일-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47i);
(S)-N-[(S)-1-(2-사이클로프로필-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47k);
(S)-N-[(S)-1-(2-메톡시-6-트라이플루오로메틸-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47l);
(S)-N-[(S)-1-(5-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47o);
(S)-2-메틸아미노-N-{(S)-2-옥소-1-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-나프탈렌-1-일메틸]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47p);
(S)-N-[(S)-1-(2-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47s);
(S)-N-[(S)-1-(7-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47v);
(S)-N-[(S)-1-(2-클로로-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47x);
(S)-N-[(S)-1-(2-에톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47y);
(S)-N-[(S)-1-(2,4-다이메틸-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47bb);
(S)-N-[(S)-1-(2-이소프로폭시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47dd);
(S)-N-((S)-1-안트라센-1-일메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47ee);
(S)-N-[(S)-1-(7-브로모-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47ff);
(S)-N-[(S)-1-(3-브로모-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47gg);
(S)-N-[(S)-1-(8-브로모-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47hh);
(S)-N-[(S)-1-(4-시아노-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47kk);
(S)-2-메틸아미노-N-((S)-1-나프탈렌-2-일메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47nn);
(S)-N-[(S)-1-(5-브로모-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47tt);
(S)-N-[(S)-1-(5-푸란-2-일-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드(실시예 49a);
(S)-N-[(S)-1-(6-푸란-2-일-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 49b);
(S)-N-[(S)-1-(5-푸란-3-일-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 49c);
(S)-N-[(S)-1-(6-사이클로프로필-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 49d);
(S)-N-[(S)-1-(5-사이클로프로필-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 49e);
(S)-N-[(S)-1-(4-벤질-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 49f);
(S)-N-[(S)-1-(3-사이클로프로필-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 49g);
(S)-2-메틸아미노-N-[(S)-2-옥소-1-(4-펜에틸-나프탈렌-1-일메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 49h);
(S)-N-[(S)-1-(6-벤질-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 49i);
(S)-N-[(S)-1-(3-벤질-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 49j);
(S)-N-[(S)-1-(5-벤질-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 49k);
(S)-N-[(S)-1-(4-이소프로폭시메틸-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 49l);
(S)-N-[(S)-1-(4-사이클로프로필-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 49m);
(S)-2-메틸아미노-N-[(S)-2-옥소-1-(5-피페라진-1-일메틸-나프탈렌-1-일메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 49n);
(S)-2-메틸아미노-N-[(S)-1-(4-모폴린-4-일메틸-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 49o);
(S)-N-{(S)-1-[6-(3,5-다이메틸-이속사졸-4-일메틸)-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 49p);
(S)-2-메틸아미노-N-[(S)-2-옥소-1-(4-피페리딘-1-일메틸-나프탈렌-1-일메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 49q);
(S)-N-[(S)-1-(2-메톡시-6-피페라진-1-일메틸-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 49r);
(S)-2-메틸아미노-N-[(S)-2-옥소-1-(4-피페라진-1-일메틸-나프탈렌-1-일메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 49s);
(S)-N-[(S)-1-(8-사이클로프로필-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 49t);
(S)-N-[(S)-1-(2-메톡시-6-페닐-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 49u);
6-메톡시-5-[(S)-3-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸]-나프탈렌-2-카복실산 메틸 에스터 하이드로클로라이드(실시예 50);
6-메톡시-5-[(S)-3-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸]-나프탈렌-2-카복실산(실시예 51);
(S)-N-[(S)-1-(6-메탄설폰일아미노카본일-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드(실시예 52a);
(S)-N-{(S)-1-[2-메톡시-5-(프로판-1-설폰일아미노카본일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 52b);
(S)-N-[(S)-1-(5-메탄설폰일아미노카본일-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 52c);
(S)-N-{(S)-1-[2-메톡시-6-(프로판-1-설폰일아미노카본일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 52d);
6-메톡시-5-[(S)-3-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸]-나프탈렌-1-카복실산 메틸 에스터 하이드로클로라이드(실시예 52e);
5-[(S)-3-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸]-나프탈렌-1-카복실산 하이드로클로라이드(실시예 52f);
5-[(S)-3-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸]-나프탈렌-1-카복실산 메틸 에스터 하이드로클로라이드(실시예 52g);
7-메톡시-8-[(S)-3-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸]-나프탈렌-2-카복실산 메틸 에스터 하이드로클로라이드(실시예 52h);
(S)-N-[(S)-1-(5-시아노-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 53);
5-[(S)-3-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸]-나프탈렌-1-카복실산 아미드(실시예 54a);
6-메톡시-5-[(S)-3-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸]-나프탈렌-2-카복실산 아미드 하이드로클로라이드(실시예 54b);
(S)-N-[(S)-1-(7-시아노-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 54c);
(S)-N-[(S)-1-(6-시아노-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 54d);
(S)-N-[(S)-1-(5-시아노-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 54e);
(S)-N-[(S)-1-(7-시아노-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 54f);
8-[(S)-3-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸]-나프탈렌-2-카복실산 아미드 하이드로클로라이드(실시예 54g);
(S)-N-[(S)-1-(8-시아노-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 54h);
(S)-N-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)부탄아미드 트라이플루오로아세테이트(실시예 58);
(S)-N-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(프로필아미노)프로판아미드(실시예 59);
(S)-N-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(이소부틸아미노)프로판아미드(실시예 60);
(S)-N-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(에틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 61);
(S)-2-(아제티딘-3-일아미노)-N-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)프로판아미드 다이하이드로클로라이드(실시예 62);
(S)-N-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(에틸아미노)부탄아미드 하이드로클로라이드(실시예 63);
(S)-N-((S)-1-((5-플루오로-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 64);
(S)-N-((S)-1-((6-플루오로-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 65);
(S)-N-((S)-1-((6-클로로-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 66);
(S)-N-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(사이클로프로필메틸아미노)프로판아미드(실시예 67);
(S)-2-메틸아미노-N-{(S)-2-옥소-1-[5-(1H-테트라졸-5-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 69); 및
(S)-N-((S)-1-((5-아세틸-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 70)
또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
Z가 페닐인 본 발명에 따른 화합물은
(S)-N-[(S)-1-(5-플루오로-2-메톡시-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 1a);
(S)-N-[(S)-1-(2-메톡시-5-트라이플루오로메틸-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 1c);
(S)-N-[(S)-1-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 1d);
(S)-N-[(S)-1-(5-브로모-2-메톡시-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 1e);
(S)-N-[(S)-1-(5-클로로-2-메톡시-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 1f);
(S)-N-[(S)-1-(2,5-다이플루오로-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 1g);
(S)-2-메틸아미노-N-((S)-2-옥소-1-펜타플루오로페닐메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 1h);
(S)-N-[(S)-1-(4-클로로-2-메톡시-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 1i);
(S)-N-[(S)-1-(4-브로모-2-메톡시-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 1j);
(S)-N-[(S)-1-(2,5-다이클로로-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 1l);
(S)-N-[(S)-1-(5-클로로-2-플루오로-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 1m);
(S)-N-[(S)-1-(5-요오도-2-메톡시-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 1n);
(S)-N-[(S)-1-(5-이소프로필-2-메톡시-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 1o);
(S)-N-((S)-1-벤질-8-벤질옥시-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 22);
(S)-N-((S)-1-벤질-2-옥소-8-펜에틸옥시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 23);
(S)-N-((S)-1-벤질-8-메톡시-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 24);
(S)-N-[(S)-1-벤질-2-옥소-8-(3-페닐-프로폭시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 25);
(S)-N-(1-벤질-8-브로모-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 26);
(S)-2-메틸아미노-N-[(S)-2-옥소-1-(2,3,5,6-테트라메틸-벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47ll);
(S)-N-[(S)-1-(2,3-다이메틸-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47mm);
(S)-N-[(S)-1-(2-클로로-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47oo);
(S)-N-[(S)-1-(2,6-다이메틸-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47pp);
(S)-N-((S)-1-벤질-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47qq);
(S)-N-[(S)-1-(2,4-다이메틸-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47rr);
(S)-2-메틸아미노-N-[(S)-1-(2-메틸-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47ss);
(S)-N-(1-바이페닐-2-일메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 55a);
(S)-N-(1-바이페닐-3-일메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 55b);
(S)-2-메틸아미노-N-[1-(6-메틸-바이페닐-3-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 55d);
(S)-N-(1-벤질-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 55e); 및
(S)-N-(1-바이페닐-4-일메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 55f)
또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
Z가 C3 -7-사이클로알킬과 융합된 아릴인 본 발명에 따른 화합물은
(S)-N-[(S)-1-(2-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 44)
또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
Z가 헤테로아릴인 본 발명에 따른 화합물은
(S)-2-메틸아미노-N-[(S)-1-(1-메틸-1H-인다졸-3-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 1b);
(S)-N-((S)-1-벤조[d]이속사졸-3-일메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 1k);
(S)-2-(메틸아미노)-N-((S)-2-옥소-1-(티오펜-2-일메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 2a);
(S)-2-메틸아미노-N-((S)-2-옥소-1-티오펜-3-일메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 2b);
(S)-2-메틸아미노-N-((S)-2-옥소-1-티아졸-5-일메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 2c);
(S)-2-메틸아미노-N-((S)-2-옥소-1-티아졸-2-일메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 2d);
(S)-2-메틸아미노-N-((S)-1-옥사졸-5-일메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 2e);
(S)-2-메틸아미노-N-((S)-2-옥소-1-피리딘-3-일메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 2f);
(S)-2-메틸아미노-N-((S)-2-옥소-1-피리딘-2-일메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 2g);
(S)-2-메틸아미노-N-((S)-2-옥소-1-피리딘-4-일메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 2h);
(S)-2-메틸아미노-N-[(S)-1-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 2i);
(S)-2-아미노-N-((S)-1-((3-메톡시퀴놀린-4-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)부탄아미드(실시예 3);
(S)-2-(2-하이드록시에틸아미노)-N-((S)-1-((3-메톡시퀴놀린-4-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)부탄아미드(실시예 4);
(S)-N-[(S)-1-(5-브로모-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 19);
(S)-N-((S)-1-벤조[b]티오펜-3-일메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-메틸아미노-프로피온아미드(실시예 20);
(S)-2-메틸아미노-N-((S)-2-옥소-1-퀴놀린-4-일메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47d);
(S)-2-메틸아미노-N-((S)-2-옥소-1-퀴놀린-5-일메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47e);
(S)-N-[(S)-1-(3-에틴일-퀴놀린-4-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47j);
(S)-N-[(S)-1-(3-메톡시-[1,8]나프티리딘-4-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47m);
(S)-N-[(S)-1-(2-클로로-3-메틸-퀴놀린-4-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47n);
(S)-2-메틸아미노-N-[(S)-1-(3-메틸-퀴놀린-4-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47q);
(S)-N-[(S)-1-(3-클로로-[1,8]나프티리딘-4-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47r);
(S)-2-메틸아미노-N-{(S)-2-옥소-1-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-퀴놀린-4-일메틸]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47t);
(S)-2-메틸아미노-N-[(S)-1-(3-메틸-이소퀴놀린-4-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47u);
(S)-N-((S)-1-이소퀴놀린-4-일메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47z);
(S)-N-((S)-1-신놀린-4-일메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47aa);
(S)-2-메틸아미노-N-((S)-1-[1,8]나프티리딘-4-일메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47cc);
(S)-N-[(S)-1-(3-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47ii);
(S)-N-((S)-1-벤조[b]티오펜-7-일메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47jj);
(S)-2-메틸아미노-N-[(S)-2-옥소-1-(1-옥시-퀴놀린-4-일메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 48);
(S)-2-메틸아미노-N-[2-옥소-1-(3-페닐-이속사졸-5-일메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 55c);
(S)-N-((S)-1-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 다이하이드로클로라이드(실시예 56); 및
(S)-N-((S)-1-((2,6-비스(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 57)
또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 Z가 나프탈렌일인 화합물에 관한 것이고, 상기 화합물은 하기 화합물들로부터 선택된다:
(S)-N-[(S)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 29);
(S)-N-[(S)-1-(2-에톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47y);
(S)-N-[(S)-1-(5-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47o);
(S)-N-[(S)-1-(5-시아노-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 53);
(S)-2-메틸아미노-N-{(S)-2-옥소-1-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-나프탈렌-1-일메틸]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47p);
(S)-N-[(S)-1-(2-메톡시-6-트라이플루오로메틸-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47l);
(S)-N-[(S)-1-(2-클로로-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47x);
(S)-N-((S)-1-((5-플루오로-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드(실시예 64);
(S)-N-((S)-1-((6-플루오로-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드(실시예 65); 및
(S)-N-((S)-1-((6-클로로-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 66);
또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
특정 양태에서, 본 발명은 Z가 퀴놀린일인 화합물에 관한 것이고, 상기 화합물은 하기 화합물들로부터 선택된다:
(S)-2-메틸아미노-N-((S)-2-옥소-1-퀴놀린-4-일메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47d);
(S)-2-메틸아미노-N-((S)-2-옥소-1-퀴놀린-5-일메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47e);
(S)-N-[(S)-1-(3-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47ii);
(S)-N-((S)-1-이소퀴놀린-4-일메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47z);
(S)-2-메틸아미노-N-{(S)-2-옥소-1-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-퀴놀린-4-일메틸]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47t);
(S)-2-메틸아미노-N-[(S)-1-(3-메틸-퀴놀린-4-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47q);
(S)-N-[(S)-1-(3-에틴일-퀴놀린-4-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47j);
(S)-2-메틸아미노-N-[(S)-1-(3-메틸-이소퀴놀린-4-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47u);
(S)-N-[(S)-1-(2-클로로-3-메틸-퀴놀린-4-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47n); 및
(S)-N-((S)-1-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 다이하이드로클로라이드(실시예 56)
또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
특정 양태에서, 본 발명은 Z가 인다졸릴, 신놀린일, 나프티리딘일, 벤조이속사졸릴 또는 벤조티오페닐인 화합물에 관한 것이고, 상기 화합물은 하기 화합물들로부터 선택된다:
(S)-2-메틸아미노-N-[(S)-1-(1-메틸-1H-인다졸-3-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 1b);
(S)-N-((S)-1-신놀린-4-일메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47aa);
(S)-2-메틸아미노-N-((S)-1-[1,8]나프티리딘-4-일메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47cc);
(S)-N-[(S)-1-(3-메톡시-[1,8]나프티리딘-4-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47m);
(S)-N-[(S)-1-(3-클로로-[1,8]나프티리딘-4-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 47r);
(S)-N-((S)-1-벤조[d]이속사졸-3-일메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 1k); 및
(S)-N-((S)-1-벤조[b]티오펜-3-일메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-메틸아미노-프로피온아미드(실시예 20)
또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
화학식 I의 화합물 및 이들의 염은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖고, 이에 따라 상이한 입체 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 다양한 이성질체는 공지된 분리 방법, 예컨대 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다.
본원에 개시된 상기 화학식 I의 화합물은 호변 이성질성(예컨대, 실시예 33) 또는 구조 이성질성을 나타낼 수 있다. 본 발명은 이러한 화합물의 임의의 호변 이성질체 또는 구조 이성질체 형태, 또는 이러한 형태의 혼합물을 포괄하고, 상기 화학식에 도시된 임의의 하나의 호변 이성질체 또는 이성질체 형태로 제한되지 않는 것으로 의도된다.
복용량
본 발명의 화합물은 바람직하게는 IAP의 BIR 도메인에 결합하여 IAP가 다른 단백질에 결합하는 것을 방해한다. BIR 결합 단백질의 예는, 비제한적으로, 카스파제 3, 카스파제 7, 카스파제 9, Smac 등을 포함한다. IAP의 예는, 비제한적으로, XIAP, cIAP1, cIAP2 또는 NAIP를 포함한다. 하나의 양상에서, 본 발명의 화합물은 XIAP, cIAP1 및/또는 cIAP2의 BIR2 및/또는 BIR3 도메인에 결합한다. 다른 양상에서, 본 발명의 화합물은 XIAP, cIAP1 및/또는 cIAP2의 BIR2 도메인에 결합한다.
본 발명의 화합물은 세포에서 세포자멸을 유도하거나 특정 암 세포에서 세포가 세포자멸 신호에 감작하도록 하는데 유용하다. 세포자멸 신호는, 예컨대 방사선 치료법 또는 항종양성 화학요법에 의해 암 세포에서 유도될 수 있다. 다르게는, 세포자멸 신호는 사멸 수용체 작용제에 의해 사멸 수용체를 활성화시킴으로써 암 세포에서 유도될 수 있다. 사멸 수용체 작용제는 천연 발행할 수 있거나(예컨대, 종양 괴사 인자 α(TNF-α)), 비-천연 발생할 수 있다(예컨대, 합성 항체, 예컨대 DR4 또는 DR5 항체).
따라서, 본 발명의 화합물은 세포 증식성 질환, 예컨대, 구체적으로 종양학적 질환의 개선, 조절 또는 치료에 유용하다. 이러한 화합물 및 상기 화합물을 함유하는 제형은 혈액암, 예를 들어, 급성 골수성 백혈병, 또는 고형 종양, 예를 들어, 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양의 치료 또는 조절에 유용할 것으로 예측된다.
본 발명에 따른 화합물의 "치료적 효과량" 또는 "효과량"은 질병의 증상을 예방하거나 완화시키거나 개선하거나, 치료되는 대상의 생존을 연장하는데 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 치료적 효과량의 결정은 당해 분야의 기술에 속한다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 효과량 또는 복용량은 넓은 한계 내에서 변할 수 있고, 당해 분야에 공지된 방식에 따라 결정될 수 있다. 이러한 복용량은 투여될 구체적인 화합물, 투여 경로, 치료되는 병태, 및 치료되는 환자를 비롯한 각각의 구체적인 경우의 개별적인 요구조건에 따라 조정될 것이다. 일반적으로, 약 70 kg의 체중을 갖는 성인 인간으로의 경구 또는 비경구 투여의 경우에, 비록 상한치는 지시되는 경우 초과될 수 있지만, 약 10 내지 약 10,000 mg, 바람직하게는 약 200 내지 약 1,000 mg의 일일 복용량이 적절할 것이다. 일일 복용량은 단일 용량 또는 분할된 용량으로서 투여될 수 있거나, 비경구 투여의 경우, 하나 이상의 볼루스 주사 또는 연속 주입으로서 제공될 수 있다.
본 발명의 실시에 유용한 약학 제제, 즉 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 제제는 내부로, 예컨대 경구로(예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로), 비강으로(예를 들어, 비강 스프레이의 형태로) 또는 직장으로(예를 들어, 좌제의 형태로) 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 비경구적으로, 예컨대 근육 내로 또는 정맥 내로(예를 들어, 주사 용액의 형태로) 수행될 수 있다. 또한, 투여는 국소적으로(예를 들어, 연고, 크림 또는 오일의 형태로) 수행될 수 있다.
조성물/제형
다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제 및/또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
이러한 약학 조성물은 경구, 비강, 국소(예컨대, 볼 및 설하), 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합할 수 있다. 제형은 단위 복용량 형태로 편리하게 제공될 수 있고, 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 복용량 형태를 생성하도록 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 대상 및 구체적인 투여 방식에 따라 변할 것이다. 단일 복용량 형태를 생성하도록 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 제공하는 화학식 I의 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100%를 기준으로, 이러한 양은 약 1 내지 약 99%, 바람직하게는 약 5 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10 내지 약 30%의 활성 성분일 것이다.
이러한 제형 또는 조성물의 제조 방법은 본 발명의 화합물을 담체, 및 선택적으로, 하나 이상의 부수적인 성분과 조합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 본 발명의 화합물을 액체 담체, 또는 미세하게 분할된 고체 담체, 또는 이들 둘다와 균일하고 친밀하게 조합하고, 이어서, 필요에 따라 생성물을 성형함으로써 제조된다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 보조제와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등은 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 보조제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐을 위한 적합한 보조제는, 예를 들어, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 물질 및 액체 폴리올 등이다. 용액 및 시럽의 제조를 위한 적합한 보조제는, 예를 들어, H2O, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다. 주사용 용액을 위한 적합한 보조제는, 예를 들어, H2O, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제를 위한 적합한 보조제는, 예를 들어, 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-고체 또는 액체 폴리올 등이다. 국소 제제를 위한 적합한 보조제는 글리세리드, 반-합성 및 합성 글리세리드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로스 유도체이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 점도-상승 물질, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물(화학식 I의 화합물)은 하기 반응식 1에 제시된 일반적인 반응식을 사용하여 제조될 수 있다.
[반응식 1]
단계 1: 화학식 2의 치환된 또는 비치환된 3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온을 화학식 3의 옥심으로 전환시킬 수 있다. 당해 분야의 숙련자는, 상기 전환을 달성하는 여러 가지 방법, 예컨대, 비제한적으로, 케톤 2를 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 적절한 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 약 -20 내지 약 120℃의 적절한 온도에서 이러한 변환을 수행하기에 충분한 시간의 양 동안 처리하는 방법이 존재함을 인식할 것이다. 추가적인 방법은 최근의 리뷰에 기술되어 있다: 문헌[Synthesis of oximes and hydroxamic acids by Porcheddu and Giacomelli in Chemistry of Hydroxylamines, Oximes and Hydroxamic Acids (2009), (Pt. 1), 163-231, published by John Wiley & Sons Ltd., Chichester, UK].
단계 2: 당해 분야의 숙련자는 화학식 3의 화합물을 화학식 4의 화합물(이때, A1은 설폰일 기이다)로 전환하는 여러 가지 방법이 존재함을 인식할 것이다. 이들은, 비제한적으로, 화학식 3의 화합물을 설폰화제, 예컨대 메실 클로라이드 또는 토실 클로라이드, 및 염기, 예컨대 피리딘으로, 적절한 용매, 예컨대 다이클로로메탄(DCM) 중에서 약 -20 내지 약 120℃의 적절한 온도에서 이러한 변환을 수행하기에 충분한 시간의 양 동안 처리함을 포함한다.
단계 3: 당해 분야의 숙련자는 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물로 전환하는 여러 가지 방법이 존재함을 인식할 것이다. 이들은, 비제한적으로, 화학식 4의 화합물을 염기, 예컨대 KOAc 또는 NaOAc로, 적절한 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 95%, EtOH 또는 MeOH 또는 물 및 알콜의 혼합물 중에서 약 20 내지 약 150℃의 적절한 온도에서 이러한 변환을 수행하기에 충분한 시간의 양 동안 처리함을 포함한다.
단계 2 및 3에 기술된 변환의 검토를 위하여 문헌[Gawley, The Beckmann Reactions: Rearrangements, Elimination-Additions, Fragmentations, and Rearrangement-Cyclizations, Organic Reactions 1988, 35, 1-420]을 참고한다.
당해 분야의 숙련자는 또한 화학식 3의 화합물이 또한 화학식 5의 화합물로 직접 전환될 수 있음을 인식할 것이다. 이러한 전환을 달성하는 방법은, 비제한적으로, 화학식 3의 화합물을 산, 예컨대 황산 또는 폴리인산으로 약 20 내지 약 150℃의 적절한 온도에서 이러한 변환을 수행하기에 충분한 시간의 양 동안 처리함을 포함한다. 이러한 유형의 변환은 상기 골리(Gawley)의 문헌에서 검토되었다.
단계 4: 이탈기, 예컨대 할로겐, 예컨대 Br 또는 I가 화학식 5의 화합물에 첨가되어 화학식 6의 화합물(이때, A2는 이탈기, 예컨대 Br 또는 I이다)의 형성을 야기할 수 있다. 예를 들어, 화학식 5의 화합물은 염기, 예컨대 트라이에틸아민(TEA)으로 적절한 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 DCM 또는 테트라하이드로푸란(THF) 또는 DCM 및 THF 중에서 처리될 수 있고, 이어서, 트라이메틸실릴 요오다이드(TMSI) 및 할로겐화제, 예컨대 I2를 약 -20 내지 120℃의 적절한 온도에서 이러한 변환을 수행하기에 충분한 시간의 양 동안 첨가될 수 있다.
단계 5: 화학식 6의 화합물을 화학식 7의 화합물로 전환할 수 있다. 단계 5는 화학식 6의 화합물을, 예컨대 나트륨 아지드로 적절한 용매, 예컨대 다이메틸폼아미드(DMF) 중에서 약 -20 내지 120℃의 적절한 온도에서 이러한 변환을 수행하기에 충분한 시간의 양 동안 처리함으로써 가장 편리하게 수행된다.
단계 6: 본 단계는 화학식 7의 화합물의 아지도 기의 환원을 포함한다. 당해 분야의 숙련자는 촉매적 수소화 및 화학적 환원을 비롯한 상기 환원을 달성하기 위한 여러 가지 방법이 존재함을 인식할 것이다. 환원 방법의 선택은 원치 않는 부반응이 발생하지 않도록 R1, R2 및 R3에 의해 표시된 페닐 고리 상의 치환에 의해 영향을 받을 것이다. 예를 들어, 화학식 7의 화합물을 적절한 수소화 촉매, 예컨대 10% Pd/C로 적절한 용매, 예컨대 EtOH 중에서 처리하고, 대기압 내지 약 50 PSI 이하의 고압의 압력에서 이러한 변환을 수행하기에 충분한 시간의 양 동안 수소화시킬 수 있다. 다르게는, 화학식 7의 화합물을 적절한 화학적 환원제, 예컨대 트라이페닐포스핀으로 적절한 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 THF 또는 물 및 THF의 혼합물 중에서 약 0 내지 150℃의 적절한 온도에서 이러한 변환을 수행하기에 충분한 시간의 양 동안 처리할 수 있다.
단계 7: 본 단계는 화학식 9의 적절히 보호된 α-아미노산을 화학식 8의 화합물에 커플링시킴을 수반하고, 이때 PG1은 α-아민 질소를 합성 시퀀스의 나머지에 사용된 반응 조건에 대해 불활성으로 만드는 기이고, W는 상기 정의된 바와 같다. 보호기 PG1의 바람직한 선택은 유기 화학 교과서(예컨대, 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene et al.]), 일반적인 화학 문헌을 참고할 수 있거나, 일반적으로 유기 합성 분야의 숙련자에게 공지되어 있을 것이다. 구체적으로, 카밤에이트-계 보호기, 예컨대, tert-부틸옥시카본일 및 벤질옥시카본일이 바람직하지만, 다른 아민-보호기가 또한 효과적일 수 있다. 당해 분야의 숙련자는 화학식 8의 화합물 및 화학식 9의 화합물을 화학식 10의 화합물로 전환시키기 위한 공지된 펩티드 커플링 반응 기술을 사용하는 여러 가지 방법을 인식할 것이다. 사용될 수 있는 전형적인 펩티드 커플링 시약은 다이이미드-계 시약, 예컨대, 다이사이클로헥실카보다이이미드, (3-다이메틸아미노-프로필)-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드; 또는 나프타-계 시약, 예컨대, O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 또는 O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌)나프타 헥사플루오로포스페이트를 포함한다. 또한, 촉매, 예컨대 1-하이드록시벤조트라이아졸 또는 N-하이드록시석신이미드가 선택적으로 반응에 첨가될 수 있다.
대안적인 펩티드 커플링 시약이 또한 상기 전환을 수행하는데 효과적일 수 있다. 대안적인 펩티드 커플링 시약의 선택은 일반적인 화학 문헌을 참고할 수 있거나, 일반적으로 유기 합성 분야의 숙련자에게 공지되어 있을 것이다.
단계 8: 본 단계는 화학식 10의 화합물과 화학식 11의 화합물을 반응시켜 화학식 12의 화합물을 형성하는 단계를 포함하고, 이때 Q는 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐, 예컨대 Br 또는 I, 또는 설폰에이트 에스터, 예컨대 메탄설폰에이트 에스터이다. 단계 8은 화학식 10의 화합물을 염기 및 화학식 11의 화합물로 적합한 용매 중에서 이러한 변환을 수행하기에 충분한 시간의 양 동안 처리함으로써 수행될 수 있다. 사용된 염기는 무기 염기, 예컨대 Cs2CO3, 또는 유기 염기, 예컨대 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드일 수 있다. 용매는 염기 및 다른 반응 조건, 예컨대 온도와 상용되도록 선택되어야 하고, 비제한적으로, 예컨대 THF 또는 DMF를 포함한다. 이러한 반응에 적합한 온도는 -78 내지 100℃일 수 있다. 당해 분야의 숙련자는 촉매가 혼합물에 첨가될 수 있음을 인식할 것이다. 이러한 촉매는, 비제한적으로, 예컨대 NaI 또는 테트라부틸암모늄 요오다이드를 포함할 수 있다.
단계 9: 합성 시퀀스에서 본 단계는 화학식 12의 화합물로부터 보호기 PG1을 제거하여 아민-함유 화학식 13의 화합물을 형성함을 수반한다. PG1의 제거를 위한 단계 10 동안 사용된 보호기 PG1 및 조건은 화학식 12의 화합물에 다른 잠재적으로 반응성인 작용기가 존재하는 지와 반응의 출발 물질 또는 생성물, 즉 각각 화학식 12 및 13의 화합물이 아닌 다른 곳에서의 원치 않는 반응을 피하기 위한 조건에 의해 영향을 받는다. 화학식 12의 화합물에 존재하는 아민-보호기 PG1이 tert-부틸옥시카본일인 경우, 보호기는, 예컨대 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산 또는 p-다이옥산 중 염산과 같은 산성 조건 하에 제거될 수 있다. 산성 조건 하의 tert-부틸옥시카본일 기의 제거는 초기에 화학식 13의 화합물의 상응하는 염을 유리시키고, 이로부터 화학식 13의 유리 아민이 염기와의 처리 후에 유리될 수 있다. 다르게는, 보호기 PG1이 벤질옥시카본일인 경우, 적합한 촉매, 예컨대 10% Pd/C를 사용하고 혼합물을 수소 공급원, 예컨대 H2 또는 암모늄 폼에이트로 적절한 용매, 예컨대 EtOH 중에서 처리하는 촉매적 수소화에 의해 제거될 수 있다.
당해 분야의 숙련자는 보호기를 질소 원자로부터 제거하기 위한 다양한 조건이 존재함을 인식할 것이고, 이들은 유기 화학 교과서(예컨대, 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene et al.]) 또는 일반적인 화학 문헌에서 확인될 수 있다.
화학식 I의 X가 H인 것이 바람직한 경우, 화학식 13의 화합물은 X가 H인 화학식 1의 화합물에 상응하므로, 추가의 반응이 필요하지 않다.
단계 10은 W를 갖는 질소 원자에 추가적인 치환을 도입하는 것을 포함한다. 당해 분야의 숙련자는 이러한 변형을 달성하는 다양한 방식이 존재함을 인식할 것이다. 이들은, 비제한적으로, 환원적 아민화 또는 C1 -6-알킬화를 포함한다. 예를 들어, 화학식 13의 화합물을 알데하이드, 예컨대 아세트알데하이드, 벤즈알데하이드 또는 3-피리딘카복스알데하이드, 및 환원제, 예컨대 NaBH4 또는 NaBH3CN으로, 적합한 용매, 예컨대 MeOH 또는 EtOH 중에서 약 -20 내지 100℃의 적절한 온도에서 이러한 변환을 수행하기에 충분한 시간의 양 동안 처리할 수 있다. 다르게는, 화합물을 C1-6-알킬화제, 예컨대 메틸 요오다이드, 벤질 브로마이드 또는 알릴 브로마이드, 및 염기, 예컨대 피리딘 또는 TEA로 적합한 용매, 예컨대 DCM 또는 THF 중에서 약 -20 내지 100℃의 적절한 온도에서 이러한 변환을 수행하기에 충분한 시간의 양 동안 처리할 수 있다.
당해 분야의 숙련자는 촉매가 혼합물에 첨가될 수 있음을 인식할 것이다. 이러한 촉매는, 비제한적으로, 예컨대 NaI 또는 테트라부틸암모늄 요오다이드를 포함한다.
하나 이상의 반응식 1에 제시된 화합물에서 치환기 표지된 W, Y 또는 R1 내지 R4 중 하나 이상, 또는 이들의 정의에 포함된 치환기가 본질적으로 또는 저절로 화학적인 반응성 기이거나 화학적인 반응성 기를 함유하는 경우, 이들 반응성 기를 함유하는 화학식 2 내지 13의 화합물의 추가적인 변형이 가능할 수 있음은 유기 합성 분야의 숙련자에게 자명할 것이다. 화학적인 반응성 기의 변형이 발생하는 합성 시퀀스의 시점은 새롭게 공들인 기가 합성 시퀀스의 나머지 단계 동안 사용된 시약에 화학적으로 불활성이거나 반응식 1에 제시된 합성 시퀀스의 나머지 단계를 방해하지 않도록 선택될 수 있다.
다르게는, 새롭게 공들인 기가 화학적으로 불활성이 아니거나 합성 시쿼스의 나머지 단계를 방해할 수 있는 경우, 반응성 작용기를 적절한 보호기로 일시적으로 가리거나, 작용기를 합성 시퀀스의 나머지 변형에 안정적이고 반응 시퀀스의 최종 생성물에 존재할 잔기로 유도체화시키는 것이 필요할 수 있다. 화학식 1의 최종 화합물에 요구되지 않는 보호기가 도입되는 경우, 반응식 1에 제시된 합성 시퀀스의 나머지 조건 하에, 또는 추가적인 탈보호 단계를 사용된 보호기의 성질에 따라서 합성 경로에 도입함으로써 보호기를 제거할 수 있다.
상기 반응을 위한 반응 조건은 특정 정도로 변할 수 있다. 당해 분야의 숙련자는 반응식 1에 기술된 일부 반응 단계의 순서가 하기 반응식 2에 제시된 바와 같이 변할 수 있음을 인식할 것이다.
[반응식 2]
단계 11: 이러한 단계는 화학식 8의 화합물의 염기성 질소 상의 보호기의 도입을 포함한다. 보호기의 선택은 보호기의 도입 후에 완료될 반응 단계에 의존하고, 바람직한 보호기는 단계 7에 대해 상기한 바와 같이 형성될 수 있다. 구체적으로 카밤에이트-계 보호기, 예컨대, tert-부틸옥시카본일 및 벤질옥시카본일이 바람직하지만, 다른 아민-보호기가 또한 효과적일 수 있다. 예를 들어, 화학식 8의 화합물을 카바모일화제, 예컨대 다이-tert-부틸-다이카본에이트로 적절한 용매, 예컨대 DCM 중에서 약 -20 내지 100℃의 적절한 온도에서 이러한 변환을 수행하기에 충분한 시간의 양 동안 처리하여 화학식 14의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 14의 화합물을 단계 8에 기술한 바와 같이 처리하여 화학식 15의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 15의 화합물을 단계 9에 기술한 바와 같이 처리하여 화학식 16의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 16의 화합물을 단계 11에 기술한 바와 같이 처리하여 화학식 12의 화합물을 제공할 수 있다.
적절히 치환된 화학식 8의 화합물이 시판되지 않거나 목적하는 화학식 10의 화합물을 제공하도록 문헌에 공지되지 않은 경우, 화학식 10의 화합물을 공지되거나 시판 중인 출발 물질로부터 하기 반응식 3에 예시된 바와 같이 합성할 수 있다.
[반응식 3]
따라서, 예를 들어, 화합물 17을 단계 7에 기술된 바와 같이 처리하여 화학식 18의 화합물을 수득할 수 있다.
단계 12: 이어서, 화학식 18의 화합물을 브롬화제, 예컨대 N-브로모석신이미드로 염기, 예컨대 Cs2CO3 또는 Na2CO3의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서, 약 0 내지 약 120℃의 적절한 온도에서 처리하여 화학식 19의 화합물을 수득할 수 있다.
단계 13: 이어서, 화학식 19의 화합물을 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 시안화시킬 수 있다. 예를 들어, 화학식 19의 화합물을 시아나이드 염, 예컨대 Zn(CN)2, 및 촉매, 예컨대 Pd(P(Ph)3)4로 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 약 0 내지 약 120℃의 적절한 온도에서 처리하여 화학식 20의 화합물을 수득할 수 있다. 당해 분야의 숙련자는 화학식 20의 화합물이, R1 및 R3이 둘다 수소이고 R2가 시아노인 화학식 10의 화합물에 상응함을 인식할 것이다
상기 반응 및 공정은 본 개시내용에 근거하여 당해 분야의 숙련자에게 명백하거나, 실시예와 유사하게 추론될 수 있다. 출발 물질은 시판 중이거나, 하기 실시예에 기술된 바와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
결정 형태
본 발명의 화합물이 고체인 경우, 이러한 화합물 및 이들의 염이 상이한 결정 또는 다형성 형태로 존재할 수 있고, 이들 모두가 본 발명 및 특정 화학식의 범주에 속하는 것으로 의도된다.
실시예
본 발명의 화합물은 공지된 기술에 따라 합성될 수 있다. 하기 실시예 및 참고문헌은 본 발명의 이해를 돕도록 제공된다. 그러나, 실시예는 본 발명을 제한하도록 의도되지 않고, 이의 진정한 범주는 첨부된 특허청구범위에 제시된다. 실시예의 최종 생성물의 명칭은 오토놈(AutoNom) 2000 애드-인(Add-in) v4.0 SP2(아이에스 드로(ISIS Draw) 내의 기능, 엘세비어(Elsevier)/MDL), 또는 오토놈 2000 TT v4.01.305(엘세비어/MDL), 또는 켐드로 프로 콘트롤(ChemDraw Pro Control) 11.0.2(캠브리지소프트 코포레이션(CambridgeSoft Corp.))에서 이용가능한 기능, 또는 전자 노트북의 Struct=Name 특징에 의해 생성되었다.
중간체의 제조
5-브로모-2-메톡시벤질 메탄설폰에이트
0℃의 다이클로로메탄(DCM, 5 mL) 중 트라이에틸아민(TEA, 128 ㎕, 0.92 mmol) 및 (5-브로모-2-메톡시페닐)메탄올(100 mg, 0.46 mmol)의 혼합물에 MsCl(43 ㎕, 0.55 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, DCM으로 희석하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl, 포화 NaHCO3, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하고 추가 정제 없이 사용하였다.
5-클로로-2-메톡시벤질 메탄설폰에이트
5-브로모-2-메톡시벤질 메탄설폰에이트의 제조에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, (5-클로로-2-메톡시페닐)메탄올(100 mg, 0.58 mmol)을 추가 정제 없이 사용된 표제 화합물로 전환시켰다.
4-클로로-2-메톡시벤질 메탄설폰에이트
5-브로모-2-메톡시벤질 메탄설폰에이트의 제조에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, (4-클로로-2-메톡시페닐)메탄올(100 mg, 0.58 mmol)을 추가 정제 없이 사용된 표제 화합물로 전환시켰다.
4-브로모-2-메톡시벤질 메탄설폰에이트
5-브로모-2-메톡시벤질 메탄설폰에이트의 제조에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, (4-브로모-2-메톡시페닐)메탄올(100 mg, 0.46 mmol)을 추가 정제 없이 사용된 표제 화합물로 전환시켰다.
5-클로로-2-플루오로벤질 메탄설폰에이트
5-브로모-2-메톡시벤질 메탄설폰에이트의 제조에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, (5-클로로-2-플루오로페닐)메탄올(50 mg, 0.31 mmol)을 추가 정제 없이 사용된 표제 화합물로 전환시켰다.
5-요오도-2-메톡시벤질 메탄설폰에이트
단계 1: 2-하이드록시-5-요오도벤즈알데하이드(500 mg, 2.02 mmol), 요오도메탄(188 ㎕, 3.02 mmol) 및 K2CO3(1.39 g, 10.0 mmol)을 DMF(10 mL)에서 합하고, 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, H2O, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 농축하여 5-요오도-2-메톡시벤즈알데하이드(445 mg, 1.7 mmol, 84%, 백색 고체)를 수득하고, 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 0℃의 EtOH(3 mL) 중 5-요오도-2-메톡시벤즈알데하이드(445 mg, 1.7 mmol)의 용액에 NaBH4(64 mg, 1.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 0℃까지 냉각하고, 포화 NH4Cl을 적가하였다. 15분 후, 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, H2O, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 농축하여 (5-요오도-2-메톡시페닐)메탄올(400 mg, 1.51 mmol, 89%, 백색 고체)을 수득하고, 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 0℃의 DCM(5 mL) 중 TEA(53 ㎕, 0.78 mmol) 및 (5-요오도-2-메톡시페닐)메탄올(50 mg, 0.31 mmol)의 혼합물에 MsCl(22 ㎕, 0.28 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 포화 NH4Cl, 포화 NaHCO3, H2O로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하고, 정제 없이 사용하였다.
5-이소프로필-2-메톡시벤질 메탄설폰에이트
단계 1: EtOH(3 mL) 중 5-이소프로필-2-메톡시벤즈알데하이드(500 mg, 2.81 mmol)의 0℃ 용액에 NaBH4(106 mg, 2.81 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 1시간 동안 교반하고, 0℃까지 냉각하고, 포화 NH4Cl로 희석하였다. 15분 후, 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, H2O, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 농축하여 (5-이소프로필-2-메톡시페닐)메탄올(460 mg, 2.55 mmol, 91%, 백색 고체)을 수득하고, 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 0℃의 DCM(5 mL) 중 TEA(77 ㎕, 0.56 mmol) 및 (5-이소프로필-2-메톡시페닐)메탄올(50 mg, 0.28 mmol)의 혼합물에 MsCl(32 ㎕, 0.42 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 유기 층을 포화 NH4Cl, 포화 NaHCO3, H2O로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 농축하여 5-이소프로필-2-메톡시벤질 메탄설폰에이트를 황색 오일로서 수득하고, 정제 없이 사용하였다.
2-(클로로메틸)티오펜
DCM(5 mL) 중 티오펜-2-일메탄올(200 mg, 1.75 mmol), 다이이소프로필에틸아민(DIEA, 453 mg, 612 ㎕, 3.5 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각하고, MsCl(163 ㎕, 2.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물 실온까지 가온하였다. 2시간 후 H2O 및 DCM을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 포화 NH4Cl, H2O, 포화 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 농축하여 정제 없이 사용된 표제 화합물을 수득하였다(203 mg, 연갈색 오일). MS m/z 133 (MH+).
3-(클로로메틸)티오펜
2-(클로로메틸)티오펜에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, 티오펜-3-일메탄올(200 mg, 1.75 mmol) 및 MsCl(163 ㎕, 2.1 mmol)은 3-(클로로메틸)티오펜(212 mg, 91%, 연갈색 오일)을 제공하였다. MS m/z 133 (MH+).
5-클로로메틸-티아졸
2-(클로로메틸)티오펜에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, 티아졸-5-일메탄올(200 mg, 1.74 mmol) 및 MsCl(163 ㎕, 2.1 mmol)은 5-클로로메틸-티아졸(200 mg, 86%, 연갈색 오일)을 제공하였다. MS m/z 134 (MH+).
2-클로로메틸-티아졸
2-(클로로메틸)티오펜에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, 티아졸-2-일메탄올(200 mg, 1.74 mmol) 및 MsCl(163 ㎕, 2.1 mmol)은 2-클로로메틸-티아졸(205 mg, 88%, 연갈색 오일)을 제공하였다. MS m/z 134 (MH+).
5-클로로메틸-옥사졸
2-(클로로메틸)티오펜에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, 티아졸-5-일메탄올(200 mg, 2.02 mmol) 및 MsCl(187 ㎕, 2.42 mmol)은 5-클로로메틸-티아졸(193 mg, 81%, 연갈색 오일)을 제공하였다. MS m/z 118 (MH+).
5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-이미다졸 하이드로클로라이드
(메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올(100 mg, 892 μmol)을 티온일 클로라이드(1 mL)와 합하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류하고, 농축하였다. 잔사를 최소량의 EtOH에 용해시키고, 에터를 첨가하였다. 혼합물을 초음파처리하여 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-이미다졸 하이드로클로라이드(128 mg, 86%, 연황색 고체)를 수득하고, 정제 없이 사용하였다. MS m/z 131 (MH+).
4-(클로로메틸)-3-메톡시퀴놀린
단계 1: 3-하이드록시퀴놀린-4-카복실산(3.39 g, 17.9 mmol, Eq: 1.00) 및K2CO3(9.91 g, 71.7 mmol, Eq: 4)을 아세톤(125 mL)과 합하여 연갈색 현탁액을 수득하였다. 10분 후, 요오도메탄(6.36 g, 2.8 mL, 44.8 mmol, Eq: 2.5)을 적가하였다. 실온에서 18시간 후, 혼합물을 농축하고, H2O에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3-메톡시-퀴놀린-4-카복실산 메틸 에스터(1.1605 g, 고체화된 적색 오일)를 수득하였다.
단계 2: 3-메톡시-퀴놀린-4-카복실산 메틸 에스터(1.3227 g, 6.09 mmol, Eq: 1.00)를 톨루엔(12 mL)과 합하고, 용액을 -78℃까지 냉각하고, 헥산 중 DIBAL-H 1.0 M(18.9 mL, 18.9 mmol, Eq: 3.1)을 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 H2O로 희석하고, MgSO4를 첨가하고, EtOAc를 첨가하였다. 고체를 여과하고, 과량의 EtOAc로 세척하고, 여액을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4-하이드록시메틸퀴놀린-3-올(0.7323 g, 연갈색 고체)을 수득하였다.
단계 3: 4-하이드록시메틸-퀴놀린-3-올(0.7323 g, 3.87 mmol, Eq: 1.00)을 DCM(20 mL)과 합하고, 용액을 0℃까지 냉각하였다. 티온일 클로라이드(921 mg, 565 ㎕, 7.74 mmol, Eq: 2)를 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 18시간 동안 교반하고, DCM 및 포화 NaHCO3으로 희석하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 및 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 표제 화합물 연갈색 고체로서 수득하고, 정제 없이 사용하였다(0.73 g).
메탄설폰산 2-에틴일-나프탈렌-1-일메틸 에스터
단계 1: 2-하이드록시나프탈렌-1-카복실산 메틸 에스터(2.2 g, 10.9 mmol, Eq: 1.00)를 피리딘(9 mL)과 합하고, 용액을 0℃까지 냉각하였다. 트라이플산 무수물(3.38 g, 2.02 mL, 12.0 mmol, Eq: 1.1)을 천천히 첨가하였다. 5분 후, 혼합물을 실온까지 가온하였다. 18시간 후, 혼합물을 H2O에 붓고, Et2O로 추출하였다. 합한 추출물을 H2O, 0.5 M HCl, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2-트라이플루오로메탄설폰일옥시-나프탈렌-1-카복실산 메틸 에스터(3.31 g, 거의 무색의 오일)를 수득하였다.
단계 2: 2-트라이플루오로메탄설폰일옥시-나프탈렌-1-카복실산 메틸 에스터(0.5 g, 1.5 mmol, Eq: 1.00)를 DMF(4 mL)와 합하고, 용액을 0℃까지 냉각하고, 탈기시켰다. 트라이메틸실릴아세틸렌(250 mg, 332 ㎕, 2.54 mmol, Eq: 1.7) 및 TEA(257 mg, 354 ㎕, 2.54 mmol, Eq: 1.7)를 첨가하고, 혼합물을 탈기시켰다. 구리(I) 요오다이드(26.8 mg, 299 μmol, Eq: 0.2) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(173 mg, 150 μmol, Eq: 0.1)을 첨가하고, 혼합물을 실온까지 가온하였다. 18시간 후, 혼합물을 EtOAc에 붓고, 포화 NH4Cl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2-트라이메틸실란일에틴일-나프탈렌-1-카복실산 메틸 에스터(0.38 g, 갈색 오일)를 수득하였다.
단계 3: 2-트라이메틸실란일에틴일-나프탈렌-1-카복실산 메틸 에스터(0.38 g, 1.35 mmol, Eq: 1.00)를 THF(12 mL)와 합하고, THF 중 1.0 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)(1.55 mL, 1.55 mmol, Eq: 1.15)를 적가하였다. 30분 후, 혼합물을 H2O에 붓고, Et2O로 추출하였다. 추출물을 합하고, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2-에틴일-나프탈렌-1-카복실산 메틸 에스터(0.228 g, 연갈색 고체)를 수득하였다.
단계 4: 2-에틴일-나프탈렌-1-카복실산 메틸 에스터(0.4875 g, 2.32 mmol, Eq: 1.00)를 THF(25 mL)와 합하고, 용액을 -78℃까지 냉각하였다. THF 중 리튬 알루미늄 하이드라이드(LAH) 1.0 M(2.9 mL, 2.9 mmol, Eq: 1.25)을 첨가하고, 혼합물을 실온까지 가온하였다. 2.5시간 후, 혼합물을 염수로 희석하고, 생성된 침전물을 여과하고, Et2O로 세척하였다. 여액을 농축하고, 염수로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 합하고, H2O 및 염수로 세척하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 (2-에틴일-나프탈렌-1-일)-메탄올(0.305 g, 황색 고체)을 수득하고, 정제 없이 사용하였다.
단계 5: (2-에틴일-나프탈렌-1-일)-메탄올(0.1 g, 549 μmol, Eq: 1.00) 및 TEA(111 mg, 153 ㎕, 1.1 mmol, Eq: 2)를 DCM(3.00 mL)과 합하고, MsCl(75.4 mg, 51.3 ㎕, 659 μmol, Eq: 1.2)을 첨가하였다. 75분 후, 혼합물을 DCM에 붓고, 염수로 세척하였다. 혼합물을 농축하여 표제 화합물을 황색 잔사로서 수득하고, 정제 없이 즉시 사용하였다.
(2-((3-하이드록시옥세탄-3-일)에틴일)나프탈렌-1-일)메틸 메탄설폰에이트
단계 1: (2-에틴일-나프탈렌-1-일)-메탄올(186 mg, 1.02 mmol, Eq: 1.00) 및 이미다졸(104 mg, 1.53 mmol, Eq: 1.50)을 THF(10 mL)와 합하고, tert-부틸다이메틸클로로실란(185 mg, 1.22 mmol, Eq: 1.20)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 추가량의 이미다졸(104 mg, 1.53 mmol, Eq: 1.50) 및 tert-부틸다이메틸클로로실란(185 mg, 1.22 mmol, Eq: 1.20)을 첨가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 포화 NH4Cl로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 농축하고, 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸-(2-에틴일-나프탈렌-1-일메톡시)-다이메틸-실란(275 mg, 91%)을 수득하였다.
단계 2: tert-부틸-(2-에틴일-나프탈렌-1-일메톡시)-다이메틸-실란(275 mg, 928 μmol, Eq: 1.00)을 THF(8 mL)와 합하고, 혼합물을 N2로 플러슁하고, -78℃까지 냉각하였다. 헥산 중 1.6 M n-BuLi(754 ㎕, 1.21 mmol, Eq: 1.30)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 옥세탄-3-온(134 mg, 1.86 mmol, Eq: 2.00)을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반하고, 실온까지 가온하였다. 40분 후, 용액을 포화 NH4Cl로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3-[1-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-나프탈렌-2-일에틴일]-옥세탄-3-올(248 mg, 72%, 황색 고체)을 수득하였다.
단계 3: 3-[1-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-나프탈렌-2-일에틴일]-옥세탄-3-올(248 mg, 673 μmol, Eq: 1.00)을 THF(5 mL)와 합하고, 0℃까지 냉각하고, THF 중 1.0 M TBAF(2.02 mL, 2.02 mmol, Eq: 3.00)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 45분 동안, 및 이어서 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 NH4Cl로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3-(1-하이드록시메틸-나프탈렌-2-일에틴일)-옥세탄-3-올(150 mg, 88%)을 수득하였다.
단계 4: 3-(1-하이드록시메틸-나프탈렌-2-일에틴일)-옥세탄-3-올(150 mg, 590 μmol, Eq: 1.00)을 DCM(5 mL)과 합하여 현탁액을 수득하였다. TEA(119 mg, 164 ㎕, 1.18 mmol, Eq: 2.00) 및 MsCl(71.0 mg, 47.9 ㎕, 619 μmol, Eq: 1.05)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음-H2O로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 농축하여 정제 없이 사용된 표제 화합물을 수득하였다(185 mg, 94%).
2-알릴옥시-1-클로로메틸-나프탈렌
단계 1: 2-알릴옥시-나프탈렌-1-카브알데하이드(5.73 g, 27 mmol)를 MeOH(140 mL) 및 THF(30 mL)에 용해시키고, 용액을 0℃까지 냉각하고, NaBH4(1.02 g, 27 mmol)를 첨가하였다. 2.5시간 후, 혼합물을 H2O로 희석하고, 농축하였다. 잔사를 EtOAc로 희석하고, H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 (2-알릴옥시-나프탈렌-1-일)-메탄올(5.65 g, 98%)을 수득하였다.
단계 2: (2-알릴옥시-나프탈렌-1-일)-메탄올(1.0 g, 4.67 mmol)을 톨루엔(15 mL) 및 피리딘(0.4 mL)에 용해시키고, 혼합물 0℃까지 냉각하고, 티온일 클로라이드(0.83 g, 7 mmol)를 첨가하였다. 18시간 후, 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 H2O, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 정제 없이 사용된 표제 화합물을 수득하였다(1.08 g, 99%).
4-브로모메틸-2-메틸-바이페닐
단계 1: 메틸 3-브로모-4-메틸벤조에이트(2.29g, 10 mmol), 페닐 보론산(1.22 g, 10 mmol), Pd(PPh3)4(0.35 g, 0.3 mmol), 2.5 M Na2CO3(7.5 mL), 및 톨루엔(30 mL)을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고, EtOAc로 희석하고, H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2-메틸-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터(2.26 g, 99%, 무색 오일)를 수득하였다.
단계 2: THF 중 1.0 M LiAlH4(5 mL, 5 mmol)를 0℃의 THF(25 mL) 중 2-메틸-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터(2.26 g, 9.99 mmol, Eq: 1.00)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60분 동안 교반하였다. 0℃에서, 실온까지 가온하고, 염수로 희석하였다. MgSO4 및 이어서 EtOAc를 첨가하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여액을 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 (2-메틸-바이페닐-4-일)-메탄올(1.93 g, 97%, 백색 고체)을 수득하고, 정제 없이 사용하였다.
단계 3: (2-메틸-바이페닐-4-일)-메탄올(1.0 g, 5.04 mmol)을 0℃까지 냉각하고, PBr3(0.61 mL, 6.6 mmol)을 첨가하였다. 40분 후, 실온에서 혼합물을 100 mL DCM H2O로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.67 g, 51%, 백색 고체)을 수득하였다.
5-브로모-1-(클로로메틸)-2-메톡시나프탈렌
단계 1: DCM 중 1.0 M TiCl4(11.8 mL, 11.8 mmol, Eq: 2.2) 및 다이클로로메틸 메틸 에터(677 mg, 525 ㎕, 5.89 mmol, Eq: 1.1)를 30 mL DCM에 첨가하고, 혼합물 0℃까지 냉각하였다. DCM 10 mL 중 1-브로모-6-메톡시나프탈렌(1.27 g, 5.36 mmol, Eq: 1.00)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온까지 가온하였다. 약 10 mL의 추가 DCM을 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 혼합물을 1 M HCl로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 추출물을 합하고, H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-2-메톡시-1-나프트알데하이드(1.29 g)를 수득하였다.
단계 2: 5-브로모-2-메톡시-1-나프트알데하이드(1.52 g, 5.73 mmol, Eq: 1.00)를 EtOH(50 mL)와 합하고, NaBH4(217 mg, 5.73 mmol, Eq: 1.00)를 첨가하였다. 18시간 후, 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 (5-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메탄올(1.7 g, 회백색 고체)을 수득하고, 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 티온일 클로라이드(1.14 g, 697 ㎕, 9.55 mmol, Eq: 1.5)를 0℃의 DCM(40 mL) 중 (5-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메탄올(1.7 g, 6.36 mmol, Eq: 1.00) 및 피리딘(755 mg, 772 ㎕, 9.55 mmol, Eq: 1.5)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하였다. 18시간 후, 혼합물을 포화 NaHCO3 및 DCM으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 NaHCO3, H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물(1.33 g 상아색 고체)을 수득하고, 정제 없이 사용하였다.
1-(클로로메틸)-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)나프탈렌
단계 1: 25 mL 마이크로파 바이알에 DMF(8.00 mL) 중 2-하이드록시-1-나프트알데하이드(1 g, 5.81 mmol, Eq: 1.00), Cs2CO3(2.84 g, 8.71 mmol, Eq: 1.5) 및 2-요오도-1,1,1-트라이플루오로에탄(1.46 g, 687 ㎕, 6.97 mmol, Eq: 1.2)을 첨가하였다. 바이알을 캐핑하고, 마이크로파로 125℃에서 60분 동안 가열하였다. 나프타를 염수에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-1-나프트알데하이드(0.8768 g, 황색-갈색 고체)를 수득하였다.
단계 2: 2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-1-나프트알데하이드(0.8768 g, 3.45 mmol, Eq: 1.00)를 EtOH(30.0 mL)와 합하여 갈색 용액을 수득하였다. NaBH4(130 mg, 3.45 mmol, Eq: 1.00)를 첨가하였다. 90분 후, 혼합물을 1 M HCl에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)나프탈렌-1-일)메탄올(0.6036 g, 연갈색 오일)을 수득하였다.
단계 3: (2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)나프탈렌-1-일)메탄올(0.6036 g, 2.36 mmol, Eq: 1.00)을 DCM(40 mL)과 합하여 연황색 용액을 수득하였다. 티온일 클로라이드(561 mg, 344 ㎕, 4.71 mmol, Eq: 2)를 첨가하였다. 18시간 후, 혼합물을 포화 NaHCO3에 붓고, DCM으로 추출하였다. 추출물을 합하고, 포화 NaHCO3, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 표제 화합물(0.5558 g 연갈색 고체)을 수득하고, 정제 없이 사용하였다.
(3-((트라이메틸실릴)에틴일)퀴놀린-4-일)메틸 메탄설폰에이트
단계 1: 3-하이드록시퀴놀린-4-카복실산(1.75 g, 9.25 mmol, Eq: 1.00), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI, 1.95 g, 10.2 mmol, Eq: 1.1) 및 메탄올(14.8 g, 18.7 mL, 463 mmol, Eq: 50)을 DCM(56.0 mL)과 합하고, 4-(다이메틸아미노)피리딘(DMAP)(113 mg, 925 μmol, Eq: 0.1)을 첨가하였다. 18시간 후, 혼합물을 농축하고, H2O에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 합하고, H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-하이드록시퀴놀린-4-카복실레이트(0.5110 g, 백색 고체)를 수득하였다.
단계 2: 메틸 3-하이드록시퀴놀린-4-카복실레이트(1.85 g, 9.1 mmol, Eq: 1.00)를 피리딘(26 mL)과 합하고, 용액을 0℃까지 냉각하였다. 트라이플산 무수물(5.65 g, 3.38 mL, 20.0 mmol, Eq: 2.2)을 0℃에서 첨가하였다. 5분 후, 혼합물을 실온까지 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O에 붓고, 에터로 추출하였다. 추출물을 합하고, H2O, 0.5 M HCl, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-(트라이플루오로메틸설폰일옥시)나프탈렌-4-카복실레이트(2.6997 g, 연황색 오일)를 수득하였다.
단계 3: 메틸 3-(트라이플루오로메틸설폰일옥시)나프탈렌-4-카복실레이트(0.7825 g, 2.33 mmol, Eq: 1.00)를 DMF(7 mL)와 합하여 연황색 용액을 수득하였다. 용액을 0℃까지 냉각시키고, 탈기시키고, 트라이메틸실릴아세틸렌(390 mg, 518 ㎕, 3.97 mmol, Eq: 1.7) 및 TEA(402 mg, 553 ㎕, 3.97 mmol, Eq: 1.7)를 첨가하였다. 용액을 탈기시키고, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(270 mg, 233 μmol, Eq: 0.1), 구리(I) 요오다이드(41.8 mg, 467 μmol, Eq: 0.2)를 첨가하고, 10분 후 혼합물 실온까지 가온하였다. 6시간 후, 혼합물을 EtOAc에 붓고, 포화 NH4Cl, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-((트라이메틸실릴)에틴일)나프탈렌-4-카복실레이트(0.6555 g, 갈색 오일)를 수득하였다. MS m/z 284.0 (MH+).
단계 4: 메틸 3-((트라이메틸실릴)에틴일)나프탈렌-4-카복실레이트(0.244 g, 861 μmol, Eq: 1.00)를 THF(5 mL)와 합하고, 용액을 -78℃까지 냉각하고, THF 중 LAH 1.0 M(947 ㎕, 947 μmol, Eq: 1.1)을 적가하였다. 1시간 후, 혼합물을 0℃까지 가온하였다. 반응 생성물을 2 mL AcOH, 2 mL H2O 및 4 mL THF의 용액으로 희석하였다. 혼합물을 H2O에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (3-((트라이메틸실릴)에틴일)퀴놀린-4-일)메탄올(21.8 mg, 연갈색 오일)을 수득하였다.
단계 5: (3-((트라이메틸실릴)에틴일)퀴놀린-4-일)메탄올(21.6 mg, 84.6 μmol, Eq: 1.00) 및 TEA(17.1 mg, 23.6 ㎕, 169 μmol, Eq: 2)를 DCM(2 mL)과 합하고, MsCl(14.5 mg, 9.89 ㎕, 127 μmol, Eq: 1.5)을 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 DCM에 붓고, H2O 및 염수로 세척하였다. 혼합물을 농축하여 표제 화합물(17.5 mg, 황색 오일)을 수득하고, 정제 없이 즉시 사용하였다.
(2-사이클로프로필나프탈렌-1-일)메틸 메탄설폰에이트
단계 1: 20 mL 마이크로파 바이알을 메틸 2-(트라이플루오로메틸설폰일옥시)-1-나프토에이트(0.9862 g, 2.9mmol), 칼륨 사이클로프로필트라이플루오로보레이트(42 9 mg, 2.9mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐(X-PHOS, 166 mg, 348 μmol), 팔라듐(II) 아세테이트(39 mg, 174 μmol) 및 K2CO3(1.21 g, 8.69mmol)으로 충전하였다. 반응 용기를 캐핑하고, 배기시키고, N2로 퍼징하였다. 톨루엔(12 mL) 및 H2O(1.2 mL)를 첨가하고, 용기를 N2로 퍼징하였다. 혼합물을 18시간 동안 80℃까지 가열하고, 냉각하고, EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-사이클로프로필-1-나프토에이트(0.3634 g, 황색 오일)를 수득하였다.
단계 2: 메틸 2-사이클로프로필-1-나프토에이트(0.2738 g, 1.21 mmol, Eq: 1.00)를 THF(10 mL)와 합하고, 용액을 -78℃까지 냉각하고, THF 중 LAH 1.0 M(1.51 mL, 1.51 mmol, Eq: 1.25)을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 1시간 동안 교반하고, 염수로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 필터 케이크를 에터로 세척하였다. 여액을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 (2-사이클로프로필나프탈렌-1-일)메탄올(0.2242 g, 무색 오일)을 수득하고, 정제 없이 사용하였다.
단계 3: (3-((트라이메틸실릴)에틴일)퀴놀린-4-일)메틸 메탄설폰에이트(단계 5)의 제조에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, (2-사이클로프로필나프탈렌-1-일)메탄올(87 mg, 439 μmol)을 표제 화합물(52.2 mg, 황색 오일)로 전환시키고, 정제 없이 즉시 사용하였다.
(2-메톡시-6-(트라이플루오로메틸)나프탈렌-1-일)메틸 메탄설폰에이트
단계 1: 2-요오도-6-메톡시나프탈렌(2.91 g, 10.2 mmol, Eq: 1.00), 구리(I) 요오다이드(2.34 g, 12.3 mmol, Eq: 1.2) 및 칼륨 플루오라이드(714 mg, 12.3 mmol, Eq: 1.2)를 DMF(20 mL)와 합하고, 메틸 클로로다이플루오로아세테이트(3.55 g, 2.59 mL, 24.6 mmol, Eq: 2.4)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 120℃까지 가열하고, 실온까지 냉각하고, H2O와 에터 사이에 분배하였다. 2상 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하였다. 수성 층을 분리하고, 50 mL 염수로 희석하고, 에터로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 10%의 미반응된 출발 물질로 오염된 2-메톡시-6-(트라이플루오로메틸)나프탈렌(1.66 g 총 물질)을 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 5-브로모-1-(클로로메틸)-2-메톡시나프탈렌(단계 1)의 제조에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, 2-메톡시-6-(트라이플루오로메틸)나프탈렌(1.0 g, 4.42 mmol)을 2-메톡시-6-(트라이플루오로메틸)-1-나프트알데하이드(0.4228 g, 연황색 고체)로 전환시켰다.
단계 3: 5-브로모-1-(클로로메틸)-2-메톡시나프탈렌(단계 2)의 제조에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, 2-메톡시-6-(트라이플루오로메틸)-1-나프트알데하이드(0.4226 g, 1.66 mmol)를 (2-메톡시-6-(트라이플루오로메틸)나프탈렌-1-일)메탄올(0.3643 g, 백색 고체)로 전환시켰다.
단계 4: (3-((트라이메틸실릴)에틴일)퀴놀린-4-일)메틸 메탄설폰에이트(단계 5)의 제조에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, (2-메톡시-6-(트라이플루오로메틸)나프탈렌-1-일)메탄올(75 mg, 293 μmol)을 표제 화합물(49.6 mg, 회백색 왁스성 고체)로 전환시키고, 정제 없이 즉시 사용하였다.
(3-메톡시-1,8-나프티리딘-4-일)메틸 메탄설폰에이트
단계 1: 3-메톡시-1,8-나프티리딘-4-카브알데하이드(100 mg, 531 μmol, Eq: 1.00, 문헌[J. Med. Chem. 2009, 52, 7446])를 EtOH(4.00 mL)와 합하고, NaBH4(20.1 mg, 531 μmol, Eq: 1.00)를 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 H2O에 붓고, DCM 및 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 합하고, H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 (3-메톡시-1,8-나프티리딘-4-일)메탄올(34.6 mg, 황색 고체)을 수득하고, 정제 없이 사용하였다.
단계 2: (3-((트라이메틸실릴)에틴일)퀴놀린-4-일)메틸 메탄설폰에이트(단계 5)의 제조에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, (3-메톡시-1,8-나프티리딘-4-일)메탄올(34.6 mg, 182 μmol)을 표제 화합물(32.2 mg, 연갈색 고체)로 전환시키고, 정제 없이 사용하였다.
(2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)메틸 메탄설폰에이트
단계 1: 2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-카본일 클로라이드(200 mg, 833 μmol, Eq: 1.00, 미국 특허공개 제2006-0135447 A1호) 및 NaBH4(189 mg, 5.00 mmol, Eq: 6)를 THF(4 mL)와 합하여 현탁액을 수득하였다. 2시간 후, 혼합물을 H2O로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 (2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)메탄올(0.1105 g, 회백색 고체)을 수득하고, 정제 없이 사용하였다.
단계 2: (3-((트라이메틸실릴)에틴일)퀴놀린-4-일)메틸 메탄설폰에이트(단계 5)의 제조에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, (2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)메탄올(107.5 mg, 518 μmol)을 표제 화합물로 전환시키고, 정제 없이 즉시 사용하였다.
(3-메틸퀴놀린-4-일)메틸 메탄설폰에이트
단계 1: 메틸 3-메틸퀴놀린-4-카복실레이트(0.2229 g, 1.11 mmol, 문헌[J. Med. Chem. 1991, 34, 367])를 THF(12 mL)와 합하였다. EtOH(1.2 mL) 및 리튬 보로하이드라이드(145 mg, 6.65 mmol, Eq: 6)를 첨가하였다. 18시간 후, 혼합물을 H2O에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (3-메틸퀴놀린-4-일)메탄올(18 mg)을 수득하였다.
단계 2: (3-((트라이메틸실릴)에틴일)퀴놀린-4-일)메틸 메탄설폰에이트(단계 5)의 제조에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, (3-메틸퀴놀린-4-일)메탄올(39.2 mg, 226 μmol)을 표제 화합물(45 mg, 황색 오일)로 전환시키고, 정제 없이 즉시 사용하였다.
(3-클로로-1,8-나프티리딘-4-일)메틸 메탄설폰에이트
단계 1: 반응 생성물을 30분 동안 교반시킨 것을 제외하고는, 5-브로모-1-(클로로메틸)-2-메톡시나프탈렌(단계 2)의 제조에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, 3-클로로-1,8-나프티리딘-4-카브알데하이드(96 mg, 498 μmol, 문헌[J. Med. Chem. 2009, 52, 7446])를 (3-클로로-1,8-나프티리딘-4-일)메탄올(15.4 mg, 연갈색 고체)로 전환시키고, 정제 없이 사용하였다.
단계 2: (3-((트라이메틸실릴)에틴일)퀴놀린-4-일)메틸 메탄설폰에이트(단계 5)의 제조에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, (3-클로로-1,8-나프티리딘-4-일)메탄올(15.4 mg, 79.1 μmol)을 표제 화합물(18.7 mg, 연갈색 오일)로 전환시키고, 정제 없이 사용하였다.
(2-플루오로나프탈렌-1-일)메틸 메탄설폰에이트
단계 1: 반응 생성물을 60분 동안 교반한 것을 제외하고는, 5-브로모-1-(클로로메틸)-2-메톡시나프탈렌(단계 2)의 제조에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, 2-플루오로-1-나프트알데하이드(0.5016 g, 2.88 mmol)를 (2-플루오로나프탈렌-1-일)메탄올로 전환시키고, 플래쉬 크로마토그래피(0.2941 g, 왁스성 백색 고체)로 정제하였다.
단계 2: (3-((트라이메틸실릴)에틴일)퀴놀린-4-일)메틸 메탄설폰에이트(단계 5)의 제조에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, (2-플루오로나프탈렌-1-일)메탄올(96.6 mg, 548 μmol)을 표제 화합물(85.1 mg, 연황색 오일)로 전환시키고, 정제 없이 즉시 사용하였다.
(3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)퀴놀린-4-일)메틸 메탄설폰에이트
단계 1: 메틸 3-하이드록시퀴놀린-4-카복실레이트(0.5578 g, 2.75 mmol, Eq: 1.00), 2,2,2-트라이플루오로에틸 4-메틸벤젠설폰에이트(1.05 g, 4.12 mmol, Eq: 1.5) 및 K2CO3(948 mg, 6.86 mmol, Eq: 2.5)을 DMF(30 mL)와 합하고, 혼합물을 15시간 동안 80℃까지 가열하였다. 혼합물을 염수에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)나프탈렌-4-카복실레이트(0.4584 g, 연황색 고체)를 수득하였다.
단계 2: 메틸 3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)나프탈렌-4-카복실레이트(0.1487 g, 521 μmol, Eq: 1.00) 및 LiCl(133 mg, 3.13 mmol, Eq: 6)을 EtOH(3 mL) 및 THF(9 mL)와 합하고, NaBH4(118 mg, 3.13 mmol, Eq: 6)를 첨가하였다. 18시간 후, 120 mg의 LiBH4를 혼합물에 첨가하였다. 3시간 후, 혼합물을 H2O에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 합하고, H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)퀴놀린-4-일)메탄올(68.0 mg, 백색 고체)을 수득하였다.
단계 3: (3-((트라이메틸실릴)에틴일)퀴놀린-4-일)메틸 메탄설폰에이트(단계 5)의 제조에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, (3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)퀴놀린-4-일)메탄올(0.1164 g, 453 μmol)을 표제 화합물로 전환시키고, 정제 없이 즉시 사용하였다.
(3-메틸이소퀴놀린-4-일)메틸 메탄설폰에이트
단계 1: 3-메틸이소퀴놀린-4-카브알데하이드(45.6 mg, 266 μmol, Eq: 1.00, 국제 특허공개 제1998/046572호)를 EtOH(3 mL)와 합하고, NaBH4(10.1 mg, 266 μmol, Eq: 1.00)를 첨가하였다. 4시간 후, 반응 생성물을 H2O로 희석하고, 1 N HCl로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 수성 층을 포화 NaHCO3으로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 (3-메틸이소퀴놀린-4-일)메탄올(24.1 mg, 황색 고체)을 수득하고, 정제 없이 사용하였다.
단계 2: (3-((트라이메틸실릴)에틴일)퀴놀린-4-일)메틸 메탄설폰에이트(단계 5)의 제조에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, (3-메틸이소퀴놀린-4-일)메탄올(24.1 mg, 139 μmol)을 표제 화합물(20.5 mg 황색 오일)로 전환시키고, 정제 없이 즉시 사용하였다.
7-브로모-1-(클로로메틸)-2-메톡시나프탈렌
단계 1: 반응 생성물을 1시간 동안 교반한 것을 제외하고는, 5-브로모-1-(클로로메틸)-2-메톡시나프탈렌(단계 2)의 제조에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, 7-브로모-2-메톡시-1-나프트알데하이드(1 g, 3.77 mmol, 문헌[J. Materials Chem. 2009, 19, 3153])를 (7-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메탄올(0.94 g, 연황색 고체)로 전환시키고, 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 5-브로모-1-(클로로메틸)-2-메톡시나프탈렌(단계 3)의 제조에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, (7-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메탄올(0.94 g, 3.52 mmol)을 표제 화합물(0.72 g, 연갈색 고체)로 전환시키고, 정제 없이 사용하였다.
(2-클로로나프탈렌-1-일)메틸 메탄설폰에이트
단계 1: 반응 생성물을 40분 동안 교반한 것을 제외하고는, 5-브로모-1-(클로로메틸)-2-메톡시나프탈렌(단계 2)의 제조에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, 2-클로로-1-나프트알데하이드(0.5 g, 2.62 mmol)를 (2-클로로나프탈렌-1-일)메탄올로 전환시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다(0.1940 g, 백색 고체).
단계 2: (3-((트라이메틸실릴)에틴일)퀴놀린-4-일)메틸 메탄설폰에이트(단계 5)의 제조에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, (2-클로로나프탈렌-1-일)메탄올(90 mg, 467 μmol)을 표제 화합물(71.9 mg, 연갈색 오일)로 전환시키고, 정제 없이 사용하였다.
클로로메틸-2-에톡시-나프탈렌
단계 1: 2-에톡시-1-나프토산(1.0 g, 4.62 mmol)을 THF(5 mL)와 합하고, 용액을 0℃까지 냉각하였다. THF 중 1.0 M BH3(11.6 mL, 11.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물 실온까지 가온하였다. 18시간 후, 혼합물을 H2O 및 DCM으로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (2-에톡시-나프탈렌-1-일)-메탄올(0.66 g, 71%, 무색 오일)을 수득하였다.
단계 2: 톨루엔(5 mL) 중 (2-에톡시-나프탈렌-1-일)-메탄올(0.38 g, 1.88 mmol)을 0℃까지 냉각하고, 티온일 클로라이드(0.21 mL, 2.82 mmol)를 첨가하였다. 187시간 후, 실온에서 반응 생성물을 H2O 및 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 H2O, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 표제 화합물(0.33 g, 황색 고체)을 수득하고, 정제 없이 사용하였다.
4-(브로모메틸)이소퀴놀린 하이드로브로마이드
이소퀴놀린-4-일메탄올(0.2 g, 1.26 mmol, Eq: 1.00)을 AcOH(5 mL)와 합하였다. AcOH 중 33% HBr(11.9 g, 8 mL, 48.6 mmol, Eq: 38.7)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였고, 이 동안 침전물이 형성되었다. 혼합물을 냉각하고, 에터로 희석하고, 여과하였다. 필터 케이크를 에터로 세척하고, 건조하여 표제 화합물(0.28 g, 백색 고체)을 수득하고, 정제 없이 사용하였다.
신놀린-4-일메틸 메탄설폰에이트
단계 1: 메틸 신놀린-4-카복실레이트(1.68 g, 8.93 mmol, Eq: 1.00)를 MeOH(40 mL)와 합하고, 0℃까지 냉각하고, NaBH4(675 mg, 17.9 mmol, Eq: 2)를 분획으로 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 1.5시간 동안 교반하고, 포화 NH4Cl로 희석하고, 농축하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 마쇄하고, 여과하고, 여액을 농축하고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 물질을 에터로 마쇄하여 신놀린-4-일메탄올(0.9566 g, 청색 고체)을 수득하였다.
단계 2: 반응 생성물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 것을 제외하고는, (3-((트라이메틸실릴)에틴일)퀴놀린-4-일)메틸 메탄설폰에이트(단계 5)의 제조에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, 신놀린-4-일메탄올(0.15 g, 936 μmol)을 표제 화합물(177 mg, 진한 청색 오일)로 전환시키고, 정제 없이 사용하였다.
브로모-5-(브로모메틸)나프탈렌
단계 1: 5-브로모-1-나프토산(1.32 g, 5.26 mmol, Eq: 1.00)을 THF(5 mL)와 합하고, 혼합물 0℃까지 냉각하고, 보란 테트라하이드로푸란 착물(13.1 mmol, Eq: 2.5)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, H2O로 희석하고, 농축하였다. 잔사를 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (5-브로모나프탈렌-1-일)메탄올(1.13 g, 백색 고체)을 수득하였다.
단계 2: (5-브로모나프탈렌-1-일)메탄올(1.13 g, 4.77 mmol, Eq: 1.00) 및 피리딘(377 mg, 4.77 mmol, Eq: 1)을 DCM(20 mL)과 합하고, 0℃까지 냉각하고, 10 mL DCM 중 PBr3(1.29 g, 4.77 mmol, Eq: 1)을 첨가하였다. 2시간 후, 혼합물을 얼음/H2O 혼합물 및 DCM으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.4698 g, 백색 고체)을 수득하였다.
(1,8-나프티리딘-4-일)메틸 메탄설폰에이트
단계 1: 1,8-나프티리딘-4-카복실산(1.5 g, 8.61 mmol, Eq: 1.00)을 DMF(5 mL)에 용해시키고, 용액 0℃까지 냉각하고, 티온일 클로라이드(8.15 g, 5 mL, 68.5 mmol, Eq: 7.95)를 첨가하였다. 20분 후, 혼합물을 실온까지 가온하였다. 60분 후, 혼합물을 농축하고, 잔사를 0℃까지 냉각하고, MeOH(39.6 g, 50 mL, 1.24 mol, Eq: 143)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃까지 가열하였다. 18시간 후, 혼합물을 냉각하고, 농축하고, 포화 NaHCO3으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 합하고, H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 메틸 1,8-나프티리딘-4-카복실레이트(0.98 g, 황색 고체)를 수득하였다.
단계 2: 메틸 1,8-나프티리딘-4-카복실레이트(0.9779 g, 5.2 mmol, Eq: 1.00)를 MeOH(25 mL)에 용해시키고, 용액 0℃까지 냉각하고, NaBH4(590 mg, 15.6 mmol, Eq: 3)를 분획으로 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl로 희석하고, 농축하였다. 잔사를 EtOAc 중 25% MeOH의 나프타로 마쇄하고, 여과하고, 실리카 겔 플러그에 여액을 통과시키고, 농축하여 황색 고체를 수득하고, 에터로 마쇄하여 (1,8-나프티리딘-4-일)메탄올(0.64 g)을 수득하고, 정제 없이 사용하였다.
단계 3: (3-((트라이메틸실릴)에틴일)퀴놀린-4-일)메틸 메탄설폰에이트(단계 5)의 제조에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, (1,8-나프티리딘-4-일)메탄올(0.1 g, 624 μmol)을 표제 화합물로 전환시키고, 정제 없이 즉시 사용하였다.
1-(클로로메틸)-2-이소프로폭시나프탈렌
단계 1: 2-이소프로폭시-1-나프트알데하이드(0.83 g, 3.87 mmol)를 THF(4 mL) 및 MeOH(20 mL)와 합하고, 용액을 0℃까지 냉각시키고, NaBH4(147 mg, 3.87 mmol)를 첨가하고, 혼합물 실온까지 가온하였다. 3시간 후, 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 (2-이소프로폭시나프탈렌-1-일)메탄올(0.8128 g, 황색 오일)을 수득하였다.
단계 2: THF 10 mL 중 (2-이소프로폭시나프탈렌-1-일)메탄올(0.81 g, 3.76 mmol) 및 피리딘(0.3 mL, 3.76 mmol)을 0℃까지 냉각하고, 티온일 클로라이드(0.21 mL, 2.82 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 후, 반응 생성물을 EtOAc로 희석하고, H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 표제 화합물(0.75 g, 85%, 상아색 고체)을 수득하고, 정제 없이 사용하였다.
2-(벤질옥시)-1-(클로로메틸)나프탈렌
단계 1: 1-(클로로메틸)-2-이소프로폭시나프탈렌의 제조에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, 2-(벤질옥시)-1-나프트알데하이드(1.5 g, 5.72 mmol)를 표제 화합물(1.14 g, 77%, 상아색 고체)로 전환시키고, 정제 없이 사용하였다.
1-(브로모메틸)안트라센
안트라센-1-일메탄올(0.36 g, 1.73 mmol, Eq: 1.00)을 CHCl3(7 mL) 및 피리딘과 합하고, 혼합물 0℃까지 냉각시키고, PBr3(234 mg, 864 μmol, Eq: 0.5)을 첨가하고, 혼합물 실온까지 가온하였다. 1시간 후, 혼합물을 H2O로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 표제 화합물(0.303 g, 황색 고체)을 수득하고, 정제 없이 사용하였다.
7-브로모-1-(브로모메틸)나프탈렌
7-브로모-1-메틸나프탈렌(0.4158 g, 1.88 mmol, Eq: 1.00), N-브로모석신이미드(335 mg, 1.88 mmol, Eq: 1.00) 및 벤조일 퍼옥사이드(4.56 mg, 18.8 μmol, Eq:.01)를 20 mL 밀봉된 관에서 CCl4(10 mL)와 합하여 연황색 현탁액을 수득하고, 15시간 동안 80℃까지 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 농축하고, 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.3627 g 백색 고체)을 수득하였다.
메틸-[(S)-1-((S)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
(S)-3-아미노-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(0.4186 g, 2.38 mmol, Eq: 1.00), BOC-N-Me-Ala-OH(579 mg, 2.85 mmol, Eq: 1.2) 및 TEA(721 mg, 993 ㎕, 7.13 mmol, Eq: 3)를 DMF(8 mL)와 합하여 회백색 용액을 수득하였다. 8 mL DMF 중 O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 1.08 g, 2.85 mmol, Eq: 1.2) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트(HOBT·H2O, 437 mg, 2.85 mmol, Eq: 1.2)를 첨가하였다. 18시간 후, 혼합물을 100 mL 염수에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 합하고, 1:1 포화 NaHCO3/염수 및 염수로 세척하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.808 g, 94%, 백색 포말)을 수득하였다.
(S)-3-아미노-1-((3-메톡시퀴놀린-4-일)메틸)-4,5-다이하이드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온 다이하이드로클로라이드
단계 1: (S)-3-아미노-4,5-다이하이드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온(169 mg, 959 μmol, Eq: 1.00)을 DCM(5 mL)과 합하고, 다이-tert-부틸 다이카본에이트(230 mg, 1.05 mmol, Eq: 1.10)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 (S)-tert-부틸 2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카밤에이트를 수득하고, 정제 없이 사용하였다(265 mg, 100%, 백색 고체).
단계 2: (S)-tert-부틸 2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카밤에이트(185 mg, 669 μmol, Eq: 1.00) 및 4-(클로로메틸)-3-메톡시퀴놀린 (209 mg, 1.00 mmol, Eq: 1.5)을 DMF(6 mL)와 합하고, Cs2CO3(327 mg, 1.00 mmol, Eq: 1.5) 및 NaI(151 mg, 1.00 mmol, Eq: 1.5)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하고, 냉각하고, H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 [(S)-1-(3-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(188 mg, 63%, 연황색 포말)를 수득하였다.
단계 3: 에터 중 2 N HCl(1.00 mL, 2.00 mmol, Eq: 4.76)을 MeOH(0.5 mL) 중 [(S)-1-(3-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(188 mg, 420 μmol, Eq: 1.00)의 용액에 첨가하였다. 3시간 후, 혼합물을 농축하여 표제 화합물(177 mg, 100%)을 수득하였다. MS m/z 348.0 (MH+).
(3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸 메탄설폰에이트
단계 1: 톨루엔(8 mL) 및 H2O(800 ㎕) 중 메틸 3-(트라이플루오로메틸설폰일옥시)나프탈렌-4-카복실레이트(1.26 g, 3.76 mmol, Eq: 1.00), 칼륨 사이클로프로필트라이플루오로보레이트(612 mg, 4.13 mmol, Eq: 1.1), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이-i-프로폭시-1,1'-바이페닐(210 mg, 451 μmol, Eq: 0.12), Pd(Oac)2(50.6 mg, 225 μmol, Eq:.06) 및 K2CO3(519 mg, 3.76 mmol, Eq: 1.00)의 혼합물을 N2로 퍼징하고, 80℃까지 가열하였다. 15시간 후, 혼합물을 EtOAc에 붓고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-사이클로프로필퀴놀린-4-카복실레이트(0.6861 g, 80.3%, 황색 오일)를 수득하였다. MS m/z 228.0 (MH+).
단계 2: DCM 중 DIBAL-H 1 M(3.53 mL, 3.53 mmol, Eq: 3.3)을 -78℃의 DCM(20 mL) 중 메틸 3-사이클로프로필퀴놀린-4-카복실레이트(0.2429 g, 1.07 mmol, Eq: 1.00)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후 혼합물을 MeOH로 희석하고, 소량의 H2O 및 고체 Na2SO4를 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 염수로 세척하고, 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메탄올(96.2 mg, 45.2%, 백색 고체)을 수득하였다. MS m/z 200.0 (MH+).
단계 3: 메탄설폰일 클로라이드(43.1 mg, 29.3 ㎕, 376 μmol, Eq: 1.5)를 DCM(4 mL) 중 (3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메탄올(50 mg, 251 μmol, Eq: 1.00) 및 TEA(50.8 mg, 70.0 ㎕, 502 μmol, Eq: 2)의 혼합물에 첨가하였다. 45분 후, 혼합물을 DCM으로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 표제 화합물(53.1 mg, 76.3%, 연황색 고체)을 수득하고, 정제 없이 사용하였다. MS m/z 277.9 (MH+).
(2,6-비스(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)메틸 메탄설폰에이트
(3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸 메탄설폰에이트(단계 3)에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, (2,6-비스(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)메탄올(75 mg, 254 μmol)을 표제 화합물(63.2 mg, 66.6%, 회백색 고체)로 전환시키고, 정제 없이 사용하였다. MS m/z 373.9 (MH+).
tert-부틸 메틸((S)-1-옥소-1-((S)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일아미노)부탄-2-일)카밤에이트
DMF(5 mL) 중 HBTU(209 mg, 552 μmol, Eq: 1.2) 및 HOBT·H2O(84.6 mg, 552 μmol, Eq: 1.2)의 용액을 DMF(5 mL) 중 (S)-3-아미노-4,5-다이하이드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온(81.1 mg, 460 μmol, Eq: 1.00), (S)-2-(tert-부톡시카본일(메틸)아미노)부탄산(문헌[Helv. Chim. Acta 1994,1138], 100 mg, 460 μmol, Eq: 1.00) 및 TEA(140 mg, 192 ㎕, 1.38 mmol, Eq: 3)의 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1:1 포화 NaHCO3/염수 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(121.0 mg, 70.0%)을 백색 포말로서 수득하였다. MS m/z 376.0 (MH+).
(5-플루오로-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸 메탄설폰에이트
단계 1: 4 mL H2O 중 나트륨 니트라이트(1.13 g, 16.3 mmol, Eq: 1.3)를 0℃의 H2O(10.0 mL) 중 5-아미노나프탈렌-2-올(2 g, 12.6 mmol, Eq: 1.00) 및 테트라플루오로붕산(48%, H2O 중)(11.8 g, 10.0 mL, 64.5 mmol, Eq: 5.13)의 혼합물에 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 H2O, 에터로 세척하고 진공 하에 건조하여 6-하이드록시나프탈렌-1-다이아조늄 테트라플루오로보레이트(92.07 g, 63.9%, 갈색 고체)를 수득하고, 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 톨루엔(70 mL) 중 6-하이드록시나프탈렌-1-다이아조늄 테트라플루오로보레이트(2.07 g, 8.02 mmol, Eq: 1.00)를 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 필터 케이크를 톨루엔으로 세척하였다. 여액을 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 5-플루오로나프탈렌-2-올(0.4945 g, 38%, 고체화된 황색-갈색 오일)을 수득하고, 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 요오도메탄(866 mg, 381 ㎕, 6.1 mmol, Eq: 2)을 아세톤(20 mL) 중 5-플루오로나프탈렌-2-올(494.5 mg, 3.05 mmol, Eq: 1.00) 및 K2CO3(1.26 g, 9.15 mmol, Eq: 3)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 40℃까지 가열하였다. 15시간 후, 혼합물을 냉각하고, EtOAc로 희석하고, H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1-플루오로-6-메톡시나프탈렌(0.4245 g, 79%, 거의 무색의 오일)을 수득하였다.
단계 4: DCM(10 mL) 중 1-플루오로-6-메톡시나프탈렌(0.5077 g, 2.88 mmol, Eq: 1.00)의 용액을 0℃의 DCM(10 mL) 중 DCM 중 1 M TiCl4(6.34 mL, 6.34 mmol, Eq: 2.2) 및 다이클로로메틸 메틸 에터(364 mg, 282 ㎕, 3.17 mmol, Eq: 1.1)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하였다. 1시간 후, 혼합물을 1 M HCl에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합한 추출물을 H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 5-플루오로-2-메톡시-1-나프트알데하이드(0.4376 g, 74.4%, 황색 고체)를 수득하였다. MS m/z 204.9 (MH+).
단계 5: NaBH4(37.1 mg, 979 μmol, Eq: 1.00)를 EtOH(4 mL) 중 5-플루오로-2-메톡시-1-나프트알데하이드(0.2 g, 979 μmol, Eq: 1.00)의 현탁액에 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 1 N HCl로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 (5-플루오로-2-메톡시나프탈렌-1-일)메탄올(175.5 mg, 86.9%, 연황색 고체)을 수득하였다. MS m/z 188.9 (M-H2O).
단계 6: (3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸 메탄설폰에이트(단계 3)에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, (5-플루오로-2-메톡시나프탈렌-1-일)메탄올(60 mg, 291 μmol)을 표제 화합물(35.1 mg, 연황색 고체)로 전환시키고, 정제 없이 사용하였다.
(6-플루오로-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸 메탄설폰에이트
단계 1: 5-플루오로-2-메톡시-1-나프트알데하이드에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, 2-플루오로-6-메톡시나프탈렌(국제 공개공보 제2002/024619 A1호, 0.35 g, 1.99 mmol)을 6-플루오로-2-메톡시-1-나프트알데하이드(157.5 mg, 38.8%, 회백색 고체)로 전환시켰다. MS m/z 205.0 (MH+).
단계 2: 혼합물을 3시간 동안 교반한 것을 제외하고는, (5-플루오로-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸 메탄설폰에이트(단계 5)에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, 6-플루오로-2-메톡시-1-나프트알데하이드(157.5 mg, 771 μmol)를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되는 물질로 전환시켰다. 정제된 물질을 MeCN/H2O로부터 동결건조시켜 (6-플루오로-2-메톡시나프탈렌-1-일)메탄올(132.7 mg, 백색 고체)을 수득하였다.
단계 3: (3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸 메탄설폰에이트(단계 3)에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, (6-플루오로-2-메톡시나프탈렌-1-일)메탄올(68 mg, 330 μmol)을 표제 화합물(49.5 mg, 연황색 고체)로 전환시키고, 정제 없이 사용하였다.
(6-클로로-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸 메탄설폰에이트
(6-플루오로-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸 메탄설폰에이트에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, 2-클로로-6-메톡시나프탈렌(국제 공개공보 제2002/024619 A1호, 1.1823 g, 6.14 mmol)을 표제 화합물(38.1 mg, 회백색 고체)로 전환시키고, 정제 없이 사용하였다.
본 발명의 화합물은 산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산 또는 트라이플루오로아세트산과 염을 형성할 수 있다. 하기 실시예에서, 대부분의 화합물은 하이드로클로라이드 염 형태로 보고된다.
실시예
1a
(S)-N-[(S)-1-(5-플루오로-2-메톡시-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드
단계 1: 메틸-[(S)-1-((S)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(50 mg, 0.14 mmol), 2-(브로모메틸)-4-플루오로-1-메톡시벤젠(36 mg, 0.17 mmol) 및 Cs2CO3(135 mg, 0.42 mmol)을 DMF(2 mL)에서 합하고, 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(30 mL)와 H2O(30 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, 유기 층을 H2O, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 {(S)-1-[(S)-1-(5-플루오로-2-메톡시-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일-카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(53 mg, 77%, 무색 오일)를 수득하였다.
단계 2: {(S)-1-[(S)-1-(5-플루오로-2-메톡시-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일-카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(53 mg, 0.11 mmol)를 메탄올(2 mL)에 용해시키고, 아세틸 클로라이드(50 ㎕, 0.70 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 유지한 후 농축하여 표제 화합물(42 mg, 91%, 백색 고체)을 수득하였다. MS m/z 400 (MH+).
실시예 1a에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, 메틸-[(S)-1-((S)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터를 하이드로클로라이드 염인 하기 화합물로 전환시킬 수 있다.
[표 1]
실시예
2a
(S)-2-(메틸아미노)-N-((S)-2-옥소-1-(티오펜-2-일메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)프로판아미드 하이드로클로라이드
단계 1: DMF(1 mL) 중 메틸-[(S)-1-((S)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(40 mg, 111 μmol) 및 Cs2CO3(108 mg, 332 μmol)의 혼합물에 2-(클로로메틸)티오펜(17.6 mg, 133 μmol)을 첨가하였다. 현탁액을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 H2O(10 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 H2O, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 농축하였다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 메틸-[(S)-1-((S)-2-옥소-1-티오펜-2-일메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(42 mg, 83%, 무색 오일)를 수득하였다. MS m/z 458 (MH+).
단계 2: 메틸-[(S)-1-((S)-2-옥소-1-티오펜-2-일메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(40 mg, 87.4 μmol)를 1,4-다이옥산(3 mL) 4 N HCl과 합하였다. 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 MeCN/H2O로부터의 동결건조된 형태인 오일로서 표제 화합물(31 mg, 90%, 회백색 고체)을 수득하였다. MS m/z 358 (MH+).
실시예 2a에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, 메틸-[(S)-1-((S)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터를 하기 화합물로 전환시킬 수 있다.
[표 2]
실시예 3
(S)-2-아미노-N-((S)-1-((3-메톡시퀴놀린-4-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)부탄아미드
단계 1: (S)-3-아미노-1-((3-메톡시퀴놀린-4-일)메틸)-4,5-다이하이드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온 다이하이드로클로라이드(65 mg, 155 μmol, Eq: 1.00), TEA(78.2 mg, 108 ㎕, 773 μmol, Eq: 5.00) 및 (S)-2-(tert-부톡시카본일-아미노)부탄산(37.7 mg, 186 μmol, Eq: 1.20)을 DMF(1.5 mL)와 합하고, HOBT·H2O(20.9 mg, 155 μmol, Eq: 1.00) 및 HBTU(70.4 mg, 186 μmol, Eq: 1.20)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 {(S)-1-[(S)-1-(3-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-프로필}-카밤산 tert-부틸 에스터(62 mg, 75%)를 수득하였다.
단계 2: 에터 중 2.0 M HCl(2 mL, 4.00 mmol, Eq: 34.4)을 MeOH(1 mL) 중 {(S)-1-[(S)-1-(3-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-프로필}-카밤산 tert-부틸 에스터(62 mg, 116 μmol, Eq: 1.00)의 용액에 첨가하였다. 1.5시간 후, 혼합물을 농축하였다. 잔사를 1 N NaOH/염수와 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 표제 화합물(47 mg, 93%)을 수득하였다. MS m/z 433.0 (MH+).
실시예 4
(S)-2-(2-하이드록시에틸아미노)-N-((S)-1-((3-메톡시퀴놀린-4-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)부탄아미드
(S)-2-아미노-N-((S)-1-((3-메톡시퀴놀린-4-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)부탄아미드(20 mg, 46.2 μmol, Eq: 1.00) 및 글리콜알데하이드 이량체(3.05 mg, 25.4 μmol, Eq: 0.55)를 MeOH(0.5 mL)에 용해시키고, 아세트산(2.78 mg, 2.67 ㎕, 46.2 μmol, Eq: 1.00) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(4.36 mg, 69.4 μmol, Eq: 1.50)를 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl로 희석하고, 1 N NaOH를 첨가하여 염기성으로 만들고, EtOAc로 추출하였다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 약 30%의 에피머 이성질체로 오염된 표제 화합물(5.5 mg, 63%)을 수득하였다. MS m/z 477.1 (MH+).
실시예 5(a) 및 5(b)
(S)-2-아미노-N-[(R)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-부티르아미드 하이드로클로라이드(실시예 5a); 및 (S)-2-아미노-N-[(S)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-부티르아미드(실시예 5b)
단계 1: 3-아미노-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(416 mg, 2.36 mmol, Eq: 1.00), (S)-2-(BOC-아미노)부티르산(578 mg, 2.84 mmol, Eq: 1.2) 및TEA(717 mg, 987 ㎕, 7.08 mmol, Eq: 3.00)를 DMF(10 mL)와 합하고, HOBT·H2O(383 mg, 2.83 mmol, Eq: 1.20) 및 HBTU(1.34 g, 3.54 mmol, Eq: 1.50)를 첨가하였다. 1시간 20분 후, 혼합물을 1 N HCl로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 1 N NaOH 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 [(S)-1-(2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-프로필]-카밤산 tert-부틸 에스터(860 mg)를 부분입체 이성질체의 혼합물로서 수득하고, 정제 없이 사용하였다.
단계 2: [(S)-1-(2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-프로필]-카밤산 tert-부틸 에스터(300 mg, 830 μmol, Eq: 1.00), 6-브로모-1-(클로로메틸)-2-메톡시나프탈렌(332 mg, 1.16 mmol, Eq: 1.40) 및 NaI(187 mg, 1.25 mmol, Eq: 1.50)를 DMF(10 mL)와 합하고, Cs2CO3(406 mg, 1.25 mmol, Eq: 1.50)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고, H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 {(S)-1-[1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-프로필}-카밤산 tert-부틸 에스터를 부분입체 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
단계 3: 부분입체 이성질체를 키랄 컬럼 상의 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)로 분리하여 먼저 용리되는 하나의 부분입체 이성질체[부분입체 이성질체 1(5a)] 및 두 번째로 용리되는 하나의 부분입체 이성질체[부분입체 이성질체 2(5b)]를 수득하였다.
단계 4: 2개의 별개의 플라스크에서, 각각의 부분입체 이성질체를 MeOH(1 mL)와 합하여 무색 용액을 수득하고, 에터 중 2.0 M HCl(3 mL, 6.00 mmol, Eq: 29.5)로 실온에서 6시간 동안 처리하였다. 각각의 혼합물을 개별적으로 농축하고, 개별적인 생성물을 MeCN/H2O로부터 동결건조시켰다. 부분입체 이성질체 1(5a): 106 mg, MS m/z 511.9 (MH+). 부분입체 이성질체 2 (5a): 110 mg, MS m/z 511.9 (MH+). 부분입체 이성질체 둘다를 개별적으로 BIR2 TR-FRET 분석으로 시험하였고, 부분입체 이성질체 2(5b)가 더욱 효능이 강했다. 공지된 유사체와 비교함으로써, (S,S) 입체화학을 부분입체 이성질체 2(5b)에 할당하였다.
실시예 6
(S)-N-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(2-하이드록시에틸아미노)부탄아미드
단계 1: (S)-2-아미노-N-[(S)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-부티르아미드 하이드로클로라이드(90 mg, 165 μmol, Eq: 1.00)를 H2O에 용해시키고, 용액의 pH를 10% NaOH로 약 10까지 조정하고, 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 83 mg의 (S)-2-아미노-N-[(S)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-부티르아미드를 수득하였다.
단계 2: (S)-2-아미노-N-[(S)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-부티르아미드를 MeOH(2 mL)에 용해시키고, 글리콜알데하이드 이량체(10.9 mg, 90.5 μmol, Eq: 0.55), 아세트산(9.5 ㎕, 165 μmol, Eq: 1.0) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(15.5 mg, 247 μmol, Eq: 1.5)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl로 희석하고, 1 N NaOH를 첨가하여 pH를 약 11로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하고, 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 MeCN/H2O로부터 동결건조된 표제 화합물(55 mg, 60%)을 수득하였다. MS m/z 556.0 (MH+).
실시예 7
(S)-N-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(사이클로부틸아미노)부탄아미드
실시예 6에 기술된 과정에 따라서, (S)-2-아미노-N-[(S)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-부티르아미드 하이드로클로라이드(37 mg) 및 사이클로부탄온(5 mg)을 표제 화합물(29 mg, 70%)로 전환시켰다. MS m/z 565.8 (MH+).
실시예 8
(S)-2-(벤질아미노)-N-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)부탄아미드
실시예 6에 기술된 과정에 따라서, (S)-2-아미노-N-[(S)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-부티르아미드 하이드로클로라이드(36 mg) 및 벤즈알데하이드(7.5 mg)를 표제 화합물(34 mg, 80%)로 전환시켰다. MS m/z 602.0 (MH+).
실시예 9
(S)-N-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(옥세탄-3-일아미노)부탄아미드
실시예 6에 기술된 과정에 따라서, (S)-2-아미노-N-[(S)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-부티르아미드 하이드로클로라이드(35 mg) 및 옥세탄-3-온(5 mg)을 표제 화합물(22 mg, 57%)로 전환시켰다. MS m/z 568.0 (MH+).
실시예 10
(2S,3S)-2-아미노-N-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-3-하이드록시부탄아미드 하이드로클로라이드
단계 1: 6당량의 TEA를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5 단계 1에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로 (S)-3-아미노-4,5-다이하이드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온(123 mg, 698 μmol, Eq: 1.00), BOC-알로-트레오닌 다이사이클로헥실아민 염(336 mg, 838 μmol, Eq: 1.20)을 [(1S,2S)-2-하이드록시-1-((S)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-프로필]-카밤산 tert-부틸 에스터(263 mg, 백색 포말)로 전환시켰다.
단계 2: 혼합물을 65℃에서 5시간 동안 가열한 것을 제외하고는, 실시예 5 단계 2에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로 [(1S,2S)-2-하이드록시-1-((S)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-프로필]-카밤산 tert-부틸 에스터(104 mg, 276 μmol, Eq: 1.00) 및 6-브로모-1-(클로로메틸)-2-메톡시나프탈렌(102 mg, 358 μmol, Eq: 1.30)을 {(1S,2S)-1-[(S)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-2-하이드록시-프로필}-카밤산 tert-부틸 에스터(70 mg, 41%)로 전환시켰다.
단계 3: 에터 중 2.0 M HCl(3 mL, 6.00 mmol, Eq: 55.3)을 MeOH(3 mL) 중 {(1S,2S)-1-[(S)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-2-하이드록시-프로필}-카밤산 tert-부틸 에스터(68 mg, 109 μmol, Eq: 1.00)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후 혼합물을 농축하고, 잔사를 MeCN/H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물(61 mg, 100%, 백색 분말)을 수득하였다. MS m/z 528.0 (MH+).
실시예 11
(2S,3R)-2-아미노-N-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-3-하이드록시부탄아미드 하이드로클로라이드
실시예 5 단계 1에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, (S)-3-아미노-4,5-다이하이드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온(123 mg, 698 μmol, Eq: 1.00) 및 BOC-Thr-OH(184 mg, 838 μmol, Eq: 1.20)를 [(1S,2R)-2-하이드록시-1-((S)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-프로필]-카밤산 tert-부틸 에스터(249 mg, 95%)로 전환시키고, 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 혼합물을 65℃에서 5시간 동안 가열한 것을 제외하고는, 실시예 5 단계 2에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, [(1S,2R)-2-하이드록시-1-((S)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-프로필]-카밤산 tert-부틸 에스터(104 mg, 276 μmol, Eq: 1.00) 및 6-브로모-1-(클로로메틸)-2-메톡시나프탈렌(102 mg, 358 μmol, Eq: 1.30)을 {(1S,2R)-1-[(S)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-2-하이드록시-프로필}-카밤산 tert-부틸 에스터로 전환시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다(66 mg, 38%).
단계 3: 실시예 10 단계 3에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, {(1S,2R)-1-[(S)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-2-하이드록시-프로필}-카밤산 tert-부틸 에스터(68 mg, 109 μmol)를 표제 화합물(61 mg, 100%, 백색 분말)로 전환시켰다. MS m/z 528.0 (MH+).
실시예 12
(S)-2-아미노-N-[(S)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-3-하이드록시-프로피온아미드 하이드로클로라이드
단계 1: 실시예 5 단계 1에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, (S)-3-아미노-4,5-다이하이드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온(150 mg, 851 μmol, Eq: 1.00), BOC-Ser-OH(210 mg, 1.02 mmol, Eq: 1.20)를 [(S)-2-하이드록시-1-((S)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(254 mg)로 전환시키고, 정제 없이 사용하였다.
단계 2: [(S)-2-하이드록시-1-((S)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(107 mg, 294 μmol, Eq: 1.00), 6-브로모-1-(클로로메틸)-2-메톡시나프탈렌(92.5 mg, 324 μmol, Eq: 1.10) 및 Cs2CO3(106 mg, 324 μmol, Eq: 1.10)을 DMF(4 mL)와 합하고, NaI(44.1 mg, 294 μmol, Eq: 1.00)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하고, 추가의 6-브로모-1-(클로로메틸)-2-메톡시나프탈렌(17 mg, 0.2당량)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하였다. 60시간 후, 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 {(S)-1-[(S)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-2-하이드록시-에틸}-카밤산 tert-부틸 에스터(71 mg, 39%)를 수득하였다.
단계 3: 실시예 10 단계 3에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, {(S)-1-[(S)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-2-하이드록시-에틸}-카밤산 tert-부틸 에스터(70 mg, 114 μmol, Eq: 1.00)를 표제 화합물(61 mg, 97%, 백색 포말)로 전환시켰다. MS m/z 513.7 (MH+).
실시예 13
{(S)-1-[(S)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-2-하이드록시-에틸}-카밤산 tert-부틸 에스터 하이드로클로라이드
단계 1: 실시예 5 단계 1에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, (S)-3-아미노-4,5-다이하이드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온(150 mg, 851 μmol, Eq: 1.00) 및 (S)-2-(tert-부톡시카본일아미노)-2-사이클로프로필아세트산(220 mg, 1.02 mmol, Eq: 1.20)을 [(S)-사이클로프로필-((S)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(318 mg)로 전환시키고, 정제 없이 사용하였다.
혼합물을 65℃에서 4시간 동안 가열한 것을 제외하고는, 실시예 5 단계 2에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, [(S)-사이클로프로필-((S)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(120 mg, 321 μmol, Eq: 1.00) 및 6-브로모-1-(클로로메틸)-2-메톡시나프탈렌(119 mg, 418 μmol, Eq: 1.30)을 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 후에 {(S)-[(S)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-사이클로프로필-메틸}-카밤산 tert-부틸 에스터(120 mg, 60%)로 전환시켰다.
실시예 10 단계 3에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, {(S)-[(S)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-사이클로프로필-메틸}-카밤산 tert-부틸 에스터(115 mg, 185 μmol, Eq: 1.00)를 표제 화합물(92 mg, 92%)로 전환시켰다. MS m/z 524.0 (MH+).
실시예 14
(S)-N-{(S)-1-[2-(3-하이드록시-옥세탄-3-일에틴일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드
단계 1: 혼합물을 50℃에서 가열한 것을 제외하고는, 실시예 5 단계 2에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, 메틸-[(S)-1-((S)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(67 mg, 185 μmol, Eq: 1.00) 및 (2-((3-하이드록시옥세탄-3-일)에틴일)나프탈렌-1-일)메틸 메탄설폰에이트(185 mg, 556 μmol, Eq: 3.00)를 ((S)-1-{(S)-1-[2-(3-하이드록시-옥세탄-3-일에틴일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일}-에틸)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터로 전환시켰다. 수득된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 2회 정제하여 10%의 출발 아제핀온으로 오염된 ((S)-1-{(S)-1-[2-(3-하이드록시-옥세탄-3-일에틴일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일}-에틸)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(11 mg)를 수득하였다.
단계 2: ((S)-1-{(S)-1-[2-(3-하이드록시-옥세탄-3-일에틴일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일}-에틸)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(10 mg, 16.7 μmol, Eq: 1.00)를 DCM(10 mL)과 합하고, TFA(5 mL, 16.7 μmol, Eq: 1.00)를 첨가하였다. 10분 후, 혼합물을 농축하고, 잔사를 MeCN/H2O로부터 동결건조시켰다. 동결건조된 분말을 1 N HCl과 에터 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 10 N NaOH로 수성 층의 pH를 약 12로 조정하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 농축하여 표제 화합물을 90% 순도로 수득하였다(7.5 mg, 90 mg). MS m/z 497.9 (MH+).
실시예 15
(S)-2-메틸아미노-N-[(S)-2-옥소-1-(2-프로폭시-나프탈렌-1-일메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-프로피온아미드 하이드로클로라이드
단계 1: 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 가열한 것을 제외하고는, 실시예 5 단계 2에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, 메틸-[(S)-1-((S)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(112 g, 309 mmol) 및 2-알릴옥시-1-클로로메틸-나프탈렌(1.08 g, 4.64 mmol, Eq: 1.5)을 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 후에 {(S)-1-[(S)-1-(2-알릴옥시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(904.4 mg, 52%, 백색 고체)로 전환시켰다.
단계 2: EtOH(10 mL) 중 {(S)-1-[(S)-1-(2-알릴옥시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(0.14 g, 0.25 mmol) 및 10% Pd/C의 혼합물을 H2 하에 교반하였다. 3시간 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축하였다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 메틸-{(S)-1-[(S)-2-옥소-1-(2-프로폭시-나프탈렌-1-일메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-카밤산 tert-부틸 에스터(39.7 mg, 28%, 백색 고체)를 수득하였다.
단계 3: 실시예 10 단계 3에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, 메틸-{(S)-1-[(S)-2-옥소-1-(2-프로폭시-나프탈렌-1-일메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-카밤산 tert-부틸 에스터(39.7 mg, 71.0 μmol)를 표제 화합물(28.3 mg, 회백색 고체, 80%)로 전환시켰다. MS m/z 460.1 (MH+).
실시예 16
(S)-N-[(S)-1-(2-알릴옥시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드
MeCN(1 mL) 중 {(S)-1-[(S)-1-(2-알릴옥시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(0.14 g, 0.25mmol), NaCNBH3(16 mg, 0.25 mmol) 및 TMS-Cl(27 mg, 0.25mmol)의 혼합물을 40℃에서 교반하였다. 18시간 후, TMS-I(0.1 mL)를 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 표제 화합물(57.7 mg, 백색 고체, 45%)을 수득하였다. MS m/z 458.0 (MH+).
실시예 17
(S)-N-[(S)-1-(2-하이드록시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드
단계 1: THF(2 mL) 중 {(S)-1-[(S)-1-(2-알릴옥시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(0.14 g, 0.25mmol)의 혼합물에 폴리메틸하이드로실란(30 mg), Pd(PPh3)4(10 mg) 및 ZnCl2(25 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, H2O 및 염수로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 {(S)-1-[(S)-1-(2-하이드록시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(38.3 mg, 30%, 밝은 고체)를 수득하였다.
단계 2: 실시예 10 단계 3에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, (S)-1-[(S)-1-(2-하이드록시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(38.3 mg, 74.0 μmol)를 표제 화합물(29.1 mg, 회백색 고체, 87%)로 전환시켰다. MS m/z 418.0 (MH+).
실시예 18
(S)-N-[(S)-8-벤질옥시-1-(2-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드
단계 1: MeOH(15 mL) 중 7-벤질옥시-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온(1.17g, 4.63 mmol), 나트륨 아세테이트(0.46 g, 5.56 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.39g, 5.56 mmol)의 혼합물을 65℃에서 1.5시간 동안 가열하고, 냉각하고, H2O로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 추출물을 H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 7-벤질옥시-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온 옥심(1.17 g, 95%, 연황색 고체)을 수득하고, 정제 없이 사용하였다.
단계 2: DCM(20 mL) 중 7-벤질옥시-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온 옥심(1.17g, 7.38 mmol), p-톨루엔설폰일 클로라이드(0.92 g, 4.82 mmol) 및 피리딘(0.39 mL, 4.82 mmol)의 혼합물을 2일 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, H2O로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 7-벤질옥시-3,4-다이하이드로-(2H)-나프탈렌-1-온-O-[(4-메틸페닐)설폰일]옥심(1.65 g, 89%, 회백색 고체)을 수득하고, 정제 없이 사용하였다.
단계 3: H2O(8 mL) 및 EtOH(5mL) 중 7-벤질옥시-3,4-다이하이드로-(2H)-나프탈렌-1-온-O-[(4-메틸페닐)설폰일]옥심(1.0 g, 2.37 mmol) 및 KOAc(4.66 g, 47.4mmol)의 혼합물을 마이크로파로 130℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 8-벤질옥시-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(0.45 g, 71%, 상아색 고체)을 수득하였다.
단계 4: DCM(10 mL) 및 THF(1 mL) 중 8-벤질옥시-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(0.45 g, 1.69 mmol) 및 TEA(1.18 mL, 8.45 mmol)의 혼합물을 -15℃까지 냉각하였다. TMS-I(0.48 mL, 3.38 mmol) 및 I2(0.86 g, 3.38 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온까지 가온하였다. 15분 후, 혼합물을 50% Na2S2O3으로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 추출물을 H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 8-벤질옥시-3-요오도-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(0.60 g, 90%, 상아색 고체)을 수득하였다.
단계 5: DMF(10 mL) 중 8-벤질옥시-3-요오도-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(0.60g, 1.53 mmol) 및 NaN3(0.12 g, 1.84 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 교반하고, EtOAc(50 mL), H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3-아지도-8-벤질옥시-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(0.35 g, 75%, 회백색 고체)을 수득하였다.
단계 6: 트라이페닐포스핀(0.84 g, 3.19 mmol)을 THF(12 mL) 및 H2O(12 mL) 중 3-아지도-8-벤질옥시-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(0.35 g, 1.14 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후, 혼합물을 1 N HCl로 희석하고, 에터로 추출하였다. 수성 층을 1 N NaOH로 염기성화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 추출물을 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 3-아미노-8-벤질옥시-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(0.30 g, 93%)을 수득하였다.
단계 7: 혼합물을 4시간 동안 교반한 것을 제외하고는, 실시예 5 단계 1에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, 3-아미노-8-벤질옥시-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(0.30 g, 1.06 mmol, Eq: 1.00) 및 BOC-N-Me-Ala-OH(260 mg, 1.27 mmol)를 반응시키고, 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2개의 부분입체 이성질체를 수득하였다(이들의 절대 입체 화학은 표적 화합물로의 전환 후의 생물학적 활성을 기준으로 할당되었다). 덜 극성인 이성질체: [(S)-1-(I-8-벤질옥시-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-에틸]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터 0.22 g. 더 극성인 이성질체: [(S)-1-((S)-8-벤질옥시-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-에틸]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터 0.20 g.
단계 8: 혼합물을 65℃에서 6시간 동안 가열하는 것을 제외하고는, 실시예 5 단계 2에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, [(S)-1-((S)-8-벤질옥시-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-에틸]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(103 mg, 220 μmol) 및 1-클로로메틸-2-메틸 나프탈렌(63 mg, 330 μmol), Cs2CO3(108 mg, 330 μmol, Eq: 1.5)을 반응시키고, 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 {(S)-1-[(S)-8-벤질옥시-1-(2-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(56.9 mg, 41%, 연황색 고체)를 수득하였다.
단계 9: 실시예 10 단계 3에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, {(S)-1-[(S)-8-벤질옥시-1-(2-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(69.9 mg, 92 μmol)를 표제 화합물(39.9 mg, 78%, 백색 고체)로 전환시켰다. MS m/z 522.0 (MH+).
실시예 19
(S)-N-[(S)-1-(5-브로모-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드
단계 1: 실시예 5 단계 2에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, 메틸-[(S)-1-((S)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(100 mg, 277 μmol), 5-브로모-3-클로로메틸-벤조[b]티오펜(108 mg, 415 μmol)을 반응시키고, 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 {(S)-1-[(S)-1-(5-브로모-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(90.5 mg, 56%, 연황색 고체)를 수득하였다.
단계 2: 실시예 10 단계 3에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, {(S)-1-[(S)-1-(5-브로모-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(90.5 mg, 154 μmol)를 표제 화합물(64.8 mg, 백색 고체, 80%)로 전환시켰다. MS m/z 487.8 (MH+).
실시예 20
(S)-N-((S)-1-벤조[b]티오펜-3-일메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-메틸아미노-프로피온아미드
(S)-N-[(S)-1-(5-브로모-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(30 mg, 0.057 mmol), 10% Pd/C(10 mg) 및 EtOH(15 mL)의 혼합물을 50 psi[파르(Parr) 장치]에서 18시간 동안 수소화시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축하고, 1 N NaOH(15 mL)로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 MeCN/H2O에 용해시키고, 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(10.4 mg, 44%, 백색 고체). MS m/z 408.3 (MH+).
실시예 21
(S)-2-메틸아미노-N-[(S)-1-(2-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-8-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-프로피온아미드 하이드로클로라이드
단계 1: 8-브로모-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(0.68 g, 2.83 mmol), 페닐 보론산(0.43 g, 3.54 mmol), Pd(PPh3)4(0.33 g, 0.283 mmol), 2 M Na2CO3(9 mL) 및 톨루엔(9 mL)의 혼합물을 마이크로파로 110℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 생성물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 8-페닐-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(0.41 g, 61%)을 수득하고, 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 실시예 18 단계 4에 기술된 과정에 따라서, 8-페닐-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(0.69g, 2.91 mmol)을 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 후에 3-요오도-8-페닐-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(0.82 g, 78%, 상아색 고체)으로 전환시켰다.
단계 3: 실시예 18 단계 5에 기술된 과정에 따라서, 3-요오도-8-페닐-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(0.82 g, 2.26 mmol)을 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 후에 3-아지도-8-페닐-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(0.52 g, 83%, 회백색 고체)으로 전환시켰다.
단계 4: 실시예 18 단계 6에 기술된 과정에 따라서, 3-아지도-8-페닐-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(0.52 g, 1.89 mmol)을 3-아미노-8-페닐-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온으로 전환시키고, 정제 없이 사용하였다(0.46 g, 98%).
단계 5: 혼합물을 2일 동안 교반하는 것을 제외하고는, 실시예 5 단계 1에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, 3-아미노-8-페닐옥시-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(0.46 g, 1.84 mmol, Eq: 1.00), BOC-N-Me-Ala-OH(450 mg, 2.21 mmol, Eq: 1.2)를 반응시키고, 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2개의 부분입체 이성질체를 수득하였다(이들의 절대 입체 화학은 표적 화합물로의 전환 후의 생물학적 활성을 기준으로 할당되었다). 덜 극성인 이성질체를 메틸-[(S)-1-(I-2-옥소-8-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(0.26 g)로 할당하고; 더 극성인 이성질체를 메틸-[(S)-1-((S)-2-옥소-8-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(0.32 g)로 할당하였다.
단계 6: 혼합물을 65℃에서 5시간 동안 가열한 것을 제외하고는, 실시예 5 단계 2에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, 메틸-[(S)-1-((S)-2-옥소-8-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(150 mg, 340 μmol), 1-클로로메틸-2-메틸 나프탈렌(98 mg, 510 μmol)을 반응시키고, 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 메틸-{(S)-1-[(S)-1-(2-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-8-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-카밤산 tert-부틸 에스터(103.4 mg, 51%, 연황색 고체)를 수득하였다.
단계 7: 실시예 10 단계 3에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, 메틸-{(S)-1-[(S)-1-(2-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-8-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-카밤산 tert-부틸 에스터(103 mg, 175 μmol)를 표제 화합물(82.1 mg, 89%, 회백색 고체)로 전환시켰다. MS m/z 492.0 (MH+).
실시예 22
(S)-N-((S)-1-벤질-8-벤질옥시-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드
단계 1: [(S)-1-((S)-8-벤질옥시-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-에틸]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(100 mg, 214 μmol), 벤질 브로마이드(55 mg, 320 μmol) 및 Cs2CO3(104 mg, 320 μmol, Eq: 1.5)을 DMF(4 mL)와 합하고, 혼합물을 60℃까지 가열하였다. 18시간 후, 혼합물을 냉각하고, EtOAc에 붓고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 [(S)-1-((S)-1-벤질-8-벤질옥시-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-에틸]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터를 백색 고체로서 수득하였다(85.3 mg, 71%).
단계 2: 실시예 10 단계 3에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, [(S)-1-((S)-1-벤질-8-벤질옥시-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-에틸]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(85.3 mg, 152 μmol)를 표제 화합물(53.9 mg, 황색 고체, 72%)로 전환시켰다. MS m/z 458.0 (MH+).
실시예 23
(S)-N-((S)-1-벤질-2-옥소-8-펜에틸옥시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드
단계 1: THF(30 mL) 중 7-하이드록시-1-테트랄론(0.53g, 3.27 mmol) 및 다이이소프로필 아조다이카복실레이트(0.66 g, 3.27 mmol)의 용액을 THF(30 mL) 중 2-페닐에탄올(0.40g, 3.27 mmol) 및 트라이페닐포스핀(0.86 g, 3.27 mmol)의 용액에 15분에 걸쳐 첨가하였다. 18시간 후, 혼합물을 200 mL H2O에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 7-펜에틸옥시-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온(0.83 g, 74%, 백색 고체)을 수득하였다.
단계 2: 단계 2에서 혼합물을 18시간 동안 교반하고 단계 3에서 혼합물을 150℃까지 마이크로파로 가열한 것을 제외하고는, 실시예 18 단계 2 내지 6에 기술된 바와 유사한 방식으로, 7-펜에틸옥시-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온(0.83g, 3.12 mmol)을 3-아미노-8-펜에틸옥시-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(0.25 g)으로 전환시키고, 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 반응 생성물을 18시간 동안 교반한 것을 제외하고는, 실시예 5에 기술된 바와 유사한 방식으로, 3-아미노-8-펜에틸옥시-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(0.25 g, 0.86 mmol) 및 BOC-N-Me-Ala-OH(210 mg, 1.03 mmol)를 반응시키고, 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2개의 부분입체 이성질체를 수득하였다(이들의 절대 입체 화학은 표적 화합물로의 전환 후의 생물학적 활성을 기준으로 할당되었다). 덜 극성인 이성질체: 메틸-[(S)-1-(I-2-옥소-8-펜에틸옥시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-에틸]-카밤산 tert-부틸(0.17g). 더 극성인 이성질체: 메틸-[(S)-1-((S)-2-옥소-8-펜에틸옥시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(0.20g).
단계 4: NaI를 생략한 것을 제외하고는, 실시예 5 단계 2에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, 메틸-[(S)-1-((S)-2-옥소-8-펜에틸옥시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(90 mg, 186 μmol) 및 벤질 브로마이드(48 mg, 280 μmol)를 반응시키고, 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 [(S)-1-((S)-1-벤질-2-옥소-8-펜에틸옥시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-에틸]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(75.4 mg, 71%, 백색 고체)를 수득하였다. MS m/z 472.1 (MH+).
단계 5: 실시예 10 단계 3에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, 메틸-[(S)-1-((S)-2-옥소-8-펜에틸옥시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(85.3 mg, 152 μmol)를 표제 화합물(55.7 mg, 72%, 황색 고체)로 전환시켰다. MS m/z 472.1 (MH+).
실시예 24
(S)-N-((S)-1-벤질-8-메톡시-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드
단계 1: 1.8당량의 TEA를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 18 단계 4에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, 8-메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(0.88 g, 4.6 mmol)을 전환시키고, 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3-요오도-8-메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(1.41 g, 90%, 상아색 고체)을 수득하였다.
단계 2: 실시예 18 단계 5에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, 3-요오도-8-메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(1.41 g, 4.45 mmol)을 전환시키고, 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3-아지도-8-메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(0.94 g, 91%, 백색 고체)을 수득하였다.
단계 3: 3-아지도-8-메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(0.89g, 3.82 mmol), 10% Pd/C(1 g) 및 EtOH(100 mL)를 50 psi에서(파르 장치) 48시간 동안 수소화시키고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축하여 3-아미노-8-메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온을 백색 고체로서 수득하였다(0.78 g, 99%).
단계 4: 혼합물을 18시간 동안 교반한 것을 제외하고는, 실시예 5 단계 1에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, 3-아미노-8-메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(0.78 g, 3.77 mmol, Eq: 1.00) 및 BOC-N-Me-Ala-OH(920 mg, 4.52 mmol, Eq: 1.2)를 반응시키고, 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2개의 부분입체 이성질체를 수득하였다(이들의 절대 입체 화학은 표적 화합물로의 전환 후의 생물학적 활성을 기준으로 할당되었다). 덜 극성인 이성질체: [(S)-1-(I-8-메톡시-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-에틸]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(0.53 g). 더 극성인 이성질체: [(S)-1-((S)-8-메톡시-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-에틸]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(0.22 g).
단계 5: NaI를 생략한 것을 제외하고는, 실시예 5 단계 2에 기술된 바와 유사한 방식으로, [(S)-1-((S)-8-메톡시-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-에틸]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(90 mg, 186 μmol) 및벤질 브로마이드(48 mg, 280 μmol)를 반응시키고, 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 [(S)-1-((S)-1-벤질-2-옥소-8-펜에틸옥시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-에틸]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(75.4 mg 71%, 백색 고체)를 수득하였다.
단계 6: 실시예 10 단계 3에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, [(S)-1-((S)-1-벤질-2-옥소-8-펜에틸옥시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-에틸]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(75.4 mg, 132 μmol)를 표제 화합물(55.7 mg, 72%, 황색 고체)로 전환시켰다. MS m/z 382.3 (MH+).
실시예 25
(S)-N-[(S)-1-벤질-2-옥소-8-(3-페닐-프로폭시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드
단계 1: 루마니아 특허 제RO5468989호 단계 1에 기술된 바와 유사한 방식으로, 7-하이드록시-1-테트랄론(0.81 g, 5.0 mmol) 및 3-페닐-1-프로판올(0.75 g, 5.5 mmol)을 반응시키고, 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 7-(3-페닐-프로폭시)-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온(1.22 g, 87%, 황색 오일)을 수득하였다.
단계 2: 단계 1에서 반응 생성물을 18시간 동안 가열하고 단계 2에서 반응 생성물을 18시간 동안 교반하고 단계 3에서 반응 생성물을 150℃까지 60분 동안 가열한 것을 제외하고는, 실시예 18 단계 1 내지 6에 기술된 바와 유사한 방식으로, 7-(3-페닐-프로폭시)-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온(1.22 g, 4.36 mmol)을 3-아미노-8-(3-페닐-프로폭시)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(0.27g)으로 전환시키고, 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 반응 생성물을 18시간 동안 교반한 것을 제외하고는, 실시예 5 단계 1에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, 3-아미노-8-(3-페닐-프로폭시)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(0.27 g, 0.88 mmol, Eq: 1.00), BOC-N-Me-Ala-OH(210 mg, 1.06 mmol, Eq: 1.2)를 반응시키고, 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2개의 부분입체 이성질체를 수득하였다(이들의 절대 입체 화학은 표적 화합물로의 전환 후의 생물학적 활성을 기준으로 할당되었다). 덜 극성인 이성질체: 메틸-{(S)-1-[I-2-옥소-8-(3-페닐-프로폭시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-카밤산 tert-부틸 에스터(0.14 g). 더 극성인 이성질체: 메틸-{(S)-1-[(S)-2-옥소-8-(3-페닐-프로폭시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-카밤산 tert-부틸 에스터(0.14 g).
단계 4: 혼합물을 60℃에서 2일 동안 가열하고 NaI를 생략한 것을 제외하고는, 실시예 5 단계 2에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, 메틸-{(S)-1-[(S)-2-옥소-8-(3-페닐-프로폭시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-카밤산 tert-부틸 에스터(20 mg, 186 μmol) 및 벤질 브로마이드(48 mg, 280 μmol)를 전환시키고, 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 {(S)-1-[(S)-1-벤질-2-옥소-8-(3-페닐-프로폭시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(70.2 mg, 64%, 백색 고체)를 수득하였다.
단계 5: 실시예 10 단계 3에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, {(S)-1-[(S)-1-벤질-2-옥소-8-(3-페닐-프로폭시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(70.2 mg, 120 μmol)를 표제 화합물(54.6 mg, 87%, 백색 고체)로 전환시켰다. MS m/z 486.1 (MH+).
실시예 26
(S)-N-(1-벤질-8-브로모-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드
단계 1: 단계 5에서 혼합물을 18시간 동안 교반하고 단계 6에서 혼합물을 1시간 동안 교반한 것을 제외하고는, 실시예 18 단계 4 내지 6에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, 8-브로모-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(0.55 g, 2.3 mmol)을 3-아미노-8-브로모-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(0.32 g)으로 전환시켰다.
단계 2: 반응 생성물을 18시간 동안 교반한 것을 제외하고는, 실시예 5 단계 1에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로 3-아미노-8-브로모-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(0.32 g, 1.27 mmol) 및 BOC-N-Me-Ala-OH(310 mg, 1.52 mmol, Eq: 1.2)를 부분입체 이성질체의 혼합물인 [(S)-1-(8-브로모-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-에틸]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(0.54 g, 96%, 백색 분말)로 전환시켰다.
단계 3: 혼합물을 1.5시간 동안 가열하고 NaI를 생략한 것을 제외하고는, 실시예 5 단계 2에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, [(S)-1-(8-브로모-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-에틸]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(127 mg, 290 μmol) 및 벤질 브로마이드(74 mg, 430 μmol)를 전환시키고, 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 [(S)-1-((S)-1-벤질-8-브로모-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-에틸]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터를 부분입체 이성질체의 혼합물로서 수득하였다(117 mg, 76%, 백색 고체).
단계 4: 에터(5 mL, 6.00 mmol) 중 [(S)-1-((S)-1-벤질-8-브로모-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일-카바모일)-에틸]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(117 mg, 220 μmol) 및 2.0 M HCl을 MeOH(1.0 mL)와 합하였다. 1.5시간 후, 반응 생성물을 여과하고, 침전물을 에터로 세척하고, 건조하여 표제 화합물을 부분입체 이성질체의 혼합물로서 수득하였다(81.5 mg, 79%, 백색 고체). MS m/z 431.8 (M+H+).
실시예 27
(R)-N-[(S)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드
DMF(10 mL) 중 HBTU(1.29 g, 3.4 mmol, Eq: 1.2) 및 HOBT·H2O(521 mg, 3.4 mmol, Eq: 1.2)의 용액을 DMF(10 mL) 중 3-아미노-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(0.5 g, 2.84 mmol, Eq: 1.00), BOC-N-Me-D-Ala-OH(692 mg, 3.4 mmol, Eq: 1.2) 및 TEA(861 mg, 1.19 mL, 8.51 mmol, Eq: 3)의 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 포화 NaHCO3, 염수, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2개의 부분입체 이성질체를 수득하였다(이들의 절대 입체 화학은 표적 화합물로의 전환 후의 생물학적 활성을 기준으로 할당되었다). 덜 극성인 이성질체: I-2-메틸아미노-N-((S)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-프로피온아미드(0.409 g, 백색 고체). 더 극성인 이성질체: I-2-메틸아미노-N-(I-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-프로피온아미드(0.383 g, 백색 고체).
단계 2: 혼합물을 65℃에서 가열한 것을 제외하고는, 실시예 5 단계 2에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, I-2-메틸아미노-N-((S)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-프로피온아미드(0.2 g, 553 μmol, Eq: 1.00) 및 6-브로모-1-클로로메틸-2-메톡시나프탈렌(237 mg, 830 μmol, Eq: 1.5)을 전환시키고, 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 MeCN/H2O로부터 동결건조시켜 tert-부틸 I-1-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카밤에이트(174.1 mg, 52%, 백색 고체)를 수득하였다.
단계 3: 실시예 10 단계 3에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, tert-부틸 I-1-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카밤에이트(60 mg, 98.3 μmol)를 표제 화합물(50.0 mg, 93%, 백색 고체)로 전환시켰다. MS m/z 511.9 (MH+).
실시예 28
(S)-2-메틸아미노-N-{(S)-2-옥소-1-[7-(1H-테트라졸-5-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-프로피온아미드
단계 1: 혼합물을 2일 동안 가열한 것을 제외하고는, 실시예 5 단계 2에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, 메틸-[(S)-1-((S)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(350 mg, 967 μmol, Eq: 0.8) 및 7-브로모-1-브로모메틸-나프탈렌(0.363 g, 1.21 mmol, Eq: 1.00)을 반응시키고, 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 {(S)-1-[(S)-1-(7-브로모-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(0.403 g, 58%, 백색 고체)를 수득하였다.
단계 2: DMF(4.6 mL) 중 {(S)-1-[(S)-1-(7-브로모-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(0.28 g, 482 μmol, Eq: 1.00), 아연 시아나이드(85.0 mg, 723 μmol, Eq: 1.5) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(167 mg, 145 μmol, Eq:.3)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 퍼징하고, 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 MeCH/H2O로부터 동결건조한 후에 {(S)-1-[(S)-1-(7-시아노-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(0.190 g, 백색 고체, 75%)를 수득하였다. MS m/z 427.1 (M - BOC+H).
단계 3: DMF(410 ㎕) 및 MeOH 중 {(S)-1-[(S)-1-(7-시아노-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(0.12 g, 228 μmol, Eq: 1.00) 및 트라이메틸실릴 아지드(TMS-N3, 82.9 mg, 684 μmol, Eq: 3)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 80℃까지 가열하였다. 18시간 후, 혼합물을 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 1 N HCl, H2O 및 염수로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 메틸-((S)-1-{(S)-2-옥소-1-[7-(1H-테트라졸-5-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일}-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하고, MeCH/H2O로부터 동결건조한 후에 표제 화합물(58.3 mg, 백색 고체, 45%)을 수득하였다.
단계 4: 실시예 10 단계 3에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, 메틸-((S)-1-{(S)-2-옥소-1-[7-(1H-테트라졸-5-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일}-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터(20 mg, 35.1 μmol)를 표제 화합물(14.2 mg, 백색 고체, 80%)로 전환시켰다. MS m/z 470.1 (MH+).
실시예
29
(S)-N-[(S)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드
단계 1: 혼합물을 65℃에서 4.5시간 동안 가열한 것을 제외하고는, 실시예 5 단계 2에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, 메틸-[(S)-1-((S)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(220 mg, 609 μmol, Eq: 1.00) 및 6-브로모-1-클로로메틸-2-메톡시나프탈렌(261 mg, 913 μmol, Eq: 1.50)을 반응시키고, 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 {(S)-1-[(S)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(304 mg, 82%)를 수득하였다.
단계 2: 실시예 10 단계 3에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, {(S)-1-[(S)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(304 mg, 498 μmol, Eq: 1.00)를 표제 화합물(190 mg, 70%, 백색 고체)로 전환시켰다. MS m/z 511.9 (MH+).
실시예 30
(S)-N-{(S)-1-[2-메톡시-6-(4-메틸-티아졸-2-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드
단계 1: DMF(6 mL) 중 {(S)-1-[(S)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(335 mg, 549 μmol, Eq: 1.00), 아연 시아나이드(96.7 mg, 823 μmol, Eq: 1.50) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0)(190 mg, 165 μmol, Eq: 0.3)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 퍼징하고, 80℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O/염수로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 {(S)-1-[(S)-1-(6-시아노-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(94 mg, 31%)를 수득하였다. MS m/z 457.1 (M - BOC + H+).
단계 2: 20 mL 마이크로파 바이알에 DMF(5 mL) 중 {(S)-1-[(S)-1-(6-시아노-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(94 mg, 169 μmol, Eq: 1.00) 및 20 wt.% 암모늄 설파이드(1 mL, 3.00 mmol, Eq: 17.8)를 충전하였다. 바이알을 캐핑하고, 마이크로파로 100℃에서 5분 동안 가열하였다. 혼합물을 0.1 N HCl로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 {(S)-1-[(S)-1-(2-메톡시-6-티오카바모일-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(90 mg, 90%)를 수득하였다.
단계 3: {(S)-1-[(S)-1-(2-메톡시-6-티오카바모일-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(63 mg, 107 μmol, Eq: 1.00)를 EtOH(2.00 mL)와 합하고, 클로로아세톤(11.8 mg, 128 μmol, Eq: 1.20)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 50℃까지 1시간 동안 가열하고, 70℃까지 1.5시간 동안 가열하였다. K2CO3(29.5 mg, 213 μmol, Eq: 2.00)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하고, 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 생성된 물질을 역상 HPLC로 정제하여 (S)-N-{(S)-1-[2-메톡시-6-(4-메틸-티아졸-2-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드(12 mg, 18%)를 수득하였다.
단계 4: 실시예 10 단계 3에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, (S)-N-{(S)-1-[2-메톡시-6-(4-메틸-티아졸-2-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드(12 mg, 19.1 μmol, Eq: 1.00)를 백색 분말인 표제 화합물(10.8 mg, 100%)로 전환시켰다. MS m/z 529.1 (MH+).
실시예 31
(S)-N-{(S)-1-[2-메톡시-6-(5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드
단계 1: {(S)-1-[(S)-1-(2-메톡시-6-티오카바모일-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(90 mg, 152 μmol, Eq: 1.00), NH2OH·HCl(529 mg, 7.62 mmol, Eq: 50) 및 TEA(771 mg, 1.06 mL, 7.62 mmol, Eq: 50)를 DMF(6 mL)와 합하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3/염수로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 {(S)-1-[(S)-1-(6-(N-하이드록시카밤이미도일)-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하고, 정제 없이 사용하였다(90 mg, 100%).
단계 2: 10 mL 마이크로파 바이알에 다이옥산(3 mL) 중 {(S)-1-[(S)-1-(6-(N-하이드록시카밤이미도일)-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(43 mg, 72.9 μmol, Eq: 1.00) 및 N,N'-카본일다이이미다졸(14.2 mg, 87.5 μmol, Eq: 1.2)을 첨가하였다. 바이알을 캐핑하고, 마이크로파로 120℃에서 10분 동안 가열하였다. 용액을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 ((S)-1-{(S)-1-[2-메톡시-6-(5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일}-에틸)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(30 mg, 67%)를 수득하였다.
단계 3: 실시예 10 단계 3에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, ((S)-1-{(S)-1-[2-메톡시-6-(5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일}-에틸)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(28 mg, 45.5 μmol)를 표제 화합물(25 mg, 100%)로 전환시켰다. MS m/z 516.1 (MH+).
실시예 32
(S)-N-[(S)-1-(2-메톡시-6-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드
단계 1: 10 mL 마이크로파 바이알에 EtOH(2.5 mL) 중 {(S)-1-[(S)-1-(6-(N-하이드록시카밤이미도일)-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(42 mg, 71.2 μmol, Eq: 1.00), 트라이에틸 오르토폼에이트(528 mg, 592 ㎕, 3.56 mmol, Eq: 50) 및 AcOH(21.4 mg, 20.4 ㎕, 356 μmol, Eq: 5.00)를 첨가하였다. 바이알을 캐핑하고, 마이크로파로 120℃에서 10분 동안 가열하고, 이어서 마이크로파로 140℃에서 40분 동안 가열하였다. 혼합물을 H2O/염수로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하고, 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 {(S)-1-[(S)-1-(2-메톡시-6-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(22 mg, 52%)를 수득하였다.
단계 2: {(S)-1-[(S)-1-(2-메톡시-6-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(20 mg, 33.4 μmol, Eq: 1.00)를 다이옥산(0.5 mL) 및 MeOH(0.5 mL)와 합하였다. 에터 중 2.0 M HCl(2.0 mL, 4.00 mmol, Eq: 120)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 아세토니트릴로 마쇄하였다. 상청액을 농축하고, 잔사를 동결건조시켜 표제 화합물(15 mg, 84%, 백색 고체)을 수득하였다. MS m/z 500.0 (MH+).
실시예 33
(S)-N-{(S)-1-[6-(N-아미노카밤이미도일)-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드 다이하이드로클로라이드
단계 1: {(S)-1-[(S)-1-(2-메톡시-6-티오카바모일-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(220 mg, 372 μmol, Eq: 1.00) 및 하이드라진 모노하이드레이트(1.86 g, 1.84 mL, 37.2 mmol, Eq: 100)를 DMF(15.0 mL)와 합하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 40분 후, 혼합물을 H2O/염수로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 {(S)-1-[(S)-1-(6-(N-아미노카밤이미도일)-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하고, 정제 없이 사용하였다(240 mg).
단계 2: 혼합물을 1시간 10분 동안 교반한 것을 제외하고는, 실시예 10 단계 3에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, {(S)-1-[(S)-1-(6-(N-아미노카밤이미도일)-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(12 mg, 20.4 μmol, Eq: 1.00)를 표제 화합물(11 mg, 96%, 백색 분말)로 전환시켰다. MS m/z 489.0 (MH+).
실시예 34
(S)-N-{(S)-1-[2-메톡시-6-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드
단계 1: N,N'-카본일다이이미다졸(12.6 mg, 77.5 μmol, Eq: 1.2)을 THF(1 mL) 중 {(S)-1-[(S)-1-(6-(N-아미노카밤이미도일)-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(38 mg, 64.5 μmol, Eq: 1.00)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 4일 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 ((S)-1-{(S)-1-[2-에톡시-6-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일}-에틸)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(10 mg, 25%)를 수득하였다.
단계 2: 실시예 10 단계 3에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, ((S)-1-{(S)-1-[2-메톡시-6-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일}-에틸)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(10 mg, 16.3 μmol)를 표제 화합물(9 mg, 100%, 백색 분말)로 전환시켰다. MS m/z 515.1 (MH+).
실시예 35
(S)-N-{(S)-1-[6-(5,6-다이옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아진-3-일)-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드
단계 1: 1,1'-옥살릴다이이미다졸(10.1 mg, 53.0 μmol, Eq: 1.2)을 THF(1 mL) 중 {(S)-1-[(S)-1-(6-(N-아미노카밤이미도일)-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(26 mg, 44.2 μmol, Eq: 1.00)에 첨가하였다. 실온에서 24시간 후, 1,1'-옥살릴다이이미다졸(10 mg)을 첨가하고, 혼합물 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실리카 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 생성된 물질을 역상 HPLC로 정제하여 ((S)-1-{(S)-1-[6-(5,6-다이옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아진-3-일)-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일}-에틸)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(4 mg, 14%)를 수득하였다.
단계 2: MeOH를 다이옥산으로 대체하고 혼합물을 밤새 교반한 것을 제외하고는, 실시예 10 단계 3에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, ((S)-1-{(S)-1-[6-(5,6-다이옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아진-3-일)-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일}-에틸)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(4 mg, 6.22 μmol)를 표제 화합물(3.6 mg, 백색 분말)로 전환시켰다. MS m/z 543.1 (MH+).
실시예 36
(S)-N-{(S)-1-[2-메톡시-6-(5-트라이플루오로메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드
단계 1: {(S)-1-[(S)-1-(6-(N-아미노카밤이미도일)-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(85 mg, 144 μmol, Eq: 1.00) 및 TEA(43.8 mg, 60.9 ㎕, 433 μmol, Eq: 3.00)를 DCM(4 mL)과 합하고, 용액을 0℃까지 냉각하고, 트라이플루오로아세트산 무수물(36.4 mg, 24.5 ㎕, 173 μmol, Eq: 1.20)을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하면서 밤새 교반하였다. 혼합물을 염수/H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하고, 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 ((S)-1-{(S)-1-[2-메톡시-6-(5-트라이플루오로메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일}-에틸)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(31 mg, 32%)를 수득하였다.
단계 2: 혼합물을 1시간 동안 교반한 것을 제외하고는, 실시예 10 단계 3에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, ((S)-1-{(S)-1-[2-메톡시-6-(5-트라이플루오로메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일}-에틸)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(31 mg, 46.5 μmol)를 표제 화합물(28 mg, 100%, 백색 분말)로 전환시켰다. MS m/z 567.1 (MH+).
실시예 37
(S)-N-[(S)-1-(2-메톡시-6-[1,2,4]트라이아진-3-일-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드
단계 1: 10 mL 마이크로파 바이알에 EtOH(1.5 mL) 중 {(S)-1-[(S)-1-(6-(N-아미노카밤이미도일)-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(28 mg, 47.6 μmol, Eq: 1.00), 글리옥살 하이드레이트 삼량체(50.0 mg, 238 μmol, Eq: 5.0) 및 AcOH(5 mg, 83.3 μmol, Eq: 1.75)를 첨가하였다. 바이알을 캐핑하고, 마이크로파로 160℃에서 5분 동안 가열하고, 혼합물 H2O/염수로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하고, 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 {(S)-1-[(S)-1-(2-메톡시-6-[1,2,4]트라이아진-3-일-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(14 mg, 48%)를 수득하였다.
단계 2: 혼합물을 1시간 동안 교반한 것을 제외하고는, 실시예 10 단계 3에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, {(S)-1-[(S)-1-(2-메톡시-6-[1,2,4]트라이아진-3-일-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(14 mg, 22.9 μmol)를 표제 화합물(12 mg, 97%, 백색 분말)로 전환시켰다. MS m/z 511.1 (MH+).
실시예 38
(S)-N-{(S)-1-[2-메톡시-6-(1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드 다이하이드로클로라이드
단계 1: 20 mL 마이크로파 바이알에 DMF(2.5 mL) 중 {(S)-1-[(S)-1-(6-(N-아미노카밤이미도일)-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(33 mg, 56.1 μmol, Eq: 1.00) 및 트라이에틸 오르토폼에이트(831 mg, 5.61 mmol, Eq: 100)를 첨가하였다. 바이알을 캐핑하고, 마이크로파로 140℃에서 5분 동안 가열하고, 혼합물을 2 M Na2CO3으로 희석하고, H2O와 EtOAc 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 물질을 실리카 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 미량의 ((S)-1-{(S)-1-[2-메톡시-6-(1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일}-에틸)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터를 함유하는 [(S)-1-((S)-1-{6-[폼일아미노-(폼일-하이드라조노)-메틸]-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸}-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-에틸]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(18 mg)를 수득하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 생성물의 혼합물(18 mg)을 EtOH(2.5 mL)에 용해시키고, 100 ㎕의 AcOH를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 10분 동안 마이크로파로 처리하였다. 용액을 농축하여 ((S)-1-{(S)-1-[2-메톡시-6-(1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일}-에틸)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하고, 정제 없이 사용하였다(18 mg, 54%).
단계 3: 혼합물을 1.3시간 동안 교반하고 MeCN/H2O로부터의 동결건조를 생략한 것을 제외하고는, 실시예 10 단계 3에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, ((S)-1-{(S)-1-[2-메톡시-6-(1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일}-에틸)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(18 mg, 30.1 μmol)를 표제 화합물(16.5 mg, 96%, 백색 분말)로 전환시켰다. MS m/z 499.2 (MH+).
실시예 39
(S)-N-{(S)-1-[2-메톡시-6-(1H-테트라졸-5-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드
단계 1: TMS-N3(32.7 mg, 269 μmol, Eq: 1.5)을 DMF(323 ㎕) 및 MeOH 중 {(S)-1-[(S)-1-(6-시아노-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(100 mg, 180 μmol, Eq: 1.00) 및 구리(I) 옥사이드(2.57 mg, 18.0 μmol, Eq: 0.1)의 혼합물에 첨가하였다. 10분 후, 혼합물을 80℃까지 가열하였다. 18시간 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 N HCl, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 ((S)-1-{(S)-1-[2-메톡시-6-(1H-테트라졸-5-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일}-에틸)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(36.5 mg, 34%, 백색 고체)를 수득하였다. MS m/z 600.1 (MH+).
단계 2: ((S)-1-{(S)-1-[2-메톡시-6-(1H-테트라졸-5-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일}-에틸)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(36.5 mg, 60.9 μmol, Eq: 1.00) 및 Et2O 중 2.0 M HCl(3 mL)을 MeOH(1 mL)와 합하였다. 2시간 후, 나프타를 농축하고, 잔사를 MeCN/H2O에 용해시키고, 생성된 용액을 동결건조시켜 표제 화합물(22.3 mg, 68%, 황색 고체)을 수득하였다. MS m/z 500.1 (MH+).
실시예 40
(S)-N-{(S)-1-[2-메톡시-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드
단계 1: ((S)-1-{(S)-1-[2-메톡시-6-(1H-테트라졸-5-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일}-에틸)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(0.3989 g, 665 μmol, Eq: 1.00), K2CO3(460 mg, 3.33 mmol, Eq: 5) 및 CH3I(472 mg, 3.33 mmol, Eq: 5)를 DMF(5 mL)와 합하였다. 18시간 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 ((S)-1-{(S)-1-[2-메톡시-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일}-에틸)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(184.1 mg, 백색 고체) 및 ((S)-1-{(S)-1-[2-메톡시-6-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일}-에틸)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(46.9 mg, 백색 고체)를 수득하였고, 이들의 구조는 nOe NMR 실험에 의해 설명된다.
단계 2: 실시예 10 단계 3에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, ((S)-1-{(S)-1-[2-메톡시-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일}-에틸)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(184.1 g, 300 mmol)를 표제 화합물(143.2 mg, 87%, 백색 고체)로 전환시켰다. MS m/z 514.1 (MH+).
실시예 41
(S)-N-{(S)-1-[2-메톡시-6-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드
실시예 10 단계 3에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, ((S)-1-{(S)-1-[2-메톡시-6-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일}-에틸)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(46.9 mg, 76.4 μmol)를 표제 화합물(33.5 mg, 80%, 회백색 고체)로 전환시켰다. MS m/z 514.1 (MH+).
실시예 42
(S)-N-[(S)-1-(6-
아세틸아미노
-2-
메톡시
-나프탈렌-1-
일메틸
)-2-옥소-2,3,4,5-테
트라
하이드로-1H-
벤조[b]아제핀
-3-일]-2-
메틸아미노
-
프로피온아미드
하이드로클로라이드
단계 1: {(S)-1-[(S)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(100 mg, 164 μmol), 아세트아미드(11.6 mg, 197 μmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) 클로로폼 부가물(6 mg, 5.73 μmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(잔트포스(Xantphos), 10 mg, 17.2 μmol) 및 Cs2CO3(75 mg, 230 μmol)을 5 mL 마이크로파 용기에 위치시키고, 캐핑하였다. 용기를 배기시키고, N2로 퍼징하였다. 다이옥산(2 mL)을 첨가하고, 용기 100℃까지 가열하였다. 18시간 후, 혼합물을 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 생성된 물질을 MeCN/H2O로부터 동결건조시켜 {(S)-1-[(S)-1-(6-아세틸아미노-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(58.2 mg, 황색 고체, 60%)를 수득하였다.
단계 2: 실시예 10 단계 3에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, {(S)-1-[(S)-1-(6-아세틸아미노-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(58.2 mg, 98.9 μmol)를 표제 화합물(43.9 mg, 85%, 황색 고체)로 전환시켰다. MS m/z 489.1 (MH+).
실시예 43
(S)-N-{(S)-1-[2-메톡시-6-(1H-피라졸-4-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드
단계 1: {(S)-1-[(S)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(100 mg, 164 μmol), 1-tert-부톡시카본일-1h-피라졸-4-보론산, 피나콜 에스터(72.3 mg, 246 ummol), 비스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(II) 다이클로라이드(5.75 mg, 8.2 μmol)를 20 mL 마이크로파 용기에 위치시키고, 캐핑하였다. 용기를 배기하고, N2로 퍼징하고, DMF(6 mL) 및 2 M Na2CO3 용액(2 mL)을 첨가하고, 용기를 100℃까지 가열하였다. 18시간 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 MeCN/H2O로부터 동결건조시킨 후에 ((S)-1-{(S)-1-[2-메톡시-6-(1H-피라졸-4-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일}-에틸)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(43.3 mg, 44%, 백색 고체)를 수득하였다.
단계 2: 실시예 10 단계 3에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, ((S)-1-{(S)-1-[2-메톡시-6-(1H-피라졸-4-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일}-에틸)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(43.3 mg, 72.4 μmol)를 표제 화합물(33.7 mg, 87%, 백색 고체)로 전환시켰다. MS m/z 498.0 (MH+).
실시예 44
(S)-N-[(S)-1-(2-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드
단계 1: {(S)-1-[(S)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(52.8 mg, 0.086 mmol), 10% Pd/C(25 mg) 및 EtOH(15 mL)의 혼합물을 50 psi(파르 장치)에서 18시간 동안 수소화시키고, 혼합물 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축하였다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 {(S)-1-[(S)-1-(2-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(21.6 mg, 백색 고체)를 수득하였다.
단계 2: 실시예 10 단계 3에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, {(S)-1-[(S)-1-(2-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(21.6 mg, 40 μmol)를 표제 화합물(11.3 mg, 백색 고체, 60%)로 전환시켰다. MS m/z 436.0 (MH+).
실시예 45
(S)-N-[(S)-1-(6-아세틸-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드
단계 1: {(S)-1-[(S)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(0.38 g, 622 μmol, Eq: 1.00), 1-(비닐옥시)부탄(156 mg, 197 ㎕, 1.56 mmol, Eq: 2.5), 팔라듐(II) 아세테이트(8.38 mg, 37.3 μmol, Eq: 0.06), 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판(30.8 mg, 74.7 μmol, Eq: 0.12) 및 K2CO3(103 mg, 747 μmol, Eq: 1.2)을 DMF(3.04 mL) 및 H2O(0.3 mL)와 합하였다. 혼합물을 80℃까지 18시간 동안 가열하고, 냉각하고, 50 mL H2O에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 ((S)-1-{(S)-1-[6-(1-부톡시-비닐)-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일}-에틸)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(0.251 g, 64%, 백색 포말)를 수득하였다.
단계 2: ((S)-1-{(S)-1-[6-(1-부톡시-비닐)-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일}-에틸)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(0.252 g, 399 μmol, Eq: 1.00) 및 1 N HCl(5 mL, 5.00 mmol, Eq: 12.5)을 THF(10 mL)와 합하여 무색 용액을 수득하였다. 2시간 후 혼합물을 50 mL H2O에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 MeCN/H2O로부터의 동결건조 후에 {(S)-1-[(S)-1-(6-아세틸-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터를 백색 고체로서 수득하였다(111.5 mg, 49%, 백색 고체).
단계 3: {(S)-1-[(S)-1-(6-아세틸-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(26.6 mg, 46.4 μmol, Eq: 1.00) 및 다이옥산 중 4.0 M HCl(1.5 mL, 6.00 mmol, Eq: 129)을 합하여 연황색 용액을 수득하였다. 1시간 후, 혼합물을 농축하고, 잔사를 MeCN/H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물(20.9 mg, 88%, 회백색 고체)을 수득하였다. MS m/z 474.0 (MH+).
실시예
46
(S)-N-[(S)-1-(2-메톡시-6-비닐-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드
단계 1: {(S)-1-[(S)-1-(6-아세틸-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(50 mg, 87.2 μmol, Eq: 1.00) 및 NaBH4(3.3 mg, 87.2 μmol, Eq: 1.00)를 EtOH(1 mL)와 합하였다. 5시간 후, 혼합물을 20 mL H2O에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (S)-N-{(S)-1-[6-(1-하이드록시-에틸)-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드(32.2 mg, 64%, 백색 포말)를 수득하였다.
단계 2: 혼합물을 2시간 동안 교반한 것을 제외하고는, 실시예 45 단계 3에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, (S)-N-{(S)-1-[6-(1-하이드록시-에틸)-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드(32.2 mg, 55.9 μmol, Eq: 1.00)를 표제 화합물(23.9 mg, 백색 고체, 86%)로 전환시켰다. MS m/z 458.0 (MH+).
실시예 47a
(S)-N-{(S)-1-[6-(1-하이드록시-에틸)-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드 트라이플루오로아세테이트(부분입체 이성질체의 혼합물)
(S)-N-[(S)-1-(6-아세틸-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드(117 mg, 247 μmol, Eq: 1.00)를 EtOH(4 mL)와 합하여 황색 용액을 수득하였다. NaBH4(9.35 mg, 247 μmol, Eq: 1.00)를 첨가하였다. 2.5시간 후, 반응 생성물을 20 mL H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 물질을 제조용 역상 HPLC로 정제하여 동결건조 후에 표제 화합물(115.1 mg, 79%, 백색 고체)을 수득하였다. MS m/z 458.1 (MH+).
온도가 50 내지 70℃일 수 있고 반응 시간이 2 내지 24시간일 수 있고 NaI가 선택적으로 생략될 수 있도록 조건이 변할 수 있는 실시예 5 단계 2에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, 및 반응 시간이 30분 내지 24시간일 수 있는 것을 제외하고는, 실시예 10 단계 3에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, 메틸-[(S)-1-((S)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터를 하이드로클로라이드 염인 하기 화합물로 전환시킬 수 있다.
[표 3]
표 3에 열거된 생성물을 제조하는 과정에 수득된 중간체를 더욱 유도체화시켜 하기 예시된 추가적인 화합물을 수득할 수 있다.
실시예 48
(S)-2-메틸아미노-N-[(S)-2-옥소-1-(1-옥시-퀴놀린-4-일메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-프로피온아미드 하이드로클로라이드
단계 1: 메틸-[(S)-1-((S)-2-옥소-1-퀴놀린-4-일메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(0.1 g, 199 μmol, Eq: 1.00)를 DCM(4 mL)으로 용해시키고, 3-클로로퍼벤조산(93.6 mg, 418 μmol, Eq: 2.1)을 첨가하였다. 18시간 후, 혼합물을 DCM에 붓고, 1 M NaOH, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 메틸-{(S)-1-[(S)-2-옥소-1-(1-옥시-퀴놀린-4-일메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-카밤산 tert-부틸 에스터(78.9 mg, 연황색 고체, 77%)를 수득하였다.
단계 2: 실시예 10 단계 3에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, 메틸-{(S)-1-[(S)-2-옥소-1-(1-옥시-퀴놀린-4-일메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-카밤산 tert-부틸 에스터(78.9 mg, 152 μmol)를 표제 화합물(59.1 mg, 85%, 황색 고체)로 전환시켰다. MS m/z 419.0 (MH+).
실시예 49a
(S)-N-[(S)-1-(5-푸란-2-일-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드
단계 1: {(S)-1-[(S)-1-(5-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(100 mg, 164 μmol), 칼륨 2-푸란트라이플루오로보레이트(42.7 mg, 246 μmol), Pd(Oac)2(1.1 mg, 4.91 μmmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이이소프로폭시바이페닐(4.59 mg, 9.83 μmol), Na2CO3(34.7 mg, 328 μmol) 및 EtOH(1.5 mL)의 혼합물을 N2로 퍼징하고, 이어서 85℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 {(S)-1-[(S)-1-(5-푸란-2-일-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(67.7 mg, 69%, 밝은 고체)를 수득하였다. MS m/z 598.1 (MH+).
단계 2: 실시예 45 단계 3에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, {(S)-1-[(S)-1-(5-푸란-2-일-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(67.7 mg, 113 μmol)를 표제 화합물(53.8 mg, 89%, 회색 고체)로 전환시켰다. MS m/z 498.0 (MH+).
실시예 49a에 기술된 과정에 따라서, 표 3의 실시예 47g, 47p, 47x, 47gg, 47ii 및 47nn, 및 실시예 30 단계 1에 기술된 생성물의 제조 시 수득된 중간체를 하기 표 4에 열거된 화합물로 전환시켰다.
[표 4]
실시예
50
6-메톡시-5-[(S)-3-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸]-나프탈렌-2-카복실산 메틸 에스터 하이드로클로라이드
단계 1: {(S)-1-[(S)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(153 mg, 0.25 mmol, Eq: 1.00), 팔라듐(II) 아세테이트(2.25 mg, 10.0 μmol, Eq: 0.04) 및 잔트포스(11.6 mg, 20.0 μmol, Eq: 0.08)를 합하였다. 용기를 배기시키고, N2로 퍼징하였다. MeOH(80.1 mg, 2.5 mmol, Eq: 10) 및 TEA를 첨가하고, 용기를 CO 기체로 퍼징하고, 70℃까지 가열하였다. 18시간 후, 혼합물을 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 1 N HCl, H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 5-{(S)-3-[(S)-2-(tert-부톡시카본일-메틸-아미노)-프로피온일아미노]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-6-메톡시-나프탈렌-2-카복실산 메틸 에스터(110.8 mg, 75%, 백색 고체)를 수득하였다.
단계 2: 실시예 10 단계 3에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, 5-{(S)-3-[(S)-2-(tert-부톡시카본일-메틸-아미노)-프로피온일아미노]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-6-메톡시-나프탈렌-2-카복실산 메틸 에스터(44 mg, 74.6 μmol)를 표제 화합물(29.0 mg, 74%, 백색 고체)로 전환시켰다. MS m/z 490.1 (MH+).
실시예 51
6-메톡시-5-[(S)-3-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸]-나프탈렌-2-카복실산
단계 1: 5-{(S)-3-[(S)-2-(tert-부톡시카본일-메틸-아미노)-프로피온일아미노]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-6-메톡시-나프탈렌-2-카복실산 메틸 에스터(377.5 mg, 640 μmol, Eq: 1.00)를 THF(10 mL)와 합하고, H2O(15 mL) 중 LiOH·H2O(134 mg, 3.2 mmol, Eq: 5)를 첨가하였다. 18시간 후, 혼합물을 1 N HCl로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 5-{(S)-3-[(S)-2-(tert-부톡시카본일-메틸-아미노)-프로피온일아미노]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-6-메톡시-나프탈렌-2-카복실산을 수득하고 정제 없이 사용하였다(0.35 g 연황색 포말).
단계 2: 5-{(S)-3-[(S)-2-(tert-부톡시카본일-메틸-아미노)-프로피온일아미노]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-6-메톡시-나프탈렌-2-카복실산(66.4 mg, 115 μmol, Eq: 1.00) 및 다이에틸 에터 중 2.0 M HCl(4 mL, 8.00 mmol, Eq: 69.4)을 합하였고, 침전물이 형성되었다. 2시간 후, 2 mL 다이옥산을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 MeCN/H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물(50.4 mg, 85%, 백색 고체)을 수득하였다. MS m/z 476.0 (MH+).
실시예 52a
(S)-N-[(S)-1-(6-메탄설폰일아미노카본일-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드
단계 1: 5-{(S)-3-[(S)-2-(tert-부톡시카본일-메틸-아미노)-프로피온일아미노]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸}-6-메톡시-나프탈렌-2-카복실산(100 mg, 174 μmol, Eq: 1.00), EDCI(41.6 mg, 217 μmol, Eq: 1.25) 및 DMAP(26.5 mg, 217 μmol, Eq: 1.25)를 DCM(6.00 mL)과 합하고, 메탄설폰아미드(20.7 mg, 217 μmol, Eq: 1.25)를 첨가하였다. 2시간 후, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 0.5 M HCl, 염수로 세척하였다, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 물질을 제조용 HPLC로 정제하고, 생성된 물질을 MeCN/H2O로부터 동결건조시켜 {(S)-1-[(S)-1-(6-메탄설폰일아미노카본일-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(27.6 mg, 23%, 백색 고체)를 수득하였다.
단계 2: 실시예 10 단계 3에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, {(S)-1-[(S)-1-(6-메탄설폰일아미노카본일-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(27.6 mg, 42.3 μmol)를 표제 화합물(18.5 mg, 74%, 백색 고체)로 전환시켰다(MS m/z 553.1 MH+).
실시예 50, 실시예 51 및 실시예 52a에 기술된 바와 유사한 방식으로, 하기 화합물을 제조하였다.
[표 5]
실시예 53
(S)-N-[(S)-1-(5-시아노-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드
단계 1: 실시예 30 단계 1에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, (S)-N-[(S)-1-(5-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드(0.3 g, 491 μmol, Eq: 1.00)를 {(S)-1-[(S)-1-(5-시아노-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(0.229 g, 83%, 연황색 고체)로 전환시켰다.
단계 2: 1 mL MeOH를 혼합물에 첨가한 것을 제외하고는, 실시예 45 단계 3에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, {(S)-1-[(S)-1-(5-시아노-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(69.9 mg, 126 μmol)를 표제 화합물(60.1 mg, 97%, 백색 고체)로 전환시켰다(MS m/z 457.1 MH+).
실시예 54a
5-[(S)-3-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸]-나프탈렌-1-카복실산 아미드
단계 1: {(S)-1-[(S)-1-(5-시아노-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(50 mg, 94.9 μmol, Eq: 1.00) 및 K2CO3(6.56 mg, 47.5 μmol, Eq: 0.5)을 DMSO(1.25 mL)와 합하여 백색 현탁액을 수득하고, 30% H2O2(832 mg, 7.34 mmol, Eq: 77.3)를 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 H2O로 희석하여 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, H2O 및 석유 에터로 세척하고, MeCN/H2O에 용해시키고, 동결건조시켜 {(S)-1-[(S)-1-(5-카바모일-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하고, 정제 없이 사용하였다(26.2 mg, 51%, 백색 고체).
단계 2: 실시예 10 단계 3에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, {(S)-1-[(S)-1-(5-카바모일-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(26.2 mg, 48.1 μmol)를 표제 화합물(29.5 mg, 연황색 오일)로 전환시켰다. MS m/z 445.1 (MH+).
실시예 53 및 54a에 기술된 과정에 따라서, 하기 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
[표 6]
실시예 55
메틸-[(S)-1-(2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
실시예 5 단계 1에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, 3-아미노-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(0.75 g, 4.26 mmol) 및 BOC-N-Me-Ala-OH(1.04 g, 5.11 mmol)를 표제 화합물로 전환시키고, 부분입체 이성질체의 혼합물로서 사용하였다(1.68 g, 100%). MS m/z (384.0 M+Na).
온도가 50 내지 70℃일 수 있고 반응 시간이 2 내지 24시간일 수 있고 NaI가 선택적으로 생략될 수 있도록 조건이 변할 수 있는 실시예 5 단계 2에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, 및 반응 시간이 30분 내지 24시간일 수 있는 것을 제외하고는, 실시예 10 단계 3에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, 메틸-[(S)-1-(2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터의 부분입체 이성질체 혼합물을 부분입체 이성질체의 혼합물로서 수득된 하기 화합물로 전환시킬 수 있다.
[표 7]
실시예 56
(S)-N-((S)-1-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 다이하이드로클로라이드
단계 1: DMF(3.00 mL) 중 메틸-[(S)-1-((S)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(55.4 mg, 153 μmol, Eq: 0.8), (3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸 메탄설폰에이트(53.1 mg, 191 μmol, Eq: 1.00) 및 Cs2CO3(156 mg, 479 μmol, Eq: 2.5)의 혼합물을 1시간 동안 50℃까지 가열하고, 냉각하고, 염수로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (S)-1-((S)-1-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카밤에이트(52.0 mg, 50.0%)를 수득하였다. MS m/z 543.2 (MH+).
단계 2: Et2O 중 2.0 M HCl(3 mL, 6.00 mmol, Eq: 62.6)을 MeOH(1.5 mL) 중 tert-부틸 (S)-1-((S)-1-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카밤에이트(52 mg, 95.8 μmol, Eq: 1.00)의 용액에 첨가하였다. 90분 후, 혼합물을 농축하고, 잔사를 MeCN/H2O에 용해시키고, 동결건조시켜 표제 화합물(42.2, 85.4%, mg, 회백색 고체)을 수득하였다. MS m/z 443.1 (MH+).
실시예 57
(S)-N-((S)-1-((2,6-비스(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드
실시예 56에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, 메틸-[(S)-1-((S)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(49.0 mg, 135 μmol, Eq: 0.8) 및 (2,6-비스(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)메틸 메탄설폰에이트(63.2 mg, 169 μmol, Eq: 1.00)를 표제 화합물(5.5 mg, 74.5%, 연황색 고체)로 전환시켰다. MS m/z 539.0 (MH+).
실시예 58
(S)-N-((S)-1-((6-
브로모
-2-
메톡시나프탈렌
-1-일)
메틸
)-2-옥소-2,3,4,5-
테트라하이드로
-1H-
벤조[b]아제핀
-3-일)-2-(
메틸아미노
)
부탄아미드
트라이플루오로아세
테이트
단계 1: DMF(4 mL) 중 tert-부틸 메틸((S)-1-옥소-1-((S)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일아미노)부탄-2-일)카밤에이트(121 mg, 322 μmol, Eq: 1.00), 6-브로모-1-(클로로메틸)-2-메톡시나프탈렌(138 mg, 483 μmol, Eq: 1.5), NaI(72.5 mg, 483 μmol, Eq: 1.5) 및 Cs2CO3(158 mg, 483 μmol, Eq: 1.5)의 혼합물을 60℃까지 가열하였다. 3시간 후, 혼합물을 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (S)-1-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일아미노)-1-옥소부탄-2-일(메틸)카밤에이트(88.0 mg, 43.7%)를 수득하였다. MS m/z 625.9 (MH+).
단계 2: TFA(592 mg, 0.4 mL, 5.19 mmol, Eq: 36.8)를 DCM(2 mL) 중 tert-부틸 (S)-1-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일아미노)-1-옥소부탄-2-일(메틸)카밤에이트(88 mg, 141 μmol, Eq: 1.00)의 용액에 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 농축하고, 잔사를 MeCN/H2O에 용해시키고, 동결건조시켜 표제 화합물(76.5 mg, 85.0%, 백색 고체)을 수득하였다. MS m/z 525.9 (MH+).
실시예 59
(S)-N-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(프로필아미노)프로판아미드
단계 1: 8 mL DMF 중 HBTU(1.08 g, 2.86 mmol, Eq: 1.2) 및 HOBT·H2O(438 mg, 2.86 mmol, Eq: 1.2)를 DMF(8 mL) 중 (S)-3-아미노-4,5-다이하이드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온(0.42 g, 2.38 mmol, Eq: 1.00), (S)-2-(tert-부톡시카본일아미노)프로판산(451 mg, 2.38 mmol, Eq: 1.00) 및 TEA(724 mg, 997 ㎕, 7.15 mmol, Eq: 3)의 혼합물에 첨가하였다. 2시간 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3/염수 및 염수의 1:1 혼합물로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (S)-1-옥소-1-((S)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일아미노)프로판-2-일카밤에이트(0.88 g, 70%, 백색 포말)를 수득하였다. MS m/z 348 (MH+).
단계 2: Cs2CO3(1.24 g, 3.8 mmol, Eq: 1.50) 및 NaI(570 mg, 3.8 mmol, Eq: 1.50)를 DMF(20 mL) 중 tert-부틸 (S)-1-옥소-1-((S)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일아미노)프로판-2-일카밤에이트(0.88 g, 2.53 mmol, Eq: 1.00) 및 6-브로모-1-(클로로메틸)-2-메톡시나프탈렌(1.09 g, 3.8 mmol, Eq: 1.50)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 염수로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (S)-1-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일카밤에이트(0.7689 g, 백색 포말)를 수득하였다. MS m/z 597.75 (MH+).
단계 3: TFA(5.92 g, 4 mL, 51.9 mmol, Eq: 46.2)를 DCM(25 mL) 중 tert-부틸 (S)-1-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일카밤에이트(0.67 g, 1.12 mmol, Eq: 1.00)의 용액에 첨가하였다. 1.5시간 후, 혼합물을 농축하고, 1 M NaOH에 붓고, DCM으로 추출하였다. 추출물을 1 M NaOH 및 H2O로 세척하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 (S)-2-아미노-N-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)프로판아미드(0.5027 g, 연황색 포말)를 수득하였다. MS m/z 498.0 (MH+).
단계 4: 아세트산(9.07 mg, 8.65 ㎕, 151 μmol, Eq: 1.00) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(14.2 mg, 227 μmol, Eq: 1.5)를 MeOH(2 mL) 중 (S)-2-아미노-N-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)프로판아미드(75 mg, 151 μmol, Eq: 1.00) 및 프로피온알데하이드(9.65 mg, 12.0 ㎕, 166 μmol, Eq: 1.1)의 용액에 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 1 N HCl로 희석하고, 1 N NaOH로 염기성화시키고, DCM으로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 생성된 물질을 MeCN/H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물(41.6 mg, 51.1, 백색 고체)을 수득하였다. MS m/z 539.9 (MH+).
실시예 60
(S)-N-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(이소부틸아미노)프로판아미드
실시예 59 단계 4에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, (S)-2-아미노-N-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)프로판아미드(75 mg, 151 μmol, Eq: 1.00) 및 이소부티르알데하이드(11.4 mg, 14.5 ㎕, 159 μmol, Eq: 1.05)를 표제 화합물(46.1 mg. 55.2, 백색 고체)로 전환시켰다. MS m/z 554.0 (MH+).
실시예 61
(S)-N-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(에틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드
단계 1: 실시예 59 단계 1에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, (S)-2-(tert-부톡시카본일(에틸)아미노)프로판산(문헌[Peptides: Struct. Funct., Proc. Am. Pept. Symp. 1983, 8, 143-6, 0.25 g, 1.15 mmol, Eq: 1.00]) 및 (S)-3-아미노-4,5-다이하이드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온(203 mg, 1.15 mmol, Eq: 1.00)을 tert-부틸 에틸((S)-1-옥소-1-((S)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일아미노)프로판-2-일)카밤에이트(0.2048 g, 47.4, 백색 포말)로 전환시켰다. MS m/z 398.1 (MH+).
단계 2: NaI를 생략하고 반응 생성물을 15시간 동안 가열한 것을 제외하고는, 실시예 59 단계 2에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, tert-부틸 에틸((S)-1-옥소-1-((S)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일아미노)프로판-2-일)카밤에이트(0.2048 g, 545 μmol, Eq: 1.00) 및 6-브로모-1-(클로로메틸)-2-메톡시나프탈렌(234 mg, 818 μmol, Eq: 1.50)을 tert-부틸 (S)-1-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(에틸)카밤에이트(0.2563 g, 75.2, 백색 포말)로 전환시켰다. MS m/z 625.8 (MH+).
단계 3: 실시예 56 단계 2에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, tert-부틸 (S)-1-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(에틸)카밤에이트(0.2563 g, 410 μmol)를 표제 화합물(0.2061 g, 89.5, 연황색 고체)로 전환시켰다. MS m/z 525.8 (MH+).
실시예 62
(S)-2-(아제티딘-3-일아미노)-N-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)프로판아미드 다이하이드로클로라이드
단계 1: 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(122 mg, 574 μmol, Eq: 1.5)를 DCM(5 mL) 중 (S)-2-아미노-N-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)프로판아미드(190 mg, 383 μmol, Eq: 1.00), tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트(72.1 mg, 421 μmol, Eq: 1.1) 및 아세트산(23.0 mg, 21.9 ㎕, 383 μmol, Eq: 1.00)의 혼합물에 첨가하였다. 24시간 후, 혼합물을 포화 NaHCO3에 붓고, DCM으로 추출하였다. 추출물을 H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 3-((S)-1-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)아제티딘-1-카복실레이트(63.3 mg, 25.4, 백색 포말)를 수득하였다. MS m/z 651.2 (MH+).
단계 2: 실시예 56 단계 2에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, tert-부틸 3-((S)-1-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)아제티딘-1-카복실레이트(63.3 mg, 97.1 μmol)를 표제 화합물(51.2 mg, 84.4, 백색 고체)로 전환시켰다. MS m/z 552.9 (MH+).
실시예 63
(S)-N-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(에틸아미노)부탄아미드 하이드로클로라이드
단계 1: NaH(886 mg, 22.1 mmol, Eq: 3)를 0℃의 THF(25.0 mL) 중 (S)-2-(tert-부톡시카본일아미노)부탄산(1.5 g, 7.38 mmol, Eq: 1.00) 및 요오도에탄(9.21 g, 4.72 mL, 59.0 mmol, Eq: 8)의 혼합물에 분획으로 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 밤새 가열하고, 냉각하고, 얼음 및 H2O를 첨가하였다. 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 수성 층을 포화 KHSO4로 산화시키고, Et2O로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 (S)-2-(tert-부톡시카본일(에틸)아미노)부탄산(0.9595 g, 황색 오일)을 수득하고, 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 실시예 59 단계 1에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, (S)-3-아미노-4,5-다이하이드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온(130 mg, 737 μmol, Eq: 1.2) 및 (S)-2-(tert-부톡시카본일(에틸)아미노)부탄산(0.142 g, 614 μmol, Eq: 1.00)을 tert-부틸 에틸((S)-1-옥소-1-((S)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일아미노)부탄-2-일)카밤에이트(90.7 mg, 37.9, 백색 포말)로 전환시켰다. MS m/z 390.2 (MH+).
단계 3: NaI를 생략하고 혼합물을 2.5시간 동안 가열한 것을 제외하고는, 실시예 59 단계 2에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, tert-부틸 에틸((S)-1-옥소-1-((S)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일아미노)부탄-2-일)카밤에이트(90.7 mg, 233 μmol, Eq: 1.00) 및 6-브로모-1-(클로로메틸)-2-메톡시나프탈렌(99.7 mg, 349 μmol, Eq: 1.50)을 tert-부틸 (S)-1-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일아미노)-1-옥소부탄-2-일(에틸)카밤에이트(129.4 mg, 87.0, 백색 포말)로 전환시켰다. MS m/z 639.9 (MH+).
단계 4: 실시예 56 단계 2에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, tert-부틸 (S)-1-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일아미노)-1-옥소부탄-2-일(에틸)카밤에이트(129.4 mg, 203 μmol)를 표제 화합물(107.9 mg, 92.6%, 회백색 고체)로 전환시켰다. MS m/z 540.1 (MH+).
실시예 64
(S)-N-((S)-1-((5-플루오로-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드
단계 1에서 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 가열한 것을 제외하고는, 실시예 56에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, 메틸-[(S)-1-((S)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(40.2 mg, 111 μmol, Eq: 0.9) 및 (5-플루오로-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸 메탄설폰에이트(35.1 mg, 123 μmol, Eq: 1.00)를 표제 화합물(34.5 mg, 86.3%, 백색 고체)로 전환시켰다. MS m/z 450.1 (MH+).
실시예 65
(S)-N-((S)-1-((6-플루오로-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드
단계 1: 혼합물을 50℃에서 가열한 것을 제외하고는, 실시예 56 단계 1에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, 메틸-[(S)-1-((S)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(56.6 mg, 157 μmol, Eq: 0.9) 및 (6-플루오로-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸 메탄설폰에이트(49.5 mg, 174 μmol, Eq: 1.00)를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되는 물질로 전환시켰다. 생성된 물질을 HPLC로 정제하여 tert-부틸 (S)-1-((S)-1-((6-플루오로-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카밤에이트(44 mg, 46.0%, 백색 고체)를 수득하였다. MS m/z 550.2 (MH+).
단계 2: Et2O 중 2.0 M HCl(3 mL, 6.00 mmol, Eq: 74.9)을 MeOH(1 mL) 중 tert-부틸 (S)-1-((S)-1-((6-플루오로-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카밤에이트(44 mg, 80.1 μmol, Eq: 1.00)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후, 혼합물을 농축하고, 잔사를 1 N NaOH와 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, H2O로 세척하고, 여과하고, Et2O 중 1 mL 1 M HCl에 첨가하고, 혼합물을 농축하였다. 잔사를 MeCN/H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물(31.0 mg, 79.9%, 회백색 고체)을 수득하였다. MS m/z 450.1 (MH+).
실시예 66
(S)-N-((S)-1-((6-클로로-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드
단계 1에서 혼합물을 50℃에서 15시간 동안 가열한 것을 제외하고는, 실시예 56에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로 메틸-[(S)-1-((S)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(41.2 mg, 114 μmol, Eq: 0.9) 및 (6-클로로-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸 메탄설폰에이트(38.1 mg, 127 μmol, Eq: 1.00)를 표제 화합물(36.1 mg, 86.0%, 백색 고체)로 전환시켰다. MS m/z 465.95 (MH+).
실시예 67
(S)-N-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(사이클로프로필메틸아미노)프로판아미드
실시예 59 단계 4에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, (S)-2-아미노-N-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)프로판아미드(75 mg, 151 μmol, Eq: 1.00) 및 사이클로프로판카브알데하이드(11.6 mg, 12.4 ㎕, 166 μmol, Eq: 1.1)를 표제 화합물(39.8 mg, 47.9%, 백색 고체)로 전환시켰다. MS m/z 552.0 (MH+).
실시예 68
(S)-N-((S)-1-((2-메톡시-5-(1H-테트라졸-5-일)나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드
단계 1: TMS-N3(98.0 mg, 113 ㎕, 808 μmol, Eq: 3)을 DMF(900 ㎕) 및 MeOH 중 tert-부틸 (S)-1-((S)-1-((5-시아노-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카밤에이트(150 mg, 269 μmol, Eq: 1.00) 및 구리(I) 옥사이드(7.71 mg, 53.9 μmol, Eq: 0.2)의 혼합물에 첨가하였다. 10분 후, 혼합물을 80℃까지 가열하였다. 18시간 후, 혼합물을 실온까지 냉각하고, TMS-N3의 추가 분획을 첨가하고, 혼합물을 80℃까지 가열하였다. 18시간 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 M HCl을 세척하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하고, 생성된 물질을 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성된 물질을 MeCN/H2O에 용해시키고, 동결건조시켜 tert-부틸 (S)-1-((S)-1-((2-메톡시-6-(1H-테트라졸-5-일)나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카밤에이트(21.0 mg, 13%, 백색 고체)를 수득하였다.
단계 2: 혼합물을 1.5시간 동안 교반한 것을 제외하고는, 실시예 45에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, tert-부틸 (S)-1-((S)-1-((2-메톡시-5-(1H-테트라졸-5-일)나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카밤에이트(21 mg, 35.0 μmol)를 표제 화합물(16.5 mg, 88%, 백색 고체)로 전환시켰다. MS m/z 500.1 (MH+).
실시예 69
(S)-2-메틸아미노-N-{(S)-2-옥소-1-[5-(1H-테트라졸-5-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-프로피온아미드 하이드로클로라이드
단계 1의 생성물을 정제 없이 사용한 것을 제외하고는, 실시예 39에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로 tert-부틸 (S)-1-((S)-1-((5-시아노나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카밤에이트(0.25 g, 475 μmol)를 표제 화합물(37.2 mg, 92%, 황색 고체)로 전환시켰다. MS m/e 470.0 (M+H+).
실시예 70
(S)-N-((S)-1-((5-아세틸-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드
단계 1: DMF(1 mL) 및 물(0.1 mL) 중 tert-부틸 (S)-1-((S)-1-((5-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카밤에이트(0.125 g, 205 μmol, Eq: 1.00), 1-(비닐옥시)부탄(51.3 mg, 64.9 ㎕, 512 μmol, Eq: 2.5), 팔라듐(II) 아세테이트(2.76 mg, 12.3 μmol, Eq: 0.06), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(13.6 mg, 24.6 μmol, Eq: 0.12) 및 K2CO3(34.0 mg, 246 μmol, Eq: 1.2)의 혼합물을 80℃까지 가열하였다. 18시간 후, 혼합물을 냉각하고, 1 M HCl로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 생성된 물질을 MeCN/H2O에 용해시키고, 동결건조시켜 tert-부틸 (S)-1-((S)-1-((5-(1-부톡시비닐)-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카밤에이트(72.0 mg, 56%, 백색 고체)를 수득하였다.
단계 2: 실시예 45 단계 3에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, tert-부틸 (S)-1-((S)-1-((5-(1-부톡시비닐)-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카밤에이트(63.9 mg, 101 μmol)를 표제 화합물(37.2 mg, 백색 고체, 72%)로 전환시켰다. MS m/z 474.0 (MH+).
실시예 71
생화학적 분석
BIR2
및
BIR3
에 대한
TR
-
FRET
분석
XIAP 단백질의 BIR2 및/또는 BIR3 도메인의 펩티드 A(하기 기술된 SMAC-유도된 펩티드)에 대한 결합을 억제하는 시험 화합물의 능력은 시험 화합물이 SMAC-모방체로서 작용하여 세포 세포자멸 경로의 재활성화를 야기함을 입증한다.
펩티드 AVPIAQKSEK-(ε-바이오틴)-OH 1:2 TFA("펩티드 A")는 XIAP의 6x 히스티딘-태깅된 BIR2 도메인 및 BIR3 도메인을 문헌[Sweeny et al., Biochemistry, 2006, 45, 14740 14748]에 의해 보고된 서열을 기준으로 합성된 29개의 펩티드 세트에 대해 선별함으로써, TR-FRET 분석을 위한 기질로서 동정되었다. 펩티드를 형광 태그 FITC 또는 TAMRA로 표지하고, Kd 값을 형광 편광 분석에 의해 측정하였다. 서열 AVPIAQKSEK는 분석에 사용하는데 최적인 것으로 확인되었다. 펩티드 서열을 바이오틴으로 유도체화시켜 AVPIAQKSEK-(ε-바이오틴)-OH 1:2 TFA를 TR-FRET 분석을 위한 기질로서 제공하였다.
XIAP 단백질 서열을 SWISS-PROT 단백질 서열 데이터베이스로부터 수득하고, BIR2 및 BIR3 도메인을 이로부터 유도하였다. TR-FRET 분석에 사용된 BIR2 도메인의 서열은 MRHHHHHHRDHFALDRPSETHADYLLRTGQVVDISDTIYPRNPAMYSEEARLKSFQNWPDYAHLTPRELASAGLYYTGIGDQVQCFACGGKLKNWEPGDRAWSEHRRHFPNCFFVLGRNLNIRSE이다.
TR-FRET 분석에 사용된 BIR3 도메인의 서열은 MRHHHHHHRSDAVSSDRNFPNSTNLPRNPSMADYEARIFTFGTWIYSVNKEQLARAGFYALGEGDKVKCFHCGGGLTDWKPSEDPWEQHAKWYPGCKYLLEQKGQEYINNIHLTHSLEECLVRTT이다.
10 nM의 6x 히스티딘-태깅된 BIR2 도메인(XIAP의 아미노산 124-240에 상응함) 또는 BIR3 도메인(XIAP 아미노산 241-356에 상응함)을 50 mM 트리스-Cl, pH 7.5, 100 mM NaCl, 1 mM 다이티오트레이톨(DTT) 및 0.1 mg/mL 소 혈청 알부민(BSA)의 존재 하에 20 nM의 펩티드 AVPIAQKSEK-(ε-바이오틴)-OH 1:2 TFA와 혼합하였다. 37℃에서 45분 동안 항온처리한 후, 유로피움-스트렙타비딘(Europium-Streptavidin) 및 알로피코사이어닌(Allophycocyanin) 접합된 항-히스티딘 항체를 각각 1.5 nM 및 15 nM의 최종 농도까지 첨가하였다. 시간-분해 형광 공명 에너지 전달(TR-FRET) 신호를 실온에서 1시간 후에 측정하였다. 시험 화합물 효능을 10개의 연속적으로 희석된 농도로 평가하였다. 각각의 농도에서의 억제율을 측정하여 각각의 시험 화합물에 대한 IC50 값을 발생시켰다.
이들 값은 하기 표 8에 열거되어 있다.
[표 8]
Claims (35)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
화학식 I
상기 식에서,
W 및 X는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 H; OR5, 아릴, C2-6-알켄일, C2-6-알킨일 또는 C3-7-사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있는 알킬; C3-7-사이클로알킬; 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
X 및 W는 이들이 결합된 질소와 함께 C2 -9-헤테로사이클을 형성할 수 있거나, W가 결합된 질소와 함께 W, 및 Y가 결합된 탄소와 함께 Y는 C3 -9-헤테로사이클을 형성할 수 있고;
Y는 OR5 또는 C3-7-사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있는 알킬; 및 C3-7-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 아릴로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6-알킬; (i) OR5, 아릴 또는 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6-알킬, (ii) OR5, (iii) 할로겐, (iv) COOR5, (v) CONR6R7, (vi) NR4C(O)R5, (vii) C(O)R5, (viii) CF3, (ix) C2-6-알켄일, (x) OR5로 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로사이클로 선택적으로 치환될 수 있는 C2-6-알킨일, (xi) C1-6-알킬, 옥소 또는 OR5로 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로사이클, (xii) NH2C=N-NH2, (xiii) CONR5SO2R4, (xiv) 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환될 수 있는 시아노, (xv) C3-7-사이클로알킬, (xvi) 아릴, 또는 (xvii) C1-6-알킬, 옥소 또는 CF3으로 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로아릴로 선택적으로 치환될 수 있는 아릴; 아릴이 OR5로 치환될 수 있는, C3 -7-사이클로알킬과 융합된 아릴; C1 -6-알킬, C2 -6-알킨일, OR5, 할로겐, COOR5, CONR6R7, 옥소, CF3, C3 -7-사이클로알킬, 시아노 또는 아릴로 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로아릴; 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1, R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 H; 할로겐; 아릴로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6-알킬; 시아노; 아릴; C(O)R5; OR5; N-아실; N-설폰일; 및 SO2R5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 H; 아릴, C3-7-사이클로알킬 또는 CF3으로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6-알킬; C3-7-사이클로알킬; C2-6-알켄일; NR6R7, C(O)R7, CR1OR7, NO2 또는 OR7로 선택적으로 치환될 수 있는 아릴; 헤테로사이클릴; CR4F2; 및 NR6R7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6 및 R7은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 H; 및 아릴, 헤테로아릴 또는 C3-7-사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이다. - 제1항에 있어서,
W 및 X가 독립적으로 H; C3 -7-사이클로알킬; 및 OR5, 아릴 또는 C3 -7-사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있는 C1 -6-알킬로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
Z가 아릴로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6-알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
Z가 아릴인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제4항에 있어서,
아릴이 페닐이 아닌 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제5항에 있어서,
아릴이 나프탈렌일인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
아릴 기가 C1-6-알킬, OR5, 할로겐, CF3, 헤테로사이클 또는 시아노로 선택적으로 치환될 수 있는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
Z가 C1-6-알킬, OR5, 할로겐, 옥소, CF3, C3-7-사이클로알킬 또는 시아노로 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로아릴인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제8항에 있어서,
헤테로아릴이 이환형인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제9항에 있어서,
헤테로아릴이 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 이속사졸릴, 나프티리딘일 및 신놀린일로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
R1 및 R2가 H인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
R3이 H, 페닐, 할로겐, 시아노 또는 OR5인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
R4가 H인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
R5가 H; C2 -6-알켄일; 및 아릴 또는 CF3으로 선택적으로 치환될 수 있는 C1 -6-알킬로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
R6 및 R7이 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 H 및 C1-6-알킬로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
n이 0인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항에 있어서,
X가 H 또는 메틸이고, W가 H이고, Y가 메틸 또는 에틸이고, R1, R2, R3 및 R4가 H이고, n이 0이고, Z가 C1-6-알킬, OCH3, F, Cl, Br, I 또는 CF3으로 치환될 수 있는 페닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항에 있어서,
X가 H 또는 메틸이고, W가 H이고, Y가 메틸 또는 에틸이고, R1, R2, R3 및 R4가 H이고, n이 0이고, Z가 OR5; 할로겐; 아릴 또는 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬; CF3; C2 -6-알킨일; C2 -6-알켄일; 헤테로사이클; C(O)CH3; COOR5; 시아노; C3 -7-사이클로알킬; CONHSO2R4; 또는 CONH2로 치환될 수 있는 나프탈렌일인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항에 있어서,
X가 H 또는 메틸이고, W가 H이고, Y가 메틸 또는 에틸이고, R1, R2, R3 및 R4가 H이고, n이 0이고, Z가 C1 -6-알킬, OR5, 옥소, C3 -7-사이클로알킬, CF3, 시아노 또는 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있는 퀴놀린일 또는 이소퀴놀린일인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항에 있어서,
X가 H 또는 메틸이고, W가 H이고, Y가 메틸 또는 에틸이고, R1, R2, R3 및 R4가 H이고, n이 0이고, Z가 신놀린일, 티오페닐, 벤조티오페닐, 벤조[d]이속사졸릴, 테트라하이드로나프탈렌일, 인다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딘일, 이미다졸릴 및 나프티리딘일로부터 선택되고, 이들 각각이 제1항에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항에 있어서,
Z가 C1-6-알킬인 화합물로서,
(S)-2-메틸아미노-N-(2-옥소-1-펜에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-프로피온아미드 하이드로클로라이드; 및
(S)-2-메틸아미노-N-[2-옥소-1-(3-페닐-프로필)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-프로피온아미드 하이드로클로라이드
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항에 있어서,
Z가 페닐이 아닌 아릴인 화합물로서,
(S)-2-아미노-N-[(R)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-부티르아미드 하이드로클로라이드;
(S)-2-아미노-N-[(S)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-부티르아미드;
(S)-N-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(2-하이드록시에틸아미노)부탄아미드;
(S)-N-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(사이클로부틸아미노)부탄아미드;
(S)-2-(벤질아미노)-N-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)부탄아미드;
(S)-N-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(옥세탄-3-일아미노)부탄아미드;
(2S,3S)-2-아미노-N-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-3-하이드록시부탄아미드 하이드로클로라이드;
(2S,3R)-2-아미노-N-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-3-하이드록시부탄아미드 하이드로클로라이드;
(S)-2-아미노-N-[(S)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-3-하이드록시-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
{(S)-1-[(S)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일카바모일]-2-하이드록시-에틸}-카밤산 tert-부틸 에스터 하이드로클로라이드;
(S)-N-{(S)-1-[2-(3-하이드록시-옥세탄-3-일에틴일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드;
(S)-2-메틸아미노-N-[(S)-2-옥소-1-(2-프로폭시-나프탈렌-1-일메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(2-알릴옥시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드;
(S)-N-[(S)-1-(2-하이드록시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-8-벤질옥시-1-(2-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-2-메틸아미노-N-[(S)-1-(2-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-8-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(R)-N-[(S)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-2-메틸아미노-N-{(S)-2-옥소-1-[7-(1H-테트라졸-5-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-프로피온아미드;
(S)-N-[(S)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-{(S)-1-[2-메톡시-6-(4-메틸-티아졸-2-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-{(S)-1-[2-메톡시-6-(5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(2-메톡시-6-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-{(S)-1-[6-(N-아미노카밤이미도일)-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드 다이하이드로클로라이드;
(S)-N-{(S)-1-[2-메톡시-6-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-{(S)-1-[6-(5,6-다이옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아진-3-일)-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-{(S)-1-[2-메톡시-6-(5-트라이플루오로메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(2-메톡시-6-[1,2,4]트라이아진-3-일-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-{(S)-1-[2-메톡시-6-(1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드 다이하이드로클로라이드;
(S)-N-{(S)-1-[2-메톡시-6-(1H-테트라졸-5-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-{(S)-1-[2-메톡시-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-{(S)-1-[2-메톡시-6-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(6-아세틸아미노-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-{(S)-1-[2-메톡시-6-(1H-피라졸-4-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(6-아세틸-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(2-메톡시-6-비닐-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-{(S)-1-[6-(1-하이드록시-에틸)-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드 트라이플루오로아세테이트;
(S)-2-메틸아미노-N-[(S)-1-(2-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-2-메틸아미노-N-[(S)-1-(4-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(4-브로모-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-2-메틸아미노-N-((S)-1-나프탈렌-1-일메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(2-에틴일-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(2-사이클로프로필-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(2-메톡시-6-트라이플루오로메틸-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(5-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-2-메틸아미노-N-{(S)-2-옥소-1-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-나프탈렌-1-일메틸]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(2-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(7-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(2-클로로-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(2-에톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(2,4-다이메틸-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(2-이소프로폭시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-((S)-1-안트라센-1-일메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(7-브로모-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(3-브로모-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(8-브로모-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(4-시아노-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-2-메틸아미노-N-((S)-1-나프탈렌-2-일메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(5-브로모-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(5-푸란-2-일-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드;
(S)-N-[(S)-1-(6-푸란-2-일-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(5-푸란-3-일-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(6-사이클로프로필-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(5-사이클로프로필-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(4-벤질-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(3-사이클로프로필-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-2-메틸아미노-N-[(S)-2-옥소-1-(4-펜에틸-나프탈렌-1-일메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(6-벤질-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(3-벤질-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(5-벤질-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(4-이소프로폭시메틸-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(4-사이클로프로필-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-2-메틸아미노-N-[(S)-2-옥소-1-(5-피페라진-1-일메틸-나프탈렌-1-일메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-2-메틸아미노-N-[(S)-1-(4-모폴린-4-일메틸-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-{(S)-1-[6-(3,5-다이메틸-이속사졸-4-일메틸)-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-2-메틸아미노-N-[(S)-2-옥소-1-(4-피페리딘-1-일메틸-나프탈렌-1-일메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(2-메톡시-6-피페라진-1-일메틸-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-2-메틸아미노-N-[(S)-2-옥소-1-(4-피페라진-1-일메틸-나프탈렌-1-일메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(8-사이클로프로필-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(2-메톡시-6-페닐-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
6-메톡시-5-[(S)-3-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸]-나프탈렌-2-카복실산 메틸 에스터 하이드로클로라이드;
6-메톡시-5-[(S)-3-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸]-나프탈렌-2-카복실산;
(S)-N-[(S)-1-(6-메탄설폰일아미노카본일-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드;
(S)-N-{(S)-1-[2-메톡시-5-(프로판-1-설폰일아미노카본일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(5-메탄설폰일아미노카본일-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-{(S)-1-[2-메톡시-6-(프로판-1-설폰일아미노카본일)-나프탈렌-1-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
6-메톡시-5-[(S)-3-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸]-나프탈렌-1-카복실산 메틸 에스터 하이드로클로라이드;
5-[(S)-3-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸]-나프탈렌-1-카복실산 하이드로클로라이드;
5-[(S)-3-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸]-나프탈렌-1-카복실산 메틸 에스터 하이드로클로라이드;
7-메톡시-8-[(S)-3-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸]-나프탈렌-2-카복실산 메틸 에스터 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(5-시아노-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
5-[(S)-3-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸]-나프탈렌-1-카복실산 아미드;
6-메톡시-5-[(S)-3-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸]-나프탈렌-2-카복실산 아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(7-시아노-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(6-시아노-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(5-시아노-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(7-시아노-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
8-[(S)-3-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸]-나프탈렌-2-카복실산 아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(8-시아노-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)부탄아미드 트라이플루오로아세테이트;
(S)-N-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(프로필아미노)프로판아미드;
(S)-N-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(이소부틸아미노)프로판아미드;
(S)-N-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(에틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드;
(S)-2-(아제티딘-3-일아미노)-N-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)프로판아미드 다이하이드로클로라이드;
(S)-N-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(에틸아미노)부탄아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-((S)-1-((5-플루오로-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-((S)-1-((6-플루오로-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-((S)-1-((6-클로로-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-((S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(사이클로프로필메틸아미노)프로판아미드;
(S)-2-메틸아미노-N-{(S)-2-옥소-1-[5-(1H-테트라졸-5-일)-나프탈렌-1-일메틸]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-프로피온아미드 하이드로클로라이드; 및
(S)-N-((S)-1-((5-아세틸-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항에 있어서,
Z가 페닐인 화합물로서,
(S)-N-[(S)-1-(5-플루오로-2-메톡시-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(2-메톡시-5-트라이플루오로메틸-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(5-브로모-2-메톡시-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(5-클로로-2-메톡시-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(2,5-다이플루오로-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-2-메틸아미노-N-((S)-2-옥소-1-펜타플루오로페닐메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(4-클로로-2-메톡시-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(4-브로모-2-메톡시-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(2,5-다이클로로-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(5-클로로-2-플루오로-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(5-요오도-2-메톡시-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(5-이소프로필-2-메톡시-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-((S)-1-벤질-8-벤질옥시-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-((S)-1-벤질-2-옥소-8-펜에틸옥시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-((S)-1-벤질-8-메톡시-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-벤질-2-옥소-8-(3-페닐-프로폭시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-(1-벤질-8-브로모-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-2-메틸아미노-N-[(S)-2-옥소-1-(2,3,5,6-테트라메틸-벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(2,3-다이메틸-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(2-클로로-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(2,6-다이메틸-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-((S)-1-벤질-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(2,4-다이메틸-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-2-메틸아미노-N-[(S)-1-(2-메틸-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-(1-바이페닐-2-일메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-(1-바이페닐-3-일메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-2-메틸아미노-N-[1-(6-메틸-바이페닐-3-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-(1-벤질-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드; 및
(S)-N-(1-바이페닐-4-일메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항에 있어서,
Z가 C3 -7-사이클로알킬과 융합된 아릴인 화합물로서,
(S)-N-[(S)-1-(2-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항에 있어서,
Z가 헤테로아릴인 화합물로서,
(S)-2-메틸아미노-N-[(S)-1-(1-메틸-1H-인다졸-3-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-((S)-1-벤조[d]이속사졸-3-일메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-2-(메틸아미노)-N-((S)-2-옥소-1-(티오펜-2-일메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)프로판아미드 하이드로클로라이드;
(S)-2-메틸아미노-N-((S)-2-옥소-1-티오펜-3-일메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-2-메틸아미노-N-((S)-2-옥소-1-티아졸-5-일메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-2-메틸아미노-N-((S)-2-옥소-1-티아졸-2-일메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-2-메틸아미노-N-((S)-1-옥사졸-5-일메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-2-메틸아미노-N-((S)-2-옥소-1-피리딘-3-일메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-2-메틸아미노-N-((S)-2-옥소-1-피리딘-2-일메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-2-메틸아미노-N-((S)-2-옥소-1-피리딘-4-일메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-2-메틸아미노-N-[(S)-1-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-2-아미노-N-((S)-1-((3-메톡시퀴놀린-4-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)부탄아미드;
(S)-2-(2-하이드록시에틸아미노)-N-((S)-1-((3-메톡시퀴놀린-4-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)부탄아미드;
(S)-N-[(S)-1-(5-브로모-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-((S)-1-벤조[b]티오펜-3-일메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-메틸아미노-프로피온아미드;
(S)-2-메틸아미노-N-((S)-2-옥소-1-퀴놀린-4-일메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-2-메틸아미노-N-((S)-2-옥소-1-퀴놀린-5-일메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(3-에틴일-퀴놀린-4-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(3-메톡시-[1,8]나프티리딘-4-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(2-클로로-3-메틸-퀴놀린-4-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-2-메틸아미노-N-[(S)-1-(3-메틸-퀴놀린-4-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(3-클로로-[1,8]나프티리딘-4-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-2-메틸아미노-N-{(S)-2-옥소-1-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-퀴놀린-4-일메틸]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-2-메틸아미노-N-[(S)-1-(3-메틸-이소퀴놀린-4-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-((S)-1-이소퀴놀린-4-일메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-((S)-1-신놀린-4-일메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-2-메틸아미노-N-((S)-1-[1,8]나프티리딘-4-일메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(3-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-((S)-1-벤조[b]티오펜-7-일메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-2-메틸아미노-N-[(S)-2-옥소-1-(1-옥시-퀴놀린-4-일메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-2-메틸아미노-N-[2-옥소-1-(3-페닐-이속사졸-5-일메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-((S)-1-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 다이하이드로클로라이드; 및
(S)-N-((S)-1-((2,6-비스(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - (S)-N-[(S)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(2-에톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(5-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(5-시아노-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-2-메틸아미노-N-{(S)-2-옥소-1-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-나프탈렌-1-일메틸]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(2-메톡시-6-트라이플루오로메틸-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(2-클로로-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-((S)-1-((5-플루오로-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드;
(S)-N-((S)-1-((6-플루오로-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드; 및
(S)-N-((S)-1-((6-클로로-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - (S)-2-메틸아미노-N-((S)-2-옥소-1-퀴놀린-4-일메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-2-메틸아미노-N-((S)-2-옥소-1-퀴놀린-5-일메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(3-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-((S)-1-이소퀴놀린-4-일메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-2-메틸아미노-N-{(S)-2-옥소-1-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-퀴놀린-4-일메틸]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일}-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-2-메틸아미노-N-[(S)-1-(3-메틸-퀴놀린-4-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(3-에틴일-퀴놀린-4-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-2-메틸아미노-N-[(S)-1-(3-메틸-이소퀴놀린-4-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(2-클로로-3-메틸-퀴놀린-4-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드; 및
(S)-N-((S)-1-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 다이하이드로클로라이드
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - (S)-2-메틸아미노-N-[(S)-1-(1-메틸-1H-인다졸-3-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-((S)-1-신놀린-4-일메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-2-메틸아미노-N-((S)-1-[1,8]나프티리딘-4-일메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(3-메톡시-[1,8]나프티리딘-4-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-[(S)-1-(3-클로로-[1,8]나프티리딘-4-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-((S)-1-벤조[d]이속사졸-3-일메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드; 및
(S)-N-((S)-1-벤조[b]티오펜-3-일메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-2-메틸아미노-프로피온아미드
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 활성 성분으로서 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물. - 암의 치료적 처치 및/또는 예방적 처치용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도,
- 암의 치료적 처치 및/또는 예방적 처치를 위한. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도,
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
암의 치료적 처치 및/또는 예방적 처치에 사용하기 위한 화합물. - 치료적 효과량의 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, 암을 치료하거나 개선하는 방법.
- 상기된 바와 같은 발명.
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