JP2012515713A - ベンゾジアゼピン−2−オン誘導体 - Google Patents
ベンゾジアゼピン−2−オン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012515713A JP2012515713A JP2011530181A JP2011530181A JP2012515713A JP 2012515713 A JP2012515713 A JP 2012515713A JP 2011530181 A JP2011530181 A JP 2011530181A JP 2011530181 A JP2011530181 A JP 2011530181A JP 2012515713 A JP2012515713 A JP 2012515713A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- methyl
- oxo
- tetrahydro
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 0 C*C1(C)C=CC(*(C)CN(CC2NC(C(*)(*)NC(*)=O)=O)C3=CCCC=C3C(C*)CCC2=O)=CC=C1 Chemical compound C*C1(C)C=CC(*(C)CN(CC2NC(C(*)(*)NC(*)=O)=O)C3=CCCC=C3C(C*)CCC2=O)=CC=C1 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/12—1,5-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,5-benzodiazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
本発明は、医薬の分野において有用なベンゾジアゼピン−2−オン誘導体に関する。この化合物は、Diacylglycerol O−acyltransferase type 1(以下、「DGAT1」ともいう)阻害作用を有し、高脂血症、糖尿病、肥満症の治療剤及び/又は予防剤として有用である。
肥満は、運動不足や過剰なエネルギー摂取、加齢などの背景により、エネルギーバランスがくずれ、余剰となったエネルギーが主に中性脂肪(トリアシルグリセロール、TG)として脂肪組織に蓄積され、その結果、体重、体脂肪量が増加した状態である。近年、内臓性脂肪の蓄積を伴う肥満を上流として、糖尿病、脂質代謝異常、高血圧など複数の危険因子が集積する、メタボリックシンドロームの概念が確立し、その診断基準、治療のガイドラインが策定された(日本肥満学会誌、12、臨時増刊号、2006)。メタボリックシンドロームは動脈硬化、心血管障害、脳血管障害のリスクを上昇させることから、これらの疾患を予防する上で、肥満症治療の重要性が認識されている。
しかしながら、肥満症治療の必要性が重要視される一方で、現在の肥満症の薬剤治療は非常に限られており、作用がより明確で、副作用の少ない、新たな抗肥満薬の出現が望まれている。
生体内には、ほとんど全ての臓器に存在し、de novoのGT合成を行う、グリセロールリン酸経路と、主として小腸からの脂肪酸吸収に関与しているモノアシルグリセロール経路の2種類のTG合成経路が存在する。ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ(DGAT,EC2.3.1.20)は小胞体に存在する膜結合型の酵素であり、TG合成の2つの経路に共通するTG合成の最終ステップ、すなわちアシルコエンザイムAのアシル基を1,2−ジアシルグリセロールの3位に転移しTGを生成する反応を触媒する(Prog.Lipid Res.,43,134−176.2004,Ann.Med.,36,252−261,2004)。
DGATにはDGAT1, 2の2種類のサブタイプが存在することが明らかになっている。DGAT1、2は異なる遺伝子によりコードされ、両者の間には有意な、遺伝子レベル、アミノ酸レベルでの相同性はない(Proc.Natl.Acad.Sci.USA.,95,13018−13023,1998,JBC,276,38870−38876,2001)。DGAT1は小腸、脂肪組織、肝臓などに存在し、小腸においては、脂質の吸収に、脂肪細胞においては、脂肪細胞への脂質の蓄積に、また肝臓においてはVLDLの分泌や肝臓中への脂質の蓄積に関与していると考えられている(Ann.Med.,36,252−261,2004,JBC,280,21506−21514,2005)。DGAT1のこれらの機能から、DGAT1阻害剤は、小腸での脂肪吸収抑制、脂肪組織、肝臓への脂肪の蓄積抑制、肝臓からの脂質の分泌の抑制により、メタボリックシンドロームを改善することが期待される。
DGAT1の生理作用及びDGAT1阻害の効果をin vivoで検討するために、DGAT1を遺伝子レベルで欠損させたDGAT1ノックアウトマウスが作製され、その解析が行われている。その結果、DGAT1ノックアウトマウスは、体脂肪量が野生型マウスより低く、高脂肪食負荷による、肥満、耐糖能異常、インスリン抵抗性、脂肪肝に対し耐性を示すことが明らかとなっている(Nature Genetics,25,87−90,2000,JCI,109,1049−1055,2002)。またDGAT1ノックアウトマウスはエネルギー消費が亢進すること、DGAT1ノックアウトマウスの脂肪組織を野生型マウスに移植することにより、高脂肪食負荷誘導の肥満、耐糖能異常に耐性になることなども報告されている(JCI,111,1715−1722,2003,Diabetes,53,1445−1451,2004)。これらに対し、逆に、DGAT1を脂肪組織に過剰発現させたマウスでは、高脂肪食負荷による肥満、糖尿病が増悪することが報告されている(Diabetes,51,3189−3195,2002,Diabetes,54,3379−3386)。
これらの結果から、DGAT1阻害剤は肥満や肥満に伴う2型糖尿病、脂質代謝異常、高血圧症、脂肪肝、動脈硬化症、脳血管障害、冠動脈疾患などの治療薬として、有効であると考えられる。
これまでに、DGAT1阻害作用を有する化合物としては、いくつかの化合物が知られているが、いずれも本発明の化合物とは構造が異なる(例えば、WO2004/100881号公報、WO2006/044775号公報、WO2006/113919号公報参照)。
また、WO99/66934号公報には、ベンゾジアゼピン−2−オン誘導体が開示されている。該文献に開示されたベンゾジアゼピン誘導体は、本願に係る化合物とは構造的に異なり、さらに、これらの化合物が、DGAT1阻害作用を有すること、また、高脂血症、糖尿病、肥満症の治療及び/または予防に有用であることについては、記載も示唆もされていない。
本発明の目的は、DGAT1阻害作用を有するベンゾジアゼピン−2−オン誘導体を提供することにある。
本発明者らは、DGAT1阻害作用を有する化合物を開発すべく鋭意検討を行い、本発明に係る化合物がDGAT1阻害作用を有する化合物として有効であることを見いだし、かかる知見に基づいて本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、式(I)
R1は、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子を示し;
R2は、水素原子又は低級アルキル基を示し;
R3及びR4は、それぞれ独立して低級アルキル基を示すか、或いは、R3、R4及びこれらが互いに結合する炭素原子が一緒になって形成する炭素数3乃至7のシクロアルキル基を示し;
R5は、
(1)フェニル基(該フェニル基は、ハロゲン原子及び低級アルコキシ基(該低級アルコキシ基は、同一又は異なる1乃至3のハロゲン原子で置換されていてもよい)からなる群より選択される基で、同一又は異なって1乃至3置換されていてもよい)、
(2)ピリジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チエニル基及びオキサゾリル基からなる群より選択されるヘテロアリール基(該へテロアリール基は、ハロゲン原子及び低級アルキル基(該低級アルキル基は、同一又は異なる1乃至3のハロゲン原子で置換されていてもよい)からなる群より選択される基で、同一又は異なって1乃至3置換されていてもよい)、
(3)−O−C3−6分岐低級アルキル基(該−O−C3−6分岐低級アルキル基は、同一又は異なる1乃至3のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(4)C3−7シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、トリフルオロメチル基で置換されていてもよい)、及び
(5)−N−C3−6分岐低級アルキル基又は−N(R7)R8(N、R7及びR8が一緒になって、5乃至7員環を形成する)
からなる群より選択される基を示し;
R6はそれぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、及び低級アルコキシカルボニルメチル基からなる群より選択される基を示し;
mは、0乃至2の整数を示し;
pは、1乃至4の整数を示し;そして
qは、1乃至5の整数を示す]で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、高脂血症、糖尿病、若しくは肥満症の治療剤及び/又は予防剤に関する。
また、本発明は、前記式(I)で表される化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
また、本発明は、前記式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするDGAT1阻害剤に関する。
また、本発明は、前記式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする高脂血症、糖尿病、肥満症の治療剤及び/又は予防剤に関する。
さらに、本発明は、前記式(I)で表される化合物と薬学的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物に関する。
本発明に係る化合物(I)又はその薬学的に許容される塩は、強力なDGAT1阻害作用を有しており、高脂血症、糖尿病、肥満症の治療及び/又は予防に有用である。
以下に本明細書において用いられる用語の意味について説明し、本発明に係る化合物について更に詳細に説明する。
「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
「低級アルキル基」とは、炭素数1乃至6の直鎖又は分岐を有するアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、1,1−ジメチルプロピル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、1,2−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、1−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基、3,3−ジメチルブチル基、1−エチルブチル基、2−エチルブチル基、1,2,2−トリメチルプロピル基、1−エチル−2−メチルプロピル基等が挙げられる。
「低級アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が前記低級アルキル基で置換された基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
「C3−7シクロアルキル基」とは、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。
本発明に係る式(I)
R1は、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子を示す。
R1が示す「ハロゲン原子」とは前記定義のハロゲン原子と同様の基が挙げられ、具体的には、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
R1としては、水素原子、塩素原子又はフッ素原子が好ましい。
R2は、水素原子又は低級アルキル基を示す。
R2が示す「低級アルキル基」とは、前記定義の低級アルキル基と同様の基を意味し、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基等が挙げられる。
R2としては、メチル基が好ましい。
R3及びR4は、それぞれ独立して低級アルキル基を示すか、或いは、R3、R4及びこれらが互いに結合する炭素原子が一緒になって形成する炭素数3乃至7のシクロアルキル基を示す(ただし、R3及びR4が共に水素原子である場合は除く)。
R3及びR4が示す低級アルキル基とは、前記定義の低級アルキル基と同様の基を意味し、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基等が挙げられる。
また、R3及びR4が示す、R3、R4及びこれらが互いに結合する炭素原子が一緒になって形成するC3−7シクロアルキル基とは、前記定義のC3−7シクロアルキル基と同様の基を意味する。
R3及びR4としては、共にメチル基であるか、又はR3、R4及びこれらが互いに結合する炭素原子が一緒になって形成するシクロプロピル基が好ましい。
R5は、
(1)フェニル基(該フェニル基は、ハロゲン原子及び低級アルコキシ基(該低級アルコキシ基は、同一又は異なる1乃至3のハロゲン原子で置換されていてもよい)からなる群より選択される基で、同一又は異なって1乃至3置換されていてもよい)、
(2)ピリジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チエニル基及びオキサゾリル基からなる群より選択されるヘテロアリール基(該へテロアリール基は、ハロゲン原子及び低級アルキル基(該低級アルキル基は、同一又は異なる1乃至3のハロゲン原子で置換されていてもよい)からなる群より選択される基で、同一又は異なって1乃至3置換されていてもよい)、
(3)−O−C3−6分岐低級アルキル基(該−O−C3−6分岐低級アルキルは、同一又は異なる1乃至3のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(4)−C3−7シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、トリフルオロメチル基で置換されていてもよい)、及び
(5)−N(H)−C3−6分岐低級アルキル基又は−N(R7)R8(N、R7及びR8が一緒になって、5乃至7員環を形成する)
からなる群より選択される基を示す。
(1)フェニル基(該フェニル基は、ハロゲン原子及び低級アルコキシ基(該低級アルコキシ基は、同一又は異なる1乃至3のハロゲン原子で置換されていてもよい)からなる群より選択される基で、同一又は異なって1乃至3置換されていてもよい)、
(2)ピリジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チエニル基及びオキサゾリル基からなる群より選択されるヘテロアリール基(該へテロアリール基は、ハロゲン原子及び低級アルキル基(該低級アルキル基は、同一又は異なる1乃至3のハロゲン原子で置換されていてもよい)からなる群より選択される基で、同一又は異なって1乃至3置換されていてもよい)、
(3)−O−C3−6分岐低級アルキル基(該−O−C3−6分岐低級アルキルは、同一又は異なる1乃至3のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(4)−C3−7シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、トリフルオロメチル基で置換されていてもよい)、及び
(5)−N(H)−C3−6分岐低級アルキル基又は−N(R7)R8(N、R7及びR8が一緒になって、5乃至7員環を形成する)
からなる群より選択される基を示す。
R5が示す(1)フェニル基(該フェニル基は、ハロゲン原子及び低級アルコキシ基(該低級アルコキシ基は、同一又は異なる1乃至3のハロゲン原子で置換されていてもよい)からなる群より選択される基で、同一又は異なって1乃至3置換されていてもよい)としては、例えば、フェニル基、4−クロロフェニル基、4−フルオロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、4−ジフルオロメトキシフェニル基、4−トリフルオロメトキシフェニル基、2−クロロ−4−フルオロフェニル基で表される基等が挙げられる。
また、R5が示す(2)ピリジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チエニル基及びオキサゾリル基からなる群より選択されるヘテロアリール基(該へテロアリール基は、ハロゲン原子及び低級アルキル基(該低級アルキル基は、同一又は異なる1乃至3のハロゲン原子で置換されていてもよい)からなる群より選択される基で、同一又は異なって1乃至3置換されていてもよい)としては、例えば、2−ピリジニル基、6−クロロ−2−ピリジニル基、3−フルオロ−2−ピリジニル基、5−フルオロ−2−ピリジニル基、2−フルオロ−4−ピリジニル基、6−フルオロ−2−ピリジニル基、5,6−ジフルオロ−2−ピリジニル基、5−メチル−2−ピラジニル基、1−メチル−2−イミダゾリル基、2−チアゾリル基、3−クロロ−2−チアゾリル基、3−クロロ−2−チエニル基、2−オキサゾリル基等が挙げられる。
また、R5が示す(3)−O−C3−6分岐低級アルキル基(該−O−C3−6分岐低級アルキル基は、同一又は異なる1乃至3のハロゲン原子で置換されていてもよい)とは、前記定義の低級アルキル基のうちの炭素数3乃至6の分岐したアルキル基と酸素原子とが結合した基を意味し、具体的には、例えば、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基等が挙げられる。
また、R5が示す(4)−C3−7シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、トリフルオロメチル基で置換されていてもよい)とは、前記定義の無置換のC3−7シクロアルキル基又はトリフルオロメチル基で置換されたC3−7シクロアルキル基を意味し、具体的には、例えば、1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル基、2−(トリフルオロメチル)シクロプロピル基、2−(トリフルオロメチル)シクロブチル基、3−(トリフルオロメチル)シクロブチル基、2−(トリフルオロメチル)シクロペンチル基、3−(トリフルオロメチル)シクロペンチル基、2−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル基、3−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル基、4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル基、2−(トリフルオロメチル)シクロヘプチル基、3−(トリフルオロメチル)シクロヘプチル基、4−(トリフルオロメチル)シクロヘプチル基等が挙げられる。
また、R5が示す(5)−N(H)−C3−6分岐低級アルキル基又は−N(R7)R8(N、R7及びR8が一緒になって、5乃至7員環を形成する)とは、前記定義の低級アルキル基のうちの炭素数3乃至6の分岐したアルキル基とNHとが結合した基、又は、窒素原子を環内に1つ含有する5乃至7員の脂肪族環を意味する。
該−N(H)−C3−6分岐低級アルキル基としては、具体的には、例えば、イソプロピルアミノ基、イソブチルアミノ基、sec−ブチルアミノ基、tert−ブチルアミノ基等が挙げられる。
該−N(R7)R8(N、R7及びR8が一緒になって、5乃至7員環を形成する)としては、具体的には、例えば、1−ピロリジニル基、1−ピペリジニル基、1−ホモピペリジニル基等が挙げられる。
該−N(H)−C3−6分岐低級アルキル基としては、具体的には、例えば、イソプロピルアミノ基、イソブチルアミノ基、sec−ブチルアミノ基、tert−ブチルアミノ基等が挙げられる。
該−N(R7)R8(N、R7及びR8が一緒になって、5乃至7員環を形成する)としては、具体的には、例えば、1−ピロリジニル基、1−ピペリジニル基、1−ホモピペリジニル基等が挙げられる。
R6は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、及び低級アルコキシカルボニルメチル基からなる群より選択される基を示す。
R6が示す低級アルキル基としては、前記定義の低級アルキル基と同様の基が挙げられる。
R6が示す低級アルコキシ基としては、前記定義の低級アルコキシ基と同様の基が挙げられる。
R6が示すハロゲン原子としては、前記定義のハロゲン原子と同様の基が挙げられる。
R6が示す低級アルコキシカルボニルメチル基としては、例えば、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルメチル基等が挙げられる。
mは、0乃至2の整数を示し、mとしては、0又は1が好ましい。
pは1乃至4の整数を示す。
qは1乃至5の整数を示す。
本発明の好ましい態様は、前記式(I)において、R2がメチル基である化合物又はその薬学的に許容される塩である。
本発明の別の好ましい態様は、前記式(I)において、
R2がメチル基であり;
R3及びR4が共にメチル基であるか、或いは、R3、R4及びこれらが互いに結合する炭素原子が一緒になって形成するシクロプロピル基であり;
mが0又は1である、化合物又はその薬学的に許容される塩である。
R2がメチル基であり;
R3及びR4が共にメチル基であるか、或いは、R3、R4及びこれらが互いに結合する炭素原子が一緒になって形成するシクロプロピル基であり;
mが0又は1である、化合物又はその薬学的に許容される塩である。
本発明の別の好ましい態様は、前記式(I)において、
R2がメチル基であり;
R3及びR4が共にメチル基であるか、或いは、R3、R4及びこれらが互いに結合する炭素原子とが一緒になって形成するシクロプロピル基であり;
mが0又は1であり;そして
R5が、
フェニル基(該フェニル基は、フッ素原子、塩素原子、ジフルオロメトキシ基及びトリフルオロメトキシ基からなる群より選択される基で同一又は異なって、1もしくは2置換されていてもよい)、
ピリジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チエニル基又はオキサゾリル基(該ピリジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チエニル基及びオキサゾリル基は、フッ素原子、塩素原子及びメチル基からなる群より選択される基で同一又は異なって、1もしくは2置換されていてもよい)、
tert−ブトキシ基、1−エチルプロポキシ基又は1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル基、
4−トリフルオロメチルシクロヘキシル基、及び
tert−ブチルアミノ基又はピペリジニル基:
からなる群より選択される基である、化合物又はその薬学的に許容される塩である。
R2がメチル基であり;
R3及びR4が共にメチル基であるか、或いは、R3、R4及びこれらが互いに結合する炭素原子とが一緒になって形成するシクロプロピル基であり;
mが0又は1であり;そして
R5が、
フェニル基(該フェニル基は、フッ素原子、塩素原子、ジフルオロメトキシ基及びトリフルオロメトキシ基からなる群より選択される基で同一又は異なって、1もしくは2置換されていてもよい)、
ピリジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チエニル基又はオキサゾリル基(該ピリジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チエニル基及びオキサゾリル基は、フッ素原子、塩素原子及びメチル基からなる群より選択される基で同一又は異なって、1もしくは2置換されていてもよい)、
tert−ブトキシ基、1−エチルプロポキシ基又は1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル基、
4−トリフルオロメチルシクロヘキシル基、及び
tert−ブチルアミノ基又はピペリジニル基:
からなる群より選択される基である、化合物又はその薬学的に許容される塩である。
本発明の別の好ましい態様は、前記式(I)において、
R2がメチル基であり;
R3及びR4が共にメチル基であるか、或いは、R3、R4及びこれらが互いに結合する炭素原子とが一緒になって形成するシクロプロピル基であり;
mが0又は1であり;そして
R5が、フェニル基、4−クロロフェニル基、4−フルオロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、4−ジフルオロメトキシフェニル基、4−トリフルオロメトキシフェニル基、5−フルオロ−2−ピリジニル基、2−フルオロ−4−ピリジニル基、3−クロロ−2−チアゾリル基、tert−ブトキシ基、1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル基、4−トリフルオロメチルシクロヘキシル基、及びtert−ブチルアミノ基からなる群より選択される基である、化合物又はその薬学的に許容される塩である。
R2がメチル基であり;
R3及びR4が共にメチル基であるか、或いは、R3、R4及びこれらが互いに結合する炭素原子とが一緒になって形成するシクロプロピル基であり;
mが0又は1であり;そして
R5が、フェニル基、4−クロロフェニル基、4−フルオロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、4−ジフルオロメトキシフェニル基、4−トリフルオロメトキシフェニル基、5−フルオロ−2−ピリジニル基、2−フルオロ−4−ピリジニル基、3−クロロ−2−チアゾリル基、tert−ブトキシ基、1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル基、4−トリフルオロメチルシクロヘキシル基、及びtert−ブチルアミノ基からなる群より選択される基である、化合物又はその薬学的に許容される塩である。
本発明の別の好ましい態様は、前記式(I)において、
R2がメチル基であり;
R3及びR4が共にメチル基であるか、或いは、R3、R4及びこれらが互いに結合する炭素原子が一緒になって形成するシクロプロピル基であり;
mが0又は1であり;そして
式(I)中の式(II):
R2がメチル基であり;
R3及びR4が共にメチル基であるか、或いは、R3、R4及びこれらが互いに結合する炭素原子が一緒になって形成するシクロプロピル基であり;
mが0又は1であり;そして
式(I)中の式(II):
4−トリフルオロメトキシフェニル基、3,5−ジクロロフェニル基、2−クロロフェニル基、4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル基、2−トリフルオロメチルフェニル基、2−フルオロフェニル基、2−トリフルオロメトキシフェニル基、4−トリフルオロメトキシフェニル基、3,5−ジフルオロフェニル基、3,4−ジクロロフェニル基、3,5−ジクロロフェニル基、4−クロロフェニル基、4−クロロ−3−フルオロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、3−メチルフェニル基、3−トリフルオロメトキシフェニル基、3,5−(ビストリフルオロメチル)フェニル基及び3−クロロ−5−フルオロフェニル基からなる群より選択される基である、化合物又はその薬学的に許容される塩である。
また、本発明の別の好ましい態様は、
前記式(I)において、
R2がメチル基であり;
R3及びR4が共にメチル基であるか、或いは、R3、R4及びこれらが互いに結合する炭素原子とが一緒になって形成するシクロプロピル基であり;
mが0又は1であり;そして
R5が、フェニル基、4−クロロフェニル基、4−フルオロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、4−ジフルオロメトキシフェニル基、4−トリフルオロメトキシフェニル基、5−フルオロ−2−ピリジニル基、2−フルオロ−4−ピリジニル基、3−クロロ−2−チアゾリル基、tert−ブトキシ基、1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル基、4−トリフルオロメチルシクロヘキシル基、及びtert−ブチルアミノ基からなる群より選択される基であり;
式(I)中の式(II):
前記式(I)において、
R2がメチル基であり;
R3及びR4が共にメチル基であるか、或いは、R3、R4及びこれらが互いに結合する炭素原子とが一緒になって形成するシクロプロピル基であり;
mが0又は1であり;そして
R5が、フェニル基、4−クロロフェニル基、4−フルオロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、4−ジフルオロメトキシフェニル基、4−トリフルオロメトキシフェニル基、5−フルオロ−2−ピリジニル基、2−フルオロ−4−ピリジニル基、3−クロロ−2−チアゾリル基、tert−ブトキシ基、1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル基、4−トリフルオロメチルシクロヘキシル基、及びtert−ブチルアミノ基からなる群より選択される基であり;
式(I)中の式(II):
4−トリフルオロメトキシフェニル基、3,5−ジクロロフェニル基、2−クロロフェニル基、4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル基、2−トリフルオロメチルフェニル基、2−フルオロフェニル基、2−トリフルオロメトキシフェニル基、4−トリフルオロメトキシフェニル基、3,5−ジフルオロフェニル基、3,4−ジクロロフェニル基、3,5−ジクロロフェニル基、4−クロロフェニル基、4−クロロ−3−フルオロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、3−メチルフェニル基、3−トリフルオロメトキシフェニル基、3,5−(ビストリフルオロメチル)フェニル基及び3−クロロ−5−フルオロフェニル基からなる群より選択される基である、化合物又はその薬学的に許容される塩である。
以上で説明した、R1、R2、R3、R4、R5、R6、p、q及びmの好ましい態様は、いずれを組み合わせてもよい。
本発明に係る化合物としては、例えば、実施例に記載の化合物が挙げられ、これらのうち、
4−フルオロ−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
4−フルオロ−N−(2−{[(3R)−8−フルオロ−1−メチル−5−(3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)ベンズアミド、
N−{1−[({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミド、
N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミド、
N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミド、
N−[2−({(3R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキシアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキシアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキシアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−2−フルオロイソニコチンアミド、
N−(2−{[(3R)−8−クロロ−5−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキシアミド、
N−(2−{[(3R)−8−クロロ−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキシアミド、
N−(2−{[(3R)−8−クロロ−5−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−2−フルオロイソニコチンアミド、
N−{(3R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}−2−メチル−N2−{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}アラニンアミド、
N−[(3R)−8−クロロ−5−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−メチル−N2−{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}アラニンアミド、
N−[(3R)−8−クロロ−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−メチル−N2−{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}アラニンアミド、
N−[2−({(3S)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−4−フルオロベンズアミド、
N−[1,1−ジメチル−2−({(3R)−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−2−オキソエチル]−4−フルオロベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
N−{1−[({(3R)−8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−8−クロロ−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−8−クロロ−5−(3,4−ジクロロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキシアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−1,3−チアゾール−2−カルボキシアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド、
N2−[(tert−ブチルアミノ)カルボニル]−N−[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−メチルアラニンアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−3,4−ジフルオロベンズアミド、
4−(ジフルオロメトキシ)−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミド、
3−クロロ−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]チオフェン−2−カルボキシアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−7,8−ジフルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
N−{1−[({(3R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミド、
N−[1−({[(3R)−5−(3,5−ジクロロベンジル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロプロピル]ベンズアミド、
N−{1−[({(3R)−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミド、
N−[1−({[(3R)−5−(4−クロロベンジル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロプロピル]ベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロベンジル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
4−フルオロ−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−5−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(2−クロロベンジル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
4−フルオロ−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミド、
4−フルオロ−N−(2−{[(3R)−8−フルオロ−5−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)ベンズアミド、
N−[2−({(3R)−5−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−4−フルオロベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(4−クロロ−3−フルオロベンジル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
tert−ブチル{1−[({(3R)−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}カルバメート、
4−クロロ−N−{1−[({(3R)−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミド、
N−{1−[({(3R)−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ピリジン−2−カルボキシアミド、
1−エチルプロピル{1−[({(3R)−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}カルバメート、
N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボキシアミド、及び
N−{1−[({(3R)−7−クロロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミドが好ましく、
4−フルオロ−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
N−{1−[({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミド、
N−[(3R)−8−クロロ−5−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−メチル−N2−{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}アラニンアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキシアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
4−(ジフルオロメトキシ)−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
4−フルオロ−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−5−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(2−クロロベンジル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
4−フルオロ−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミド、
4−フルオロ−N−(2−{[(3R)−8−フルオロ−5−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)ベンズアミド、
N−[2−({(3R)−5−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−4−フルオロベンズアミド、及び
tert−ブチル{1−[({(3R)−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}カルバメートがより好ましい。
4−フルオロ−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
4−フルオロ−N−(2−{[(3R)−8−フルオロ−1−メチル−5−(3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)ベンズアミド、
N−{1−[({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミド、
N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミド、
N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミド、
N−[2−({(3R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキシアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキシアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキシアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−2−フルオロイソニコチンアミド、
N−(2−{[(3R)−8−クロロ−5−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキシアミド、
N−(2−{[(3R)−8−クロロ−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキシアミド、
N−(2−{[(3R)−8−クロロ−5−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−2−フルオロイソニコチンアミド、
N−{(3R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}−2−メチル−N2−{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}アラニンアミド、
N−[(3R)−8−クロロ−5−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−メチル−N2−{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}アラニンアミド、
N−[(3R)−8−クロロ−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−メチル−N2−{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}アラニンアミド、
N−[2−({(3S)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−4−フルオロベンズアミド、
N−[1,1−ジメチル−2−({(3R)−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−2−オキソエチル]−4−フルオロベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
N−{1−[({(3R)−8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−8−クロロ−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−8−クロロ−5−(3,4−ジクロロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキシアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−1,3−チアゾール−2−カルボキシアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド、
N2−[(tert−ブチルアミノ)カルボニル]−N−[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−メチルアラニンアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−3,4−ジフルオロベンズアミド、
4−(ジフルオロメトキシ)−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミド、
3−クロロ−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]チオフェン−2−カルボキシアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−7,8−ジフルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
N−{1−[({(3R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミド、
N−[1−({[(3R)−5−(3,5−ジクロロベンジル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロプロピル]ベンズアミド、
N−{1−[({(3R)−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミド、
N−[1−({[(3R)−5−(4−クロロベンジル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロプロピル]ベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロベンジル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
4−フルオロ−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−5−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(2−クロロベンジル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
4−フルオロ−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミド、
4−フルオロ−N−(2−{[(3R)−8−フルオロ−5−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)ベンズアミド、
N−[2−({(3R)−5−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−4−フルオロベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(4−クロロ−3−フルオロベンジル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
tert−ブチル{1−[({(3R)−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}カルバメート、
4−クロロ−N−{1−[({(3R)−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミド、
N−{1−[({(3R)−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ピリジン−2−カルボキシアミド、
1−エチルプロピル{1−[({(3R)−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}カルバメート、
N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボキシアミド、及び
N−{1−[({(3R)−7−クロロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミドが好ましく、
4−フルオロ−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
N−{1−[({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミド、
N−[(3R)−8−クロロ−5−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−メチル−N2−{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}アラニンアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキシアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
4−(ジフルオロメトキシ)−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
4−フルオロ−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−5−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(2−クロロベンジル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
4−フルオロ−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミド、
4−フルオロ−N−(2−{[(3R)−8−フルオロ−5−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)ベンズアミド、
N−[2−({(3R)−5−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−4−フルオロベンズアミド、及び
tert−ブチル{1−[({(3R)−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}カルバメートがより好ましい。
次に本発明に係る化合物の製造方法について説明する。
(工程1)
本工程は、塩基の存在下、化合物(1)と化合物(2)とを反応させることにより、化合物(3)を製造する方法である。
本工程は、塩基の存在下、化合物(1)と化合物(2)とを反応させることにより、化合物(3)を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
該塩基の量は、化合物(1)1当量に対して、通常1乃至5当量、好ましくは、2乃至3当量である。
用いられる化合物(2)の量は、化合物(1)1当量に対して、通常1乃至3当量、好ましくは、1乃至2当量である。
Pro1は、アミノ基の保護基を意味し、文献(例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニックシンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、T.W.Green 著、第2版、John Wiley&Sons社、1991年等)等に記載の保護基が挙げられ、具体的には、例えば、Boc基が挙げられる。
反応温度は、通常室温乃至80℃、好ましくは、50乃至80℃である。
反応時間は、通常6乃至24時間、好ましくは、12乃至24時間である。
用いられる反応溶媒としては、反応に支障のない限り、特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
このようにして得られる化合物(3)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
(工程2)
本工程は、化合物(3)の有するニトロ基を還元することにより、化合物(4)を製造する方法である。
本工程は、化合物(3)の有するニトロ基を還元することにより、化合物(4)を製造する方法である。
本工程における還元反応は、当業者に周知の方法が用いられ、該還元方法としては、具体的には、例えば、水素、ギ酸、ギ酸アンモニウム又はヒドラジン水和物等とパラジウム、白金又はニッケル触媒等とを用いる接触還元法、塩化アンモニウムと鉄とを用いる還元法、メタノールと塩化スズを用いる還元法等が挙げられる。
本工程において用いられる還元剤の量は、化合物(3)1当量に対して、通常1乃至50当量、好ましくは2乃至20当量である。
また、水素添加による還元の場合、用いる触媒の量は、化合物(3)に対して、通常0.01乃至0.2当量、好ましくは、0.05乃至0.2当量である。
反応温度は、通常室温乃至50℃、好ましくは、室温乃至30℃である。
反応時間は、通常1乃至12時間、好ましくは、1乃至8時間である。
用いられる反応溶媒としては、反応に支障のない限り、特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
このようにして得られる化合物(4)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
(工程3)
本工程は、塩基及び縮合剤の存在下、化合物(4)を分子内で縮合することにより、化合物(5)を製造する方法である。
本工程は、塩基及び縮合剤の存在下、化合物(4)を分子内で縮合することにより、化合物(5)を製造する方法である。
用いられる塩基としては、例えば、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
当該塩基の量は、化合物(4)1当量に対して、通常1乃至2当量、好ましくは、1乃至1.5当量である。
また、反応系中に、縮合補助剤を加えてもよい。
用いられる縮合剤としては、例えば、カルボニルジイミダゾール、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、ジピリジルジスルフィド−トリフェニルホスフィン等が挙げられる。
当該縮合剤の量は、化合物(4)1当量に対して、通常1乃至2当量、好ましくは、1乃至1.5当量である。
縮合補助剤としては、例えば、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、N−ヒドロキシスクシンイミド等が挙げられる。
用いられる縮合補助剤の量は、化合物(4)1当量に対して、通常1乃至2当量、好ましくは、1乃至1.5当量である。
反応温度は、通常室温乃至80℃、好ましくは、室温乃至50℃である。
反応時間は、通常1乃至24時間、好ましくは、1乃至12時間である。
用いられる反応溶媒としては、反応に支障のない限り、特に限定されないが、例えば、DMF、ジクロロメタン、クロロホルム、THF等及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
このようにして得られる化合物(I)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
(工程4)
本工程は、塩基の存在下、化合物(5)と化合物(6)とを反応させることにより、化合物(7)を製造する方法である。
本工程は、塩基の存在下、化合物(5)と化合物(6)とを反応させることにより、化合物(7)を製造する方法である。
用いられる塩基としては、例えば、ナトリウムtert−アミルオキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム等が挙げられる。
当該塩基の量は、化合物(5)1当量に対して、通常1乃至5当量、好ましくは、1乃至2当量である。
用いられる化合物(6)としては、具体的には、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化イソプロピル、フルオロメチルトシラート等が挙げられる。
当該化合物(6)の量は、化合物(5)1当量に対して、通常1乃至5当量、好ましくは、1乃至2当量である。
反応温度は、通常−20乃至室温、好ましくは、−20乃至0℃である。
反応時間は、通常1乃至8時間、好ましくは、1乃至3時間である。
用いられる反応溶媒としては、反応に支障のない限り、特に限定されないが、例えば、DMF、NMP、DMA、THF、エーテル等及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
このようにして得られる化合物(7)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
(工程5)
本工程は、化合物(7)の有するアミノ基の保護基Pro1を除去することにより、化合物(8)を製造する方法である。
本工程は、化合物(7)の有するアミノ基の保護基Pro1を除去することにより、化合物(8)を製造する方法である。
本工程における反応は、文献記載(例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニックシンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、T.W.Green 著、第2版、John Wiley&Sons社、1991年等)、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物(8)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
このようにして得られる化合物(8)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
(工程6)
本工程は、化合物(8)と化合物(9)又はその反応性誘導体とを反応させることにより、化合物(10)を製造する方法である。
本工程は、化合物(8)と化合物(9)又はその反応性誘導体とを反応させることにより、化合物(10)を製造する方法である。
本反応は、文献記載の方法(例えば、ペプチド合成の基礎と実験、泉屋信夫他、丸善、1983年、コンプリヘンシブ オーガニック シンセシス(Comprehensive Organic Synthesis)、第6巻、Pergamon Press社、1991年、等)、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、通常のアミド形成反応を行えばよく、即ち、当業者に周知の縮合剤を用いて行うか、或いは、当業者に利用可能なエステル活性化方法、混合酸無水物法、酸クロリド法、カルボジイミド法等により行うことができる。このようなアミド形成試薬としては、例えば塩化チオニル、塩化オキザリル、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−メチル−2−ブロモピリジニウムアイオダイド、N,N’−カルボニルジイミダゾ−ル、ジフェニルホスホリルクロリド、ジフェニルホスホリルアジド、N,N’−ジスクシニミジルカルボネ−ト、N,N’−ジスクシニミジルオキザレ−ト、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル又はベンゾトリアゾ−1−イル−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト等が挙げられ、中でも例えば塩化チオニル、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト等が好適である。またアミド形成反応においては、上記アミド形成試薬と共に塩基、縮合補助剤を用いてもよい。
用いられる塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピロリジン、N−メチルピペリジン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、1,5−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)等の第3級脂肪族アミン;例えばピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン又はイソキノリン等の芳香族アミン等が挙げられ、中でも例えば第3級脂肪族アミン等が好ましく、特に例えばトリエチルアミン又はN,N−ジイソプロピルエチルアミン等が好適である。
用いられる塩基の量は、化合物(9)又はその反応性誘導体1当量に対して、通常1乃至10当量、好ましくは1乃至5当量である。
用いられる縮合補助剤としては、例えばN−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル水和物、N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミド又は3−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアゾ−ル等が挙げられ、中でも例えばN−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル等が好適である。
当該縮合補助剤の量は、化合物(9)又はその反応性誘導体1当量に対して、通常1乃至10当量、好ましくは、1乃至2当量である。
用いられる化合物(8)の量は、化合物(9)又はその反応性誘導体1当量に対して、通常、1乃至10当量、好ましくは、1乃至2当量である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、例えば不活性溶媒が挙げられ、反応に支障のない限り、特に限定されないが、具体的には、例えばDMF、塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、酢酸メチル、アセトニトリル、ベンゼン、キシレン、トルエン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、好適な反応温度確保の点から、例えば塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、アセトニトリル又はN,N−ジメチルホルムアミド等が好ましい。
反応時間は、通常1乃至24時間、好ましくは1乃至12時間である。
反応温度は、通常0度乃至溶媒の沸点温度、好ましくは室温乃至80度である。
本工程において用いられる塩基、アミド形成試薬、縮合補助剤は、1種又はそれ以上組み合わせて、使用することができる。
このようにして得られる化合物(10)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
このようにして得られる化合物(10)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
(工程7−1)
本工程は、塩基、パラジウム触媒及びホスフィン配位子の存在下、化合物(10)と化合物(11)とを反応させることにより、本発明に係る化合物(I−1)を製造する方法である。
本工程は、塩基、パラジウム触媒及びホスフィン配位子の存在下、化合物(10)と化合物(11)とを反応させることにより、本発明に係る化合物(I−1)を製造する方法である。
用いられる塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムtert−アミルオキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、リチウムヘキサメリルジシラジド、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等が挙げられる。
当該塩基の量は、化合物(10)1当量に対して、通常1乃至10当量、好ましくは、1乃至5当量である。
用いられるパラジウム触媒としては、例えば、Pd2(dba)3、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、アリルパラジウム クロリド ダイマー等が挙げられる。
当該パラジウム触媒の量は、化合物(10)1当量に対して、通常0.01乃至0.2当量、好ましくは、0.05乃至0.2当量である。
ホスフィン配位子としては、例えば、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(「XPhos」ともいう)等が挙げられる。
当該ホスフィン配位子の量は、化合物(10)1当量に対して、通常0.02乃至0.4当量、好ましくは、0.1乃至0.4当量である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、反応に支障のない限り、特に限定されないが、具体的には、例えば、tert−ブタノール、トルエン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
反応時間は、通常1乃至48時間、好ましくは1乃至12時間である。
反応温度は、通常 室温乃至溶媒の沸点、好ましくは90度乃至溶媒の沸点である。
このようにして得られる化合物(I−1)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
このようにして得られる化合物(I−1)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
(工程7−2)
本工程は、塩基の存在下、化合物(10)と化合物(12)とを反応させることにより、本発明に係る化合物(I−2)を製造する方法である。
本工程は、塩基の存在下、化合物(10)と化合物(12)とを反応させることにより、本発明に係る化合物(I−2)を製造する方法である。
用いられる塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、ナトリウムtert−ブトキシド等が挙げられる。
当該塩基の量は、化合物(10)1当量に対して、通常1乃至10当量、好ましくは、1乃至3当量である。
用いられる化合物(12)の量は、化合物(10)1当量に対して、通常1乃至10当量、好ましくは、1乃至2当量である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、反応に支障のない限り、特に限定されないが、具体的には、例えば、DMF、NMP、DMA、DMSO等が挙げられる。
また、本工程においては、反応を促進させるため、NaI又はKIを加えてもよい。
用いられるNaI又はKIの量は、化合物(10)1当量に対して、通常1乃至10当量、好ましくは、1乃至5当量である。
反応時間は、通常乃至12時間、好ましくは1乃至6時間である。
反応温度は、通常室温乃至80度、好ましくは50乃至80度である。
このようにして得られる化合物(I−2)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
本発明に係るベンゾジアゼピン−2−オン誘導体は、薬学的に許容される塩として存在することができ、当該塩は、前記(I)、(I−1)又は(I−2)で表される化合物を用いて、常法に従って製造することができる。
当該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩;硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩;ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩等のアリ−ルスルホン酸塩;フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩;及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸等の有機酸である酸付加塩を挙げることができる。
また、本発明の化合物が酸性基を当該基内に有している場合、例えばカルボキシル基等を有している場合には、当該化合物を塩基で処理することによっても、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。当該塩基付加塩としては、例えば例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、グアニジン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基による塩が挙げられる。
さらに本発明の化合物は、遊離化合物又はその塩の任意の水和物又は溶媒和物として存在してもよい。
また逆に塩又はエステルから遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。
また、本発明に係る化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合がある。これらの異性体は、すべて本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。更にこれらの異性体の任意の混合物も本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。
一般式(I)で表される化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、そしてそのような投与に適する形態に製剤化することにより、これを用いた高脂血症、糖尿病、肥満症の治療および/又は予防剤を提供する。
本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ、薬剤学的に許容される添加剤を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤;又は例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
これらの製剤は、本発明の化合物を全薬剤1.0〜100重量%、好ましくは1.0〜60重量%の割合で含有することができる。これらの製剤は、また、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。
本発明の化合物は、高脂血症、糖尿病、肥満症等に有効な薬剤(以下、「併用用薬剤」という。)と組み合わせて使用することができる。かかる薬剤は、前記疾病の予防又は治療において、同時に、別々に、又は順次に投与することが可能である。本発明の化合物を1又は2以上の併用用薬剤と同時に使用する場合、単一の投与形態である医薬組成物とすることができる。しかしながら、コンビネーション療法においては、本発明の化合物を含む組成物と併用用薬剤とを、投与対象に対し、異なった包装として、同時に、別々に、または順次に投与してもよい。それらは、時間差をおいて投与してもよい。
併用用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、1)本発明の化合物と併用用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、2)本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、3)本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、4)本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、5)本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明の化合物;併用用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)等が挙げられる。本発明の化合物と併用用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
本発明の化合物を例えば臨床の場で使用する場合、その投与量及び投与回数は患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする処置効果の種類と範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人1日あたり、0.01〜100mg/kg、好ましくは0.03〜1mg/kgを1〜数回に分けて、また非経口投与の場合は、0.001〜10mg/kg、好ましくは0.001〜0.1mg/kgを1〜数回に分けて投与するのが好ましい。
本発明に係る化合物の効果的な量を哺乳類、とりわけヒトに投与するためには、いかなる適切な投与経路でも用いることができる。例えば、経口、直腸、局所、静脈、眼、肺、鼻などを用いることができる。投与形態の例としては、錠剤、トローチ、散剤、懸濁液、溶液、カプセル剤、クリーム、エアロゾールなどがあり、経口用の錠剤が好ましい。
経口用の組成物を調製するに際しては、通常の医薬用媒体であれば、いかなるものも用いることができ、そのような例としては、例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、香料添加剤、保存料、着色料などであり、経口用の液体組成物を調製する場合には、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液が挙げられ、担体としては、例えば、澱粉、砂糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられ、経口用の固体組成物を調製する場合には、例えば、パウダー、カプセル剤、錠剤などが挙げられ、中でも経口用の固体組成物が好ましい。
投与のしやすさから、錠剤やカプセル剤が最も有利な経口投与形態である。必要ならば、錠剤は、標準の水性又は非水性の技術でコーティングすることができる。
上記の通常の投与形態に加えて、式(I)に係る化合物は、例えば、U.S.特許番号3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、3,630,200及び4,008,719に記載の放出制御手段及び/又はデリバリー装置によっても、投与することができる。
経口投与に適した本発明に係る医薬組成物は、パウダー又は顆粒として、或いは水溶性の液体、非水溶性の液体、水中油型のエマルジョン又は油中水型のエマルジョンとして、それぞれがあらかじめ決められた量の活性成分を含むカプセル剤、カシュー剤又は錠剤を挙げることができる。そのような組成物は、薬剤学上いかなる方法を用いて調製することができるが、すべての方法は、活性成分と1又は2以上の必要な成分からなる担体とを一緒にする方法も含まれる。
一般に、活性成分と液体の担体又はよく分離された固体の担体或いは両方とを均一かつ充分に混合し、次いで、必要ならば、生産物を適当な形にすることにより、組成物は調製される。例えば、錠剤は、圧縮と成形により、必要に応じて、1又は2以上の副成分と共に調製される。圧縮錠剤は、適当な機械で、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性な賦形剤、界面活性剤又は分散剤と混合して、活性成分をパウダーや顆粒などの形に自由自在に圧縮することにより調製される。
成形された錠剤は、パウダー状の湿った化合物と不活性な液体の希釈剤との混合物を適当な機械で成形することにより調製される。好ましくは、各錠剤は、活性成分を約1mg乃至1g含み、各カシュー剤又はカプセル剤は、活性成分を約1mg乃至500mg含む。
成形された錠剤は、パウダー状の湿った化合物と不活性な液体の希釈剤との混合物を適当な機械で成形することにより調製される。好ましくは、各錠剤は、活性成分を約1mg乃至1g含み、各カシュー剤又はカプセル剤は、活性成分を約1mg乃至500mg含む。
式(I)の化合物についての医薬上の投与形態の例は、次の通りである。
式(I)の化合物は、高脂血症、糖尿病又は肥満症に関連する疾患又は症状だけでなく、高脂血症、糖尿病又は肥満症の発症の治療/予防/遅延に用いられる他の薬剤と組み合わせて用いることができる。該他の薬剤は、通常用いられる投与経路又は投与量で、式(I)の化合物と同時に又は別々に投与することができる。
式(I)の化合物は、1又は2以上の薬剤と同時に使用する場合には、式(I)の化合物とこれらの他の薬剤とを含んだ医薬組成物が好ましい。
従って、本発明に係る医薬組成物は、式(I)の化合物に加えて、1又は2以上の他の活性成分も含む。式(I)の化合物と組み合わせて用いられる活性成分の例としては、以下の(a)乃至(i)が例示でき、これらを別々に投与するか、又は同じ医薬組成物で投与してもよいが、以下のものに限定されることはない。
(a)他のDGAT1阻害剤
(b)グルコキナーゼ活性化剤
(c)ビグアニド(例、ブホルミン、メトホルミン、フェンホルミン)
(d)PPARアゴニスト(例、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ノシグリタゾン)
(e)インスリン
(f)ソマトスタチン
(g)α−グルコシダーゼ阻害剤(例、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース)、
(h)インスリン分泌促進剤(例、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボムリド、グリクラジド、グリメルピリド、グリピジド、グリキジン、グリソキセピド、グリブリド、グリへキサミド、グリピナミド、フェンブタミド、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニド、レパグリニド)、及び
(i)DPP−IV(ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、例、シタグリプチン)
従って、本発明に係る医薬組成物は、式(I)の化合物に加えて、1又は2以上の他の活性成分も含む。式(I)の化合物と組み合わせて用いられる活性成分の例としては、以下の(a)乃至(i)が例示でき、これらを別々に投与するか、又は同じ医薬組成物で投与してもよいが、以下のものに限定されることはない。
(a)他のDGAT1阻害剤
(b)グルコキナーゼ活性化剤
(c)ビグアニド(例、ブホルミン、メトホルミン、フェンホルミン)
(d)PPARアゴニスト(例、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ノシグリタゾン)
(e)インスリン
(f)ソマトスタチン
(g)α−グルコシダーゼ阻害剤(例、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース)、
(h)インスリン分泌促進剤(例、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボムリド、グリクラジド、グリメルピリド、グリピジド、グリキジン、グリソキセピド、グリブリド、グリへキサミド、グリピナミド、フェンブタミド、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニド、レパグリニド)、及び
(i)DPP−IV(ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、例、シタグリプチン)
2番目の活性成分に対する式(I)の化合物の重量比は、幅広い制限の範囲内で変動し、さらに、各活性成分の有効量に依存する。従って、例えば、式(I)の化合物をPPARアゴニストと組み合わせて用いる場合には、式(I)の化合物のPPARアゴニストに対する重量比は、一般的に、約1000:1乃至1:1000であり、好ましくは、約200:1乃至1:200である。式(I)の化合物と他の活性成分との組み合わせは、前述の範囲内であるが、いずれの場合にも、各活性成分の有効量が用いられるべきである。
本発明に係る化合物又はその薬学的に許容される塩は、強力なDGAT1阻害作用を有しており、高脂血症、糖尿病、肥満症の治療及び/又は予防に有用である。
当業者は、種々の修正、組み合わせ、サブ組み合わせ又は変更が、所望の設計及び他の要因に依存して、本発明の精神及び範囲を逸脱せずに起こりうることを理解するであろう。
実施例
以下に製剤例、実施例及び参考例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
以下に製剤例、実施例及び参考例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
製剤例1
実施例1の化合物10部、重質酸化マグネシウム15部及び乳糖75部を均一に混合して、350μm以下の粉末状又は細粒状の散剤とした。この散剤をカプセル容器に入れてカプセル剤とした。
製剤例2
実施例1の化合物45部、澱粉15部、乳糖16部、結晶性セルロース21部、ポリビニルアルコール3部及び蒸留水30部を均一に混合した後、破砕造粒して乾燥し、次いで篩別して直径177乃至1410μmの大きさの顆粒剤とした。
製剤例3
製剤例2と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒剤96部に対してステアリン酸カルシウム3部を加えて圧縮成形し直径10mmの錠剤を作製した。
製剤例4
製剤例2の方法で得られた顆粒剤90部に対して結晶性セルロース10部及びステアリン酸カルシウム3部を加えて圧縮成形し、直径8mmの錠剤とした後、これにシロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作製した。
実施例1の化合物10部、重質酸化マグネシウム15部及び乳糖75部を均一に混合して、350μm以下の粉末状又は細粒状の散剤とした。この散剤をカプセル容器に入れてカプセル剤とした。
製剤例2
実施例1の化合物45部、澱粉15部、乳糖16部、結晶性セルロース21部、ポリビニルアルコール3部及び蒸留水30部を均一に混合した後、破砕造粒して乾燥し、次いで篩別して直径177乃至1410μmの大きさの顆粒剤とした。
製剤例3
製剤例2と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒剤96部に対してステアリン酸カルシウム3部を加えて圧縮成形し直径10mmの錠剤を作製した。
製剤例4
製剤例2の方法で得られた顆粒剤90部に対して結晶性セルロース10部及びステアリン酸カルシウム3部を加えて圧縮成形し、直径8mmの錠剤とした後、これにシロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作製した。
実施例のシリカゲルカラムクロマトグラフィーには、和光純薬社Wakogel(登録商標)C−300またはバイオタージ社製KP−Sil(登録商標)Silicaプレパックドカラムを用いた。分取用薄層クロマトグラフィーはメルク社製KieselgelTM60F254,Art.5744を用いた。塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーは富士シリシア化学社製Chromatorex(登録商標)NH(100−250meshまたは200−350mesh)を用いた。
1H−NMRはVarian社製Gemini(200MHz、300MHz)、Mercury(400MHz)、Inova(400MHz)を使用し、テトラメチルシランを標準物質として用いて測定した。またマススペクトルはWaters社製micromassZQを使用しエレクトロスプレイイオン化法(ESI)又は大気圧化学イオン化法(APCI)で測定した。
下記の実施例における略号の意味を以下に示す。
i−Bu:イソブチル基
n−Bu:n−ブチル基
t−Bu:tert−ブチル基
Boc:tert−ブトキシカルボニル基
Me:メチル基
Et:エチル基
Ph:フェニル基
i−Pr:イソプロピル基
n−Pr:n−プロピル基
CDCl3:重クロロホルム
CD3OD:重メタノール
DMSO−d6:重ジメチルスルホキシド
i−Bu:イソブチル基
n−Bu:n−ブチル基
t−Bu:tert−ブチル基
Boc:tert−ブトキシカルボニル基
Me:メチル基
Et:エチル基
Ph:フェニル基
i−Pr:イソプロピル基
n−Pr:n−プロピル基
CDCl3:重クロロホルム
CD3OD:重メタノール
DMSO−d6:重ジメチルスルホキシド
下記に核磁気共鳴スペクトルにおける略号の意味を示す。
s:シングレット
d:ダブレット
dd:ダブルダブレット
dt:ダブルトリプレット
ddd:ダブルダブルダブレット
Sept:セプテット
t:トリプレット
m:マルチプレット
br:ブロード
brs:ブロードシングレット
q:カルテット
J:カップリング定数
Hz:ヘルツ
s:シングレット
d:ダブレット
dd:ダブルダブレット
dt:ダブルトリプレット
ddd:ダブルダブルダブレット
Sept:セプテット
t:トリプレット
m:マルチプレット
br:ブロード
brs:ブロードシングレット
q:カルテット
J:カップリング定数
Hz:ヘルツ
実施例1
4−フルオロ−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミドの合成
参考例3の化合物を窒素雰囲気下、t−BuOHに溶かし、そこへ1−ブロモ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン、炭酸カリウム、2−ジシクロヘキシルー2’、4’、6’−トリイソプロピルビフェニル(X−Phos)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2(dba)3)を加え、脱気操作後、反応液を90度で終夜攪拌した。反応液を室温に冷却したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を減圧下除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜40:60)、目的化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.69(6H,s),3.39(3H,s),3.56(1H,dd,J=12.0,8Hz),4.24(1H,dd,J=12.0,8Hz),4.74(1H,dt,J=12.0,8Hz),6.67(2H,d,J=8Hz),6.76(1H,s),6.95−7.22(8H,m),7.79(2H,dd,J=12.0,8Hz).
ESI−MS(m/e):557[M+H]+
4−フルオロ−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミドの合成
参考例3の化合物を窒素雰囲気下、t−BuOHに溶かし、そこへ1−ブロモ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン、炭酸カリウム、2−ジシクロヘキシルー2’、4’、6’−トリイソプロピルビフェニル(X−Phos)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2(dba)3)を加え、脱気操作後、反応液を90度で終夜攪拌した。反応液を室温に冷却したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を減圧下除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜40:60)、目的化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.69(6H,s),3.39(3H,s),3.56(1H,dd,J=12.0,8Hz),4.24(1H,dd,J=12.0,8Hz),4.74(1H,dt,J=12.0,8Hz),6.67(2H,d,J=8Hz),6.76(1H,s),6.95−7.22(8H,m),7.79(2H,dd,J=12.0,8Hz).
ESI−MS(m/e):557[M+H]+
実施例2
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミドの合成
1−ブロモ−3,5−ジフルオロベンゼンを用いて、実施例1と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色油状物として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.69(3H,s),1.70(3H,s),3.39(3H,s),3.57(1H,dd,J=12.0,8Hz),4.18(1H,dd,J=12.0,8Hz),4.75(1H,dt,J=12.0,8Hz),6.15(2H,dd,J=10.0,2.2Hz),6.30(1H,tt,J=8.8,2.2Hz),6.75(1H,s),7.08−7.26(6H,m),7.80(2H,dd,J=8.0,4Hz).
ESI−MS(m/e):529[M+H]+
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミドの合成
1−ブロモ−3,5−ジフルオロベンゼンを用いて、実施例1と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色油状物として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.69(3H,s),1.70(3H,s),3.39(3H,s),3.57(1H,dd,J=12.0,8Hz),4.18(1H,dd,J=12.0,8Hz),4.75(1H,dt,J=12.0,8Hz),6.15(2H,dd,J=10.0,2.2Hz),6.30(1H,tt,J=8.8,2.2Hz),6.75(1H,s),7.08−7.26(6H,m),7.80(2H,dd,J=8.0,4Hz).
ESI−MS(m/e):529[M+H]+
実施例3
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミドの合成
1−ブロモ−3,5−ジクロロベンゼンを用いて、実施例1と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.69(3H,s),1.70(3H,s),3.40(3H,s),3.54(1H,dd,J=12.0,8Hz),4.20(1H,dd,J=12.0,8Hz),4.72(1H,dt,J=12.0,8Hz),6.51(2H,d,J=1.6Hz),6.73(1H,s),6.83(1H,m),7.00−7.23(6H,m),7.78−7.82(2H,m).
ESI−MS(m/e):562[M+H]+
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミドの合成
1−ブロモ−3,5−ジクロロベンゼンを用いて、実施例1と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.69(3H,s),1.70(3H,s),3.40(3H,s),3.54(1H,dd,J=12.0,8Hz),4.20(1H,dd,J=12.0,8Hz),4.72(1H,dt,J=12.0,8Hz),6.51(2H,d,J=1.6Hz),6.73(1H,s),6.83(1H,m),7.00−7.23(6H,m),7.78−7.82(2H,m).
ESI−MS(m/e):562[M+H]+
実施例4
4−フルオロ−N−(2−{[(3R)−8−フルオロ−5−(3−フルオロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)ベンズアミドの合成
1−ブロモ−3−フルオロベンゼンを用いて、実施例1と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色油状物として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.73(3H,s),1.74(3H,s),3.43(3H,s),3.61(1H,dd,J=12.0,8Hz),4.25(1H,dd,J=12.0,8Hz),4.78(1H,dt,J=12.0,8Hz),6.38−6.42(1H,m),6.47−6.49(1H,m),6.59(1H,dt,J=8.0,4Hz),6.82(1H,s),7.03−7.05(1H,m),7.08(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),7.13−7.20(4H,m),7.27(1H,dd,J=8.0,4Hz),7.83(2H,dd,J=12.0,8Hz).
ESI−MS(m/e):511[M+H]+
4−フルオロ−N−(2−{[(3R)−8−フルオロ−5−(3−フルオロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)ベンズアミドの合成
1−ブロモ−3−フルオロベンゼンを用いて、実施例1と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色油状物として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.73(3H,s),1.74(3H,s),3.43(3H,s),3.61(1H,dd,J=12.0,8Hz),4.25(1H,dd,J=12.0,8Hz),4.78(1H,dt,J=12.0,8Hz),6.38−6.42(1H,m),6.47−6.49(1H,m),6.59(1H,dt,J=8.0,4Hz),6.82(1H,s),7.03−7.05(1H,m),7.08(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),7.13−7.20(4H,m),7.27(1H,dd,J=8.0,4Hz),7.83(2H,dd,J=12.0,8Hz).
ESI−MS(m/e):511[M+H]+
実施例5
4−フルオロ−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミドの合成
1−ブロモ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンを用いて、実施例1と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色油状物として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.69(3H,s),1.70(3H,s),3.39(3H,s),3.57(1H,dd,J=11.3,9.7Hz),4.22(1H,dd,J=9.7,6.5Hz),4.72−4.78(1H,m),6.47(1H,s),6.59(1H,dd,J=8.2,2.3Hz),6.71(1H,d,J=8.2Hz),6.79(1H,s),6.97−7.25(7H,m),7.79(2H,dd,J=12.0,8Hz).
ESI−MS(m/e):577[M+H]+
4−フルオロ−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミドの合成
1−ブロモ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンを用いて、実施例1と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色油状物として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.69(3H,s),1.70(3H,s),3.39(3H,s),3.57(1H,dd,J=11.3,9.7Hz),4.22(1H,dd,J=9.7,6.5Hz),4.72−4.78(1H,m),6.47(1H,s),6.59(1H,dd,J=8.2,2.3Hz),6.71(1H,d,J=8.2Hz),6.79(1H,s),6.97−7.25(7H,m),7.79(2H,dd,J=12.0,8Hz).
ESI−MS(m/e):577[M+H]+
実施例6
N−(2−{[(3R)−5−(3−シアノフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミドの合成
1−ブロモ−3−シアノベンゼンを用いて、実施例1と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.69(3H,s),1.70(3H,s),3.40(3H,s),3.57(1H,dd,J=11.2,9.8Hz),4.25(1H,dd,J=9.8,6.6Hz),4.73−4.79(1H,m),6.70(1H,s),6.88−6.91(2H,m),6.99−7.20(7H,m),7.24−7.30(1H,m),7.77−7.82(2H,m).
ESI−MS(m/e):518[M+H]+
N−(2−{[(3R)−5−(3−シアノフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミドの合成
1−ブロモ−3−シアノベンゼンを用いて、実施例1と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.69(3H,s),1.70(3H,s),3.40(3H,s),3.57(1H,dd,J=11.2,9.8Hz),4.25(1H,dd,J=9.8,6.6Hz),4.73−4.79(1H,m),6.70(1H,s),6.88−6.91(2H,m),6.99−7.20(7H,m),7.24−7.30(1H,m),7.77−7.82(2H,m).
ESI−MS(m/e):518[M+H]+
実施例7
4−フルオロ−N−(2−{[(3R)−8−フルオロ−5−(2−フルオロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)ベンズアミドの合成
1−ブロモ−2−フルオロベンゼンを用いて、実施例1と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.70(6H,s),3.46−3.40(4H,m),4.42(1H,dd,J=9.3,6.8Hz),4.73−4.80(1H,m),6.82−7.01(6H,m),7.06−7.16(5H,m),7.77−7.81(2H,m).
ESI−MS(m/e):511[M+H]+
4−フルオロ−N−(2−{[(3R)−8−フルオロ−5−(2−フルオロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)ベンズアミドの合成
1−ブロモ−2−フルオロベンゼンを用いて、実施例1と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.70(6H,s),3.46−3.40(4H,m),4.42(1H,dd,J=9.3,6.8Hz),4.73−4.80(1H,m),6.82−7.01(6H,m),7.06−7.16(5H,m),7.77−7.81(2H,m).
ESI−MS(m/e):511[M+H]+
実施例8
N−(2−{[(3R)−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミドの合成
1−ブロモ−3,4−ジフルオロベンゼンを用いて、実施例1と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.69(3H,s),1.69(3H,s),3.40(3H,s),3.50(1H,dd,J=11.2,9.3Hz),4.21(1H,dd,J=9.3,6.6Hz),4.68−4.75(1H,m),6.36−6.40(1H,m),6.45−6.50(1H,m),6.73(1H,s),6.95−7.05(3H,m),7.08−7.18(4H,m),7.77−7.81(2H,m).
ESI−MS(m/e):529[M+H]+
N−(2−{[(3R)−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミドの合成
1−ブロモ−3,4−ジフルオロベンゼンを用いて、実施例1と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.69(3H,s),1.69(3H,s),3.40(3H,s),3.50(1H,dd,J=11.2,9.3Hz),4.21(1H,dd,J=9.3,6.6Hz),4.68−4.75(1H,m),6.36−6.40(1H,m),6.45−6.50(1H,m),6.73(1H,s),6.95−7.05(3H,m),7.08−7.18(4H,m),7.77−7.81(2H,m).
ESI−MS(m/e):529[M+H]+
実施例9
N−(2−{[(3R)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミドの合成
1−ブロモ−3,4−ジクロロベンゼンを用いて、実施例1と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.69(3H,s),1.70(3H,s),3.40(3H,s),3.53(1H,dd,J=11.7,9.8Hz),4.21(1H,dd,J=9.8,6.6Hz),4.69−4.75(1H,m),6.51(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),6.75−6.72(2H,m),6.97−7.06(2H,m),7.09−7.13(2H,m),7.16−7.23(3H,m),7.77−7.81(2H,m).
ESI−MS(m/e):561[M+H]+
N−(2−{[(3R)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミドの合成
1−ブロモ−3,4−ジクロロベンゼンを用いて、実施例1と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.69(3H,s),1.70(3H,s),3.40(3H,s),3.53(1H,dd,J=11.7,9.8Hz),4.21(1H,dd,J=9.8,6.6Hz),4.69−4.75(1H,m),6.51(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),6.75−6.72(2H,m),6.97−7.06(2H,m),7.09−7.13(2H,m),7.16−7.23(3H,m),7.77−7.81(2H,m).
ESI−MS(m/e):561[M+H]+
実施例10
4−フルオロ−N−(2−{[(3R)−8−フルオロ−1−メチル−5−(3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)ベンズアミドの合成
1−ブロモ−3−メチルベンゼンを用いて、実施例1と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.71(3H,s),1.72(3H,s),2.27(3H,s),3.39(3H,s),3.58(1H,dd,J=11.5,9.5Hz),4.23(1H,dd,J=9.5,6.6Hz),4.70−4.76(1H,m),6.51−6.48(2H,m),6.69(1H,d,J=7.3Hz),6.87(1H,s),6.92−6.97(1H,m),7.00−7.04(1H,m),7.06−7.14(4H,m),7.20(1H,dd,J=8.8,5.9Hz),7.78−7.81(2H,m).
ESI−MS(m/e):507[M+H]+
4−フルオロ−N−(2−{[(3R)−8−フルオロ−1−メチル−5−(3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)ベンズアミドの合成
1−ブロモ−3−メチルベンゼンを用いて、実施例1と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.71(3H,s),1.72(3H,s),2.27(3H,s),3.39(3H,s),3.58(1H,dd,J=11.5,9.5Hz),4.23(1H,dd,J=9.5,6.6Hz),4.70−4.76(1H,m),6.51−6.48(2H,m),6.69(1H,d,J=7.3Hz),6.87(1H,s),6.92−6.97(1H,m),7.00−7.04(1H,m),7.06−7.14(4H,m),7.20(1H,dd,J=8.8,5.9Hz),7.78−7.81(2H,m).
ESI−MS(m/e):507[M+H]+
実施例11
N−(2−{[(3R)−5−(3−クロロ−5−シアノフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミドの合成
3−ブロモ−5−クロロベンズニトリルを用いて、実施例1と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.68(3H,s,),1.69(3H,s,),3.40(3H,s),3.56(1H,dd,J=12.0,8Hz),4.23(1H,dd,J=8.0,4Hz),4.73−4.79(1H,m),6.68(1H,s),6.75(1H,s),6.84(1H,t,J=2Hz),7.02−7.14(5H,m),7.18−7.20(2H,m),7.80(2H,dt,J=8.0,4Hz).
ESI−MS(m/e):552[M+H]+
N−(2−{[(3R)−5−(3−クロロ−5−シアノフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミドの合成
3−ブロモ−5−クロロベンズニトリルを用いて、実施例1と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.68(3H,s,),1.69(3H,s,),3.40(3H,s),3.56(1H,dd,J=12.0,8Hz),4.23(1H,dd,J=8.0,4Hz),4.73−4.79(1H,m),6.68(1H,s),6.75(1H,s),6.84(1H,t,J=2Hz),7.02−7.14(5H,m),7.18−7.20(2H,m),7.80(2H,dt,J=8.0,4Hz).
ESI−MS(m/e):552[M+H]+
実施例12
N−{1−[({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミドの合成
参考例5の化合物を用いて、実施例1と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.08−1.26(2H,m),1.60−1.76(2H,m),3.35(3H,s),3.55(1H,dd,J=12.0,8Hz),4.17(1H,dd,J=8.0,4Hz),4.70−4.77(1H,m),6.64(2H,d,J=9Hz),6.73(1H,s),6.93−7.04(4H,m),7.17(1H,dd,J=8.8,5.7Hz),7.45−7.57(4H,m),7.82(2H,d,J=8Hz).
ESI−MS(m/e):557[M+H]+
N−{1−[({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミドの合成
参考例5の化合物を用いて、実施例1と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.08−1.26(2H,m),1.60−1.76(2H,m),3.35(3H,s),3.55(1H,dd,J=12.0,8Hz),4.17(1H,dd,J=8.0,4Hz),4.70−4.77(1H,m),6.64(2H,d,J=9Hz),6.73(1H,s),6.93−7.04(4H,m),7.17(1H,dd,J=8.8,5.7Hz),7.45−7.57(4H,m),7.82(2H,d,J=8Hz).
ESI−MS(m/e):557[M+H]+
実施例13
N−{1−[({(3R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミドの合成
参考例5の化合物および1−ブロモ−3、5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンを用いて、実施例1と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.13−1.18(1H,m),1.22−1.25(1H,m),1.65−1.67(1H,m),1.72−1.75(1H,m),3.37(3H,s),3.36−3.65(1H,m),4.19−4.23(1H,m),4.74−4.81(1H,m),6.73(1H,s),6.98−7.07(4H,m),7.18(1H,dd,J=8.8,5.9Hz),7.26−7.29(1H,m),7.52(2H,t,J=6.8Hz),7.54−7.58(2H,m),7.83(2H,d,J=6.8Hz).
ESI−MS(m/e):609[M+H]+
N−{1−[({(3R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミドの合成
参考例5の化合物および1−ブロモ−3、5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンを用いて、実施例1と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.13−1.18(1H,m),1.22−1.25(1H,m),1.65−1.67(1H,m),1.72−1.75(1H,m),3.37(3H,s),3.36−3.65(1H,m),4.19−4.23(1H,m),4.74−4.81(1H,m),6.73(1H,s),6.98−7.07(4H,m),7.18(1H,dd,J=8.8,5.9Hz),7.26−7.29(1H,m),7.52(2H,t,J=6.8Hz),7.54−7.58(2H,m),7.83(2H,d,J=6.8Hz).
ESI−MS(m/e):609[M+H]+
実施例14
N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミドの合成
参考例4の化合物を用いて、実施例1と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.69(3H,s),1.70(3H,s),3.39(3H,s),3.53−3.56(1H,m),4.23−4.27(1H,m),4.74−4.77(1H,m),6.67−6.69(2H,m,),6.77(1H,s),6.96−7.06(4H,m),7.18−7.22(2H,m),7.42−7.53(3H,m),7.77−7.79(2H,m).
ESI−MS(m/e):559[M+H]+
N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミドの合成
参考例4の化合物を用いて、実施例1と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.69(3H,s),1.70(3H,s),3.39(3H,s),3.53−3.56(1H,m),4.23−4.27(1H,m),4.74−4.77(1H,m),6.67−6.69(2H,m,),6.77(1H,s),6.96−7.06(4H,m),7.18−7.22(2H,m),7.42−7.53(3H,m),7.77−7.79(2H,m).
ESI−MS(m/e):559[M+H]+
実施例15
N−(2−{[(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)ベンズアミドの合成
参考例4の化合物およびブロモベンゼンを用いて、実施例1と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色油状物として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.71(6H,s),3.40(3H,s),3.60(1H,dd,J=12.0,9.6Hz),4.26(1H,dd,J=9.6,6Hz),4.77(1H,dt,J=12.0,6Hz),6.71(2H,d,J=7.8Hz),6.85−6.89(2H,m),6.93−6.96(1H,m),7.01−7.05(1H,m),7.18−7.23(4H,m),7.42−7.46(2H,m),7.49−7.53(1H,m),7.79(2H,d,J=5.3Hz).
ESI−MS(m/e):475[M+H]+
N−(2−{[(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)ベンズアミドの合成
参考例4の化合物およびブロモベンゼンを用いて、実施例1と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色油状物として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.71(6H,s),3.40(3H,s),3.60(1H,dd,J=12.0,9.6Hz),4.26(1H,dd,J=9.6,6Hz),4.77(1H,dt,J=12.0,6Hz),6.71(2H,d,J=7.8Hz),6.85−6.89(2H,m),6.93−6.96(1H,m),7.01−7.05(1H,m),7.18−7.23(4H,m),7.42−7.46(2H,m),7.49−7.53(1H,m),7.79(2H,d,J=5.3Hz).
ESI−MS(m/e):475[M+H]+
実施例16
N−(2−{[(3R)−8−フルオロ−5−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)ベンズアミドの合成
参考例4の化合物および1−ブロモ−4−フルオロベンゼンを用いて、実施例1と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色油状物として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.70(6H,s),3.41(3H,s),3.52(1H,dd,J=12.0,9.4Hz),4.26(1H,dd,J=9.4,6.2Hz),4.74(1H,dt,J=12.0,6.2Hz),6.65−6.69(2H,m),6.82(1H,s),6.89−6.97(3H,m),7.02(1H,dd,J=9.2,2.9Hz),7.13(1H,dd,J=9.0,5.9Hz),7.20(1H,d,J=6.6Hz),7.42−7.53(3H,m),7.79(2H,d,J=4.3Hz).
ESI−MS(m/e):493[M+H]+
N−(2−{[(3R)−8−フルオロ−5−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)ベンズアミドの合成
参考例4の化合物および1−ブロモ−4−フルオロベンゼンを用いて、実施例1と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色油状物として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.70(6H,s),3.41(3H,s),3.52(1H,dd,J=12.0,9.4Hz),4.26(1H,dd,J=9.4,6.2Hz),4.74(1H,dt,J=12.0,6.2Hz),6.65−6.69(2H,m),6.82(1H,s),6.89−6.97(3H,m),7.02(1H,dd,J=9.2,2.9Hz),7.13(1H,dd,J=9.0,5.9Hz),7.20(1H,d,J=6.6Hz),7.42−7.53(3H,m),7.79(2H,d,J=4.3Hz).
ESI−MS(m/e):493[M+H]+
実施例17
N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミドの合成
参考例4の化合物を用いて、実施例5と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色油状物として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.70(6H,s),3.39(3H,s),3.58(1H,dd,J=11.7,9.7Hz),4.23(1H,dd,J=9.7,6.5Hz),4.73−4.80(1H,m),6.47(1H,s),6.60(1H,dd,J=8.4,2.2Hz),6.71(1H,d,J=8.2Hz),6.79(1H,brs),6.96−7.01(1H,m),7.05(1H,dd,J=12.0,8Hz),7.16−7.24(3H,m),7.42−7.45(2H,m),7.49−7.53(1H,m),7.77−7.79(2H,m).
ESI−MS(m/e):559[M+H]+
N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミドの合成
参考例4の化合物を用いて、実施例5と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色油状物として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.70(6H,s),3.39(3H,s),3.58(1H,dd,J=11.7,9.7Hz),4.23(1H,dd,J=9.7,6.5Hz),4.73−4.80(1H,m),6.47(1H,s),6.60(1H,dd,J=8.4,2.2Hz),6.71(1H,d,J=8.2Hz),6.79(1H,brs),6.96−7.01(1H,m),7.05(1H,dd,J=12.0,8Hz),7.16−7.24(3H,m),7.42−7.45(2H,m),7.49−7.53(1H,m),7.77−7.79(2H,m).
ESI−MS(m/e):559[M+H]+
実施例18
N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミドの合成
参考例4の化合物および1−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンを用いて、実施例1と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色油状物として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.68(3H,s),1.69(3H,s),3.38−3.43(4H,m),4.46(1H,dd,J=9.4,6.2Hz),4.76(1H,dt,J=12.9,6.2Hz),6.77−6.86(3H,m),6.98(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),7.01−7.05(1H,m),7.10−7.12(1H,m),7.20−7.30(3H,m),7.40−7.52(3H,m),7.76−7.78(2H,m).
ESI−MS(m/e):529[M+H]+
N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミドの合成
参考例4の化合物および1−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンを用いて、実施例1と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色油状物として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.68(3H,s),1.69(3H,s),3.38−3.43(4H,m),4.46(1H,dd,J=9.4,6.2Hz),4.76(1H,dt,J=12.9,6.2Hz),6.77−6.86(3H,m),6.98(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),7.01−7.05(1H,m),7.10−7.12(1H,m),7.20−7.30(3H,m),7.40−7.52(3H,m),7.76−7.78(2H,m).
ESI−MS(m/e):529[M+H]+
実施例19
N−[2−({(3R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキシアミドの合成
参考例6の化合物を用いて、実施例13と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.62(6H,s),3.09(1H,dd,J=11.1,9.6Hz),3.39(3H,s),3.55(1H,dd,J=9.4,7Hz),4.04(1H,d,J=14.1Hz),4.31(1H,d,J=14.1Hz),4.61−4.64(1H,m),6.93(2H,t,J=5.1Hz),7.10(4H,ddd,J=33.5,13.2,6.5Hz),7.25(2H,d,J=8.6Hz),7.51(1H,td,J=8.4,2.7Hz),8.13(1H,dd,J=8.8,4.5Hz),8.30(1H,s),8.37(1H,d,J=2.7Hz).
ESI−MS(m/e):563.4[M+H]+
N−[2−({(3R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキシアミドの合成
参考例6の化合物を用いて、実施例13と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.62(6H,s),3.09(1H,dd,J=11.1,9.6Hz),3.39(3H,s),3.55(1H,dd,J=9.4,7Hz),4.04(1H,d,J=14.1Hz),4.31(1H,d,J=14.1Hz),4.61−4.64(1H,m),6.93(2H,t,J=5.1Hz),7.10(4H,ddd,J=33.5,13.2,6.5Hz),7.25(2H,d,J=8.6Hz),7.51(1H,td,J=8.4,2.7Hz),8.13(1H,dd,J=8.8,4.5Hz),8.30(1H,s),8.37(1H,d,J=2.7Hz).
ESI−MS(m/e):563.4[M+H]+
実施例20
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキシアミドの合成
参考例6の化合物を用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.63(3H,s),1.64(3H,s),3.32(3H,s),3.50(1H,dd,J=11.7,9.8Hz),4.08(1H,q,J=7.2Hz),4.72(1H,dt,J=12.6,5.8Hz),6.09(2H,dd,J=10.0,2.2Hz),6.24(1H,tt,J=8.8,2.2Hz),6.94−7.02(2H,m),7.20(1H,dd,J=9.0,5.5Hz),7.29(1H,d,J=6.6Hz),7.51(1H,td,J=8.4,2.9Hz),8.19(1H,dd,J=8.6,4.7Hz),8.26(1H,s),8.36(1H,d,J=2.7Hz).
ESI−MS(m/e):507.4[M+H]+
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキシアミドの合成
参考例6の化合物を用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.63(3H,s),1.64(3H,s),3.32(3H,s),3.50(1H,dd,J=11.7,9.8Hz),4.08(1H,q,J=7.2Hz),4.72(1H,dt,J=12.6,5.8Hz),6.09(2H,dd,J=10.0,2.2Hz),6.24(1H,tt,J=8.8,2.2Hz),6.94−7.02(2H,m),7.20(1H,dd,J=9.0,5.5Hz),7.29(1H,d,J=6.6Hz),7.51(1H,td,J=8.4,2.9Hz),8.19(1H,dd,J=8.6,4.7Hz),8.26(1H,s),8.36(1H,d,J=2.7Hz).
ESI−MS(m/e):507.4[M+H]+
実施例21
N−(2−{[(3R)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキシアミドの合成
参考例6の化合物および1−ブロモ−3−クロロ−5−フルオロベンゼンを用いて、実施例1と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.67(3H,s),1.70(3H,t,J=8.4Hz),3.37(3H,s),3.54(1H,dd,J=11.7,9.8Hz),4.12−4.18(1H,m),4.76(1H,dt,J=12.4,5.9Hz),6.24(1H,dt,J=11.3,2.2Hz),6.40(1H,s),6.56(1H,dt,J=8.2,1.8Hz),6.98−7.06(2H,m),7.22(1H,dd,J=8.8,5.7Hz),7.33(1H,d,J=6.6Hz),7.55(1H,td,J=8.3,2.9Hz),8.23(1H,dd,J=8.8,4.5Hz),8.31(1H,s),8.40(1H,d,J=2.7Hz).
ESI−MS(m/e):557.4[M+H]+
N−(2−{[(3R)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキシアミドの合成
参考例6の化合物および1−ブロモ−3−クロロ−5−フルオロベンゼンを用いて、実施例1と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.67(3H,s),1.70(3H,t,J=8.4Hz),3.37(3H,s),3.54(1H,dd,J=11.7,9.8Hz),4.12−4.18(1H,m),4.76(1H,dt,J=12.4,5.9Hz),6.24(1H,dt,J=11.3,2.2Hz),6.40(1H,s),6.56(1H,dt,J=8.2,1.8Hz),6.98−7.06(2H,m),7.22(1H,dd,J=8.8,5.7Hz),7.33(1H,d,J=6.6Hz),7.55(1H,td,J=8.3,2.9Hz),8.23(1H,dd,J=8.8,4.5Hz),8.31(1H,s),8.40(1H,d,J=2.7Hz).
ESI−MS(m/e):557.4[M+H]+
実施例22
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−2−フルオロイソニコチンアミドの合成
参考例7の化合物を用いて、実施例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.68(3H,s),1.71(3H,s),3.38(3H,s),3.52(1H,dd,J=11.3,9.8Hz),4.14(1H,dd,J=9.6,6.5Hz),4.65−4.72(1H,m),6.47(2H,d,J=2Hz),6.81(1H,t,J=1.6Hz),6.98−7.09(3H,m),7.13(1H,s),7.18−7.20(1H,m),7.24−7.26(1H,m),7.46(1H,td,J=3.2,1.7Hz),8.29(1H,d,J=5.1Hz).
ESI−MS(m/e):562[M+H]+
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−2−フルオロイソニコチンアミドの合成
参考例7の化合物を用いて、実施例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.68(3H,s),1.71(3H,s),3.38(3H,s),3.52(1H,dd,J=11.3,9.8Hz),4.14(1H,dd,J=9.6,6.5Hz),4.65−4.72(1H,m),6.47(2H,d,J=2Hz),6.81(1H,t,J=1.6Hz),6.98−7.09(3H,m),7.13(1H,s),7.18−7.20(1H,m),7.24−7.26(1H,m),7.46(1H,td,J=3.2,1.7Hz),8.29(1H,d,J=5.1Hz).
ESI−MS(m/e):562[M+H]+
実施例23
N−(2−{[(3R)−8−クロロ−5−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキシアミドの合成
参考例19の化合物を用いて、実施例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.67(3H,s),1.68(3H,s),3.38(3H,s),3.48−3.53(1H,m),4.17−4.21(1H,m),4.73−4.76(1H,m),6.54(2H,d,J=1.7Hz),6.84(1H,t,J=1.7Hz),7.16(1H,d,J=8.8Hz),7.24−7.32(3H,m),7.52−7.57(1H,m),8.21−8.25(1H,m),8.29(1H,s),8.40(1H,d,J=2.9Hz).
ESI−MS(m/e):578[M+H]+
N−(2−{[(3R)−8−クロロ−5−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキシアミドの合成
参考例19の化合物を用いて、実施例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.67(3H,s),1.68(3H,s),3.38(3H,s),3.48−3.53(1H,m),4.17−4.21(1H,m),4.73−4.76(1H,m),6.54(2H,d,J=1.7Hz),6.84(1H,t,J=1.7Hz),7.16(1H,d,J=8.8Hz),7.24−7.32(3H,m),7.52−7.57(1H,m),8.21−8.25(1H,m),8.29(1H,s),8.40(1H,d,J=2.9Hz).
ESI−MS(m/e):578[M+H]+
実施例24
N−(2−{[(3R)−8−クロロ−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキシアミドの合成
参考例19の化合物を用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.67(3H,s),1.68(3H,s),3.37(3H,s),3.49−3.55(1H,m),4.11−4.20(1H,m),4.74−4.77(1H,m),6.15−6.18(2H,m),6.27−6.30(1H,m),7.19−7.32(4H,m),7.52−7.57(1H,m),8.21−8.24(1H,m),8.29(1H,s),8.40(1H,d,J=2.4Hz).
ESI−MS(m/e):546[M+H]+
N−(2−{[(3R)−8−クロロ−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキシアミドの合成
参考例19の化合物を用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.67(3H,s),1.68(3H,s),3.37(3H,s),3.49−3.55(1H,m),4.11−4.20(1H,m),4.74−4.77(1H,m),6.15−6.18(2H,m),6.27−6.30(1H,m),7.19−7.32(4H,m),7.52−7.57(1H,m),8.21−8.24(1H,m),8.29(1H,s),8.40(1H,d,J=2.4Hz).
ESI−MS(m/e):546[M+H]+
実施例25
N−(2−{[(3R)−8−クロロ−5−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−2−フルオロイソニコチンアミドの合成
参考例20の化合物を用いて、実施例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色油状物として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.76(3H,s),1.80(3H,s),3.47(3H,s),3.59(1H,dd,J=12.0,8Hz),4.19(1H,dd,J=12.0,8Hz),4.73−4.79(1H,m),6.59(2H,s),6.91(1H,s),7.12−7.24(3H,m),7.31−7.39(3H,m),7.53−7.55(1H,m),8.38(1H,d,J=5.1Hz).
ESI−MS(m/e):578,580[M+H]+
N−(2−{[(3R)−8−クロロ−5−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−2−フルオロイソニコチンアミドの合成
参考例20の化合物を用いて、実施例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色油状物として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.76(3H,s),1.80(3H,s),3.47(3H,s),3.59(1H,dd,J=12.0,8Hz),4.19(1H,dd,J=12.0,8Hz),4.73−4.79(1H,m),6.59(2H,s),6.91(1H,s),7.12−7.24(3H,m),7.31−7.39(3H,m),7.53−7.55(1H,m),8.38(1H,d,J=5.1Hz).
ESI−MS(m/e):578,580[M+H]+
実施例26
N−(2−{[(3R)−8−クロロ−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−2−フルオロイソニコチンアミドの合成
参考例20の化合物を用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色油状物として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.71(3H,s),1.74(3H,s),3.41(3H,s),3.56(1H,dd,J=11.5,8.8Hz),4.18(1H,dd,J=8.8,4Hz),4.73(1H,dt,J=12.0,8Hz),6.16−6.19(2H,m),6.32(1H,t,J=8.8Hz),7.09−7.15(2H,m),7.22(1H,d,J=8Hz),7.25−7.30(2H,m),7.34(1H,d,J=4Hz),7.50(1H,td,J=3.4,1.7Hz),8.33(1H,d,J=5.1Hz).
ESI−MS(m/e):546[M+H]+
N−(2−{[(3R)−8−クロロ−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−2−フルオロイソニコチンアミドの合成
参考例20の化合物を用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色油状物として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.71(3H,s),1.74(3H,s),3.41(3H,s),3.56(1H,dd,J=11.5,8.8Hz),4.18(1H,dd,J=8.8,4Hz),4.73(1H,dt,J=12.0,8Hz),6.16−6.19(2H,m),6.32(1H,t,J=8.8Hz),7.09−7.15(2H,m),7.22(1H,d,J=8Hz),7.25−7.30(2H,m),7.34(1H,d,J=4Hz),7.50(1H,td,J=3.4,1.7Hz),8.33(1H,d,J=5.1Hz).
ESI−MS(m/e):546[M+H]+
実施例27
N−{(3R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}−2−メチル−N 2 −{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}アラニンアミドの合成
参考例8の化合物を用いて、実施例13と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.25−1.48(4H,m),1.64(3H,s),1.66(3H,s),3.46(3H,s),3.60(1H,dd,J=11.7,9.7Hz),4.29(1H,dd,J=9.7,6.5Hz),4.76−4.82(1H,m),6.79(1H,s),7.04−7.11(4H,m),7.15(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),7.24(1H,dd,J=9.0,5.7Hz),7.37(1H,s).
ESI−MS(m/e):643[M+H]+
N−{(3R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}−2−メチル−N 2 −{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}アラニンアミドの合成
参考例8の化合物を用いて、実施例13と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.25−1.48(4H,m),1.64(3H,s),1.66(3H,s),3.46(3H,s),3.60(1H,dd,J=11.7,9.7Hz),4.29(1H,dd,J=9.7,6.5Hz),4.76−4.82(1H,m),6.79(1H,s),7.04−7.11(4H,m),7.15(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),7.24(1H,dd,J=9.0,5.7Hz),7.37(1H,s).
ESI−MS(m/e):643[M+H]+
実施例28
N−[(3R)−8−クロロ−5−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−メチル−N 2 −{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}アラニンアミドの合成
参考例21の化合物を用いて、実施例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.21−1.24(2H,m),1.52−1.58(2H,m),1.59(3H,s),1.60(3H,s),3.40(3H,s),3.44−3.50(1H,m),4.11−4.17(1H,m),4.67−4.70(1H,m),6.53(2H,d,J=1.8Hz),6.78(1H,s),6.85(1H,t,J=1.8Hz),7.00−7.02(1H,m),7.16(1H,d,J=8.8Hz),7.23−7.29(1H,m),7.32(1H,d,J=2.4Hz).
ESI−MS(m/e):591[M+H]+
N−[(3R)−8−クロロ−5−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−メチル−N 2 −{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}アラニンアミドの合成
参考例21の化合物を用いて、実施例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.21−1.24(2H,m),1.52−1.58(2H,m),1.59(3H,s),1.60(3H,s),3.40(3H,s),3.44−3.50(1H,m),4.11−4.17(1H,m),4.67−4.70(1H,m),6.53(2H,d,J=1.8Hz),6.78(1H,s),6.85(1H,t,J=1.8Hz),7.00−7.02(1H,m),7.16(1H,d,J=8.8Hz),7.23−7.29(1H,m),7.32(1H,d,J=2.4Hz).
ESI−MS(m/e):591[M+H]+
実施例29
N−[(3R)−8−クロロ−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−メチル−N 2 −{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}アラニンアミドの合成
参考例21の化合物を用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.22−1.25(2H,m),1.40−1.50(2H,m),1.58(3H,s),1.59(3H,s),3.38(3H,s),3.47−3.53(1H,m),4.11−4.15(1H,m),4.66−4.72(1H,m),6.28−6.29(2H,m),6.30−6.34(1H,m),6.76(1H,s),7.13(1H,s),7.20(1H,d,J=8.8Hz),7.32(1H,d,J=2Hz),7.42−7.44(1H,m).
ESI−MS(m/e):559[M+H]+
N−[(3R)−8−クロロ−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−メチル−N 2 −{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}アラニンアミドの合成
参考例21の化合物を用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.22−1.25(2H,m),1.40−1.50(2H,m),1.58(3H,s),1.59(3H,s),3.38(3H,s),3.47−3.53(1H,m),4.11−4.15(1H,m),4.66−4.72(1H,m),6.28−6.29(2H,m),6.30−6.34(1H,m),6.76(1H,s),7.13(1H,s),7.20(1H,d,J=8.8Hz),7.32(1H,d,J=2Hz),7.42−7.44(1H,m).
ESI−MS(m/e):559[M+H]+
実施例30
N−[2−({(3R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−4−フルオロベンズアミドの合成
参考例12の化合物を用いて、実施例13と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.70(3H,s),1.72(3H,s),3.44(3H,s),3.58−3.63(1H,m),4.29−4.33(1H,m),4.75−4.81(1H,m),6.74(1H,s),7.00(2H,m),7.05−7.13(2H,m),7.19−7.25(2H,m),7.25−7.42(2H,m),7.37−7.42(2H,m),7.78−7.82(2H,m).
ESI−MS(m/e):611[M+H]+
N−[2−({(3R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−4−フルオロベンズアミドの合成
参考例12の化合物を用いて、実施例13と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.70(3H,s),1.72(3H,s),3.44(3H,s),3.58−3.63(1H,m),4.29−4.33(1H,m),4.75−4.81(1H,m),6.74(1H,s),7.00(2H,m),7.05−7.13(2H,m),7.19−7.25(2H,m),7.25−7.42(2H,m),7.37−7.42(2H,m),7.78−7.82(2H,m).
ESI−MS(m/e):611[M+H]+
実施例31
N−[2−({(3S)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−4−フルオロベンズアミドの合成
参考例9の合成において3−アミノ−N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニンを用い、実施例30と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
N−[2−({(3S)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−4−フルオロベンズアミドの合成
参考例9の合成において3−アミノ−N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニンを用い、実施例30と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
実施例32
N−[1,1−ジメチル−2−({(3R)−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−2−オキソエチル]−4−フルオロベンズアミドの合成
参考例12の化合物を用いて、実施例1と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.70(3H,s),1.71(3H,s),3.41(3H,s),3.53−3.58(1H,m),4.24−4.28(1H,m),4.71−4.77(1H,m),6.71(2H,d,J=9.3Hz),6.81(1H,s),7.04−7.18(5H,m),7.21−7.31(4H,m),7.79(2H,dd,J=8.8,4.9Hz).
ESI−MS(m/e):559[M+H]+
N−[1,1−ジメチル−2−({(3R)−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−2−オキソエチル]−4−フルオロベンズアミドの合成
参考例12の化合物を用いて、実施例1と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.70(3H,s),1.71(3H,s),3.41(3H,s),3.53−3.58(1H,m),4.24−4.28(1H,m),4.71−4.77(1H,m),6.71(2H,d,J=9.3Hz),6.81(1H,s),7.04−7.18(5H,m),7.21−7.31(4H,m),7.79(2H,dd,J=8.8,4.9Hz).
ESI−MS(m/e):559[M+H]+
実施例33
N−[1,1−ジメチル−2−({(3S)−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−2−オキソエチル]−4−フルオロベンズアミドの合成
参考例9の合成において3−アミノ−N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニンを用い、実施例32と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
N−[1,1−ジメチル−2−({(3S)−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−2−オキソエチル]−4−フルオロベンズアミドの合成
参考例9の合成において3−アミノ−N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニンを用い、実施例32と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
実施例34
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミドの合成
参考例12の化合物を用いて、実施例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.69(3H,s),1.71(3H,s),3.41(3H,s),3.54(1H,dd,J=11.3,9.8Hz),4.20(1H,dd,J=9.6,6.5Hz),4.70−4.76(1H,m),6.55(2H,d,J=1.6Hz),6.81−6.82(2H,m),7.08−7.15(2H,m),7.18−7.38(5H,m),7.79−7.80(2H,m).
ESI−MS(m/e):543[M+H]+
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミドの合成
参考例12の化合物を用いて、実施例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.69(3H,s),1.71(3H,s),3.41(3H,s),3.54(1H,dd,J=11.3,9.8Hz),4.20(1H,dd,J=9.6,6.5Hz),4.70−4.76(1H,m),6.55(2H,d,J=1.6Hz),6.81−6.82(2H,m),7.08−7.15(2H,m),7.18−7.38(5H,m),7.79−7.80(2H,m).
ESI−MS(m/e):543[M+H]+
実施例35
N−(2−{[(3S)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミドの合成
参考例9の合成において3−アミノ−N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニンを用い、実施例34と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
N−(2−{[(3S)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミドの合成
参考例9の合成において3−アミノ−N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニンを用い、実施例34と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
実施例36
N−{1−[({(3R)−8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミドの合成
参考例17の化合物を用いて、実施例1と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:0.96−1.06(2H,m),1.25−1.31(2H,m),3.25(3H,s),3.75−3.85(2H,m),4.53(1H,dt,J=13.7,5.8Hz),6.70−6.73(2H,m),7.14−7.18(3H,m),7.33(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),7.43−7.55(3H,m),7.70(1H,d,J=2.3Hz),7.88−7.90(3H,m),8.98(1H,s).
ESI−MS(m/e):573[M+H]+
N−{1−[({(3R)−8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミドの合成
参考例17の化合物を用いて、実施例1と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:0.96−1.06(2H,m),1.25−1.31(2H,m),3.25(3H,s),3.75−3.85(2H,m),4.53(1H,dt,J=13.7,5.8Hz),6.70−6.73(2H,m),7.14−7.18(3H,m),7.33(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),7.43−7.55(3H,m),7.70(1H,d,J=2.3Hz),7.88−7.90(3H,m),8.98(1H,s).
ESI−MS(m/e):573[M+H]+
実施例37
N−{1−[({(3R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミドの合成
参考例17の化合物を用いて、実施例13と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.15−1.18(1H,m),1.22−1.29(1H,m),1.62−1.67(1H,m),1.72−1.78(1H,m),3.37(3H,s),3.59−3.64(1H,m),4.19−4.23(1H,m),4.74−4.80(1H,m),6.74(1H,s),7.01(2H,s),7.14(1H,d,J=8.3Hz),7.25−7.33(3H,m),7.48(2H,d,J=7.4Hz),7.54−7.58(2H,m),7.82(2H,d,J=7.4Hz).
ESI−MS(m/e):625[M+H]+
N−{1−[({(3R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミドの合成
参考例17の化合物を用いて、実施例13と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.15−1.18(1H,m),1.22−1.29(1H,m),1.62−1.67(1H,m),1.72−1.78(1H,m),3.37(3H,s),3.59−3.64(1H,m),4.19−4.23(1H,m),4.74−4.80(1H,m),6.74(1H,s),7.01(2H,s),7.14(1H,d,J=8.3Hz),7.25−7.33(3H,m),7.48(2H,d,J=7.4Hz),7.54−7.58(2H,m),7.82(2H,d,J=7.4Hz).
ESI−MS(m/e):625[M+H]+
実施例38
N−(2−{[(3R)−8−クロロ−5−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミドの合成
参考例18の化合物を用いて、実施例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.69(3H,s),1.70(3H,s),3.40(3H,s),3.53(1H,dd,J=11.7,9.8Hz),4.19(1H,dd,J=9.8,6.3Hz),4.69−4.75(1H,m),6.55(2H,d,J=1.5Hz),6.74(1H,s),6.86−6.85(1H,m),7.09−7.13(2H,m),7.16−7.18(2H,m),7.25−7.27(1H,m),7.33(1H,d,J=2Hz),7.78−7.82(2H,m).
ESI−MS(m/e):577[M+H]+
N−(2−{[(3R)−8−クロロ−5−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミドの合成
参考例18の化合物を用いて、実施例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.69(3H,s),1.70(3H,s),3.40(3H,s),3.53(1H,dd,J=11.7,9.8Hz),4.19(1H,dd,J=9.8,6.3Hz),4.69−4.75(1H,m),6.55(2H,d,J=1.5Hz),6.74(1H,s),6.86−6.85(1H,m),7.09−7.13(2H,m),7.16−7.18(2H,m),7.25−7.27(1H,m),7.33(1H,d,J=2Hz),7.78−7.82(2H,m).
ESI−MS(m/e):577[M+H]+
実施例39
N−[2−({(3R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−4−フルオロベンズアミドの合成
参考例18の化合物を用いて、実施例13と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.69(3H,s),1.71(3H,s),3.42(3H,s),3.57−3.62(1H,m),4.27−4.31(1H,m),4.75−4.81(1H,m),6.67(1H,s),7.04−7.06(2H,m),7.10−7.20(4H,m),7.25−7.29(1H,m),7.32−7.35(1H,m),7.37−7.38(1H,m),7.78−7.82(2H,m).
ESI−MS(m/e):645[M+H]+
N−[2−({(3R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−4−フルオロベンズアミドの合成
参考例18の化合物を用いて、実施例13と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.69(3H,s),1.71(3H,s),3.42(3H,s),3.57−3.62(1H,m),4.27−4.31(1H,m),4.75−4.81(1H,m),6.67(1H,s),7.04−7.06(2H,m),7.10−7.20(4H,m),7.25−7.29(1H,m),7.32−7.35(1H,m),7.37−7.38(1H,m),7.78−7.82(2H,m).
ESI−MS(m/e):645[M+H]+
実施例40
N−[2−({(3R)−8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−4−フルオロベンズアミドの合成
参考例18の化合物を用いて、実施例1と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.69(3H,s),1.70(3H,s),3.40(3H,s),3.51−3.57(1H,m),4.23−4.27(1H,m),4.72−4.75(1H,m),7.00−6.74(3H,m),7.05−7.17(6H,m),7.20−7.31(2H,m),7.79(2H,dd,J=8.8,5.4Hz).
ESI−MS(m/e):593[M+H]+
N−[2−({(3R)−8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−4−フルオロベンズアミドの合成
参考例18の化合物を用いて、実施例1と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.69(3H,s),1.70(3H,s),3.40(3H,s),3.51−3.57(1H,m),4.23−4.27(1H,m),4.72−4.75(1H,m),7.00−6.74(3H,m),7.05−7.17(6H,m),7.20−7.31(2H,m),7.79(2H,dd,J=8.8,5.4Hz).
ESI−MS(m/e):593[M+H]+
実施例41
N−(2−{[(3R)−8−クロロ−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミドの合成
参考例18の化合物を用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.68(6H,s),3.39(3H,s),3.54(1H,dd,J=11.7,9.8Hz),4.17(1H,dd,J=9.8,6.3Hz),4.74(1H,dt,J=11.7,6.3Hz),6.17(2H,dd,J=9.8,2Hz),6.30(1H,tt,J=9.3,2Hz),6.77(1H,brs),7.10(1H,t,J=9.3Hz),7.18−7.33(5H,m),7.75−7.83(2H,m).
ESI−MS(m/e):545[M+H]+
N−(2−{[(3R)−8−クロロ−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミドの合成
参考例18の化合物を用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.68(6H,s),3.39(3H,s),3.54(1H,dd,J=11.7,9.8Hz),4.17(1H,dd,J=9.8,6.3Hz),4.74(1H,dt,J=11.7,6.3Hz),6.17(2H,dd,J=9.8,2Hz),6.30(1H,tt,J=9.3,2Hz),6.77(1H,brs),7.10(1H,t,J=9.3Hz),7.18−7.33(5H,m),7.75−7.83(2H,m).
ESI−MS(m/e):545[M+H]+
実施例42
N−(2−{[(3R)−8−クロロ−5−(3,4−ジクロロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミドの合成
参考例18の化合物を用いて、実施例9と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.69(6H,s),3.40(3H,s),3.51(1H,dd,J=11.7,9.8Hz),4.20(1H,dd,J=9.8,6.3Hz),4.72(1H,dt,J=11.7,6.3Hz),6.54(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),6.76(1H,brs),6.78(1H,d,J=2.9Hz),7.06−7.34(7H,m),7.76−7.83(2H,m).
ESI−MS(m/e):578[M+H]+
N−(2−{[(3R)−8−クロロ−5−(3,4−ジクロロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミドの合成
参考例18の化合物を用いて、実施例9と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.69(6H,s),3.40(3H,s),3.51(1H,dd,J=11.7,9.8Hz),4.20(1H,dd,J=9.8,6.3Hz),4.72(1H,dt,J=11.7,6.3Hz),6.54(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),6.76(1H,brs),6.78(1H,d,J=2.9Hz),7.06−7.34(7H,m),7.76−7.83(2H,m).
ESI−MS(m/e):578[M+H]+
実施例43
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミドの合成
参考例30の化合物および4−フルオロ安息香酸を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.69(3H,s),1.70(3H,s),3.40(3H,s),3.54(1H,dd,J=11.3,9.8Hz),4.19(1H,dd,J=9.8,6.3Hz),4.72(1H,dt,J=11.3,6.3Hz),6.51−6.53(2H,m),6.73(1H,s),6.83−6.84(1H,m),7.00−7.23(6H,m),7.78−7.82(2H,m).
ESI−MS(m/e):561[M+H]+
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミドの合成
参考例30の化合物および4−フルオロ安息香酸を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.69(3H,s),1.70(3H,s),3.40(3H,s),3.54(1H,dd,J=11.3,9.8Hz),4.19(1H,dd,J=9.8,6.3Hz),4.72(1H,dt,J=11.3,6.3Hz),6.51−6.53(2H,m),6.73(1H,s),6.83−6.84(1H,m),7.00−7.23(6H,m),7.78−7.82(2H,m).
ESI−MS(m/e):561[M+H]+
実施例44
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキシアミドの合成
参考例30の化合物および5−フルオロピリジン−2−カルボン酸を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.67(3H,s),1.68(3H,s),3.37(3H,s),3.52(1H,dd,J=11.7,9.8Hz),4.19(1H,dd,J=9.8,6.3Hz),4.72−4.78(1H,m),6.50−6.51(2H,m),6.82−6.82(1H,m),6.98−7.06(2H,m),7.20(1H,dd,J=9.0,5.6Hz),7.32(1H,d,J=6.8Hz),7.54(1H,td,J=8.4,2.8Hz),8.23(1H,dd,J=8.8,4.9Hz),8.30(1H,brs),8.40(1H,d,J=2.4Hz).
LCMS(m/z):562[M+H]+
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキシアミドの合成
参考例30の化合物および5−フルオロピリジン−2−カルボン酸を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.67(3H,s),1.68(3H,s),3.37(3H,s),3.52(1H,dd,J=11.7,9.8Hz),4.19(1H,dd,J=9.8,6.3Hz),4.72−4.78(1H,m),6.50−6.51(2H,m),6.82−6.82(1H,m),6.98−7.06(2H,m),7.20(1H,dd,J=9.0,5.6Hz),7.32(1H,d,J=6.8Hz),7.54(1H,td,J=8.4,2.8Hz),8.23(1H,dd,J=8.8,4.9Hz),8.30(1H,brs),8.40(1H,d,J=2.4Hz).
LCMS(m/z):562[M+H]+
実施例45
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−1,3−チアゾール−2−カルボキシアミドの合成
参考例30の化合物および1,3−チアゾール−2−カルボン酸を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:0.81−1.37(4H,m),1.99−2.34(3H,m),2.93−3.06(1H,brm),4.12−4.20(1H,brm),5.08(1H,d,J=15.6Hz),5.25(1H,d,J=15.6Hz),7.24−7.54(6H,m),7.82−7.98(6H,m),8.90−8.86(1H,brm).
ESI−MS(m/z):624[M+H]+
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−1,3−チアゾール−2−カルボキシアミドの合成
参考例30の化合物および1,3−チアゾール−2−カルボン酸を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:0.81−1.37(4H,m),1.99−2.34(3H,m),2.93−3.06(1H,brm),4.12−4.20(1H,brm),5.08(1H,d,J=15.6Hz),5.25(1H,d,J=15.6Hz),7.24−7.54(6H,m),7.82−7.98(6H,m),8.90−8.86(1H,brm).
ESI−MS(m/z):624[M+H]+
実施例46
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−(ジフルオロメトキシ)ベンズアミドの合成
参考例30の化合物および4−(ジフルオロメトキシ)安息香酸を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.69(3H,s),1.70(3H,s),3.39(3H,s),3.54(1H,dd,J=11.5,9.8Hz),4.18(1H,dd,J=9.8,6.5Hz),4.70−4.76(1H,m),6.51−6.52(2H,m),6.65(1H,t,J=73.1Hz),6.77(1H,s),6.83(1H,s),7.00−7.07(2H,m),7.15−7.23(5H,m),7.81(2H,d,J=8Hz).
ESI−MS(m/e):609[M+H]+
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−(ジフルオロメトキシ)ベンズアミドの合成
参考例30の化合物および4−(ジフルオロメトキシ)安息香酸を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.69(3H,s),1.70(3H,s),3.39(3H,s),3.54(1H,dd,J=11.5,9.8Hz),4.18(1H,dd,J=9.8,6.5Hz),4.70−4.76(1H,m),6.51−6.52(2H,m),6.65(1H,t,J=73.1Hz),6.77(1H,s),6.83(1H,s),7.00−7.07(2H,m),7.15−7.23(5H,m),7.81(2H,d,J=8Hz).
ESI−MS(m/e):609[M+H]+
実施例47
N 2 −[(tert−ブチルアミノ)カルボニル]−N−[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−メチルアラニンアミドの合成
参考例30の化合物のクロロホルム溶液に、室温でイソシアン酸tert−ブチルを加え、55℃で15時間撹拌した。減圧下で溶媒除去し得られる残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35(9H,s),1.44(3H,s),1.49(3H,s),3.38(3H,s),3.50(1H,dd,J=11.5,10.Hz),4.10−4.17(1H,m),4.30(1H,s),4.45(1H,s),4.72−4.75(1H,m),6.50−6.51(2H,m),6.80−6.81(1H,m),6.98−7.05(2H,m),7.20(1H,dd,J=8.8,5.9Hz),7.26−7.28(1H,m).
LCMS(m/z):538[M+H]+
N 2 −[(tert−ブチルアミノ)カルボニル]−N−[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−メチルアラニンアミドの合成
参考例30の化合物のクロロホルム溶液に、室温でイソシアン酸tert−ブチルを加え、55℃で15時間撹拌した。減圧下で溶媒除去し得られる残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35(9H,s),1.44(3H,s),1.49(3H,s),3.38(3H,s),3.50(1H,dd,J=11.5,10.Hz),4.10−4.17(1H,m),4.30(1H,s),4.45(1H,s),4.72−4.75(1H,m),6.50−6.51(2H,m),6.80−6.81(1H,m),6.98−7.05(2H,m),7.20(1H,dd,J=8.8,5.9Hz),7.26−7.28(1H,m).
LCMS(m/z):538[M+H]+
実施例48
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミドの合成
参考例30の化合物および4−(トリフルオロメトキシ)安息香酸を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.70(3H,s),1.71(3H,s),3.40(3H,s),3.55(1H,dd,J=12.0,8.8Hz),4.19(1H,dd,J=8.8,6.5Hz),4.70−4.76(1H,m),6.51(2H,s),6.80−6.84(2H,m),7.00−7.07(2H,m),7.17−7.23(2H,m),7.26−7.28(2H,m),7.83(2H,d,J=9Hz).
ESI−MS(m/e):627[M+H]+
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミドの合成
参考例30の化合物および4−(トリフルオロメトキシ)安息香酸を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.70(3H,s),1.71(3H,s),3.40(3H,s),3.55(1H,dd,J=12.0,8.8Hz),4.19(1H,dd,J=8.8,6.5Hz),4.70−4.76(1H,m),6.51(2H,s),6.80−6.84(2H,m),7.00−7.07(2H,m),7.17−7.23(2H,m),7.26−7.28(2H,m),7.83(2H,d,J=9Hz).
ESI−MS(m/e):627[M+H]+
実施例49
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−3,4−ジフルオロベンズアミドの合成
参考例30の化合物および3、4−ジフルオロ安息香酸を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.69(3H,s),1.71(3H,s),3.40(3H,s),3.55(1H,dd,J=11.7,9.8Hz),4.19(1H,dd,J=9.8,6.3Hz),4.69−4.75(1H,m),6.51(2H,d,J=2Hz),6.82−6.84(2H,m),7.00−7.08(2H,m),7.13(1H,d,J=6.3Hz),7.18−7.25(2H,m),7.51−7.53(1H,m),7.63−7.68(1H,m).
ESI−MS(m/e):579[M+H]+
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−3,4−ジフルオロベンズアミドの合成
参考例30の化合物および3、4−ジフルオロ安息香酸を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.69(3H,s),1.71(3H,s),3.40(3H,s),3.55(1H,dd,J=11.7,9.8Hz),4.19(1H,dd,J=9.8,6.3Hz),4.69−4.75(1H,m),6.51(2H,d,J=2Hz),6.82−6.84(2H,m),7.00−7.08(2H,m),7.13(1H,d,J=6.3Hz),7.18−7.25(2H,m),7.51−7.53(1H,m),7.63−7.68(1H,m).
ESI−MS(m/e):579[M+H]+
実施例50
N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボキシアミドの合成
参考例31の化合物および1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.61(3H,s),1.62(3H,s),3.36(3H,d,J=10.6Hz),3.53(1H,dd,J=11.5,9.6Hz),4.04(3H,s),4.23(1H,dd,J=9.6,6.5Hz),4.76(1H,dt,J=12.5,5.8Hz),6.66(2H,td,J=6.5,3.9Hz),6.96(2H,dq,J=9.4,2.9Hz),7.01−7.05(4H,m),7.18(1H,dd,J=9.0,5.9Hz),7.32(1H,d,J=7Hz),7.67(1H,s).
ESI−MS(m/e):563.4[M+H]+
N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボキシアミドの合成
参考例31の化合物および1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.61(3H,s),1.62(3H,s),3.36(3H,d,J=10.6Hz),3.53(1H,dd,J=11.5,9.6Hz),4.04(3H,s),4.23(1H,dd,J=9.6,6.5Hz),4.76(1H,dt,J=12.5,5.8Hz),6.66(2H,td,J=6.5,3.9Hz),6.96(2H,dq,J=9.4,2.9Hz),7.01−7.05(4H,m),7.18(1H,dd,J=9.0,5.9Hz),7.32(1H,d,J=7Hz),7.67(1H,s).
ESI−MS(m/e):563.4[M+H]+
実施例51
4−(ジフルオロメトキシ)−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミドの合成
参考例31の化合物および4−(ジフルオロメトキシ)安息香酸を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:1.39(3H,s),1.40(3H,s),3.21(3H,s),3.68−3.79(2H,m),4.43−4.52(1H,m),6.60−6.64(2H,m),7.09−7.23(6H,m),7.30(1H,t,J=73.5Hz),7.51(1H,dd,J=9.8,2.7Hz),7.70(1H,d,J=7.8Hz),7.90−7.85(2H,m),8.30(1H,s).
ESI−MS(m/z):625[M+H]+
4−(ジフルオロメトキシ)−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミドの合成
参考例31の化合物および4−(ジフルオロメトキシ)安息香酸を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:1.39(3H,s),1.40(3H,s),3.21(3H,s),3.68−3.79(2H,m),4.43−4.52(1H,m),6.60−6.64(2H,m),7.09−7.23(6H,m),7.30(1H,t,J=73.5Hz),7.51(1H,dd,J=9.8,2.7Hz),7.70(1H,d,J=7.8Hz),7.90−7.85(2H,m),8.30(1H,s).
ESI−MS(m/z):625[M+H]+
実施例52
N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ピペリジン−1−カルボキシアミドの合成
参考例31の化合物およびピペリジン−1−カルボン酸を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:1.35(3H,s),1.37(3H,s),1.48(4H,s),1.57(2H,d,J=4.3Hz),3.31(7H,t,J=6.8Hz),3.71(1H,t,J=10.9Hz),3.86(1H,dd,J=9.8,6.6Hz),4.49(1H,dd,J=12.9,5.5Hz),6.43(1H,s),6.73(2H,d,J=9Hz),7.20−7.32(4H,m),7.46(1H,d,J=7.8Hz),7.60(1H,dd,J=10.0,2.9Hz).
ESI−MS(m/e):566.4[M+H]+
N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ピペリジン−1−カルボキシアミドの合成
参考例31の化合物およびピペリジン−1−カルボン酸を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:1.35(3H,s),1.37(3H,s),1.48(4H,s),1.57(2H,d,J=4.3Hz),3.31(7H,t,J=6.8Hz),3.71(1H,t,J=10.9Hz),3.86(1H,dd,J=9.8,6.6Hz),4.49(1H,dd,J=12.9,5.5Hz),6.43(1H,s),6.73(2H,d,J=9Hz),7.20−7.32(4H,m),7.46(1H,d,J=7.8Hz),7.60(1H,dd,J=10.0,2.9Hz).
ESI−MS(m/e):566.4[M+H]+
実施例53
N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−カルボキシアミドの合成
参考例31の化合物および1,3−チアゾール−2−カルボン酸を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:1.60(6H,d,J=1.2Hz),3.32(3H,s),3.81−3.88(1H,m),3.94(1H,t,J=11.1Hz),4.62(1H,dt,J=13.9,6.1Hz),6.74(2H,d,J=9.4Hz),7.20−7.30(4H,m),7.61(1H,dd,J=9.8,2.7Hz),8.07(2H,dd,J=12.9,3.1Hz),8.19(1H,d,J=8.2Hz),8.64(1H,s).
ESI−MS(m/e):566.3[M+H]+
N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−カルボキシアミドの合成
参考例31の化合物および1,3−チアゾール−2−カルボン酸を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:1.60(6H,d,J=1.2Hz),3.32(3H,s),3.81−3.88(1H,m),3.94(1H,t,J=11.1Hz),4.62(1H,dt,J=13.9,6.1Hz),6.74(2H,d,J=9.4Hz),7.20−7.30(4H,m),7.61(1H,dd,J=9.8,2.7Hz),8.07(2H,dd,J=12.9,3.1Hz),8.19(1H,d,J=8.2Hz),8.64(1H,s).
ESI−MS(m/e):566.3[M+H]+
実施例54
N−{(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}−2−メチル−N 2 −{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}アラニンアミドの合成
参考例31の化合物および1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボン酸を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:1.22(2H,t,J=7.2Hz),1.43−1.44(8H,m),3.32(3H,s),3.82(2H,dt,J=28.0,9.6Hz),4.55(1H,dd,J=13.5,6.5Hz),6.74(2H,d,J=9Hz),7.22−7.30(4H,m),7.61(1H,t,J=6.1Hz),7.89(2H,d,J=5.9Hz).
ESI−MS(m/e):591.3[M+H]+
N−{(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}−2−メチル−N 2 −{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}アラニンアミドの合成
参考例31の化合物および1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボン酸を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:1.22(2H,t,J=7.2Hz),1.43−1.44(8H,m),3.32(3H,s),3.82(2H,dt,J=28.0,9.6Hz),4.55(1H,dd,J=13.5,6.5Hz),6.74(2H,d,J=9Hz),7.22−7.30(4H,m),7.61(1H,t,J=6.1Hz),7.89(2H,d,J=5.9Hz).
ESI−MS(m/e):591.3[M+H]+
実施例55
4−フルオロ−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成の合成
参考例31の化合物および4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)安息香酸を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:1.34(3H,s),1.35(3H,s),3.25(3H,s),3.73(1H,dd,J=10.2,6.6Hz),3.82(1H,dd,J=11.7,10.2Hz),4.45−4.55(1H,m),6.63−6.66(2H,m),7.10−7.23(4H,m),7.52(1H,dd,J=10.0,2.9Hz),7.60−7.68(2H,m),7.75(1H,d,J=7.8Hz),7.84(1H,dd,J=8.4,5.7Hz),8.67(1H,s).
ESI−MS(m/z):645[M+H]+
4−フルオロ−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成の合成
参考例31の化合物および4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)安息香酸を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:1.34(3H,s),1.35(3H,s),3.25(3H,s),3.73(1H,dd,J=10.2,6.6Hz),3.82(1H,dd,J=11.7,10.2Hz),4.45−4.55(1H,m),6.63−6.66(2H,m),7.10−7.23(4H,m),7.52(1H,dd,J=10.0,2.9Hz),7.60−7.68(2H,m),7.75(1H,d,J=7.8Hz),7.84(1H,dd,J=8.4,5.7Hz),8.67(1H,s).
ESI−MS(m/z):645[M+H]+
実施例56
6−フルオロ−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ピリジン−2−カルボキシアミドの合成
参考例31の化合物および6−フルオロピリジン−2−カルボン酸を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.67(3H,s),1.68(3H,s),3.38(3H,d,J=4.7Hz),3.56(1H,dd,J=11.3,9.8Hz),4.24(1H,dd,J=9.6,6.5Hz),4.76(1H,dt,J=12.5,5.8Hz),6.67(2H,dt,J=9.9,2.8Hz),6.97(1H,ddd,J=9.7,6.9,2.1Hz),7.04(3H,td,J=6.0,3.1Hz),7.12(1H,dd,J=8.2,2.7Hz),7.19(1H,dd,J=9.0,5.9Hz),7.34(1H,d,J=6.6Hz),7.97(1H,q,J=7.8Hz),8.07(1H,dd,J=7.4,2Hz),8.14(1H,s).
ESI−MS(m/e):578.3[M+H]+
6−フルオロ−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ピリジン−2−カルボキシアミドの合成
参考例31の化合物および6−フルオロピリジン−2−カルボン酸を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.67(3H,s),1.68(3H,s),3.38(3H,d,J=4.7Hz),3.56(1H,dd,J=11.3,9.8Hz),4.24(1H,dd,J=9.6,6.5Hz),4.76(1H,dt,J=12.5,5.8Hz),6.67(2H,dt,J=9.9,2.8Hz),6.97(1H,ddd,J=9.7,6.9,2.1Hz),7.04(3H,td,J=6.0,3.1Hz),7.12(1H,dd,J=8.2,2.7Hz),7.19(1H,dd,J=9.0,5.9Hz),7.34(1H,d,J=6.6Hz),7.97(1H,q,J=7.8Hz),8.07(1H,dd,J=7.4,2Hz),8.14(1H,s).
ESI−MS(m/e):578.3[M+H]+
実施例57
5,6−ジフルオロ−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ピリジン−2−カルボキシアミドの合成
参考例31の化合物および5,6−ジフルオロピリジン−2−カルボン酸を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.68(6H,s),3.38(3H,d,J=4.3Hz),3.55(1H,t,J=10.6Hz),4.24(1H,dd,J=9.4,6.6Hz),4.75(1H,t,J=5.9Hz),6.66(2H,t,J=4.5Hz),6.98(1H,td,J=8.2,3Hz),7.04(3H,td,J=6.1,3Hz),7.19(1H,dd,J=9.0,5.9Hz),7.29(2H,t,J=8.8Hz),7.72(1H,t,J=8.6Hz),7.99(1H,s),8.08(1H,dd,J=8.2,3.1Hz).
ESI−MS(m/e):596.3[M+H]+
5,6−ジフルオロ−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ピリジン−2−カルボキシアミドの合成
参考例31の化合物および5,6−ジフルオロピリジン−2−カルボン酸を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.68(6H,s),3.38(3H,d,J=4.3Hz),3.55(1H,t,J=10.6Hz),4.24(1H,dd,J=9.4,6.6Hz),4.75(1H,t,J=5.9Hz),6.66(2H,t,J=4.5Hz),6.98(1H,td,J=8.2,3Hz),7.04(3H,td,J=6.1,3Hz),7.19(1H,dd,J=9.0,5.9Hz),7.29(2H,t,J=8.8Hz),7.72(1H,t,J=8.6Hz),7.99(1H,s),8.08(1H,dd,J=8.2,3.1Hz).
ESI−MS(m/e):596.3[M+H]+
実施例58
3−クロロ−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]チオフェン−2−カルボキシアミドの合成
参考例31の化合物および3−クロロチオフェン−2−カルボン酸を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.70(6H,d,J=0.8Hz),3.39(3H,s),3.57(1H,dd,J=11.3,9.8Hz),4.24(1H,dd,J=9.8,6.6Hz),4.73−4.78(1H,m),6.67(2H,dd,J=7.0,2.3Hz),6.97(2H,dq,J=10.8,2.9Hz),7.05(3H,td,J=5.8,2.9Hz),7.19(2H,dd,J=8.8,5.7Hz),7.48(1H,t,J=6.1Hz),7.69(1H,s).
ESI−MS(m/e):594.3[M+H]+
3−クロロ−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]チオフェン−2−カルボキシアミドの合成
参考例31の化合物および3−クロロチオフェン−2−カルボン酸を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.70(6H,d,J=0.8Hz),3.39(3H,s),3.57(1H,dd,J=11.3,9.8Hz),4.24(1H,dd,J=9.8,6.6Hz),4.73−4.78(1H,m),6.67(2H,dd,J=7.0,2.3Hz),6.97(2H,dq,J=10.8,2.9Hz),7.05(3H,td,J=5.8,2.9Hz),7.19(2H,dd,J=8.8,5.7Hz),7.48(1H,t,J=6.1Hz),7.69(1H,s).
ESI−MS(m/e):594.3[M+H]+
実施例59
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミドの合成
参考例32の化合物を用いて、実施例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.82−7.78(2H,m),7.31(1H,dd,J=9.0,5.4Hz),7.17(1H,d,J=6.3Hz),7.14−7.05(3H,m),6.95(1H,dd,J=9.0,2.9Hz),6.89(1H,t,J=2Hz),6.73(1H,s),6.60(2H,d,J=2Hz),4.72(1H,dt,J=11.2,6.3Hz),4.21(1H,dd,J=9.3,6.3Hz),3.50(1H,dd,J=11.2,9.3Hz),3.39(3H,s),1.70(3H,s),1.69(3H,s).
MS(ESI)561[M+H]+
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミドの合成
参考例32の化合物を用いて、実施例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.82−7.78(2H,m),7.31(1H,dd,J=9.0,5.4Hz),7.17(1H,d,J=6.3Hz),7.14−7.05(3H,m),6.95(1H,dd,J=9.0,2.9Hz),6.89(1H,t,J=2Hz),6.73(1H,s),6.60(2H,d,J=2Hz),4.72(1H,dt,J=11.2,6.3Hz),4.21(1H,dd,J=9.3,6.3Hz),3.50(1H,dd,J=11.2,9.3Hz),3.39(3H,s),1.70(3H,s),1.69(3H,s).
MS(ESI)561[M+H]+
実施例60
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−7,8−ジフルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミドの合成
参考例33の化合物を用いて、実施例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.82−7.77(2H,m),7.20−7.04(5H,m),6.89(1H,t,J=1.7Hz),6.68(1H,s),6.56(2H,d,J=1.7Hz),4.72(1H,dt,J=11.5,5.9Hz),4.20(1H,dd,J=9.5,5.9Hz),3.52(1H,dd,J=11.5,9.5Hz),3.37(3H,s),1.70(3H,s),1.68(3H,s).
MS(ESI)579[M+H]+
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−7,8−ジフルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミドの合成
参考例33の化合物を用いて、実施例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.82−7.77(2H,m),7.20−7.04(5H,m),6.89(1H,t,J=1.7Hz),6.68(1H,s),6.56(2H,d,J=1.7Hz),4.72(1H,dt,J=11.5,5.9Hz),4.20(1H,dd,J=9.5,5.9Hz),3.52(1H,dd,J=11.5,9.5Hz),3.37(3H,s),1.70(3H,s),1.68(3H,s).
MS(ESI)579[M+H]+
実施例61
N−[2−({(3R)−1−エチル8−フルオロ−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−4−フルオロベンズアミドの合成
参考例1(工程4)においてヨードエタンを用いて、実施例1と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色油状物として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.70(6H,s),3.46−3.58(2H,m),4.22(1H,dd,J=9.4,6.2Hz),4.33−4.40(1H,m),4.70(1H,dt,J=12.5,6.2Hz),6.68(2H,d,J=8Hz),6.79(1H,s),6.97−7.21(8H,m),7.78−7.82(2H,m).
ESI−MS(m/e):591[M+H]+
N−[2−({(3R)−1−エチル8−フルオロ−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−4−フルオロベンズアミドの合成
参考例1(工程4)においてヨードエタンを用いて、実施例1と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色油状物として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.70(6H,s),3.46−3.58(2H,m),4.22(1H,dd,J=9.4,6.2Hz),4.33−4.40(1H,m),4.70(1H,dt,J=12.5,6.2Hz),6.68(2H,d,J=8Hz),6.79(1H,s),6.97−7.21(8H,m),7.78−7.82(2H,m).
ESI−MS(m/e):591[M+H]+
実施例62
4−フルオロ−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−イソプロピル2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミドの合成
参考例1(工程4)において2−ブロモプロパンを用いて、実施例1と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色油状物として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.20(3H,d,J=6.6Hz),1.49(3H,d,J=6.6Hz),1.74(6H,s),3.53(1H,dd,J=11.7,9.4Hz),4.17(12H,dd,J=9.4,6.2Hz),4.63(1.1H,dt,J=11.7,6.2Hz),4.79−4.86(1H,m),6.73(2H,d,J=8Hz),6.84(1H,s),7.04−7.26(8H,m),7.81−7.85(2H,m).
ESI−MS(m/e):605[M+H]+
4−フルオロ−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−イソプロピル2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミドの合成
参考例1(工程4)において2−ブロモプロパンを用いて、実施例1と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色油状物として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.20(3H,d,J=6.6Hz),1.49(3H,d,J=6.6Hz),1.74(6H,s),3.53(1H,dd,J=11.7,9.4Hz),4.17(12H,dd,J=9.4,6.2Hz),4.63(1.1H,dt,J=11.7,6.2Hz),4.79−4.86(1H,m),6.73(2H,d,J=8Hz),6.84(1H,s),7.04−7.26(8H,m),7.81−7.85(2H,m).
ESI−MS(m/e):605[M+H]+
実施例63
N−[1−({[(3R)−5−ベンジル1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロプロピル]ベンズアミドの合成
参考例13の化合物をDMF1ml中、室温で炭酸カリウムとベンジルブロミドを加えた。10時間室温で撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥させた。減圧下で溶媒除去し得られる残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.04−1.15(2H,m),1.55−1.64(2H,m),3.15(1H,dd,J=11.2,9.2Hz),3.37(3H,s),3.48(1H,dd,J=9.6,7.2Hz),4.02(1H,d,J=13.6Hz),4.37(1H,d,J=13.6Hz),4.46(1H,ddd,J=11.2,7.2,6.8Hz),6.78(1H,s),7.05−7.28(9H,m),7.37−7.53(4H,m),7.78(2H,d,J=7.2Hz).
ESI−MS(m/e):469[M+H]+
N−[1−({[(3R)−5−ベンジル1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロプロピル]ベンズアミドの合成
参考例13の化合物をDMF1ml中、室温で炭酸カリウムとベンジルブロミドを加えた。10時間室温で撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥させた。減圧下で溶媒除去し得られる残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.04−1.15(2H,m),1.55−1.64(2H,m),3.15(1H,dd,J=11.2,9.2Hz),3.37(3H,s),3.48(1H,dd,J=9.6,7.2Hz),4.02(1H,d,J=13.6Hz),4.37(1H,d,J=13.6Hz),4.46(1H,ddd,J=11.2,7.2,6.8Hz),6.78(1H,s),7.05−7.28(9H,m),7.37−7.53(4H,m),7.78(2H,d,J=7.2Hz).
ESI−MS(m/e):469[M+H]+
実施例64
N−{1−[({(3R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミドの合成
1−(ブロモメチル)−3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンを用いて、実施例63と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.05−1.35(3H,m),1.57−1.60(1H,m),3.18−3.23(1H,m),3.40(3H,s),3.70−3.74(1H,m),4.16(1H,d,J=16Hz),4.54(1H,d,J=16Hz),4.60−4.65(1H,m),6.66(1H,brs),7.00−7.18(4H,m),7.41−7.55(4H,m),7.66−7.68(3H,m),7.79−7.81(2H,m)
ESI−MS(m/e):605[M+H]+
N−{1−[({(3R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミドの合成
1−(ブロモメチル)−3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンを用いて、実施例63と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.05−1.35(3H,m),1.57−1.60(1H,m),3.18−3.23(1H,m),3.40(3H,s),3.70−3.74(1H,m),4.16(1H,d,J=16Hz),4.54(1H,d,J=16Hz),4.60−4.65(1H,m),6.66(1H,brs),7.00−7.18(4H,m),7.41−7.55(4H,m),7.66−7.68(3H,m),7.79−7.81(2H,m)
ESI−MS(m/e):605[M+H]+
実施例65
N−[1−({[(3R)−5−(3,5−ジクロロベンジル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロプロピル]ベンズアミドの合成
1−(ブロモメチル)−3,5−ジクロロベンゼンを用いて、実施例63と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.07−1.19(2H,m),1.55−1.69(2H,m),3.18(1H,dd,J=11.2,9.2Hz),3.37(3H,s),3.58(1H,dd,J=9.2,7.2Hz),3.95(1H,d,J=14.4Hz),4.34(1H,d,J=14.8Hz),4.64(1H,ddd,J=11.2,6.8,6.8Hz),6.89(1H,s),7.03−7.16(7H,m),7.44−7.53(4H,m),7.78(2H,d,J=7.2Hz).
ESI−MS(m/e):537[M+H]+
N−[1−({[(3R)−5−(3,5−ジクロロベンジル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロプロピル]ベンズアミドの合成
1−(ブロモメチル)−3,5−ジクロロベンゼンを用いて、実施例63と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.07−1.19(2H,m),1.55−1.69(2H,m),3.18(1H,dd,J=11.2,9.2Hz),3.37(3H,s),3.58(1H,dd,J=9.2,7.2Hz),3.95(1H,d,J=14.4Hz),4.34(1H,d,J=14.8Hz),4.64(1H,ddd,J=11.2,6.8,6.8Hz),6.89(1H,s),7.03−7.16(7H,m),7.44−7.53(4H,m),7.78(2H,d,J=7.2Hz).
ESI−MS(m/e):537[M+H]+
実施例66
N−[1−({[(3R)−5−(4−フルオロベンジル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロプロピル]ベンズアミドの合成
1−(ブロモメチル)−4−フルオロベンゼンを用いて、実施例63と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.04−1.16(2H,m),1.54−1.65(2H,m),3.11(1H,dd,J=11.6,9.6Hz),3.35(3H,s),3.46(1H,dd,J=9.6,6.8Hz),3.98(1H,d,J=14Hz),4.32(1H,d,J=13.6Hz),4.62(1H,ddd,J=11.2,7.2,7.2Hz),6.81(1H,s),6.94(2H,dd,J=8.8,8.8Hz),6.96−7.21(6H,m),7.41−7.52(4H,m),7.80(2H,d,J=6.8Hz).
ESI−MS(m/e):487[M+H]+
N−[1−({[(3R)−5−(4−フルオロベンジル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロプロピル]ベンズアミドの合成
1−(ブロモメチル)−4−フルオロベンゼンを用いて、実施例63と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.04−1.16(2H,m),1.54−1.65(2H,m),3.11(1H,dd,J=11.6,9.6Hz),3.35(3H,s),3.46(1H,dd,J=9.6,6.8Hz),3.98(1H,d,J=14Hz),4.32(1H,d,J=13.6Hz),4.62(1H,ddd,J=11.2,7.2,7.2Hz),6.81(1H,s),6.94(2H,dd,J=8.8,8.8Hz),6.96−7.21(6H,m),7.41−7.52(4H,m),7.80(2H,d,J=6.8Hz).
ESI−MS(m/e):487[M+H]+
実施例67
N−{1−[({(3R)−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミドの合成
1−(ブロモメチル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンを用いて、実施例63と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.08−1.14(2H,m),1.22−1.25(1H,m),1.58−1.63(1H,m),3.09−3.14(1H,m),3.39(3H,s),3.48−3.52(1H,m),4.02(1H,d,J=12Hz),4.36(1H,d,J=12Hz),4.61−4.67(1H,m),6.64(1H,brs),7.09−7.20(5H,m),7.25−7.28(3H,m),7.35−7.36(1H,m),7.43−7.47(2H,m),7.52−7.54(1H,m),7.76−7.78(3H,m)
ESI−MS(m/e):553[M+H]+
N−{1−[({(3R)−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミドの合成
1−(ブロモメチル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンを用いて、実施例63と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.08−1.14(2H,m),1.22−1.25(1H,m),1.58−1.63(1H,m),3.09−3.14(1H,m),3.39(3H,s),3.48−3.52(1H,m),4.02(1H,d,J=12Hz),4.36(1H,d,J=12Hz),4.61−4.67(1H,m),6.64(1H,brs),7.09−7.20(5H,m),7.25−7.28(3H,m),7.35−7.36(1H,m),7.43−7.47(2H,m),7.52−7.54(1H,m),7.76−7.78(3H,m)
ESI−MS(m/e):553[M+H]+
実施例68
4−フルオロ−N−{1−[({(3R)−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミドの合成
参考例14の化合物および1−(ブロモメチル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンを用いて、実施例63と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.00−1.11(2H,m),1.49−1.60(2H,m),3.08(1H,t,J=10.4Hz),3.32(3H,s),3.43(1H,dd,J=9.4,7Hz),3.97(1H,d,J=14.1Hz),4.32(1H,d,J=14.1Hz),4.59(1H,dt,J=12.9,5.7Hz),6.87(1H,s),7.03−7.23(1H,m),7.38(1H,d,J=7Hz),7.75−7.77(2H,m).
ESI−MS(m/e):571[M+H]+
4−フルオロ−N−{1−[({(3R)−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミドの合成
参考例14の化合物および1−(ブロモメチル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンを用いて、実施例63と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.00−1.11(2H,m),1.49−1.60(2H,m),3.08(1H,t,J=10.4Hz),3.32(3H,s),3.43(1H,dd,J=9.4,7Hz),3.97(1H,d,J=14.1Hz),4.32(1H,d,J=14.1Hz),4.59(1H,dt,J=12.9,5.7Hz),6.87(1H,s),7.03−7.23(1H,m),7.38(1H,d,J=7Hz),7.75−7.77(2H,m).
ESI−MS(m/e):571[M+H]+
実施例69
N−{1−[({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミドの合成
参考例5の化合物を用いて、実施例67と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.07−1.17(2H,m),1.56−1.70(2H,m),3.19−3.14(1H,m),3.37(3H,s),3.48(1H,dd,J=9.2,7.2Hz),4.01(1H,d,J=14.1Hz),4.29(1H,d,J=14.1Hz),4.61(1H,dt,J=13.0,5.6Hz),6.71(1H,s),6.89−6.93(2H,m),7.03−7.06(1H,m),7.11(2H,d,J=8Hz),7.23(2H,d,J=8Hz),7.36(1H,d,J=7.4Hz),7.43−7.47(2H,m),7.52−7.54(1H,m),7.78(2H,d,J=7Hz).
ESI−MS(m/e):571[M+H]+
N−{1−[({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミドの合成
参考例5の化合物を用いて、実施例67と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.07−1.17(2H,m),1.56−1.70(2H,m),3.19−3.14(1H,m),3.37(3H,s),3.48(1H,dd,J=9.2,7.2Hz),4.01(1H,d,J=14.1Hz),4.29(1H,d,J=14.1Hz),4.61(1H,dt,J=13.0,5.6Hz),6.71(1H,s),6.89−6.93(2H,m),7.03−7.06(1H,m),7.11(2H,d,J=8Hz),7.23(2H,d,J=8Hz),7.36(1H,d,J=7.4Hz),7.43−7.47(2H,m),7.52−7.54(1H,m),7.78(2H,d,J=7Hz).
ESI−MS(m/e):571[M+H]+
実施例70
N−{1−[({(3R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミドの合成
参考例5の化合物を用いて、実施例64と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.09−1.12(1H,m),1.15−1.18(1H,m),1.57−1.62(1H,m),1.65−1.69(1H,m),318−3.23(1H,m),3.38(3H,s),3.70−3.74(1H,m),4.15(1H,d,J=15.1Hz),4.47(1H,d,J=15.1Hz),4.60−4.67(1H,m),6.66(1H,s),6.85−6.92(2H,m),6.97−7.01(1H,m),7.40(1H,d,J=6.8Hz),7.47(2H,t,J=7.3Hz),7.53−7.57(1H,m),7.63(2H,s),7.69(1H,s),7.78−7.80(2H,m).
ESI−MS(m/e):623[M+H]+
N−{1−[({(3R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミドの合成
参考例5の化合物を用いて、実施例64と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.09−1.12(1H,m),1.15−1.18(1H,m),1.57−1.62(1H,m),1.65−1.69(1H,m),318−3.23(1H,m),3.38(3H,s),3.70−3.74(1H,m),4.15(1H,d,J=15.1Hz),4.47(1H,d,J=15.1Hz),4.60−4.67(1H,m),6.66(1H,s),6.85−6.92(2H,m),6.97−7.01(1H,m),7.40(1H,d,J=6.8Hz),7.47(2H,t,J=7.3Hz),7.53−7.57(1H,m),7.63(2H,s),7.69(1H,s),7.78−7.80(2H,m).
ESI−MS(m/e):623[M+H]+
実施例71
N−[1−({[(3R)−5−ベンジル8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロプロピル]ベンズアミドの合成
参考例5の化合物を用いて、実施例63と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:0.90−0.98(2H,m),1.18−1.25(2H,m),3.08−3.21(2H,m),3.22(3H,s),4.02(1H,d,J=14.1Hz),4.27(1H,d,J=14.1Hz),4.31−4.37(1H,m),7.00−7.05(1H,m),7.11−7.23(6H,m),7.29(1H,dd,J=9.8,3.1Hz),7.41(2H,t,J=7.4Hz),7.49(1H,t,J=7.4Hz),7.73(1H,d,J=7.8Hz),7.80−7.82(2H,m),8.89(1H,s).
ESI−MS(m/e):487[M+H]+
N−[1−({[(3R)−5−ベンジル8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロプロピル]ベンズアミドの合成
参考例5の化合物を用いて、実施例63と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:0.90−0.98(2H,m),1.18−1.25(2H,m),3.08−3.21(2H,m),3.22(3H,s),4.02(1H,d,J=14.1Hz),4.27(1H,d,J=14.1Hz),4.31−4.37(1H,m),7.00−7.05(1H,m),7.11−7.23(6H,m),7.29(1H,dd,J=9.8,3.1Hz),7.41(2H,t,J=7.4Hz),7.49(1H,t,J=7.4Hz),7.73(1H,d,J=7.8Hz),7.80−7.82(2H,m),8.89(1H,s).
ESI−MS(m/e):487[M+H]+
実施例72
N−[1−({[(3R)−5−(4−クロロベンジル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロプロピル]ベンズアミドの合成
参考例5の化合物および1−(ブロモメチル)−4−クロロベンゼンを用いて、実施例63と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:0.88−0.98(2H,m),1.19−1.25(2H,m),3.06−3.28(2H,m),3.28(3H,s),4.02(1H,d,J=14.1Hz),4.26(1H,d,J=14.1Hz),4.30−4.37(1H,m),7.02(1H,td,J=8.4,3.1Hz),7.17−7.22(3H,m),7.26−7.31(3H,m),7.41(2H,t,J=7.3Hz),7.49(1H,t,J=7.3Hz),7.74(1H,d,J=7.2Hz),7.80−7.83(2H,m),8.89(1H,s).
ESI−MS(m/e):521[M+H]+
N−[1−({[(3R)−5−(4−クロロベンジル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロプロピル]ベンズアミドの合成
参考例5の化合物および1−(ブロモメチル)−4−クロロベンゼンを用いて、実施例63と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:0.88−0.98(2H,m),1.19−1.25(2H,m),3.06−3.28(2H,m),3.28(3H,s),4.02(1H,d,J=14.1Hz),4.26(1H,d,J=14.1Hz),4.30−4.37(1H,m),7.02(1H,td,J=8.4,3.1Hz),7.17−7.22(3H,m),7.26−7.31(3H,m),7.41(2H,t,J=7.3Hz),7.49(1H,t,J=7.3Hz),7.74(1H,d,J=7.2Hz),7.80−7.83(2H,m),8.89(1H,s).
ESI−MS(m/e):521[M+H]+
実施例73
N−[1−({[(3R)−5−(4−シアノベンジル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロプロピル]ベンズアミドの合成
参考例5の化合物および1−(ブロモメチル)−4−シアノベンゼンを用いて、実施例63と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:0.88−0.99(2H,m),1.19−1.25(2H,m),3.13−3.20(2H,m),3.23(3H,s),4.13(1H,d,J=14.9Hz),4.31−4.38(1H,m),4.40(1H,d,J=14.9Hz),7.02(1H,td,J=8.5,2.9Hz),7.19−7.23(1H,m),7.27−7.36(3H,m),7.42(2H,t,J=7.3Hz),7.49(1H,t,J=7.3Hz),7.69(2H,d,J=8.6Hz),7.74(1H,d,J=7.8Hz),7.80−7.82(2H,m),8.89(1H,s).
ESI−MS(m/e):512[M+H]+
N−[1−({[(3R)−5−(4−シアノベンジル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロプロピル]ベンズアミドの合成
参考例5の化合物および1−(ブロモメチル)−4−シアノベンゼンを用いて、実施例63と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:0.88−0.99(2H,m),1.19−1.25(2H,m),3.13−3.20(2H,m),3.23(3H,s),4.13(1H,d,J=14.9Hz),4.31−4.38(1H,m),4.40(1H,d,J=14.9Hz),7.02(1H,td,J=8.5,2.9Hz),7.19−7.23(1H,m),7.27−7.36(3H,m),7.42(2H,t,J=7.3Hz),7.49(1H,t,J=7.3Hz),7.69(2H,d,J=8.6Hz),7.74(1H,d,J=7.8Hz),7.80−7.82(2H,m),8.89(1H,s).
ESI−MS(m/e):512[M+H]+
実施例74
N−{1−[({(3R)−5−[4−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミドの合成
参考例5の化合物および1−(ブロモメチル)−4−(ジフルオロメトキシ)ベンゼンを用いて、実施例63と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:0.91−0.98(2H,m),1.18−1.25(2H,m),3.08−3.20(2H,m),3.22(3H,s),4.01(1H,d,J=14.1Hz),4.26(1H,d,J=14.1Hz),4.30−4.35(1H,m),6.94−7.12(4H,m),7.19−7.23(3H,m),7.28−7.31(1H,m),7.41(2H,t,J=7.3Hz),7.49(1H,t,J=7.3Hz),7.74(1H,d,J=7.8Hz),7.80−7.82(2H,m),8.89(1H,s).
ESI−MS(m/e):553[M+H]+
N−{1−[({(3R)−5−[4−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミドの合成
参考例5の化合物および1−(ブロモメチル)−4−(ジフルオロメトキシ)ベンゼンを用いて、実施例63と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:0.91−0.98(2H,m),1.18−1.25(2H,m),3.08−3.20(2H,m),3.22(3H,s),4.01(1H,d,J=14.1Hz),4.26(1H,d,J=14.1Hz),4.30−4.35(1H,m),6.94−7.12(4H,m),7.19−7.23(3H,m),7.28−7.31(1H,m),7.41(2H,t,J=7.3Hz),7.49(1H,t,J=7.3Hz),7.74(1H,d,J=7.8Hz),7.80−7.82(2H,m),8.89(1H,s).
ESI−MS(m/e):553[M+H]+
実施例75
N−[1−({[(3R)−5−(3,5−ジフルオロベンジル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロプロピル]ベンズアミドの合成
参考例5の化合物および1−(ブロモメチル)−3,5−ジフルオロベンゼンを用いて、実施例63と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:0.88−1.00(2H,m),1.18−1.26(2H,m),3.15−3.28(2H,m),3.28(3H,m),4.08(1H,d,J=14.5Hz),4.30−4.37(2H,m),6.85−6.87(1H,m),7.00−7.10(2H,m),7.17−7.30(3H,m),7.42(2H,d,J=7.3Hz),7.49(1H,t,J=7.3Hz),7.76−7.80(1H,m),7.81−7.83(2H,m),8.90(1H,s).
ESI−MS(m/e):523[M+H]+
N−[1−({[(3R)−5−(3,5−ジフルオロベンジル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロプロピル]ベンズアミドの合成
参考例5の化合物および1−(ブロモメチル)−3,5−ジフルオロベンゼンを用いて、実施例63と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:0.88−1.00(2H,m),1.18−1.26(2H,m),3.15−3.28(2H,m),3.28(3H,m),4.08(1H,d,J=14.5Hz),4.30−4.37(2H,m),6.85−6.87(1H,m),7.00−7.10(2H,m),7.17−7.30(3H,m),7.42(2H,d,J=7.3Hz),7.49(1H,t,J=7.3Hz),7.76−7.80(1H,m),7.81−7.83(2H,m),8.90(1H,s).
ESI−MS(m/e):523[M+H]+
実施例76
N−[1−({[(3R)−8−フルオロ−5−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロプロピル]ベンズアミドの合成
参考例5の化合物および1−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゼンを用いて、実施例63と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:0.90−0..98(2H,m),1.19−1.22(2H,m),3.15−3.23(5H,m),4.07(1H,d,J=14.5Hz),4.30−4.35(2H,m),7.02−7.09(3H,m),7.16−7.31(4H,m),7.41(2H,t,J=7.4Hz),7.49(1H,t,J=7.4Hz),7.77(1H,d,J=4Hz),7.81(2H,d,J=7.2Hz),8.90(1H,s).
ESI−MS(m/e):505[M+H]+
N−[1−({[(3R)−8−フルオロ−5−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロプロピル]ベンズアミドの合成
参考例5の化合物および1−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゼンを用いて、実施例63と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:0.90−0..98(2H,m),1.19−1.22(2H,m),3.15−3.23(5H,m),4.07(1H,d,J=14.5Hz),4.30−4.35(2H,m),7.02−7.09(3H,m),7.16−7.31(4H,m),7.41(2H,t,J=7.4Hz),7.49(1H,t,J=7.4Hz),7.77(1H,d,J=4Hz),7.81(2H,d,J=7.2Hz),8.90(1H,s).
ESI−MS(m/e):505[M+H]+
実施例77
N−[1−({[(3R)−8−フルオロ−5−(4−フルオロベンジル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロプロピル]ベンズアミドの合成
参考例5の化合物を用いて、実施例66と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:0.88−0.98(2H,m),1.18−1.22(2H,m),3.07−3.20(2H,m),3.21(3H,s),4.00(1H,d,J=14.1Hz),4.25(1H,d,J=14.1Hz),4.30−4.38(1H,m),7.00−7.06(3H,m),7.17−7.22(3H,m),7.29(1H,dd,J=9.8,3.1Hz),7.41(2H,t,J=7.1Hz),7.49(1H,t,J=7.1Hz),7.73(1H,d,J=7.8Hz),7.81(2H,d,J=7.1Hz),8.89(1H,s).
ESI−MS(m/e):505[M+H]+
N−[1−({[(3R)−8−フルオロ−5−(4−フルオロベンジル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロプロピル]ベンズアミドの合成
参考例5の化合物を用いて、実施例66と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:0.88−0.98(2H,m),1.18−1.22(2H,m),3.07−3.20(2H,m),3.21(3H,s),4.00(1H,d,J=14.1Hz),4.25(1H,d,J=14.1Hz),4.30−4.38(1H,m),7.00−7.06(3H,m),7.17−7.22(3H,m),7.29(1H,dd,J=9.8,3.1Hz),7.41(2H,t,J=7.1Hz),7.49(1H,t,J=7.1Hz),7.73(1H,d,J=7.8Hz),7.81(2H,d,J=7.1Hz),8.89(1H,s).
ESI−MS(m/e):505[M+H]+
実施例78
N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミドの合成
参考例4の化合物を用いて、実施例67と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色油状物として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.60(3H,s),1.61(3H,s),3.07(1H,dd,J=11.9,9.6Hz),3.37(3H,s),3.51(1H,dd,J=9.6,6.3Hz),4.01(1H,d,J=13.9Hz),4.28(1H,d,J=13.9Hz),4.59(1H,dt,J=11.9,6.3Hz),6.79(1H,s),6.86−6.92(2H,m),6.99−7.05(2H,m),7.09(2H,d,J=8.6Hz),7.22(2H,d,J=8.6Hz),7.35−7.39(2H,m),7.44−7.47(1H,m),7.68−7.70(2H,m).
ESI−MS(m/e):573[M+H]+
N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミドの合成
参考例4の化合物を用いて、実施例67と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色油状物として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.60(3H,s),1.61(3H,s),3.07(1H,dd,J=11.9,9.6Hz),3.37(3H,s),3.51(1H,dd,J=9.6,6.3Hz),4.01(1H,d,J=13.9Hz),4.28(1H,d,J=13.9Hz),4.59(1H,dt,J=11.9,6.3Hz),6.79(1H,s),6.86−6.92(2H,m),6.99−7.05(2H,m),7.09(2H,d,J=8.6Hz),7.22(2H,d,J=8.6Hz),7.35−7.39(2H,m),7.44−7.47(1H,m),7.68−7.70(2H,m).
ESI−MS(m/e):573[M+H]+
実施例79
4−フルオロ−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミドの合成
参考例3の化合物を用いて、実施例67と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.64(3H,s),1.65(3H,s),3.11(1H,dd,J=11.9,9.6Hz),3.42(3H,s),3.54(1H,dd,J=9.6,6.3Hz),4.05(1H,d,J=14.1Hz),4.32(1H,d,J=14.1Hz),4.61(1H,dt,J=11.9,6.3Hz),6.82(1H,s),6.91−6.93(2H,m),7.01(1H,d,J=6.6Hz),7.05−7.14(5H,m),7.25−7.27(2H,m),7.74(2H,dd,J=8.8,5.3Hz).
ESI−MS(m/e):591[M+H]+
4−フルオロ−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミドの合成
参考例3の化合物を用いて、実施例67と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.64(3H,s),1.65(3H,s),3.11(1H,dd,J=11.9,9.6Hz),3.42(3H,s),3.54(1H,dd,J=9.6,6.3Hz),4.05(1H,d,J=14.1Hz),4.32(1H,d,J=14.1Hz),4.61(1H,dt,J=11.9,6.3Hz),6.82(1H,s),6.91−6.93(2H,m),7.01(1H,d,J=6.6Hz),7.05−7.14(5H,m),7.25−7.27(2H,m),7.74(2H,dd,J=8.8,5.3Hz).
ESI−MS(m/e):591[M+H]+
実施例80
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロベンジル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミドの合成
参考例3の化合物を用いて、実施例65と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:1.39(6H,s),3.11−3.26(2H,m),3.28(3H,s),4.11(1H,d,J=14.7Hz),4.32−4.44(1H,m),4.37(1H,d,J=14.7Hz),7.10(1H,td,J=8.4,2.9Hz),7.21−7.31(5H,m),7.39(1H,dd,J=9.8,2.9Hz),7.42−7.46(1H,m),7.68(1H,d,J=8.4Hz),7.84−7.91(2H,m),8.27(1H,s).
ESI−MS(m/e):576[M+H]+
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロベンジル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミドの合成
参考例3の化合物を用いて、実施例65と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:1.39(6H,s),3.11−3.26(2H,m),3.28(3H,s),4.11(1H,d,J=14.7Hz),4.32−4.44(1H,m),4.37(1H,d,J=14.7Hz),7.10(1H,td,J=8.4,2.9Hz),7.21−7.31(5H,m),7.39(1H,dd,J=9.8,2.9Hz),7.42−7.46(1H,m),7.68(1H,d,J=8.4Hz),7.84−7.91(2H,m),8.27(1H,s).
ESI−MS(m/e):576[M+H]+
実施例81
4−フルオロ−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミドの合成
参考例3の化合物および1−(ブロモメチル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンを用いて、実施例63と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:1.32(3H,s),1.34(3H,s),3.04−3.17(2H,m),3.24(3H,s),4.13(1H,d,J=14.5Hz),4.30−4.37(1H,m),4.39(1H,d,J=14.5Hz),7.04(1H,td,J=8.5,2.9Hz),7.19−7.24(3H,m),7.33(1H,dd,J=9.6,2.9Hz),7.38(2H,d,J=8.2Hz),7.60−7.61(3H,m),7.79−7.82(2H,m),8.19(1H,s).
ESI−MS(m/e):575[M+H]+
4−フルオロ−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミドの合成
参考例3の化合物および1−(ブロモメチル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンを用いて、実施例63と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:1.32(3H,s),1.34(3H,s),3.04−3.17(2H,m),3.24(3H,s),4.13(1H,d,J=14.5Hz),4.30−4.37(1H,m),4.39(1H,d,J=14.5Hz),7.04(1H,td,J=8.5,2.9Hz),7.19−7.24(3H,m),7.33(1H,dd,J=9.6,2.9Hz),7.38(2H,d,J=8.2Hz),7.60−7.61(3H,m),7.79−7.82(2H,m),8.19(1H,s).
ESI−MS(m/e):575[M+H]+
実施例82
4−フルオロ−N−(2−{[(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−(2−フェニルエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)ベンズアミドの合成
参考例3の化合物および2−(ブロモエチル)ベンゼンを用いて、実施例63と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:1.40(6H,s),2.56−2.72(2H,m),3.01−3.14(5H,m),3.28−3.41(2H,m),4.23−4.34(1H,m),7.00−7.35(10.H,m),7.63(1H,d,J=7.8Hz),7.86−7.94(2H,m),8.31(1H,s).
ESI−MS(m/e):621[M+H]+
4−フルオロ−N−(2−{[(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−(2−フェニルエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)ベンズアミドの合成
参考例3の化合物および2−(ブロモエチル)ベンゼンを用いて、実施例63と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:1.40(6H,s),2.56−2.72(2H,m),3.01−3.14(5H,m),3.28−3.41(2H,m),4.23−4.34(1H,m),7.00−7.35(10.H,m),7.63(1H,d,J=7.8Hz),7.86−7.94(2H,m),8.31(1H,s).
ESI−MS(m/e):621[M+H]+
実施例83
N−[2−({(3R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−4−フルオロベンズアミドの合成
参考例3の化合物を用いて、実施例64と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:1.33(3H,s),1.36(3H,s),3.21(3H,s),3.21−3.24(2H,m),4.24(1H,d,J=15.2Hz),4.30−4.34(1H,m),4.58(1H,d,J=15.2Hz),7.00−7.05(1H,m),7.20−7.27(3H,m),7.33(1H,dd,J=9.8,2.7Hz),7.61(1H,d,J=7.8Hz),7.80−7.84(4H,m),7.88(1H,s),8.23(1H,s).
ESI−MS(m/e):643[M+H]+
N−[2−({(3R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−4−フルオロベンズアミドの合成
参考例3の化合物を用いて、実施例64と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:1.33(3H,s),1.36(3H,s),3.21(3H,s),3.21−3.24(2H,m),4.24(1H,d,J=15.2Hz),4.30−4.34(1H,m),4.58(1H,d,J=15.2Hz),7.00−7.05(1H,m),7.20−7.27(3H,m),7.33(1H,dd,J=9.8,2.7Hz),7.61(1H,d,J=7.8Hz),7.80−7.84(4H,m),7.88(1H,s),8.23(1H,s).
ESI−MS(m/e):643[M+H]+
実施例84
4−フルオロ−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−5−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミドの合成
参考例3の化合物および4−(ブロモメチル)−1−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンを用いて、実施例63と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:1.38(6H,s),3.07−3.36(5H,m),4.15(1H,d,J=14.6Hz),4.30−4.47(2H,m),7.08(1H,td,J=8.8,2.9Hz),7.20−7.31(3H,m),7.31−7.47(2H,m),7.52−7.68(3H,m),7.81−7.91(2H,m),8.26(1H,s).
ESI−MS(m/e):593[M+H]+
4−フルオロ−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−5−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミドの合成
参考例3の化合物および4−(ブロモメチル)−1−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンを用いて、実施例63と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:1.38(6H,s),3.07−3.36(5H,m),4.15(1H,d,J=14.6Hz),4.30−4.47(2H,m),7.08(1H,td,J=8.8,2.9Hz),7.20−7.31(3H,m),7.31−7.47(2H,m),7.52−7.68(3H,m),7.81−7.91(2H,m),8.26(1H,s).
ESI−MS(m/e):593[M+H]+
実施例85
N−(2−{[(3R)−5−(2−クロロベンジル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミドの合成
参考例3の化合物および1−(ブロモメチル)−2−クロロベンゼンを用いて、実施例63と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:1.38(6H,s),3.17−3.27(5H,m),4.12(1H,d,J=14.1Hz),4.33−4.41(2H,m),7.10(1H,td,J=8.4,3.1Hz),7.22−7.41(8H,m),7.63(1H,d,J=8.4Hz),7.86(2H,dt,J=9.4,2.9Hz),8.22(1H,s).
ESI−MS(m/e):542[M+H]+
N−(2−{[(3R)−5−(2−クロロベンジル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミドの合成
参考例3の化合物および1−(ブロモメチル)−2−クロロベンゼンを用いて、実施例63と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:1.38(6H,s),3.17−3.27(5H,m),4.12(1H,d,J=14.1Hz),4.33−4.41(2H,m),7.10(1H,td,J=8.4,3.1Hz),7.22−7.41(8H,m),7.63(1H,d,J=8.4Hz),7.86(2H,dt,J=9.4,2.9Hz),8.22(1H,s).
ESI−MS(m/e):542[M+H]+
実施例86
4−フルオロ−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミドの合成
参考例3の化合物および1−(ブロモメチル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンを用いて、実施例63と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:1.37(6H,s),3.05−3.18(2H,m),3.25(3H,s),4.20(1H,d,J=14.3Hz),4.31−4.42(1H,m),4.52(1H,d,J=14.3Hz),7.10(1H,td,J=8.2,2.9Hz),7.22−7.31(3H,m),7.37(1H,dd,J=9.8,2.9Hz),7.41−7.53(2H,m),7.53−7.72(3H,m),7.79−7.88(2H,m),8.21(1H,s).
ESI−MS(m/e):575[M+H]+
4−フルオロ−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミドの合成
参考例3の化合物および1−(ブロモメチル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンを用いて、実施例63と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:1.37(6H,s),3.05−3.18(2H,m),3.25(3H,s),4.20(1H,d,J=14.3Hz),4.31−4.42(1H,m),4.52(1H,d,J=14.3Hz),7.10(1H,td,J=8.2,2.9Hz),7.22−7.31(3H,m),7.37(1H,dd,J=9.8,2.9Hz),7.41−7.53(2H,m),7.53−7.72(3H,m),7.79−7.88(2H,m),8.21(1H,s).
ESI−MS(m/e):575[M+H]+
実施例87
4−フルオロ−N−(2−{[(3R)−8−フルオロ−5−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)ベンズアミドの合成
参考例3の化合物および1−(ブロモメチル)−2−フルオロベンゼンを用いて、実施例63と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:1.38(6H,s),3.07−3.26(5H,m),4.12(1H,d,J=14.1Hz),4.33−4.39(2H,m),7.05−7.17(3H,m),7.20−7.38(6H,m),7.64(1H,d,J=8.2Hz),7.81−7.89(2H,m),8.23(1H,s).
ESI−MS(m/e):525[M+H]+
4−フルオロ−N−(2−{[(3R)−8−フルオロ−5−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)ベンズアミドの合成
参考例3の化合物および1−(ブロモメチル)−2−フルオロベンゼンを用いて、実施例63と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:1.38(6H,s),3.07−3.26(5H,m),4.12(1H,d,J=14.1Hz),4.33−4.39(2H,m),7.05−7.17(3H,m),7.20−7.38(6H,m),7.64(1H,d,J=8.2Hz),7.81−7.89(2H,m),8.23(1H,s).
ESI−MS(m/e):525[M+H]+
実施例88
N−[2−({(3R)−5−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−4−フルオロベンズアミドの合成
参考例3の化合物および1−(ブロモメチル)−2−(ジフルオロメトキシ)ベンゼンを用いて、実施例63と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:1.38(6H,s),3.07−3.26(5H,m),4.07(1H,d,J=14.5Hz),4.29−4.41(2H,m),6.80−7.39(10.H,m),7.62(1H,d,J=8.2Hz),7.82−7.89(2H,m),8.22(1H,s).
ESI−MS(m/e):573[M+H]+
N−[2−({(3R)−5−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−4−フルオロベンズアミドの合成
参考例3の化合物および1−(ブロモメチル)−2−(ジフルオロメトキシ)ベンゼンを用いて、実施例63と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:1.38(6H,s),3.07−3.26(5H,m),4.07(1H,d,J=14.5Hz),4.29−4.41(2H,m),6.80−7.39(10.H,m),7.62(1H,d,J=8.2Hz),7.82−7.89(2H,m),8.22(1H,s).
ESI−MS(m/e):573[M+H]+
実施例89
N−(2−{[(3R)−5−(4−クロロ−3−フルオロベンジル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミドの合成
参考例3の化合物および4−(ブロモメチル)−1−クロロ−2−フルオロベンゼンを用いて、実施例63と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:1.38(6H,s),3.09(1H,dd,J=9.4,7.4Hz),3.18(1H,dd,J=11.3,9.4Hz),3.27(3H,s),4.09(1H,d,J=14.5Hz),4.29−4.42(2H,m),7.04−7.14(2H,m),7.17−7.31(4H,m),7.37(1H,dd,J=10.0,2.9Hz),7.49(1H,t,J=7.9Hz),7.62(1H,d,J=7.9Hz),7.80−7.90(2H,m),8.24(1H,s).
ESI−MS(m/e):559[M+H]+
N−(2−{[(3R)−5−(4−クロロ−3−フルオロベンジル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミドの合成
参考例3の化合物および4−(ブロモメチル)−1−クロロ−2−フルオロベンゼンを用いて、実施例63と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:1.38(6H,s),3.09(1H,dd,J=9.4,7.4Hz),3.18(1H,dd,J=11.3,9.4Hz),3.27(3H,s),4.09(1H,d,J=14.5Hz),4.29−4.42(2H,m),7.04−7.14(2H,m),7.17−7.31(4H,m),7.37(1H,dd,J=10.0,2.9Hz),7.49(1H,t,J=7.9Hz),7.62(1H,d,J=7.9Hz),7.80−7.90(2H,m),8.24(1H,s).
ESI−MS(m/e):559[M+H]+
実施例90
N−{1−[({(3R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミドの合成
参考例17の化合物を用いて、実施例64と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:0.89−1.03(2H,m),1.19−1.28(2H,m),3.20(3H,s),3.25−3.37(2H,m),4.23(1H,d,J=15.2Hz),4.34−4.41(1H,m),4.60(1H,d,J=15.2Hz),7.19−7.26(2H,m),7.41(2H,t,J=7.2Hz),7.48−7.51(2H,m),7.77−7.87(6H,m),8.92(1H,s).
ESI−MS(m/e):639[M+H]+
N−{1−[({(3R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミドの合成
参考例17の化合物を用いて、実施例64と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:0.89−1.03(2H,m),1.19−1.28(2H,m),3.20(3H,s),3.25−3.37(2H,m),4.23(1H,d,J=15.2Hz),4.34−4.41(1H,m),4.60(1H,d,J=15.2Hz),7.19−7.26(2H,m),7.41(2H,t,J=7.2Hz),7.48−7.51(2H,m),7.77−7.87(6H,m),8.92(1H,s).
ESI−MS(m/e):639[M+H]+
実施例91
N−{1−[({(3R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミドの合成
参考例15の化合物を用いて、実施例64と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:0.89−1.02(2H,m),1.20−1.32(2H,m),3.27−3.32(2H,m),4.24−4.28(1H,m),4.31−4.40(1H,m),4.59−4.63(1H,m),6.93−7.15(4H,m),7.38−7.48(3H,m),7.70−7.72(1H,m),7.79−7.81(2H,m),7.87(3H,brs),8.91(1H,s),9.97(1H,s)
ESI−MS(m/e):591[M+H]+
N−{1−[({(3R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミドの合成
参考例15の化合物を用いて、実施例64と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:0.89−1.02(2H,m),1.20−1.32(2H,m),3.27−3.32(2H,m),4.24−4.28(1H,m),4.31−4.40(1H,m),4.59−4.63(1H,m),6.93−7.15(4H,m),7.38−7.48(3H,m),7.70−7.72(1H,m),7.79−7.81(2H,m),7.87(3H,brs),8.91(1H,s),9.97(1H,s)
ESI−MS(m/e):591[M+H]+
実施例92
tert−ブチル{1−[({(3R)−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}カルバメートの合成
参考例24の化合物を用いて、実施例67と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:0.72−0.89(2H,m),1.02−1.28(2H,m),1.30(9H,s),2.95−3.08(1Hm),3.15−3.20(1H,m),3.30(3H,s),4.08−4.12(1H,m),4.26−4.40(2H,m),7.10−7.60(1H,m)
ESI−MS(m/e):549[M+H]+
tert−ブチル{1−[({(3R)−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}カルバメートの合成
参考例24の化合物を用いて、実施例67と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:0.72−0.89(2H,m),1.02−1.28(2H,m),1.30(9H,s),2.95−3.08(1Hm),3.15−3.20(1H,m),3.30(3H,s),4.08−4.12(1H,m),4.26−4.40(2H,m),7.10−7.60(1H,m)
ESI−MS(m/e):549[M+H]+
実施例93
4−クロロ−N−{1−[({(3R)−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミドの合成
参考例25の化合物および4−クロロ安息香酸を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.00−1.10(2H,m),1.48−1.60(2H,m),3.09(1H,dd,J=11.1,9.6Hz),3.29(3H,s),3.43(1H,dd,J=9.4,7Hz),3.97(1H,d,J=14.1Hz),4.32(1H,d,J=14.1Hz),4.59(1H,dt,J=13.0,5.6Hz),6.96(1H,s),7.04−7.21(8H,m),7.34(2H,d,J=8.6Hz),7.43(1H,d,J=7Hz),7.68(2H,d,J=8.6Hz).
ESI−MS(m/e):587[M+H]+
4−クロロ−N−{1−[({(3R)−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミドの合成
参考例25の化合物および4−クロロ安息香酸を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.00−1.10(2H,m),1.48−1.60(2H,m),3.09(1H,dd,J=11.1,9.6Hz),3.29(3H,s),3.43(1H,dd,J=9.4,7Hz),3.97(1H,d,J=14.1Hz),4.32(1H,d,J=14.1Hz),4.59(1H,dt,J=13.0,5.6Hz),6.96(1H,s),7.04−7.21(8H,m),7.34(2H,d,J=8.6Hz),7.43(1H,d,J=7Hz),7.68(2H,d,J=8.6Hz).
ESI−MS(m/e):587[M+H]+
実施例94
N−{1−[({(3R)−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ピリジン−2−カルボキシアミドの合成
参考例25の化合物および2−ピリジンカルボン酸を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.04−1.14(2H,m),1.52−1.62(2H,m),3.08(1H,t,J=10.4Hz),3.34(3H,s),3.46(1H,dd,J=9.2,7.2Hz),3.97(1H,d,J=13.7Hz),4.32(1H,d,J=14.1Hz),4.60(1H,dt,J=12.9,5.7Hz),7.08−7.17(8H,m),7.32(1H,d,J=6.6Hz),7.42(1H,dd,J=7.4,4.7Hz),7.82(1H,dd,J=8.4,6.8Hz),8.14(1H,d,J=7.8Hz),8.49−8.51(2H,m).
ESI−MS(m/e):554[M+H]+
N−{1−[({(3R)−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ピリジン−2−カルボキシアミドの合成
参考例25の化合物および2−ピリジンカルボン酸を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.04−1.14(2H,m),1.52−1.62(2H,m),3.08(1H,t,J=10.4Hz),3.34(3H,s),3.46(1H,dd,J=9.2,7.2Hz),3.97(1H,d,J=13.7Hz),4.32(1H,d,J=14.1Hz),4.60(1H,dt,J=12.9,5.7Hz),7.08−7.17(8H,m),7.32(1H,d,J=6.6Hz),7.42(1H,dd,J=7.4,4.7Hz),7.82(1H,dd,J=8.4,6.8Hz),8.14(1H,d,J=7.8Hz),8.49−8.51(2H,m).
ESI−MS(m/e):554[M+H]+
実施例95
1−エチルプロピル{1−[({(3R)−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}カルバメート
1−エチルプロピル 1H−イミダゾール−1−カルボキシレートのアセトニトリル溶液に、ヨードメタンを加え、室温で48時間攪拌した。溶媒留去後、残渣のアセトニトリル溶液に、参考例25の化合物、クロロホルムを加え、室温で一晩攪拌した。溶媒留去後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85−1.55(14H,m),3.02(1H,dd,J=11.1,9.6Hz),3.39(3H,s),3.97(1H,d,J=13.7Hz),4.33(1H,d,J=14.1Hz),4.55−4.61(2H,m),7.08−7.15(5H,m),7.25−7.32(6H,m).
ESI−MS(m/e):563[M+H]+
1−エチルプロピル{1−[({(3R)−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}カルバメート
1−エチルプロピル 1H−イミダゾール−1−カルボキシレートのアセトニトリル溶液に、ヨードメタンを加え、室温で48時間攪拌した。溶媒留去後、残渣のアセトニトリル溶液に、参考例25の化合物、クロロホルムを加え、室温で一晩攪拌した。溶媒留去後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85−1.55(14H,m),3.02(1H,dd,J=11.1,9.6Hz),3.39(3H,s),3.97(1H,d,J=13.7Hz),4.33(1H,d,J=14.1Hz),4.55−4.61(2H,m),7.08−7.15(5H,m),7.25−7.32(6H,m).
ESI−MS(m/e):563[M+H]+
実施例96
5−フルオロ−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ピリジン−2−カルボキシアミドの合成
参考例26の化合物を用いて、実施例44と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.62(6H,s),3.09(1H,dd,J=11.1,9.6Hz),3.39(3H,s),3.55(1H,dd,J=9.4,7Hz),4.04(1H,d,J=14.1Hz),4.31(1H,d,J=14.1Hz),4.61−4.64(1H,m),6.93(2H,t,J=5.1Hz),7.10(4H,ddd,J=33.5,13.2,6.5Hz),7.25(2H,d,J=8.6Hz),7.51(1H,td,J=8.4,2.7Hz),8.13(1H,dd,J=8.8,4.5Hz),8.30(1H,s),8.37(1H,d,J=2.7Hz).
ESI−MS(m/e):563.4[M+H]+
5−フルオロ−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ピリジン−2−カルボキシアミドの合成
参考例26の化合物を用いて、実施例44と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.62(6H,s),3.09(1H,dd,J=11.1,9.6Hz),3.39(3H,s),3.55(1H,dd,J=9.4,7Hz),4.04(1H,d,J=14.1Hz),4.31(1H,d,J=14.1Hz),4.61−4.64(1H,m),6.93(2H,t,J=5.1Hz),7.10(4H,ddd,J=33.5,13.2,6.5Hz),7.25(2H,d,J=8.6Hz),7.51(1H,td,J=8.4,2.7Hz),8.13(1H,dd,J=8.8,4.5Hz),8.30(1H,s),8.37(1H,d,J=2.7Hz).
ESI−MS(m/e):563.4[M+H]+
実施例97
N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−カルボキシアミドの合成
参考例26の化合物を用いて、実施例45と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.63(6H,s),3.10(1H,dd,J=10.9,9.8Hz),3.40(3H,s),3.55(1H,dd,J=9.4,7Hz),4.04(1H,d,J=14.1Hz),4.31(1H,d,J=14.1Hz),4.63(1H,dt,J=13.0,5.6Hz),6.92(2H,dq,J=12.5,3.4Hz),7.09(4H,ddd,J=19.3,9.9,6.5Hz),7.25(2H,d,J=8.6Hz),7.56(1H,d,J=3.1Hz),7.74(1H,s),7.84(1H,d,J=2.7Hz).
ESI−MS(m/e):580.3[M+H]+
N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−カルボキシアミドの合成
参考例26の化合物を用いて、実施例45と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.63(6H,s),3.10(1H,dd,J=10.9,9.8Hz),3.40(3H,s),3.55(1H,dd,J=9.4,7Hz),4.04(1H,d,J=14.1Hz),4.31(1H,d,J=14.1Hz),4.63(1H,dt,J=13.0,5.6Hz),6.92(2H,dq,J=12.5,3.4Hz),7.09(4H,ddd,J=19.3,9.9,6.5Hz),7.25(2H,d,J=8.6Hz),7.56(1H,d,J=3.1Hz),7.74(1H,s),7.84(1H,d,J=2.7Hz).
ESI−MS(m/e):580.3[M+H]+
実施例98
N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−5−メチルピラジン−2−カルボキシアミドの合成
参考例26の化合物および5−メチルピラジン−2−カルボン酸を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.64(6H,s),2.63(3H,d,J=11.7Hz),3.11(1H,dd,J=11.1,9.6Hz),3.40(3H,s),3.56(1H,dd,J=9.4,7Hz),4.04(1H,d,J=14.1Hz),4.31(1H,d,J=14.1Hz),4.63(1H,dt,J=12.9,5.6Hz),6.92(2H,ddd,J=13.0,7.5,2.8Hz),7.06(1H,dd,J=8.6,5.5Hz),7.12(3H,t,J=4.1Hz),7.24(2H,d,J=8.6Hz),8.23(1H,s),8.36(1H,d,J=0.8Hz),9.19(1H,d,J=1.2Hz).
ESI−MS(m/e):589.4[M+H]+
N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−5−メチルピラジン−2−カルボキシアミドの合成
参考例26の化合物および5−メチルピラジン−2−カルボン酸を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.64(6H,s),2.63(3H,d,J=11.7Hz),3.11(1H,dd,J=11.1,9.6Hz),3.40(3H,s),3.56(1H,dd,J=9.4,7Hz),4.04(1H,d,J=14.1Hz),4.31(1H,d,J=14.1Hz),4.63(1H,dt,J=12.9,5.6Hz),6.92(2H,ddd,J=13.0,7.5,2.8Hz),7.06(1H,dd,J=8.6,5.5Hz),7.12(3H,t,J=4.1Hz),7.24(2H,d,J=8.6Hz),8.23(1H,s),8.36(1H,d,J=0.8Hz),9.19(1H,d,J=1.2Hz).
ESI−MS(m/e):589.4[M+H]+
実施例99
N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ピリジン−2−カルボキシアミドの合成
参考例26の化合物を用いて、実施例94と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.62(6H,s),3.09(1H,dd,J=11.1,9.6Hz),3.38(3H,s),3.56(1H,dd,J=9.4,7Hz),4.04(1H,d,J=13.7Hz),4.31(1H,d,J=13.7Hz),4.64(1H,dt,J=12.9,5.6Hz),6.88−6.94(2H,m),7.08(3H,dt,J=21.5,7.9Hz),7.22(3H,dd,J=17.4,7.6Hz),7.43(1H,ddd,J=7.8,4.7,1.2Hz),7.83(1H,td,J=7.7,1.7Hz),8.09(1H,d,J=7.8Hz),8.44(1H,s),8.54(1H,dd,J=4.7,0.8Hz).
ESI−MS(m/e):574.4[M+H]+
N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ピリジン−2−カルボキシアミドの合成
参考例26の化合物を用いて、実施例94と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.62(6H,s),3.09(1H,dd,J=11.1,9.6Hz),3.38(3H,s),3.56(1H,dd,J=9.4,7Hz),4.04(1H,d,J=13.7Hz),4.31(1H,d,J=13.7Hz),4.64(1H,dt,J=12.9,5.6Hz),6.88−6.94(2H,m),7.08(3H,dt,J=21.5,7.9Hz),7.22(3H,dd,J=17.4,7.6Hz),7.43(1H,ddd,J=7.8,4.7,1.2Hz),7.83(1H,td,J=7.7,1.7Hz),8.09(1H,d,J=7.8Hz),8.44(1H,s),8.54(1H,dd,J=4.7,0.8Hz).
ESI−MS(m/e):574.4[M+H]+
実施例100
N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−1,3−オキサゾール−2−カルボキシアミドの合成
参考例26の化合物および1,3−オキサゾール−2−カルボン酸を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.62(6H,s),3.12(1H,dd,J=11.1,9.6Hz),3.41(3H,s),3.55(1H,dd,J=9.4,7Hz),4.04(1H,d,J=14.1Hz),4.31(1H,d,J=14.1Hz),4.61(1H,dt,J=12.9,5.6Hz),6.92(2H,dt,J=13.8,4.7Hz),7.04(2H,dt,J=16.6,5.7Hz),7.12(2H,d,J=8.6Hz),7.23(3H,t,J=11.5Hz),7.59(1H,s),7.76(1H,s).
ESI−MS(m/e):564.4[M+H]+
N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−1,3−オキサゾール−2−カルボキシアミドの合成
参考例26の化合物および1,3−オキサゾール−2−カルボン酸を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.62(6H,s),3.12(1H,dd,J=11.1,9.6Hz),3.41(3H,s),3.55(1H,dd,J=9.4,7Hz),4.04(1H,d,J=14.1Hz),4.31(1H,d,J=14.1Hz),4.61(1H,dt,J=12.9,5.6Hz),6.92(2H,dt,J=13.8,4.7Hz),7.04(2H,dt,J=16.6,5.7Hz),7.12(2H,d,J=8.6Hz),7.23(3H,t,J=11.5Hz),7.59(1H,s),7.76(1H,s).
ESI−MS(m/e):564.4[M+H]+
実施例101
N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボキシアミドの合成
参考例26の化合物および4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボン酸を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(6H,t,J=4.9Hz),1.64(8H,tt,J=29.9,10.1Hz),2.00(4H,dd,J=19.4,16.2Hz),3.41(3H,s),3.51(1H,dt,J=11.3,4.8Hz),4.03(1H,d,J=14.1Hz),4.31(1H,d,J=14.1Hz),4.57(1H,dt,J=12.8,5.7Hz),6.07(1H,s),6.92(3H,dt,J=16.4,3.6Hz),7.06(1H,dd,J=9.2,5.7Hz),7.13(2H,d,J=7.8Hz),7.25(1H,t,J=4.7Hz).
ESI−MS(m/e):647.4[M+H]+
N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボキシアミドの合成
参考例26の化合物および4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボン酸を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(6H,t,J=4.9Hz),1.64(8H,tt,J=29.9,10.1Hz),2.00(4H,dd,J=19.4,16.2Hz),3.41(3H,s),3.51(1H,dt,J=11.3,4.8Hz),4.03(1H,d,J=14.1Hz),4.31(1H,d,J=14.1Hz),4.57(1H,dt,J=12.8,5.7Hz),6.07(1H,s),6.92(3H,dt,J=16.4,3.6Hz),7.06(1H,dd,J=9.2,5.7Hz),7.13(2H,d,J=7.8Hz),7.25(1H,t,J=4.7Hz).
ESI−MS(m/e):647.4[M+H]+
実施例102
N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボキシアミドの合成
参考例26の化合物および1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.55(6H,s),3.06(1H,t,J=10.2Hz),3.39(3H,s),3.53(1H,dd,J=9.4,7Hz),3.91(3H,s),4.03(1H,d,J=13.7Hz),4.31(1H,d,J=14.1Hz),4.63(1H,dt,J=12.9,5.6Hz),6.89−6.94(3H,m),6.98(1H,d,J=1.2Hz),7.06(1H,dd,J=9.4,5.5Hz),7.14(3H,dd,J=14.1,7.4Hz),7.25(2H,d,J=8.2Hz),7.60(1H,s).
ESI−MS(m/e):577.4[M+H]+
N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボキシアミドの合成
参考例26の化合物および1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.55(6H,s),3.06(1H,t,J=10.2Hz),3.39(3H,s),3.53(1H,dd,J=9.4,7Hz),3.91(3H,s),4.03(1H,d,J=13.7Hz),4.31(1H,d,J=14.1Hz),4.63(1H,dt,J=12.9,5.6Hz),6.89−6.94(3H,m),6.98(1H,d,J=1.2Hz),7.06(1H,dd,J=9.4,5.5Hz),7.14(3H,dd,J=14.1,7.4Hz),7.25(2H,d,J=8.2Hz),7.60(1H,s).
ESI−MS(m/e):577.4[M+H]+
実施例103
N−[2−({8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ピペリジン−1−カルボキシアミドの合成
参考例26の化合物を用いて、実施例52と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:1.35−1.47(16H,m),3.33−3.36(5H,brm),4.15(1H,d,J=14.1Hz),4.37(3H,t,J=18Hz),6.34(1H,s),7.22−7.35(7H,m).
ESI−MS(m/e):580.4[M+H]+
N−[2−({8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ピペリジン−1−カルボキシアミドの合成
参考例26の化合物を用いて、実施例52と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:1.35−1.47(16H,m),3.33−3.36(5H,brm),4.15(1H,d,J=14.1Hz),4.37(3H,t,J=18Hz),6.34(1H,s),7.22−7.35(7H,m).
ESI−MS(m/e):580.4[M+H]+
実施例104
6−クロロ−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ピリジン−2−カルボキシアミドの合成
参考例26の化合物および6−クロロピリジン−2−カルボン酸を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:1.52(6H,d,J=5.9Hz),3.08(1H,dd,J=9.4,7.4Hz),3.33−3.35(4H,m),4.13(1H,d,J=14.1Hz),4.38(1H,d,J=14.5Hz),4.44(1H,dt,J=14.2,5.9Hz),7.11(1H,td,J=8.5,2.7Hz),7.29(3H,t,J=8Hz),7.39(3H,dt,J=14.1,5.6Hz),7.73(1H,t,J=3.9Hz),7.95(1H,dd,J=7.6,1Hz),8.05(1H,t,J=7.8Hz),8.14(1H,d,J=8.2Hz),8.70(1H,s).
ESI−MS(m/e):608.4[M+H]+
6−クロロ−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ピリジン−2−カルボキシアミドの合成
参考例26の化合物および6−クロロピリジン−2−カルボン酸を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:1.52(6H,d,J=5.9Hz),3.08(1H,dd,J=9.4,7.4Hz),3.33−3.35(4H,m),4.13(1H,d,J=14.1Hz),4.38(1H,d,J=14.5Hz),4.44(1H,dt,J=14.2,5.9Hz),7.11(1H,td,J=8.5,2.7Hz),7.29(3H,t,J=8Hz),7.39(3H,dt,J=14.1,5.6Hz),7.73(1H,t,J=3.9Hz),7.95(1H,dd,J=7.6,1Hz),8.05(1H,t,J=7.8Hz),8.14(1H,d,J=8.2Hz),8.70(1H,s).
ESI−MS(m/e):608.4[M+H]+
実施例105
3−フルオロ−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ピリジン−2−カルボキシアミドの合成
参考例26の化合物および2−フルオロピリジン−2−カルボン酸を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:1.43(6H,d,J=15.6Hz),3.20(2H,dt,J=18.0,8.4Hz),3.32(3H,d,J=5.9Hz),4.11−4.44(3H,m),7.11(1H,td,J=8.5,3Hz),7.30(3H,q,J=4.2Hz),7.38(3H,dt,J=12.9,5.3Hz),7.54(1H,dd,J=8.2,4.7Hz),7.63(1H,d,J=7.8Hz),7.98(1H,dd,J=8.2,1.6Hz),8.52(1H,dd,J=4.5,1.4Hz),8.73(1H,s).
ESI−MS(m/e):592.4[M+H]+
3−フルオロ−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ピリジン−2−カルボキシアミドの合成
参考例26の化合物および2−フルオロピリジン−2−カルボン酸を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:1.43(6H,d,J=15.6Hz),3.20(2H,dt,J=18.0,8.4Hz),3.32(3H,d,J=5.9Hz),4.11−4.44(3H,m),7.11(1H,td,J=8.5,3Hz),7.30(3H,q,J=4.2Hz),7.38(3H,dt,J=12.9,5.3Hz),7.54(1H,dd,J=8.2,4.7Hz),7.63(1H,d,J=7.8Hz),7.98(1H,dd,J=8.2,1.6Hz),8.52(1H,dd,J=4.5,1.4Hz),8.73(1H,s).
ESI−MS(m/e):592.4[M+H]+
実施例106
N−[2−({(3R)−8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−4−フルオロベンズアミドの合成
参考例28の化合物を用いて、実施例43と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.64(3H,s),1.64(3H,s),3.10−3.16(1H,m),3.42(3H,s),3.52−3.56(1H,m),4.05(1H,d,J=14.1Hz),4.34(1H,d,J=14.1Hz),4.59−4.65(1H,m),6.79(1H,s),7.00−7.20(8H,m),7.24−7.26(2H,m),7.72−7.75(2H,m).
ESI−MS(m/e):607[M+H]+
N−[2−({(3R)−8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−4−フルオロベンズアミドの合成
参考例28の化合物を用いて、実施例43と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.64(3H,s),1.64(3H,s),3.10−3.16(1H,m),3.42(3H,s),3.52−3.56(1H,m),4.05(1H,d,J=14.1Hz),4.34(1H,d,J=14.1Hz),4.59−4.65(1H,m),6.79(1H,s),7.00−7.20(8H,m),7.24−7.26(2H,m),7.72−7.75(2H,m).
ESI−MS(m/e):607[M+H]+
実施例107
N−[2−({(3R)−8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキシアミドの合成
参考例28の化合物を用いて、実施例44と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:1.51(6H,s),3.12(1H,dd,J=9.0,7Hz),3.25−3.38(1H,m),3.30(3H,s),4.20(1H,d,J=14.9Hz),4.38−4.52(2H,m),7.23−7.32(2H,m),7.45(2H,d,J=8.2Hz),7.56(1H,d,J=2.3Hz),7.67(2H,d,J=8.2Hz),7.88(1H,td,J=8.6,3.1Hz),7.99−8.09(2H,m),8.61(1H,d,J=2.7Hz),8.77(1H,s).
ESI−MS(m/e):592[M+H]+
N−[2−({(3R)−8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキシアミドの合成
参考例28の化合物を用いて、実施例44と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(DMSO−D6)δ:1.51(6H,s),3.12(1H,dd,J=9.0,7Hz),3.25−3.38(1H,m),3.30(3H,s),4.20(1H,d,J=14.9Hz),4.38−4.52(2H,m),7.23−7.32(2H,m),7.45(2H,d,J=8.2Hz),7.56(1H,d,J=2.3Hz),7.67(2H,d,J=8.2Hz),7.88(1H,td,J=8.6,3.1Hz),7.99−8.09(2H,m),8.61(1H,d,J=2.7Hz),8.77(1H,s).
ESI−MS(m/e):592[M+H]+
実施例108
N−{1−[({(3R)−7−クロロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミドの合成
参考例23の化合物を用いて、実施例67と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.06−1.09(2H,m),1.53−1.60(2H,m),3.07(1H,dd,J=12.0,9.4Hz),3.32(3H,s),3.44(1H,dd,J=9.4,7Hz),3.96(1H,d,J=13.9Hz),4.30(1H,d,J=13.9Hz),4.57−4.60(1H,m),6.61(1H,s),7.04−7.05(3H,m),7.10(2H,d,J=7.8Hz),7.21(2H,d,J=7.8Hz),7.30(1H,d,J=6.3Hz),7.39−7.43(2H,m),7.48−7.52(1H,m),7.73(2H,d,J=7Hz).
ESI−MS(m/e):587[M+H]+
N−{1−[({(3R)−7−クロロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミドの合成
参考例23の化合物を用いて、実施例67と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.06−1.09(2H,m),1.53−1.60(2H,m),3.07(1H,dd,J=12.0,9.4Hz),3.32(3H,s),3.44(1H,dd,J=9.4,7Hz),3.96(1H,d,J=13.9Hz),4.30(1H,d,J=13.9Hz),4.57−4.60(1H,m),6.61(1H,s),7.04−7.05(3H,m),7.10(2H,d,J=7.8Hz),7.21(2H,d,J=7.8Hz),7.30(1H,d,J=6.3Hz),7.39−7.43(2H,m),7.48−7.52(1H,m),7.73(2H,d,J=7Hz).
ESI−MS(m/e):587[M+H]+
実施例109
N−{1−[({(3R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−7−クロロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミドの合成
参考例23の化合物を用いて、実施例64と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.07−1.19(2H,m),1.56−1.70(2H,m),3.19(1H,t,J=12.0,9.8Hz),3.36(3H,s),3.68(1H,dd,J=9.8,6.3Hz),4.14(1H,d,J=14.9Hz),4.50(1H,d,J=14.9Hz),4.64(1H,dt,J=12.0,6.3Hz),6.71(1H,s),7.02(1H,s),7.09(2H,s),7.41(1H,d,J=6.6Hz),7.40−7.48(2H,m),7.53−7.56(1H,m),7.65(2H,s),7.71(1H,s),7.79(2H,dJ=8Hz).
ESI−MS(m/e):639[M+H]+
N−{1−[({(3R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−7−クロロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミドの合成
参考例23の化合物を用いて、実施例64と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.07−1.19(2H,m),1.56−1.70(2H,m),3.19(1H,t,J=12.0,9.8Hz),3.36(3H,s),3.68(1H,dd,J=9.8,6.3Hz),4.14(1H,d,J=14.9Hz),4.50(1H,d,J=14.9Hz),4.64(1H,dt,J=12.0,6.3Hz),6.71(1H,s),7.02(1H,s),7.09(2H,s),7.41(1H,d,J=6.6Hz),7.40−7.48(2H,m),7.53−7.56(1H,m),7.65(2H,s),7.71(1H,s),7.79(2H,dJ=8Hz).
ESI−MS(m/e):639[M+H]+
参考例1
tert−ブチル[(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]カルバメートの合成
(工程1)N−(tert−ブトキシカルボニル)−3−[(4−フルオロ−2−ニトロフェニル)アミノ]−D−アラニンの合成
2,5−フルオロニトロベンゼンをエタノールに溶かし、そこへ3−アミノ−N−(tert−ブトキシカルボニル)−D−アラニンと炭酸カリウムを加え、反応液を80度で終夜攪拌した。反応液を室温に冷却後、減圧下エタノールを除去し、残渣に水を加えた。得られた水溶液をエーテルで2回洗浄し、水相を1M塩酸でpH4.3に調整した。酢酸エチルで抽出を2回行い、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、粗表題化合物をオレンジ色の固体として得た。
ESI−MS(m/e):344[M+H]+
(工程2)3−[(2−アミノ−4−フルオロフェニル)アミノ]−N−(tert−ブトキシカルボニル)−D−アラニンの合成
(工程1)で得られた化合物をメタノールに溶かし、そこへ10%Pd/C(3g)を加え、反応容器を水素で置換した。反応液を室温で8時間攪拌した後、反応液をセライトろ過し、セライトをクロロホルムで洗浄した。濾液を減圧下除去し、粗表題化合物を褐色固体として得た。
ESI−MS(m/e):344[M+H]+
(工程3)tert−ブチル[(3R)−8−フルオロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]カルバメートの合成
(工程2)で得られた化合物をDMFに溶かし、そこへトリエチルアミン、HOBt、WSCを順次加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に氷冷下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をヘキサン−酢酸エチルから結晶化にて精製し、表題化合物を淡褐色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.43(9H,s),3.40(1H,t,J=10.8Hz),3.67−3.73(1H,m),3.89−3.91(1H,m),4.50−4.56(1H,m),5.63(1H,d,J=5.9Hz),6.65(1H,dd,J=8.8,2.5Hz),6.71−6.80(2H,m),7.66(1H,s).
(工程4)tert−ブチル[(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]カルバメートの合成
(工程3)で得られた化合物を窒素雰囲気下、DMFに溶かし、そこへヨウ化メチルを加えた。反応液をー20度に冷却し、そこへナトリウムt−ペントキシドを分割して加えた。反応液を徐々に室温へ昇温し、室温にて6時間攪拌した。反応液を0度に冷却したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42(9H,s),3.29−3.37(2H,m),3.38(3H,s),3.91(1H,t,J=7.6Hz),4.52(1H,dt,J=13.2,5.8Hz),5.56(1H,d,J=7.0Hz),6.79−6.89(3H,m).
ESI−MS(m/e):310[M+H]+
tert−ブチル[(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]カルバメートの合成
(工程1)N−(tert−ブトキシカルボニル)−3−[(4−フルオロ−2−ニトロフェニル)アミノ]−D−アラニンの合成
2,5−フルオロニトロベンゼンをエタノールに溶かし、そこへ3−アミノ−N−(tert−ブトキシカルボニル)−D−アラニンと炭酸カリウムを加え、反応液を80度で終夜攪拌した。反応液を室温に冷却後、減圧下エタノールを除去し、残渣に水を加えた。得られた水溶液をエーテルで2回洗浄し、水相を1M塩酸でpH4.3に調整した。酢酸エチルで抽出を2回行い、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、粗表題化合物をオレンジ色の固体として得た。
ESI−MS(m/e):344[M+H]+
(工程2)3−[(2−アミノ−4−フルオロフェニル)アミノ]−N−(tert−ブトキシカルボニル)−D−アラニンの合成
(工程1)で得られた化合物をメタノールに溶かし、そこへ10%Pd/C(3g)を加え、反応容器を水素で置換した。反応液を室温で8時間攪拌した後、反応液をセライトろ過し、セライトをクロロホルムで洗浄した。濾液を減圧下除去し、粗表題化合物を褐色固体として得た。
ESI−MS(m/e):344[M+H]+
(工程3)tert−ブチル[(3R)−8−フルオロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]カルバメートの合成
(工程2)で得られた化合物をDMFに溶かし、そこへトリエチルアミン、HOBt、WSCを順次加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に氷冷下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をヘキサン−酢酸エチルから結晶化にて精製し、表題化合物を淡褐色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.43(9H,s),3.40(1H,t,J=10.8Hz),3.67−3.73(1H,m),3.89−3.91(1H,m),4.50−4.56(1H,m),5.63(1H,d,J=5.9Hz),6.65(1H,dd,J=8.8,2.5Hz),6.71−6.80(2H,m),7.66(1H,s).
(工程4)tert−ブチル[(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]カルバメートの合成
(工程3)で得られた化合物を窒素雰囲気下、DMFに溶かし、そこへヨウ化メチルを加えた。反応液をー20度に冷却し、そこへナトリウムt−ペントキシドを分割して加えた。反応液を徐々に室温へ昇温し、室温にて6時間攪拌した。反応液を0度に冷却したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42(9H,s),3.29−3.37(2H,m),3.38(3H,s),3.91(1H,t,J=7.6Hz),4.52(1H,dt,J=13.2,5.8Hz),5.56(1H,d,J=7.0Hz),6.79−6.89(3H,m).
ESI−MS(m/e):310[M+H]+
参考例2
(3R)−3−アミノ−8−フルオロ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1,5−ベンゾジアゼピン−2−オンの合成
参考例1で得られた化合物をクロロホルムに溶かし、そこへ氷冷下トリフルオロ酢酸を加えた。反応液を室温で1時間攪拌した後、溶媒を減圧下除去した。得られた残渣に対して、氷冷下1M水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、クロロホルム−メタノール混合溶媒で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下留去して表題化合物を粗生成物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.26(1H,dd,J=11.7,9.4Hz),3.35(3H,s),3.60(1H,dd,J=11.5,6.8Hz),3.71−3.75(1H,m),6.76−6.87(3.0H,m).
(3R)−3−アミノ−8−フルオロ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1,5−ベンゾジアゼピン−2−オンの合成
参考例1で得られた化合物をクロロホルムに溶かし、そこへ氷冷下トリフルオロ酢酸を加えた。反応液を室温で1時間攪拌した後、溶媒を減圧下除去した。得られた残渣に対して、氷冷下1M水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、クロロホルム−メタノール混合溶媒で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下留去して表題化合物を粗生成物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.26(1H,dd,J=11.7,9.4Hz),3.35(3H,s),3.60(1H,dd,J=11.5,6.8Hz),3.71−3.75(1H,m),6.76−6.87(3.0H,m).
参考例3
4−フルオロ−N−(2−{[(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)ベンズアミドの合成
参考例2で得られた化合物をDMFに溶かし、そこへ参考例39の化合物、トリエチルアミン、HOBt、WSCを加えた。反応液を室温にて終夜攪拌後、反応液を水へ注いだ。酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルムー20%メタノール・クロロホルム混合溶媒:100:0〜85:15)にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.67(6H,s),3.33(1H,dd,J=12.4,9.4Hz),3.39(3H,s),4.03(1H,dd,J=9.4,6.6Hz),4.73(1H,dt,J=12.4,6.6Hz),6.82−6.90(4H,m),7.07−7.12(3H,m),7.78(2H,dd,J=8.0,4.0Hz).
4−フルオロ−N−(2−{[(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)ベンズアミドの合成
参考例2で得られた化合物をDMFに溶かし、そこへ参考例39の化合物、トリエチルアミン、HOBt、WSCを加えた。反応液を室温にて終夜攪拌後、反応液を水へ注いだ。酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルムー20%メタノール・クロロホルム混合溶媒:100:0〜85:15)にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.67(6H,s),3.33(1H,dd,J=12.4,9.4Hz),3.39(3H,s),4.03(1H,dd,J=9.4,6.6Hz),4.73(1H,dt,J=12.4,6.6Hz),6.82−6.90(4H,m),7.07−7.12(3H,m),7.78(2H,dd,J=8.0,4.0Hz).
参考例4
N−(2−{[(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)ベンズアミドの合成
参考例35の化合物を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
N−(2−{[(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)ベンズアミドの合成
参考例35の化合物を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
参考例5
N−[1−({[(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロプロピル]ベンズアミドの合成
参考例34の化合物を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
N−[1−({[(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロプロピル]ベンズアミドの合成
参考例34の化合物を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
参考例6
5−フルオロ−N−(2−{[(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)ピリジン−2−カルボキシアミドの合成
参考例36の化合物を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
5−フルオロ−N−(2−{[(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)ピリジン−2−カルボキシアミドの合成
参考例36の化合物を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
参考例7
2−フルオロ−N−(2−{[(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)イソニコチンアミドの合成
参考例37の化合物を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
2−フルオロ−N−(2−{[(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)イソニコチンアミドの合成
参考例37の化合物を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
参考例8
N−[(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−メチル−N 2 −{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}アラニンアミドの合成
参考例38の化合物を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
N−[(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−メチル−N 2 −{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}アラニンアミドの合成
参考例38の化合物を用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
参考例9
tert−ブチル[(3R)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]カルバメートの合成
1−フルオロ−2−ニトロベンゼンを用いて、参考例1と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
tert−ブチル[(3R)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]カルバメートの合成
1−フルオロ−2−ニトロベンゼンを用いて、参考例1と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
参考例10
tert−ブチル[(3R)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]カルバメートの合成
参考例9の化合物を用いて、参考例1(工程4)と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
tert−ブチル[(3R)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]カルバメートの合成
参考例9の化合物を用いて、参考例1(工程4)と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
参考例11
N−(1,1−ジメチル−2−{[(3R)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチル)ベンズアミドの合成
参考例10の化合物を用いて、参考例2および参考例4と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
N−(1,1−ジメチル−2−{[(3R)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチル)ベンズアミドの合成
参考例10の化合物を用いて、参考例2および参考例4と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
参考例12
N−(1,1−ジメチル−2−{[(3R)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミドの合成
参考例10の化合物を用いて、参考例2および参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
N−(1,1−ジメチル−2−{[(3R)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミドの合成
参考例10の化合物を用いて、参考例2および参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
参考例13
N−[1−({[(3R)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロプロピル]ベンズアミドの合成
参考例10の化合物を用いて、参考例2および参考例5と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
N−[1−({[(3R)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロプロピル]ベンズアミドの合成
参考例10の化合物を用いて、参考例2および参考例5と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
参考例14
4−フルオロ−N−[1−({[(3R)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロプロピル]ベンズアミドの合成
参考例10の化合物および参考例40の化合物を用いて、参考例2および参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
4−フルオロ−N−[1−({[(3R)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロプロピル]ベンズアミドの合成
参考例10の化合物および参考例40の化合物を用いて、参考例2および参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
参考例15
N−(1,1−ジメチル−2−オキソ−2−{[(3R)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}エチル)ベンズアミドの合成
参考例9の化合物を用いて、参考例2および参考例4と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
N−(1,1−ジメチル−2−オキソ−2−{[(3R)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}エチル)ベンズアミドの合成
参考例9の化合物を用いて、参考例2および参考例4と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
参考例16
tert−ブチル[(3R)−8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]カルバメートの合成
4−クロロ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼンを用いて、参考例1と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
tert−ブチル[(3R)−8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]カルバメートの合成
4−クロロ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼンを用いて、参考例1と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
参考例17
N−[1−({[(3R)−8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロプロピル]ベンズアミドの合成
参考例16の化合物を用いて、参考例2および参考例5と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
N−[1−({[(3R)−8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロプロピル]ベンズアミドの合成
参考例16の化合物を用いて、参考例2および参考例5と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
参考例18
N−(2−{[(3R)−8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミドの合成
参考例16の化合物を用いて、参考例2および参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
N−(2−{[(3R)−8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミドの合成
参考例16の化合物を用いて、参考例2および参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
参考例19
N−(2−{[(3R)−8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキシアミドの合成
参考例16の化合物を用いて、参考例2および参考例6と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
N−(2−{[(3R)−8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキシアミドの合成
参考例16の化合物を用いて、参考例2および参考例6と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
参考例20
N−(2−{[(3R)−8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−2−フルオロイソニコチンアミドの合成
参考例16の化合物を用いて、参考例2および参考例7と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
N−(2−{[(3R)−8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−2−フルオロイソニコチンアミドの合成
参考例16の化合物を用いて、参考例2および参考例7と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
参考例21
N−[(3R)−8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−メチル−N 2 −{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}アラニンアミドの合成
参考例16の化合物を用いて、参考例2および参考例8と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
N−[(3R)−8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−メチル−N 2 −{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}アラニンアミドの合成
参考例16の化合物を用いて、参考例2および参考例8と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
参考例22
tert−ブチル[(3R)−7−クロロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]カルバメートの合成
4−クロロ−2−フルオロ−1−ニトロベンゼンを用いて、参考例1と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
tert−ブチル[(3R)−7−クロロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]カルバメートの合成
4−クロロ−2−フルオロ−1−ニトロベンゼンを用いて、参考例1と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
参考例23
N−[1−({[(3R)−7−クロロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロプロピル]ベンズアミドの合成
参考例22の化合物を用いて、参考例2および参考例5と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
N−[1−({[(3R)−7−クロロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロプロピル]ベンズアミドの合成
参考例22の化合物を用いて、参考例2および参考例5と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
参考例24
tert−ブチル[1−({[(3R)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロプロピル]カルバメートの合成
参考例10の化合物および1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロプロパンカルボン酸を用いて、参考例2および参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
tert−ブチル[1−({[(3R)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロプロピル]カルバメートの合成
参考例10の化合物および1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロプロパンカルボン酸を用いて、参考例2および参考例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
参考例25
1−アミノ−N−{(3R)−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}シクロプロパンカルボキシアミドの合成
実施例104の化合物のクロロホルム溶液を氷冷後、トリフルオロ酢酸を加え、徐々に室温に戻しながら4時間攪拌した。溶媒留去後、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水を加え、その溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後溶媒を留去し、表題化合物を黄色オイルとして得た。このものは精製することなく次の工程に用いた。
1−アミノ−N−{(3R)−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}シクロプロパンカルボキシアミドの合成
実施例104の化合物のクロロホルム溶液を氷冷後、トリフルオロ酢酸を加え、徐々に室温に戻しながら4時間攪拌した。溶媒留去後、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水を加え、その溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後溶媒を留去し、表題化合物を黄色オイルとして得た。このものは精製することなく次の工程に用いた。
参考例26
N−{(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}−2−メチルアラニンアミドの合成
参考例1の化合物を用いて参考例24、引き続きN−(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチルアラニンを用いて、実施例104引き続き参考例25と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
N−{(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}−2−メチルアラニンアミドの合成
参考例1の化合物を用いて参考例24、引き続きN−(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチルアラニンを用いて、実施例104引き続き参考例25と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
参考例27
1−アミノ−N−{(3R)−8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}シクロプロパンカルボキシアミドの合成
参考例16の化合物を用いて、参考例24、実施例104引き続き参考例25と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1−アミノ−N−{(3R)−8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}シクロプロパンカルボキシアミドの合成
参考例16の化合物を用いて、参考例24、実施例104引き続き参考例25と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
参考例28
N−{(3R)−8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}−2−メチルアラニンアミドの合成
参考例16の化合物を用いて、参考例26と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
N−{(3R)−8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}−2−メチルアラニンアミドの合成
参考例16の化合物を用いて、参考例26と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
参考例29
tert−ブチル[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]カルバメートの合成
参考例1の化合物を用いて、実施例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
tert−ブチル[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]カルバメートの合成
参考例1の化合物を用いて、実施例3と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
参考例30
N−[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−メチルアラニンアミドの合成
参考例29の化合物を用いて、実施例26と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
N−[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−メチルアラニンアミドの合成
参考例29の化合物を用いて、実施例26と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
参考例31
N−{(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}−2−メチルアラニンアミドの合成
参考例1の化合物を用いて、実施例1と同様の方法引き続き実施例26と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
N−{(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}−2−メチルアラニンアミドの合成
参考例1の化合物を用いて、実施例1と同様の方法引き続き実施例26と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
参考例32
4−フルオロ−N−(2−{[(3R)−7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)ベンズアミドの合成
2,4−ジフルオロニトロベンゼンを用いて参考例1、2、3と同様に順次行う方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
4−フルオロ−N−(2−{[(3R)−7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)ベンズアミドの合成
2,4−ジフルオロニトロベンゼンを用いて参考例1、2、3と同様に順次行う方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
参考例33
N−(2−{[(3R)−7,8−ジフルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミドの合成
2,4、5−トリフルオロニトロベンゼンを用いて参考例1、2、3と同様に順次行う方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
N−(2−{[(3R)−7,8−ジフルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミドの合成
2,4、5−トリフルオロニトロベンゼンを用いて参考例1、2、3と同様に順次行う方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
参考例34
1−(ベンゾイルアミノ)シクロプロパンカルボン酸の合成
(工程1)エチル1−(ベンゾイルアミノ)シクロプロパンカルボィシレートの合成
1−アミノシクロプロパン−1−カルボン酸エチルエステル塩酸塩のN,N−ジメチルホルムアミド−水の混合溶液に、安息香酸、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド・塩酸塩、トリエチルアミンを順次加え、室温で一晩攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加え、生じた沈殿物をろ取・乾燥させ、エチル1−(ベンゾイルアミノ)シクロプロパンカルボキシレートを白色粉末として得た。
(工程2)1−(ベンゾイルアミノ)シクロプロパンカルボン酸の合成
エチル1−(ベンゾイルアミノ)シクロプロパンカルボキシレートのエタノール溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で6時間攪拌した。5N塩酸水溶液及び水を加え、生じた沈殿物をろ取・乾燥させ、エチル1−(ベンゾイルアミノ)シクロプロパンカルボン酸を白色粉末として得た。
1−(ベンゾイルアミノ)シクロプロパンカルボン酸の合成
(工程1)エチル1−(ベンゾイルアミノ)シクロプロパンカルボィシレートの合成
1−アミノシクロプロパン−1−カルボン酸エチルエステル塩酸塩のN,N−ジメチルホルムアミド−水の混合溶液に、安息香酸、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド・塩酸塩、トリエチルアミンを順次加え、室温で一晩攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加え、生じた沈殿物をろ取・乾燥させ、エチル1−(ベンゾイルアミノ)シクロプロパンカルボキシレートを白色粉末として得た。
(工程2)1−(ベンゾイルアミノ)シクロプロパンカルボン酸の合成
エチル1−(ベンゾイルアミノ)シクロプロパンカルボキシレートのエタノール溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で6時間攪拌した。5N塩酸水溶液及び水を加え、生じた沈殿物をろ取・乾燥させ、エチル1−(ベンゾイルアミノ)シクロプロパンカルボン酸を白色粉末として得た。
参考例35
N−ベンゾイル−2−メチルアラニンの合成
2−メチルアラニンエチルエステル塩酸塩を用いて、参考例34と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
N−ベンゾイル−2−メチルアラニンの合成
2−メチルアラニンエチルエステル塩酸塩を用いて、参考例34と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
参考例36
N−[(5−フルオロピリジン−2−イル)カルボニル]−2−メチルアラニンの合成
5−フルオロピリジン−2−カルボン酸を用いて、参考例35と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
N−[(5−フルオロピリジン−2−イル)カルボニル]−2−メチルアラニンの合成
5−フルオロピリジン−2−カルボン酸を用いて、参考例35と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
参考例37
N−(2−フルオロイソニコチノイル)−2−メチルアラニンの合成
5−フルオロイソニコチン酸を用いて、参考例35と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
N−(2−フルオロイソニコチノイル)−2−メチルアラニンの合成
5−フルオロイソニコチン酸を用いて、参考例35と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
参考例38
1−メチル−N−{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}アラニンの合成
1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボン酸を用いて、参考例35と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1−メチル−N−{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}アラニンの合成
1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボン酸を用いて、参考例35と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
参考例39
N−(4−フルオロベンゾイル)−2−メチルアラニンの合成
4−フルオロ安息香酸を用いて、参考例35と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
N−(4−フルオロベンゾイル)−2−メチルアラニンの合成
4−フルオロ安息香酸を用いて、参考例35と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
参考例40
1−[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]シクロプロパンカルボン酸の合成
4−フルオロ安息香酸を用いて、参考例34と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1−[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]シクロプロパンカルボン酸の合成
4−フルオロ安息香酸を用いて、参考例34と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
参考例41
N−(4−フルオロベンゾイル)グリシンの合成
グリシンエチルエステル塩酸塩を用いて、参考例39と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
N−(4−フルオロベンゾイル)グリシンの合成
グリシンエチルエステル塩酸塩を用いて、参考例39と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
参考例42
N−(4−フルオロベンゾイル)−L−アラニンの合成
L−アラニンエチルエステル塩酸塩を用いて、参考例39と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
N−(4−フルオロベンゾイル)−L−アラニンの合成
L−アラニンエチルエステル塩酸塩を用いて、参考例39と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
式(I)で表される化合物が示す医薬としての有用性は、例えば下記の試験例において証明される。
<ヒトDGAT1遺伝子のクローニングと酵母での発現>
ヒトDGAT1遺伝子はヒトcDNA library (Clontech)より、以下のプライマーを用いて、PCR法にて増幅した。
DGAT1F : 5’−ATGGGCGACCGCGGCAGCTC−3’
DGAT1R : 5’−CAGGCCTCTGCCGCTGGGGCCTC−3’
増幅したヒトDGAT1遺伝子を、酵母発現ベクター、pPICZA (Invitrogen)に導入した。得られた発現プラスミドを、酵母(Pichia pastris)に電気穿孔法にて導入し、組み換え酵母を作製した。組み換え酵母を0.5% methanol存在下で72時間培養し、細胞を10mM Tris pH 7.5、250mM sucrose、1mM EDTA中でガラスビーズを用いて破砕した後、遠心分離にて、膜画分を調整し、酵素源として用いた。
ヒトDGAT1遺伝子はヒトcDNA library (Clontech)より、以下のプライマーを用いて、PCR法にて増幅した。
DGAT1F : 5’−ATGGGCGACCGCGGCAGCTC−3’
DGAT1R : 5’−CAGGCCTCTGCCGCTGGGGCCTC−3’
増幅したヒトDGAT1遺伝子を、酵母発現ベクター、pPICZA (Invitrogen)に導入した。得られた発現プラスミドを、酵母(Pichia pastris)に電気穿孔法にて導入し、組み換え酵母を作製した。組み換え酵母を0.5% methanol存在下で72時間培養し、細胞を10mM Tris pH 7.5、250mM sucrose、1mM EDTA中でガラスビーズを用いて破砕した後、遠心分離にて、膜画分を調整し、酵素源として用いた。
<DGAT1阻害活性試験>
以下の組成の反応液(100mM Tris pH7.5、100mM MgCl2、100mM Sucrose、40μM Dioelin、15μM [14C]−oleoyl−CoA)に試験物質、DGAT1を発現した酵母膜画分0.25μgを加え、100μlの容量で、室温30分間インキュベートした。反応液に2−propanol/heptan/H2O (80/20/2) 100μlを加え、よく攪拌した後、200μlのheptanを加えさらに攪拌した。遠心分離後、heptan層をとり、ethanol/0.1N NaOH/H2O (50:5:45)を加えて攪拌した後、再度遠心し、heptan層を回収した。得られたheptan層を乾固した後、Microscint 0 (PerkinElmer) 100μlを加え、液体シンチレーションカウンターで、放射活性を測定した。阻害活性は以下の式により算出した。なお、膜画分非添加の放射活性をバックグラウンドとした。
阻害率=100−(試験化合物添加時の放射活性―バックグラウンド)/(試験化合物非添加時の放射活性―バックグラウンド)X100
上記記載の方法による、本発明に係る化合物のDGAT1阻害活性を以下に示す。
以下の組成の反応液(100mM Tris pH7.5、100mM MgCl2、100mM Sucrose、40μM Dioelin、15μM [14C]−oleoyl−CoA)に試験物質、DGAT1を発現した酵母膜画分0.25μgを加え、100μlの容量で、室温30分間インキュベートした。反応液に2−propanol/heptan/H2O (80/20/2) 100μlを加え、よく攪拌した後、200μlのheptanを加えさらに攪拌した。遠心分離後、heptan層をとり、ethanol/0.1N NaOH/H2O (50:5:45)を加えて攪拌した後、再度遠心し、heptan層を回収した。得られたheptan層を乾固した後、Microscint 0 (PerkinElmer) 100μlを加え、液体シンチレーションカウンターで、放射活性を測定した。阻害活性は以下の式により算出した。なお、膜画分非添加の放射活性をバックグラウンドとした。
阻害率=100−(試験化合物添加時の放射活性―バックグラウンド)/(試験化合物非添加時の放射活性―バックグラウンド)X100
上記記載の方法による、本発明に係る化合物のDGAT1阻害活性を以下に示す。
Claims (11)
- 式(I):
R1は、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子を示し;
R2は、水素原子又は低級アルキル基を示し;
R3及びR4は、それぞれ独立して低級アルキル基を示すか、或いは、R3、R4及びこれらが互いに結合する炭素原子が一緒になって形成する炭素数3乃至7のシクロアルキル基を示し(ただし、R3及びR4が共に水素原子である場合は除く);
R5は、
(1)フェニル基(該フェニル基は、ハロゲン原子及び低級アルコキシ基(該低級アルコキシ基は、同一又は異なる1乃至3のハロゲン原子で置換されていてもよい)からなる群より選択される基で、同一又は異なって1乃至3置換されていてもよい)、
(2)ピリジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チエニル基及びオキサゾリル基からなる群より選択されるヘテロアリール基(該へテロアリール基は、ハロゲン原子及び低級アルキル基(該低級アルキル基は、同一又は異なる1乃至3のハロゲン原子で置換されていてもよい)からなる群より選択される基で、同一又は異なって1乃至3置換されていてもよい)、
(3)−O−C3−6分岐低級アルキル基(該−O−C3−6分岐低級アルキル基は、同一又は異なる1乃至3のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(4)C3−7シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、トリフルオロメチル基で置換されていてもよい)、及び
(5)−N(H)−C3−6分岐低級アルキル基又は−N(R7)R8(N、R7及びR8が一緒になって、5乃至7員環を形成する)
からなる群より選択される基を示し;
R6はそれぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、及び低級アルコキシカルボニルメチル基からなる群より選択される基を示し;
mは、0乃至2の整数を示し;
pは、1乃至4の整数を示し;そして
qは、1乃至5の整数を示す]で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R2がメチル基である請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- mが0又は1であり、R3及びR4が、共にメチル基であるか、或いは、R3、R4及びこれらが互いに結合する炭素原子とが一緒になって形成するシクロプロピル基である請求項2記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R5が、
フェニル基(該フェニル基は、フッ素原子、塩素原子、ジフルオロメトキシ基及びトリフルオロメトキシ基からなる群より選択される基で同一又は異なって、1もしくは2置換されていてもよい)、
ピリジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チエニル基又はオキサゾリル基(該ピリジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チエニル基及びオキサゾリル基は、フッ素原子、塩素原子及びメチル基からなる群より選択される基で同一又は異なって、1もしくは2置換されていてもよい)、
tert−ブトキシ基又は1−エチルプロポキシ基1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル基、
1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル基又は4−トリフルオロメチルシクロヘキシル基、及び
tert−ブチルアミノ基又は1−ピペリジニル基、
からなる群より選択される基である請求項3記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R5が、
フェニル基、4−クロロフェニル基、4−フルオロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、4−ジフルオロメトキシフェニル基、4−トリフルオロメトキシフェニル基、5−フルオロ−2−ピリジニル基、2−フルオロ−4−ピリジニル基、3−クロロ−2−チアゾリル基、tert−ブトキシ基、1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル基、4−トリフルオロメチルシクロヘキシル基、及びtert−ブチルアミノ基からなる群より選択される基である請求項3記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 前記式(I)中の式(II):
4−トリフルオロメトキシフェニル基、3,5−ジクロロフェニル基、2−クロロフェニル基、4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル基、2−トリフルオロメチルフェニル基、2−フルオロフェニル基、2−トリフルオロメトキシフェニル基、4−トリフルオロメトキシフェニル基、3,5−ジフルオロフェニル基、3,4−ジクロロフェニル基、3,5−ジクロロフェニル基、4−クロロフェニル基、4−クロロ−3−フルオロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、3−メチルフェニル基、3−トリフルオロメトキシフェニル基、3,5−(ビストリフルオロメチル)フェニル基及び3−クロロ−5−フルオロフェニル基からなる群より選択される基である請求項3記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R5がフェニル基、4−フルオロフェニル基、4−ジフルオロメトキシフェニル基、4−トリフルオロメトキシフェニル基、5−フルオロ−2−ピリジニル基、1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル基及びtert−ブトキシ基からなる群より選択される基である請求項6記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 式(I)で表される化合物が、
4−フルオロ−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
4−フルオロ−N−(2−{[(3R)−8−フルオロ−1−メチル−5−(3−メチルフェニル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)ベンズアミド、
N−{1−[({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミド、
N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミド、
N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミド、
N−[2−({(3R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキシアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキシアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキシアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−2−フルオロイソニコチンアミド、
N−(2−{[(3R)−8−クロロ−5−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキシアミド、
N−(2−{[(3R)−8−クロロ−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキシアミド、
N−(2−{[(3R)−8−クロロ−5−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−2−フルオロイソニコチンアミド、
N−{(3R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}−2−メチル−N2−{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}アラニンアミド、
N−[(3R)−8−クロロ−5−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−メチル−N2−{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}アラニンアミド、
N−[(3R)−8−クロロ−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−メチル−N2−{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}アラニンアミド、
N−[2−({(3S)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−4−フルオロベンズアミド、
N−[1,1−ジメチル−2−({(3R)−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−2−オキソエチル]−4−フルオロベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
N−{1−[({(3R)−8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−8−クロロ−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−8−クロロ−5−(3,4−ジクロロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキシアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−1,3−チアゾール−2−カルボキシアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド、
N2−[(tert−ブチルアミノ)カルボニル]−N−[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−メチルアラニンアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−3,4−ジフルオロベンズアミド、
4−(ジフルオロメトキシ)−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミド、
3−クロロ−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]チオフェン−2−カルボキシアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−7,8−ジフルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
N−{1−[({(3R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミド、
N−[1−({[(3R)−5−(3,5−ジクロロベンジル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロプロピル]ベンズアミド、
N−{1−[({(3R)−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミド、
N−[1−({[(3R)−5−(4−クロロベンジル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロプロピル]ベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(3,5−ジクロロベンジル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
4−フルオロ−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−5−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(2−クロロベンジル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
4−フルオロ−N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]ベンズアミド、
4−フルオロ−N−(2−{[(3R)−8−フルオロ−5−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)ベンズアミド、
N−[2−({(3R)−5−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−4−フルオロベンズアミド、
N−(2−{[(3R)−5−(4−クロロ−3−フルオロベンジル)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−4−フルオロベンズアミド、
tert−ブチル{1−[({(3R)−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}カルバメート、
4−クロロ−N−{1−[({(3R)−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミド、
N−{1−[({(3R)−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ピリジン−2−カルボキシアミド、
1−エチルプロピル{1−[({(3R)−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}カルバメート、
N−[2−({(3R)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボキシアミド、又は
N−{1−[({(3R)−7−クロロ−1−メチル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル}アミノ)カルボニル]シクロプロピル}ベンズアミドである請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項1乃至8のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
- 請求項1乃至8のいずれか一項に記載の化合物を有効成分とするDGAT1阻害剤。
- 請求項1乃至8のいずれか一項に記載の化合物を有効成分とする高脂血症、糖尿病及び/又は肥満症の治療剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2011530181A JP2012515713A (ja) | 2009-01-23 | 2010-01-19 | ベンゾジアゼピン−2−オン誘導体 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2009013177 | 2009-01-23 | ||
JP2009013177 | 2009-01-23 | ||
PCT/JP2010/050867 WO2010084979A1 (en) | 2009-01-23 | 2010-01-19 | Benzodiazepin-2-on derivatives |
JP2011530181A JP2012515713A (ja) | 2009-01-23 | 2010-01-19 | ベンゾジアゼピン−2−オン誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012515713A true JP2012515713A (ja) | 2012-07-12 |
Family
ID=42356029
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011530181A Withdrawn JP2012515713A (ja) | 2009-01-23 | 2010-01-19 | ベンゾジアゼピン−2−オン誘導体 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20110319396A1 (ja) |
EP (1) | EP2389366A1 (ja) |
JP (1) | JP2012515713A (ja) |
AU (1) | AU2010207190A1 (ja) |
CA (1) | CA2749700A1 (ja) |
WO (1) | WO2010084979A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016538340A (ja) * | 2013-11-18 | 2016-12-08 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | テトラヒドロ−ベンゾジアゼピノン類 |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR079170A1 (es) | 2009-12-10 | 2011-12-28 | Lilly Co Eli | Compuesto de ciclopropil-benzamida-imidazo-benzazepina inhibidor de diacil-glicerol aciltransferasa, sal del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de obesidad o para mejorar la sensibilidad a insulina y compuesto intermedio par |
KR20130132846A (ko) * | 2010-11-08 | 2013-12-05 | 알비레오 에이비 | 대사 장애들 및 관련 질환들의 치료용 ⅰbat 억제제들 |
WO2019246541A1 (en) * | 2018-06-21 | 2019-12-26 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of egfr and methods of use thereof |
CN115141212A (zh) * | 2022-07-26 | 2022-10-04 | 南通大学 | 一种含氧桥环的苯并氮杂环骨架的合成方法 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69724644D1 (de) * | 1996-12-10 | 2003-10-09 | Zeria Pharm Co Ltd | 1,5-benzodiazepinderivate |
KR20000069654A (ko) * | 1996-12-23 | 2000-11-25 | 엘란 파마슈티칼스, 인크. | 시클로알킬, 락탐, 락톤 및 관련 화합물, 그의 약제학적 조성물및 그를 사용한 β-아밀로이드 펩티드의 방출 및(또는) 합성억제 방법 |
WO1999067219A1 (en) * | 1998-06-22 | 1999-12-29 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis |
US6958330B1 (en) * | 1998-06-22 | 2005-10-25 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Polycyclic α-amino-ε-caprolactams and related compounds |
EP1093372A4 (en) * | 1998-06-22 | 2004-09-29 | Elan Pharm Inc | CYCLIC AMINO ACID COMPOUNDS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM AND METHODS OF INHIBITING PEPTIDE RELEASE $ g (b) -AMYLOID AND / OR ITS SYNTHESIS USING THE SAME |
AR044152A1 (es) * | 2003-05-09 | 2005-08-24 | Bayer Corp | Derivados de alquilarilo, metodo de preparacion y uso para el tratamiento de la obesidad |
WO2006019020A1 (ja) * | 2004-08-16 | 2006-02-23 | Sankyo Company, Limited | 置換されたウレア化合物 |
EP1805156B1 (en) * | 2004-10-15 | 2010-12-22 | Bayer HealthCare LLC | Preparation and use of biphenyl-4-yl-carbonylamino acid derivatives for the treatment of obesity |
US20090215780A1 (en) * | 2005-04-19 | 2009-08-27 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Preparation and Use of Aryl Alkyl Acid Derivatives for the Treatment of Obesity |
US20100144715A1 (en) * | 2007-02-28 | 2010-06-10 | Hoyt Scott B | Substituted Benzodiazepinones, Benzoxazepinones and Benzothiazepinones as Sodium Channel Blockers |
-
2010
- 2010-01-19 JP JP2011530181A patent/JP2012515713A/ja not_active Withdrawn
- 2010-01-19 WO PCT/JP2010/050867 patent/WO2010084979A1/en active Application Filing
- 2010-01-19 US US13/142,005 patent/US20110319396A1/en not_active Abandoned
- 2010-01-19 EP EP10733585A patent/EP2389366A1/en not_active Withdrawn
- 2010-01-19 CA CA2749700A patent/CA2749700A1/en not_active Abandoned
- 2010-01-19 AU AU2010207190A patent/AU2010207190A1/en not_active Abandoned
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016538340A (ja) * | 2013-11-18 | 2016-12-08 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | テトラヒドロ−ベンゾジアゼピノン類 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2749700A1 (en) | 2010-07-29 |
EP2389366A1 (en) | 2011-11-30 |
US20110319396A1 (en) | 2011-12-29 |
AU2010207190A1 (en) | 2011-08-04 |
WO2010084979A1 (en) | 2010-07-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2695133C1 (ru) | Производные оксадиазоламина в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и содержащая их фармацевтическая композиция | |
CA2994688C (en) | 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same | |
US9006454B2 (en) | Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors | |
JP6002785B2 (ja) | ナトリウムチャネルモジュレーターとしてのベンゾイミダゾールおよびイミダゾピリジン誘導体 | |
JP5546866B2 (ja) | 選択的11β−HSD1阻害剤としての2−アダマンチル−ブチルアミド誘導体 | |
JP5580834B2 (ja) | 新規イソインドリン−1−オン誘導体 | |
US20120094964A1 (en) | Sulfamoyl benzoic acid derivatives as trpm8 antagonists | |
RU2454412C2 (ru) | Новые пиперазинамидные производные | |
US8202856B2 (en) | Triazole oxadiazoles derivatives | |
FR2941696A1 (fr) | Derives d'azaspiranyl-alkylcarbamates d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique | |
JP2012515713A (ja) | ベンゾジアゼピン−2−オン誘導体 | |
JP2011528704A (ja) | アルキルチアゾールカルバメート誘導体、この調製、およびfaah酵素阻害剤としてのこの使用 | |
US8063088B2 (en) | Imidazolidine derivatives | |
JP2013513598A (ja) | システインプロテアーゼ阻害薬 | |
JP5666468B2 (ja) | システインプロテアーゼ阻害剤 | |
TW200533637A (en) | Aryl- and heteroarylalkylcarbamate derivatives, their preparation and their application in therapeutics | |
US20110086885A1 (en) | Indole-2-carboxylic acid amides | |
JP2012508743A (ja) | アゼピノン誘導体 | |
JP2012517997A (ja) | 1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン誘導体 | |
KR20130087504A (ko) | 예를 들어 자가면역 장애, 알레르기 및 만성 통증 상태의 치료에 유용한 신규한 카텝신 s 프로테아제 억제제 | |
JP2012136437A (ja) | ヘテロ5員環化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20130402 |