CN104220401A - 放射性氟化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种用放射性同位素18F将生物学靶向分子(BTM)放射性氟化的方法。本发明还提供可用于所述18F-放射性氟化方法中的新颖的缀合物，以及所述缀合物的用途和包括进行该方法的盒的自动合成仪。

Description

放射性氟化方法
技术领域
本发明提供一种用放射性同位素18F将生物学靶向分子(BTM)放射性氟化的方法。本发明还提供了可用于所述18F-放射性氟化方法中的新颖的缀合物，以及该缀合物的用途和包括进行该方法的盒的自动合成仪。
背景技术
Li等[Bioconj.Chem.，18(6)，1987-1994(2007)]和Hausner等[J.Med.Chem.，51(19)，5901-5904(2008)]都报道了靶向肽的18F点击-标记，其得到了掺入18F-氟代烷基-取代的三唑的产物。
Nwe等[Cancer Biother.Radiopharm.，24(3)，289-302(2009)]对“点击化学”在生物医学研究(包括放射化学)中的应用进行了评述。如其中所注意到，主要兴趣一直在PET放射性同位素18F(其次为11C)，加上适于SPECT成像的射电金属(例如99mTc或111In)的“点击螯合(click to chelate)”方法。Glaser和Robins对点击化学在PET放射化学标记反应中的用途进行了评论，聚焦于放射性同位素18F和11C[J.Lab.Comp.Radiopharm.，52，407-414(2009)]。
WO2006/067376公开了一种用于标记载体的方法，所述方法包括在Cu(I)催化剂存在下，将式(I)化合物与式(II)化合物反应：
R*-L2-N3   (II)
或，式(III)化合物与式(IV)化合物反应：
R*—L4—≡   (IV)
分别得到式(V)或(VI)缀合物：
其中：
L1、L2、L3和L4各自为连接基团；
R*为包含放射性核素的报道部分；
WO2006/067376的R*为报道部分，其包含放射性核素，例如正电子发射放射性核素。认为适于此目的的正电子发射放射性核素包括11C、18F、75Br、76Br、124I、82Rb、68Ga、64Cu和62Cu，其中优选11C和18F。
WO2006/116629(Siemens Medical Solutions USA，Inc.)公开了制备对靶生物大分子具有亲和力的放射性标记的配体或底物的方法，所述方法包括：
(a)使第一化合物，其包含：
(i)第一分子结构；
(ii)离去基团；
(iii)能够参与点击化学反应的第一官能团；和任选
(iv)所述第一官能团和所述分子结构之间的连接物；
与放射性试剂在足以用放射性试剂的放射性组分置换离去基团的条件下反应，以形成第一放射性化合物
(b)提供第二化合物，其包含
(i)第二分子结构；
(ii)能够参与和第一官能团进行的点击化学反应的第二互补官能团，其中所述第二化合物任选包含所述第二化合物和所述第二官能团之间的连接物；
(c)将所述第一放射性化合物的第一官能团与所述第二化合物的互补官能团通过点击化学反应相反应，以形成放射性配体或底物；和
(d)分离所述放射性配体或底物。
WO2006/116629教导了其中的方法适于与以下放射性同位素一起使用：124I、18F、11C、13N和15O。
WO2010/026388教导了下式化合物：
其中：
R3是苯基、3-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、任选取代的四氢吡喃、任选取代的二嗪或任选取代的三唑；
R4是任选取代的苯基或任选取代的三唑；
其中当R为苯基；R4是任选取代的三唑；
当其用18F标记时，是有用的成像剂。
WO2010/026388优选的化合物是[18F]-ICMT-11：
Smith等[J.Med.Chem.，51(24)，8057-8067(2008)]描述了[18F]-ICMT-11的合成，其通过使用来自炔官能化靛红前体的氟乙基叠氮化物(18F-CH2CH2-N3)进行点击反应而进行。
Glaser等[Biorg.Med.Chem.Lett，21，6945-6949(2011）]描述了一种改良的[18F]-ICMT-11的放射合成，其使用所示的乙缩醛保护的炔官能化靛红前体和利用氟乙基叠氮化物的点击反应而进行：
保护活性的二羰基化合物，以助于抑制不必要的杂质，这些杂质被怀疑类似于[18F]-ICMT-11，因而是胱天蛋白酶-3潜在的体内竞争性抑制剂。
Smith等[Poster354，标题为″Fully Automated Synthesis of[18F]-ICMT-11forImaging Apoptosis(用于成像凋亡的[18F]-ICMT-11的全自动合成)″；19thInternational Symposium on Radiopharmaceutical Sciences(放射医药科学第19次国际座谈会），Amsterdam，2011年8月28日至9月2日；摘要S443]描述了[18F]-ICMT-11的自动化合成，其通过[18F]氟化物取代的所示的甲苯磺酸酯，随后脱保护而进行。
                  OTos＝甲苯磺酸酯基团
Smith等并没有描述甲苯磺酸酯是怎么得到的。
因此，仍然需要替代性的放射性氟化方法，其提供了适合体内成像的放射性氟化生物学靶向分子。理想情况下，该方法需要适于自动化，据此放射性药物组合物可以可重复的方式、良好的放射化学和化学纯度获得。
发明内容
本发明提供了替代性的放射性氟化方法，以制备18F标记的三唑官能化生物学靶向分子。
本发明提供了一种简化的、更稳健的制备方法，其在临床应用中特别有用。该放射性氟化方法提供改进的比活，以最大化来自体内放射性示踪剂/受体相互作用的信号，并降低存在的潜在竞争性稳定性杂质。该方法容易适用于自动化。该方法具有以下优点：它使用[18F]-氟化物作为放射性反应物，从而避免了制备和处理挥发性18F-氟乙基叠氮化物的必要。这是有益的，因为它通过使涉及放射性的合成步骤最少化，使操作者的辐射剂量最小化，并且也最大限度地减少由于合成消耗的时间期间的放射性衰变引起的放射性的损失(18F的半衰期为110分钟)。
另外，点击反应步骤在非放射性条件下进行，因而因铜用作点击催化剂而产生的可能的杂质问题(Glaser等[Biorg.Med.Chem.Lett，21，6945-6949(2011)])可在没有放射性的额外复杂性的情况下得到解决。
本方法在良好的制造生产(GMP)条件下促进放射合成，具有改进纯度特征和增加的放射化学产率，从而允许单一制剂的多重患者扫描。
在[18F]ICMT-11的情况下，本发明人已建立的是，氟乙基叠氮化物途径提供适中的比活(1.2GBq/μMol)和浓度为14μg/mL的稳定的靛红类似物杂质。Glaser等(前文引用)的改进方法提供了[18F]ICMT-11，其非衰变校正的合成结束(EOS)放射性化学产率为3.0±2.6％(n＝3)，比活为24±19GBq/μmol和稳定的靛红杂质浓度为4.1±4.1μg/mL。本发明的方法在从靶标排空到无菌分配完成的90min内提供[18F]ICMT-11，其放射性化学产率为4.6±0.4GBq(在EOS的非衰变校正放射性化学产率为9.3±1.7％)。在合成结束时，所有批次的放射性化学纯度为98-99％，比活为685±237GBq/μmol。非放射性ICMT-11和其他杂质的总量分别显示为0.32±0.11μg/mL和1.06±0.24μg/mL。没有检测到ICMT-11前体。这些特性一起代表相对于合成[18F]ICMT-11的先有技术路线的显著改进。
本发明优选方面的详细描述
在第一个方面，本发明提供了一种生物学靶向部分的18F-放射性氟化方法，其包括式(I)化合物与式（II)叠氮化物的点击反应：
       N3-(CH2)n-OSO2R1
        (II)
以得到式(III)缀合物：
和式(III)缀合物与[18F]-氟化物反应，得到式(IV)的放射性氟化产物：
其中：
L1为可以存在或不存在的连接基团；
n为2、3或4；
R1为C1-4烷基；C1-4氟代烷基；或-C6H4-R2；
其中R2选自H、CH3、Br或NO2；
BTM为生物学靶向部分，任选被一个或多个保护基团所保护。
术语“放射性氟化”具有其常规含义，即放射性标记过程，其中用于所述放射性标记的放射性同位素是氟的放射性同位素，在此是18F。
当连接基团(L1)不存在时，这意味着式(I)的炔基直接键合到BTM。这可能意味着，例如，所述炔基与BTM肽或蛋白质的氨基酸侧链缀合，或直接与BTM肽的N-或C-端缀合。当存在时，各个连接基团(L1)优选为合成的，且独立地包含式-(A)m-基团，其中，每个A独立地为-CR2-、-CR＝CR-、-C≡C-、-CR2CO2-、-CO2CR2-、-NRCO-、-CONR-、-NR(C＝O)NR-、-NR(C＝S)NR-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CR2OCR2-、-CR2SCR2-、-CR2NRCR2-、C4-8环杂亚烷基、C4-8环亚烷基、C5-12亚芳基或C3-12杂亚芳基、氨基酸、糖或单分散性聚乙二醇(PEG)结构单元；
其中每个R独立地选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基烷基或C1-4羟烷基；
并且m为1至20的整数。
术语“生物学靶向部分”(BTM)意指施予后在哺乳动物身体体内特定位点选择性吸收或定位的化合物。例如，所述位点可牵涉特定疾病状态或表明器官或代谢过程是如何发挥功能的。
术语“点击反应”具有其常规含义，且在此专指炔和叠氮化物之间反应以得到三唑环的反应。进一步详情可参见J.Lahann(编辑)，Click Chemistry forBiotechnology and Materials Science，Wily，(2009)。
术语“氟代烷基”是指具有至少一个氟取代基的烷基，最多为全氟烷基。
术语“保护基”具有其常规含义，意指抑制或阻抑不需要的化学反应的基团，但其被设计为具有充分的活性，使得其可在不修饰分子的其余部分的足够温和条件下从所讨论的官能团解离。在脱保护后获得所需产物。在“ProtectiveGroups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)团”，Theodora W. Greene和Peter G.M.Wuts，第4版(John Wiley&Sons，2007)中阐述了合适的保护基。
优选方面
当R1为氟代烷基，优选的此类基团选自：-CF3(三氟甲磺酸酯基)；-C4F9(壬氟丁磺酸酯基)和-CH2CF3(三氟乙磺酸酯基)。R1优选选自-C6H4CH3(甲苯磺酸酯基)，-CH3(甲磺酸酯基)，C6H4NO2(硝基苯磺酸酯基)和-CF3，最优选为甲苯磺酸酯基。
点击反应优选在点击催化剂的存在下进行。术语“点击催化剂”意指已知催化点击(炔加叠氮化物)反应的催化剂。本领域已知用于点击反应的合适的这类催化剂。优选的点击催化剂包括Cu(I)。Cu(I)催化剂存在的量足以使反应进行，通常呈催化量或过量，如相对于式(II)的叠氮化物的0.02-1.5摩尔当量。合适的铜(I)催化剂包括Cu(I)盐，如CuI或[Cu(NCCH3)4][PF6]，但是有利的是，铜(II)盐如硫酸铜(II)可在还原剂的存在下用于原位生成Cu(I)。合适的还原剂包括：抗坏血酸或其盐例如抗坏血酸钠，氢醌，金属铜，谷胱甘肽，半胱氨酸，Fe2+，或Co2+。铜(I)也固有地存在于元素铜粒子的表面上，因此元素铜例如以粉末或颗粒的形式，也可以用作催化剂。具有受控粒度的元素铜是Cu(I)催化剂的优选来源。更优选的此类催化剂是作为铜粉末的元素铜，其粒度在0.001-1mm范围内，优选为0.1-0.7mm，更优选约0.4mm。或者，可以使用直径为0.01-1.0mm，优选为0.05-0.5mm，更优选直径为0.1mm的卷绕铜线。Cu(I)催化剂可以任选地在红菲咯啉的存在下使用，红菲咯啉用来在点击化学中稳定Cu(I)。
合适催化剂的进一步详情由Wu和Fokin[Aldrichim.Acta，40(1)，7-17(2007)]和Meldal和Tornoe[Chem.Rev.，108，2952-3015(2008)]描述。
在第一方面的方法中，式(I)化合物可任选具有一个或多个BTM官能团，其被一个或多个保护基团保护以保护BTM。此类保护基团的定义同上。通常，不同的保护基团可用于不同的官能团。本发明的方法容许范围广泛的BTM的官能团。然而，当BTM包括游离的巯基(例如含有还原型半胱氨酸的肽)，这样的巯基优选在进行第一方面的反应之前保护。类似地，任何与铜(I)配位良好的螯合官能团或基团可能需要保护。在Greene等(如前文引用)的教科书中描述了用于不同官能团的合适保护基团的引入和脱去条件。当使用这样的保护基团时，它们在步骤(iii)之后被除去(即脱保护)。
所述BTM可为合成或天然来源的，但优选合成的。术语“合成的”具有其常规含义，即与从天然原料如从哺乳动物体分离相对的人造的。这样的化合物具有其制造和杂质特征完全可控的优点。因此，天然来源的单克隆抗体及其片段在本文所用术语‘合成的’范围之外。所述BTM优选为非蛋白质的，即不包含蛋白质。
所述BTM分子量优选高达10,000道尔顿。更优选分子量为200-9,000道尔顿的范围，最优选300-8,000道尔顿，且特别优选400-6,000道尔顿。当所述BTM为非肽时，BTM分子量优选高达3,000道尔顿，更优选200-2,500道尔顿，最优选300-2,000道尔顿，且特别优选400-1,500道尔顿。
生物学靶向部分优选包括：3-80聚体的肽、肽类似物、类肽或肽模拟物，其可为线性肽或环肽或其组合；单氨基酸；酶底物、酶拮抗剂、酶激动剂(包括部分激动剂)或酶抑制剂；受体结合化合物(包括受体底物、拮抗剂、激动剂或底物)；寡核苷酸或寡DNA或寡RNA片段。更优选，所述BTM不包含核苷或硝基咪唑。
所述BTM最优选是3-80聚体的肽或酶抑制剂。
术语“肽”意指包含两个或更多个由肽键(即连接一个氨基酸的胺与另一个氨基酸的羧基的酰胺键)连接的如下所定义的氨基酸的化合物。术语“肽模拟物”或“模拟物”指模拟肽或蛋白质的生物学活性，但在化学性质上不再是肽的生物学活性化合物，即，其不再含有任何肽键(即氨基酸之间的酰胺键)。此处，术语肽模拟物以更宽泛的含意使用，以包括在性质上不再完全为肽的分子，例如假肽、半肽和类肽。术语“肽类似物”指包含一个或多个如下所述的氨基酸类似物的肽。亦参见Synthesis of Peptides and Peptidomimetics(肽和肽模拟物的合成)，M.Goodman等，Houben-Weyl Vol E22c of‘Methods in Organic Chemistry'，Thieme(2004)。
术语“氨基酸”意即L-或D-氨基酸、氨基酸类似物(例如萘基丙氨酸)或氨基酸模拟物，其可为天然存在的或完全合成来源的，并且可为光学纯的，即单一对映体并因此手性的，或为对映体混合物。本文使用氨基酸的常规3-字母或单字母缩写。本发明的氨基酸优选为光学纯的。术语“氨基酸模拟物”意指天然存在的氨基酸的合成类似物，其为电子等排体(即设计成模拟天然化合物的空间和电子结构)。所述电子等排体为本领域技术人员所熟知，包括但不限于酯肽、逆-反肽(retro-inverso peptide)、硫代酰胺、环烷或1，5-二取代四唑[参见M.Goodman，Biopolymers，24，137，(1985)]。已知放射性标记的氨基酸例如酪氨酸、组氨酸、甲硫氨酸或脯氨酸为有用的体内成像剂。
当所述BTM为肽时，其优选为4-30聚体的肽，最优选为5-28聚体的肽。
当所述BTM为酶底物、酶拮抗剂、酶激动剂、酶抑制剂或受体结合化合物时，其优选为非肽，并且更优选为合成的。术语“非肽”意指不包含任何肽键(即两个氨基酸残基之间的酰胺键)的化合物。合适的酶底物、拮抗剂、激动剂或抑制剂包括：葡萄糖和葡萄糖类似物如氟脱氧葡萄糖；脂肪酸或弹性蛋白酶，血管紧张素II或金属蛋白酶抑制剂。优选的非肽血管紧张素II拮抗剂为氯沙坦。合适的合成受体结合化合物包括雌二醇、雌激素、黄体酮、孕酮和其它类固醇激素；多巴胺D-1或D-2受体的配体，或多巴胺转运蛋白，例如莨菪烷；和血清素受体的配体。
当所述BTM为酶底物、酶拮抗剂、酶激动剂或酶抑制剂时，本发明优选的这类生物学靶向分子为合成的药物样小分子(即药物分子)。优选多巴胺转运蛋白配体例如莨菪烷；脂肪酸；多巴胺D-2受体配体；苯甲酰胺；苯丙胺；苄基胍、碘西尼、苯并呋喃(IBF)或马尿酸。
当所述BTM为肽时，优选的这类肽包括：
-促生长素抑制素、抑生长肽和类似物；
-结合ST受体的肽，其中ST指由大肠杆菌和其它微生物产生的热稳定毒素；
-铃蟾肽；
-血管活性肠肽；
-神经降压肽；
-层粘连蛋白片段，例如YIGSR、PDSGR、IKVAV、LRE和KCQAGTFALRGDPQG；
-用于靶向白细胞聚集位点的N-甲酰基趋化肽；
-血小板因子4(PF4)及其片段；
-含RGD(Arg-Gly-Asp)的肽，例如其可靶向血管生成[R.Pasqualini等，NatBiotechnol.1997年6月；15(6)：542-6]；[E.Ruoslahti，Kidney Int.1997年5月；51(5)：1413-7]；
-α2-抗纤溶酶、纤连蛋白或β-酪蛋白、纤维蛋白原或血小板反应蛋白的肽片段。
α2-抗纤溶酶、纤连蛋白、β-酪蛋白、纤维蛋白原和血小板反应蛋白的氨基酸序列可参见以下参考文献：α2-抗纤溶酶前体[M.Tone等，J.Biochem，102，1033，(1987)]；β-酪蛋白[L.Hansson等，Gene，139，193，(1994)]；纤连蛋白[A.Gutman等，FEBS Lett.，207，145，(1996)]；血小板反应蛋白-1前体[V.Dixit等，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，83，5449，(1986)]；R.F.Doolittle，Ann.Rev.Biochem.，53，195，(1984)；
-为血管紧张肽底物或抑制剂的肽，例如：
血管紧张素II Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe(E.C.Jorgensen等，J.Med.Chem.，1979，第22卷，9，1038-1044)
[Sar，Ile]血管紧张素II：Sar-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Ile(R.K.Turker等，Science，1972，177，1203)；
-血管紧张素I：Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu。
优选的BTM肽为RGD肽。更优选的这类RGD肽包含以下片段：
最优选的这类RGD肽为当BTM为式(A)肽时的RGD肽：
                  其中X1为-NH2或
                   其中a为1-10的整数。
在式A中，a优选为1。
当所述BTM为肽时，肽的一端或两端(优选两端)具有与之缀合的代谢抑制基团(MIG)。具有以该方式保护的两个肽末端对于体内成像应用很重要，这是因为否则的话，预计会迅速代谢，结果导致对BTM肽的选择性结合亲和力的损失。术语“代谢抑制基团”(MIG)意指生物相容性基团，其抑制或阻抑BTM肽在氨基端或羧基端的酶(尤其是诸如羧肽酶等肽酶)代谢。所述基团对于体内应用尤其重要，并为本领域技术人员所熟知，以及适当地选自(对于肽氨基端)：
N-酰化基团-NH(C＝O)RG，其中酰基-(C＝O)RG具有选自C1-6烷基、C3-10芳基的RG或包含聚乙二醇(PEG)结构单元。以下阐述用于连接基团(L1)的合适的PEG基团。优选所述PEG基团为式Bio1或Bio2(见下)的生物修饰剂。优选所述氨基端MIG基团为乙酰基、苄氧羰基或三氟乙酰基，最优选乙酰基。
用于肽羧基端的合适的代谢抑制基团包括：羧酰胺、叔丁酯、苄酯、环己酯、氨基醇或聚乙二醇(PEG)结构单元。适用于BTM肽的羧基端氨基酸残基的合适MIG基团是其中氨基酸残基的末端胺用C1-4烷基(优选甲基)N-烷基化的基团。优选所述MIG基团为羧酰胺或PEG，最优选所述基团为羧酰胺。
当BTM是一种酶抑制剂时，它优选为胱天蛋白酶-3抑制剂。这样的抑制剂是本领域已知的[Smith等，Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry，9，958-967(2009)]。
优选的胱天蛋白酶-3抑制剂是式A的靛红衍生物，
其中：R3包括选自以下的基团：苯基、3-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、四氢吡喃、二嗪或三唑；
Y1为O或OPGP，其中OPGP为保护酮基。
当BTM是式(A)的靛红时，L1优选CH2，使得式(I)化合物为式IA化合物。
其中，Y1和R3如式(A)所定义的。
在式(A)中，R3优选2，4-二氟苯基，即靛红衍生物更优选为式B化合物，
使得式(I)的化合物为式(IB)化合物：
在式A、B、IA和IB，Y1优选为OPGP。优选这种保护基是缩醛，其中Y1为-O(CH2)fO-，其中f为2或3，f优选为3。在该实施方案中，所述第一方面的方法优选地还包括受保护的式(IVA)化合物的脱保护，以得到式(IVB)的放射性氟化产物：
在第一方面的方法中，优选存在连接基团L1。当L1包括1-10个氨基酸残基的肽链时，所述氨基酸残基优选选自甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸或丝氨酸。当L1包括PEG部分时，其优选包含源自式Bio1或Bio2的单分散性PEG样结构的低聚化的单元：
式Bio1的17-氨基-5-氧代-6-氮杂-3，9，12，15-四氧杂十七烷酸
其中p为1-10的整数。或者，可使用基于式Bio2的丙酸衍生物的PEG样结构：
其中p为如式Bio1所定义的，且q为3-15的整数。
在式Bio2中，p优选为1或2，且q优选为5-12。
当连接基团不包含PEG或肽链时，优选L1基团具有被连接的原子的主链，所述被连接的原子构成2-10个原子的-(A)m-部分，最优选2-5个原子，且特别优选2或3个原子。可如P.Lloyd-Williams，F.Albericio和E.Girald；ChemicalApproaches to the Synthesis of Peptides and Proteins(合成肽和蛋白质的化学方法)，CRC Press，1997中所述，通过固相肽合成来合成不能在市场买到的BTM肽。
可在合适的溶剂中或在水中实现第一方面的步骤(II)的点击反应，所述溶剂例如乙腈、C1-4烷基醇、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二甲亚砜或其任何水性混合物。可使用pH范围为4-8、更优选5-7的水性缓冲液。反应温度优选5-100℃，更优选75-85℃，最优选环境温度(通常15-37℃)。点击反应可任选在有机碱存在下实施，其如Meldal和Tornoe[Chem.Rev.108，(2008)2952，表1(2008)]所述。
式(I)的化合物，其中BTM为肽或蛋白质，可以通过标准肽合成的方法来制备，例如固相肽合成，例如描述于Atherton，E.和Sheppard，R.C.；“SolidPhase Synthesis(固相合成)”；IRL Press：Oxford，1989。可通过肽的N或C-末端反应或与肽序列内含有的某些其它官能团反应来实现将炔基并入式(I)化合物，该序列的修饰不影响载体的结合特性。优选通过形成稳定的酰胺键来引入炔基，所述酰胺键例如通过肽胺官能团与活化的酸反应来形成，或者通过肽酸官能团与胺官能团反应来形成，并且在肽合成期间或之后引入。用于将炔基并入载体例如细胞、病毒、细菌的方法可参见H.C.Kolb和K.B.Sharpless，DrugDiscovery Today，第8(24)卷，1128 2003年12月及其参考文献。Glaser和Arstad描述了炔烃的衍生物[Bioconj.Chem.，18.，989-993(2007)]。同一作者还描述了将炔基引入肽的方法。
式(IB)的炔官能化靛红可以通过Glaser[Biorg.Med.Chem.Lett，21，6945-6949(2011)]的方法制备。Smith等提供了炔官能化靛红前体的合成，其中靛红化合物对胱天蛋白酶-3和胱天蛋白酶-7特异[J.Med.Chem.，51(24)，8057-8067(2008)]。Nwe等[Cancer Biother.Radiopharm.，24(3)，289-302(2009)]和Glaser等[J.Lab.Comp.Radiopharm.，52，407-414(2009)]阐述了用炔基使BTM官能化的另外的方法。De Graaf等[Bioconj.Chem.，20(7)，1281-1295(2009)]阐述具有炔侧链的非天然氨基酸，并将其位点特异性并入肽或蛋白质用于随后的点击缀合。实施例4(见下)提供双官能的炔-马来酰亚胺，其可用于与含巯基BTM的巯基缀合以引入适于后续点击反应的炔基。
式(II)的叠氮化物可以按照Demko和Sharpless描述如下获得：通过转换式Br-(CH2)n-OH的相应溴醇为相应的叠氮基醇N3-(CH2)n-OH，随后在三乙胺的存在下，用甲苯磺酰氯转变成甲苯磺酸酯[Org.Lett.，3.(25)，4091-4094(2001)]。备选方法是用二甲苯磺酸酯物类的叠氮化物进行的SN2置换，详情如下(反应1)。对聚乙二醇化链描述的另一种方法参见Svedhem等，J.Org.Chem.，2001，第4494页)(反应2)。
  反应1
  反应2
             其中：DCM＝二氯甲烷，
             MsCl＝甲磺酰氯。
式(II)的N3-(CH2)n-OSO2R1叠氮化物的合成优选采用Demko的方法，因为该方案容易且易于纯化。
第一方面的方法优选地以无菌的方式进行，以便获得作为放射性药物组合物的式(IV)放射氟化产物。放射性药物组合物包含有效量的式(IV)的化合物，加上生物相容性载体介质。
“生物相容性载体介质”包含一种或多种药学上可接受的辅剂、赋形剂或稀释剂。其优选为流体，尤其是液体，式(IV)化合物悬浮或溶解于其中，使得组合物在生理上可耐受，即可将其施予哺乳动物身体而不引起毒性或过分不适。生物相容性载体介质适宜地为可注射载体液体，例如注射用无菌无热原水；水溶液，例如盐水(可将其有利地平衡以便用于注射的终产物为等渗或非低渗的)；一种或多种以下物质的水溶液：张力调节物质(例如具生物相容性反荷离子的等离子体阳离子的盐)、糖(例如葡萄糖或蔗糖)、糖醇(例如山梨醇或甘露醇)、二醇(例如甘油)或其它非离子多元醇物质(例如聚乙二醇、丙二醇等)。生物相容性载体介质亦可包含生物相容性有机溶剂，例如乙醇。所述有机溶剂可用于溶解更多亲脂的化合物或制剂。优选地，生物相容性载体介质为注射用无热原水、等渗盐水或乙醇水溶液。用于静脉内注射的生物相容性载体介质的pH适当地在4.0-10.5的范围内。
当产品是放射性药物组合物时，第一方面的方法在无菌制造条件下进行，以得到所需的无菌、无热源的放射性药物产品。因此，优选的是，关键部件，尤其是接触到式(IV)产物的装置的任何部件(如小瓶和输送管)都是无菌的。组分和试剂可以通过本领域中已知的方法进行灭菌，包括：无菌过滤，如使用γ-辐射、高压灭菌、干热或化学处理(例如用环氧乙烷)的终端灭菌。优选事先对非放射性组分进行灭菌，使得需要对放射性药物产品进行的操作次数最少。然而，作为预防措施，优选包括至少一个最后的无菌过滤步骤。
式(I)和(II)或(III)的化合物，外加任选的点击催化剂和其他这类试剂和溶剂各自提供于合适的小瓶或容器中，所述小瓶或容器包含密闭容器，其允许保持无菌完整性和/或放射安全性；外加任选惰性顶空气体(如氮气或氩气)，同时允许通过注射器或插管加入和抽出溶液。优选所述容器为隔膜密封小瓶，其中用封顶物(overseal)(通常为铝)压紧气密封盖。所述封盖适于用皮下注射针一次或多次穿刺同时保持无菌完整性(例如压紧的隔膜密封封盖)。所述容器具有以下另外的优点：需要时(例如以更换顶空气体或除去溶液中的气体)封盖可承受真空，并能承受压力变化，例如降低压力而不使外部大气气体例如氧气或水蒸气进入。反应容器合适地选自所述容器及其优选实施方案。反应容器优选由生物相容性塑料(例如PEEK)制造。
优选用自动合成仪实施第一方面的放射性药物组合物的方法。术语“自动合成仪”意指基于单元操作原理的自动模块，所述原理如Satyamurthy等[Clin.Positr.Imag.，2(5)，233-253(1999)]所述。术语‘单元操作’意指复杂过程被分解为一系列的简单操作或反应，其可应用于多种材料。所述自动合成仪优选用于本发明方法，尤其是当需要放射性药物产品时。所述自动合成仪可自多个供应商市购[Satyamurthy等，见上]，包括：GE Healthcare；CTI Inc；Ion BeamApplications S.A.(Chemin du Cyclotron 3，B-1348 Louvain-La-Neuve，Belgium)；Raytest(Germany)和Bioscan(USA)。
市购自动合成仪亦提供合适的用于装载因制备放射性药物而产生的液态放射性废物的容器。自动合成仪通常不提供辐射屏蔽，因为其设计为在合适配置的放射性工作室中使用。放射性工作室提供合适的辐射屏蔽以保护操作者免受可能的辐射剂量，以及提供通风设备以除去化学和/或放射性蒸气。
本发明的优选自动合成仪为包括一次性的或单次使用的盒的自动合成仪，所述盒包含制备给定批次放射性药物所必需的所有试剂、反应容器和仪器。所述盒将在第五个方面描述(下文)。所述盒意指自动合成仪具有能够通过简单变换盒在最小交叉污染风险的情况下制备各种不同放射性药物的灵活性。该盒方法还具有以下优势：简化装配因而降低操作者的误差风险；改进的GMP(优质生产规范)遵从性；多-示踪物能力；生产运行之间的快速转换；预运行自动诊断核查盒和试剂；自动条码交叉检查化学试剂及待进行的合成；试剂可示踪性；单次使用并因而无交叉污染、窜改和滥用抗性的风险。
在第二方面，本发明提供式(III)缀合物的制备方法：
其包括式(I)化合物与式(II)叠氮化物的点击反应：
       N3-(CH2)n-OSO2R1
         (II)
其中：BTM、L1、n和R1如第一方面(上文)所定义。
在第二方面中BTM、L1、n和R1的优选实施方案如第一方面(上文)所定义。
式(III)缀合物可备选地通过叠氮基醇N3-(CH2)n-OH的点击反应，随后形成磺酸酯而制备。这条路线有几个缺点。首先，磺酸酯的形成必须在BTM的存在下进行，这具有副反应和可能损害或失去BTM活性的风险。其次，叠氮基醇(n＝1-4)是小分子物类，其可能发生爆炸。第三，这类叠氮基醇物类缺少发色团，因而更难以通过普通有机化学实验室技术如TLC显现。这对产品的纯化有不利作用。
在第三方面，本发明提供如第一方面所定义的式(III)缀合物在第一方面的放射性氟化方法中的用途。
第三个方面的式(III)缀合物的优选实施方案如在第一方面(上文)中所定义。
在第四方面，本发明提供如第一方面所定义的式(II)叠氮化物在第一方面的放射性氟化方法中或者第二方面制备方法中的用途。第四方面的式(II)叠氮化物的优选实施方案如在第一方面(上文)中所定义。
在第五方面，本发明提供一次性使用的无菌盒，其适用于第一方面优选的自动合成仪放射性药物组合物制备方法。所述的盒包括：
(i)在第一方面中定义的式(I)化合物和式(II)叠氮化物的单独供应物；或
(ii)在第一方面中定义的式(III)缀合物。
第五方面的(I)化合物、式(II)叠氮化物和式(III)缀合物的优选实施方案如在第一方面(上文)中所定义。在第五方面中，优选式(III)缀合物的BTM不包含如在第一方面定义的式(A)或(B)的靛红衍生物。
术语“盒”意指设计成可移动且可交换地安装至自动合成仪(如上所定义)上的一块器具，这样使得合成仪的活动件的机械运动从盒外，即外部地控制盒的操作。合适的盒包含线性阵列的阀，各阀通过针刺倒置隔膜密封的小瓶或通过气密连接的接头与可连接试剂或小瓶的端口连接。各阀具有凸-凹接头，其与自动合成仪的对应移动臂对接。因此当盒与自动合成仪连接时臂的外部旋转控制阀的打开或闭合。将自动合成仪的另外的活动件设计为夹在注射器活塞头上，并由此提起或下压注射器管。
盒是多用途的，通常具有若干可连接试剂的位置，和若干适于连接试剂注射器小瓶或色谱柱(例如SPE)的位置。盒总是包括反应容器。这类反应容器体积优选为1-10cm3，最优选2-5cm3，并且经配置使得盒的3个或更多个端口与之连接，以允许从盒上的不同端口传送试剂或溶剂。优选所述盒具有呈线性阵列的15-40个阀，最优选20-30个，特别优选25个。所述盒的阀优选为各自相同的，以及最优选为3通阀。将本发明盒设计成适于放射性药物制备并因此制备自医药级的以及理想上亦耐受辐解作用的材料。
在第六方面，本发明提供自动合成仪在实施第一方面的放射性氟化方法中的用途。第六方面的自动合成仪和放射性氟化方法的优选实施方案如第一方面(见上)中阐述。第七方面的自动合成仪优选包含如第六方面描述的盒(见上)。
通过以下实施例来说明本发明。实施例1提供本发明化合物2的合成，其通过甲苯磺酰基叠氮化物衍生物与炔官能化靛红的点击环化而进行。实施例2提供盒构造或使用FastLabTM自动合成仪自动合成化合物4。实施例3提供本发明化合物4的自动合成。实施例4提供双官能炔-马来酰亚胺的合成，其适合与BTM的巯基共价缀合以引入炔基。
缩写
BPDS：4，4′-(1，10-菲咯啉-4，7-二基)二苯磺酸二钠
DCM：二氯甲烷
DIEA：二异丙基乙胺
DMF：二甲基甲酰胺
HPLC：高效液相色谱法
MeCN：乙腈
PAA：过乙酸
RCP：放射化学纯度
RT：室温
tR：保留时间
本发明的化合物
           OTos＝甲苯磺酸酯基
实施例1：化合物2的合成
化合物1通过Glaser[Biorg.Med.Chem.Lett，21，694S-5 6949(2011)]和Smith[J.Med.Chem.，21，80S7-8067(2008)]的方法得到。甲苯-4磺酸-2-叠氮基乙酯通过Demko和Sharpless[Org.Lett.，3(2S)，4091-4094(2001)]的方法得到。
向搅拌的化合物1(52mg，0.1mmol)在DMF(2mL)中的溶液中，加入硫酸铜(13mg，0.05mmol)的水(0.2mL)溶液，然后加入抗坏血酸(18mg，0.1mmol)的水(0.2mL)溶液，然后加入甲苯-4-磺酸-2-叠氮基乙酯(29mg，0.12mmol)的无水DMF(0.5ml)溶液，并将混合物在氩气下搅拌。4小时后，TLC显示反应完成，将混合物倒入水(10ml)中，用DCM(3×10mL)萃取并用Na2SO4干燥。色谱法(4∶1乙酸乙酯/己烷)获得了作为第二流分的1(第一流分是未反应的甲苯-4-磺酸-2-叠氮基乙酯)，其为一种无色油，在除去进一步残留的溶剂后变成了白色泡沬(61mg，80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.88(d，J＝1.8Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.2Hz，1.8Hz，1H)，7.65(d，J＝8.6Hz，2H)，7.62(s，1H)，7.28(d，J＝8.6Hz，2H)，7.21(d，J＝8.2Hz，1H)，7.03-6.96(m，1H)，6.88-6.77(m，2H)，4.99-4.96(m，2H)，4.92(s，2H)，4.60(t，J＝5.2Hz，2H)，4.36(t，J＝5.2Hz，2H)，4.30-4，26(m，1H)，4.02-3.88(m，4H)，3.53-3.47(m，1H)，3.10-3.03(m，1H)，2.43(s，3H)，2.41-2.37(m，1H)，2.06-1.93(m，2H)，1.75-1.63(m，3H)。
实施例2：用于化合物4的自动化合成的盒构造
用于放射合成的试剂装于小型密封小瓶或密封的瓶中，如图1所示。如表1所述制备并放置试剂。将这些试剂插入到标准的[18F]FASTlabTM合成歧管(GEHealthcare Limited)，并通过硅胶管连接。将tC18 Sep-Pak盒(Waters)使用2ml1∶1的乙醇：水进行预处理，接着用10ml水预处理，并用10ml的空气干燥。
表1.化合物4的放射合成中的FASTlabTM盒试剂位置
FASTlabTM歧管位置 试剂
1 18O水收集
2 1ml 7.5mg的Kryptofix2.2.2，7mg碳酸氢钾
3 1ml注射器
4/5 QMA-carb Sep-Pak
6 18F入口
7/8 反应容器
9 HPLC回路的出口
10 未用的
11 5ml注射器
12 1.4ml化合物2溶液
13 4ml4NHCl
14 4ml 3N NaOAc
15 100ml水袋
16 4ml 1∶1 乙醇∶水
17/18 未用的
19 HPLC纯化产物入口
20 产物出口
21 未用的
22/23 tC18Sep-Pak
24 5ml注射器
25 反应容器
实施例3：化合物4的自动化合成
在富18O水中的不加载体的[18F]氟化物水溶液(1.5ml，40GBq-56GBq)，通过目标的氦过压经由聚四氟乙烯管线从回旋加速器被直接传送到FastLabTM合成仪。活性物捕获于Waters QMA-碳酸盐Sep-Pak SPE柱，并且[18O]H2O捕获于单独的小瓶，以允许稍后的回收。由注射器1吸入700μl洗脱液(7.5mg的Kryptofix2.2.2，7mg的碳酸氢钾，560μl乙腈，140μl水)，并用于洗脱活性物至COC反应器。所述[18F]氟化物溶液通过真空(-1000mbar)和氮气流(1200mbar)的组合在120℃温度下在8min时间内蒸发至干，得到氟化物/Kryptofix2.2.2/碳酸盐混合物，其含有250-375ppm的水，这通过Karl Fisher滴定法测定。
蒸发后，在1ml无水的乙腈中的化合物2(2.85mg，3.75μmol)通过其中央管连接加入到反应器中，标记反应在110℃下、在密封的反应容器中进行12.5min，导致形成化合物3，其收率78±3％(分析的)。通过加入1.2ml4N HCI，并且在110℃下加热15min，定量地去除缩醛保护基。一旦冷却到70℃，将反应溶液通过加入1.8ml3N醋酸钠中和。
化合物4使用Phenomenex Ultracarb ODS(30)250x10mm(7μm)HPLC柱进行纯化，等度流动相为0.05M乙酸铵和乙醇(58∶42v/v)，流速为5ml/min。进样、产物分离和数据收集均采用内部多管HPLC系统和定制的软件包(Hammersmith Imanet Ltd.，UK)进行。
制备型HPLC纯化后，分离的产物转移到并入所述FASTlab盒的100ml水瓶中，导致了10倍的稀释。通过氮气流均匀化后，稀释后的产物被捕获于tC18Sep-Pak柱(Waters)中。所述盒在氮气流中干燥，用2ml的1∶1乙醇∶水混合物将产物洗脱到含有10ml0.9％注射用盐水的无菌产物收集小瓶中。顶空GC残留溶剂分析后，没有检测到乙醇(8-9.2％w/v)以外的其它溶剂。
实施例4：马来酰亚胺-炔双官能连接物(5)的合成
                    化合物5
将N-[β-马来酰亚胺丙氧基]琥珀酰亚胺酯(50mg，1.25当量)溶解于1.0ml无水DMF中。3-丁炔-1-胺盐酸盐(16mg，1.0当量)溶解于0.5ml无水DMF和26μL的DIEA中。在保持酯溶液在冰浴中的同时，将该胺溶液逐滴加入琥珀酰亚胺酯中。将该混合物在0℃搅拌10min。将溶液升温至室温并搅拌18小时。将溶剂在真空中蒸发，并且将残余物溶于在5mL CH2Cl2中。用盐水(3×5mL)萃取有机溶液并用MgSO4干燥。在减压下除去溶剂并用快速色谱法(二氧化硅，MeOH/CH2Cl2)纯化粗制品。通过将样品溶于最少量的CH2Cl2(约2mL)，随后用己烷洗涤三次来从油脂中纯化产物(5)。产物(5)作为绒毛状白色固体沉淀下来。使用1H-NMR对产物进行了表征。产率：8.2mg(25％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.02(s，1H)，2.41(t，J＝5Hz，2H)，2.57(t，J＝5Hz，2H)，3.42(dt，J＝5Hz，2H)，3.88(t，J＝5Hz)，5.90(bs，1H)，6.73(s，2H)。

Claims (18)

1.一种生物学靶向部分的18F-放射性氟化方法，其包括式(I)化合物与式(II)叠氮化物的点击反应：
      N3-(CH2)n-OSO2R1
         (II)
以得到式(III)缀合物：
和式(III)缀合物与[18F]-氟化物反应，以得到式(IV)的放射性氟化产物：
其中：
L1为可存在或不存在的连接基团；
n为2、3或4；
R1为C1-4烷基；C1-4氟代烷基；或-C6H4-R2，
其中R2选自H、CH3、Br或NO2；
BTM为生物学靶向部分，任选被一个或多个保护基团所保护。
2.根据权利要求1所述的方法，其中L1为式-(A)m-的基团，其中每个A独立地为-CR2-、-CR＝CR-、-C≡C-、-CR2CO2-、-CO2CR2-、-NRCO-、-CONR-、-NR(C＝O)NR-、-NR(C＝S)NR-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CR2OCR2-，-CR2SCR2-、-CR2NRCR2-、C4-8环杂亚烷基、C4-8环亚烷基、C5-12亚芳基或C3-12杂亚芳基、氨基酸、糖或单分散性聚乙二醇(PEG)结构单元；
其中每个R独立地选自：H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基烷基或C1-4羟烷基；并且
m为1至20的整数。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤(ii)的点击反应在包含铜的点击催化剂存在下进行。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中式(I)化合物具有一个或多个被一个或多个保护基团保护的BTM官能团，所述保护基团在步骤(iii)后被除去。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中BTM是单一氨基酸、3-80聚体的肽、酶底物、酶拮抗剂、酶激动剂、酶抑制剂或受体结合化合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其中BTM是RGD肽。
7.根据权利要求5所述的方法，其中BTM是胱天蛋白酶-3抑制剂。
8.根据权利要求7所述的方法，其中胱天蛋白酶-3抑制剂为式A的靛红衍生物：
并且L1为CH2，使得式(I)化合物为式IA化合物：
其中：
R3包括选自以下的基团：苯基、3-氟苯基、2，4二氟苯基、3，5-二氟苯基、四氢吡喃、二嗪或三唑；
Y1为O或OPGP，其中OPGP为保护酮基。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述靛红衍生物为式B化合物：
使得式(I)化合物为式(IB)化合物：
10.根据权利要求9所述的方法，其中Y1为-O(CH2)fO-，其中f为2或3，并且该方法还包括受保护的式(IVA)化合物的脱保护，以得到式(IVB)的放射性氟化产物：
11.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其以无菌方式进行，使得得到作为放射性药物组合物的式(IV)、(IVA)或(IVB)放射性氟化产物。
12.根据权利要求11所述的方法，其使用自动合成仪进行。
13.一种式(III)缀合物的制备方法：
其包括式(I)化合物与式(II）叠氮化物的点击反应：
其中：BTM、L1、n和R1如权利要求1-9中任一项所定义。
14.如权利要求1中定义的式(III)缀合物在权利要求1-12中任一项所述的放射性氟化方法中的用途。
15.如权利要求1中定义的式(II)叠氮化物在权利要求1-12中任一项所述的放射性氟化方法中或在权利要求13的制备方法中的用途。
16.一种单次使用的适用于权利要求11所述的自动合成仪方法中的无菌盒，所述盒包括：
(i)如权利要求1-10中任一项中定义的式(I)化合物和式(II)叠氮化物的单独供应物；或
(ii)如权利要求1-10中任一项定义的式(III)缀合物。
17.自动合成仪用于实施如权利要求1-11中任一项所述的放射性氟化方法的用途。
18.根据权利要求18的用途，其中所述合成仪包括根据权利要求16所述的盒。
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