CN117736099A - 用于防治血管扩张性疾病的化合物及其制法和用途 - Google Patents

用于防治血管扩张性疾病的化合物及其制法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了用于防治血管扩张性疾病的化合物及其制法和用途。具体地，本发明提供了一种式I化合物及其在治疗血管相关疾病方面的用途。本发明化合物具有减慢血管扩张性疾病的进展速度，抑制动脉瘤的扩张，减少动脉壁间血肿的发生，并抑制动脉夹层的出现，进而降低动脉破裂的效果，适用于治疗血管扩张相关疾病。本发明为动脉瘤、动脉壁间血肿和/或动脉夹层患者提供了手术治疗之外的治疗选择。本发明化合物用药安全、毒副作用小。

Description

用于防治血管扩张性疾病的化合物及其制法和用途
技术领域
本发明属于药物领域，具体地，涉及用于治疗血管扩张性疾病相关的药物及其用途。
背景技术
动脉瘤和动脉夹层是相互关联的一类血管扩张性疾病，可发生于胸主动脉、腹主动脉、脾动脉、肝动脉、肠系膜上动脉、腹腔干动脉、肾动脉、网膜动脉、肠系膜下动脉、颅内动脉和颈动脉等。血管扩张性疾病发展到后期会导致血管破裂出血，危及患者生命。随着疾病的推进，血管破裂是导致患者死亡的主因。
临床上，除手术治疗外，缺乏令人满意的针对动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层的预防和治疗药物。
所以本领域迫切的需要一种能够治疗血管扩张性疾病的药物，尤其是危机患者生命安全的动脉瘤、壁间血肿和/或动脉夹层的药物，以给患者提供更多的治疗选择。
发明内容
本发明的目的就是提供一种式I化合物在制备治疗血管扩张性疾病的药物中的用途。
本发明的第一方面，本发明提供了一种式I化合物、其晶型、水合物或溶剂合物，或药学上可接受的盐或酯，
其中，m为0、1、2、3、4；
各个R1独立地选自下组：H、羟基、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、卤素、氨基、硝基；
R2选自下组：H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
R3为H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
R4为H、羟基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C4环烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、卤素、氨基、硝基；
R5选自下组：H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
M为C或N。
在另一优选例中，所述式I化合物包括式I-a化合物和式I-b化合物：
在另一优选例中，R3为H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基。
在另一优选例中，R3为H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基。
在另一优选例中，R5为H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基。
在另一优选例中，R5为H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基。
在另一优选例中，所述式I化合物选自：
在另一优选例中，所述式I化合物选自：FA-3、FA-4、FA-9、FA-10、FA-11、FB-3、FB-4、FB-9、FB-10、FB-11、FB-2、FB-15、FB-16、FB-33和FB-21、FB-35。
本发明的第二方面，本发明提供了如本发明第一方面所述的式I化合物、其晶型、水合物或溶剂合物，或药学上可接受的盐或酯的用途，用于制备一药物组合物或制剂；所述药物组合物或制剂用于预防和/或治疗选自下组的血管扩张性病变：(i)动脉瘤；(ii)动脉壁间血肿；(iii)动脉夹层和/或(iiii)静脉曲张。
在另一优选例中，用于制备一药物组合物或制剂；所述药物组合物或制剂用于预防和/或治疗选自下组的动脉病变：(i)动脉瘤；(ii)动脉壁间血肿；和/或(iii)动脉夹层；
所述药物组合物或制剂还用于预防和/或治疗选自下组的静脉扩张性病变：静脉曲张。
在另一优选例中，所述的动脉选自下组：胸主动脉、腹主动脉、脾动脉、肝动脉、肠系膜上动脉、腹腔干动脉、肾动脉、网膜动脉、肠系膜下动脉、颅内动脉、颈动脉，或其组合。
在另一优选例中，所述动脉瘤选自下组：早期动脉瘤、中期动脉瘤、晚期动脉瘤，或其组合。
本发明的第三方面，本发明提供了一种制备式I化合物的方法，包括以下步骤：
(S1)在惰性溶剂中，式II化合物与式III化合物反应，得到式I化合物；
各式中，m为0、1、2、3、4；
各个R1独立地选自下组：H、羟基、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、卤素、氨基、硝基；
R2选自下组：H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
R3为H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
R4为H、羟基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C4环烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、卤素、氨基、硝基；
R5选自下组：H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
M为C或N。
在另一优选例中，R3为H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基。
在另一优选例中，R3为H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基。
在另一优选例中，R5为H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基。
在另一优选例中，R5为H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基。
在另一优选例中，还包括以下步骤：
在步骤(S1)中，式II化合物与式III化合物反应得到式Ia化合物，然后
在惰性溶剂中，式Ia化合物与R2OH反应，得到式I化合物；
其中，m、R1、R3、R4、R5的定义如上文中所述，
R2为取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基。
在另一优选例中，还包括以下步骤：
(S1a')当R3＝H或R5＝H时，先通过式II化合物与式III化合物反应得到式Ib或Ic化合物；
(S1b')在惰性溶剂中，式Ib化合物与R3X反应，得到式I化合物
或
在惰性溶剂中，式Ic化合物与R5X反应，得到式I化合物
其中，
X选自下组的卤素：Br，Cl，I；
m、R1、R2、R4的定义如上文中所述；
而R3和R5各自独立地为取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基(优选地，R3和R5各自独立地为取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基)。
在本发明的第四方面，本发明提供了一种制备式I化合物的哌嗪盐的方法，包括以下步骤：
在惰性溶剂中，式I化合物与哌嗪混合反应，得到式I-C化合物；
其中，m、R1、R3、R4、R5的定义如本发明第一方面中所述。
在另一优选例中，式I化合物的哌嗪盐的制备方法包括如下步骤：
将式I化合物与第一溶剂形成的澄清的第一溶液，与哌嗪和第二溶剂形成的第二溶液混合，在室温下搅拌反应，得到所述的式I化合物的哌嗪盐。
在另一优选例中，所述的第一溶剂为C1-C6醇类溶剂、C1-C6烃类溶剂，或其组合。
在另一优选例中，所述的式I化合物在第一溶剂中完全溶解。
在另一优选例中，所述的第一溶剂为甲醇与二氯甲烷(1:1v/v)的混合溶液。
在另一优选例中，所述的第二溶剂为C1-C6醇类溶剂、C1-C6烃类溶剂。
在另一优选例中，式I化合物与哌嗪的摩尔比为(2.5-2):1；较佳地为2:1。
在另一优选例中，所述的方法还包括纯化；较佳地，所述的纯化为柱层析。
本发明的第五方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括：(1)如本发明第一方面所述的式I化合物、其晶型、水合物或溶剂合物，或药学上可接受的盐或酯，或其组合；和(2)药学上可接受的载体。
本发明的第六方面，本发明提供了一种预防和/或治疗：(i)动脉瘤；(ii)动脉壁间血肿；(iii)动脉夹层和/或(iiii)静脉曲张的方法，包括步骤：对有需要的对象施用治疗有效量的如本发明第一方面所述的式I化合物、其晶型、水合物或溶剂合物，或药学上可接受的盐或酯，或包含它们的药物组合物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1A是为各组动脉大体图。
图1B是动脉病变部位的最大血管直径的定量。
图2-图10依次为化合物FA-3，FA-4，FA-5，FA-6，FA-7，FA-8，FA-9，FA-10和FA-11结构的核磁谱图。
图11A为各组动脉大体图。
图11B为动脉病变部位的腹主动脉瘤体积。
图12A为各组动脉大体图。
图12B为动脉病变部位的腹主动脉瘤体积。
图13-21依次为化合物FB-9，FB-10，FB-15，FB-16，FB-21，FB-27，FB-33，FB-34，FB-35结构的核磁谱图。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，通过大量筛选和测试，首次发现了式I所示化合物对动脉瘤、壁间血肿和/或动脉夹层的具有显著的治疗效果。令人惊讶的是，本发明化合物不仅能减缓早中期动脉瘤的扩张速度，而且对晚期动脉瘤具有明显的治疗效果，可降低晚期动脉瘤的破裂风险，可用于动脉瘤全病程。在此基础上完成了本发明。
术语
除非另有定义，否则本文中所用的全部技术术语和科学术语均具有如本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分，是指具有指定碳原子数的直链或支链烃基(例如C1-C8、C1-C6或C1-C3，其中C1-C8表示1-8个碳)。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。
如本文所用，术语“C3-C10环烷基”指具有3-10个碳原子的环烷基。其可以是单环，例如C4-C7环烷基或C5-C6环烷基,具体地，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或类似基团。也可以是双环形式，例如桥环或螺环形式。
如本文所用，术语“C1-C8烷氧基”是指具有1-8个碳原子的直链或支链的烷氧基；例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
如本文所用，术语“具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基”是指具有3-10个原子的且其中1-3个原子为选自下组N、S和O的杂原子的饱和或部分饱和的环状基团，例如C4-C7杂环烷基或C5-C6杂环烷基。其可以是单环，也可以是双环形式，例如桥环或螺环形式。具体的实例可以为氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢-2H-吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、吗啉基和吡咯烷基等。
如本文所用，术语“C6-C10芳基”是指具有6-10个碳原子的芳基，例如，苯基或萘基等类似基团。
如本文所用，术语“具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基”指具有5-10个原子的且其中1-3个原子为选自下组N、S和O的杂原子的环状芳香基团。其可以是单环，也可以是稠环形式。具体的实例可以为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3)-三唑基以及(1,2,4)-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、恶唑基等。
如本文所用，“卤素”或“卤原子”指F、Cl、Br、和I。更佳地，卤素或卤原子选自F、Cl和Br。“卤代的”是指被选自F、Cl、Br、和I的原子所取代。
本发明某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。通常，溶剂化形式等同于未溶剂化形式，并且旨在包括在发明的范围内。本公开的某些化合物可以以多种结晶或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于本公开所考虑的用途是等同的，并且旨在落入本公开的范围内。
本发明的化合物还可以在构成这些化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素放射性标记，例如氚(3H)或碳-14(14C)。无论是否具有放射性，本公开化合物的所有同位素变体都包括在本公开的范围内。例如，可以制备化合物，使得任何数量的氢原子被氘(2H)同位素取代。本发明的化合物还可以在构成这些化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素。非天然比例的同位素可以定义为从自然界中发现的量到由所讨论的原子的100％组成的量。例如，化合物可以掺入放射性同位素，例如氚(3H)或碳-14(14C)，或非放射性同位素，例如氘(2H)或碳-13(13C)。
如本文所用，术语“治疗”或“治疗”包括疾病调节治疗和对症治疗，其中任一种都可以是预防性的(即，在症状发作之前，以预防、延迟或减轻症状的严重性))或治疗性的(即，在症状发作后，为了减轻症状的严重性和/或持续时间)。
活性成分
如本文所用，“本发明化合物”指式I所示的化合物，并且还包括式I化合物的晶型、药学上可接受的盐或酯、水合物或溶剂合物。
如本文所用，“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的盐。适合形成盐的碱包括但并不限于：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠等无机碱，氨水、三乙胺、二乙胺、哌嗪等有机碱。
如本文所用，“药学上可接受的酯”指本发明活性成分的化合物与酸或醇形成的适合用作药物的酯一类优选的酯为本发明的活性成分的一个或多个羟基与酸形成的酯，适合形成酯的酸包括但并不限于：磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等；另一类优选的酯为本发明的活性成分的羧基与醇形成的酯，适合形成酯的醇包括但并不限于：C1-C6烷基-OH，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等。
本发明化合物可以是无定形的、晶型或其混合物。
本发明的式I化合物可通过商业途径购买或者利用市售原料，或通过现有技术中合成方法合成。本领域的普通技术人员根据现有公知技术可以来合成本发明的化合物。合成的化合物可以进一步通过柱色谱法、高效液相色谱法或结晶等方式进一步纯化。
合成化学改造、保护官能团方法学对合成应用化合物是很有帮助的，并且是现有技术中公知的技术，可以参见R.Larock，《全面有机转换(Comprehensive OrganicTransformations)》，VCH出版社(VCH Publishers)(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，《有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)》，第三版(3rd Ed.)，约翰威立公司(John Wiley and Sons)(1999)；L.Fieser and M.Fieser，《费氏试剂在有机合成中的应用(Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis)》，约翰威立公司(John Wiley and Sons)(1994)；和L.Paquette，ed.《有机合成试剂大全(Encyclopediaof Reagents for Organic Synthesis)》，约翰威立公司(John Wiley and Sons)(1995)等文献。
制备方法
下面更具体地描述本发明式(I)结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便地制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
通常，在制备流程中，各反应通常在惰性溶剂中，在室温至回流温度(如0℃～80℃，优选0℃～50℃)下进行。反应时间通常为0.1小时-60小时，较佳地为0.5-48小时。
制备式I化合物的方法，包括以下步骤：
(S1)在惰性溶剂中，式II化合物与式III化合物反应，得到式I化合物；
各式中，m为0、1、2、3、4；
各个R1独立地选自下组：H、羟基、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、卤素、氨基、硝基；
R2选自下组：H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
R3为H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
R4为H、羟基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C4环烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、卤素、氨基、硝基；
R5选自下组：H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基。
在另一优选例中，在步骤(S1)中，包括以下子步骤：
(S1a)式II化合物与式III化合物反应得到式Ia化合物，其中，R2＝H，而m、R1、R3、R4、R5的定义如上文中所述；
(S1b)在惰性溶剂中，式Ia化合物与R2OH反应，得到式I化合物；
其中，m、R1、R3、R4、R5的定义如上文中所述；
R2为取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基。
在另一优选例中，还包括以下步骤：
(S1a')当R3＝H或R5＝H时，先通过式II化合物与式III化合物反应得到式Ib或Ic化合物；
(S1b')在惰性溶剂中，式Ib化合物与R3X反应，得到式I化合物
或
在惰性溶剂中，式Ic化合物与R5X反应，得到式I化合物
其中，
m、R1、R2、R4、和X的定义如上文中所述；
而R3和R5各自独立地为取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基(优选地，R3和R5各自独立地为取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基)。
在另一优选例中，4-羟基-3-甲氧基苯甲醛与对应的苯乙酸反应得到式IV化合物：
在另一优选例中，式IV化合物与醇发生酯化反应得到式Ib化合物(R5＝-CH3)：
在另一优选例中，式Ib化合物与卤代烃反应制备得到式I化合物(R5＝-CH3)：
本发明还提供了一种制备式I化合物的哌嗪盐I-C的方法，包括以下步骤：
在惰性溶剂中，式I化合物与哌嗪混合反应，得到式I化合物；
其中，m、R1、R3、R4、R5的定义如上所述。
一个实施方式中，式I化合物的哌嗪盐的制备方法包括如下步骤：
将式I化合物与第一溶剂形成的澄清的第一溶液，与哌嗪和第二溶剂形成的第二溶液混合，在室温下搅拌反应，得到所述的式I化合物的哌嗪盐。
具体地，本发明还提供了式I化合物的哌嗪盐的制备方法，包括如下步骤：
取原料(320mg,1.11mmol)溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶液(各5mL，保证溶解)。后称哌嗪(48mg,0.55mmol)溶于甲醇(1mL)，并加入上混合溶液，室温搅拌1h后，旋干，过柱，得到纯品。其中，R1如上所述。
另一个实施方式中，所述的第一溶剂为C1-C6醇类溶剂、C1-C6烃类溶剂，或其组合。
另一个实施方式中，所述的式I化合物在第一溶剂中完全溶解。
另一个实施方式中，所述的第一溶剂为甲醇与二氯甲烷(1:1v/v)的混合溶液。
另一个实施方式中，所述的第二溶剂为C1-C6醇类溶剂、C1-C6烃类溶剂。
另一个实施方式中，式I化合物与哌嗪的摩尔比为(2.5-2):1；较佳地为2:1。
另一个实施方式中，所述的方法还包括纯化；较佳地，所述的纯化为柱层析。
在另一个实施方式中，所述的惰性溶剂为本领域常用的反应溶剂，例如C1-C6醇类溶剂、C1-C6烃类溶剂、C1-C6醚类溶剂、C6-C10芳烃类溶剂、砜类溶剂、酰胺类溶剂，或其组合。
药物组合物和施用方法
本发明还提供了一种可用于治疗血管扩张性疾病的药物和或组合物，所述的药物组合物含有本发明的式I化合物、其晶型、水合物或溶剂合物，或药学上可接受的盐作为活性成分。本发明的药物组合物具有优异地预防和/或治疗动脉瘤、壁间血肿和/或动脉夹层的效果。
在本发明中，所述的式I化合物可以以纯净物、提取物(或混合物)方式使用，或直接以药材(或食材)方式使用。
本发明的药物组合物可以是单方(含有一种活性成分)或复方(含有二种以上活性成分)。
在另一优选例中，本发明药物组合物包括：(1)第一活性成分，所述第一活性成分选自下组：式I化合物、其晶型、水合物或溶剂合物，或药学上可接受的盐、或它们的组合；(2)药学上可接受的载体。
如本文所用，“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-500mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和式I化合物相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明的药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明活性成分可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药，包括(但并不限于)：降血压药(例如：血管紧缩素转换酶抑制剂和/或血管紧张素受体阻断剂)、降血脂药(例如：他汀类、贝特类、烟酸类、胆固醇吸收抑制剂)、降糖药(例如：磺脲类促泌剂、胰岛素增敏剂、双胍类)、多聚体丹酚酸、或其组合。
在本发明中，式I化合物的治疗有效剂量的一般范围将是：例如，对于50Kg的人，约1-2000mg/天、约10-1000mg/天、约10-500mg/天、约10-250mg/天或约10-100mg/天。治疗有效剂量将以一个或多个剂量给予。然而，应理解，对于任何特定患者的本发明活性成分的特定剂量将取决于多种因素，例如，待治疗的患者的年龄、性别、体重、一般健康状况、饮食、个体响应，给予时间、待治疗的疾病的严重性、施用的具体化合物的活性、剂型、应用模式和伴用药物。给定情况的治疗有效量能用常规实验测定，并在临床医生或医师能力和判断范围内。在任何情况中，所述活性成分将基于患者的个体情况以多个剂量给予并以允许递送治疗有效量的方式给予。
本发明的主要优点包括：
1.首次合成了能够用于治疗血管相关疾病的式I化合物。
2.本发明首次发现式I化合物具有减慢动脉瘤扩张速度，减少动脉壁间血肿，抑制动脉夹层，进而降低动脉破裂的效果，适用于治疗动脉相关疾病。
3.本发明化合物不仅能减缓早中期动脉瘤的扩张速度，而且对晚期动脉瘤也具有明显的治疗效果，可降低晚期动脉瘤的破裂风险，可用于动脉瘤全病程。
4.本发明化合物及药物组合物为动脉瘤、动脉壁间血肿和/或动脉夹层患者提供了手术治疗之外的治疗选择。
5.本发明化合物用药安全、毒副作用小。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
试剂
实验仪器
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其他常用试剂可以通过商购获得。自动脱水机、包埋机、石蜡切片机、摊片机、烤片机、冷台均购自德国Leica公司。
系列化合物合成的通用方法
除非另有规定，否则使用试剂时无需进一步纯化。在使用常规方法之前，将溶剂干燥并重新蒸馏。使用四甲基硅烷(TMS)作为内标，在BrukerBioSpin GmbH光谱仪(瑞士AvanceIII)上记录400MHz和100MHz下的1H NMR和13C NMR谱。耦合常数以Hz为单位。使用岛津LCMS-IT-TOF质谱仪获得高分辨率质谱。使用从青岛海阳化工有限公司(有限公司)购买的硅胶(200e300目)进行快速柱层析。所有反应过程均通过预涂硅胶GF254(青岛海阳化学有限公司)上的薄层色谱(TLC)进行监测，并在紫外光(254nm)下检测斑点。
模型制备和统计方法
动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层模型的制备
按照50mg/kg的剂量，腹腔注射舒泰进行小鼠麻醉。等待小鼠进入麻醉状态后，剃毛刀剃掉腹毛，脱毛膏进一步彻底脱毛，擦净腹部后固定于手术台上，身下用加热垫保持体温。碘酒擦拭腹部皮肤后75％乙醇脱碘，在腹部正中剪开约1.5cm的切口，用镊子小心推离脏器，然后用3％青霉素-链霉素润湿的纱布将肠道分至左右两侧，用镊子仔细分离主动脉表面的结缔组织和肌肉组织，使腹主动脉充分暴露。暴露腹主动脉长度约0.5cm左右，近端不超过双侧肾动脉，远端不超过股动脉。
将灭菌吸水纸(0.3cm×0.3cm)在猪胰弹力蛋白酶(PPE)中充分浸润，随即敷在暴露的腹主动脉上，敷育时间为50分钟，在腹腔切口上方放置一块用3％青霉素-链霉素的生理盐水润湿的纱布防止腹腔水分过度流失。50分钟后，小心取出主动脉上的吸水纸，并用含3％青霉素-链霉素的生理盐水，冲洗腹腔，以3/8缝合针、5/0缝合线缝合腹膜及皮肤。缝合完毕后碘酒擦拭创口，1分钟后用75％乙醇脱碘。将小鼠放入干净的饲养笼，进食1％的β-氨基丙腈(BAPN)饲料、自由饮水，隔日更换饲料。
统计学分析
腹主动脉的最大直径以平均值±SE表示。使用GraphPad Prism 6进行统计分析。采用单因素方差分析法对各组间差异的统计学意义进行了多次比较。在确定了正态分布和方差齐性后，进行了Tukey检验。P<0.05为统计学意义。
制备通用方法
步骤1：向500毫升的圆底烧瓶中分别加入3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(17.8g，0.1mol1.0eq)和1.1eq对应的苯乙酸(见表1)，醋酐(80ml)和三乙胺(40ml)，加热回流2-9小时，直至TLC反应完毕，冷却至室温，加热200ml水搅拌2小时，大量固体析出，过滤，烘干得到粗品，把粗品柱层析(PE/EA＝6：1-3：1)真空干燥过夜，得到固体IV化合物。
步骤2：向500ml的圆底烧瓶中分别加入IV化合物(0.1mol 1.0eq)、5.0eq R2OH搅拌30分钟，室温下缓慢滴加20-60ml浓硫酸，50-110℃回流2-6小时，直至TLC检测显示反应完毕，旋干溶剂，加入乙酸乙酯萃取3次，水洗3次，有机相旋干，柱层析(PE/EA＝9：1-3：1)真空干燥过夜，得到固体Ib化合物。
步骤3：在圆底烧瓶中分别加入Ib化合物(1mmol，1.0eq)和K2CO3(0.41g，3mmol，3.0eq)，丙酮10ml，再加入R3Br(1.2mmol)，40-70℃回流4-9小时，直至TLC检测显示反应完毕，加入乙酸乙酯萃取三次，水洗3-4次，有机相旋干，柱层析(PE/EA＝8：1)，得到白色固体对应的式I化合物。
按照上述制备方法，使用对应的苯乙酸即可制备得到相应的FA系列化合物。相应的苯乙酸与制备得到的化合物结构见表1。
表1
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重复上述步骤，不同点在于：使用4-羟基-3-甲氧基苯甲醛替换3-羟基-4-甲氧基苯甲醛，并采用使用对应的苯乙酸，从而得到相应的FB系列化合物。相应的苯乙酸与制备得到的化合物结构见表2。
表2
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FA系列和FB系列化合物使用核磁初步确定纯度，结果表明，纯度＞90％。
部分化合物FA-3、FA-4、FA-5、FA-6、FA-7、FA-8、FA-9、FA-10、FA-11结构的1H NMR核磁鉴定结果如图2-图10，纯度见表3。
表3
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测试例
FA系列化合物对动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层的防治作用动物给药及分组情况：65只8周龄C57BL/6小鼠进入动物房适应饲养一周，然后随机分为正常对照组、8天模型对照组，15天模型对照组、阿魏酸钠治疗组以及FA-3,FA-4,FA-5,FA-6,FA-7,FA-8,FA-9,FA-10和FA-11(每组n＝5)，猪胰弹力蛋白酶诱导动脉瘤手术当天为第0天，从第8天开始对动物采用灌胃给药的方式分别给予生理盐水、阿魏酸钠，以及FA-3，FA-4，FA-5，FA-6，FA-7，FA-8，FA-9，FA-10和FA-11，给药剂量为50mg/kg，持续给药7天并且严密观察动物的活动情况，在第15天对动物安乐死后取得动脉组织评价动脉瘤扩张和动脉夹层破裂的情况。在手术后第8天，对8天模型对照组的小鼠实施取材，量取腹主动脉瘤直径，该直径为给药起始阶段动脉瘤的直径。
实验结果与分析：采用猪胰弹力蛋白酶和1％的β-氨基丙腈饲料喂养诱导动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层模型既可以考察药物对动脉瘤增长的影响，还可以考察药物对壁间血肿和动脉夹层破裂的影响。实验结果如图1A-B所示，可以看出阿魏酸钠、FA-3、FA-9、FA-10和FA-11等不但能明显减小动脉瘤扩张速度(P<0.05)，还能明显的减少小鼠壁间血肿和动脉夹层的发生，降低动脉的破裂。从组织学分析可以看出阿魏酸钠、FA-3、FA-9、FA-10和FA-11等保护血管结构的完整性，抑制弹力层的降解、抑制壁间血肿的发生、保护血管外膜胶原的形态、降低血管撕裂和破裂的风险。
FB系列化合物对动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层的防治作用
动物给药及分组情况：8周龄C57BL/6小鼠进入动物房适应饲养一周，然后随机分分组。一个批次的实验动物随机分为正常对照组、5天模型对照组，15天模型对照组、FB-2、FB-9、FB-10、FB-21、FB-33、FB-34和FB-35(每组n＝5)；另一个批次的实验动物随机分为正常对照组、5天模型对照组，15天模型对照组、FB-15和FB-16(每组n＝5)。猪胰弹力蛋白酶诱导动脉瘤手术当天为第0天，从第5天开始对动物采用灌胃给药的方式分别给予生理盐水、或FB系列化合物，给药剂量为50mg/kg，持续给药7天并且严密观察动物的活动情况，在第15天对动物安乐死后取得动脉组织评价动脉瘤扩张和动脉夹层破裂的情况。在手术后第5天，对5天模型对照组的小鼠实施取材，量取腹主动脉瘤直径，计算腹主动脉瘤体积，该体积为给药起始阶段动脉瘤的体积。
实验结果与分析：采用猪胰弹力蛋白酶和1％的β-氨基丙腈饲料喂养诱导动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层模型既可以考察药物对动脉瘤增长的影响，还可以考察药物对壁间血肿和动脉夹层破裂的影响。实验结果如图11A-B及12A-B所示，可以看出FB-2、FB-10、FB-15、FB-16、FB-33和FB-35等不但能明显减小动脉瘤扩张速度(P<0.05)，还能明显的减少小鼠壁间血肿和动脉夹层的发生，降低动脉的破裂。从组织学分析可以看出上述化合物具有保护血管结构的完整性，抑制弹力层的降解、抑制壁间血肿的发生、保护血管外膜胶原的形态、降低血管撕裂和破裂的风险。
各化合物结构与药效见表4：
其中，对于猪胰弹力蛋白酶和1％的β-氨基丙腈饲料喂养诱导壁间血肿和动脉夹层模型(PPE+BAPN模型)，表3列出了相较于同等剂量的阿魏酸钠，各式I化合物的防治效果。以阿魏酸钠抑制动脉扩张的疗效作为100％，则“非常弱”表示有保护趋势但效果不及阿魏酸钠的25％；“弱”表示有保护效果，约为阿魏酸钠疗效的25-50％；“较弱”表示有保护效果，约为阿魏酸钠疗效的50-80％，“相当”表示保护效果约为阿魏酸钠疗效的90-110％；“强”表示有明确保护效果，且优于阿魏酸钠，约为110-120％；“非常强”表示显著优于阿魏酸钠，抑制动脉扩张的效果＞120％。
表4
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表4中所列化合物FA-3至FA-11都具有一定的防治效果，其中，FA-3、FA-9、FA-10、FA-11的保护效果相较于阿魏酸钠提高120-150％之间。
讨论
动脉瘤是由于动脉壁的病变或损伤，形成动脉壁局限性或弥漫性扩张或膨出，壁间血肿主要表现为动脉的中层出血，伴随出血量的增加可以引起血管破裂，动脉夹层是动脉壁的撕裂，腔内血液经破口进入动脉壁内形成假腔、进而破裂。动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层是主要的可导致动脉破裂的动脉相关疾病，它们在疾病进程中密切关联，可相互影响或转化，如动脉瘤和壁间血肿会演变为动脉夹层，壁间血肿可导致动脉夹层和破裂。动脉瘤、动脉夹层和壁间血肿在疾病发生的早期，都不同程度表现出动脉直径的扩张，到晚期都表现为动脉的破裂，进而危及患者生命。
动脉瘤可以发生在动脉系统的任何部位，包括(但并不限于)：胸主动脉瘤、腹主动脉瘤、脾动脉瘤、肝动脉瘤、肠系膜上动脉瘤、腹腔干动脉瘤、肾动脉瘤、网膜动脉瘤、肠系膜下动脉瘤、颅内动脉瘤和颈动脉瘤等。
目前对于动脉瘤、动脉夹层以及壁间血肿的治疗手段主要是通过手术治疗，预防其破裂导致的死亡。在全世界范围内，目前尚未有新药被开发出来用于动脉瘤、动脉夹层和壁间血肿的预防与治疗。
本发明通过猪胰弹力蛋白酶孵育腹主动脉造成动脉壁的持续扩张，模拟动脉瘤的早中期疾病进程；通过猪胰弹力蛋白酶孵育叠加β氨基丙腈饲料诱导造成动脉瘤、壁间血肿和血管撕裂，模拟动脉夹层、壁间血肿以及动脉瘤的晚期阶段。
本发明中，意外地观察到本发明的化合物对于中早期和晚期动脉瘤都有治疗效果，可用于整个动脉瘤病程。动脉疾病主要发生在老年人身上，动脉夹层、壁间血肿以及动脉瘤的晚期阶段很可能导致动脉的破裂，进而危及患者生命，但手术治疗及其术后康复(尤其对于老年人而言)也存在很大风险，所以本发明的化合物还可以给晚期动脉瘤患者提供新的治疗手段，具有重要意义。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种式I化合物、其晶型、水合物或溶剂合物，或药学上可接受的盐或酯，
其中，m为0、1、2、3、4；
各个R1独立地选自下组：H、羟基、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、卤素、氨基、硝基；
R2选自下组：H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
R3为H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
R4为H、羟基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C4环烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、卤素、氨基、硝基；
R5选自下组：H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
M为C或N。
2.如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述式I化合物选自：
3.一种如权利要求1或2所述的式I化合物、其晶型、水合物或溶剂合物，或药学上可接受的盐或酯的用途，其特征在于，用于制备一药物组合物或制剂；所述药物组合物或制剂用于预防和/或治疗选自下组的血管扩张性病变：(i)动脉瘤；(ii)动脉壁间血肿；(iii)动脉夹层和/或(iiii)静脉曲张。
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，用于制备一药物组合物或制剂；所述药物组合物或制剂用于预防和/或治疗选自下组的动脉病变：(i)动脉瘤；(ii)动脉壁间血肿；和/或(iii)动脉夹层；
所述药物组合物或制剂还用于预防和/或治疗选自下组的静脉扩张性病变：静脉曲张。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的动脉选自下组：胸主动脉、腹主动脉、脾动脉、肝动脉、肠系膜上动脉、腹腔干动脉、肾动脉、网膜动脉、肠系膜下动脉、颅内动脉、颈动脉，或其组合。
6.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述动脉瘤选自下组：早期动脉瘤、中期动脉瘤、晚期动脉瘤，或其组合。
7.一种制备式I化合物的方法，包括以下步骤：
(S1)在惰性溶剂中，式II化合物与式III化合物反应，得到式I化合物；
各式中，m为0、1、2、3、4；
各个R1独立地选自下组：H、羟基、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、卤素、氨基、硝基；
R2选自下组：H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
R3为H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
R4为H、羟基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C4环烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、卤素、氨基、硝基；
R5选自下组：H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
M为C或N。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤(S1)中，式II化合物与式III化合物反应得到式Ia化合物，然后
在惰性溶剂中，式Ia化合物与R2OH反应，得到式I化合物；
其中，m、R1、R3、R4、R5的定义如上文中所述，
R2为取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤：
(S1a')当R3＝H或R5＝H时，先通过式II化合物与式III化合物反应得到式Ib或Ic化合物；
(S1b')在惰性溶剂中，式Ib化合物与R3X反应，得到式I化合物
或
在惰性溶剂中，式Ic化合物与R5X反应，得到式I化合物
其中，
X为选自下组的卤素：Br，Cl，I；
m、R1、R2、R4的定义如上文中所述；
而R3和R5各自独立地为取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基(优选地，R3和R5各自独立地为取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基)。
10.一种药物组合物，所述药物组合物包括：(1)如权利要求1所述的式I化合物、其晶型、水合物或溶剂合物，或药学上可接受的盐或酯，或其组合；和(2)药学上可接受的载体。
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