KR20190039723A - 과민성 장 증후군의 치료용 조성물 및 방법 - Google Patents

과민성 장 증후군의 치료용 조성물 및 방법 Download PDF

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셀릭스 바이오 프라이빗 리미티드
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Abstract

본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV 및 화학식 XV의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염뿐만 아니라 그의 다형성체, 거울상 이성질체, 입체이성질체, 용매화물 및 수화물을 제공한다. 상기 염은 약학적 조성물로 제형화될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 경구 투여, 좌약, 경피, 구강, 직장, 국소, 경피, 점막경유, 정맥내, 비경구 투여, 시럽 또는 주사용으로 제형화될 수 있다. 이러한 조성물은 과민성 장 증후군(IBS), 염증성 장 질환 또는 이와 연관된 합병증의 치료에 사용될 수 있다.

Description

과민성 장 증후군의 치료용 조성물 및 방법
본 출원은 2016년 8월 11일자로 출원된 인도 가특허 출원 제201641027529호에 대한 우선권을 주장하며, 그 전체 내용은 모든 목적을 위해 의존되고, 인용에 의해 본 출원에 포함된다.
본 발명은 일반적으로 과민성 장 증후군(IBS)의 치료용 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 대상체를 약학적으로 허용가능한 용량의 화합물, 그의 결정, 용매화물, 거울상 이성질체(enantiomer), 입체이성질체, 에스테르, 염, 수화물, 전구약물, 또는 혼합물로 치료하는 것에 관한 것이다.
과민성 장 증후군(IBS)은 위장병전문의에게 주된 정신적 및 정신의학적 요소를 갖는 "어려운" 증상으로 간주된다. 과민성 장 증후군(IBS)과 위-식도 역류, 위-식도 역류와 천식, 그리고 보다 최근에는 IBS와 기관지 과민-반응성(BHR) 사이에 연관성이 있어 왔다. 상기 연관성은 2가지 생리학적 시스템이 관여되기 때문에 설명하기가 어렵다. 한가지 가능한 설명은 질병의 기저를 이루는 위장 및 호흡 징후가 하나 이상의 생리학적 시스템에서 징후를 생성할 수 있고, 그 결과 외견상 이질적인 증상들이 간접적으로 연관된다는 것이다. 이에 대한 다수의 후보 메커니즘이 존재한다: 하나는 기관지, 위장, 및 다른 평활근의 일반화된 질병이다.
과민성 장 증후군(IBS, 또는 경성 결장)은 만성 복부 통증, 불편감, 복부팽만, 및 배변 습관의 변경에 의해 특정되는 징후-기반의 진단이다. 기능성 장 질병으로서, IBS는 유기적 원인이 알려져 있지 않다. 설사 또는 변비가 우세할 수 있거나, 이들이 번갈아 생길 수 있다. 역사적으로, 배제의 진단, IBS의 진단은 이제 50세 이상의 개시 연령, 체중 감소, 큰 혈변, 감염 또는 대장염의 전신 증상, 또는 염증성 장 질환의 가족력과 같은 경고 특성 없이도 징후만을 기초하여 수행될 수 있다. IBS의 개시는 감염 후(후-감염성), 스트레스성 생활 사건 또는 성년의 개시 후에 일어날 가능성이 더 높다.
복강 질환, 프럭토오스 흡수장애, 가벼운 감염, 편모충증과 같은 기생충 감염, 몇 가지 염증성 장 질환, 담즙산 흡수장애, 기능성 만성 변비, 소장 박테리아 과다성장 및 만성 기능성 복부 통증을 포함하는 몇 가지 증상들이 그 자체로 IBS로서 존재할 수 있다. IBS에서, 풍선 흡입 테스트와 같은 특정 자극에 대해 장이 보다 민감할 수는 있지만, 일상적인 임상 테스트는 이상을 보이지 않는다. IBS의 정확한 원인은 알려져 있지 않다. 가장 일반적인 이론은, 창자 플로라(flora) 또는 면역 시스템에서 이상이 있을 수도 있지만, IBS가 뇌와 위장관 사이의 상호작용의 질병이라는 것이다.
현재 본 기술분야에는 과민성 장 증후군(IBS) 및 이와 연관된 합병증의 진행이 개시되는 것을 치료 또는 지연시키기 위한 새로운 조성물에 대한 필요성이 있다.
본 발명은 화합물, 상기 화합물을 함유하는 조성물 및 이를 이용하여 과민성 장 증후군(IBS)과 같은 증상을 치료, 예방 및/또는 그 효과를 경감하기 위한 방법을 제공한다.
본 명세서에서, 본 발명은 화학식 I 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 그의 중간체 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클(vehicle) 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 과민성 장 증후군(IBS) 및 이와 연관된 합병증의 치료에 사용될 수 있다.
Figure pct00001
소정 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 조성물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 약학적으로 허용가능한 그의 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상 이성질체, 및 입체이성질체에 관한 것이다;
Figure pct00002
상기에서, R1, R3, R5는 각각 독립적으로 H, D, CH3CO-, CH3, CD3CO-, NULL, 또는 하기 구조를 나타내고;
Figure pct00003
Figure pct00004
R2, R4, R6은 각각 독립적으로 하기 구조를 나타내고;
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00012
Figure pct00013
n은 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
a는 독립적으로 2, 3 또는 7이고;
각각의 b는 독립적으로 3, 5 또는 6이고;
e는 독립적으로 1, 2 또는 6이고;
c 및 d는 각각 독립적으로 H, D, -OH, -OD, C1-C6-알킬, -NH2 또는 -COCH3이다.
소정 구현예에서, 화학식 II의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 그의 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상 이성질체, 및 입체이성질체가 개시된다:
Figure pct00014
상기에서, R1, R3은 각각 독립적으로 H, D, CH3CO-, CH3, CD3CO-, NULL, 또는 하기 구조를 나타내고;
Figure pct00015
Figure pct00016
R2, R4는 각각 독립적으로 D, OD, 또는 하기 구조를 나타내고;
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
n은 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
a는 독립적으로 2, 3 또는 7이고;
각각의 b는 독립적으로 3, 5 또는 6이고;
e는 독립적으로 1, 2 또는 6이고;
c 및 d는 각각 독립적으로 H, D, -OH, -OD, C1-C6-알킬, -NH2 또는 -COCH3 이고;
단, 하기 구조가 있는 경우,
Figure pct00026
각각의 i는 독립적으로 하기 구조를 나타낸다:
Figure pct00027
Figure pct00028
소정 구현예에서, 화학식 III의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 그의 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상 이성질체, 및 입체이성질체가 개시된다:
Figure pct00029
상기에서, R1, R3은 각각 독립적으로 H, D, CH3CO-, CH3, CD3CO-, NULL, 또는 하기 구조를 나타내고;
Figure pct00030
Figure pct00031
R2, R4는 각각 독립적으로 D, OD, 또는 하기 구조를 나타내고;
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
n은 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
a는 독립적으로 2, 3 또는 7이고;
각각의 b는 독립적으로 3, 5 또는 6이고;
e는 독립적으로 1, 2 또는 6이고;
c 및 d는 각각 독립적으로 H, D, -OH, -OD, C1-C6-알킬, -NH2 또는 -COCH3이고;
단, 하기 구조가 있는 경우,
Figure pct00040
Figure pct00041
각각의 i는 독립적으로 하기 구조를 나타낸다:
Figure pct00042
Figure pct00043
소정 구현예에서, 화학식 IV의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 그의 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상 이성질체, 및 입체이성질체가 개시된다:
Figure pct00044
상기에서, R1, R3, R5는 각각 독립적으로 H, D, CH3CO-, CH3, CD3CO-, NULL, 또는 하기 구조를 나타내고;
Figure pct00045
Figure pct00046
R2, R4는 각각 독립적으로 D, OD, 또는 하기 구조를 나타내고;
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
n은 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
a는 독립적으로 2, 3 또는 7이고;
각각의 b는 독립적으로 3, 5 또는 6이고;
e는 독립적으로 1, 2 또는 6이고;
c 및 d는 각각 독립적으로 H, D, -OH, -OD, C1-C6-알킬, -NH2 또는 -COCH3 이고;
단, 하기 구조가 있는 경우,
Figure pct00056
각각의 i는 독립적으로 하기 구조를 나타내고;
Figure pct00057
Figure pct00058
R6은 독립적으로 D, OD, OH 또는 H를 나타낸다.
소정 구현예에서, 화학식 V의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 그의 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상 이성질체, 및 입체이성질체가 개시된다:
Figure pct00059
상기에서, R1은 독립적으로 H, D, CH3CO-, CH3, CD3CO-, NULL, 또는 하기 구조를 나타내고;
Figure pct00060
Figure pct00061
R2는 독립적으로 D, OD, 또는 하기 구조를 나타내고;
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
n은 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
a는 독립적으로 2, 3 또는 7이고;
각각의 b는 독립적으로 3, 5 또는 6이고;
e는 독립적으로 1, 2 또는 6이고;
c 및 d는 각각 독립적으로 H, D, -OH, -OD, C1-C6-알킬, -NH2 또는 -COCH3이고;
단, 하기 구조가 있는 경우,
Figure pct00070
각각의 i는 독립적으로 하기 구조를 나타낸다:
Figure pct00071
소정 구현예에서, 화학식 VI의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 그의 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상 이성질체, 및 입체이성질체가 개시된다:
Figure pct00072
상기에서, R1은 독립적으로 H, D, CH3CO-, CH3, CD3CO-, NULL, 또는 하기 구조를 나타내고;
Figure pct00073
Figure pct00074
R2는 독립적으로 D, OD, 또는 하기 구조를 나타내고;
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
n은 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
a는 독립적으로 2, 3 또는 7이고;
각각의 b는 독립적으로 3, 5 또는 6이고;
e는 독립적으로 1, 2 또는 6이고;
c 및 d는 각각 독립적으로 H, D, -OH, -OD, C1-C6-알킬, -NH2 또는 -COCH3 이고;
단, 하기 구조가 있는 경우,
Figure pct00083
Figure pct00084
각각의 i는 독립적으로 하기 구조를 나타낸다:
Figure pct00085
소정 구현예에서, 본 발명은 RH로 나타내는 적어도 하나의 화합물을 갖는 화학식 VII의 화합물 및 조성물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 용매화물, 수화물 또는 다형성체, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다:
Figure pct00086
상기에서, R1, R3은 각각 독립적으로 H, D, CH3CO-, CH3, CD3CO-, NULL, 또는 하기 구조를 나타내고;
Figure pct00087
Figure pct00088
R2, R4는 각각 독립적으로 D, OD, 또는 하기 구조를 나타내고;
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
n은 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
a는 독립적으로 2, 3 또는 7이고;
각각의 b는 독립적으로 3, 5 또는 6이고;
e는 독립적으로 1, 2 또는 6이고;
c 및 d는 각각 독립적으로 H, D, -OH, -OD, C1-C6-알킬, -NH2 또는 -COCH3이고;
단, 하기 구조가 있는 경우,
Figure pct00098
Figure pct00099
각각의 i는 독립적으로 하기 구조를 나타내고;
Figure pct00100
RH는 독립적으로 하기 구조를 나타낸다:
Figure pct00101
Figure pct00102
상기 화학식 VII의 조성물은 전형적으로 메살라민 접합체(mesalamine conjugate) 및 (RH)로 나타내는 화합물의 염의 형태인 화합물이며, 상기 메살라민 유도체 모이어티(moiety)는 양성자화되고, RH에 의해 나타내는 상기 산 모이어티는 적어도 부분적으로 이온 형태이다. 그러나, 일부 경우에 있어서, 예를 들면 환경의 pH에 따라, 상기 조성물은 메살라민 접합체와 산 구성성분의 혼합물의 형태일 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 VII의 조성물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
소정 구현예에서, 본 발명은 RH로 나타내는 적어도 하나의 화합물을 갖는 화학식 VIII의 화합물 및 조성물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 용매화물, 수화물 또는 다형성체, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다:
Figure pct00103
상기에서, R1, R3은 각각 독립적으로 H, D, CH3CO-, CH3, CD3CO-, NULL, 또는 하기 구조를 나타내고;
Figure pct00104
Figure pct00105
R2, R4는 각각 독립적으로 D, OD, 또는 하기 구조를 나타내고;
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
n은 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
a는 독립적으로 2, 3 또는 7이고;
각각의 b는 독립적으로 3, 5 또는 6이고;
e는 독립적으로 1, 2 또는 6이고;
c 및 d는 각각 독립적으로 H, D, -OH, -OD, C1-C6-알킬, -NH2 또는 -COCH3이고;
단, 하기 구조가 있는 경우,
Figure pct00114
각각의 i는 독립적으로 하기 구조를 나타내고;
Figure pct00115
Figure pct00116
RH는 독립적으로 하기 구조를 나타낸다:
Figure pct00117
상기 화학식 VIII의 조성물은 전형적으로 발살라지드(balsalazide) 접합체 및 (RH)로 나타내는 화합물의 염의 형태인 화합물이며, 상기 발살라지드 유도체 모이어티는 양성자화되고, RH에 의해 나타내는 상기 산 모이어티는 적어도 부분적으로 이온 형태이다. 그러나, 일부 경우에 있어서, 예를 들면 환경의 pH에 따라, 상기 조성물은 발살라지드 접합체와 산 구성성분의 혼합물의 형태일 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 VIII의 조성물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
소정 구현예에서, 본 발명은 RH로 나타내는 적어도 하나의 화합물을 갖는 화학식 IX의 화합물 및 조성물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 용매화물, 수화물 또는 다형성체, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다:
Figure pct00118
상기에서, R1은 독립적으로 H, D, CH3CO-, CH3, CD3CO-, NULL, 또는 하기 구조를 나타내고;
Figure pct00119
Figure pct00120
R2는 독립적으로 D, OD, 또는 하기 구조를 나타내고;
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
n은 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
a는 독립적으로 2, 3 또는 7이고;
각각의 b는 독립적으로 3, 5 또는 6이고;
e는 독립적으로 1, 2 또는 6이고;
c 및 d는 각각 독립적으로 H, D, -OH, -OD, C1-C6-알킬, -NH2 또는 -COCH3이고;
단, 하기 구조가 있는 경우,
Figure pct00129
각각의 i는 독립적으로 하기 구조를 나타내고;
Figure pct00130
RH는 독립적으로 하기 구조를 나타낸다:
Figure pct00131
상기 화학식 IX의 조성물은 전형적으로 2-(디메틸아미노)-2-페닐부탄-1-올 접합체 및 (RH)로 나타내는 화합물의 염의 형태인 화합물이며, 상기 2-(디메틸아미노)-2-페닐부탄-1-올 유도체 모이어티는 양성자화되고, RH에 의해 나타내는 상기 산 모이어티는 적어도 부분적으로 이온 형태이다. 그러나, 일부 경우에 있어서, 예를 들면 환경의 pH에 따라, 상기 조성물은 2-(디메틸아미노)-2-페닐부탄-1-올 접합체와 산 구성성분의 혼합물의 형태일 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 IX의 조성물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
소정 구현예에서, 본 발명은 RH로 나타내는 적어도 하나의 화합물을 갖는 화학식 X의 화합물 및 조성물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 용매화물, 수화물 또는 다형성체, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다:
Figure pct00132
상기에서, R1, R3, R5는 독립적으로 H, D, CH3CO-, CH3, CD3CO-, NULL, 또는 하기 구조를 나타내고;
Figure pct00133
Figure pct00134
R2, R4는 각각 독립적으로 D, OD, 또는 하기 구조를 나타내고;
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
n은 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
a는 독립적으로 2, 3 또는 7이고;
각각의 b는 독립적으로 3, 5 또는 6이고;
e는 독립적으로 1, 2 또는 6이고;
c 및 d는 각각 독립적으로 H, D, -OH, -OD, C1-C6-알킬, -NH2 또는 -COCH3이고;
단, 하기 구조가 있는 경우,
Figure pct00143
Figure pct00144
각각의 i는 독립적으로 하기 구조를 나타내고;
Figure pct00145
RH는 독립적으로 하기 구조를 나타내고;
Figure pct00146
Figure pct00147
R6은 독립적으로 D, OD, OH, H, CD3 또는 COCH3을 나타낸다.
상기 화학식 X의 조성물은 전형적으로 메베베린(mebeverine) 접합체 및 (RH)로 나타내는 화합물의 염의 형태인 화합물이며, 상기 메베베린 유도체 모이어티는 양성자화되고, RH에 의해 나타내는 상기 산 모이어티는 적어도 부분적으로 이온 형태이다. 그러나, 일부 경우에 있어서, 예를 들면 환경의 pH에 따라, 상기 조성물은 메베베린 접합체와 산 구성성분의 혼합물의 형태일 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 X의 조성물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
소정 구현예에서, 본 발명은 RH로 나타내는 적어도 하나의 화합물을 갖는 화학식 XI의 화합물 및 조성물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 용매화물, 수화물 또는 다형성체, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다:
Figure pct00148
상기에서, RH는 독립적으로 하기 구조를 나타낸다:
Figure pct00149
상기 화학식 XI의 조성물은 전형적으로 노르트리메부틴(nortrimebutine) 접합체 및 (RH)로 나타내는 화합물의 염의 형태인 화합물이며, 상기 노르트리메부틴 유도체 모이어티는 양성자화되고, RH에 의해 나타내는 상기 산 모이어티는 적어도 부분적으로 이온 형태이다. 그러나, 일부 경우에 있어서, 예를 들면 환경의 pH에 따라, 상기 조성물은 노르트리메부틴 접합체와 산 구성성분의 혼합물의 형태일 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 XI의 조성물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
소정 구현예에서, 본 발명은 RH로 나타내는 적어도 하나의 화합물을 갖는 화학식 XII의 화합물 및 조성물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 용매화물, 수화물 또는 다형성체, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다:
Figure pct00150
상기에서, R1은 독립적으로 H, D, CH3CO-, CH3, CD3CO-, NULL, 또는 하기 구조를 나타내고;
Figure pct00151
Figure pct00152
R2는 독립적으로 D, OD, 또는 하기 구조를 나타내고;
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
n은 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
a는 독립적으로 2, 3 또는 7이고;
각각의 b는 독립적으로 3, 5 또는 6이고;
e는 독립적으로 1, 2 또는 6이고;
c 및 d는 각각 독립적으로 H, D, -OH, -OD, C1-C6-알킬, -NH2 또는 -COCH3이고;
단, 하기 구조가 있는 경우,
Figure pct00160
각각의 i는 독립적으로 하기 구조를 나타내고;
Figure pct00161
Figure pct00162
RH는 독립적으로 하기 구조를 나타낸다:
Figure pct00163
Figure pct00164
상기 화학식 XII의 조성물은 전형적으로 설파살라진(sulfasalazine) 접합체 및 (RH)로 나타내는 화합물의 염의 형태인 화합물이며, 상기 설파살라진 유도체 모이어티는 부분적으로 이온화된 형태이고, RH에 의해 나타내는 상기 염기 모이어티는 적어도 양성자화된 형태이다. 그러나, 일부 경우에 있어서, 예를 들면 환경의 pH에 따라, 상기 조성물은 설파살라진 접합체와 염기 구성성분의 혼합물의 형태일 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 XII의 조성물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
소정 구현예에서, 본 발명은 RH로 나타내는 적어도 하나의 화합물을 갖는 화학식 XIII의 화합물 및 조성물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 용매화물, 수화물 또는 다형성체, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다:
Figure pct00165
상기에서, R1, R3은 독립적으로 H, D, CH3CO-, CH3, CD3CO-, NULL, 또는 하기 구조를 나타내고;
Figure pct00166
Figure pct00167
R2, R4는 각각 독립적으로 D, OD, 또는 하기 구조를 나타내고;
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
n은 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
a는 독립적으로 2, 3 또는 7이고;
각각의 b는 독립적으로 3, 5 또는 6이고;
e는 독립적으로 1, 2 또는 6이고;
c 및 d는 각각 독립적으로 H, D, -OH, -OD, C1-C6-알킬, -NH2 또는 -COCH3이고;
단, 하기 구조가 있는 경우,
Figure pct00176
각각의 i는 독립적으로 하기 구조를 나타내고;
Figure pct00177
RH는 독립적으로 하기 구조를 나타낸다:
Figure pct00178
Figure pct00179
상기 화학식 XIII의 조성물은 전형적으로 올살라진(olsalazine) 접합체 및 (RH)로 나타내는 화합물의 염의 형태인 화합물이며, 상기 올살라진 유도체 모이어티는 부분적으로 이온화된 형태이고, RH에 의해 나타내는 상기 염기 모이어티는 적어도 양성자화된 형태이다. 그러나, 일부 경우에 있어서, 예를 들면 환경의 pH에 따라, 상기 조성물은 올살라진 접합체와 염기 구성성분(RH)의 혼합물의 형태일 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 XIII의 조성물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
소정 구현예에서, 본 발명은 RH로 나타내는 적어도 하나의 화합물을 갖는 화학식 XIV의 화합물 및 조성물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 용매화물, 수화물 또는 다형성체, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다:
Figure pct00180
상기에서, R1, R3은 독립적으로 H, D, CH3CO-, CH3, CD3CO-, NULL, 또는 하기 구조를 나타내고;
Figure pct00181
Figure pct00182
R2, R4 는 각각 독립적으로 D, OD, 또는 하기 구조를 나타내고;
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
n은 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
a는 독립적으로 2, 3 또는 7이고;
각각의 b는 독립적으로 3, 5 또는 6이고;
e는 독립적으로 1, 2 또는 6이고;
c 및 d는 각각 독립적으로 H, D, -OH, -OD, C1-C6-알킬, -NH2 또는 -COCH3이고;
단, 하기 구조가 있는 경우,
Figure pct00190
각각의 i는 독립적으로 하기 구조를 나타내고;
Figure pct00191
Figure pct00192
RH는 독립적으로 하기 구조를 나타낸다:
Figure pct00193
Figure pct00194
상기 화학식 XIV의 조성물은 전형적으로 발살라지드 접합체 및 (RH)로 나타내는 화합물의 염의 형태인 화합물이며, 상기 발살라지드 유도체 모이어티는 부분적으로 이온화된 형태이고, RH에 의해 나타내는 상기 염기 모이어티는 적어도 양성자화된 형태이다. 그러나, 일부 경우에 있어서, 예를 들면 환경의 pH에 따라, 상기 조성물은 발살라지드 접합체와 염기 구성성분(RH)의 혼합물의 형태일 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 XIV의 조성물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
소정 구현예에서, 화학식 XV의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 그의 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상 이성질체, 및 입체이성질체가 개시된다:
Figure pct00195
상기에서, R1, R3은 독립적으로 H, D, CH3CO-, CH3, CD3CO-, NULL, 또는 하기 구조를 나타내고;
Figure pct00196
Figure pct00197
R2, R4는 각각 독립적으로 D, OD, 또는 하기 구조를 나타내고;
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
n은 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
a는 독립적으로 2, 3 또는 7이고;
각각의 b는 독립적으로 3, 5 또는 6이고;
e는 독립적으로 1, 2 또는 6이고;
c 및 d는 각각 독립적으로 H, D, -OH, -OD, C1-C6-알킬, -NH2 또는 -COCH3이고;
단, 하기 구조가 있는 경우,
Figure pct00206
Figure pct00207
각각의 i는 독립적으로 하기 구조를 나타낸다:
Figure pct00208
Figure pct00209
본 명세서에서, 본 출원은 또한 본 명세서에 개시된 임의의 약학적 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 상기 키트는 과민성 장 증후군(IBS) 또는 이와 연관된 합병증의 치료에 사용하기 위한 설명서를 포함할 수 있다.
본 출원은 또한 약학적으로 허용가능한 담체와 본 명세서의 임의의 조성물을 포함하는 약학적 조성물을 개시한다. 일부 측면에서, 상기 약학적 조성물은 전신 투여, 경구 투여, 지속 방출, 비경구 투여, 주사, 피하 투여, 또는 경피 투여용으로 제형화된다.
본 명세서에서, 본 출원은 부가적으로 본 명세서에 개시된 약학적 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 상기 키트는 과민성 장 증후군(IBS) 또는 이와 연관된 합병증의 치료에 사용하기 위한 설명서를 추가로 포함할 수 있다.
본 명세서에 개시된 조성물은 몇 가지 용도를 갖는다. 본 출원은, 예를 들면, 염증성 장 질환, 위장 질환, 대사적 또는 유전적 증상 또는 질병으로부터 발생하는 과민성 장 증후군(IBS) 또는 이와 연관된 합병증, 과민성 장 증후군(IBS), 만성 질환 또는 질병; 신경퇴행성 질병, 간장학, 암, 호흡기, 혈액학, 정형외과학, 심혈관, 신장, 피부, 혈관 또는 안구 합병증을 앓고 있는 환자의 치료 방법을 제공한다.
정의
본 명세서에서 사용된 다음의 용어 및 구(phrase)는 아래에 개시된 의미를 가질 것이다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 기술분야의 통상의 기술자에게 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 약학적으로 허용가능한 에스테르(즉, 전구약물로 사용되는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV 또는 화학식 XV의 산의 메틸 및 에틸 에스테르)의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 용매화, 즉 수화될 수 있다. 상기 용매화는 제조 공정 과정에서 일어나거나, 처음의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV 또는 화학식 XV의 무수 화합물의 흡습성(hygroscopic) 특성의 결과로서 일어날 수 있다(수화).
동일한 분자식을 갖고 있지만 공간에서의 원자들의 결합 또는 원자들의 배열의 본성이나 순서가 상이한 화합물은 "이성질체"라 명명된다. 공간에서 원자들의 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"라 불린다. 부분입체 이성질체(diastereomer)는 하나 이상의 키랄 중심(chiral center)에서 반대의 배치(configuration)를 갖는 거울상 이성질체가 아닌 입체이성질체이다. 서로 겹쳐지지 않는 거울 이미지인 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는 입체이성질체는 "거울상 이성질체"라 명명된다. 화합물이 비대칭 중심을 가질 때, 예를 들면, 탄소 원자가 4개의 상이한 기에 결합된다면, 한 쌍의 거울상 이성질체가 가능하다. 거울상 이성질체는 그 비대칭 중심 또는 중심들의 절대적 배치에 의해 특정될 수 있으며, 칸, 인골드 및 프렐로그의 R- 및 S-시퀀싱 법칙에 의해, 또는 분자가 편광 면을 회전하는 방식에 의해 개시되며, 우회전성 또는 좌회전성(즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체)으로 나타낸다. 키랄 화합물은 개별 거울상 이성질체로 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 거울상 이성질체를 동일한 비율로 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 불린다.
본 명세서에서 사용된 "대사성 증상"이란 용어는 대사의 선천적 결함(또는 유전적 대사성 증상)을 나타내며, 하나 이상의 대사 경로에서의 결함의 결과인 유전적 질병이다; 구체적으로, 효소의 기능이 영향을 받으며, 결핍되거나 완전히 없다.
본 명세서에서 사용된 "다형성"이란 용어는 본 기술분야에 알려져 있으며, 해당 화합물의 하나의 결정 구조를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 "비경구 투여" 및 "비경구적으로 투여된"이란 구는 주사와 같이 장관 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 나타내며, 정맥내, 근육내, 흉막내, 혈관내, 심막내, 동맥내, 척추강내, 피막내, 안와내, 심장내, 진피내, 복강내, 기관지경, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 비제한적으로 포함한다.
대상 방법에 의해 치료되는 "환자", "대상체" 또는 "숙주"는 인간 또는 비-인간 동물, 예컨대 영장류, 포유동물 및 척추동물을 의미할 수 있다.
"약학적으로 허용가능한"이란 구는 본 기술분야에 알려져 있다. 소정 구현예에서, 상기 용어는 정상적인 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 합리적인 이익/위험의 비와 비례하여 포유동물, 인간 및 동물의 조직과 접촉해서 사용하기에 적합한 조성물, 폴리머 및 다른 물질 및/또는 제형을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 담체"란 용어는 본 기술분야에 알려져 있으며, 예를 들면, 임의의 대상 조성물을 한 기관 또는 신체의 일부로부터 다른 기관 또는 신체의 일부로 이동 또는 운송하는데 관여되는 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충진제, 희석제, 용매 또는 캡슐화 물질을 포함한다. 각각의 담체는 대상 조성물의 다른 성분과 호환된다는 측면에서 "허용가능"하고, 환자에게 해롭지 않아야 한다. 소정 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 담체는 비-발열성이다. 약학적으로 허용가능한 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 (1) 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스와 같은 당; (2) 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; (3) 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 및 그의 유도체; (4) 분말화 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 탈크; (8) 코코아 버터 및 좌약용 왁스; (9) 땅콩 오일, 면실 오일, 해바라기 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일과 같은 오일; (10) 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; (11) 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; (12) 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; (13) 아가; (14) 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 버퍼화제; (15) 알긴산; (16) 발열원-부재 물; (17) 등장성 식염수; (18) 링거 용액; (19) 에틸 알코올; (20) 포스페이트 버퍼 용액; 및 (21) 약학적 제형에서 도입되는 다른 비-독성 호환 물질을 포함한다.
"전구약물"이란 용어는 생리학적 조건 하에 본 발명의 치료적 활성 제제로 전환되는 화합물을 포괄하기 위한 의도이다. 전구약물을 제조하는 일반적인 방법은 생리학적 조건 하에 가수분해되어 원하는 분자를 형성하기 위한 선택된 모이어티를 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 전구약물은 숙주 동물의 효소적 활성에 의해 전환된다.
"예방적 또는 치료적" 처치란 용어는 본 기술분야에 알려져 있으며, 숙주에게 하나 이상의 대상 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 원하지 않는 증상(예컨대, 숙주 동물의 질환 또는 다른 원하지 않는 상태)의 임상적 발현 이전에 투여된다면, 상기 처치는 예방적, 즉 숙주에 원하지 않는 증상이 발생하는 것을 방지하며, 원하지 않는 증상의 발현 후에 투여된다면, 상기 처치는 치료적이다(즉, 존재하는 원하지 않는 증상 또는 그의 부작용을 줄이거나, 경감하거나, 또는 안정화시키기 위한 의도이다).
본 명세서에서 사용된 "예측하는"이란 용어는 환자가 미래에 정의된 시간 윈도우(예측 윈도우) 내에서 이상 또는 합병증 및/또는 최종적 장 질환 또는 부전 및/또는 사망(즉, 필사(mortality))을 겪게 되는 질환과 연관된 가능성을 평가하는 것을 나타낸다. 상기 필사는 중추신경계 또는 합병증에 의해 초래될 수 있다. 상기 예측 윈도우는 상기 예측된 가능성에 따라 대상체에 하나 이상의 합병증이 발생되는 기간이다. 상기 예측 윈도우는 본 발명의 방법에 의해 분석 시에 대상체의 남은 수명 전체일 수 있다.
"치료하는"이란 용어는 본 기술분야에 알려져 있으며, 동물에서 질환, 질병 및/또는 증상이 발생할 예정이지만 아직 발생한 것으로 진단되지 않은 상기 질환, 질병 또는 증상의 발생을 방지하는 것; 상기 질환, 질병 또는 증상을 억제, 예컨대 그 진행을 지연시키는 것; 및 상기 질환, 질병 또는 증상을 완화, 예컨대 상기 질환, 질병 및/또는 증상의 회귀를 일으키는 것을 포함한다. 상기 질환 또는 증상의 치료는, 대사 증후군의 치료와 같이, 기저의 병리생리학은 영향을 받지 않더라도, 특정 질환 또는 증상의 적어도 하나의 징후를 경감하는 것을 포함하며, 염증성 장 질환 등을 포함하는 당뇨병 연관성 질병, 실리악 질환 등을 포함하는 과민성 장 증후군(IBS), 프럭토오스 흡수장애, 가벼운 감염, 지아지아증과 같은 기생충 감염, 몇 가지 염증성 장 질환, 담즙산 흡수장애, 기능성 만성 변비, 소장 박테리아 과다성장, 및 만성 기능성 복부 통증 및 다른 연관된 질환 또는 임의의 다른 의학적 증상은 본 기술분야에서 잘 이해되고, 제제가 증상의 원인을 치료하지 않더라도 상기 제제의 투여에 의해 조성물을 받지 않은 대상체와 비교하여 대상체에서 의학적 증상의 빈도를 줄이거나, 개시 또는 징후를 늦추도록 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 "치료하는", "치료한다", 또는 "치료"란 용어는 치유적, 방지적(예컨대, 예방적), 부가적 및 임시적 처치를 포함한다.
"치료적 유효량"이란 구는 본 기술분야에 알려져 있다. 소정 구현예에서, 상기 용어는 임의의 의학적 처치에 적용가능한 합리적인 이익/위험의 비로 일부 원하는 효과를 일으키는 본 명세서에 개시된 염 또는 조성물의 양을 나타낸다. 소정 구현예에서, 상기 용어는 소정의 기간 동안 의학적 징후를 제거하거나 줄이기에 필요하거나 충분한 양을 나타낸다. 상기 유효량은 처치되는 질환 또는 증상, 투여되는 특정 표적화 대상체, 대상체의 크기, 또는 질환 또는 증상의 증세와 같은 인자들에 따라 변할 수 있다. 본 기술분야의 통상의 기술자는 과도한 실험을 할 필요 없이 경험적으로 특정 조성물의 유효량을 결정할 수 있다.
소정 구현예에서, 본 명세서에 개시된 약학적 조성물은 예방적 또는 치료적 처치의 일부로서 상기 조성물이 치료적 유효량으로 환자에게 운반되는 방식으로 제형화된다. 환자에게 투여되는 조성물의 원하는 양은 약물의 흡수, 비활성화, 배출 속도뿐만 아니라 대상 조성물로부터 염 및 조성물이 운반되는 속도에 따를 것이다. 용량 값은 또한 완화되는 증상의 증세에 따라 변할 수 있음을 유의해야 한다. 추가로 임의의 특정 대상체에서 구체적인 용량 요법(regimen)은 개별적인 요구 및 조성물의 투여를 감독 또는 투여하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간이 지날수록 조정되어야 함이 이해되어야 한다. 전형적으로, 용량은 본 기술분야의 기술자에게 알려진 기술을 이용하여 결정될 것이다.
부가적으로, 임의의 특정 염 또는 조성물의 최적 농도 및/또는 함량 또는 양은 치료 파라미터의 변동을 수용하도록 조정될 수 있다. 이러한 치료 파라미터는 치료되는 부위, 인간 또는 비-인간, 성인 또는 아동과 같은 환자의 유형, 및 질환 또는 증상의 본성과 같이 제조물이 적용되는 임상적 용도를 포함한다.
소정 구현예에서, 본 명세서에서 제공되는 대상 조성물의 용량은 치료적 조성물 또는 다른 캡슐화된 물질의 혈장 농도를 참고하여 결정될 수 있다. 예를 들면, 최대 혈장 농도(Cmax) 및 시간 0부터 무한까지 혈장 농도-시간 커브 하의 면적이 사용될 수 있다.
약학적 조성물 또는 다른 물질에 관해 사용될 때, "지속 방출"이란 용어는 본 기술분야에 알려져 있다. 예를 들면, 시간이 지날수록 물질을 방출하는 대상 조성물은 물질의 전체 양이 한번에 생물학적으로 이용가능하게 만들어진 볼루스 타입의 투여와 대조적으로 지속 방출 특징을 나타낼 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 혈액, 척수액, 점액 분비물, 림프 등을 포함하는 체액과 접촉할 때, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제가 (예컨대, 가수분해를 통해) 점진적으로 또는 지연되어 분해되고, 그 내부에 포함된 임의의 물질, 예컨대 치료적 및/또는 생물학적 활성 염 및/또는 조성물이 (볼루스로부터 방출된 경우와 비교할 때) 지속적 또는 연장된 기간 동안 동시에 방출될 수 있다. 상기 방출의 결과로서 본 명세서에 개시된 임의의 치료제의 치료적 유효량이 연장되어 운반될 수 있다.
"전신 투여", "전신적으로 투여되는", "말초 투여" 및 "말초적으로 투여되는"이란 구는 본 기술분야에 알려져 있으며, 치료되는 질환으로부터 먼 부위에 대상 조성물, 치료적 또는 다른 물질을 투여하는 것을 포함한다. 치료되는 질환을 위한 제제의 투여는, 상기 제제가 나중에 전신적으로 분포될지라도, "국부(local)", 또는 "국소" 또는 "영역" 투여로 명명될 수 있으며, 예컨대 피하 투여에 의해 중추신경계에 직접 투여되어 환자의 시스템에 들어가게 되어서 대사 및 다른 유사 공정에 적용된다.
"치료적 유효량"이란 구는 본 기술분야에 알려져 있는 용어이다. 소정 구현예에서, 상기 용어는 임의의 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 이익/위험의 비로 일부 원하는 효과를 생성하는 본 명세서에 개시된 염 또는 조성물의 양을 나타낸다. 소정 구현예에서, 상기 용어는 소정의 기간 동안 의학적 징후를 제거하거나 줄이기 위해 필요하거나 충분한 양을 나타낸다. 상기 유효량은 치료되는 질환 또는 증상, 투여되는 특정 표적 구조체, 대상체의 크기, 또는 질환 또는 증상의 증세와 같은 인자들에 따라 변할 수 있다. 본 기술분야의 통상의 기술자는 과도한 실험을 할 필요 없이 경험적으로 특정 조성물의 유효량을 결정할 수 있다.
본 발명은 또한 본 명세서에 개시된 조성물의 전구약물뿐만 아니라 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 고려한다.
본 출원은 또한 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 개시하며, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV 또는 화학식 XV의 화합물의 조성물은 전신 또는 국소 또는 경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 또한 경구 투여, 경구 용액, 주사, 피하 투여, 또는 경피 투여용으로 제형화될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 안정화제, 희석제, 계면활성제, 충진제, 결합제 및 윤활제를 추가로 포함할 수 있다.
많은 구현예에서, 본 명세서에 개시된 약학적 조성물은 예방적 또는 치료적 처치의 일부로서 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV 또는 화학식 XV의 화합물 또는 조성물을 운반하기에 충분항 양으로 운반되도록 상기 개시된 화합물 및 조성물(화학식 I 또는 화학식 II)을 포함할 것이다. 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV 또는 화학식 XV 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 원하는 농도는 전구약물의 흡수, 불활성 및 분비 속도뿐만 아니라 대상 조성물로부터의 염 및 조성물의 운반 속도에 의존할 것이다. 용량 값은 또한 완화되는 증상의 증세에 따라 변할 수 있음을 유의해야 한다. 추가로 임의의 특정 대상체에서 구체적인 용량 요법은 개별적인 요구 및 조성물의 투여를 감독 또는 투여하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간이 지날수록 조정되어야 함이 이해되어야 한다. 전형적으로, 용량은 본 기술분야의 기술자에게 알려진 기술을 이용하여 결정될 것이다.
부가적으로, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV 또는 화학식 XV의 임의의 특정 화합물의 최적 농도 및/또는 함량 또는 양은 치료 파라미터의 변동을 수용하도록 조정될 수 있다. 이러한 치료 파라미터는 치료되는 부위, 인간 또는 비-인간, 성인 또는 아동과 같은 환자의 유형, 및 질환 또는 증상의 본성과 같이 제조물이 적용되는 임상적 용도를 포함한다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV 또는 화학식 XV의 임의의 화합물의 농도 및/또는 양은, 예컨대 래트와 같은 동물에서의 일상적인 스크리닝에 의해 적절한 분석법을 이용하여 문제의 물질의 농도 및/또는 양의 범위를 스크리닝함으로써 즉시 확인될 수 있다. 공지된 방법이 또한 본 명세서에 개시된 치료적 제형의 투여 전후에 상기 염 또는 조성물의 국소 조직 농도, 확산 속도 및 국소 혈류를 분석하기 위해 이용가능하다. 이러한 방법 중 하나는 T.E. 로빈손 등[T.E. Robinson et al., 1991, microdialysis in the neurosciences, Techniques, volume 7, Chapter 1]에 의해 리뷰된 것과 같은 미세투석이다. 로빈손에 의해 리뷰된 상기 방법은 간략히 다음과 같이 적용될 수 있다. 미세투석 루프가 테스트 동물에 인 시투(in situ) 위치된다. 투석액이 상기 루프를 통해 펌핑된다. 본 명세서에 개시된 것과 같은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV 또는 화학식 XV의 화합물이 상기 루프에 인접해 주사될 때, 방출된 약물은 그 국소 조직 농도에 비례하여 투석물 내에 수집된다. 상기 염 또는 조성물의 확산의 진행은 이로써 공지된 농도의 염 또는 조성물을 이용한 적합한 교정 절차를 이용해 결정될 수 있다.
소정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV 또는 화학식 XV의 대상 화합물의 용량은 치료적 조성물 또는 다른 캡슐화된 물질의 혈장 농도를 참고하여 결정될 수 있다. 예를 들면, 최대 혈장 농도(Cmax) 및 시간 0부터 무한까지 혈장 농도-시간 커브 하의 면적이 사용될 수 있다.
일반적으로, 본 출원에 상세하게 개시된 방법을 수행함에 있어서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X의 화합물에 대한 효과적인 용량은 단일 또는 분할 복용량에서 약 0.01 ㎎/㎏/일 내지 약 100 ㎎/㎏/일, 예를 들면 단일 또는 분할 복용량에서 0.01 ㎎/㎏/일 내지 약 50 ㎎/㎏/일의 범위이다. 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 0.2 ㎎/㎏/일, 0.5 ㎎/㎏/일, 1.0 ㎎/㎏/일, 5 ㎎/㎏/일, 10 ㎎/㎏/일, 20 ㎎/㎏/일, 30 ㎎/㎏/일, 또는 40 ㎎/㎏/일 이하의 복용량으로 투여될 수 있다. 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV 또는 화학식 XV의 화합물은 또한, 예를 들면, 하루 당 0.1 ㎎ 및 1,000 ㎎ 사이, 5 ㎎ 및 80 ㎎ 사이, 또는 1.0, 9.0, 12.0, 20.0, 50.0, 75.0, 100, 300, 400, 500, 800, 1,000, 2,000, 5,000 ㎎ 이하의 복용량으로 인간 환자에게 투여될 수 있다. 소정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 동일한 치료적 이익을 위해 필요한 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV 또는 화학식 XV의 화합물의 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 또는 10% 이하의 양으로 투여된다.
본 명세서에 개시된 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV 또는 화학식 XV의 화합물의 유효량은 질환을 억제 또는 방지할 수 있는 상기 염 또는 조성물 중 하나의 양을 나타낸다.
유효량은 합병증의 위험이 있는 환자에서 진행을 금지, 치료, 완화, 경감, 중단, 저지, 지연 또는 되돌리거나, 신경 손상 또는 탈마이엘린화(demyelization) 및/또는 향상된 반응성 산화적-질산화적 종 및/또는 신경전달물질 항상성에서의 이상의 결과인 합병증의 증세를 감소시키기에 충분할 수 있다. 이와 같이, 상기 방법은 적절한 의료적 처치(급성) 및/또는 예방적(방지) 투여 모두를 포함한다. 물론, 투여되는 조성물의 양 및 시점은 치료되는 대상체, 고통의 증세, 투여 방식 및 처방 내과의사의 판단에 의존할 것이다. 따라서, 환자-대-환자의 다양성으로 인해, 상기 제시된 용량은 지침이며, 내과의사는 환자에게 적절하다고 간주하는 치료를 달성하기 위한 약물의 복용량을 적정할 수 있다. 원하는 치료의 정도를 고려함에 있어서, 내과의사는 환자의 연령, 기존 질환의 존재뿐만 아니라 다른 질환의 존재와 같은 다양한 인자들의 균형을 맞추어야 한다.
본 출원에 의해 제공되는 조성물은 경구, 국소, 비경구, 예컨대 정맥내, 피하 또는 수질내를 포함하는 다양한 종래의 투여 경로에 의해 치료가 필요한 대상체에게 투여될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 직장 좌약으로서, 또는 처방약이 물을 이용할 필요없이 구강에서 용해되게 하는 "플래쉬" 제형을 이용하여 비강내 투여될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 주촉성(stereotactic) 주사에 의해, 또는 나노입자 내에서 조절된 방출 제형, 부위 특이적 약물 운반, 경피 약물 운반, 패치(능동적/수동적) 매개성 약물 운반에 의해 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다.
상기 조성물은 단일 또는 다중 복용량으로 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클, 희석제와 조합하여 투여될 수 있다. 적합한 약학적 담체, 비히클 및 희석제는 불활성 고체 희석제 또는 충진제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 이후, 상기 조성물과 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제의 조합에 의해 형성된 약학적 조성물은 정제, 분말, 로젠지, 시럽, 주사가능한 용액 등과 같은 다양한 제형으로 즉시 투여된다. 원한다면, 상기 약학적 조성물은 향미제, 결합제, 부형제 등과 같은 부가적인 성분을 함유할 수 있다. 따라서, 경구 투여의 목적으로, 전분, 알긴산 및 소정의 복합체 실리케이트와 같은 다양한 붕해제 및 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제와 함께 L-아르기닌, 나트륨 시트레이트, 칼슘 카보네이트 및 칼슘 포스페이트와 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제가 도입될 수 있다. 부가적으로, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크와 같은 윤활제가 정제화의 목적으로 종종 유용하다. 유사한 타입의 고체 조성물이 또한 연질 및 경질 충진된 젤라틴 캡슐 내에 충진제로서 도입될 수 있다. 이를 위한 적절한 물질은 락토오스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 경구 투여를 위해 수성 현탁액 또는 엘릭시르가 요구될 때, 그 내부의 필수 활성 성분은 다양한 감미제 또는 향미제, 발색 물질 또는 염료, 및 필요시 에멀전화제 또는 현탁화제와 함께 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린과 같은 희석제 및 이들의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV 또는 화학식 XV의 화합물은 또한 다양한 부형제를 포함하는 장용 코팅물을 포함할 수 있으며, 이는 약학 기술분야에 잘 알려져 있다.
비경구 투여를 위하여, 조성물의 용액은 (예를 들면) 참깨 또는 땅콩 오일, 수성 프로필렌 글리콜 내에 제조될 수 있거나, 멸균 수용액이 도입될 수 있다. 이러한 수용액은 필요시 적합하게 버퍼화되어야 하고, 액체 희석제는 먼저 충분한 식염수 또는 글루코오스로 등장이 되어야 한다. 상기 특정 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여용으로 특히 적합하다. 이와 연관되어, 도입되는 멸균 수성 매체는 모두 본 기술분야의 기술자에게 알려진 표준 기술에 의해 즉시 이용가능하다.
제형, 예를 들면 정제는 예컨대 본 명세서에 개시된 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV 또는 화학식 XV의 화합물, 예를 들면 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV 또는 화학식 XV의 화합물 또는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV 또는 화학식 XV의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 10 내지 100, 50 내지 250, 150 내지 500 ㎎, 또는 350 내지 800 ㎎, 예컨대 10, 50, 100, 300, 500, 700, 800 ㎎으로 함유할 수 있다.
일반적으로, 본 명세서에 개시된 조성물은 경구 또는 비경구(예컨대, 정맥내, 근육내, 피하 또는 수질내) 투여될 수 있다. 또한, 예를 들면, 환자가 경구 투여를 방지하는 위장 질병을 앓거나, 처방약이 주치의인 내과의사에 의해 조직 또는 기관의 표면에 최적으로 도포되는 것으로 판단될 때, 국소 투여가 적용될 수 있다. 또한, 예를 들면, 표적 조직 또는 기관에서 높은 복용량이 요구될 때, 국부 투여가 적용될 수 있다. 구강 투여를 위하여, 상기 활성 조성물은 종래 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
투여되는 용량은 신경학적 질환의 실체; 그 연령, 건강 및 체중을 포함하는 관련 숙주의 유형; 존재 시, 동시 치료의 종류; 치료 빈도 및 치료 비율에 의존할 것이다.
예시적으로, 투여되는 활성 성분의 용량 레벨은 숙주의 체중에 대해 정맥내, 0.1 내지 약 200 ㎎/㎏; 근육내, 1 내지 약 500 ㎎/㎏; 경구, 5 내지 약 1,000 ㎎/㎏; 비강내 점적, 5 내지 약 1,000 ㎎/㎏; 및 에어로졸, 5 내지 약 1,000 ㎎/㎏이다.
농도에 관해 나타낼 때, 활성 성분은 피부, 비강내, 인후두, 기관지, 질내, 직장, 안구내에 국부적으로 사용하기 위해 본 발명의 조성물 내에 상기 조성물의 약 0.01 내지 약 50% w/w; 바람직하게는 상기 조성물의 약 1 내지 약 20% w/w의 농도로; 및 비경구로 사용하기 위해 상기 조성물의 약 0.05 내지 약 50% w/w, 바람직하게는 약 5 내지 약 20% w/w의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 적합한 함량의 활성 성분을 포함하는 정제, 캡슐, 알약, 분말, 과립, 좌약, 멸균 비경구 용액 또는 현탁액, 현탁액의 멸균 비-경구 용액 및 경구 용액 또는 현탁액 등과 같은 단위 제형으로 인간 및 동물에게 투여하기 위해 존재한다. 경구 투여를 위하여, 고체 또는 액체 단위 제형이 제조될 수 있다.
상기 논의한 것과 같이, 정제의 코어(core)는 하나 이상의 친수성 폴리머를 함유한다. 적합한 친수성 폴리머는 수팽창성 셀룰로오스 유도체, 폴리알킬렌 글리콜, 열가소성 폴리알킬렌 옥사이드, 아크릴성 폴리머, 하이드로콜로이드, 클레이, 겔링 전분, 팽창성 가교결합 폴리머 및 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함한다. 적합한 수팽창성 셀룰로오스 유도체의 예는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 가교결합된 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시이소프로필셀룰로오스, 히드록시부틸셀룰로오스, 히드록시페닐셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스(HEC), 히드록시펜틸셀룰로오스, 히드록시프로필에틸셀룰로오스, 히드록시프로필부틸셀룰로오스, 히드록시프로필에틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함한다. 적합한 폴리알킬렌 글리콜의 예는 폴리에틸렌 글리콜을 비제한적으로 포함한다. 적합한 열가소성 폴리알킬렌 옥사이드의 예는 폴리(에틸렌 옥사이드)를 비제한적으로 포함한다. 적합한 아크릴성 폴리머의 예는 칼륨 메타크릴레이트 디비닐벤젠 코폴리머, 폴리메틸메타크릴레이트, CARBOPOL™의 상표명 하에 노베온 케미컬스로부터 상업적으로 시판되는 것들과 같은 고분자량의 가교결합된 아크릴산 호모폴리머 및 코폴리머를 비제한적으로 포함한다. 적합한 하이드로콜로이드의 예는 알기네이트, 아가, 구아 검, 로커스트 빈 검, 카파 카라기난, 이오타 카라기난, 타라, 검 아라빅, 트라가칸트, 펙틴, 잔탄 검, 젤란 검, 말토덱스트린, 갈락토만난, 푸스툴란, 라미나린, 스클레로글루칸, 검 아라빅, 이눌린, 펙틴, 젤라틴, 휄란, 람산, 주글란, 메틸란, 키틴, 시클로덱스트린, 키토산 및 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함한다. 적합한 클레이의 예는 벤토나이트, 카올린 및 라포나이트와 같은 스멕타이트; 마그네슘 트리실리케이트; 마그네슘 알루미늄 실리케이트; 및 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함한다. 적합한 겔링 전분은 산 가수분해 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 그의 유도체와 같은 팽창성 전분 및 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함한다. 적합한 팽창성 가교결합 폴리머의 예는 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 가교결합된 아가, 가교결합된 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 및 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함한다.
담체는 정제의 제형화를 위한 하나 이상의 적합한 부형제를 함유할 수 있다. 적합한 부형제의 예는 충진제, 흡수제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 글리던트, 방출-변형 부형제, 수퍼붕해제, 항산화제 및 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함한다.
적합한 결합제는 폴리비닐 피롤리돈 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 건조 결합제; 아카시아, 알기네이트, 아가, 구아 검, 로커스트 빈, 카라기난, 카르복시메틸셀룰로오스, 타라, 검 아라빅, 트라가칸트, 펙틴, 잔탄, 젤란, 젤라틴, 말토덱스트린, 갈락토만난, 푸스툴란, 라미나린, 스클레로글루칸, 이눌린, 휄란, 람산, 주글란, 메틸란, 키틴, 시클로덱스트린, 키토산, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로식스, 수크로오스 및 전분과 같은 하이드로콜로이드를 포함하는 수용성 폴리머와 같은 습식 결합제; 및 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함한다. 적합한 붕해제는 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 가교결합된 카르복시메틸셀룰로오스, 전분, 미세결정질 셀룰로오스 및 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함한다.
적합한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산과 같은 장쇄 지방산 및 그의 염, 탈크, 글리세라이드 왁스 및 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함한다. 적합한 글리던트는 콜로이드성 이산화실리콘을 비제한적으로 포함한다. 적합한 방출-변형 부형제는 불용성 식용 물질, pH-의존성 폴리머 및 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함한다.
방출-변형 부형제로 사용하기 위한 적합한 불용성 식용 물질은 수-불용성 폴리머 및 저-융점의 소수성 물질, 이의 코폴리머 및 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함한다. 적합한 수-불용성 폴리머의 예는 에틸셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 폴리카프로락톤, 셀룰로오스 아세테이트 및 그의 유도체, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴산 코폴리머, 이들의 코폴리머 및 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함한다. 적합한 저-융점의 소수성 물질은 지방, 지방산 에스테르, 인지질, 왁스 및 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함한다. 적합한 지방의 예는 예를 들면 코코아 버터와 같은 수소화 식물성 오일, 수소화 팜 커넬 오일, 수소화 면실 오일, 수소화 해바라기 오일, 수소화 대두 오일, 자유 지방산 및 그의 염 및 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함한다. 적합한 지방산 에스테르의 예는 수크로오스 지방산 에스테르, 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 트리스테아레이트, 글리세릴 트리라우릴레이트, 글리세릴 미리스테이트, GlycoWax-932, 라우로일 마크로골-32 글리세라이드, 스테아로일 마크로골-32 글리세라이드 및 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함한다. 적합한 인지질의 예는 포스포티딜 콜린, 포스포티딜 세렌, 포스포티딜 에노시톨, 포스포티드산 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 왁스의 예는 카나우바 왁스, 스퍼마세티 왁스, 밀랍, 칸델릴라 왁스, 쉘락 왁스, 미세결정질 왁스, 및 파라핀 왁스; 초콜릿과 같은 지방-함유 혼합물 및 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함한다. 수퍼붕해제의 예는 크로스카르멜로오스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 가교결합된 포비돈(크로스포비돈)을 비제한적으로 포함한다. 한 구현예에서, 상기 정제 코어는 이러한 수퍼붕해제를 약 5 중량%까지 함유한다.
항산화제의 예는 토코페롤, 아스코르브산, 나트륨 피로설파이트, 부틸히드록시톨루엔, 부틸화 히드록시아니솔, 에데트산, 에데테이트 염 및 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함한다. 보존제의 예는 시트르산, 타르타르산, 락트산, 말산, 아세트산, 벤조산, 소르브산 및 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함한다.
한 구현예에서, 즉시 방출 코팅은 약 50 미크론 내지 약 2,500 미크론과 같은 적어도 50 미크론; 예컨대 약 250 미크론 내지 약 1,000 미크론의 평균 두께를 갖는다. 구현예에서, 즉시 방출 코팅은 특정 층의 중량 및 부피에 의해 측정할 때 전형적으로 약 0.9 g/cc 이상의 밀도로 압축된다.
한 구현예에서, 상기 즉시 방출 코팅은 제1 부분 및 제2 부분을 함유하며, 상기 부분들 중 적어도 하나는 제2 약학적 활성 제제를 함유한다. 한 구현예에서, 상기 부분들은 정제의 중심 축에서 서로 접촉한다. 한 구현예에서, 상기 제1 부분은 제1 약학적 활성 제제를 포함하고, 상기 제2 부분은 제2 약학적 활성 제제를 포함한다.
한 구현예에서, 상기 제1 부분은 제1 약학적 활성 제제를 함유하고, 상기 제2 부분은 제2 약학적 활성 제제를 함유한다. 한 구현예에서, 상기 부분들 중 하나는 제3 약학적 활성 제제를 함유한다. 한 구현예에서, 상기 부분들 중 하나는 정제 코어에 함유되는 것과 동일한 약학적 활성 제제의 제2 즉시 방출 부분을 함유한다.
한 구현예에서, 바깥 코팅 부분은 코팅된 정제 코어에 첨가되기 전에 물질들의 건조 블렌드로서 제조된다. 다른 구현예에서, 바깥 코팅 부분은 약학적 활성 제제를 포함하는 건조된 과립을 포함한다.
전술한 상이한 약물 방출 메커니즘을 갖는 제형이 단일 또는 다중 단위를 함유하는 최종 제형 내에 조합될 수 있다. 다중 단위의 예는 다층 정제, 정제 함유 캡슐, 비드, 또는 고체 또는 액체 형태인 과립을 포함한다. 전형적인 즉시 방출 제형은 압축 정제, 겔, 필름, 코팅, 예를 들면, 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화될 수 있는 액체 및 입자를 포함한다. 코팅을 제조, 약물을 커버링 또는 함유하기 위한 많은 방법이 본 기술분야에 알려져 있다.
즉시 방출 용량, 제형, 즉 정제의 단위, 복수의 약물-함유 비드, 과립 또는 입자, 또는 코팅된 코어 제형의 바깥 층은 치료적 유효 함량의 활성 제제와 종래의 약학적 부형제를 함유한다. 즉시 방출 용량 단위는 코팅되거나 되지 않을 수 있고, (즉시 방출 약물-함유 과립, 입자 또는 비드 및 지연 방출 약물-함유 과립 또는 비드의 캡슐화된 혼합물로서) 지연 방출 용량 단위 또는 단위들과 혼합되거나 되지 않을 수 있다.
연장 방출 제형은 일반적으로, 예를 들면, 레밍턴의 문헌["Remington - The Science and Practice of Pharmacy", 20th. Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md., 2000]에 개시된 것과 같은 확산 또는 삼투 시스템으로 제조된다. 확산 시스템은 전형적으로 다이(die) 기술분야에 잘 알려져 있고 개시되어 있는 저장소 및 매트릭스의 2가지 타입의 장치 중 하나로 이루어진다. 상기 매트릭스 장치는 일반적으로 천천히 용출되는 폴리머 담체를 갖는 약물을 정제 형태로 압축함으로써 제조된다.
상기 즉시 방출 부분은 연장 방출 코어의 맨 위에 즉시 방출 층을 적용하거나; 코팅 또는 압축 공정을 이용하거나 연장 및 즉시 방출 비드를 함유하는 캡슐과 같은 다중 단위 시스템에서 상기 연장 방출 시스템에 부가될 수 있다.
지연 방출 용량 제형은 위의 산성 환경에서는 불용성이지만 소장의 중성 환경에서는 가용성인 폴리머의 필름으로 고체 제형을 코팅함으로써 생성된다. 지연 방출 용량 단위는, 예를 들면, 약물 또는 약물-함유 조성물을 선택된 코팅 물질로 코팅함으로써 제조될 수 있다. 상기 약물-함유 조성물은 캡슐 내에 포함시키기 위한 정제, "코팅된 코어" 제형 내에 내부 코어로서 사용하기 위한 정제, 또는 정제 또는 캡슐 내에 포함시키기 위한 복수의 약물-함유 비드, 입자 또는 과립일 수 있다.
펄스 방출 제형은 반복된 복용 없이 다중 복용 프로필을 모방한 것이며, 전형적으로 복용 빈도에 있어서 종래 제형(예컨대, 용액 또는 즉시 약물을 방출하는 종래 고체 제형)으로 제공되는 약물과 비교하여 적어도 2배를 감소시킨다. 펄스 방출 프로필은 방출이 없거나(래그 시간) 감소된 방출 기간 후에 신속한 약물 방출이 뒤따르는 것에 의해 특정된다.
각각의 제형은 치료적 유효량의 활성 제제를 함유한다. 하루 2회의 용량 프로필을 모방하는 제형의 한 구현예에서, 상기 제형 내의 활성 제제 총량의 대략 30 중량% 내지 70 중량%, 바람직하게는 40 중량% 내지 60 중량%가 처음 펄스에서 방출되고, 이에 따라 상기 제형 내의 활성 제제의 총량의 대략 70 중량% 내지 30 중량%, 바람직하게는 60 중량% 내지 40 중량%가 제2 펄스에서 방출된다. 상기 하루 2회의 용량 프로필을 모방하는 제형의 경우, 상기 제2 펄스는 투여 후 바람직하게는 대략 3시간 내지 14시간 이하, 보다 바람직하게는 대략 5시간 내지 12시간 동안 방출된다.
다른 제형은 약물-함유 즉시 방출 용량 단위, 지연 방출 용량 단위 및 최적의 제2 지연 방출 용량 단위를 갖는 압축 정제 또는 캡슐을 함유한다. 상기 제형에서, 즉시 방출 용량 단위는 경구 투여 직후에 실질적으로 약물을 방출하여 초기 복용량을 제공하는 복수의 비드, 과립, 입자를 함유한다. 상기 지연 방출 용량 단위는 경구 투여 후 약물을 대략 3시간 내지 14시간 동안 방출하여 제2 복용량을 제공하는 복수의 코팅된 비드 또는 과립을 함유한다.
경피(예컨대, 국소) 투여를 목적으로, 멸균 희석액, 수용액 또는 부분적 수용액(대개 약 0.1% 내지 5% 농도), 기타 상기 비경구의 경우와 유사한 용액이 제조될 수 있다.
소정 양의 하나 이상의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV 또는 화학식 XV의 화합물 또는 다른 활성 제제를 이용한 다양한 약학적 조성물의 제조 방법은 본 기술분야의 기술자에게 알려져 있거나, 본 개시된 내용에 비추어 자명할 것이다. 약학적 조성물의 제조 방법의 예의 경우, 레밍턴의 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition (1995)] 참조.
또한, 소정 구현예에서, 본 출원의 대상 조성물은 동결건조되거나, 분무 건조와 같은 다른 적절한 건조 기술을 거칠 수 있다. 상기 대상 조성물은 1회 투여될 수 있거나, 부분적으로는 상기 조성물의 방출 속도 및 원하는 복용량에 따라 다수의 더 작은 복용량으로 나누어져 다양한 시간 간격으로 투여될 수 있다.
본 명세서에 제공된 방법에서 유용한 제형은 경구, 비강, 국소(구강 및 설하를 포함), 직장, 질, 에어로졸 및/또는 비경구 투여를 포함한다. 상기 제형은 단위 제형으로 편리하게 제공되거나, 약학 기술분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 담체 물질과 조합되어 단일 복용량을 생성할 수 있는 대상 조성물의 양은 치료되는 대상체 및 특정 투여 방식에 따라 변할 수 있다.
상기 제형 및 조성물의 제조 방법은 대상 조성물을 담체 및 선택적으로 하나 이상의 부속 성분과 연합하게 하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 제형은 대상 조성물을 액체 담체 또는 미세하게 나누어진 고체 담체 또는 이들 모두와 균일하게 직접적으로 연합하고, 이후 필요시 생성물을 성형함으로써 제조된다.
본 명세서에 개시된 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV 또는 화학식 XV의 화합물은 흡입제 또는 에어로졸 제형으로 투여될 수 있다. 상기 흡입제 또는 에어로졸 제형은 어주번트, 진단제, 이미징제 또는 치료제와 같은 흡입 치료에 유용한 하나 이상의 제제를 포함할 수 있다. 최종 에어로졸 제형은 예를 들면 제형의 총 중량에 대해 0.005-90% w/w, 예를 들면, 0.005-50%, 0.005-5% w/w, 또는 0.01-1.0% w/w를 함유할 수 있다.
경구 투여용 고체 제형(캡슐, 정제, 알약, 당과, 분말, 과립 등)에 있어서, 대상 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 다음의 임의의 물질들과 혼합된다: (1) 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및/또는 규산과 같은 충진제 또는 증량제; (2) 예를 들면, 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로오스 및/또는 아카시아와 같은 결합제; (3) 글리세롤과 같은 보습제; (4) 아가-아가, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 소정의 실리케이트 및 나트륨 카보네이트와 같은 붕해제; (5) 파라핀과 같은 용액 지연제; (6) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 가속화제; (7) 예를 들면, 아세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제; (8) 카올린 및 벤토나이트 클레이와 같은 흡수제; (9) 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 같은 윤활제; (10) 발색제. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 상기 약학적 조성물은 또한 버퍼화제를 포함할 수 있다. 유사한 타입의 고체 조성물이 또한 락토오스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 이용한 연질 및 경질-충진된 젤라틴 캡슐에서 충진제로 도입될 수 있다.
경구 투여용 액체 제형은 약학적으로 허용가능한 에멀전, 미세에멀전, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 상기 대상 조성물 이외에도, 상기 액체 제형은 예를 들면 물 또는 다른 용매와 같이 본 기술분야에서 흔히 사용되는 불활성 희석제, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실, 옥수수, 땅콩, 해바라기, 대두, 올리브, 캐서터 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르와 같은 에멀전화제 및 가용화제 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
상기 대상 조성물 이외에도 현탁액은, 예를 들면, 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르와 같은 현탁화제, 미세결정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장 및 질 투여용 제형은 대상 조성물을, 예를 들면, 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이고, 따라서 적절한 체강에서 용융되어 캡슐화된 화합물(들) 및 조성물(들)을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약용 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적합한 비-자극성 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌약으로 제공될 수 있다. 질 투여용으로 적합한 제형은 또한 본 기술분야에 알려진 것과 같은 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제형을 적절히 포함한다.
경피 투여용 제형은 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 대상 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 및 필요할 수 있는 임의의 보존제, 버퍼 또는 추진제와 함께 멸균 조건 하에 혼합될 수 있다. 경피 투여를 위하여, 상기 복합체는 원하는 수용해성 및 운송 특성을 달성하기 위하여 친유성 및 친수성 기를 포함할 수 있다.
상기 연고, 페이스트, 크림 및 겔은 대상 조성물 이외에도 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연 또는 이들의 혼합물과 같은 다른 담체를 함유할 수 있다. 분말 및 스프레이는 대상 조성물 이외에도 락토오스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말 또는 이러한 물질들의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 스프레이는 부가적으로 클로로플루오로탄화수소와 같은 관례적인 추진제 및 부탄 및 프로판과 같은 휘발성 비치환 탄화수소를 함유할 수 있다.
경피용 패치를 통해 조성물 또는 조성물들을 운반하는 방법은 본 기술분야에 알려져 있다. 예시적인 패치 및 패치 운반 방법은 미국 특허 번호 6,974,588, 6,564,093, 6,312,716, 6,440,454, 6,267,983, 6,239,180 및 6,103,275에 개시되어 있다.
다른 구현예에서, 경피용 패치는 100 중량부의 폴리비닐 클로라이드-폴리우레탄 복합재(composite) 및 2-10 중량부의 스티렌-에틸렌-부틸렌-스티렌 코폴리머를 포함하는 수지 조성물로 형성된 복합재 필름, 상기 복합재 필름의 한 측 상의 제1 접착층, 및 상기 제1 접착층에 의해 상기 복합재 필름의 한 측에 부착된 폴리알킬렌 테레프탈레이트 필름, 포화 폴리에스테르 수지를 포함하고 상기 폴리알킬렌 테레프탈레이트 필름의 표면에 형성된 프라이머층; 및 상기 프라이머층 상에 형성된 약학적 제제를 함유하는 스티렌-디엔-스티렌 블록 코폴리머를 함유하는 제2 접착층을 포함하는 기재 시트를 포함할 수 있다. 전술한 기재 시트의 제조 방법은 상기 수지 조성물을 제조하는 단계, 캘린더 공정에 의해 상기 수지 조성물을 복합재 필름으로 성형하는 단계, 및 이후 접착층에 의해 폴리알킬렌 테레프탈레이트 필름을 상기 복합재 필름의 한 측 상에 접착시켜 기재 시트를 형성하는 단계, 및 상기 폴리알킬렌 테레프탈레이트 필름의 바깥 표면에 포화된 폴리에스테르 수지를 포함하는 프라이머층을 형성하는 단계를 포함한다.
다른 타입의 패치는 약학적으로 허용가능한 접착제 내로 약물을 직접 포함시키는 단계 및 상기 약물-함유 접착제를 적합한 백킹 부재(backing member), 예컨대 폴리에스테르 백킹 부재 상에 라미네이트시키는 단계를 포함한다. 상기 약물은 상기 접착제의 특성에 영향을 미치지 않는 동시에 원하는 임상적 복용량을 운반할 정도의 농도로 존재해야 한다.
경피 패치는 수동적 또는 능동적일 수 있다. 니코틴, 에스트로겐 및 니트로글리세린 패치와 같이 현재 이용가능한 수동적 경피 약물 운반 시스템은 소분자 약물을 운반한다. 새롭게 개발된 단백질 및 펩티드 약물의 다수는 수동적 경피 패치를 통해 운반되기에는 너무 크며, 대분자 약물의 경우 전기적 도움(이온영동법)과 같은 기술을 이용해 운반될 수 있다.
이온영동은 전류를 적용함으르로써 막을 통해 이온화된 물질의 흐름을 향상시키기 위해 도입된 기술이다. 이온영동용 막의 한 예는 티우웨스(Theeuwes)의 미국 특허 번호 5,080,646에 개시되어 있다. 이온영동이 피부를 통한 분자의 운송을 향상시키는 주된 메커니즘은 (a) 대전된 이온을 동일한 전하의 전극으로부터 밀어내기, (b) 전기장이 적용될 때 카운터-이온의 우세한 통과에 대한 반응으로 대전된 포어를 통해 일어나는 용매의 대류성 이동인 전기삼투, 또는 (c) 전류의 적용으로 인한 피부 투과성의 증가이다.
일부 경우에 있어서, 키트의 형태로 투여하는 것이 바람직할 수 있으며, 상기 키트는 분할된 병 또는 분할된 포일 통과 같이 별도의 조성물을 함유하기 위한 용기를 포함할 수 있다. 전형적으로, 상기 키트는 별도의 구성성분들의 투여를 위한 설명서를 포함한다. 상기 키트의 형태는 상기 별도의 구성성분들이 바람직하게는 상이한 제형(예컨대, 경구 및 비경구)으로 투여되거나, 상이한 용량 간격으로 투여될 때, 또는 처방 내과의사가 상기 조합의 개별 구성성분들을 적정하는 것이 바람직할 때 특히 이점이 있다.
이러한 키트의 예는 소위 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 포장 산업에서 잘 알려져 있으며, 약학적 단위 제형(정제, 캡슐 등)의 포장용으로 널리 사용된다. 블리스터 팩은 일반적으로 투명할 수 있는 플라스틱 물질의 포일로 덮인 상대적으로 뻣뻣한 물질의 시트로 구성된다.
과민성 장 증후군의 치료용 방법 및 조성물. 다른 것들 중에서도, 본 명세서에서는 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 그의 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상 이성질체 및 입체이성질체를 투여하는 단계를 포함하는 과민성 장 증후군의 치료 방법이 제공된다:
Figure pct00210
상기에서, R1, R3, R5는 각각 독립적으로 H, D, CH3CO-, CH3, CD3CO-, NULL, 또는 하기 구조를 나타내고;
Figure pct00211
Figure pct00212
R2, R4, R6은 각각 독립적으로 하기 구조를 나타내고;
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
n은 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
a는 독립적으로 2, 3 또는 7이고;
각각의 b는 독립적으로 3, 5 또는 6이고;
e는 독립적으로 1, 2 또는 6이고;
c 및 d는 각각 독립적으로 H, D, -OH, -OD, C1-C6-알킬, -NH2 또는 -COCH3이다.
과민성 장 증후군의 치료용 방법 및 조성물. 다른 것들 중에서도, 본 명세서에서는 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 II의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 그의 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상 이성질체 및 입체이성질체를 투여하는 단계를 포함하는 과민성 장 증후군의 치료 방법이 제공된다:
Figure pct00222
상기에서, R1, R3은 각각 독립적으로 H, D, CH3CO-, CH3, CD3CO-, NULL, 또는 하기 구조를 나타내고;
Figure pct00223
Figure pct00224
R2, R4는 각각 독립적으로 D, OD, 또는 하기 구조를 나타내고;
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
n은 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
a는 독립적으로 2, 3 또는 7이고;
각각의 b는 독립적으로 3, 5 또는 6이고;
e는 독립적으로 1, 2 또는 6이고;
c 및 d는 각각 독립적으로 H, D, -OH, -OD, C1-C6-알킬, -NH2 또는 -COCH3이고;
단, 하기 구조가 있는 경우,
Figure pct00234
각각의 i는 독립적으로 하기 구조를 나타낸다:
Figure pct00235
제조 방법
화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 제조에 유용한 합성 경로의 예가 아래의 실시예에 개시되고, 각각 반응식 1, 반응식 2 및 반응식 3에 일반환된다.
반응식 1:
1-( 옥타노일옥시 )에틸 2-( 도데카노일옥시 )-5- ((5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z ,17 Z ) - 이코사 -5,8,11,14,17-펜타엔아미도)벤조에이트(CLX-SYN-G3-C04)의 합성
Figure pct00236
Figure pct00237
화합물 2[( 5Z,8Z,11Z,14Z,17Z )- 이코사 -5,8,11,14,17- 펜타에노산 ]의 합성:
Figure pct00238
절차 :
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에틸 이코사-5,8,11,14,17-펜타에노에이트( 1 , 50 g, 0.151 mol)를 메탄올(1,000 ㎖)에 용해시켰고, NaOH 수용액(60.5 g, 1.513 몰, 200 ㎖의 H2O)을 첨가하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 휘발물을 회전형 증발기 상에서 감압 하에 증발시켰다. 수득된 조(crude)물질을 물(200 ㎖)로 희석하였고, 3N HCl로 산성화시켰으며, 에틸 아세테이트(2×300 ㎖)로 추출하였다. 상기 조합된 유기 추출물을 소금물(2×100 ㎖)로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트에 대해 건조시켰으며, 여과 및 농축해 건조시켰다. 실리카 겔(헥산 내의 20% EtOAc) 상에서 정제하여 화합물 2를 얻었다(38 g, 83.12% 수율); Mass (m/z): 301 (M-H).
단계 2:
( 5Z,8Z,11Z,14Z,17Z )- 이코사 -5,8,11,14,17- 펜타에노일 클로라이드(3)의 합성:
Figure pct00239
절차 :
DCM(40 ㎖) 내의 화합물 2(10 g, 0.033 mol)의 용액에 0℃에서 옥살릴 클로라이드(4.32 ㎖, 0.049 mol)를 첨가하고, 한 방울의 DMF를 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 혼합물을 N2 분위기 하에 농축하였다. 수득된 조물질 3(10 g)을 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.
단계 3:
화합물 5[2-히드록시-5-( 5Z,8Z,11Z,14Z,17Z )- 이코사 -5,8,11,14,17- 펜타엔아미도벤조산 ]의 합성:
Figure pct00240
절차 :
CH2Cl2(20 ㎖) 내의 5-아미노-2-히드록시벤조산(4, 5.06 g, 0.033 mol)의 용액에 0℃에서 트리에틸 아민(13.8 ㎖, 0.099 mol) 및 화합물 3을 첨가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응이 종료된 후, 2N HCl로 산성화시켰고, 유기층을 분리하였으며, 무수 황산나트륨에 대해 건조시켰고, 여과 및 농축해 건조시켰다. 헥산에서 재결정화에 의해 정제하여 화합물 5를 얻었다(5 g, 34.7% 수율); Mass (m/z): 438.5 (M+H).
단계 4:
화합물 6[1- 이오도에틸 옥타노에이트 ]의 합성:
Figure pct00241
절차 :
파트 A: 디클로로메탄(60 ㎖) 내의 옥탄산(10 g, 0.069 mol)의 교반된 용액에 1-2 방울의 DMF를 넣은 후, 옥살릴 클로라이드(9.0 ㎖, 0.103 mol, 1.5eq.)를 N2 분위기 하에 0℃에서 20분 동안 한 방울씩 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 2시간 동안 교반한 후, 질소 분위기 하에 휘발물을 농축하여 옥토노일 클로라이드[조물질]를 얻었다.
파트 B: 0℃에서 아세토니트릴(70 ㎖) 내의 요오드화나트륨(10.3g, 0.069 mol, 1eq.)의 교반된 용액에 아세트알데히드(3.88 ㎖, 0.069 mol)를 첨가하였고, 이후 상기 산 클로라이드[파트 A]를 여기에 첨가하였으며, 상기 혼합물을 0-5℃에서 다시 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후(TLC에 의해 모니터링함), 혼합물을 냉각수(100 ㎖)에 부었고, 헥산(2×200 ㎖)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 5% 수성 나트륨티오설페이트 용액(2×50 ㎖), 5% 나트륨 비카보네이트 용액(50 ㎖) 및 마지막으로 소금물 용액(2×50 ㎖)으로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트에 대해 건조시켰으며, 여과 및 농축해 건조시켜 오일로서 조물질 화합물 6(10g, 48.5%)을 얻었다. 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 5:
1-( 옥타노일옥시 )에틸 2-히드록시-5-( 5Z,8Z,11Z,14Z,17Z )- 이코사 -5,8,11,14,17-펜타엔아미도벤조에이트(CLX-SYN-G3-C03)의 합성:
Figure pct00242
절차 :
에틸 아세테이트(110 ㎖) 내의 화합물 5(5 g, 0.011 mol, 1 eq.)의 교반된 용액에 트리에틸아민을 N2 분위기 하에 실온에서 2분 동안 한 방울씩 첨가하였고, 이후 요오드화나트륨(0.342 g, 0.002 mol) 및 화합물 6(5.09 g, 0.011 mol)을 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물의 온도를 50℃로 올렸고, 밤새 교반을 계속하였다. 반응이 종료된 후(TLC에 의해 모니터링함), 이를 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 분리하였고, 무수 나트륨 설페이트에 대해 건조시켰으며, 여과 및 농축해 건조시켰다. 실리카 겔(헥산 내의 10% EtOAc) 상에 정제하여 담황색 액체로서 화합물 1을 얻었다(5.2 g, 75.3% 수율, 98.18% 순도. LC-MS에 의함). 1H-NMR (CDCl3): δ 10.4 (s, 1H), 8.00 (S, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.18-7.05 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 5.40 (m, 10H), 2.82 (m, 8H), 2.38(m, 4H), 2.20 (m, 2H), 2.10 (m, 2H),1.82 (m, 2H), 1.40-1.20(m, 12H), 1.00 (t, 3H), 0.9 (m, 6H); Mass: 608.5 [M+H].
단계 6:
1-( 옥타노일옥시 )에틸 2-( 도데카노일옥시 )-5- ((5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z ,17 Z ) - 이코사 -5,8,11,14,17-펜타엔아미도)벤조에이트(CLX-SYN-G3-C04)의 합성
Figure pct00243
0℃에서 DCM(100 ㎖) 내의 도데칸산(3.30 g, 16.45 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(2.12 ㎖, 1.5eq)를 한 방울의 DMF와 함께 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 농축하였고, 조물질을 0℃에서 DCM 내의 1-(옥타노일옥시)에틸 2-히드록시-5-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)벤조에이트; 화합물 1(10 g, 16.45 mmol, 1 eq), 트리에틸아민(6.49 ㎖, 3eq)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC로 반응의 종료를 확인한 후, 상기 혼합물을 2N HCl(40 ㎖)로 산성화시켰다. 유기층을 분리하였고, 무수 나트륨 설페이트에 대해 건조시켰으며, 농축하였다. 조물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하였고, 헥산 내의 20% EtOAC로 용출하였다. 결과물인 생성물을 제조용-HPLC에 의해 추가로 정제하여 갈색 액체로서 1-(옥타노일옥시)에틸 2-(도데카노일옥시)-5-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)벤조에이트를 수득하였다(3.32 g, 25.54%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.16 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.35 (m, 10H), 2.79-2.74 (m, 8H), 2.56-2.49 (m, 4H), 2.32 (m, 4H), 2.09 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.53 (m, 2H), 1.49 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.24 (m, 20H), 0.90 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.83 (m, 6H); HPLC 순도: 98.70%, Mass: 788.5 [M-H].
반응식 2:
1-( 옥타노일옥시 )에틸 5-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)-2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)옥시)벤조에이트(CLX-SYN-G3-C05)의 합성
Figure pct00244
0℃에서 DCM(100 ㎖) 내의 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노산(4.98 g, 16.45 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(2.12 ㎖, 1.5 eq)를 한 방울의 DMF와 함께 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 농축하였고, 조물질을 0℃에서 DCM(100 ㎖) 내의 1-(옥타노일옥시)에틸 2-히드록시-5-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도) 벤조에이트, 화합물 1(10 g, 16.45 mmol, 1 eq), 트리에틸아민(6.49 ㎖, 3 eq)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC로 반응의 종료를 확인한 후, 상기 혼합물을 2N HCl(40 ㎖)로 산성화시켰다. 유기층을 분리하였고, 무수 나트륨 설페이트에 대해 건조시켰으며, 농축하였다. 조물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하였고, 헥산 내의 20% EtOAC로 용출하였다. 결과물인 생성물을 제조용-HPLC에 의해 추가로 정제하여 암갈색 액체로서 1-(옥타노일옥시)에틸 5-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)-2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)옥시)벤조에이트를 수득하였다(2.85 g, 19.41%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.16 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.39-5.25 (m, 20H), 2.81 (m, 14H), 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.32 (m, 4H), 2.15-1.98 (m, 8H), 1.67 (m, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.48 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.22 (m, 10H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 0.83 (m, 3H); Mass: 890.6 [M-H].
반응식 3:
Figure pct00245
단계 1: (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노산의 합성
Figure pct00246
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에틸 이코사-5,8,11,14,17-펜타에노에이트 100.0 g(0.30 mole, 1.0 eq)을 메탄올(2000 ㎖)에 용해시켰고, NaOH 수용액(Sodium hydroxide 121.0 g (3.02 mole, 10.0 eq) in Water 400 ㎖, 4.0V)을 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 4.0V 반응 매스(mass)가 남을 때까지 휘발물을 감압 하에 증발시켰다. 수득된 조물질을 3N HCl로 산성화시켜 pH 1로 하였다. 수층을 에틸 아세테이트(4×300 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 소금물(2×200 ㎖)로 세척하였고, 무수 나트륨 설페이트에 대해 건조시켰으며, 여과 및 농축하여 건조시켰다. 수득된 시럽을 다음 반응에 사용하였다. 수율: 80.0 g(87.4%), 순도: 97-99%
단계 2: ( 5Z,8Z,11Z,14Z,17Z )- 이코사 -5,8,11,14,17- 펜타에노일 클로라이드의 합성
Figure pct00247
DCM(400 ㎖, 4.0V) 내의 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-5,8,11,14,17-이코사펜타에노산 100.0 g(0.33 mole, 1.0 eq) 및 디메틸 포름아미드 2.0 ㎖(0.02V)의 용액에 0℃에서 옥살릴 클로라이드 42.4 ㎖(0.49 mole, 1.5 eq)를 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 혼합물을 질소 분위기 하에 농축하였다. 수득된 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일 클로라이드를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 취하였다. 수율: 106.0 g (100.0%).
단계 3: 2 -히드록시-5-( 5Z,8Z,11Z,14Z,17Z )- 이코사 -5,8,11,14,17- 펜타엔아미도벤조산의 합성
Figure pct00248
디클로로메탄 800.0 ㎖(8.0V) 내의 5-아미노 살리실산 100.0 g(0.653 mole, 1.0 eq)의 용액에 25℃에서 트리에틸 아민 91.0 ㎖(0.653 mole, 1.0 eq)를 첨가하였다. (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일 클로라이드 209.5 g(0.653 mole, 1.0 eq)을 디클로로메탄 200.0 ㎖(2.0 V)에 용해시켰고, 결과물인 용액을 0℃에서 전술한 반응 매스에 첨가하였다. 상기 반응 매스를 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 매스를 농축하였고, 메탄올(1500.0 ㎖)에 용해시켰으며, 10-15℃로 냉각시켰다. 수산화나트륨의 수용액(600.0 ㎖)을 첨가하였고, 반응 매스를 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 이를 2N HCl로 산성화시켰고, 에틸 아세테이트로 추출하였으며, 에틸 아세테이트 층을 무수 나트륨 설페이트에 대해 건조시켰고, 여과 및 농축해 건조시켰다. N-헵탄에서 재결정화에 의해 정제하여 2-히드록시-5-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도벤조산을 얻었다. 수율: 185.25 g(65.0%).
단계 4: 옥타노일 클로라이드의 합성
Figure pct00249
디클로로메탄 600.0 ㎖(6.0V) 내의 옥탄산 100.0 g(0.693 mole, 1.0 eq) 및 디메틸 포름아미드 2.0 ㎖(0.02V)의 용액에 0℃에서 옥살릴 클로라이드 90.0 ㎖(1.049 mole, 1.5 eq)을 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 혼합물을 질소 분위기 하에 농축하였다. 수득된 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일 클로라이드를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 취하였다. 수율: 112.8 g(100.0%).
단계 5: 5 -(( 5Z,8Z,11Z,14Z,17Z )- 이코사 -5,8,11,14,17- 펜타엔아미도 )-2-( 옥타노일옥시 )벤조산의 합성
Figure pct00250
에틸 아세테이트 30.0 ㎖(10.0V) 내의 2-히드록시-5-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도벤조산 3.0 g(0.007 mole, 1.0 eq)에 25℃에서 트리에틸 아민 1.8 ㎖(0.012 mole, 1.9 eq)를 첨가하였다. 옥타노일 클로라이드 1.33 g(0.008 mole, 1.2 eq)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 상기 반응 매스를 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 매스를 농축하였고, 디클로로메탄 내의 0-2% 메탄올을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 2.1 g(54.0%).
등가물
본 발명은 다른 것들 중에서도 과민성 장 증후군(IBS) 및 이와 연관된 합병증을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 대상 발명의 구체적인 구현예가 논의되어 있지만, 본 명세서는 예시적인 것이며 제한하는 것은 아니다. 본 명세서에 개시된 시스템 및 방법의 많은 변동들은 본 명세서의 검토로부터 본 기술분야의 기술자에게 자명할 것이다. 청구된 시스템 및 방법의 전체 범위는 청구항과 함께 전체 범위의 등가물, 명세서 및 상기 변동들을 참조하여 결정되어야 한다.
인용에 의한 포함
상기 나열된 항목들을 포함하여 본 명세서에 인용된 모든 공개문헌 및 특허는 각각의 개별 공개문헌 또는 특허가 구체적으로 및 개별적으로 인용에 의해 포함되는 것을 나타내는 것처럼 인용에 의해 그 전체 내용이 본 명세서에 포함된다. 분쟁이 있을 경우, 본 명세서에 개시된 임의의 정의들을 포함하여 본 출원이 조정할 것이다.

Claims (10)

  1. 화학식 I의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 그의 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상 이성질체 및 입체이성질체:
    Figure pct00251

    상기에서, R1, R3, R5는 각각 독립적으로 H, D, CH3CO-, CH3, CD3CO-, NULL, 또는 하기 구조를 나타내고;
    Figure pct00252

    Figure pct00253

    R2, R4, R6은 각각 독립적으로 하기 구조를 나타내고;
    Figure pct00254

    Figure pct00255

    Figure pct00256

    Figure pct00257

    Figure pct00258

    Figure pct00259

    Figure pct00260

    Figure pct00261

    Figure pct00262

    n은 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    a는 독립적으로 2, 3 또는 7이고;
    각각의 b는 독립적으로 3, 5 또는 6이고;
    e는 독립적으로 1, 2 또는 6이고;
    c 및 d는 각각 독립적으로 H, D, -OH, -OD, C1-C6-알킬, -NH2 또는 -COCH3이다.
  2. 화학식 II의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 그의 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상 이성질체 및 입체이성질체:
    Figure pct00263

    상기에서, R1, R3은 각각 독립적으로 H, D, CH3CO-, CH3, CD3CO-, NULL, 또는 하기 구조를 나타내고;
    Figure pct00264

    Figure pct00265

    R2, R4는 각각 독립적으로 D, OD, 또는 하기 구조를 나타내고;
    Figure pct00266

    Figure pct00267

    Figure pct00268

    Figure pct00269

    Figure pct00270

    Figure pct00271

    Figure pct00272

    Figure pct00273

    Figure pct00274

    n은 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    a는 독립적으로 2, 3 또는 7이고;
    각각의 b는 독립적으로 3, 5 또는 6이고;
    e는 독립적으로 1, 2 또는 6이고;
    c 및 d는 각각 독립적으로 H, D, -OH, -OD, C1-C6-알킬, -NH2 또는 -COCH3이고;
    단, 하기 구조가 있는 경우,
    Figure pct00275

    각각의 i는 독립적으로 하기 구조를 나타낸다:
    Figure pct00276
  3. 청구항 1의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  4. 청구항 2의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  5. 청구항 3에 있어서,
    기저의 병인을 치료하기 위하여 경구 투여, 지연 방출 또는 지속 방출, 점막경유, 시럽, 국소, 비경구 투여, 주사, 피하, 경구 용액, 직장 투여, 구강 투여 또는 경피 투여에 의해 이를 필요로 하는 환자에게 투여하기 위한 유효량으로 제형화된 약학적 조성물.
  6. 청구항 4에 있어서,
    기저의 병인을 치료하기 위하여 경구 투여, 지연 방출 또는 지속 방출, 점막경유, 시럽, 국소, 비경구 투여, 주사, 피하, 경구 용액, 직장 투여, 구강 투여 또는 경피 투여에 의해 이를 필요로 하는 환자에게 투여하기 위한 유효량으로 제형화된 약학적 조성물.
  7. 청구항 5에 있어서,
    염증성 장 질환, 크론 질환, 과민성 장 증후군, 실리악 질환, 프록토오스 흡수장애, 가벼운 감염, 지아지아증과 같은 기생충 감염, 담즙산 흡수장애, 기능성 만성 변비, 소장 박테리아 과다성장 및 만성 기능성 복부 통증과 같은 기저의 병인을 치료하기 위해 제형화된 화합물 및 조성물.
  8. 청구항 6에 있어서,
    염증성 장 질환, 크론 질환, 과민성 장 증후군, 실리악 질환, 프록토오스 흡수장애, 가벼운 감염, 지아지아증과 같은 기생충 감염, 담즙산 흡수장애, 기능성 만성 변비, 소장 박테리아 과다성장 및 만성 기능성 복부 통증과 같은 기저의 병인을 치료하기 위해 제형화된 화합물 및 조성물.
  9. 장, 면역 매개성 질환 및 염증성 질환 중 적어도 하나를 앓고 있는 환자에게 하기 화합물을 포함하는 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 장, 면역 매개성 질환 및 염증성 질환 중 적어도 하나의 치료 방법:
    Figure pct00277

    1-(옥타노일옥시)에틸 2-(도데카노일옥시)-5-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)벤조에이트.
  10. 장, 면역 매개성 질환 및 염증성 질환 중 적어도 하나를 앓고 있는 환자에게 하기 화합물을 포함하는 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 장, 면역 매개성 질환 및 염증성 질환 중 적어도 하나의 치료 방법:
    Figure pct00278

    1-(옥타노일옥시)에틸 5-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)-2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)옥시)벤조에이트.
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