CN114364671B - 用于制备嘧啶基联吡啶化合物的方法以及用于其的中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种在不使用高成本硅胶的情况下用于以高收率和高纯度制备嘧啶基联吡啶化合物的方法及该方法所使用的中间体。

Description

用于制备嘧啶基联吡啶化合物的方法以及用于其的中间体
技术领域
本发明涉及一种用于制备嘧啶基联吡啶化合物的方法以及用于该方法的中间体。更具体地，本发明涉及一种在不使用高成本硅胶的情况下用于制备具有高纯度和高收率的嘧啶基联吡啶化合物的方法，以及其中使用的中间体。
背景技术
下式(1)表示的嘧啶基联吡啶化合物是细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂，其已知对诸如结肠癌、肺癌、神经胶质瘤等癌症和脑退行性疾病例如阿尔茨海默病有效[韩国专利号10-1783642]。
韩国专利号10-1783642公开了一种用于通过如下制备式(1)的嘧啶基联吡啶化合物的方法：使下式(2)的二酮化合物与碳酸胍反应得到嘧啶基吡啶化合物，并使其与下式(3)的二氧杂环戊硼烷化合物，然后进行O-去甲基化，如以下反应方案1所示。
【反应方案1】
然而，上述方法存在的问题是中间体嘧啶基吡啶化合物在有机溶剂中的溶解度低，使得在后处理和硅胶柱纯化过程中收率显著降低，并且在O-去甲基化过程中产生杂质，导致纯度降低。
发明内容
【技术问题】
本发明人为解决制备式(1)表示的嘧啶基联吡啶化合物的中的上述问题进行了深入研究，结果发现，在将式(2)表示的二酮化合物与式(3)的二氧杂环戊硼烷化合物进行Suzuki反应的情况下，生成具有高溶解度的中间体并且可以省略单独的O-去甲基化过程。由此完成本发明。
因此，本发明的目的是提供一种在不使用高成本硅胶的情况下用于制备具有高纯度和高收率的嘧啶基联吡啶化合物的方法。
本发明的另一个目的是提供一种用于所述制备方法的中间体。
【技术方案】
本发明的一个实施方案涉及一种制备下式(1)的嘧啶基联吡啶化合物的方法，包括以下步骤：
(i)使下式(2)的化合物与下式(3)的化合物进行Suzuki反应以得到下式(4)的化合物；
(ii)将下式(4)的化合物脱保护以得到下式(5)的化合物；和
(iii)使下式(5)的化合物与胍化合物反应：
其中，
R1是卤素，
R2是氢或C1-C6烷基，并且
R3是C1-C6烷基。
如本文所用，术语“C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烃，其包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、正己基等，但不限于此。
在下文中，参考以下反应方案2对本发明的制备方法进行更详细的描述。以下反应方案2中描述的方法仅代表一个典型示例，可以对试剂和反应条件进行各种改变而没有限制。
【反应方案二】
步骤1：式(4)化合物的合成
式(4)的化合物可以通过使式(2)的化合物与式(3)的化合物进行Suzuki反应而得到。
Suzuki反应可以在钯催化剂和碱的存在下进行。
作为钯催化剂，可以使用四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)、(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)(PdCl2(dppf)2)等。作为碱，可以使用磷酸钾(K3PO4)、碳酸钾(K2CO3)等。
作为反应溶剂，可以优选使用四氢呋喃和水的混合溶剂，回流条件适合反应温度。
步骤2：式(5)化合物的合成
式(5)化合物可以通过将式(4)化合物进行脱保护而得到。
脱保护可以在酸存在下进行。
作为酸，可以使用三氟乙酸(TFA)、盐酸(c-HCl)等。
作为反应溶剂，优选二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈等，反应的合适温度为-20℃至室温。
步骤3：式(1)化合物的合成
式(1)化合物可以通过使式(5)化合物与胍化合物反应获得。
胍化合物可以是盐酸胍、碳酸胍等。
该反应可以在碱存在下在吡啶溶剂中进行。
作为碱，可以使用碳酸钾(K2CO3)、碳酸铯(Cs2CO3)等。
反应中，回流条件适合反应温度。
如上制备的式(1)化合物可用丙酮和乙醇纯化，得到纯度为99％或更高的化合物。
本发明的一个实施方案涉及一种用于通过使通过上述制备方法制备的式(1)化合物与酸反应制备式(1)化合物的药学上可接受的盐的方法。
作为酸，可以使用无毒的无机酸和有机酸，其示例可以包括盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、丙酸、柠檬酸、乳酸、乙醇酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡萄糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸、氢碘酸、苹果酸、丙二酸等。特别地，盐酸是优选的。
作为反应溶剂，优选甲醇、1,4-二恶烷等，适合的反应温度为室温。
如上制备的式(1)化合物的药学上可接受的盐可以用水和丙酮重结晶以获得纯度为99％或更高的化合物。
本发明的一个实施方案涉及式(4)化合物或式(5)化合物，其为制备式(1)化合物的中间体：
其中，
R1是卤素，
R2是氢或C1-C6烷基，并且
R3是C1-C6烷基。
在本发明的一个实施方案中，R1为氟，R2为甲基，R3为异丙基。
【有益效果】
根据本发明的制备方法，通过使用具有优异溶解度的式(4)中间体，从而便于后处理和纯化，可以在不用高成本的硅胶的情况下以高收率大量生产具有高纯度的式(1)的嘧啶基联吡啶化合物。
具体实施方式
在下文中，将通过以下实施例更详细地描述本发明。对于本领域的技术人员来说显而易见的是，这些实施例仅仅是为了说明本发明而描述的，本发明的范围不限于此。
制备例1：2-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]-亚胺二碳酸-1,3-双(1,1-二甲基乙基)酯的制备
制备例1-1：4-氯-3-氟-吡啶-2-羧酸的制备
将反应器的内部充入氮气，在-78℃将2.5M正丁基锂的己烷溶液(n-BuLi(在己烷中为2.5M))(502mL，1.254mol)加入二乙醚中。向其中滴加2,2,6,6-四甲基哌啶(TMP)(213mL，1.254mol)，然后搅拌1小时。在-78℃缓慢滴加4-氯-3-氟吡啶(150g，1.140mol)并搅拌1小时。将所得反应溶液缓慢滴加到具有乙醚和大量碎干冰的反应器中。滴加后，缓慢升温至室温，并浓缩反应溶液。缓慢加入2N盐酸水溶液以形成固体，随后搅拌30分钟并过滤。将固体用水洗涤，向过滤后的固体化合物中加入正己烷，然后搅拌30分钟并过滤。用正己烷洗涤后，将固体化合物在干燥器中在65℃干燥16小时。用正己烷/二乙醚纯化干燥的化合物并干燥以获得白色标题化合物(150g，75％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,J＝5.4Hz,1H),7.93(t,J＝5.4Hz,1H)
制备例1-2：(4-氯-3-氟-吡啶-2-基)-氨基甲酸-叔丁酯的制备
向反应器中加入4-氯-3-氟-吡啶-2-羧酸(1.23kg，7.007mol)和叔丁醇。加入三乙胺(2.3L，16.116mol)，加入二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)(2.3L，10.511mol)，然后升温。使反应在回流条件下进行16小时，然后将温度降至室温，随后减压浓缩。向其中加入1N盐酸水溶液和乙酸乙酯，然后搅拌1小时。分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液中和pH。分离有机层，向其中加入硫酸镁(MgSO4)和活性炭，然后搅拌1小时以改善有机层的水分和颜色。用硅藻土(celite)过滤，用乙酸乙酯洗涤，减压浓缩，得到淡褐色标题化合物(1.73kg，定量)。
1H NMR(600MHz CDCl3)δ8.11(d,J＝4.8Hz,1H),7.09(br,1H),7.08(t,J＝4.8Hz,1H),1.52(s,9H)
制备例1-3：2-(3-氟-4-氯吡啶基)-亚胺碳酸-1,3-双(1,1-二甲基乙基)酯的制备
将(4-氯-3-氟-吡啶-2-基)-氨基甲酸-叔丁酯(1.723kg，6.987mol)溶于乙腈中，并向其中加入二碳酸二叔丁酯((Boc)2O)(3.05kg)和碳酸钾(K2CO3)(2.9kg，20.961mol)并搅拌。缓慢加入4-二甲基氨基吡啶(85g，0.699mol)后，将所得混合物在室温搅拌16小时。用硅藻土过滤后，将其用乙酸乙酯洗涤并减压浓缩。加入1N盐酸水溶液和乙酸乙酯并搅拌1小时，然后分离有机层。向有机层中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将pH调节至8，并搅拌1小时。分离有机层，加入硫酸镁(MgSO4)和活性炭，以改善有机层的水分和颜色。用硅藻土过滤后，用乙酸乙酯洗涤并减压浓缩。加入正己烷/二乙醚后，冷却至0-4℃，搅拌以进行重结晶。过滤所得固体，用正己烷洗涤并干燥，得到浅棕色标题化合物(1.46kg，60％)。
1H NMR(600MHz CDCl3)δ8.20(d,J＝5.4Hz,1H),7.36(t,J＝4.8Hz,1H),1.43(s,18H)
制备例1-4：2-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]-亚胺二碳酸-1,3-双(1,1-二甲基乙基)酯的制备
将2-(3-氟-4-氯吡啶基)-亚胺碳酸-1,3-双(1,1-二甲基乙基)酯(150g，0.433mol)溶解在1,4-二恶烷中。然后，添加双(频哪醇合)二硼(241g，0.952mol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(19.8g，0.0216mol)、三环己基膦(9.0g，0.0344mol)和乙酸钾(170g，1.730mol)，然后在回流下搅拌16小时。反应完成后，冷却至室温，向反应器中加入硅藻土和二氯甲烷，然后搅拌30分钟。用硅藻土过滤以除去固体残余物并用二氯甲烷洗涤。减压浓缩滤液，加入二氯甲烷，加入碳酸氢钠水溶液，搅拌所得混合物30分钟。这时水层的pH值应该是碱性的。分离有机层，加入硫酸镁(MgSO4)和活性炭，以改善有机层的水分和颜色。用硅藻土过滤后，用二氯甲烷洗涤并减压浓缩。然后，加入正己烷并进行重结晶以获得白色标题化合物(133g，70％)。
1H NMR(600MHz CDCl3)δ8.29(d,J＝4.8Hz,1H),7.57(t,J＝4.8Hz,1H),1.39(s,18H),1.34(s,12H)
制备例2：6-溴-3-甲氧基吡啶甲酸甲酯的制备
制备例2-1：3-羟基吡啶甲酸甲酯的制备
将3-羟基吡啶甲酸(2.4kg,，17.32mol)加入甲醇中后，在0℃缓慢滴加硫酸(2.4L)并在回流下搅拌24小时。冷却至室温后，将其进行减压浓缩。加水冷却至0℃后，用6N氢氧化钠水溶液将pH调至7-8。用乙酸乙酯萃取后，加入硫酸镁(MgSO4)，干燥有机层，并减压浓缩。然后，加入正己烷，进行重结晶，得到灰白色的标题化合物(2.0kg，75％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.63(s,1H),8.28(s,1H),7.41(t,J＝1.8Hz,1H),7.37(d,J＝1.8Hz,1H),4.06(s,3H)
制备例2-2：6-溴-3-羟基吡啶甲酸甲酯的制备
将3-羟基吡啶甲酸甲酯(1.2kg，7.833mol)溶解在蒸馏水(30L)中，然后向其中缓慢滴加三溴化吡啶鎓(3.24kg，10.185mol)。添加完成后，将所得混合物在室温搅拌24小时。过滤所得固体并用水彻底洗涤。将过滤后的固体溶解在二氯甲烷中，分离有机层，加入硫酸镁(MgSO4)。将有机层干燥，减压浓缩，并真空干燥，得到灰白色标题化合物(1.46kg，80％)。
1H NMR(600MHz CDCl3)δ10.69(s,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),4.06(s,3H)
制备例2-3：6-溴-3-甲氧基吡啶甲酸甲酯的制备
将6-溴-3-羟基吡啶甲酸甲酯(230g，0.9912mol)添加到乙腈中。向其中加入碳酸钾(274g，1.9825mol)和碘化甲烷(123mL，1.9825mol)，并升高温度。在回流条件下搅拌16小时并冷却至室温后，用硅藻土对其进行过滤。用乙酸乙酯洗涤后，减压浓缩滤液。用水和二氯甲烷从浓缩物中萃取有机层并分离，加入硫酸镁(MgSO4)。将有机层干燥并减压浓缩。将浓缩物用正己烷/二乙醚重结晶，并用正己烷洗涤，得到灰白色标题化合物(190g，78％)。
1H NMR(600MHz CDCl3)δ10.69(s,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),3.95(s,3H),3.91(s,3H)
制备例3：1-(1-异丙基哌啶-4-基)丙-1-酮的制备
制备例3-1：1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸的制备
将4-哌啶羧酸(70.0g，0.542mol)溶解在四氢呋喃(THF)中，然后加入二碳酸二叔丁酯((Boc)2O)(236.6g，1.084mol)和3N氢氧化钠水溶液。在室温搅拌16小时后，确认反应完成，将反应溶液减压浓缩。向浓缩物中加入3N盐酸水溶液调节pH至7-8。加入二氯甲烷，分离有机层。将分离的有机层经硫酸镁(MgSO4)干燥并过滤。将滤液减压浓缩后，加入正己烷进行重结晶，得到白色标题化合物(121.8g，98.0％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.02(br,2H),2.86(br,2H),2.48(m,1H),1.91(br,2H),1.63(m,2H),1.45(s,9H)
制备例3-2：4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
在将1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(118g，0.515mol)溶解在二氯甲烷中之后，加入1,1'-羰基二咪唑(CDI)(108.6g，0.669mol)。添加完成后，将所得混合物在室温搅拌1-2小时。加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(65.3g，0.669mol)和三乙胺(Et3N)(67.7g，0.669mol)并在室温搅拌16小时。确认反应完成后，加入饱和氯化铵(Sat.NH4Cl)，分离有机层。向分离的有机层中加入2N盐酸水溶液，然后分离有机层。向分离的有机层中加入饱和氯化钠(盐水)并分离有机层。将分离的有机层经硫酸镁(MgSO4)干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到白色标题化合物(137.8g，95.3％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.12(br,2H),3.71(s,3H),3.18(s,3H),2.79(br,3H),1.63(m,4H),1.46(s,9H)
制备例3-3：4-丙酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
将4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(132g，0.485mol)溶于四氢呋喃(THF)中，然后将温度降至4-10℃。缓慢加入2M乙基溴化镁(2M EtMgBr)(727mL，1.454mol)并搅拌30分钟，然后在室温搅拌16小时。确认反应完成后，将其冷却至4-10℃，并缓慢向其中加入水。加入2N盐酸水溶液，分离有机层。将分离的有机层经硫酸镁(MgSO4)干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到黄色标题化合物(109g，93％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.11(br s,2H),2.77(s,2H),2.52-2.42(m,3H),1.79(brs,2H),1.58-1.48(m,2H),1.45(s,9H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H)
制备例3-4：1-(哌啶-4-基)丙-1-酮的制备
将4-丙酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(130g，0.539mol)溶解在二氯甲烷中，缓慢加入三氟乙酸(TFA)(301mL，3.932mol)，然后在室温搅拌16小时。确认反应完成后，减压浓缩反应溶液。向浓缩物中加入3N氢氧化钠水溶液和二氯甲烷，分离有机层。将分离的有机层经硫酸镁(MgSO4)干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到棕色标题化合物(68.4g，90％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ3.12(d,J＝10.8Hz 2H),2.63(t,J＝12Hz,2H),2.48-2.42(m,3H),1.80(d,J＝13.2Hz,2H),1.62(s,2H),1.54-1.48(m,2H),1.06-1.03(m,3H)
制备例3-5：1-(1-异丙基哌啶-4-基)丙-1-酮的制备
将1-(1-哌啶-4-基)丙-1-酮(76g，0.538mol)溶解在乙腈中，然后加入碳酸钾(K2CO3)(223.1g，1.614mol)和异丙基碘化物(137.2g，0.807mol)。升温，将所得混合物在回流条件下搅拌16小时。确认反应完成后，将温度降至室温，随后进行硅藻土过滤。减压浓缩滤液，加入水和乙酸乙酯，并分离有机层。将分离的有机层经硫酸镁(MgSO4)干燥并过滤。减压浓缩滤液，并进行高压蒸馏，得到无色标题化合物(68.4g，90％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ2.92-2.86(m,2H),2.74-2.68(m,1H),2.47(q,J＝7.2Hz,2H),2.32-2.24(m,1H),2.16(t,J＝11.4Hz,2H),1.87(d,J＝13.2Hz,2H),1.70-1.60(m,2H),1.08-1.02(m,9H)
制备例4：1-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-(1-异丙基哌啶-4-基)-2-甲基丙烷-1,3-二酮(2a)的制备
将从制备例2得到的6-溴-3-甲氧基吡啶甲酸甲酯(615.15g，2.50mol)溶于四氢呋喃(THF)中，然后加入从制备例3获得的1-(1-异丙基哌啶-4-基)丙-1-酮(549.9g，3.00mol)。将温度降至-70℃至-78℃，缓慢加入1M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M LiHMDS)(5.00L，5.00mol)。添加完成后，将所得混合物搅拌30分钟，并缓慢升温至室温。在室温搅拌3小时后，当通过HPLC得到6-溴-3-甲氧基吡啶甲酸甲酯的含量为5-7％时，缓慢加入饱和氯化铵(Sat.NH4Cl)以终止反应。分离有机层，将分离的有机层经硫酸镁(MgSO4)干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到浅棕色标题化合物(537g，收率54％，纯度>95％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝9Hz,1H),7.27(d,J＝9Hz,1H),4.82-4.70(m,1H),3.92(s,3H),2.94(d,J＝9Hz,2H),2.85(br s,1H),2.61(br s,1H),2.40-2.22(m,2H),2.10-1.90(m,2H),1.80-1.60(m,4H),1.35(d,J＝7.2Hz,3H),1.05(d,J＝5.4Hz,6H)
实施例1：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-异丙基哌啶-4-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇(1a)的制备
实施例1-1：(3'-氟-5-羟基-6-(3-(1-异丙基哌啶-4-基)-2-甲基-3-氧丙酰基)-[2,4'-联吡啶]-2'-基)二氨基甲酸叔丁酯(4a)的制备
将从制备例4获得的1-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-(1-异丙基哌啶-4-基)-2-甲基丙烷-1,3-二酮(2a)(795g，2.00mol)、从制备例1获得的2-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]-亚胺二碳酸-1,3-双(1,1-二甲基乙基)酯(1.23kg，2.80mol)、四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)(115.6g，0.10mol)和磷酸钾(K3PO4)(将1.27kg，6.00mol)加入到四氢呋喃/水(3/2)中。升温，并将所得混合物在回流下搅拌16小时。反应完成后，冷却至室温。分离有机层后，向有机层中加入饱和氯化钠(NaCl)水溶液，并重新分离有机层。将分离的有机层经硫酸镁(MgSO4)干燥并过滤。减压浓缩滤液，并向浓缩溶液中加入磷酸钾(K3PO4)(1.27kg，6.00mol)和四氢呋喃/水(3/2)。升温，将所得混合物在回流条件下搅拌16小时。反应完成后，冷却至室温。分离有机层，向有机层中加入饱和氯化钠(NaCl)水溶液，并重新分离有机层。将分离的有机层经硫酸镁(MgSO4)干燥并过滤。滤液减压浓缩，得到标题化合物(860g，收率70％，纯度＞95％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.41(d,J＝5.4Hz,1H),8.21(t,J＝5.4Hz,1H),8.16(d,J＝7.8Hz,1H),7.90(d,J＝7.8Hz,1H),3.09-3.11(m,2H),2.92-2.96(m,1H),2.83-2.85(m,1H),2.31-2.34(m,2H),2.13-2.18(m,5H),1.87-1.90(m,2H),1.43(s,18H),1.12(d,J＝6.6Hz,6H)
实施例1-2：1-(2'-氨基-3'-氟-5-羟基-[2,4'-联吡啶]-6-基)-3-(1-异丙基哌啶-4-基)-2-甲基丙烷-1,3-二酮(5a)的制备
将(3'-氟-5-羟基-6-(3-(1-异丙基哌啶-4-基)-2-甲基-3-氧丙酰基)-[2,4'-联吡啶]-2'-基)二氨基甲酸叔丁酯(4a)(20g，0.03mol)溶于二氯甲烷中，降温至-10-0℃，缓慢加入三氟乙酸(TFA)(37.4mL，0.49mol)。当添加完成时，将所得混合物在室温搅拌16小时。反应完成后，将反应溶液减压浓缩。向浓缩物中加入水和乙酸乙酯，并用2N氢氧化钠水溶液将pH调节至12-14。将所得固体过滤以获得棕色标题化合物(9.4g，收率70％，纯度>98％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,J＝9Hz,1H),8.11(d,J＝9Hz,1H),7.84(d,J＝5.4Hz,1H),6.96(t,J＝4.8Hz,1H),6.40(br s,2H),2.86-2.91(m,3H),2.69-2.71(m,1H),2.20-2.24(m,2H),2.01(s,3H),1.85-1.87(m,2H),1.75-1.77(m,2H),0.96(d,J＝6.6Hz,6H)
实施例1-3：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-异丙基哌啶-4-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇(1a)的制备
1-(2'-氨基-3'-氟-5-羟基-[2,4'-联吡啶]-6-基)-3-(1-异丙基哌啶-4-基)-2-甲基丙烷-1,3将-二酮(5a)(100g，0.24mol)、盐酸胍(230.48g，2.41mol)和碳酸钾(K2CO3)(666.91g，4.82mol)加入吡啶中。升温，并将所得混合物在回流条件下搅拌24小时。反应完成后，降温至50-60℃，随后过滤。减压浓缩滤液，并加入水。降温至-10℃至-5℃后，用2N盐酸水溶液调节pH至1-2，并用2N氢氧化钠调节pH至7-7.5。将所得的固体过滤、用水洗涤、干燥，得到标题化合物(105g，收率99.5％)。
然后，为了纯化上面得到的标题化合物，用丙酮和乙醇进行纯化过程，得到标题化合物(80.7g，收率76.5％，纯度>99％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.79(d,J＝7.8Hz,1H),7.77(d,J＝5.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(t,J＝4.8Hz,1H),6.61(s,2H),6.27(s,2H),2.95(d,J＝11.4Hz,2H),2.92-2.86(m,1H),2.84-2.76(m,1H),2.35(t,J＝10.8Hz,2H),2.25(s,3H),1.90-1.80(m,2H),1.70(d,J＝12.6Hz,2H),1.03(d,J＝6.6Hz,6H)
实施例2：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-异丙基哌啶-4-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇三盐酸盐的制备
使由实施例1获得的2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-异丙基哌啶-4-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇(1a)(56g，0.13mol)与盐酸在甲醇中反应并在室温搅拌24小时。减压浓缩反应溶液，并加入水溶解。将丙酮缓慢加入溶解的溶液中以进行重结晶。过滤所得固体，用丙酮洗涤，并干燥。为完全去除干燥后的固体化合物的残留溶剂，将其溶于水中，并用丙酮重结晶，得到标题化合物(63g，收率90％，纯度>99％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.41(br s,1H),8.06-8.07(m,1H),7.86-7.87(m,1H),7.74(m,1H),7.42(m,1H),3.59-3.63(m,2H),3.43-3.45(m,1H),3.43(m,1H),3.11-3.16(m,2H),2.16-2.23(m,2H),2.14(s,3H),1.98-2.00(m,2H),1.03(d,J＝6.6 Hz,6H)。

Claims (12)

1.一种用于制备下式(1)的嘧啶基联吡啶化合物的方法，包括以下步骤：
(i)使下式(2)的化合物与下式(3)的化合物进行Suzuki反应以得到下式(4)的化合物；
(ii)将所述下式(4)的化合物进行脱保护以得到下式(5)的化合物；和
(iii)使所述下式(5)的化合物与胍化合物反应，以得到所述式(1)的嘧啶基联吡啶化合物：
其中，
R1是卤素，
R2是氢或C1-C6烷基，并且
R3是C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤(i)的所述Suzuki反应在四(三苯基膦)钯(0)和磷酸钾的存在下进行。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤(ii)的所述脱保护在三氟乙酸的存在下进行。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤(iii)的所述胍化合物为盐酸胍。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤(iii)的所述反应在碳酸钾的存在下在吡啶溶剂中进行。
6.根据权利要求1所述的方法，包括用丙酮和乙醇对由所述步骤(iii)获得的所述式(1)的嘧啶基联吡啶化合物进行纯化的步骤。
7.一种制备式(1)的化合物的药学上可接受的盐的方法，
其中，R1、R2和R3如权利要求1中所定义，
所述方法包括以下步骤：
(i)通过根据权利要求1-6中任一项所述的方法制备式(1)的化合物，以及
(ii)使所述式(1)的化合物与酸反应的步骤，以制备所述式(1)的化合物的药学上可接受的盐。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述酸为盐酸，并且所述式(1)的化合物的药学上可接受的盐是式(1)的化合物的三盐酸盐。
9.根据权利要求8所述的方法，包括将所述式(1)的化合物的三盐酸盐用水和丙酮进行重结晶的步骤。
10.一种下式(4)的化合物：
其中，
R1是卤素，
R2是氢或C1-C6烷基，并且
R3是C1-C6烷基。
11.一种下式(5)的化合物：
其中，
R1是卤素，
R2是氢或C1-C6烷基，并且
R3是C1-C6烷基。
12.根据权利要求10或11所述的化合物，其中，R1为氟，R2为甲基，并且R3为异丙基。
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