TW201904941A - 製備α-甲基-L-脯氨酸的方法 - Google Patents
製備α-甲基-L-脯氨酸的方法Info
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Abstract
本發明公開了一種製備α-甲基-L-脯氨酸的方法，其從脯氨酸開始，並且包括三個步驟，首先用氯醛轉化，然後用甲基溴轉化，然後用HCl水溶液轉化。
Description
本發明公開了一種製備α-甲基-L-脯氨酸的方法，其從脯氨酸開始，並且包括三個步驟，首先用氯醛轉化，然後用甲基溴轉化，然後用HCl水溶液轉化。
α-甲基-L-脯氨酸可以例如用作肽模擬物，並且使得能夠製備構象限制的肽。
Wang等人，Synlett 1999,1,33-36，公開了通過以下方式製備N-甲醯基α-甲基-L-脯氨酸甲酯：將脯氨酸與氯醛轉化為2-三氯甲基噁唑烷酮，然後用甲基碘將2-三氯甲基噁唑烷酮甲基化為4-甲基-2-三氯甲基噁唑烷酮，然後通過用甲醇鈉處理將4-甲基-2-三氯甲基噁唑烷酮轉化成N-甲醯基α-甲基-L-脯氨酸甲酯。Wang報導利用甲基碘進行甲基化，產率為58％。比較例1a、1b、1c和1d證實，當使用乙腈時，產率顯著低於使用甲苯時的產率。
WO2012/019430A1公開了脯氨酸與氯醛在氯仿中反應形成2-三氯甲基噁唑烷酮，產率為67％；然後將2-三氯甲基噁唑烷酮用甲基碘甲基化，產率為75％，然後將甲基化的2-三氯甲基噁唑烷酮用SOCl2
轉化為α-甲基-L-脯氨酸甲酯，產率為70％。
F. J. Sayago等人在Tetrahedron,2008,64,84-91是概述文章，並且在第86頁的方案3中公開了從L-脯氨酸開始製備α-烷基-L-脯氨酸。
CN 102372698 A在第[0464]至[0476]段公開了從L-脯氨酸開始製備2-甲基-脯氨酸甲酯。在步驟STEP1中使用氯仿作為溶劑，脯氨酸與氯醛反應，產率為67％。
WO 2013 / 182972 A1在第110頁在實施例5.1中公開了化合物α-甲基-L-脯氨酸鹽酸鹽。
需要一種製備α-甲基-L-脯氨酸的方法，該方法顯示出更高的產率。
出乎意料地發現，當L-脯氨酸用氯醛轉化在甲苯和乙酸中進行時，產率為85％；而當使用乙腈代替甲苯時，產率僅為41％、71％和低於80％，參見我們的比較例1a、1b、1c和1d，與得到85％的產率所使用的甲苯的體積相比，得到71％的產率所需要的乙腈的體積是兩倍。
當在甲基化步驟中使用甲基溴代替甲基碘時，則觀察到產率為76％，並且不僅僅是Wang報導的當使用甲基碘時的58％。
當用濃鹽酸水溶液進行甲基化的2-三氯甲基噁唑烷酮的轉化時，產率為78％。
該方法允許以相對較小的反應體積和較短的反應時間進行反應。
如果沒有另外說明，則使用以下縮寫：
BuLi：丁基鋰，如果沒有另外說明，則特別是正丁基鋰
氯醛：三氯乙醛，MW 147.4g /mol
水合氯醛：MW 165.4g / mol
式（1）化合物：CAS號42856-71-3，α-甲基-L-脯氨酸
LDA：二異丙基氨基鋰，CAS號4111-54-0
式（4）化合物：L-脯氨酸，CAS號147-85-3，（S）-吡咯烷-2-羧酸
THF：四氫呋喃
wt％：重量百分比
本發明的主題是製備式（4）化合物的方法
，
其包括步驟STEP1、步驟STEP2和步驟STEP3；
所述步驟STEP1包括反應REAC1，
在所述反應REAC1中，式（1）化合物
與氯醛反應，得到式（2）化合物；
所述反應REAC1在作為溶劑的甲苯中並在乙酸存在下進行；
步驟STEP2包括反應REAC2A和反應REAC2B，所述反應REAC2B在所述反應REAC2A之後進行；
在所述反應REAC2A中，式（2）化合物與二異丙基氨基鋰反應；
在所述反應REAC2B中，使所述反應REAC2A的反應產物與甲基溴反應，得到式（3）化合物；
所述步驟STEP3包括反應REAC3，在所述反應REAC3中，使式（3）化合物與HCl和水反應，得到所述式（4）化合物。
在反應REAC1中，氯醛可以以無水形式或作為水合氯醛使用，優選使用水合氯醛。
優選地，在步驟STEP1中製備用於步驟STEP2的式（2）化合物。優選地，在步驟STEP2中製備用於步驟STEP3的式（3）化合物。
優選地，反應REAC1中的氯醛的莫耳量是式（1）化合物的莫耳量的1至2倍，更優選1.2至1.7倍。
優選地，反應REAC1中甲苯的重量是式（1）化合物的重量的2至20倍，更優選4至15倍，甚至更優選5至12倍。
優選地，反應REAC1中甲苯的體積為反應REAC1中乙酸體積的125至5倍，更優選50至7.5倍，甚至更優選33.5至8.5倍。
優選地，反應REAC1的反應溫度TEMP1為50℃至80℃，更優選為65℃至70℃。
優選地，反應REAC1期間的壓強PRESS1根據反應REAC1的所需溫度TEMP1處的反應混合物的蒸氣壓來調節。這可以通過施加真空，通過用惰性氣體如氮氣吹掃，用惰性氣體如氮氣施加壓強，或通過這些措施的組合來完成。更優選地，通過施加真空來調節壓強，以便在反應REAC1期間在所需的溫度TEMP1下實現所需的蒸餾。在反應REAC1的蒸餾過程中也可以施加氮氣吹掃。優選地，反應REAC1的反應時間TIME1為2小時至10小時，更優選為4小時至8小時。
優選在反應REAC1期間，將反應混合物進行蒸餾DIST1。更優選地，在DIST1期間通過連續加入混合物MIXTOLAA使反應混合物的體積保持恆定，混合物MIXTOLAA是甲苯和乙酸的混合物；
優選地，混合物MIXTOLAA是甲苯和乙酸的混合物，其中在混合物MIXTOLAA中的甲苯：乙酸的比例（v/v）為25：5至25：0.2，更優選為25：2至25：0.5，甚至更優選為25：1.5至25：0.75。
更優選地，反應REAC1起始於甲苯和乙酸的混合物，其中甲苯的體積是乙酸體積的5至15倍，更優選7.5至12.5倍，甚至更優選8.5至11.5倍。
在反應REAC1後，式（2）化合物可以通過本領域技術人員已知的常規方法分離和純化。這些常規方法包括萃取，蒸餾，優選可以在減壓下進行的分餾，結晶，色譜，過濾，洗滌或這些純化方法的任何組合。
假設在反應REAC2A中，當式（2）化合物與二異丙基氨基鋰反應時，則形成式（2）化合物的Li鹽。假設在反應REAC2B中，反應REAC2A中形成的式（2）化合物的Li鹽與甲基溴反應得到式（3）化合物。
優選地，反應REAC2A中二異丙基氨基鋰的莫耳量是式（2）化合物的莫耳量的1至2倍，更優選1.2至1.7倍。
反應REAC2A或反應REAC2B或兩者均可以在二異丙胺存在下進行。優選地，二異丙胺的莫耳量是二異丙基氨基鋰的莫耳量的0.1至0.5倍，更優選0.15至0.4倍。
反應REAC2A或反應REAC2B或兩者均可以在溶劑SOLV2中進行，溶劑SOLV2是THF或甲基THF，優選SOLV2是THF。
優選地，反應REAC2A和反應REAC2B都在相同的溶劑SOLV2中進行，更優選反應REAC2A和反應REAC2B都在THF中進行。
優選地，溶劑SOLV2的重量是式（2）化合物的重量的2至20倍，更優選4至15倍，甚至更優選5至12倍，甚至更優選6至12倍。
優選地，以在溶劑SOLV2中的溶液形式使用二異丙基氨基鋰。
優選地，當以所述在溶劑SOLV2中的溶液形式使用二異丙基氨基鋰時，所述溶液中溶劑SOLV2的重量是二異丙基氨基鋰重量的5至15倍，更優選6至12倍。
優選地，反應REAC2A的反應溫度TEMP2A為-90℃至-50℃，更優選-80℃至-60℃。
在反應REAC2A期間的壓強PRESS2A可以是在反應REAC2A的所選擇的溫度TEMP2A下的反應混合物的蒸氣壓。或者可以通過施加真空或通過用惰性氣體如氮氣施加壓強來調節壓強，具體視情況而定。
優選地，反應REAC2A的反應時間TIME2A為1分鐘至2小時，更優選為5分鐘至1小時，甚至更優選10分鐘至50分鐘。
優選地，反應REAC2B中甲基溴的莫耳量是式（2）化合物的莫耳量的1至10倍，更優選2至7倍，更優選3至5倍。
甲基溴可以以純淨形式或以在溶劑SOLV2中的溶液形式使用。
優選地，當甲基溴以在溶劑SOLV2中的溶液形式使用時，該溶液的含量為10-50wt％，更優選20至30重量％，wt％是基於甲基溴在溶劑SOLV2中的溶液的總重量。
優選地，反應REAC2B的反應溫度TEMP2B為-90℃至-50℃，更優選為-80℃至-60℃。
反應REAC2B期間的壓強PRESS2B可以是在反應REAC2B的所選溫度TEMP2B下反應混合物的蒸氣壓。或者可以通過施加真空或通過用惰性氣體如氮氣施加壓強來調節壓強PRESS2B，具體視情況而定。
優選地，反應REAC2B的反應時間TIME2B為1小時至10小時，更優選為2小時至7小時，甚至更優選3小時至5小時。
在反應REAC2B之後，可以通過本領域技術人員已知的常規方法分離和純化式（3）化合物。這些常規方法包括可以在減壓下進行的蒸餾，優選分餾，結晶，色譜，過濾，洗滌或這些純化方法的任何組合。
優選地，反應REAC3中HCl的莫耳量為式（3）化合物的莫耳量的1至10倍，更優選2至7倍，甚至更優選3至5倍。
優選地，反應REAC3在水存在下進行，更優選地，水的莫耳量至少為式（3）化合物的莫耳量的1倍。
更優選地，反應REAC3中所需的水和HCl通過使用水溶液形式的HCl提供，更優選HCl作為濃HCl水溶液使用。
優選地，反應REAC3在作為溶劑的甲苯中進行。
優選地，甲苯的重量是式（3）化合物重量的1至10倍，更優選1.5至7.5倍，甚至更優選1.5至5倍。
優選地，反應REAC3的反應溫度TEMP3為50℃至100℃，更優選為60℃至90℃。
反應REAC3期間的壓強PRESS3可以是反應REAC3的所選TEMP3下的反應混合物的蒸氣壓。或者壓強PRESS3可以通過施加真空，通過用諸如氮氣之類的惰性氣體吹掃，用諸如氮氣之類的惰性氣體施加壓強，或通過這些措施的組合來調節。
優選地，反應REAC3的反應時間TIME3從1小時到10小時，更優選1小時至7小時，甚至更優選2小時至5小時。
在反應REAC3之後，可以通過本領域技術人員已知的常規方法分離和純化式（4）化合物。這些常規方法包括萃取，蒸餾，優選分餾，其可以在減壓下進行，結晶，色譜，過濾，洗滌或這些純化方法的任何組合。
式（1）化合物和式（4）化合物是可以其去質子化形式，質子化形式或兩性離子形式存在的氨基酸。這是本領域技術人員已知的，並且主要取決於溶液或含有它們的懸浮液的pH，或者在固體物質的情況下，取決於它們例如從溶液或懸浮液被分離時的pH。因此，本發明的式（1）化合物和式（4）化合物包括所有三種形式：去質子化形式，質子化形式或兩性離子形式。
實施例：
實施例1- 2-三氯甲基噁唑烷酮，式（1）化合物
將300mL甲苯，30mL乙酸，30.0g L-脯氨酸（0.26mol）和64.7g水合氯醛（0.39mol）混合，將得到的懸浮液加熱至65℃，並真空蒸餾（氮氣吹掃也可以代替真空工作）同時保持溫度在57℃至63℃的範圍內，同時加入甲苯：AcOH 25：1（v / v）以保持大致恆定的體積。共沸蒸餾持續6小時。將所得混合物冷卻至35℃並通過矽膠柱過濾（30.0g矽膠，100至200M，M表示篩網，並根據標準ISO 9001測定）；使用50mL甲苯洗滌濾餅。將合併的濾液在25℃至30℃下真空濃縮直至觀察不到餾出物。加入50mL庚烷，將得到的混合物再次濃縮至乾。
加入150mL庚烷，將所得懸浮液在20℃至30℃下攪拌20分鐘至30分鐘。過濾懸浮液，將得到的濾餅用30mL庚烷洗滌，然後在30℃下真空乾燥，得到式（1）化合物，為白色固體。相對於L-脯氨酸的莫耳產率為85％。
實施例2- 甲基化2-三氯甲基噁唑烷酮，式（2）化合物
將15mL THF和3.95g二異丙胺混合並冷卻至0℃。加入19.5mL 1.6M n-BuLi/THF，同時保持溫度在0至5℃的範圍內。然後將所得二異丙基氨基鋰的溶液溫熱至20℃至30℃。將4.95g根據實施例1製備的式（1）化合物和25mL THF混合並冷卻至-75℃至-70℃。在約30分鐘內加入二異丙基氨基鋰的溶液，同時保持在-75℃至-65℃的溫度下。加入30.0g 25重量％甲基溴的THF溶液，同時保持溫度在-75℃至-65℃的範圍內。
將所得懸浮液攪拌4小時。
將懸浮液溫熱至-35℃。在30分鐘內加入30mL 12.5重量％NH3
的水溶液，同時攪拌。將兩相分開。用20mL飽和NaCl水溶液洗滌有機相。將分離和洗滌的水相合併，並用60mL乙酸乙酯萃取。將來自洗滌和來自萃取的有機相合併，並通過矽膠柱（5.0g，100至200M，M表示篩網，並根據標準ISO 9001測定）過濾。使用50mL甲苯洗滌矽膠柱。將濾液在35℃下真空濃縮至乾，得到式（2）化合物，為油狀物，將其直接用於後續反應。相對於式（1）化合物的莫耳產率為76％。
實施例3-α-甲基-L-脯氨酸，式（3）化合物
將4.00g式（2）化合物（根據實施例2製備），10mL甲苯和5.0mL濃HCl水溶液混合。將所得混合物加熱至75℃並在75°攪拌3小時。將所得混合物在35℃下真空濃縮至乾。加入10mL甲苯並再次濃縮至乾。加入10mL丙酮並再次濃縮至乾。加入20mL丙酮，並將得到的懸浮液攪拌1小時。將懸浮液過濾，得到式（3）化合物，其為白色固體，將其在35℃下真空乾燥。相對於式（2）化合物的莫耳產率為78％。
比較實施例1a-2-三氯甲基噁唑烷酮，式（1）化合物，相對於L-脯氨酸的品質，10倍體積的乙腈（代替甲苯）
200mL無水乙腈，20.0g L-脯氨酸（0.17mol）和40.6g水合氯醛（0.24mol）混合，將所得懸浮液加熱至65℃並真空蒸餾（氮氣吹掃也可以代替真空工作），同時保持溫度在57℃至63℃的範圍內，同時加入無水乙腈以保持大致恆定的體積。共沸蒸餾持續7小時。將所得混合物濃縮至乾燥並加入50mL乙醇，將所得懸浮液在20℃至30℃下攪拌20至30分鐘。過濾懸浮液，將得到的濾餅用5mL乙醇洗滌，然後在30℃下真空乾燥，得到式（1）化合物，其為淺色灰白色固體。
相對於L-脯氨酸的莫耳產率為41%。
比較實施例1b- 2-三氯甲基噁唑烷酮，式（1）化合物，相對於L-脯氨酸的品質，5倍體積的乙腈（代替甲苯）
將100mL無水乙腈，20.0g L-脯氨酸（0.17mol）和40.6g水合氯醛（0.24mol）混合，將所得懸浮液加熱至65℃並真空蒸餾（氮氣吹掃也可代替真空工作），同時保持溫度在57℃至63℃的範圍內，並且同時加入無水乙腈以保持大致恆定的體積。共沸蒸餾持續7小時。
1
H-NMR顯示反應轉化率小於50％。
比較實施例1c-2-三氯甲基噁唑烷酮，式（1）化合物，相對於L-脯氨酸的品質，20倍體積的乙腈（代替甲苯）
將200mL無水乙腈，10.0g L-脯氨酸（0.08mol）和20.0g水合氯醛（0.12mol）混合，將所得懸浮液加熱至65℃並真空蒸餾（氮氣吹掃也可代替真空工作），同時保持溫度在57℃至63℃範圍內，同時加入無水乙腈以保持大致恆定的體積。共沸蒸餾持續7小時。將所得混合物濃縮至乾燥並加入25mL乙醇，將所得懸浮液在20℃至30℃下攪拌20分鐘至30分鐘。過濾懸浮液，將得到的濾餅用5mL乙醇洗滌，然後在30℃下真空乾燥，得到式（1）化合物，其為淺色灰白色固體。
相對於L-脯氨酸的莫耳產率為71%。
比較實施例1d- 2-三氯甲基噁唑烷酮，式（1）化合物，乙酸和相對於L-脯氨酸的品質，10倍體積的乙腈（代替甲苯）
將10mL無水乙腈，1.0mL乙酸，1.01g L-脯氨酸（0.009mol）和2.12g水合氯醛（0.012mol）混合，將所得懸浮液加熱至65℃並真空蒸餾（氮氣吹掃也可以代替真空工作），同時保持溫度在從57℃到63℃的範圍內，同時加入無水乙腈以保持大致恆定的體積。共沸蒸餾持續7小時。通過1
H-NMR的IPC顯示反應轉化率小於80％。
比較實施例3a-α-甲基-L-脯氨酸，式（3）化合物，反應REAC3中不存在甲苯
將4.00g根據實施例2製備的式（2）化合物，20.0mL濃HCl水溶液和60mL H2
O混合。將所得混合物加熱至100℃並在100℃下攪拌3小時。將所得混合物在50℃下真空濃縮至乾。加入20mL丙酮並再次濃縮至乾。加入20mL丙酮，並再次濃縮至乾。加入20mL丙酮，並再次濃縮至乾。加入20mL丙酮，並將得到的懸浮液攪拌1小時。過濾懸浮液，得到式（3）化合物，其為白色固體，將其在35℃下真空乾燥。
相對於式（2）化合物的莫耳產率為67％。
Claims (7)
- 一種用於製備式（4）化合物的方法， 其包括步驟STEP1、步驟STEP2和步驟STEP3； 所述步驟STEP1包括反應REAC1， 在所述反應REAC1中，式（1）化合物與氯醛反應，得到式（2）化合物；所述反應REAC1在作為溶劑的甲苯中並在乙酸存在下進行； 步驟STEP2包括反應REAC2A和反應REAC2B，所述反應REAC2B在所述反應REAC2A之後進行； 在所述反應REAC2A中，式（2）化合物與二異丙基氨基鋰反應； 在所述反應REAC2B中，使所述反應REAC2A的反應產物與甲基溴反應，得到式（3）化合物；所述步驟STEP3包括反應REAC3，在所述反應REAC3中，使式（3）化合物與HCl和水反應，得到所述式（4）化合物。
- 根據請求項1所述用於製備式（4）化合物的方法，其中在反應REAC1中，所述氯醛用作水合氯醛。
- 根據請求項1或2所述用於製備式（4）化合物的方法，其中反應REAC2A或反應REAC2B在溶劑SOLV2中進行，溶劑SOLV2是THF或甲基THF。
- 根據請求項3所述用於製備式（4）化合物的方法，其中反應REAC2A和反應REAC2B兩者都在溶劑SOLV2中進行，溶劑SOLV2是THF。
- 根據請求項3或4用於製備式（4）化合物的方法，其中根據請求項1所定義的二異丙基氨基鋰以在溶劑SOLV2中的溶液形式使用。
- 根據請求項3或4用於製備式（4）化合物的方法，其中根據請求項1所定義的甲基溴以在溶劑SOLV2中的溶液形式使用。
- 根據請求項1至6中任一項所述用於製備式（4）化合物的方法，其中根據請求項1所定義的水和HCl通過使用水溶液形式的HCl提供。
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