JP3259230B2

JP3259230B2 - Ｌ−カルニチンの製造方法

Info

Publication number: JP3259230B2
Application number: JP50968099A
Authority: JP
Inventors: ビョン，イル―ソク; キム，キョン−イル; ボン，チャン−ア
Original assignee: サムソンファインケミカルズカンパニリミテッド
Priority date: 1997-07-28
Filing date: 1998-06-17
Publication date: 2002-02-25
Anticipated expiration: 2018-06-17
Also published as: US6342034B1; EP1000014B1; WO1999005092A1; CN1265092A; DE69811083D1; KR19990013237A; CA2298664A1; DE69811083T2; EP1000014A1; JP2000516967A; KR100255039B1; ES2187033T3

Description

【発明の詳細な説明】［技術分野］本発明は、次の化学式１で示されるＬ−カルニチンの
製造方法に関するもので、より詳細には（Ｓ）−３−活
性化されたヒドロキシブチロラクトンを原料物質として
特定の反応条件下での開環反応、キラル中心の逆転化さ
れるエポキシ化反応、またトリメチルアミンの親核性置
換反応を行い、各反応は水溶液の状態で別途の精製過程
がなくても１つの反応器内で連続的に行われるので、産
業的な大量生産に特に有用なＬ−カルニチンの製造方法
に関するものである。

［背景技術］カルニチン（carnitine）は、立体構造的な特徴から
Ｌ−カルニチンとＤ−カルニチンの２つの立体的な鏡像
異性体が存在可能である。しかし、生体内でＤ−カルニ
チンは全く発見されず、Ｌ−カルニチンだけが存在して
いることが知られている。

ビタミンB_Tとして知られているＬ−カルニチンは、人
間をはじめ、動物体の生体組織内に存在してあらゆる核
心的な役割をするので、Ｌ−カルニチンの生理学的な役
割に対する対体系的な研究が多く行われて来た。特に、
Ｌ−カルニチンは生体内に存在してミトコンドリア膜を
通過することができない長鎖の脂肪酸と反応して脂肪酸
を通過可能な誘導体に変換し、脂肪酸が膜を通過してミ
トコンドリア内で酸化反応により分解されたエネルギー
源として脂肪酸が活用されるように助ける役割をする。

一方、従来のD,L−カルニチンラセミ体は医薬品や食
品添加剤のように各種の用途に用いられて来たが、Ｄ−
カルニチンは生体内でＬ−カルニチンが生理的の役割に
対して競争的な妨害作用を有すると知られている［Frit
z,I.B.,Schultz,S.K.,J.Biol.Chem.（1965）240 2188;R
oe,C.R.,Bohan,T.P.,Lancet（1982）1411.］。最近、D,
L−カルニチンをラセミ体として用いることよりも光学
的に純粋なＬ−カルニチンだけを選択的に使用する傾向
が増えており、光学的に純粋なＬ−カルニチンを得るた
めの活発な研究が行われて文献や特許に多く報告されて
いる。

光学的に純粋なＬ−カルニチンの製造に関する従来の
技術は次の通りである。

第１に、化学的な光学分割方法によると、D,L−カル
ニチンやその誘導体のラセミ体を光学的に純粋なキラル
光学分割剤と反応させて部分立体異性体を形成した後、
適切な溶媒の存在下で溶解度の差異で所望の形態の部分
立体異性体だけを分割して得た後、これを再び加水分解
して所望のＬ−カルニチンだけを得る方法である。この
時に用いられる光学分割剤としては、Ｄ−樟脳酸［米国
特許第4,254,053号（1981）］、Ｌ−酒石酸［ヨーロッ
パ特許第157,315号（1985）］、ジベンゾイル−Ｄ−酒
石酸［米国特許第4,933,490号（1990）］、ジベンゾイ
ル−Ｌ−酒石酸［米国特許第4,610,828号（1986）］、
Ｄ−マンデル酸［日本特許公開昭59−231,048号（198
4）］、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルタミン酸印本特許公開
平１−131,143号（1989）］が挙げられる。しかし、上
記化学的な光学分割方法では、高価な光学分割剤を使用
しているし、これを回収する段階が必須である。また、
部分立体異性体を形成して光学分割を行う再結晶段階で
注意深く再結晶しなければならない難しさがある。

第二に、他の方法として微生物や酸素を利用する生物
学的な方法がある。ブチロベタインを原料物質とし、各
種の有用な酸素を用いて立体選択的にヒドロキシ化反応
によりＬ−カルニチンを製造する［米国特許第4,371,61
8号（1983）、米国特許第5,187,093号（1993）］、或い
はクロトベタインを原料物質とし、適切な酵素を用いて
立体選択的に水和反応させて、Ｌ−カルニチンを製造す
る［米国特許第4,650,759号（1987）、米国特許第5,24
8,601号（1993）、ヨーロッパ特許第457,735号（199
1）］。しかし、上記方法は、約２〜３日の長い反応時
間がかかるし、化学的な反応とは異なり生物学的な反応
特性から反応濃度が極めて低い短所がある。

他の生物学的な方法としては、（Ｒ）−3,4−エポキ
シブチル酸とトリメチルアミンを反応させてＬ−カルニ
チンを製造する方法［Helvetica Chimica Acta,vol.70,
142−152（1987）；ヨーロッパ特許第237,983号（198
7）］が挙げられる。核心的な原料物質として用いられ
る（Ｒ）−3,4−エポキシブチル酸は、化学的な方法に
よりラセミック3,4−エポキシブチル酸のエステルを製
造した後、生物学的な方法によりこれを光学分割して立
体選択的に（Ｒ）−3,4−エポキシブチル酸のエステル
を得、これを再び生物学的な方法により加水分解を通じ
て製造する。上記方法は立体選択性は優れるが、生物学
的な反応特性から注意深い反応調節と約24時間の長い反
応時間がかかる問題点がある。

第３に、他の方法としては、天然物から容易に得るこ
とができるキラル原料を出発物質とし、Ｌ−カルニチン
を製造する方法が挙げられる。上記方法によると、Ｄ−
マンニトルを原料とし、各種の反応段階を通じてＬ−カ
ルニチンを製造する［ヨーロッパ特許第60,595号（198
2）］。上記方法は、反応段階が複雑で、テトラアセチ
ル鉛のような重金属を使用しなければならない問題があ
る。また、Ｄ−（Ｒ）−酒石酸からＬ−カルニチンを製
造する方法が知られている［Tetrahedron Letters,vol.
31,7323〜7326（1990）］。上記の場合でも製造工程が
長くて非常に複雑な問題がある。

一方、（Ｓ）−３−活性化されたヒドロキシブチロラ
クトンからＬ−カルニチンを製造する方法がある［米国
特許第5,473,104号（1995）］。上記方法によると、1.0
当量の（Ｓ）−３−メタンスルフォニルヒドロキシブチ
ロラクトンと2.0当量の25％トリメチルアミン水溶液を
混合し、密閉された容器内で常温で１時間にわたって攪
拌した後、追加的に100℃で16時間にわたって反応させ
て純粋なＬ−カルニチンを得るが、収率は言及されてい
ない。上記方法での推定経路としては、環状の開環反
応、キラル中心の逆転化されるエポキシ化反応、トリメ
チルアミンによる親核性置換反応が順次的に進行される
と述べている。

しかし、上記特許に提示された実施例に基いて再現性
を確認したが、Ｌ−カルニチンはほぼ得ることができな
かった。これをさらに正確に把握するために、反応液を
核磁気共鳴分析法にて分析した結果、Ｌ−カルニチンは
ほとんど存在しなかった。

過去に、光学的に純粋な３−ヒドロキシブチロラクト
ンの製造は難しいので、キラル原料としてはほとんど使
用されなかったが、最近では低価格の天然物であるＤ−
炭水化物と過酸化水素とから、酸化反応と連続的な環状
化反応により、低価格の（Ｓ）−３−ヒドロキシブチロ
ラクトンを容易にする方法が開発された［米国特許第5,
292,939号、第5,319,110号、第5,374,773号］。その結
果、（Ｓ）−３−ヒドロキシブチロラクトンは、多様な
キラル化合物の製造に核心的なキラル原料として用いら
れており、その使用範囲はさらに拡大すると展望され
る。

［発明の開示］本発明の発明者らは、上記Ｌ−カルニチンの製造方法
に鑑み、（Ｓ）−３−活性化されたヒドロキシブチロラ
クトンを原料物質として、開環反応、キラル中心の逆転
化されたエポキシ化反応、さらにトリメチルアミンの親
核性置換反応を実施し、各反応条件を特異的に設定すれ
ば各反応段階別の製造収率及び純度が高く、別途の精製
過程がなくても１つの反応器内で反応（one−pot react
ion）ができることを見いだして本発明を完成した。

従って、本発明は、水溶液の状態で低価格の化合物を
用いて高い製造収率と高純度のＬ−カルニチンを製造す
る方法を提供することにその目的がある。

［発明を実施するための最良の形態］本発明は、（Ｓ）−３−活性化されたヒドロキシブチ
ロラクトンからＬ−カルニチンを製造することにおい
て、次の化学式２で示される（Ｓ）−３−活性化された
ヒドロキシブチロラクトンを水溶媒下で開環反応させて
次の化学式３で示される４−ヒドロキシ−３−活性化さ
れたヒドロキシブチル酸を製造し；上記化学式３で示さ
れる４−ヒドロキシ−３−活性化されたヒドロキシブチ
ル酸を塩基の存在下でキラル中心の逆転化反応をさせ、
次の化学式４で示される3,4−エポキシブチル酸の塩を
製造した後；上記化学式４で示される3,4−エポキシブ
チル酸の塩とトリメチルアミンを親核性置換反応させて
次の化学式１で示されるＬ−カルニチンを製造すること
をその特徴とする。

なお、上記で、Ｒはアルキルスルフォニル基、アリル
スルフォニル基、アシル基或いは燐酸基であり;Mは用い
られた塩基により決定され、ナトリウム、カリウム、リ
チウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、テトラ
ブチルアンモニウムおよびベンジルトリメチルアンモニ
ウムのいずれかである。

このような本発明をより詳細に説明すると次のようで
ある。

本発明は、既存の（Ｓ）−３−活性化されたヒドロキ
シブチロラクトンからＬ−カルニチンを製造する方法と
は異なってキラル中心を逆転化して高収率及び高純度の
Ｌ−カルニチンを製造する非常に経済的な方法に関する
ものである。

本発明によるＬ−カルニチンの製造方法を簡略に示せ
ば次の反応式１である。

上記で、Ｒはヒドロキシ基を活性化させるために導入
したものであり、例えばアルキル或いはアリルスルフォ
ニル基、アシル基或いは燐酸基であり;Mは用いられた塩
基により決定され、例えば塩基として水酸化ナトリウ
ム、メトキシドナトリウム、エトキシドナトリウム、ｔ
−ブトキシドナトリウムを用いた時のＭはナトリウムで
あり、塩基として水酸化カリウムを用いた時のＭはカリ
ウムであり、塩基として水酸化リチウムを用いた時のＭ
はリチウムであり、塩基として水酸化マグネシウムを用
いた時のＭはマグネシウムであり、塩基として水酸化カ
ルシウムを用いた時のＭはカルシウムであり、塩基とし
て水酸化バリウムを用いた時のＭはバリウムであり、塩
基としてテトラブチルアンモニウムの水酸化物を用いた
時のＭはテトラブチルアンモニウムであり、塩基として
ベンジルトリメチルアンモニウムの水酸化物を用いた時
のＭはベンジルトリメチルアンモニウムである。

本発明から出発物質として上記化学式２で示される
（Ｓ）−３−活性化されたヒドロキシブチロラクトン
は、（Ｓ）−３−ヒドロキシブチロラクトンのヒドロキ
シ基を親核性置換反応をさせるために活性化させた化合
物である。

ヒドロキシ基を活性化させる方法は各種の化学的方法
があるが、一般的方法の例としてはスルフォニル化反
応、アシル化反応、燐酸化反応等が挙げられる。上記方
法から一番代表的な反応はスルフォニル化反応である。
スルフォニル化剤としては、アルキルスルホン酸の無水
物、酸化アルキルスルフォニル或いは塩化アリルスルフ
ォニルを用いる。この時、アルキルスルフォニルは１〜
12の炭素原子数を有するアルキルスルフォニル或いはハ
ロアルキルスルフォニルであり、上記化合物の具体的な
例としては、メタンスルフォニル、エタンスルフォニ
ル、イソプロパンスルフォニル、クロロメタンスルフォ
ニル、トリフルオロメタンスルフォニル、クロロエタン
スルフォニル等が挙げられる。アリルスルフォニルはベ
ンゼンスルフォニル；トルエンスルフォニル；クロロベ
ンゼンスルフォニル或いはブロモベンゼンスルフォニル
等のハロアリルスルフォニル；ナフタレンスルフォニ
ル;1〜４の炭素原子数を有するメトキシベンゼンスルフ
ォニル等のアルコキシアリルスルフォニル；ニトロアリ
ルスルフォニル等である。活性化反応を通じて製造され
た上記化学式２で示される化合物の具体的な例として
は、（Ｓ）−３−アルキルスルフォニルヒドロキシブチ
ロラクトン、（Ｓ）−アリルスルフォニルヒドロキシブ
チロラクトン等が挙げられる。特に、一般的に用いられ
る化合物は（Ｓ）−メタンスルフォニルヒドロキシブチ
ロラクトンである。

第１の反応過程は、上記化学式２で示される（Ｓ）−
３−活性化されたヒドロキシブチロラクトンの開環反応
である。

本発明における開環反応は、エステル基を加水分解す
る反応と類似であるが、反応機構的に化学式２で示され
る化合物のカルボニル基のβ−位置にある離脱されやす
い３−活性化されたヒドロキシ基が存在するので、通常
的な加水分解方法によっては全く不可能である。上記問
題に鑑み、一般的によく知られている各種の加水分解反
応を実施したが、化学式２で示される化合物が目的とす
るとおりに開環されなかったので、本発明で目指す化学
式３で示される化合物を得ることができなかった。例え
ば、水酸化ナトリウムの存在下で水を溶媒として加水分
解する方法は非可逆反応であり、定量的な加水分解反応
が進むと知られているが、化学式２で示される化合物の
中で３−メタンスルフォニルヒドロキシブチロラクトン
を用いて開環反応を行った時、スルフォニルヒドロキシ
基（−OR）の除去された化合物が主に得られた。水酸化
ナトリウム以外にも塩基として水酸化カリウム等の無機
塩基類、トリエチルアミン、ピリジン等の有機アミン類
のように多くの塩基を用いて開環反応を実施したが、や
はりスルフォニルヒドロキシ基（−OR）の除去された化
合物が主な生成物として生成され、所望の物質をほとん
ど得ることができなかった。特に、米国特許第5,473,10
4号（1995）に基き、１当量の（Ｓ）−３−メタンスル
フォニルヒドロキシブチロラクトンと塩基として１〜２
当量の25％トリメチルアミン水溶液を混合した後、常温
で攪拌して反応させても開環反応は進まず、10分内でメ
タンスルフォニル基の離脱した化合物（フラノン）だけ
がほぼ定量的に形成されたことを核磁気共鳴分析法によ
り確認した。即ち、上記のような反応条件下でＬ−カル
ニチンが生成されなかった。

一方、上記開環反応から（Ｓ）−３−活性化されたヒ
ドロキシ基（−OR）の影響を調べるために、ヒドロキシ
基が活性化されない３−ヒドロキシブチロラクトンを同
じ条件下で反応を進めたところ、脱水反応が進まず、所
望の3,4−ヒドロキシブチル酸を定量的に得ることがで
きた。

上記実験結果に基き、上記化学式２で示される（Ｓ）
−３−活性化されたヒドロキシブチロラクトンのα−位
置にある水素は、カルボニル基の影響により酸性度が大
きくなって、塩基はカルボニル基を攻撃する前にα−位
置にある水素を先に攻撃してスルフォニルヒドロキシ基
が離脱されると判断される。

上記結果に鑑み、カルボニル基のα−位置にある水素
が酸性条件下では除去されずに、安定であろうと予測し
て酸触媒下で開環反応を行った。この時、酸触媒として
は、硫酸、塩酸、燐酸等の無機酸或いはメタンスルホン
酸、トルエンスルホン酸、樟脳酸等の有機酸が用いられ
る。また、反応溶媒は、水を単独溶媒として使用する
が、出発物質である（Ｓ）−３−活性化されたヒドロキ
シブチロラクトンの溶解度を高めるために、水と混合可
能な有機溶媒、例えば１〜４の炭素原子数を有するアル
コール、テトラヒドロフラン及びアセトニトリルの中か
ら選ばれたものを一緒に使用することもできる。水と有
機溶媒の混合比は約95:5（v/v）〜50:50（v/v）が望ま
しい。

その例としては、上記化学式２で示される化合物の中
で３−メタンスルフォニルヒドロキシブチロラクトンを
使用し、水を溶媒として0.1当量の硫酸触媒下で50℃で
３時間にわたって攪拌した。その反応液を核磁気共鳴分
析法により分析した結果、目的とする化学式３で示され
る化合物が存在していることを確認することができた。

一方、酸触媒を添加せずに反応させると、反応の初期
に少量の３−メタンスルフォニルヒドロキシブチロラク
トンが分解され、メタンスルフォニルヒドロキシ基の除
去されたフラノンと共にメタンスルホン酸が生成され、
生成されたメタンスルホン酸は結局に酸触媒として開環
反応が進まれることを確認することができた。しかし、
酸触媒が別に添加されないと、反応速度が２倍以上にお
そくなり、分解反応のような副反応が進んで目的とする
３−メタンスルフォニルヒドロキシブチル酸の収率は低
くなる。即ち、反応の初期に別に酸触媒を投入しなくて
も自ら生成された酸触媒により開環反応は起ることがで
きるが、実際反応では酸触媒を用いることが反応速度及
び収率面でさらに望ましい。

上記開環反応は可逆反応であるので、出発物質と所望
の開環化合物が同時に反応液内に存在しており、化学式
３で示される開環化合物だけを得るために、溶媒を除去
して開環化合物を分離しようとすれば上記開環化合物の
環状が再び閉まって出発物質に還元される問題がある。

従って、水溶液層を有機溶媒で抽出して未反応の出発
物質を分離・回収する方法を試行した。すなわち、化学
式２で示される（Ｓ）−３−メタンスルフォニルヒドロ
キシブチロラクトンを、D₂O溶液から硫酸を触媒として
開環反応を行った後、反応をCH₂Cl₂により抽出して未反
応の出発物質を回収する実験を実施した。これを核磁気
共鳴分析器により分析した結果、CH₂Cl₂溶液には用いら
れた化学式２で示される37mol％の化合物が含まれてお
り、D₂O溶液内には化学式３で示される63mol％の開環化
合物が含まれた。また、実際的な反応から回収された
（Ｓ）−３−メタンスルフォニルヒドロキシブチロラク
トンは極めて純粋な状態であったし、追加の精製過程が
なくても開環反応に直接使用することができた。

上記実験結果によると、化学式３で示される開環化合
物は水層に存在したが、有機層には存在しなかった。未
反応物質である化学式２で示される化合物は有機層には
存在したが、水層には存在しなかったので、非常に満足
できる結果を得ることができた。また、水層に存在した
化学式３で示される化合物の純度はさらに精製せずに次
の反応に使用することができるほど極めて純粋で、水溶
液の状態で安定して常温で12時間にわたって保管しても
再び環状化される反応がほとんど進まないことが確認さ
れた。開環されない（Ｓ）−３−メタンスルフォニルヒ
ドロキシブチロラクトンを回収するための溶媒として
は、上に述べたジクロロメタン以外にも、水と混ぜない
溶媒としてクロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロ
ロエタン等のハロアルカン、ベンゼンやトルエン等の芳
香族溶媒、エチルエーテル、プロピルエーテル等の多様
な溶媒が用いられる。

次の反応は、上記化学式３で示される開環化合物を塩
基の存在下で立体選択的にキラル中心の逆転化されるエ
ポキシ化反応により光学的に純粋な上記化学式４で示さ
れる3,4−エポキシブチル酸を製造する段階であり、現
在までもこのような反応は文献に載ったことがない。

上記開環反応により得られた上記化学式３で示される
４−ヒドロキシ−３−活性化されたヒドロキシブチル酸
を、塩基の存在下でエポキシ化により逆転化反応を行っ
た。先ず、代表的な物質として上記開環反応から得られ
た４−ヒドロキシ−３−メタンスルフォニルヒドロキシ
ブチル酸の水溶液を使用し、2.3当量の水酸化ナトリウ
ムを塩基として用いて、常温で水溶液の状態で反応を実
施した。

上記反応は、常温で30分以下の短い時間に進まれる優
れた反応性を示した。反応液を核磁気共鳴分析法により
分析して90％以上の転換率を確認することができたし、
反応液を酸性化させてからエチルエーテルで抽出して
（Ｒ）−3,4−エポキシブチル酸（収率:55％）を得るこ
とができた。

本発明によるエポキシ化反応では、塩基として無機塩
基を選んで使用するとか有機塩基を選んで使用しても良
い結果を得ることができる。本発明により用いられる塩
基の種類を具体的に例示すると、水酸化カリウム、水酸
化ナトリウム、水酸化リチウム等の多様なアルカリ金属
水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水
酸化バリウム等の多様なアルカリ土類金属水酸化物；メ
トキシドナトリウム、エトキシドナトリウム、ｔ−ブト
キシドドナトリウム等のアルカリ金属アルコキシド；テ
トラブチルアンモニウムの水酸化物、ベンジルトリメチ
ルアンモニウムの水酸化物等の４次アミン水酸化物;NR¹
R²R³（ただし、R¹、R²及びR³は、それぞれ２〜７の炭素
原子数を有するアルキル基）、NHR⁴R⁵（ただし、R⁴及び
R⁵は、それぞれ２〜７の炭素原子数を有するアルキル
基）、NH₂R⁶（ただし、R⁶はそれぞれ３〜９の炭素原子
数を有するアルキル基）等のアルキルアミンとして、例
えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピ
ルアミン、ジプロピルアミン、ジブチルアミン、ｔ−ブ
チルアミン等である。

一方、用いられる塩基の例は塩基性の程度や種類によ
り変化するが、約1.0〜4.0当量を用いることが望まし
い。

上記結果に基き、カルボキシル基ではないエステル基
を有する４−ヒドロキシ−３−メタンスルフォニルヒド
ロキシブチル酸のメチルエステルを、溶媒であるテトラ
ヒドロフランの存在下で塩基として水素化ナトリウムを
用いてエポキシ化を試したが、所望のエポキシ化された
化合物は得られず、メタンスルフォニル基の離脱された
化合物だけを得ることができた。

上記結果は、カルボキシル基の塩基による陰イオンの
形成は極めて重要であることを確認している。これはカ
ルボニル基のα−位置の水素において、その酸性度が高
くて塩基により攻撃されやすいからであると判断され
る。本反応段階でメタンスルフォニルヒドロキシ基（−
OMs）の離脱反応が進まない理由は、４−ヒドロキシ−
３−メタンスルフォニルヒドロキシブチル酸のカルボキ
シル基が陰イオンを帯びる場合には、その陰イオンの影
響のためにα−位置の水素の酸性度が低くなって塩基に
より攻撃されにくいからであると判断される。

最終の製造過程は、上記から得られた（Ｒ）−3,4−
エポキシブチル酸とトリメチルアミンを反応させてＬ−
カルニチンを製造する方法は公知方法［J.Org.Chem.,vo
l.49,3707〜3711（1984）;Helvetica Chimica Aca,vol.
70,142〜152（1987）；ヨーロッパ特許第237,983号（19
87）］と類似である。

上記反応から得られた3,4−エポキシブチル酸のナト
リウム塩を分離せずに、すぐ反応液に２当量の25％トリ
メチルアミン水溶液を加え、45℃で２時間にわたって攪
拌してＬ−カルニチンを得る。反応物からＬ−カルニチ
ンを分離精製する方法は通常的な方法により実施し、望
ましくは陽イオン交換樹脂（Amerlite IR−120:rohm ＆
Haas社商品名）を使用することである。陽イオン交換
樹脂（Amberlite IR−120:前出商品名）による分離精製
する方法によると、得られたＬ−カルニチンの光学純度
は95％以上であり、収率は約55％以上である。また、エ
ポキシ化反応の時に形成される3,4−エポキシブチル酸
のナトリウム塩を硫酸で中和させて3,4−エポキシブチ
ル酸に変換した後、これをトリメチルアミンと反応させ
ても類似な結果を得ることができる。

上に述べたように、本発明によるＬ−カルニチンの製
造方法は、上記化学式２で示される（Ｓ）−３−活性化
されたヒドロキシブチロラクトンを原料物質として開環
反応、エポキシ化によるキラル中心の逆転化反応、親核
性置換反応を順序に実施し、硫酸、水酸化ナトリウム、
トリメチルアミン等のような低価格の化合物を用いて水
溶液の状態で別の精製過程がなくても１つの反応器内で
連続的に反応を実施して産業的に有用なＬ−カルニチン
の製造方法であることがわかる。

一方、本発明の核心的な反応の１つとしてエポキシ化
反応によるキラル中心の逆転化は親核性置換反応の一種
であり、化学的反応の特性から原料物質として（Ｓ）−
３−活性化されたヒドロキシブチロラクトンの代りに
（Ｒ）−３−活性化されたヒドロキシブチロラクトンを
使用すればＤ−カルニチンも製造することができる。

このような本発明を実施例に基いて詳しく説明する
が、本発明は上記実施例により限定されるものではな
い。

実施例1:（Ｓ）−３−メタンスルフォニルヒドロキシ−
ブチロラクトンの製造 250mlの反応器に（Ｓ）−３−ヒドロキシ−γ−ブチ
ロラクトン（10.2g、0.10mol）、塩化メタンスルフォニ
ル（18.3g、0.16mol）及びジクロロメタン（100ml）を
入れた後、０℃で50％トリエチルアミン−ジクロロメタ
ン溶液（30.4g、0.15mmol）を１時間にわたって滴加・
注入した。

滴加した後、０℃を維持しながら、３時間にわたって
攪拌した。反応液を蒸溜水（100ml）で二回抽出して生
成された塩を除去し、ジクロロメタン溶液を硫酸マグネ
シウムで乾燥・濾過してから、減圧蒸溜器により溶媒を
減圧下で徐々に濃縮して固体を得た。得られた固体をジ
クロロメタンとｎ−ヘキサンで再結晶化し、結晶を濾過
・乾燥して純粋な（Ｓ）−３−メタンスルフォニルヒド
ロキシブチロラクトン（14.4g、収率:80％）を得た。

¹H−NMR（アセトン−d₆,ppm）：δ2.7−3.2（m,2H,−
CH₂CO−）,3.2（s,3H,CH₃SO₃−）,4.5−4.8（m,2H,O−C
H₂CH（OMs）−）,5.5−5.6（（m,1H,O−CH₂CH（OMs）
−）。

¹³C−NMR（アセトン−d₆,ppm）：δ35.31（−CH₂CO
−）,37.97（CH₃SO₃−）,73.41（Ｏ−CH₂CH（OMs）
−）,174.45（−CH₂CO−）。

実施例2:L−カルニチンの製造 250mlの反応器に（Ｓ）−３−メタンスルフォニルヒ
ドロキシブチロラクトン（10.0g、55.6mmol）、水（100
ml）及び濃縮された硫酸（0.549g、5.60mmol）を入れた
後、50℃で３時間にわたって攪拌させた。反応液を常温
で冷却させた後、ジクロロメタン（100ml）で二回抽出
した。未反応の（Ｓ）−３−メタンスルフォニルヒドロ
キシブチロラクトンを回収（回収量:3.7g）し、水溶液
の層に所望の（Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メタンスル
フォニルヒドロキシブチル酸が存在した。

得られた（Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メタンスルフ
ォニルヒドロキシブチル酸（35.0mmol）の含まれた反応
液に3N水酸化ナトリウム水溶液（27.1ml、81.3mmol）を
入れた後、常温で10分にわたって攪拌させた。水溶液の
層には所望の（Ｒ）−3,4−エポキシブチル酸のナトリ
ウム塩が存在し、反応液に25w％トリメチルアミン水溶
液（16.5g、69.8mmol）を入れた後、45℃で２時間にわ
たって攪拌させた。反応液を減圧下で蒸溜して大部分の
溶媒を除去し、少量の水に溶かして陽イオン交換樹脂
（Amberite 1R−120:前出商品名）を満たしたカラムに
入れた後、純水を流して不純物を除去した。pHが７に到
達すると、２％アンモニア水溶液を流してＬ−カルニチ
ンの含まれた水溶液を得、減圧下で溶媒を除去した。70
℃でイソプロパノールに溶かしてから溶けなかった微量
の不純物を濾過して除去した。これを減圧下で再び濃縮
させた後、イソプロパノールとアセトンの混合溶媒によ
り再結晶して純粋なＬ−カルニチン（3.1g、収率:55
％）が得られた。

［α］_D ²⁵＝−30（c2,H₂O）［文献値：［α］D25＝−3
1］ ¹H−NMR（D₂O,ppm）：δ2.3（m,2H,−CO₂CO−）,3.1
（s,9H,（CH₃）₃N⁺−）,3.3（m,2H,（CH₃）₃N⁺−CH
₂−）,4.4（m,1H,CH（OH）−）。

¹³C−NMR（D₂O,ppm）：δ35.31（−CH₂CO−）,37.97
（CH₃SO₃−）,73.41（Ｏ−CH₂CH（OMs）−）,174.45
（−CH₂CO−）。

実施例3:（Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メタンスルフォ
ニルヒドロキシブチル酸の製造 25mlの反応器に（Ｓ）−３−メタンスルフォニルヒド
ロキシブチロラクトン（1.0g、5.6mmol）、D₂O（10ml）
及び濃縮された硫酸（0.0549g、0.56mmol）を入れた
後、50℃で３時間にわたって攪拌させた。反応液を常温
で冷却させた後、ジクロロメタン（10ml）で二回抽出し
た。未反応の（Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メタンスル
フォニルヒドロキシブチル酸が極めて純粋な状態で存在
したことを核磁気共鳴分析法により確認した。

¹H−NMR（D₂O,ppm:δ2.6−2.8（m,2H,−CH₂CO₂H−）,
3.1（s,OSO₂CH₃）,3.6−3.9（m,2H,HOCH₂）,4.9−5.1
（m,1H,CH（OMs）−）。

¹³C−NMR（D₂O,ppm）：δ36.27（−CH₂CO₂H−）,38.1
5（OSO₂CH₃）,62.94（−CH（OMs）−）,80.81（HOCH
₂−）,174.04（−CH₂CO₂H）。

実施例4:（Ｒ）−3,4−エポキシブチル酸のナトリウム
塩の製造上記実施例３から得た（Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−
メタンスルフォニルヒドロキシブチル酸の含まれた反応
液に3N水酸化ナトリウム水溶液（2.7ml、8.1mmol）を入
れた後、常温で10分にわたって攪拌させた。反応液に所
望の（Ｒ）−3,4−エポキシブチル酸のナトリウム塩が
極めて純粋な状態で存在したことを核磁気共鳴分析法に
より確認した。

¹H−NMR（D₂O,ppm）：δ2.3−2.5（m,2H,−CH₂−CO₂N
a）,2.6−2.9（m,2H）,3.2−3.3（m,1H）。

¹³C−NMR（D₂O,ppm）：δ40.87（−CH₂−CO₂Na）,48.
24（−CH₂）,51.08（３−CH）,179.41（−CO₂Na）。

実施例5:（Ｒ）−3,4−エポキシブチル酸のナトリウム
塩の製造上記実施例３から得た（Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−
メタンスルフォニルヒドロキシブチル酸の含まれたD₂O
反応液にメトキシドナトリウム（438mg、8.11mmol）を
入れた後、常温で20分にわたって攪拌させた。反応液層
に所望の（Ｒ）−3,4−エポキシブチル酸のナトリウム
塩が存在したことを核磁気共鳴分析法により確認した。

¹H−NMR（D₂O,ppm）：δ2.3−2.5（m,2H,CH₂−CO₂N
a）,2.6−2.9（m,2H）,3.2−3.3（m,1H,3−Ｈ）。

¹³C−NMR（D₂O,ppm）：δ40.89（−CH₂−CO₂Na）,48.
25（４−CH₂）,51.10（３−CH）,179.37（−CO₂Na）。

実施例6:（Ｒ）−3,4−エポキシブチル酸のカルシウム
塩の製造上記実施例３から得た（Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−
メタンスルフォニルヒドロキシブチル酸の含まれたD²O
反応液に水酸化カルシウム（340mg、4.59mmol）を入れ
た後、常温で20分にわたって攪拌させた。反応液層に所
望の（Ｒ）−3,4−エポキシブチル酸のカルシウム塩が
存在したことを核磁気共鳴分析法により確認した。

¹H−NMR（D₂O,ppm）：δ2.3−2.4（m,2H,CH₂−CO₂N
a）,2.5−2.8（m,2H）,3.2−3.3（m,1H,3−Ｈ）。

¹³C−NMR（D₂O,ppm）：δ40.78（−CH₂−CO₂Na）,48.
25（４−CH₂）,51.05（３−CH）,179.52（−CO₂Na）。

実施例7:（Ｒ）−3,4−エポキシブチル酸のテトラブチ
ルアンモニウム塩の製造上記実施例３から得た（Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−
メタンスルフォニルヒドロキシブチル酸の含まれたD₂O
反応液にテトラブチルアンモニウム水酸化物の1.0Mメタ
ノール溶液（8.12ml、8.12mmol）を入れた後、常温で30
分にわたって攪拌させた。反応液層に所望の（Ｒ）−3,
4−エポキシブチル酸のテトラブチルアンモニウム塩が
存在したことを核磁気共鳴分析法により確認した。

¹H−NMR（D₂O,ppm）：δ2.2−2.3（m,2H,CH₂−CO₂Nbu
N₄）,2.5−2.8（m,2H）,3.2−3.3（m,1H,3−Ｈ）。

¹³C−NMR（D₂O,ppm）：δ41.09（−CH₂−CO₂NBu₄）,4
8.23（４−CH₂）,51.14（３−CH）,178.54（−CO₂NB
u₄）。

実施例8:（Ｒ）−3,4−エポキシブチル酸のトリエチル
アミン塩の製造上記実施例３から得た（Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−
メタンスルフォニルヒドロキシブチル酸の含まれたD₂O
反応液にトリメチルアミン（790mg、7.81mmol）を入れ
た後、常温で30分にわたって攪拌させた。反応液層に所
望の（Ｒ）−3,4−エポキシブチル酸のトリエチルアミ
ン塩が存在したことを核磁気共鳴分析法により確認し
た。

¹H−NMR（D₂O,ppm）：δ2.3−2.4（m,2H,CH₂−CO₂HNE
t₃）,2.5−2.8（m,2H）,3.1−3.2（m,1H,3−Ｈ）。

¹³C−NMR（D₂O,ppm）：δ40.94（−CH₂−CO₂HNEt₃）,
48.15（４−CH₂）,51.04（３−CH）,178.97（−CO₂HNEt
₃）。

実施例9:（Ｒ）−3,4−エポキシブチル酸ジイソプロピ
ルアミン塩の製造上記実施例３から得た（Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−
メタンスルフォニルヒドロキシブチル酸の含まれたD₂O
反応液にジイソプロピルアミン（790mg、7.81mmol）を
入れた後、常温で２時間にわたって攪拌させた。反応液
層に所望の（Ｒ）−3,4−エポキシブチル酸のジイソプ
ロピルアミン塩が存在したことを核磁気共鳴分析法によ
り確認した。

¹H−NMR（D₂O,ppm）：δ2.2−2.4（m,2H,CH₂−CO₂NH
（Ｈ）Prⁱ ₂）,2.5−2.8（m,2H）,3.1−3.2（m,1H,3−
Ｈ）。

¹³C−NMR（D₂O,ppm）：δ40.92（−CH₂−CO₂HN（Ｈ）
Prⁱ ₂）,48.12（４−CH₂）,51.02（３−CH）,178.95（−
CO₂HN（Ｈ）Prⁱ ₂）。

実施例10:（Ｒ）−3,4−エポキシブチル酸のｔ−ブチル
アミン塩の製造上記実施例３から得た（Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−
メタンスルフォニルヒドロキシブチル酸の含まれたD2O
反応液にｔ−ブチルアミン（571mg、7.81mmol）を入れ
た後、常温で４時間にわたって攪拌させた。反応液層に
所望の（Ｒ）−3,4−エポキシブチル酸のｔ−ブチルア
ミン塩が存在したことを核磁気共鳴分析法により確認し
た。

¹H−NMR（D₂O,ppm）：δ2.1−2.4（m,2H,CH₂−CO₂HNH
₂BU^t）,2.5−2.8（m,2H）,3.1−3.2（m,1H,3−Ｈ）。

¹³C−NMR（D₂O,ppm）：δ40.88（−CH₂−CO₂HNH₂B
U^t）,48.13（４−CH₂）,51.03（３−CH）,179.10（−CO
₂HNH₂BU^t）。

［産業上の利用可能性］本発明によるＬ−カルニチンの製造方法は、有機溶媒
の使用量を減らして水溶液の状態で低価格の化合物を用
いるし、製造収率及び純度が高くて別の精製過程がなく
ても１つの反応器内で連続的に実施することができるの
で、産業的に非常に有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者キム，キョン−イル大韓民国 305―390，デジョン，ユソン −ク，ジョンミン−ドン，462―５，セゾンアパート 108―504 (72)発明者ボン，チャン−ア大韓民国 305―390，デジョン，ユソン −ク，ジョンミン−ドン，364―７ (56)参考文献特開平６−311888（ＪＰ，Ａ) 米国特許5473104（ＵＳ，Ａ) 国際公開99／3850（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07C 227/32 C07C 227/08 C07C 229/22 ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】（Ｓ）−３−活性化されたヒドロキシブチ
ロラクトンからＬ−カルニチンを製造する方法におい
て、次の化学式２で示される（Ｓ）−３−活性化された
ヒドロキシブチロラクトンを水もしくは水と有機溶媒か
らなる混合溶媒に溶解させた状態で、酸触媒の存在下で
開環反応させて次の化学式３で示される４−ヒドロキシ
−３−活性化されたヒドロキシブチル酸を生成させ；下記化学式３で示される４−ヒドロキシ−３−活性化さ
れたヒドロキシブチル酸を塩基の存在下でキラル中心の
逆転化反応をさせ、次の化学式４で示される3,4−エポ
キシブチル酸の塩を生成した後；下記化学式４で示される3,4−エポキシブチル酸の塩と
トリメチルアミンを親核性置換反応させることを特徴と
する次の化学式１で示されるＬ−カルニチンの製造方
法。上記式中、Ｒはアルキルスルフォニル基、アリルスルフ
ォニル基、アシル基或いは燐酸基であり;Mは用いられた
塩基により決定される、ナトリウム、カリウム、リチウ
ム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、テトラブチ
ルアンモニウムおよびベンジルトリメチルアンモニウム
のいずれかである。
【請求項２】上記Ｒは、１〜12の炭素原子数を有するア
ルキルスルフォニル基或いはハロアルキルスルフォニル
基、ベンゼンスルフォニル基、トルエンスルフォニル
基、ハロベンゼンスルフォニル基、ナフタレンスルフォ
ニル基、アルコキシベンゼンスルフォニル基及びニトロ
ベンゼンスルフォニル基の中から選ばれたことを特徴と
する請求項１のＬ−カルニチンの製造方法。
【請求項３】上記Ｒは、メタンスルフォニル基であるこ
とを特徴とする請求項２のＬ−カルニチンの製造方法。
【請求項４】上記開環反応は、単独溶媒として水、或い
は有機溶媒との混合溶媒の存在下で行われることを特徴
とする請求項１のＬ−カルニチンの製造方法。
【請求項５】上記有機溶媒は、１〜４の炭素原子数を有
するアルコール、テトラヒドロフラン及びアセトニトリ
ルの中から選ばれたことを特徴とする請求項４のＬ−カ
ルニチンの製造方法。
【請求項６】上記酸触媒は、硫酸、塩酸、燐酸、メタン
スルホン酸、トルエンスルホン酸或いは樟脳酸の中から
選ばれたことを特徴とする請求項１のＬ−カルニチンの
製造方法。
【請求項７】上記逆転下反応は、アルカリ金属水酸化
物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属アルコキ
シド及び４次アミン水酸化物の中から選ばれた塩基の存
在下で行われることを特徴とする請求項１のＬ−カルニ
チンの製造方法。
【請求項８】上記アルカリ金属水酸化物は、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム及び水酸化リチウムの中から選
ばれたことを特徴とする請求項７のＬ−カルニチンの製
造方法。
【請求項９】上記アルカリ土類金属水酸化物は、水酸化
マグネシウム、水酸化カルシウム及び水酸化バリウムの
中から選ばれたことを特徴とする請求項７のＬ−カルニ
チンの製造方法。
【請求項１０】上記アルカリ金属アルコキシドは、メト
キシドナトリウム、エトキシドナトリウム及びｔ−ブト
キシドナトリウムの中から選ばれたことを特徴とする請
求項７のＬ−カルニチンの製造方法。
【請求項１１】上記４次アミン水酸化物は、テトラブチ
ルアンモニウム水酸化物及びベンジルトリメチルアンモ
ニウム水酸化物の中から選ばれたことを特徴とする請求
項７のＬ−カルニチンの製造方法。
【請求項１２】上記逆転化反応は、塩基であるアルキル
アミンの存在下で行われることを特徴とする請求項１の
Ｌ−カルニチンの製造方法。
【請求項１３】上記アルキルアミンは、NR¹R²R³（ただ
し、R¹、R²及びR³はそれぞれ２〜７の炭素原子数を有す
るアルキル基）であることを特徴とする請求項12のＬ−
カルニチンの製造方法。
【請求項１４】上記アルキルアミンは、NHR⁴R⁵（ただ
し、R⁴及びR⁵はそれぞれ２〜７の炭素原子数を有するア
ルキル基）であることを特徴とする請求項12のＬ−カル
ニチンの製造方法。
【請求項１５】上記アルキルアミンは、NH₂R⁶（ただ
し、R⁶はそれぞれ３〜９の炭素原子数を有するアルキル
基）であることを特徴とする請求項12のＬ−カルニチン
の製造方法。
【請求項１６】上記塩基は、1.0〜4.0の当量比で用いら
れることを特徴とする請求項７及び12のＬ−カルニチン
の製造方法。
【請求項１７】上記親核性置換反応物質としてトリメチ
ルアミンを用いることを特徴とする請求項１のＬ−カル
ニチンの製造方法。