JPH06172300A - ３−含硫基置換−２−ベンジルプロピオン酸類の製造法、その中間体及びその製造法 - Google Patents
３−含硫基置換−２−ベンジルプロピオン酸類の製造法、その中間体及びその製造法Info
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- JPH06172300A JPH06172300A JP4324330A JP32433092A JPH06172300A JP H06172300 A JPH06172300 A JP H06172300A JP 4324330 A JP4324330 A JP 4324330A JP 32433092 A JP32433092 A JP 32433092A JP H06172300 A JPH06172300 A JP H06172300A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Landscapes
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 ３−含硫基置換−２−ベンジリデンプロピオ
ン酸類を、次の一般式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ） 【化１】 から選ばれるルテニウム光学活性ホスフィン錯体を触媒
として不斉水素化することを特徴とする３−含硫基置換
−２−ベンジルプロピオン酸類の製造法。３−ハロゲノ
−２−ベンジリデンプロピオン酸類にチオール類を反応
せしめて３−チオ基置換体となし、次いでこれを酸化し
て３−スルフィニル基置換体又は３−スルホニル置換体
とすることを特徴とする３−含硫基置換−２−ベンジリ
デンプロピオン酸類の製造法。 【効果】 本発明によれば、レニン阻害剤、レトロウイ
ルスプロテアーゼ阻害剤等の医薬品中間体として有用な
３−含硫基置換−２−ベンジルプロピオン酸類を高い光
学純度で高収率にて製造することができる。
ン酸類を、次の一般式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ） 【化１】 から選ばれるルテニウム光学活性ホスフィン錯体を触媒
として不斉水素化することを特徴とする３−含硫基置換
−２−ベンジルプロピオン酸類の製造法。３−ハロゲノ
−２−ベンジリデンプロピオン酸類にチオール類を反応
せしめて３−チオ基置換体となし、次いでこれを酸化し
て３−スルフィニル基置換体又は３−スルホニル置換体
とすることを特徴とする３−含硫基置換−２−ベンジリ
デンプロピオン酸類の製造法。 【効果】 本発明によれば、レニン阻害剤、レトロウイ
ルスプロテアーゼ阻害剤等の医薬品中間体として有用な
３−含硫基置換−２−ベンジルプロピオン酸類を高い光
学純度で高収率にて製造することができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は３−含硫基置換−２−ベ
ンジルプロピオン酸類、更に詳しくは、レニン阻害剤、
レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤等の医薬品中間体と
して有用な次の一般式（１）
ンジルプロピオン酸類、更に詳しくは、レニン阻害剤、
レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤等の医薬品中間体と
して有用な次の一般式（１）
【０００２】
【化９】
【０００３】（式中、Ｒ1 は水素原子又は炭素数１〜４
のアルキル基又は置換基を有してもよいベンジル基を、
Ｒ2 は炭素数１〜４のアルキル基、置換基を有してもよ
いアリール基又は置換基を有してもよいベンジル基を、
ｎは０〜２の整数を示す）
のアルキル基又は置換基を有してもよいベンジル基を、
Ｒ2 は炭素数１〜４のアルキル基、置換基を有してもよ
いアリール基又は置換基を有してもよいベンジル基を、
ｎは０〜２の整数を示す）
【０００４】で表わされる３−含硫基置換−２−ベンジ
ルプロピオン酸類（ＢＰＰと称する）の光学活性体の製
造法、並びにこれを製造するための新規な中間体の３−
含硫基置換−２−ベンジリデンプロピオン酸類及びその
製造法に関する。
ルプロピオン酸類（ＢＰＰと称する）の光学活性体の製
造法、並びにこれを製造するための新規な中間体の３−
含硫基置換−２−ベンジリデンプロピオン酸類及びその
製造法に関する。
【０００５】
【従来の技術】従来、上記医薬品の中間体として有用な
光学活性体の（Ｓ）−３−含硫基置換−２−ベンジルプ
ロピオン酸を製造する方法としては、（１）ラセミ体の
α−（ｔ−ブチルスルホニルメチル）ジヒドロ桂皮酸エ
ステルをプロテアーゼを用いて不斉加水分解する方法
（特開平４−２４８９９３号）、（２）上記ラセミ体を
光学活性アビエチルアミンを用いて光学分割する方法
（特開平２−３００１９９号）、及び（３）上記ラセミ
体に光学活性アミノフェニルプロパノールを縮合させて
ジアステレオマーとした後、酸性加水分解してＳ体を得
る方法（特開平３−２０４８６９号）等が知られてい
る。
光学活性体の（Ｓ）−３−含硫基置換−２−ベンジルプ
ロピオン酸を製造する方法としては、（１）ラセミ体の
α−（ｔ−ブチルスルホニルメチル）ジヒドロ桂皮酸エ
ステルをプロテアーゼを用いて不斉加水分解する方法
（特開平４−２４８９９３号）、（２）上記ラセミ体を
光学活性アビエチルアミンを用いて光学分割する方法
（特開平２−３００１９９号）、及び（３）上記ラセミ
体に光学活性アミノフェニルプロパノールを縮合させて
ジアステレオマーとした後、酸性加水分解してＳ体を得
る方法（特開平３−２０４８６９号）等が知られてい
る。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記方
法は、収率及び操作上の観点から、工業的に満足できる
ものではなく、（１）の化合物の工業的に有利な製造法
が望まれていた。
法は、収率及び操作上の観点から、工業的に満足できる
ものではなく、（１）の化合物の工業的に有利な製造法
が望まれていた。
【０００７】
【課題を解決するための手段】このような実情におい
て、本発明者は鋭意研究を行った結果、触媒として比較
的安価なルテニウム光学活性ホスフィン錯体を使用し、
次の一般式（２）
て、本発明者は鋭意研究を行った結果、触媒として比較
的安価なルテニウム光学活性ホスフィン錯体を使用し、
次の一般式（２）
【０００８】
【化１０】
【０００９】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びｎは前記と同じも
のを示す）で表わされる３−含硫基置換−２−ベンジリ
デンプロピオン酸類（ＳＰＰと称する）を不斉水素化す
ることにより、高い光学純度の光学活性ＢＰＰが高収率
で得られることを見出し、本発明を完成した。
のを示す）で表わされる３−含硫基置換−２−ベンジリ
デンプロピオン酸類（ＳＰＰと称する）を不斉水素化す
ることにより、高い光学純度の光学活性ＢＰＰが高収率
で得られることを見出し、本発明を完成した。
【００１０】すなわち、本発明は、ＳＰＰ（２）を次の
一般式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）
一般式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）
【００１１】
【化１１】
【００１２】で表わされるルテニウム光学活性ホスフィ
ン錯体を触媒として不斉水素化してＢＰＰ（１）を製造
する方法である。
ン錯体を触媒として不斉水素化してＢＰＰ（１）を製造
する方法である。
【００１３】本発明方法の原料化合物のＳＰＰ（２）
は、今回本発明者によって製造された新規化合物であ
り、例えば次の反応式に従って、３−ハロゲノ−２−ベ
ンジリデンプロピオン酸類（３）にチオール類（４）を
反応せしめて３−チオ基置換−２−ベンジリデンプロピ
オン酸類（２ａ）となし、次いでこれを酸化して３−ス
ルフィニル基置換−２−ベンジリデンプロピオン酸類
（２ｂ）又は３−スルホニル基置換−２−ベンジリデン
プロピオン酸類（２ｃ）とすることにより製造される。
は、今回本発明者によって製造された新規化合物であ
り、例えば次の反応式に従って、３−ハロゲノ−２−ベ
ンジリデンプロピオン酸類（３）にチオール類（４）を
反応せしめて３−チオ基置換−２−ベンジリデンプロピ
オン酸類（２ａ）となし、次いでこれを酸化して３−ス
ルフィニル基置換−２−ベンジリデンプロピオン酸類
（２ｂ）又は３−スルホニル基置換−２−ベンジリデン
プロピオン酸類（２ｃ）とすることにより製造される。
【００１４】
【化１２】
【００１５】（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ1 及
びＲ2 は前記と同じものを示す） 一般式（３）の化合物は公知の化合物であり、例えば
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ
（ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイアティ・パーキ
ン・トランサクション Ｉ），２２９３（１９８３）あ
るいはＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ
ｌ．（アンゲバンテ・ヘミ・インターナショナル・エデ
ィション・イン・イングリッシュ），７９５（１９８
３）に記載の方法、すなわち、アクリル酸エステルにベ
ンズアルデヒドを１，４−ジアザビシクロ［２，２，
２］オクタン等の塩基の存在下に縮合させて３−ヒドロ
キシ−２−メチレン−３−フェニルプロピオン酸エステ
ルとなし、次いでこれに硫酸のような酸の存在下で臭化
水素等のハロゲン化水素を作用させることにより製造さ
れる。
びＲ2 は前記と同じものを示す） 一般式（３）の化合物は公知の化合物であり、例えば
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ
（ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイアティ・パーキ
ン・トランサクション Ｉ），２２９３（１９８３）あ
るいはＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ
ｌ．（アンゲバンテ・ヘミ・インターナショナル・エデ
ィション・イン・イングリッシュ），７９５（１９８
３）に記載の方法、すなわち、アクリル酸エステルにベ
ンズアルデヒドを１，４−ジアザビシクロ［２，２，
２］オクタン等の塩基の存在下に縮合させて３−ヒドロ
キシ−２−メチレン−３−フェニルプロピオン酸エステ
ルとなし、次いでこれに硫酸のような酸の存在下で臭化
水素等のハロゲン化水素を作用させることにより製造さ
れる。
【００１６】チオール類（４）としては、例えばメタン
チオール、ｔ−ブタンチオール、ベンゼンチオール、フ
ェニルメタンチオール等が挙げられる。化合物（３）と
（４）との反応はアセトニトリル等の溶媒中、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム等の塩基の存在下、室温で行うの
が好ましい。
チオール、ｔ−ブタンチオール、ベンゼンチオール、フ
ェニルメタンチオール等が挙げられる。化合物（３）と
（４）との反応はアセトニトリル等の溶媒中、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム等の塩基の存在下、室温で行うの
が好ましい。
【００１７】化合物（２ａ）を（２ｂ）又は（２ｃ）に
酸化するには、例えば二酸化マンガン、クロム酸、四酸
化ルテニウム、過酸化水素、過酢酸、次亜塩素酸塩、メ
タクロロ過安息香酸、過ヨウ素酸、オキソン（ＯＸＯＮ
Ｅ，ペルオキソ硫酸カリウムと硫酸カリウムの混合物、
アルドリッチ株式会社登録商標）、オゾン等の酸化剤、
好ましくは過酸化水素を用い、メタノール、エタノー
ル、プロパノール等のアルコール系溶媒、アセトン類、
酢酸エチル等のエステル系溶剤、又はヘキサン、ヘプタ
ン、トルエン等の炭化水素系溶剤あるいは水の単独溶媒
もしくはこれらとの混合溶媒、好ましくはメタノール／
水の混合溶媒等の溶媒中行われる。なおここにおいて、
酸化剤の量を少なくし、氷冷下ないし室温で反応させれ
ば（２ｂ）の化合物が、また酸化剤の量を多くし、５０
℃ないし還流下の温度で反応させれば（２ｃ）の化合物
が得られる。
酸化するには、例えば二酸化マンガン、クロム酸、四酸
化ルテニウム、過酸化水素、過酢酸、次亜塩素酸塩、メ
タクロロ過安息香酸、過ヨウ素酸、オキソン（ＯＸＯＮ
Ｅ，ペルオキソ硫酸カリウムと硫酸カリウムの混合物、
アルドリッチ株式会社登録商標）、オゾン等の酸化剤、
好ましくは過酸化水素を用い、メタノール、エタノー
ル、プロパノール等のアルコール系溶媒、アセトン類、
酢酸エチル等のエステル系溶剤、又はヘキサン、ヘプタ
ン、トルエン等の炭化水素系溶剤あるいは水の単独溶媒
もしくはこれらとの混合溶媒、好ましくはメタノール／
水の混合溶媒等の溶媒中行われる。なおここにおいて、
酸化剤の量を少なくし、氷冷下ないし室温で反応させれ
ば（２ｂ）の化合物が、また酸化剤の量を多くし、５０
℃ないし還流下の温度で反応させれば（２ｃ）の化合物
が得られる。
【００１８】本発明の不斉水素化反応に使用される触媒
のルテニウム光学活性ホスフィン錯体のうち、一般式
（ａ）で表わされる錯体は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ
ｈｅｍ．ｃｏｍｍｕｎ．（ジャーナル・オブ・ケミカル
・ソサイアティ・ケミカル・コミニュケーション），９
２２（１９８５）及び特開昭６１−６３６９０号に開示
されている方法により、[RuCl2(COD)]n（CODはシクロオ
クタ１，５−ジエンを示す。）と一般式（ｄ）で表わさ
れるホスフィンとを３級アミンの存在下、溶媒中にて反
応させることによって容易に合成することができる。ま
た、一般式（ｂ）で表わされる錯体は、特開昭６２−２
６５２９３号に開示されている方法により、[Ru2Cl4(L)
2NEt3]（Ｌは前記と同じものを示す）と酢酸ナトリウム
等の酢酸塩を、アルコール溶媒中にて反応させることに
より得ることができる。また、一般式（ｃ）で表わされ
る錯体はＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（ジャーナル・
オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティ），１０
９，５８５６（１９８７）に記載の方法により、Ru(OCO
CH3)2(L)（Ｌは前記と同じものを示す）と塩化水素ある
いは臭化水素をメタノール中で反応させることにより得
ることができる。
のルテニウム光学活性ホスフィン錯体のうち、一般式
（ａ）で表わされる錯体は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ
ｈｅｍ．ｃｏｍｍｕｎ．（ジャーナル・オブ・ケミカル
・ソサイアティ・ケミカル・コミニュケーション），９
２２（１９８５）及び特開昭６１−６３６９０号に開示
されている方法により、[RuCl2(COD)]n（CODはシクロオ
クタ１，５−ジエンを示す。）と一般式（ｄ）で表わさ
れるホスフィンとを３級アミンの存在下、溶媒中にて反
応させることによって容易に合成することができる。ま
た、一般式（ｂ）で表わされる錯体は、特開昭６２−２
６５２９３号に開示されている方法により、[Ru2Cl4(L)
2NEt3]（Ｌは前記と同じものを示す）と酢酸ナトリウム
等の酢酸塩を、アルコール溶媒中にて反応させることに
より得ることができる。また、一般式（ｃ）で表わされ
る錯体はＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（ジャーナル・
オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティ），１０
９，５８５６（１９８７）に記載の方法により、Ru(OCO
CH3)2(L)（Ｌは前記と同じものを示す）と塩化水素ある
いは臭化水素をメタノール中で反応させることにより得
ることができる。
【００１９】このようなルテニウム光学活性ホスフィン
錯体の具体例としては、Ru2Cl4(BINAP)2Et3N（BINAPは
２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−
ビナフチルをいう）、Ru2Cl4(T-BINAP)2Et3N（T-BINAP
は２，２′−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，
１′−ビナフチルをいう）、Ru2Cl4(t-Bu-BINAP)2Et3N
（t-Bu-BINAPは２，２′−ビス（ジ−ｐ−ターシャリー
ブチルフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチルを
いう）、Ru2Cl4(Cl-BINAP)2Et3N（Cl-BINAPは２，２′
−ビス（ジ−ｐ−クロロフェニルホスフィノ）−１，
１′−ビナフチルをいう）、Ru(OCOCH3)2(BINAP)、Ru(O
COCH3)2(T-BINAP)、Ru(OCOCH3)2(t-Bu-BINAP)、Ru(OCOC
H3)2(Cl-BINAP)、RuCl2(BINAP)、RuCl2(T-BINAP) 、RuC
l2(t-Bu-BINAP)、RuCl2(Cl-BINAP)、RuBr2(BINAP) 、Ru
Br2(T-BINAP) 、RuBr2(t-Bu-BINAP)、RuBr2(Cl-BINAP)
等が挙げられる。なお、ここで挙げた錯体中のホスフィ
ン誘導体は各々鏡像体を有しており、これらの表示は省
略した。
錯体の具体例としては、Ru2Cl4(BINAP)2Et3N（BINAPは
２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−
ビナフチルをいう）、Ru2Cl4(T-BINAP)2Et3N（T-BINAP
は２，２′−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，
１′−ビナフチルをいう）、Ru2Cl4(t-Bu-BINAP)2Et3N
（t-Bu-BINAPは２，２′−ビス（ジ−ｐ−ターシャリー
ブチルフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチルを
いう）、Ru2Cl4(Cl-BINAP)2Et3N（Cl-BINAPは２，２′
−ビス（ジ−ｐ−クロロフェニルホスフィノ）−１，
１′−ビナフチルをいう）、Ru(OCOCH3)2(BINAP)、Ru(O
COCH3)2(T-BINAP)、Ru(OCOCH3)2(t-Bu-BINAP)、Ru(OCOC
H3)2(Cl-BINAP)、RuCl2(BINAP)、RuCl2(T-BINAP) 、RuC
l2(t-Bu-BINAP)、RuCl2(Cl-BINAP)、RuBr2(BINAP) 、Ru
Br2(T-BINAP) 、RuBr2(t-Bu-BINAP)、RuBr2(Cl-BINAP)
等が挙げられる。なお、ここで挙げた錯体中のホスフィ
ン誘導体は各々鏡像体を有しており、これらの表示は省
略した。
【００２０】本発明の不斉水素化を実施するには、ＳＰ
Ｐを水もしくはメタノール、エタノール、イソプロパノ
ール等のアルコール溶媒、あるいはテトラヒドロフラ
ン、塩化メチレン、トルエン等の単独あるいは混合溶媒
に溶かし、オートクレーブに入れ、これにルテニウム光
学活性ホスフィン錯体を基質に対して１／５００〜１／
１０００倍モル加えて、水素圧５〜１００kg／cm2 、反
応温度２０〜１５０℃で好ましくは５０〜１２０℃で３
〜２０時間の反応温度で、攪拌しながら水素化を行う。
Ｐを水もしくはメタノール、エタノール、イソプロパノ
ール等のアルコール溶媒、あるいはテトラヒドロフラ
ン、塩化メチレン、トルエン等の単独あるいは混合溶媒
に溶かし、オートクレーブに入れ、これにルテニウム光
学活性ホスフィン錯体を基質に対して１／５００〜１／
１０００倍モル加えて、水素圧５〜１００kg／cm2 、反
応温度２０〜１５０℃で好ましくは５０〜１２０℃で３
〜２０時間の反応温度で、攪拌しながら水素化を行う。
【００２１】この不斉水素化反応は、触媒の補助剤とし
ての、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジ−ｎ−プロ
ピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルア
ミン、ジイソブチルアミン、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミ
ン、ジ−ｎ−ペンチルアミン等の第２級アミン；又はト
リメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピ
ルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリペンチルアミ
ン等の第３級アミンの存在下行うのが好ましく、これら
を基質に対して、１〜１／１０００倍モルを加えて反応
を行うことにより、転化率及び光学純度を高くすること
ができる。
ての、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジ−ｎ−プロ
ピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルア
ミン、ジイソブチルアミン、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミ
ン、ジ−ｎ−ペンチルアミン等の第２級アミン；又はト
リメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピ
ルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリペンチルアミ
ン等の第３級アミンの存在下行うのが好ましく、これら
を基質に対して、１〜１／１０００倍モルを加えて反応
を行うことにより、転化率及び光学純度を高くすること
ができる。
【００２２】反応終了後、溶媒を留去し、残留物をその
まま減圧下蒸留するか、アルカリ性溶液にて抽出し、塩
酸等の酸により酸性にした後、酢酸エチル等の適当な有
機溶媒で抽出した後、溶媒を留去し、得られる粗結晶を
ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル等のエーテル
類やヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒の単独ある
いは混合で処理することにより、目的とする光学活性Ｂ
ＰＰが得られる。
まま減圧下蒸留するか、アルカリ性溶液にて抽出し、塩
酸等の酸により酸性にした後、酢酸エチル等の適当な有
機溶媒で抽出した後、溶媒を留去し、得られる粗結晶を
ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル等のエーテル
類やヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒の単独ある
いは混合で処理することにより、目的とする光学活性Ｂ
ＰＰが得られる。
【００２３】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明す
るが、本発明はこれらによって限定されるものではな
い。なお、実施例中の物理データは以下の測定機器で測
定した。 測定機器 転化率・選択率： ガスクロマトグラフィー ５８９０（ヒューレット・パ
ッカード社製） カラム；シリコン ＯＶ−１（０．２５mm×２５m ）
（ＧＬサイエンス社製） 温度；１００℃より２００℃まで毎分１０℃づつ昇温 液体クロマトグラフィー Ｌ−６０００pump, Ｌ−４０
００ＵＶ計（日立製作所株式会社製） カラム；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−２ ５μm ，４．
６mm×２５０mm（ＧＬサイエンス社製） 溶媒；アセトニトリル：水＝７：３（リン酸にてpH２．
３に調整） 流速；０．６ml／min 検出；２５４nm 融点：ＭＰ−Ｓ３型（柳本商事株式会社製） 赤外吸収スペクトル（ＩＲ）：ＩＲ−８１０型（日本分
光工業株式会社製） 質量スペクトル（ＭＳ）：Ｍ−８０質量分析計（イオン
化電圧２０ｅＶ）（日立製作所株式会社製） 核磁気共鳴スペクトル（1H-NMR)：ＡＭ−４００型（４
００ＭＨｚ）（ブルッカー社製） 内部標準物質；テトラメチルシラン 旋光度：旋光度計ＤＩＰ−４（日本分光光学株式会社
製）
るが、本発明はこれらによって限定されるものではな
い。なお、実施例中の物理データは以下の測定機器で測
定した。 測定機器 転化率・選択率： ガスクロマトグラフィー ５８９０（ヒューレット・パ
ッカード社製） カラム；シリコン ＯＶ−１（０．２５mm×２５m ）
（ＧＬサイエンス社製） 温度；１００℃より２００℃まで毎分１０℃づつ昇温 液体クロマトグラフィー Ｌ−６０００pump, Ｌ−４０
００ＵＶ計（日立製作所株式会社製） カラム；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−２ ５μm ，４．
６mm×２５０mm（ＧＬサイエンス社製） 溶媒；アセトニトリル：水＝７：３（リン酸にてpH２．
３に調整） 流速；０．６ml／min 検出；２５４nm 融点：ＭＰ−Ｓ３型（柳本商事株式会社製） 赤外吸収スペクトル（ＩＲ）：ＩＲ−８１０型（日本分
光工業株式会社製） 質量スペクトル（ＭＳ）：Ｍ−８０質量分析計（イオン
化電圧２０ｅＶ）（日立製作所株式会社製） 核磁気共鳴スペクトル（1H-NMR)：ＡＭ−４００型（４
００ＭＨｚ）（ブルッカー社製） 内部標準物質；テトラメチルシラン 旋光度：旋光度計ＤＩＰ−４（日本分光光学株式会社
製）
【００２４】実施例１ （Ｚ）−２−ベンジリデン−３−ｔ−ブチルチオプロピ
オン酸エチルの合成 （１）３−ヒドロキシ−２−メチレン−３−フェニルプ
ロピオン酸エチル：ベンズアルデヒド（ナカライテスク
株式会社製）５３０ｇ（５mol ）、１，４−ジアザビシ
クロ［２，２，２］オクタン（ナカライテスク株式会社
製）５６ｇ（０．５mol ）及びアクリル酸エチル（ナカ
ライテスク株式会社製）４６２ml（５mol ）を室温にて
７日間攪拌した。続いて反応液に６Ｎ塩酸３００ml及び
酢酸エチル５００mlを加え、有機層を抽出した。得られ
た有機層を１０％食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウム
にて乾燥し、減圧下溶媒留去後、残留物を減圧蒸留し、
純度９９．８％の無色油状物として標記化合物を８０
６．５ｇ得た。収率７８％。 沸点：１４５〜１４６℃（０．５mmHg）1 H-NMR(CDCl3)δ：1.14(3H,t,J=7.2Hz), 4.31(2H,s),4.
13(2H,q,J=7.2Hz),5.56(2H,s), 5.81(1H,s), 6.33(1H,
s), 7.29-7.37(5H,m) IRνmax(neat)：3450, 1710, 1625, 1600, 1585cm-1
オン酸エチルの合成 （１）３−ヒドロキシ−２−メチレン−３−フェニルプ
ロピオン酸エチル：ベンズアルデヒド（ナカライテスク
株式会社製）５３０ｇ（５mol ）、１，４−ジアザビシ
クロ［２，２，２］オクタン（ナカライテスク株式会社
製）５６ｇ（０．５mol ）及びアクリル酸エチル（ナカ
ライテスク株式会社製）４６２ml（５mol ）を室温にて
７日間攪拌した。続いて反応液に６Ｎ塩酸３００ml及び
酢酸エチル５００mlを加え、有機層を抽出した。得られ
た有機層を１０％食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウム
にて乾燥し、減圧下溶媒留去後、残留物を減圧蒸留し、
純度９９．８％の無色油状物として標記化合物を８０
６．５ｇ得た。収率７８％。 沸点：１４５〜１４６℃（０．５mmHg）1 H-NMR(CDCl3)δ：1.14(3H,t,J=7.2Hz), 4.31(2H,s),4.
13(2H,q,J=7.2Hz),5.56(2H,s), 5.81(1H,s), 6.33(1H,
s), 7.29-7.37(5H,m) IRνmax(neat)：3450, 1710, 1625, 1600, 1585cm-1
【００２５】（２）（Ｚ）−２−ベンジリデン−３−ブ
ロモプロピオン酸エチル：（１）で得た３−ヒドロキシ
−２−メチレン−３−フェニルプロピオン酸エチル５０
ｇ（２４３mmol）に氷冷下、４７％臭化水素酸１００ml
を３０分かけ滴下し、次に９８％硫酸１００mlを３０分
かけて滴下後室温にて一晩攪拌した。反応終了後反応液
を氷水中にあけ、酢酸エチル２００mlにて抽出し、得ら
れた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸
マグネシウムにて乾燥し、減圧下溶媒留去後、残留物を
減圧蒸留し、純度９４％の無色油状物として標記化合物
を５９．１ｇ得た。収率９１％。 融点：１５１〜１５３℃（０．５mmHg）1 H-NMR(CDCl3)δ：1.38(3H,t,J=5.8Hz), 4.33(2H,q,J=
5.8Hz),4.40(2H,s), 7.39-7.48(3H,m), 7.57-7.59(2H,
m),7.82(1H,s) IRνmax(neat)：1715, 1630, 1580cm-1
ロモプロピオン酸エチル：（１）で得た３−ヒドロキシ
−２−メチレン−３−フェニルプロピオン酸エチル５０
ｇ（２４３mmol）に氷冷下、４７％臭化水素酸１００ml
を３０分かけ滴下し、次に９８％硫酸１００mlを３０分
かけて滴下後室温にて一晩攪拌した。反応終了後反応液
を氷水中にあけ、酢酸エチル２００mlにて抽出し、得ら
れた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸
マグネシウムにて乾燥し、減圧下溶媒留去後、残留物を
減圧蒸留し、純度９４％の無色油状物として標記化合物
を５９．１ｇ得た。収率９１％。 融点：１５１〜１５３℃（０．５mmHg）1 H-NMR(CDCl3)δ：1.38(3H,t,J=5.8Hz), 4.33(2H,q,J=
5.8Hz),4.40(2H,s), 7.39-7.48(3H,m), 7.57-7.59(2H,
m),7.82(1H,s) IRνmax(neat)：1715, 1630, 1580cm-1
【００２６】（３）（Ｚ）−２−ベンジリデン−３−ｔ
−ブチルチオプロピオン酸エチル：（２）で得られた
（Ｚ）−２−ベンジリデン−３−ブロモプロピオン酸エ
チル５３．６ｇ（０．２mol ）をアセトニトリル２５０
mlに溶解した後、炭酸カリウム２９ｇ（０．２１mol ）
を加え、室温で攪拌下、ｔ−ブタンチオール（東京化成
株式会社製）２５ml（０．２２mol ）を加えた。そのま
ま、１８時間攪拌後ガスクロマトグラフィーにて原料の
消失を確認後、無機物を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、
酢酸エチル２００ml及び飽和食塩水２００mlを加え、有
機層を抽出した。抽出した有機層を無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥後、減圧下溶媒を濃縮して淡黄色油状物５
８．７ｇを得た。次いで、このものを減圧蒸留して、標
記化合物４８．２ｇを純度９５．２％の無色油状物とし
て得た。収率８７％。 沸点：１４２〜１４５℃（０．５mmHg）1 H-NMR(CDCl3)δ：1.35(3H,t,J=7.1Hz), 1.36(9H,s),
3.67(2H,s),4.30(2H,q,J=7.1Hz), 7.35-7.43(3H,m),7.6
1-7.63(2H,m), 7.72(1H,s) IRνmax(neat)：1715, 1635, 1580cm-1 MS:278(M+), 222, 176, 115
−ブチルチオプロピオン酸エチル：（２）で得られた
（Ｚ）−２−ベンジリデン−３−ブロモプロピオン酸エ
チル５３．６ｇ（０．２mol ）をアセトニトリル２５０
mlに溶解した後、炭酸カリウム２９ｇ（０．２１mol ）
を加え、室温で攪拌下、ｔ−ブタンチオール（東京化成
株式会社製）２５ml（０．２２mol ）を加えた。そのま
ま、１８時間攪拌後ガスクロマトグラフィーにて原料の
消失を確認後、無機物を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、
酢酸エチル２００ml及び飽和食塩水２００mlを加え、有
機層を抽出した。抽出した有機層を無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥後、減圧下溶媒を濃縮して淡黄色油状物５
８．７ｇを得た。次いで、このものを減圧蒸留して、標
記化合物４８．２ｇを純度９５．２％の無色油状物とし
て得た。収率８７％。 沸点：１４２〜１４５℃（０．５mmHg）1 H-NMR(CDCl3)δ：1.35(3H,t,J=7.1Hz), 1.36(9H,s),
3.67(2H,s),4.30(2H,q,J=7.1Hz), 7.35-7.43(3H,m),7.6
1-7.63(2H,m), 7.72(1H,s) IRνmax(neat)：1715, 1635, 1580cm-1 MS:278(M+), 222, 176, 115
【００２７】実施例２ （Ｚ）−２−ベンジリデン−３−ｔ−ブチルチオプロピ
オン酸エチルの合成 （１）（Ｚ）−２−ベンジリデン−３−クロロプロピオ
ン酸エチル：実施例１（１）で得た、３−ヒドロキシ−
２−メチレン−３−フェニルプロピオン酸エチル５０ｇ
（２４３mmol）に氷冷下、３５％塩酸１００mlを３０分
かけて滴下し、次に９８％硫酸１００mlを３０分かけて
滴下後、室温にて一晩攪拌した。反応終了後反応液を氷
水中にあけ、酢酸エチル２００mlにて抽出し、得られた
有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグ
ネシウムにて乾燥し、減圧下溶媒留去後、残留物を減圧
蒸留し、純度８９％の無色油状物として標記化合物を４
１．８ｇ得た。収率７８％。 沸点：１１５〜１２０℃（０．２mmHg）1 H-NMR(CDCl3)δ：1.37(3H,t,J=7.1Hz), 4.34(2H,q,J=
7.1Hz),4.48(2H,s), 7.42-7.47(3H,m), 7.55-7.57(2H,
m),7.87(1H,s) IRνmax(neat)：1715, 1630, 1580cm-1
オン酸エチルの合成 （１）（Ｚ）−２−ベンジリデン−３−クロロプロピオ
ン酸エチル：実施例１（１）で得た、３−ヒドロキシ−
２−メチレン−３−フェニルプロピオン酸エチル５０ｇ
（２４３mmol）に氷冷下、３５％塩酸１００mlを３０分
かけて滴下し、次に９８％硫酸１００mlを３０分かけて
滴下後、室温にて一晩攪拌した。反応終了後反応液を氷
水中にあけ、酢酸エチル２００mlにて抽出し、得られた
有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグ
ネシウムにて乾燥し、減圧下溶媒留去後、残留物を減圧
蒸留し、純度８９％の無色油状物として標記化合物を４
１．８ｇ得た。収率７８％。 沸点：１１５〜１２０℃（０．２mmHg）1 H-NMR(CDCl3)δ：1.37(3H,t,J=7.1Hz), 4.34(2H,q,J=
7.1Hz),4.48(2H,s), 7.42-7.47(3H,m), 7.55-7.57(2H,
m),7.87(1H,s) IRνmax(neat)：1715, 1630, 1580cm-1
【００２８】（２）（Ｚ）−２−ベンジリデン−３−ｔ
−ブチルチオプロピオン酸エチル：（１）で得た（Ｚ）
−２−ベンジリデン−３−クロロプロピオン酸エチル４
４．９ｇ（０．２mol ）をアセトニトリル２００mlに溶
解した後、炭酸カリウム２９ｇ（０．２１mol ）を加
え、室温で攪拌下、ｔ−ブタンチオール２５ml（０．２
２mol ）を加えた。そのまま、１８時間攪拌後、ガスク
ロマトグラフィーにて原料の消失を確認後無機物を濾別
し、濾液を減圧下濃縮し、酢酸エチル２００ml及び飽和
食塩水２００mlを加え、有機層を抽出した。得られた有
機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮し
て、淡黄色油状物５３．２ｇを得た。このものを減圧蒸
留し、純度９５．２％の無色油状物として標記化合物を
４５．１ｇ得た。収率８１％。
−ブチルチオプロピオン酸エチル：（１）で得た（Ｚ）
−２−ベンジリデン−３−クロロプロピオン酸エチル４
４．９ｇ（０．２mol ）をアセトニトリル２００mlに溶
解した後、炭酸カリウム２９ｇ（０．２１mol ）を加
え、室温で攪拌下、ｔ−ブタンチオール２５ml（０．２
２mol ）を加えた。そのまま、１８時間攪拌後、ガスク
ロマトグラフィーにて原料の消失を確認後無機物を濾別
し、濾液を減圧下濃縮し、酢酸エチル２００ml及び飽和
食塩水２００mlを加え、有機層を抽出した。得られた有
機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮し
て、淡黄色油状物５３．２ｇを得た。このものを減圧蒸
留し、純度９５．２％の無色油状物として標記化合物を
４５．１ｇ得た。収率８１％。
【００２９】実施例３〜５ 実施例１又は実施例２に準じた操作によって、（Ｚ）−
２−ベンジリデン−３−ブロモプロピオン酸エチルとエ
タンチオール、フェニルメタンチオール、ベンゼンチオ
ールと反応させ、表１に示す式（２ａ）の化合物を得
た。
２−ベンジリデン−３−ブロモプロピオン酸エチルとエ
タンチオール、フェニルメタンチオール、ベンゼンチオ
ールと反応させ、表１に示す式（２ａ）の化合物を得
た。
【００３０】
【表１】
【００３１】実施例６ （Ｚ）−２−ベンジリデン−３−ｔ−ブチルチオプロピ
オン酸の合成 実施例１で得た（Ｚ）−２−ベンジリデン−３−ｔ−ブ
チルチオプロピオン酸エチル３６．３ｇ（０．１３mol
）に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２４０ml及びベンジ
ルトリエチルアンモニウムクロリド０．３６ｇを加え、
５時間還流した。還流終了後室温まで放冷した後、６Ｎ
塩酸にてpH２とし、酢酸エチル１５０mlで抽出し、得ら
れた有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下濃縮して２８．２ｇ
の白色結晶として標記化合物を得た。収率８７％。液体
クロマトグラフィーで純度を測定したところ９５．８％
であった。 融点：８６〜８８℃1 H-NMR(CDCl3)δ：1.39(9H,s), 3.69(2H,s), 7.38-7.46
(3H,m),7.66-7.68(2H,m), 7.87(1H,s) IRνmax(CHCl3)：1690, 1625, 1580cm-1
オン酸の合成 実施例１で得た（Ｚ）−２−ベンジリデン−３−ｔ−ブ
チルチオプロピオン酸エチル３６．３ｇ（０．１３mol
）に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２４０ml及びベンジ
ルトリエチルアンモニウムクロリド０．３６ｇを加え、
５時間還流した。還流終了後室温まで放冷した後、６Ｎ
塩酸にてpH２とし、酢酸エチル１５０mlで抽出し、得ら
れた有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下濃縮して２８．２ｇ
の白色結晶として標記化合物を得た。収率８７％。液体
クロマトグラフィーで純度を測定したところ９５．８％
であった。 融点：８６〜８８℃1 H-NMR(CDCl3)δ：1.39(9H,s), 3.69(2H,s), 7.38-7.46
(3H,m),7.66-7.68(2H,m), 7.87(1H,s) IRνmax(CHCl3)：1690, 1625, 1580cm-1
【００３２】実施例７〜９ 実施例３〜５で得た化合物を、実施例６と同様に処理し
て、表２に示す（２ａ）の化合物を得た。
て、表２に示す（２ａ）の化合物を得た。
【００３３】
【表２】
【００３４】実施例１０ （Ｚ）−２−ベンジリデン−３−ｔ−ブチルスルホニル
プロピオン酸の合成 実施例６で得た（Ｚ）−２−ベンジリデン−３−ｔ−ブ
チルチオプロピオン酸２０ｇ（８０mmol）をメタノール
２５０ml及び水１００mlの混合溶媒に溶解し、タングス
テン酸ナトリウム０．２ｇ（０．６mmol）及び２Ｎ硫酸
１０mlを加え、６０℃に加熱し、３０％過酸化水素４０
mlを１時間かけて滴下した。そのまま、２時間攪拌した
後、室温まで放冷し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液
１００mlを加え、減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチル２０
０mlを加え、抽出した。得られた有機層を飽和食塩水に
て洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下溶
媒を濃縮し、残留する固体をヘキサンにて洗浄し、濾過
することにより白色結晶として標記化合物２１．６ｇを
得た。収率９６％。 融点：１８７〜１８８℃1 H-NMR(CDCl3)δ：1.48(9H,s), 4.32(2H,s), 7.43-7.46
(3H,m),7.73-7.75(2H,m), 8.23(1H,s) IRνmax(CHCl3)：1710, 1635, 1310, 1125cm-1
プロピオン酸の合成 実施例６で得た（Ｚ）−２−ベンジリデン−３−ｔ−ブ
チルチオプロピオン酸２０ｇ（８０mmol）をメタノール
２５０ml及び水１００mlの混合溶媒に溶解し、タングス
テン酸ナトリウム０．２ｇ（０．６mmol）及び２Ｎ硫酸
１０mlを加え、６０℃に加熱し、３０％過酸化水素４０
mlを１時間かけて滴下した。そのまま、２時間攪拌した
後、室温まで放冷し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液
１００mlを加え、減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチル２０
０mlを加え、抽出した。得られた有機層を飽和食塩水に
て洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下溶
媒を濃縮し、残留する固体をヘキサンにて洗浄し、濾過
することにより白色結晶として標記化合物２１．６ｇを
得た。収率９６％。 融点：１８７〜１８８℃1 H-NMR(CDCl3)δ：1.48(9H,s), 4.32(2H,s), 7.43-7.46
(3H,m),7.73-7.75(2H,m), 8.23(1H,s) IRνmax(CHCl3)：1710, 1635, 1310, 1125cm-1
【００３５】実施例１１〜１３ 実施例７〜９で得た化合物を、実施例１０と同様に操作
して、表３に示す式（２ｃ）の化合物を得た。
して、表３に示す式（２ｃ）の化合物を得た。
【００３６】
【表３】
【００３７】実施例１４ （Ｚ）−２−ベンジリデン−３−ｔ−ブチルスルフィニ
ルプロピオン酸の合成 実施例６で得た（Ｚ）−２−ベンジリデン−３−ｔ−ブ
チルチオプロピオン酸８．５ｇ（３４mmol）をメタノー
ル１２０ml及び水４０ml混合溶媒に溶解し、タングステ
ン酸ナトリウム０．２ｇ（０．６mmol）及び２Ｎ硫酸１
０mlを加え、氷冷下、３０％過酸化水素１０mlを１時間
かけて滴下した。その後、室温にて２時間攪拌した後、
１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液８０mlを加え、減圧下
濃縮し、残渣に酢酸エチル１００mlを加え、抽出した。
続いて飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムに
て乾燥し、減圧下溶媒濃縮し、残留する固体をｎ−ヘキ
サンにて洗浄し、濾過した。白色結晶として標記化合物
を７．７ｇを得た。収率８５％。液体クロマトグラフィ
ーで純度を測定したところ９６％であった。 融点：１７５〜１７６℃1 H-NMR(CDCl3)δ：1.34(9H,s), 3.75(2H,m), 3.40-7.43
(3H,m),7.64-7.67(3H,m), 8.19(1H,s) IRνmax(CHCl3)：1705, 1635, 1580cm-1
ルプロピオン酸の合成 実施例６で得た（Ｚ）−２−ベンジリデン−３−ｔ−ブ
チルチオプロピオン酸８．５ｇ（３４mmol）をメタノー
ル１２０ml及び水４０ml混合溶媒に溶解し、タングステ
ン酸ナトリウム０．２ｇ（０．６mmol）及び２Ｎ硫酸１
０mlを加え、氷冷下、３０％過酸化水素１０mlを１時間
かけて滴下した。その後、室温にて２時間攪拌した後、
１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液８０mlを加え、減圧下
濃縮し、残渣に酢酸エチル１００mlを加え、抽出した。
続いて飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムに
て乾燥し、減圧下溶媒濃縮し、残留する固体をｎ−ヘキ
サンにて洗浄し、濾過した。白色結晶として標記化合物
を７．７ｇを得た。収率８５％。液体クロマトグラフィ
ーで純度を測定したところ９６％であった。 融点：１７５〜１７６℃1 H-NMR(CDCl3)δ：1.34(9H,s), 3.75(2H,m), 3.40-7.43
(3H,m),7.64-7.67(3H,m), 8.19(1H,s) IRνmax(CHCl3)：1705, 1635, 1580cm-1
【００３８】実施例１５ （Ｚ）−２−ベンジリデン−３−ｔ−ブチルスルホニル
プロピオン酸エチルの合成 実施例１で得た（Ｚ）−２−ベンジリデン−３−ｔ−ブ
チルチオプロピオン酸エチル９．５ｇ（３４mmol）をメ
タノール１２０ml、水４０ml及び１Ｎ硫酸１０mlの混合
溶媒に溶解し、６０℃に加温して３０％過酸化水素１９
mlを１時間かけて滴下した。そのまま、２時間攪拌し、
液体クロマトグラフィーにて原料の消失を確認後、室温
まで放冷し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液５０mlを
加え、減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル１２０mlを加え抽
出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水
硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下溶媒濃縮し、残留
する固体を酢酸エチル／ヘキサンの混合溶媒にて洗浄し
濾過することによって白色結晶として標記化合物９．１
ｇを得た。収率８６％。 融点：９６〜９８℃1 H-NMR(CDCl3)δ：1.37(3H,t,J=7.1Hz), 1.45(9H,s),
4.31(2H,s),4.34(2H,q,J=7.1Hz), 7.39-7.45(3H,m),7.6
8-7.70(2H,m), 8.08(1H,s) IRνmax(CHCl3)：1715, 1640, 1310, 1130cm-1
プロピオン酸エチルの合成 実施例１で得た（Ｚ）−２−ベンジリデン−３−ｔ−ブ
チルチオプロピオン酸エチル９．５ｇ（３４mmol）をメ
タノール１２０ml、水４０ml及び１Ｎ硫酸１０mlの混合
溶媒に溶解し、６０℃に加温して３０％過酸化水素１９
mlを１時間かけて滴下した。そのまま、２時間攪拌し、
液体クロマトグラフィーにて原料の消失を確認後、室温
まで放冷し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液５０mlを
加え、減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル１２０mlを加え抽
出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水
硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下溶媒濃縮し、残留
する固体を酢酸エチル／ヘキサンの混合溶媒にて洗浄し
濾過することによって白色結晶として標記化合物９．１
ｇを得た。収率８６％。 融点：９６〜９８℃1 H-NMR(CDCl3)δ：1.37(3H,t,J=7.1Hz), 1.45(9H,s),
4.31(2H,s),4.34(2H,q,J=7.1Hz), 7.39-7.45(3H,m),7.6
8-7.70(2H,m), 8.08(1H,s) IRνmax(CHCl3)：1715, 1640, 1310, 1130cm-1
【００３９】実施例１６ （Ｓ）−２−ベンジル−３−ｔ−ブチルチオプロピオン
酸の合成 実施例６で得た（Ｚ）−２−ベンジリデン−３−ｔ−ブ
チルチオプロピオン酸７．０ｇ（２８mmol）及びRu2Cl4
((+)-T-BINAP)2Et3N ５０mg（０．０２８mmol）を窒素
雰囲気下１００mlのオートクレーブに入れ十分窒素置換
した。これにメタノール３８ml及び水３．８mlを窒素雰
囲気下に加え水素置換後、水素圧４０kg／cm2 とし、１
００℃で１６時間攪拌した。反応終了後、反応混合物の
一部をＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド
でシリル化し、ガスクロマトグラフィーで転化率を測定
したところ、１００％であった。反応液を室温まで放冷
し、減圧濃縮し、残留物をジエチルエーテルに溶解し、
３％水酸化ナトリウムで抽出した。抽出液をジエチルエ
ーテルで洗浄後２Ｎ塩酸でpH２とし、酢酸エチルで抽出
し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥し、減圧下溶媒を留去し、残留物６．５ｇを得た。
収率９２％。このものの光学純度は、（＋）−１−（１
−ナフチル）エチルアミン（東京化成株式会社製）によ
りアミドに導いた後に、1H-NMRによりその面積比から８
４％e.e.であることが判明した。更に、この残留物をジ
エチルエーテル／ヘキサンの混合溶媒で洗浄し、不溶物
を濾別し、母液を濃縮する操作を繰り返すことによって
粘稠な油状物として標記化合物３．７ｇを得た。収率５
３％。このものの光学純度は1H-NMRにより９８％e.e.で
あった。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.27(9H,s), 2.62-3.04(5H,m), 7.20
-7.29(5H,m) IRνmax(CHCl3)：1725, 1610cm-1 旋光度［α］D 24 + 7.6°(c,1.0,CH2Cl2)
酸の合成 実施例６で得た（Ｚ）−２−ベンジリデン−３−ｔ−ブ
チルチオプロピオン酸７．０ｇ（２８mmol）及びRu2Cl4
((+)-T-BINAP)2Et3N ５０mg（０．０２８mmol）を窒素
雰囲気下１００mlのオートクレーブに入れ十分窒素置換
した。これにメタノール３８ml及び水３．８mlを窒素雰
囲気下に加え水素置換後、水素圧４０kg／cm2 とし、１
００℃で１６時間攪拌した。反応終了後、反応混合物の
一部をＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド
でシリル化し、ガスクロマトグラフィーで転化率を測定
したところ、１００％であった。反応液を室温まで放冷
し、減圧濃縮し、残留物をジエチルエーテルに溶解し、
３％水酸化ナトリウムで抽出した。抽出液をジエチルエ
ーテルで洗浄後２Ｎ塩酸でpH２とし、酢酸エチルで抽出
し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥し、減圧下溶媒を留去し、残留物６．５ｇを得た。
収率９２％。このものの光学純度は、（＋）−１−（１
−ナフチル）エチルアミン（東京化成株式会社製）によ
りアミドに導いた後に、1H-NMRによりその面積比から８
４％e.e.であることが判明した。更に、この残留物をジ
エチルエーテル／ヘキサンの混合溶媒で洗浄し、不溶物
を濾別し、母液を濃縮する操作を繰り返すことによって
粘稠な油状物として標記化合物３．７ｇを得た。収率５
３％。このものの光学純度は1H-NMRにより９８％e.e.で
あった。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.27(9H,s), 2.62-3.04(5H,m), 7.20
-7.29(5H,m) IRνmax(CHCl3)：1725, 1610cm-1 旋光度［α］D 24 + 7.6°(c,1.0,CH2Cl2)
【００４０】実施例１７〜２２ 実施例１６と同様にして表４に示す式（１）の化合物を
得た。
得た。
【００４１】
【表４】
【００４２】実施例２３ 実施例１０で得た（Ｚ）−２−ベンジリデン−３−ｔ−
ブチルスルホニルプロピオン酸４．３５ｇ（１５．４mm
ol）及びRu2Cl4((-)-T-BINAP)2Et3N ２８mg（０．０１
６mmol）を窒素雰囲気下、１００mlのオートクレーブに
入れ十分窒素置換した。これにメタノール２４ml、水
２．４ml及びトリエチルアミン０．００６４mlを窒素雰
囲気下に加え、水素置換後水素圧４０kg／cm2 とし８０
℃で６時間攪拌した。反応終了後、反応混合物の一部を
Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ナカ
ライテスク株式会社製）でシリル化し、ガスクロマトグ
ラフィーで転化率を測定したところ、１００％であっ
た。反応液を室温まで放冷し、減圧濃縮し、残留物をジ
エチルエーテルに溶解、３％水酸化ナトリウム水溶液に
て抽出した。ジエチルエーテルで洗浄後２Ｎ塩酸でpH２
とし、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧下溶媒を留去
し、残留物３．８ｇを得た。収率８７％。このものの光
学純度は（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミンに
よりアミドに導いた後に、液体クロマトグラフィーによ
りその面積比から８４％e.e.であることが判明した。更
に、この残留物をジエチルエーテルで洗浄し、不溶物を
濾別し、母液を濃縮する操作を繰り返すことにより白色
結晶として標記化合物２．４５ｇを得た。収率５６％。
このものの光学純度は液体クロマトグラフィーで測定し
た結果、９８％e.e.であった。
ブチルスルホニルプロピオン酸４．３５ｇ（１５．４mm
ol）及びRu2Cl4((-)-T-BINAP)2Et3N ２８mg（０．０１
６mmol）を窒素雰囲気下、１００mlのオートクレーブに
入れ十分窒素置換した。これにメタノール２４ml、水
２．４ml及びトリエチルアミン０．００６４mlを窒素雰
囲気下に加え、水素置換後水素圧４０kg／cm2 とし８０
℃で６時間攪拌した。反応終了後、反応混合物の一部を
Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ナカ
ライテスク株式会社製）でシリル化し、ガスクロマトグ
ラフィーで転化率を測定したところ、１００％であっ
た。反応液を室温まで放冷し、減圧濃縮し、残留物をジ
エチルエーテルに溶解、３％水酸化ナトリウム水溶液に
て抽出した。ジエチルエーテルで洗浄後２Ｎ塩酸でpH２
とし、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧下溶媒を留去
し、残留物３．８ｇを得た。収率８７％。このものの光
学純度は（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミンに
よりアミドに導いた後に、液体クロマトグラフィーによ
りその面積比から８４％e.e.であることが判明した。更
に、この残留物をジエチルエーテルで洗浄し、不溶物を
濾別し、母液を濃縮する操作を繰り返すことにより白色
結晶として標記化合物２．４５ｇを得た。収率５６％。
このものの光学純度は液体クロマトグラフィーで測定し
た結果、９８％e.e.であった。
【００４３】実施例２４〜２９ 実施例２３と同様にして表５に示す式（１）の化合物を
得た。
得た。
【００４４】
【表５】
【００４５】実施例３０〜３４ 実施例２３において、トリエチルアミンの代りに他のア
ミンを補助剤を使用する以外は同様に操作して、表６に
示す結果を得た。
ミンを補助剤を使用する以外は同様に操作して、表６に
示す結果を得た。
【００４６】
【表６】
【００４７】実施例３５ （Ｓ）−２−ベンジル−３−ｔ−ブチルチオプロピオン
酸の合成 （Ｚ）−２−ベンジリデン−３−ｔ−ブチルチオプロピ
オン酸エチル１．８５ｇ（６．６６mmol）及びRu2Cl
4((+)-T-BINAP)2Et3N １２mg（０．００７mmol）を窒素
雰囲気下１００mlのオートクレーブに入れ、十分窒素置
換した。これにメタノール１１mlを窒素雰囲気下に加
え、水素置換した後水素圧４０kg／cm2 とし、８０℃で
３０時間攪拌した。反応終了後、ガスクロマトグラフィ
ーにて転化率を測定したところ１００％であった。反応
液を室温まで放冷した後、減圧濃縮し残留物１．９ｇを
得た。これに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３０mlを加
え、室温にて６時間攪拌した。ジエチルエーテルで洗浄
後、２Ｎ塩酸にてpH２とし、酢酸エチル３０mlで抽出し
た。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥、
減圧下溶媒を留去し、標記化合物１．２ｇを得た。この
ものの光学純度は、1H-NMRにより測定した結果、７９％
e.e.であった。
酸の合成 （Ｚ）−２−ベンジリデン−３−ｔ−ブチルチオプロピ
オン酸エチル１．８５ｇ（６．６６mmol）及びRu2Cl
4((+)-T-BINAP)2Et3N １２mg（０．００７mmol）を窒素
雰囲気下１００mlのオートクレーブに入れ、十分窒素置
換した。これにメタノール１１mlを窒素雰囲気下に加
え、水素置換した後水素圧４０kg／cm2 とし、８０℃で
３０時間攪拌した。反応終了後、ガスクロマトグラフィ
ーにて転化率を測定したところ１００％であった。反応
液を室温まで放冷した後、減圧濃縮し残留物１．９ｇを
得た。これに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３０mlを加
え、室温にて６時間攪拌した。ジエチルエーテルで洗浄
後、２Ｎ塩酸にてpH２とし、酢酸エチル３０mlで抽出し
た。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥、
減圧下溶媒を留去し、標記化合物１．２ｇを得た。この
ものの光学純度は、1H-NMRにより測定した結果、７９％
e.e.であった。
【００４８】
【発明の効果】本発明によれば、レニン阻害剤、レトロ
ウイルスプロテアーゼ阻害剤等の医薬品中間体として有
用な３−含硫基置換−２−ベンジルプロピオン酸類を高
い光学純度で高収率にて製造することができる。
ウイルスプロテアーゼ阻害剤等の医薬品中間体として有
用な３−含硫基置換−２−ベンジルプロピオン酸類を高
い光学純度で高収率にて製造することができる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 315/04 319/14 319/20 323/56 7419−4Ｈ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者 三浦 孝志 東京都大田区蒲田５丁目36番31号 高砂香 料工業株式会社総合研究所内 (72)発明者 雲林 秀徳 東京都大田区蒲田５丁目36番31号 高砂香 料工業株式会社総合研究所内
Claims (5)
- 【請求項１】 一般式（２） 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基
又は置換基を有してもよいベンジル基を、Ｒ2 は炭素数
１〜４のアルキル基、置換基を有してもよいアリール基
又は置換基を有してもよいベンジル基を、ｎは０〜２の
整数を示す）で表わされる３−含硫基置換−２−ベンジ
リデンプロピオン酸類を、次の一般式（ａ）、（ｂ）及
び（ｃ） 【化２】 から選ばれるルテニウム光学活性ホスフィン錯体を触媒
として不斉水素化することを特徴とする一般式（１） 【化３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びｎは前記と同じものを示す）で
表わされる３−含硫基置換−２−ベンジルプロピオン酸
類の製造法。 - 【請求項２】 反応を、第２級アミン又は第３級アミン
の存在下行う請求項１記載の製造法。 - 【請求項３】 一般式（２） 【化４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びｎは前記と同じものを示す）で
表わされる３−含硫基置換−２−ベンジリデンプロピオ
ン酸類。 - 【請求項４】 一般式（３） 【化５】 （式中、Ｘ及びＲ1 は前記と同じものを示す）で表わさ
れる３−ハロゲノ−２−ベンジリデンプロピオン酸類に
一般式Ｒ2−ＳＨ（式中、Ｒ2 は前記と同じものを示
す）で表わされるチオール類を反応せしめることを特徴
とする一般式（２ａ） 【化６】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は前記と同じものを示す）で表わ
される３−チオ基置換−２−ベンジリデンプロピオン酸
類の製造法。 - 【請求項５】 一般式（２ａ） 【化７】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は前記と同じものを示す）で表わ
される３−チオ基置換−２−ベンジリデンプロピオン酸
類を酸化することを特徴とする一般式（２ｂ）又は（２
ｃ） 【化８】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は前記と同じものを示す）で表わ
される３−スルフィニル基置換−２−ベンジリデンプロ
ピオン酸類又は３−スルホニル基置換−２−ベンジリデ
ンプロピオン酸類の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4324330A JPH06172300A (ja) | 1992-12-03 | 1992-12-03 | ３−含硫基置換−２−ベンジルプロピオン酸類の製造法、その中間体及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4324330A JPH06172300A (ja) | 1992-12-03 | 1992-12-03 | ３−含硫基置換−２−ベンジルプロピオン酸類の製造法、その中間体及びその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06172300A true JPH06172300A (ja) | 1994-06-21 |
Family
ID=18164586
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4324330A Pending JPH06172300A (ja) | 1992-12-03 | 1992-12-03 | ３−含硫基置換−２−ベンジルプロピオン酸類の製造法、その中間体及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06172300A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999015481A1 (en) * | 1997-09-24 | 1999-04-01 | Darwin Discovery Limited | Asymmetric hydrogenation |
| FR2772027A1 (fr) * | 1997-12-10 | 1999-06-11 | Fournier Ind & Sante | Procede de preparation asymetrique de derives de l'acide 2-mercaptomethyl-3-phenyl-propanoique, utilisation pour synthese de principes actifs chiraux |
-
1992
- 1992-12-03 JP JP4324330A patent/JPH06172300A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999015481A1 (en) * | 1997-09-24 | 1999-04-01 | Darwin Discovery Limited | Asymmetric hydrogenation |
| FR2772027A1 (fr) * | 1997-12-10 | 1999-06-11 | Fournier Ind & Sante | Procede de preparation asymetrique de derives de l'acide 2-mercaptomethyl-3-phenyl-propanoique, utilisation pour synthese de principes actifs chiraux |
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