CN110054578A - 基于1,6-烯炔类化合物与醇类化合物的自由基环化反应方法 - Google Patents

基于1,6-烯炔类化合物与醇类化合物的自由基环化反应方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了基于1,6‑烯炔类化合物与醇类化合物的自由基环化反应方法，属于有机合成技术领域，该方法包括以下步骤：以醇类化合物为起始原料，在氧化剂作用下与1,6‑烯炔化合物进行环化反应，反应完全后，经后处理得到环化产物2‑吡咯烷酮类化合物。该方法原料廉价易得、来源广泛、稳定低毒，不使用任何过渡金属催化剂和配体，反应可以在空气气氛下进行，条件温和，易于操作，产物无重金属残留，具有反应底物适应范围广泛、简单高效、经济绿色的优点，适合于工业化生产。同时本发明也为醇自由基环化提供一种经济实用且绿色环保的新思路，拓展了其应用范围。

Description

基于1,6-烯炔类化合物与醇类化合物的自由基环化反应方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别的涉及基于1,6-烯炔类化合物与醇类化合物的自由基环化反应方法。
背景技术
醇类化合物由于其具有廉价易得和低毒的特性，在工业上和有机合成研究中作为溶剂或原料被广泛使用。其中，通过醇类化合物羟基α-C(sp3)-H键的直接官能团化反应来构建C-C键已经成为现代有机合成化学的研究热点。
近年来，化学家们发展了醇类化合物与羧酸、杂芳烃、烯烃及炔烃等衍生物的官能团化反应。其中，醇类化合物与烯烃衍生物的反应由于其简洁高效并且可以同时构建多种化学键而备受关注。Zhang等率先发展了铁催化下烯烃与醇类化合物的偶联反应(Zhang S,Tu Y,Fan C,et al.Angewandte Chemie,2010,41(10):no-no)；Meng等报道了N-芳基烯酰胺与醇类化合物的氧化偶联反应(Meng Y,Guo L N,Wang H,et al.ChemicalCommunications,2013,49(68):7540；Zhou Z Z,Hua H L,Luo J Y,et al.Tetrahedron,2013,69(47):10030-10035.)。Zhou等人报道了N-烯丙基苯甲酰胺与醇类化合物的自由基环化反应(Wei Zhou et al.，Org.Lett.2015,17,2724)。但上述方法烯烃衍生物与醇类化合物α-C(sp3)-H键的直接官能团化反应方法通常需要使用过渡金属催化剂或高温，导致产物中存在重金属残留，不适用于对金属残留要求很高的药物中间体合成，也限制了这些方法的进一步合成应用，还存在能耗高，环境污染和成本高等缺陷。因此，开发无过渡金属催化剂参与的温和条件下高效实现醇自由基环化对有机合成、生物化学和药物合成等多领域具有重要意义。
发明内容
针对现有技术存在的上述不足，本发明的目的在于提供基于1,6-烯炔类化合物与醇类化合物的自由基环化反应方法，解决现有制备方法需要过渡金属催化剂或高温，存在能耗高、成本高和环境污染等缺陷的问题。
为了解决上述技术问题，本发明采用了如下的技术方案：基于1,6-烯炔类化合物与醇类化合物的自由基环化反应方法，包括以下步骤：以醇类化合物2为起始原料，在氧化剂作用下与1,6-烯炔化合物1进行环化反应，经TLC或GC监测反应进程，至原料反应完全，经后处理得到环化产物2-吡咯烷酮类化合物Ⅰ；该方法的化学反应方程式如下：
式中，R1选自氢、C5-C14芳基、C1-C10烷基或C1-C6酰基；R2和R3彼此独立选自C1-C6烷基或C5-C14芳基。
进一步，所述R1、R2或R3取代基中所述碳原子数目的芳基、烷基和酰基可以进一步的被取代基取代，所述取代基每次出现时独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C5-C14芳基、卤素取代的C1-C6烷基、-NO2、-CN、C1-C6烷基-C(＝O)-或C1-C6烷基-OC(O＝)-。
进一步，所述醇类化合物为异丙醇、2-丁醇、甲醇、乙醇或正丙醇。
进一步，所述氧化剂选自过氧化苯甲酸特丁酯、过氧化叔丁醇、过氧化二叔丁基和过氧化苯甲酰中的一种或多种，优选为过氧化叔丁醇。
进一步，所述1,6-烯炔化合物与氧化剂的摩尔比为1:1.2～3。
进一步，所述1,6-烯炔化合物与醇类化合物的摩尔比为1:20～120。
进一步，所述环化反应温度为60～100℃，优选温度为80℃。
进一步，所述环化反应时间为6～18h。
进一步，所述环化反应的反应气氛为空气或惰性气体，所述的反应气氛为1atm的空气气氛，也可以替换为1atm的氮气气氛或其它惰性气体气氛，从经济成本等方面考虑，优选为空气气氛。
进一步，所述后处理包括以下步骤：将反应完成后的反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离即可；所述柱层析中洗脱溶剂为乙酸乙酯/正已烷。
相比现有技术，本发明具有如下有益效果：
1、本发明提出了无金属催化剂体系下1,6-烯炔化合物与醇类化合物高区域选择性自由基环化反应方法。在氧化剂作用下引发醇类化合物产生烷基自由基，该自由基首先对1,6-烯炔化合物的碳碳双键进行自由基加成反应得到烷基自由基中间体，随后中间体经过分子内的环化反应得到烯基自由基中间体，最后烯基自由基中间体从醇类化合物中攫取一个氢原子，通过反应底物的巧妙设计实现了醇自由基环化反应。该方法具有反应底物适应范围广泛、简单高效、经济绿色的优点，特别适合于工业化生产。与已知方法相比优势明显，具有潜在广泛的应用前景。
2、本发明以1,6-烯炔类化合物与醇类化合物为原料，原料廉价易得、来源广泛、稳定低毒，不使用任何过渡金属催化剂和配体，反应可以在空气气氛下进行，条件温和，易于操作，产物无重金属残留，目标产物收率高。同时本发明也为醇自由基环化提供一种经济实用且绿色环保的新思路，拓展了其应用范围。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和原料，如无特殊说明，均可以从商业途径获得和/或根据已知的方法制备获得。
实施例1
向Schlenk瓶中加入1a所示的1,6-烯炔化合物(36.5mg,0.2mmol)和异丙醇(0.5mL)，然后加入过氧化苯甲酸特丁酯(TBPB,77.6mg,0.4mmol)，再将反应器在空气气氛、80℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物I-1。(75％yield)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.73(d,J＝8.0Hz,2H),7.38(t,J＝7.6Hz,2H),7.13(t,J＝7.2Hz,1H),5.22-5.17(m,2H),4.55-4.46(m,2H),4.08(s,1H),2.04(d,J＝14.0Hz,1H),1.80(d,J＝14.0Hz,1H),1.21(s,3H),1.07(s,3H),1.05(s,3H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ:177.5,146.9,139.8,129.1,124.4,120.1,108.4,69.5,52.5,52.2,48.0,31.9,31.6,28.7；HRMS m/z(ESI)calcd for C16H22NO2([M+H]+)260.1645,found260.1647。
实施例2
用氧化剂过氧化叔丁醇(TBHP,36.0mg,0.4mmol)代替过氧化苯甲酸特丁酯，其余条件同实施例1，得到目标产物I-1的收率为89％。
实施例3
用氧化剂过氧化二叔丁基(DTBP,58.4mg,0.4mmol)代替过氧化苯甲酸特丁酯，其余条件同实施例1，得到目标产物I-1的收率为62％。
实施例4
用氧化剂过氧化苯甲酰(BPO,96.8mg,0.4mmol)代替过氧化苯甲酸特丁酯，其余条件同实施例1，得到目标产物I-1的收率为48％。
实施例5
不添加氧化剂，其余条件同实施例1，得到目标产物I-1的收率为0％。
实施例6
氧化剂过氧化叔丁醇用量为1.2当量(TBHP,21.6mg,0.24mmol)，其余条件同实施例2，得到目标产物I-1的收率为68％。
实施例7
氧化剂过氧化叔丁醇用量为3当量(TBHP,54.0mg,0.6mmol)，其余条件同实施例2，得到目标产物I-1的收率为86％。
实施例8
反应温度降低至60℃，其余条件同实施例2，得到目标产物I-1的收率为12％。
实施例9
反应温度升高至100℃，其余条件同实施例2，得到目标产物I-1的收率为89％。
由上述实施例1-9可以看出，最佳的反应条件为实施例2的反应条件，即氧化剂选择过氧化叔丁醇(2当量)、反应温度为80℃。在获得最佳反应条件的基础上，发明人进一步在该最佳反应条件下，选择不同取代基的1,6-烯炔化合物和醇类化合物为原料以发展高区域选择性自由基环化反应方法。
实施例10
向Schlenk瓶中加入1a所示的1,6-烯炔化合物(39.8mg,0.2mmol)和2-丁醇(0.5mL)，然后加入过氧化苯甲酸特丁酯(TBPB,77.6mg,0.4mmol)，再将反应器在空气气氛、80℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12h)，反应完成后，将反应液减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物I-2(76％yield,d.r.＝2:1)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.66(t,J＝8.0Hz,2H),7.38(t,J＝8.0Hz,2H),7.16(t,J＝7.5Hz,1H),5.23-5.16(m,2H),4.62-4.57(m,1H),4.52-4.47(m,1H),2.32(s,1H),2.23-2.16(m,1H),1.95-1.85(m,1H),1.49-1.45(m,2H),1.38(s,2H),1.37(s,1H),1.15(s,2H),1.12(s,1H),0.91-0.85(m,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:178.6,178.1,147.6,147.0,139.0,138.9,129.0,125.0,124.9,120.4,120.2,107.9,107.8,73.0,72.7,52.2,52.1,49.4,49.3,48.2(2),37.6,36.4,29.0,28.7,27.6,27.0,8.4,8.2；HRMSm/z(ESI)calcd for C17H24NO2([M+H]+)274.1802,found 274.1804。
实施例11
向Schlenk瓶中加入1a所示的1,6-烯炔化合物(39.8mg,0.2mmol)和甲醇(0.5mL)，然后加入过氧化苯甲酸特丁酯(TBPB,77.6mg,0.4mmol)，再将反应器在空气气氛、80℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12h)，反应完成后，将反应液减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物I-3(47％yield)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.38(t,J＝8.0Hz,2H),7.18(t,J＝7.5Hz,1H),5.24(t,J＝2.0Hz,1H),5.13(t,J＝2.5Hz,1H),4.52-4.47(m,2H),3.84-3.80(m,1H),3.70-3.66(m,1H),2.56(s,1H),2.07-2.02(m,1H),1.94-1.90(m,1H),1.39(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:177.9,146.1,138.7,129.0,125.0,120.3,108.0,59.4,52.2,48.4,41.3,24.7；HRMS m/z(ESI)calcd for C14H18NO2([M+H]+)232.1332,found232.1333。
实施例12
向Schlenk瓶中加入1a所示的1,6-烯炔化合物(39.8mg,0.2mmol)和乙醇(0.5mL)，然后加入过氧化苯甲酸特丁酯(TBPB,77.6mg,0.4mmol)，再将反应器在空气气氛、80℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12h)，反应完成后，将反应液减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物I-4(81％yield,d.r.＝1:1)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.67-7.65(m,2H),7.41-7.35(m,2H),7.21-7.14(m,1H),5.27-5.20(m,1H),5.13-5.08(m,1H),4.54-4.48(m,2H),4.22-3.95(m,1H),1.86-1.71(m,2H),1.62(s,1H),1.42(s,1.5H),1.35(s,1.5H),1.20-1.17(m,3H)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ:178.3,178.2,147.4,145.9,139.1,138.5,129.0,128.9,125.3,124.8,120.4,120.3,107.9,107.8,65.7,64.4,52.3,52.2,48.7,48.6,48.2,48.0,26.8,24.7,24.4,23.8；HRMS m/z(ESI)calcd for C15H20NO2([M+H]+)246.1489,found 246.1491。
实施例13
向Schlenk瓶中加入1a所示的1,6-烯炔化合物(39.8mg,0.2mmol)和2e所示的正丙醇(0.5mL)，然后加入过氧化苯甲酸特丁酯(TBPB,77.6mg,0.4mmol)，再将反应器在空气气氛、80℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12h)，反应完成后，将反应液减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物I-5(68％yield,d.r.＝1:1)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.68-7.65(m,2H),7.41-7.35(m,2H),7.20-7.14(m,1H),5.28-5.20(m,1H),5.15-5.08(m,1H),4.75-4.49(m,2H),3.85-3.74(m,1H),1.80-1.74(m,2H),1.63(s,1H),1.51-1.45(m,2H),1.42(s,1.5H),1.36(s,1.5H),0.96-0.89(m,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:178.4,178.3,147.7,145.9,139.1,138.6,129.0,128.9,125.2,124.8,120.4,120.3,107.9,107.7,70.8,69.5,52.3,52.2,48.6,48.5,46.3,45.9,27.0(2),23.9(2),10.0,9.9；HRMS m/z(ESI)calcd for C16H22NO2([M+H]+)260.1645,found 260.1647。
实施例14
向Schlenk瓶中加入1b所示的1,6-烯炔化合物(45.8mg,0.2mmol)和2a所示的异丙醇(0.5mL)，然后加入过氧化苯甲酸特丁酯(TBPB,77.6mg,0.4mmol)，再将反应器在空气气氛、80℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12h)，反应完成后，将反应液减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物I-6(91％yield)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.54(d,J＝9.5Hz,2H),6.92(d,J＝9.0Hz,2H),5.22(s,1H),5.17(s,1H),4.55-4.45(m,2H),3.80(s,3H),2.76(s,1H),2.22(d,J＝15.0Hz,1H),1.94(d,J＝15.0Hz,1H),1.37(s,3H),1.24(s,3H),1.19(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:177.8,156.9,147.3,132.0,122.3,114.2,107.9,70.9,55.5,52.6,51.3,48.2,31.7,30.9,28.7；HRMS m/z(ESI)calcd for C17H24NO3([M+H]+)290.1751,found290.1753。
实施例15
向Schlenk瓶中加入1c所示的1,6-烯炔化合物(42.6mg,0.2mmol)和2a所示的异丙醇(0.5mL)，然后加入过氧化苯甲酸特丁酯(TBPB,77.6mg,0.4mmol)，再将反应器在空气气氛、80℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物I-7(90％yield)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.53(d,J＝8.5Hz,2H),7.19(d,J＝8.5Hz,2H),5.23(t,J＝2.0Hz,1H),5.17(t,J＝2.0Hz,1H),4.58-4.54(m,1H),4.50-4.46(m,1H),2.34(s,3H),2.32(s,1H),2.22(d,J＝15.0Hz,1H),1.96-1.93(d,J＝14.5Hz,1H),1.37(s,3H),1.23(s,3H),1.19(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:178.0,147.2,136.3,134.9,129.5,120.5,107.9,70.9,52.3,51.3,48.3,31.6,30.9,28.7,20.9；HRMS m/z(ESI)calcd for C17H24NO2([M+H]+)274.1802,found 274.1803。
实施例16
向Schlenk瓶中加入1d所示的1,6-烯炔化合物(51.0mg,0.2mmol)和2a所示的异丙醇(0.5mL)，然后加入过氧化苯甲酸特丁酯(TBPB,77.6mg,0.4mmol)，再将反应器在空气气氛、80℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12h)，反应完成后，将反应液减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物I-8(88％yield)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.58(d,J＝9.0Hz,2H),7.40(d,J＝8.5Hz,2H),5.24-5.16(m,2H),4.58-4.48(m,2H),2.72(s,1H),2.23(d,J＝14.5Hz,1H),1.95(d,J＝14.5Hz,1H),1.37(s,3H),1.31(s,9H),1.23(s,3H),1.18(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:178.0,148.0,147.2,136.2,125.8,120.1,108.0,70.9,52.2,51.3,48.4,34.4,31.6,31.3,30.9,28.8；HRMS m/z(ESI)calcd for C20H30NO2([M+H]+)316.2271,found 316.2272。
实施例17
向Schlenk瓶中加入1e所示的1,6-烯炔化合物(43.4mg,0.2mmol)和2a所示的异丙醇(0.5mL)，然后加入过氧化苯甲酸特丁酯(TBPB,77.6mg,0.4mmol)，再将反应器在空气气氛、80℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物I-9(81％yield)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.64-7.61(m,2H),7.28-7.05(m,2H),5.25-5.18(m,2H),4.58-4.45(m,2H),2.53(s,1H),2.25(d,J＝15.0Hz,1H),1.95(d,J＝14.5Hz,1H),1.36(s,3H),1.23(s,3H),1.19(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:178.2,159.5(d,JC-F＝243.1Hz),146.7,135.0,122.2(d,JC-F＝7.9Hz),115.6(d,JC-F＝22.3Hz),108.3,70.9,52.5,51.4,48.2,31.8,30.9,28.7；19F NMR(471MHz,CDCl3)δ:-117.0；HRMS m/z(ESI)calcd for C16H21FNO2([M+H]+)278.1551,found 278.1553。
实施例18
向Schlenk瓶中加入1f所示的1,6-烯炔化合物(46.6mg,0.2mmol)和2a所示的异丙醇(0.5mL)，然后加入过氧化苯甲酸特丁酯(TBPB,77.6mg,0.4mmol)，再将反应器在空气气氛、80℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12h)，反应完成后，将反应液减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物I-10(80％yield)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.66-7.63(m,2H),7.36-7.33(m,2H),5.26(t,J＝2.0Hz,1H),5.18(t,J＝2.5Hz,1H),4.58-4.54(m,1H),4.48-4.45(m,1H),2.31(s,1H),2.23(d,J＝14.5Hz,1H),1.94(d,J＝15.0Hz,1H),1.36(s,3H),1.22(s,3H),1.19(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:178.3,146.6,137.5,130.0,129.0,121.3,108.4,70.9,52.1,51.5,48.3,31.8,31.0,28.7；HRMS m/z(ESI)calcd for C16H21ClNO2([M+H]+)294.1255,found 294.1256。
实施例19
向Schlenk瓶中加入1g所示的1,6-烯炔化合物(55.4mg,0.2mmol)和2a所示的异丙醇(0.5mL)，然后加入过氧化苯甲酸特丁酯(TBPB,77.6mg,0.4mmol)，再将反应器在空气气氛、80℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12h)，反应完成后，将反应液减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物I-11(78％yield)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.60-7.58(m,2H),7.50-7.47(m,2H),5.26(t,J＝1.5Hz,1H),5.19(t,J＝2.5Hz,1H),4.57-4.54(m,1H),4.48-4.44(m,1H),2.30(s,1H),2.23(d,J＝14.5Hz,1H),1.94(d,J＝15.0Hz,1H),1.36(s,3H),1.22(s,3H),1.19(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:178.3,146.5,138.0,132,0,121.6,117.7,108.4,70.9,52.0,51.5,48.3,31.8,31.0,28.7；HRMS m/z(ESI)calcd for C16H21BrNO2([M+H]+)338.0750,found 338.0752。
实施例20
向Schlenk瓶中加入1h所示的1,6-烯炔化合物(53.4mg,0.2mmol)和2a所示的异丙醇(0.5mL)，然后加入过氧化苯甲酸特丁酯(TBPB,77.6mg,0.4mmol)，再将反应器在空气气氛、80℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12h)，反应完成后，将反应液减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物I-12(67％yield)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.84(d,J＝8.5Hz,2H),7.63(d,J＝8.5Hz,2H),5.29(t,J＝2.0Hz,1H),5.21(t,J＝2.0Hz,1H),4.64-4.60(m,1H),4.53-4.49(m,1H),2.26(d,J＝15.0Hz,1H),2.13(s,1H),1.94(d,J＝14.5Hz,1H),1.37(s,3H),1.22(s,3H),1.20(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:178.8,146.2,141.9,126.3(q,JC-F＝19.6Hz),126.1(q,JC-F＝2.6Hz),123.0,119.5,108.6,70.9,51.9,51.6,48.4,31.9,31.0,28.7；19F NMR(471MHz,CDCl3)δ:-62.2；HRMS m/z(ESI)calcd for C17H21F3NO2([M+H]+)328.1519,found 328.1521。
实施例21
向Schlenk瓶中加入1i所示的1,6-烯炔化合物(42.6mg,0.2mmol)和2a所示的异丙醇(0.5mL)，然后加入过氧化苯甲酸特丁酯(TBPB,77.6mg,0.4mmol)，再将反应器在空气气氛、80℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12h)，反应完成后，将反应液减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物I-13(73％yield)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.34(t,J＝7.5Hz,2H),7.31-7.26(m,3H),5.07-5.04(m,2H),4.58(d,J＝14.5Hz,1H),4.48(d,J＝15.0Hz,1H),3.96-3.88(m,2H),3.26(s,1H),2.15(d,J＝15.0Hz,1H),1.90(d,J＝15.0Hz,1H),1.31(s,3H),1.24(s,3H),1.11(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:178.8,148.0,135.7,128.8,128.4,127.8,107.7,70.7,50.8,50.1,47.3,46.6,31.8,30.7,28.8；HRMS m/z(ESI)calcd for C17H24NO2([M+H]+)274.1802,found274.1804。
实施例22
向Schlenk瓶中加入1j所示的1,6-烯炔化合物(57.4mg,0.2mmol)和2a所示的异丙醇(0.5mL)，然后加入过氧化苯甲酸特丁酯(TBPB,77.6mg,0.4mmol)，再将反应器在空气气氛、80℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物I-14(61％yield)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:6.81-6.79(m,1H),6.77-6.76(m,2H),5.06-5.04(m,2H),4.01-3.97(m,1H),3.93-3.89(m,1H),3.88(s,3H),3.86(s,3H),3.70-3.64(m,1H),3.56-3.51(m,1H),3.26(s,1H),2.86-2.79(m,2H),2.08(d,J＝15.0Hz,1H),1.85(d,J＝15.0Hz,1H),1.22(s,6H),1.11(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:178.9,148.9,148.3,147.6,131.0,120.6,111.7,111.2,107.5,70.6,55.9,55.9,51.2,50.7,47.3,43.9,33.0,31.7,30.7,28.5；HRMS m/z(ESI)calcd for C20H30NO4([M+H]+)348.2169,found 348.2171。
实施例23
向Schlenk瓶中加入1k所示的1,6-烯炔化合物(45.8mg,0.2mmol)和2a所示的异丙醇(0.5mL)，然后加入过氧化苯甲酸特丁酯(TBPB,77.6mg,0.4mmol)，再将反应器在空气气氛、80℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12h)，反应完成后，将反应液减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物I-15(65％yield)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),5.24-5.20(m,2H),5.11(s,1H),3.62(d,J＝6.5Hz,2H),2.48(d,J＝13.5Hz,1H),2.43(s,3H),1.98(d,J＝13.5Hz,1H),1.46(s,3H),1.43(s,3H),1.37(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:179.2,145.0,143.7,136.6,130.0,127.1,115.4,82.0,50.0,47.1,45.4,29.9,28.9,26.2,21.6；HRMS m/z(ESI)calcd for C17H24NO4S([M+H]+)338.1421,found 338.1422。
实施例24
向Schlenk瓶中加入式1l所示的1,6-烯炔化合物(42.6mg,0.2mmol)和2a所示的异丙醇(0.5mL)，然后加入过氧化苯甲酸特丁酯(TBPB,77.6mg,0.4mmol)，再将反应器在空气气氛、80℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12h)，反应完成后，将反应液减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物I-16(57％yield,Z:E＝1.5:1)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.71-7.69(m,1H),7.67-7.65(m,1H),7.41-7.35(m,2H),7.19-7.14(m,1H),5.63-5.60(m,0.6H),5.56-5.52(m,0.4H),4.50-4.39(m,2H),2.31-2.18(m,2H),2.14(s,1H),1.86-1.84(s,2H),1.72-1.70(m,1H),1.45(s,1.8H),1.33(s,1.2H),1.23(s,1.8H),1.21(s,3H),1.15(s,1.2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:178.9,178.8,139.1,139.1,137.6,135.6,129.0,128.9,125.0,124.8,120.6,120.5,120.3,118.1,71.3,71.0,52.5,51.6,50.2,49.4,48.0,47.7,31.8,31.7,30.6,29.6,29.3,26.6,14.8,13.6；HRMSm/z(ESI)calcd for C17H24NO2([M+H]+)274.1802,found 274.1804。
实施例25
向Schlenk瓶中加入1m所示的1,6-烯炔化合物(45.8mg,0.2mmol)和2a所示的异丙醇(0.5mL)，然后加入过氧化苯甲酸特丁酯(TBPB,77.6mg,0.4mmol)，再将反应器在空气气氛、80℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12h)，反应完成后，将反应液减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物I-17(62％yield)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.39(t,J＝8.0Hz,2H),7.20(t,J＝7.5Hz,1H),5.23-5.16(m,2H),5.02(m,1H),4.60-4.57(m,1H),4.47-4.44(m,1H),3.59-3.56(m,1H),2.09-2.02(m,1H),1.91-1.87(m,1H),1.37(s,3H),1.34(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:176.1,141.1,138.4,129.0,125.4,120.5,108.7,69.1,53.7,44.7,44.4,31.7,28.2；HRMS m/z(ESI)calcd for C15H20NO4([M+H]+)278.1387,found 278.1389。
实施例26
向Schlenk瓶中加入1n所示的1,6-烯炔化合物(45.8mg,0.2mmol)和2a所示的异丙醇(0.5mL)，然后加入过氧化苯甲酸特丁酯(TBPB,77.6mg,0.4mmol)，再将反应器在空气气氛、80℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12h)，反应完成后，将反应液减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物I-18(78％yield)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.34-7.30(m,4H),7.17-7.14(m,6H),5.35-5.29(m,2H),4.16-4.13(m,1H),3.45-3.41(m,1H),3.29(d,J＝12.5Hz,1H),3.02(s,1H),2.67(d,J＝12.5Hz,1H),2.46(d,J＝15.0Hz,1H),2.13(d,J＝15.0Hz,1H),1.27(s,3H),1.21(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:176.6,144.6,138.2,135.6,130.4,128.9,127.8,126.8,125.4,121.2,109.3,70.9,54.8,52.8,50.0,48.7,32.2,30.9；HRMS m/z(ESI)calcd for C22H26NO2([M+H]+)336.1958,found 336.1959。
实施例27
向Schlenk瓶中加入1o所示的1,6-烯炔化合物(45.8mg,0.2mmol)和2a所示的异丙醇(0.5mL)，然后加入过氧化苯甲酸特丁酯(TBPB,77.6mg,0.4mmol)，再将反应器在空气气氛、80℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物I-19(61％yield)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.67-7.65(m,2H),7.53-5.51(m,2H),7.41-7.38(m,3H),7.34-7.31(m,2H),7.20(t,J＝7.5Hz,1H),5.46(t,J＝1.5Hz,1H),5.34(t,J＝2.0Hz,1H),4.47(t,J＝2.0Hz,2H),4.05(s,1H),2.67(d,J＝15.5Hz,1H),2.37(d,J＝15.0Hz,1H),1.26(s,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:176.1,144.4,141.4,138.6,129.1,128.7,127.3,126.5,125.4,120.6,110.6,70.5,57.8,52.6,50.0,31.8,31.3；HRMSm/z(ESI)calcd forC21H24NO2([M+H]+)322.1802,found 322.1804。
实施例28反应机理控制实验
如式a：向Schlenk瓶中加入1a所示的1,6-烯炔化合物，然后按照摩尔比1:1加入CH3OH和CD3OD，然后加入过氧化叔丁醇(TBHP,2.0当量)，再将反应器在空气气氛、80℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物I-3和I-3-d3(86％yield)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.68-7.66(m,2H),7.41-7.37(m,2H),7.18(t,J＝7.5Hz,1H),5.24(t,J＝2.0Hz,1H),5.13(t,J＝2.5Hz,1H),4.50(t,J＝2.0Hz,2H),3.86-3.81(m,0.8H),3.71-3.67(m,0.8H),2.50(s,0.8H),2.07-2.02(m,1H),1.96-1,91(m,1H),1.30(s,3H)。
由以上实验可知，目标产物I-3和I-3-d3的摩尔比为3:1，即该反应KH/KD＝3，表明醇类化合物羟基α位C-H键的切断反应为整个反应过程的决速步。
如式b：向Schlenk瓶中加入1a所示的1,6-烯炔化合物(36.5mg,0.1mmol)和异丙醇(0.5mL)，然后加入过氧化叔丁醇(TBHP,2.0当量)和自由基清除剂(2.4当量)，所述自由基清除剂为四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)或2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)，再将反应器在空气气氛、80℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液通过GC-MS检测，未检测到目标产物I-1。
与实施例2相比，该反应的目标产物I-1的收率由89％降为0％，表明该反应可能经过自由基反应过程。
由此可知，本发明的可能的反应机理可以推导如下式所示：
从而证实了在氧化剂作用下引发异丙醇产生烷基自由基A，该自由基首先对1,6-烯炔化合物的碳碳双键进行自由基加成反应得到烷基自由基中间体B，随后中间体B经过分子内的环化反应得到烯基自由基中间体C，最后中间体C从异丙醇或叔丁醇中攫取一个氢原子得到目标产物I-1，实现了自由基的环化。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不以本发明为限制，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.基于1,6-烯炔类化合物与醇类化合物的自由基环化反应方法，其特征在于，包括以下步骤：以醇类化合物为起始原料，在氧化剂作用下与1,6-烯炔化合物进行环化反应，反应完全后，经后处理得到环化产物2-吡咯烷酮类化合物Ⅰ；该方法的化学反应方程式如下：
式中，R1选自氢、C5-C14芳基、C1-C10烷基或C1-C6酰基；R2和R3彼此独立选自C1-C6烷基或C5-C14芳基。
2.根据权利要求1所述基于1,6-烯炔类化合物与醇类化合物的自由基环化反应方法，其特征在于，所述R1、R2或R3取代基中所述碳原子数目的芳基、烷基和酰基可以进一步的被取代基取代，所述取代基每次出现时独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C5-C14芳基、卤素取代的C1-C6烷基、-NO2、-CN、C1-C6烷基-C(＝O)-或C1-C6烷基-OC(O＝)-。
3.根据权利要求1所述基于1,6-烯炔类化合物与醇类化合物的自由基环化反应方法，其特征在于，所述醇类化合物为异丙醇、2-丁醇、甲醇、乙醇或正丙醇。
4.根据权利要求1所述基于1,6-烯炔类化合物与醇类化合物的自由基环化反应方法，其特征在于，所述氧化剂选自过氧化苯甲酸特丁酯、过氧化叔丁醇、过氧化二叔丁基和过氧化苯甲酰中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述基于1,6-烯炔类化合物与醇类化合物的自由基环化反应方法，其特征在于，所述1,6-烯炔化合物与氧化剂的摩尔比为1:1.2～3。
6.根据权利要求1所述基于1,6-烯炔类化合物与醇类化合物的自由基环化反应方法，其特征在于，所述1,6-烯炔化合物与醇类化合物的摩尔比为1:20～120。
7.根据权利要求1所述基于1,6-烯炔类化合物与醇类化合物的自由基环化反应方法，其特征在于，所述环化反应温度为60～100℃。
8.根据权利要求1所述基于1,6-烯炔类化合物与醇类化合物的自由基环化反应方法，其特征在于，所述环化反应时间为6～18h。
9.根据权利要求1所述基于1,6-烯炔类化合物与醇类化合物的自由基环化反应方法，其特征在于，所述环化反应的气氛为空气或惰性气体。
10.根据权利要求1所述基于1,6-烯炔类化合物与醇类化合物的自由基环化反应方法，其特征在于，所述后处理包括以下步骤：将反应完成后的反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离即可；所述柱层析中洗脱溶剂为乙酸乙酯/正已烷。
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