JP2002515012A

JP2002515012A - グリシン／ｎｍｄａ受容体アンタゴニストのアザおよびアザ（ｎ−オキシ）類似体

Info

Publication number: JP2002515012A
Application number: JP52285296A
Authority: JP
Inventors: ケアナ、ジョン・エフ・ダブリュ; カイ、スイ・ション; マーティン、ブラディミル・ブイ; ツォウ、ツァン−リン; ナブラティル、ジェイムズ・エム
Original assignee: オレゴン州; エイシア・ファーマスーティカルス・インコーポレーテッド
Priority date: 1995-01-27
Filing date: 1995-12-21
Publication date: 2002-05-21
Also published as: WO1996022990A2; FI973047A0; WO1996022990A3; FI973047A; NO973402D0; NO973402L; CA2211608A1; KR19980701668A; AU4602496A; EP0805809A2; US5801183A; BR9510265A; NZ300778A; AU718748B2

Abstract

(57)【要約】発作、虚血、ＣＮＳ外傷、低血糖および手術に関連したニューロン喪失の治療または予防方法、さらにはアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病およびダウン症候群を含む神経変性疾患の治療方法、興奮性アミノ酸の過剰刺激の悪影響の治療または予防方法、さらには不安、痙攣、慢性疼痛、精神病の治療方法、麻酔の誘導方法、およびオアヘン剤耐性の予防方法であって、かかる治療が必要な動物に、置換または未置換のピリジン並びに４−ヒドロキシジヒドロキノロン、テトラヒドロモノリン−トリオン−オキシムおよび式(Ｉ)（ここで、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ、Ｒ₁、Ｘ、Ｙ、Ｚは明細書に規定されるとおり）のキノキサコンのピリジン（Ｎ−オキシド）類自体、その互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩であって、グリシン受容体またはその互変異性体、薬学的に許容され得る塩もしくはＮ−オキシドに対して高い結合性を有するものを投与することにより行う方法が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】グリシン／ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストのアザおよびアザ（Ｎ−オキシ）類似体本発明は、ナショナル・インスティチュート・オブ・ドラッグ・アビューズ(N ational Institute of Drug Abuse)により与えられた助成第DA 06726号に基づく米国政府の援助によりなされた。したがって、米国政府は本発明において一定の権利を有する。〔発明の分野〕本発明は、医化学の分野のものであり、グリシン結合部位に対して高親和性を有し、ＰＣＰ副作用がなく、血液脳関門を高濃度で通過する化合物に関する。特に、本発明は、４−ヒドロキシジヒドロキノリン−２−オンおよびテトラヒドロキノリン−トリオン−オキシムのピリジンおよびピリジン（Ｎ−オキシド）類似体、それらの互変異性体およびそれらの薬学的に許容され得る塩、および虚血に関連したニューロン変性、ニューロン変性に関連した病態生理学的条件、痙攣、不安および慢性疼痛の治療または予防および麻酔の誘導、精神病の治療または予防、およびオピエート耐性の予防のためのそれらの用途に関する。本発明のさらに別の態様では、キノキサロンＮＭＤＡグリシン受容体アンタゴニストのニトロン類似体、およびそのピリジンおよびピリジン（Ｎ−オキシド）誘導体を使用する。〔発明の背景〕グルタミン酸(glutamate)は、脳における主要な興奮性神経伝達物質であると考えられている。ＣＮＳには、グルタミン酸受容体の３つの主要サブタイプが存在する。これらは、一般に、カイニン酸(kainate)、ＡＭＰＡおよびＮ−メチル −Ｄ−アスパラギン酸（N-methyl-D-aspartate、ＮＭＤＡ）受容体と称される（ WatkinsおよびOlverman，Trends in Neurosci．7:265-272(1987)）。ＮＭＤＡ受容体は、脳内の実質的にすべてのニューロン膜中に見いだされる。ＮＭＤＡ受容体は、グルタミン酸またはアスパラギン酸（非選択的内因性アゴニスト）またはＮＭＤＡ（選択的合成アゴニスト）により活性化される場合にNa⁺、Ｋ⁺およびCa⁺⁺を透過させるリガンド依存性陽イオンチャンネルである（WongおよびKemp，Ann．Rev ．Pharmacol．Toxicol．31:401-425(1991)）。グルタミン酸は単独では、ＮＭＤＡ受容体を活性化することができない。グルタミン酸により活性化されるためには、ＮＭＤＡ受容体チャンネルは、まず、該受容体タンパク質上のグルタミン酸／ＮＭＤＡ結合部位から分離している特異的な高親和性グリシン結合部位に、グリシンを結合させなければならない（Johnso nおよびAscher，Nature 325:329-331(1987)）。したがって、グリシンは、ＮＭＤＡ受容体／チャンネル複合体における絶対的共アゴニスト（obligatory co-ag onist）である（Kemp,J.Aら，Proc．Natl．Acad．Sci．USA 85:6547-6550(1988) ）。ＮＭＤＡ受容体は、グルタミン酸／ＮＭＤＡおよびグリシンの結合部位に加えて、機能的に重要な他のいくつかの結合部位を保持している。これらには、Mg⁺⁺ 、Zn⁺⁺、ポリアミン、アラキドン酸およびフェンシクリジン（ＰＣＰ）の結合部位が含まれる（ReynoldsおよびMiller，Adv．in Pharmacol．21:101-126(1990); Miller,B.ら，Nature 355:722-725(1992)）。ＰＣＰ結合部位（これは、現在、ＰＣＰ受容体と称される）は、ＮＭＤＡ受容体／チャンネル複合体のイオノホアの孔内に位置する（Wong,E.H.F.ら，Proc．Natl．Acad．Sci．USA 83:7104-7108 (1986);HuettnerおよびBean，Proc．Natl．Acad．Sci．USA 85:1307-1311(1988) ;MacDonald,J.F.ら，Neurophysiol．58:251-266(1987)）。ＰＣＰがＰＣＰ受容体に接近するためには、まず、該チャンネルがグルタミン酸およびグリシンにより開口される必要がある。グルタミン酸およびグリシンの不存在下でも少量のＰＣＰ結合が生じうることを示唆する実験もあるが（SircarおよびZukin，Brain R es．556:280-284(1991)）、グルタミン酸およびグリシンの不存在下では、ＰＣＰはＰＣＰ受容体に結合できない。ＰＣＰは、ＰＣＰ受容体に結合したら、該開口チャンネルを通るイオンの流れを阻止する。したがって、ＰＣＰは、開口チャンネル遮断物質であり、ＮＭＤＡ受容体／チャンネル複合体における非競合的グルタミン酸アンタゴニストである。ＰＣＰ受容体に結合する最も強力で選択的な薬物の１つは、鎮痙薬ＭＫ−８０１である。この薬物は、ＰＣＰ受容体において約３nMのＫ_dを有する（Wong,E.H. F.ら，Proc．Natl．Acad．Sci．USA 83:7104-7108(1986)）。ＰＣＰおよびＭＫ−８０１の両方、および他のＰＣＰ受容体リガンド（例、デキストロメトルファン、ケタミンおよびＮ,Ｎ,Ｎ'−三置換グアニジン）は、インビトロおよびインビボの両方で神経保護効力を有する(Gill,R.ら，J．Neurosc i．7:3343-3349(1987);Keana,J.F.W.ら，Proc．Natl．Acad．Sci．USA 86:5631- 5635(1989);Steinberg,G.K.ら，Neuroscience Lett．89:193-197(1988);Church. J.ら，「生物学における分子プローブとしてのシグマおよびフェンシクリジン様化合物(Sigma and Phencyclidine-Like Compounds as Molecular Probes in Bio logy)」，DominoおよびKamenka編，NPP Books，Ann Arbor(1988)，pp.747-756) 。これらの薬物の十分に特徴づけされた神経保護効力の大部分は、ＮＭＤＡ受容体チャンネルを通るニューロン中への過剰なCa⁺⁺流入をそれらが阻止する能力によるものである。脳虚血条件（例、発作、心停止虚血など）では、該チャンネルは、過剰なグルタミン酸の遊離により活性化されすぎることとなる（Collins,R. C.，Metabol．Br．Dis．1:231-240(1986);Collins,R.C.ら，Annals Int．Med．1 10:992-1000(1989)）。しかしながら、これらのＰＣＰ受容体薬の発作の虚血治療剤としての治療的潜在性は、これらの薬物とＰＣＰ受容体との相互作用によると考えられる強力なＰＣＰ様行動副作用（精神異常作用性行動作用）をこれらの薬物が有するという事実により、著しく妨げられている（Tricklebank,M.D.ら，Eur．J．Pharmacol．1 67:127-135(1989);Koek,W.ら，J．Pharmacol．Exp．Ther．245:969(1989);Wille tsおよびBalster，Neuropharmacology 27:1249(1988)）。これらのＰＣＰ様行動副作用のため、虚血治療剤としての臨床開発からＭＫ−８０１は撤退することとなったようである。さらに、ＰＣＰ自体に乱用傾向があることから明らかなとおり、これらのＰＣＰ受容体リガンドには、相当な乱用の可能性があると考えられる。ＰＣＰ受容体リガンドのＰＣＰ様行動作用は、動物モデルで示すことができる。ＰＣＰおよび関連ＰＣＰ受容体リガンドは、齧歯類で行動興奮（運動亢進）（ Tricklebank,M.D.ら，Eur．J．Pharmacol．167:127-135(1989)）を、およびハトで特徴的なカタレプシー（Koek,W.ら，J．Pharmacol．Exp．Ther．245:969(1989); WilletsおよびBalster，Neuropharmacology 27:1249(1988)）を起こす。薬物識別例では、これらの薬物のＰＣＰ受容体親和性とＰＣＰ固有応答行動を誘導するそれらの効力との間には強い相関性がある（Zukin,S,R.ら，Brain Res．294:174 (1984);Brady,K.T.ら，Science 215:178(1982);Tricklebank、M.D.ら，Eur．J． Pharmacol．141:497(1987)）。また、ＮＭＤＡ受容体のグルタミン酸結合部位で競合的アンタゴニストとして作用する薬物（例、ＣＧＳ１９７５５、ＬＹ２７４６１４）は、ＰＣＰ受容体リガンドと同様、虚血におけるＮＭＤＡ受容体／チャンネルを通る過剰なCa⁺⁺の流れを妨げるため、神経保護効力を有する（Boast,C.A.ら，Brain Res．442:345-3 48(1988);Schocpp、D.D.ら，J．Neural．Trans．85:131-143(1991)）。しかしながら、競合的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、ＭＫ−８０１やＰＣＰほど強くはないが、動物モデルにおいてＰＣＰ様行動副作用（行動興奮、ＰＣＰ薬物識別試験における活性）も有する（Tricklebank,M.D.ら，Eur．J．Pharmacol．167:1 27-135(1989)）。ＮＭＤＡ受容体チャンネルの活性化を阻害するもう１つの方法は、ＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位におけるアンタゴニストを用いるものである。グルタミン酸がチャンネルを開けるためには、グリシンはグリシン部位に結合しなければならないため(JohnsonおよびAscher，Nature 325:329-331(1987);Kemp,J.A.ら， Proc．Natl．Acad．Sci．USA 85:6547-6550(1988)）、グリシンアンタゴニストは、多量のグルタミン酸の存在下でも、ＮＭＤＡ受容体チャンネルを通るイオンの流れを完全に妨げることができる。最近のインビボでの微小透析（microdialysis）研究では、ラットの病巣虚血モデルで、グリシン遊離の有意な増加を伴うことなく、虚血脳領域においてグルタミン酸遊離の大きな増加があることが示されている（Globus,M.Y.T.ら，J．Ne urochem．57:470-478(1991)）。したがって、理論的には、グリシンアンタゴニストは、グルタミン酸によるＮＭＤＡチャンネルの開口を非競合的に妨げることができ、したがって、競合的ＮＭＤＡアンタゴニストと異なり、虚血脳領域で遊離される大きな濃度の内因性グルタミン酸に打ち勝つ必要がないため、グリシンアンタゴニストは非常に強力な神経保護剤であるはずである。さらに、グリシンアンタゴニストは、グルタミン酸／ＮＭＤＡにおいてもＰＣＰ結合部位においても、ＮＭＤＡチャンネル開口を妨げるようには作用しないため、これらの薬物は、ＰＣＰ受容体リガンドおよび競合的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの両方で見られるＰＣＰ様行動副作用を起こさないかもしれない（Tric klebank、M.D.ら，Eur．J．Pharmacol．167:127-135(1989);Koek,W.ら，J．Phar macol．Exp．Ther．245;969(1989);WilletsおよびBalster，Neuropharmacology 27:1249(1988);Zukin,S.R.ら，Brain Res．294:174(1984);Brady,K.T.ら，Scien ce 215:178(1982);Tricklebank、M.D.ら，Eur．J．Pharmacol．141:497(1987)）。実際にグリシンアンタゴニストにＰＣＰ様行動副作用がないことは、最近の研究で示唆されており、この研究では、入手可能なグリシンアンタゴニストを齧歯類の脳内に直接注射しても、ＰＣＰ様行動が起こらなかった（Tricklebank,M.D. ら，Eur．J．Pharmacol．167:127-135(1989)）。グリシンアンタゴニストに関する最近の論評では、Lesson,P.D.，「神経科学のためのドラッグデザイン（Drug Design for Neuroscience）」中の「グリシン部位Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト(Glycine-Site N-Me thyl-D-Aspartate Receptor Antagonists)」、第１３章、Kozikowski,A.P.編，R aven Press，New York(1993)，pp.338-381およびLessonおよびIversen，J．Med ．Chem．37:4053-4067(1994)に言及されている。しかしながら、臨床的に有用な神経保護剤としてのグリシンアンタゴニストの開発を妨げる以下の２つの大きな問題がある；Ａ．７−Cl−キヌレン酸（Kemp,J.A.ら，Proc，Natl．Acad．Sci．USA 85:654 7-6550(1988)）、５,７−ジクロロキヌレン酸（McNamara,D.ら，Neurosci．Lett ．120:17-20(1990)）、インドール−２−カルボン酸(Gray,N.M.ら，J．Med．Che m．34:1283-1292(1991))などの比較的高い受容体結合親和性をインビトロで有する最も入手しやすいグリシンアンタゴニストは、血液／脳関門を透過できないため、治療剤としての有用性を有さない；Ｂ．血液／脳関門を十分に透過する唯一の広く入手可能なグリシンアンタゴニストである薬物ＨＡ−９６６（FletcherおよびLodge，Eur．J．Pharmacol．151: 161-162(1988)）は、グリシン結合部位に対してマイクロモルのレベルの親和性を有する半アゴニストである。ＨＡ−９６６や他の入手可能なグリシンアンタゴニストはインビボでの生物学的利用可能性を欠くため、インビボでのＨＡ−９６６についての神経保護効力は未だ示されておらず、また多の入手可能なグリシンアンタゴニストについても未だ示されていない。しかしながら、最近、経口的に活性なグリシン受容体アンタゴニストの同定の１っの成功例を、Kulagowskiら（J．Med．Chem．37:1402-1405(1994)）が報告しており、３−置換４−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オンが、強力なインビボ活性を有する選択的なグリシンアンタゴニストであると開示されている。 McQuaid,L.A.ら，J．Med．Chem．35:3423-3425(1992)は、式：を有する３−フェニル−４−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロキノリン−２−オンを開示しており、これが、ＮＭＤＡ受容体複合体上のストリキニーネ−非感受性グリシン部位における選択的なアンタゴニストであると報告している。Kulagows kiら，J．Med．Chem．37;1402-1405(1994)は、この一般式で表される化合物が、Ｒ₁がＨ、Ｒ₂がClおよびＲ₃がＨである場合、インビボで非常に高い活性を有すると教示している。Leesonら，Bioorg．Med．Chem．Let.，3:299-304(1993)も参照されたい。これらの化合物は疎水性であり、水溶液中の処方が困難と考えられるため、静脈経路による投与が困難であると予想される。 Carlingらは、米国特許第5,252,584号において、３位でＮ−結合ヘテロ芳香環系により置換されている４−ヒドロキシ−２(１Ｈ)−キノロン誘導体のクラスを開示している。これらの化合物は、一般式；［式中、Ｒ¹は、式（ｉ）、（ii）または（iii）; （式中、Ｅは、０、１、２または３個の窒素原子をさらに含有する５員環ヘテロ芳香環の残基を示す）で表される基を示す］を有する。これらの化合物は、ＮＭＤＡ受容体の選択的非競合的アンタゴニストの投与が必要な状態、特に神経変性障害の治療および／または予防に有用であると報告されている。欧州特許出願公開第459,561号（１９９１年１２月１２日公開）には、式：［式中、Ｒ¹は部分式（ｉ）または（ii）で表される基である］を有する２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン誘導体が開示されている。これらの化合物は、ＮＭＤＡ受容体の選択的な非競合的アンタゴニストであり、神経変性障害、痙攣および精神分裂病の治療に有用であると報告されている。 Bakerらの米国特許第5,268,378号（１９９３年１２月７日発行）も参照されたい。国際公開WO94/20470（１９９４年９月１５日公開）は、式： (式中、Ｒ₁〜Ｒ₄は、水素、ニトロ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アジド、アシルアミノ、スルホニル、アリールまたはアルコキシであってもよい)を有する４−ヒドロキシ−３−ニトロ−１, ２−ジヒドロキノリン−２−オンまたはその薬学的に許容され得る塩を開示している。この発明は、４−ヒドロキシ−３−ニトロ−１,２−ジヒドロキノリン− ２ −オンがグリシン受容体に対して高い結合性を示すという最初の知見からなされたものである。その出願には、４−ヒドロキシ−３−ニトロ−１,２−ジヒドロキノリン−２−オンを、治療が必要な動物に投与することを特徴とする、発作、虚血、ＣＮＳ外傷、低血糖および手術に関連したニューロン喪失の治療または予防方法、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、ダウン症候群などの神経変性疾患の治療方法、興奮性アミノ酸の過剰刺激の悪影響の治療または予防方法、不安、痙攣および慢性疼痛の治療方法、および麻酔の誘導方法が開示されている。国際出願WO94/27605は、一般式（Ｉ）［式中、ＸまたはＹの一方は酸素で、ＸまたはＹの他方はＮ−ＯＲ(ここで、Ｒは水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、ハロゲン−置換アシルまたはアリーロイルであってもよい)］を有する１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−３−オキシムおよび１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４−オキシムまたはそれらの医薬上許容される塩を開示している。これらの化合物は、発作、虚血、中枢神経系外傷、低血糖および手術に関連したニューロン喪失の治療または予防、アルツハイマー病、筋萎縮性測索硬化症、ハンティングトン病、ダウン症候群などの神経変性疾患の治療方法、興奮性アミノ酸の過剰刺激の悪影響の治療または予防方法、不安、痙攣、慢性疼痛および精神病の治療方法、および麻酔の誘導方法に有用である。血液／脳関門を透過でき、以下の特徴を有する、強力で選択的なグリシン／ＮＭＤＡアンタゴニストが、依然として必要とされている；・ＭＫ８０１のようなＰＣＰ様ＮＭＤＡチャンネル遮断物質やＣＧＳ１９７５５のような競合的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストに一般的に見られるＰＣＰ様行動副作用を有さないこと；・ＮＭＤＡ受容体におけるグルタミン酸拮抗作用の非競合的性質故に、強力な抗虚血効力を示すこと；・ＰＣＰ様ＮＭＤＡチャンネル遮断物質または競合的ＮＭＤＡアンタゴニストよりも副作用がない新規鎮痙薬としての有用性を有すること；・ＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位のインビボにおける機能的意義の解明に役立つこと。臨床的に有用なグリシン／ＮＭＤＡアンタゴニストのための追加的な必要条件は、高い水溶性および血漿タンパク質に対する比較的低度の結合性である。静脈投与(i.v.)のためにグリシン／ＮＭＤＡアンタゴニストが水溶液中に処方されるように、優れた水溶性が望まれる。生物学的利用可能性が減少しないように、血漿タンパク質に対する比較的低度の結合性を有するアンタゴニストが望ましい。〔発明の概要〕本発明は、発作、虚血、ＣＮＳ外傷、低血糖および手術に関連したニューロン喪失の治療または予防方法、さらにはアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病およびダウン症候群を含む神経変性疾患の治療方法、興奮性アミノ酸の過剰刺激の悪影響の治療または予防方法、さらには不安、痙攣、慢性疼痛、精神病の治療方法、麻酔の誘導方法、およびオアヘン剤耐性の予防方法であって、かかる治療が必要な動物に、下記の式（Ｉ〜III）の化合物またはその互変異性体または薬学的に許容され得る塩を投与することを特徴とする方法に関する。［式中、Ａ、Ｄ、ＥおよびＧは、独立して、炭素または窒素を示す（ただし、Ａ、Ｄ、ＥおよびＧの少なくとも２つは炭素を示し、Ａ、Ｄ、ＥおよびＧの１つまたは２つは窒素を示す。前記窒素は、場合に応じて、Ｎ−オキシドとして存在していてもよい）；Ｒ_x、Ｒ_yおよびＲ_zは、Ａ、Ｄ、ＥおよびＧの組み合わせにおける窒素原子の配置により許容され得る最大値を越えない２つまたは３つの置換基を示し、該置換基は、独立して、水素、ニトロ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、シアナミド、ジシアノメチル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アジド、ヒドロキシ、カルボキシ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、トリアルキルシリル−置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環基、ヘテロ環オキシ基(heterocyclicoxy group)、アラルコキシまたはハロアルコキシを示す（ただし、Ｇが炭素の場合、Ｇは水素またはフッ素のいずれか１方のみで置換され得る）；Ｒ₁は、ニトロ、シアノ、トロフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニル、１−アルキニル、−ＣＯＲ、−ＣＯ₂Ｒ、−Ｃ(Ｏ)ＳＲ、シアナミド、トリシアノメチル、−Ｎ(ＣＮ)₂、−Ｃ(ＣＮ)₂−Ｒ、−Ｃ(＝Ｃ(ＣＮ)₂)−Ｒ、場合に応じて置換されていてもよいフェニルまたは場合に応じて置換されていてもよいヘテロアリールを示す；Ｒ₂は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニル、１−アルキニル、−ＣＯＲ、−ＣＯ₂Ｒ、−Ｃ(Ｏ)ＳＲ、−ＣＨＲ'Ｒ''、− ＮＨＲ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ、シアナミド、トリシアノメチル、−Ｎ(ＣＮ)₂、−Ｃ( ＣＮ)₂−Ｒ、−Ｃ(＝Ｃ(ＣＮ)₂)−Ｒ、場合に応じて置換されていてもよいフェニルまたは場合に応じて置換されていてもよいヘテロアリールを示す；Ｒ'は、ニトロ、ニトロソ、アシルまたはシアノを示す；Ｒ''は、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、置換アリール、シアノ、ニトロまたはニトロソを示す；Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニル（これらの基はいずれも、場合に応じて置換されていてもよい）を示す；そしてＸまたはＹの一方は酸素を示し、ＸまたはＹの他方はＮ−ＯＲ₉（ここで、Ｒ₉ は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、ハロゲン−置換アシルまたはアリールオイル(aryloyl)である）を示す。］また、本発明は、前記式（Ｉ〜III）を有する新規化合物またはその互変異性体またはその薬学的に許容され得る塩に関する。本発明のもう１つの態様は、下記の式を有するキノキサロンＮＭＤＡグリシン受容体アンタゴニストのニトロン類似体またはその互変異性体または薬学的に許容され得る塩に関する。［式中、Ｒ'₅、Ｒ'₆およびＲ'₇は、独立して、水素、ニトロ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アジド、ヒドロキシ、カルボキシ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、トリアルキルシリル− 置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環基、ヘテロ環オキシ基、アラルコキシまたはハロアルコキシを示す；Ｒ'₈は、水素またはフッ素のいずれか１方を示す；Ｒ₂は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニル、１−アルキニル、−ＣＯＲ、−ＣＯ₂Ｒ、−Ｃ(Ｏ)ＳＲ、−ＣＨＲ'Ｒ''、− ＮＨＲ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ、シアナミド、トリシアノメチル、−Ｎ(ＣＮ)₂、−Ｃ( ＣＮ)₂−Ｒ、−Ｃ(＝Ｃ(ＣＮ)₂)−Ｒ、場合に応じて置換されていてもよいフェニルまたは場合に応じて置換されていてもよいヘテロアリールを示す；Ｒ'は、ニトロ、ニトロソ、アシルまたはシアノを示す；Ｒ''は、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、置換アリール、シアノ、ニトロまたはニトロソを示す；そしてＲは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニル（これらの基はいずれも、場合に応じて置換されていてもよい）を示す。］また、該ニトロン類似体は、グリシン受容体に結合し、発作、虚血、ＣＮＳ外傷、低血糖および手術に関連したニューロン喪失の治療または予防、さらにはアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、ダウン症候群を含む神経変性疾患の治療、興奮性アミノ酸の過剰刺激の悪影響の治療または予防、さらには不安、痙攣、慢性疼痛および精神病の治療、および麻酔の誘導に有用である。本明細書中に記載の化合物および方法は、先行技術の改良である。本発明の化合物は、先行技術化合物よりも大きな水溶性を有する一方、グリシン受容体に対する高い選択性を維持している。また、本発明の化合物は、先行技術で公知の化合物よりも、血漿タンパク質に対する結合の程度が弱いと考えられる。１つの実施態様では、本発明は、（Ａ）発作、虚血、ＣＮＳ外傷もしくは低血糖に関連したニューロン喪失または（Ｂ）手術の神経学的悪影響の治療または予防方法であって、かかる治療または予防が必要な動物に、式Ｉ〜IVの１つにより規定される化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量を投与することを具備する方法に関する。第２の実施態様では、本発明は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病およびダウン症候群から選ばれる神経変性疾患の治療方法であって、かかる治療が必要な動物に、式Ｉ〜IVの１つにより規定される化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量を投与することを具備する方法に関する。第３の実施態様では、本発明は、ＮＭＤＡ受容体複合体における興奮性アミノ酸の拮抗方法であって、その必要のある動物に、式Ｉ〜IVの１つにより規定される化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量を投与することを特徴とする方法に関する。第４の実施態様では、ＮＭＤＡ受容体の機能亢進の悪影響の治療または予防方法であって、かかる治療または予防が必要な動物に、式Ｉ〜IVの１つにより規定される化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量を投与することを具備する方法に関する。第５の実施態様では、本発明は、慢性疼痛の治療方法であって、かかる治療が必要な動物に、式Ｉ〜IVの１つにより規定される化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量を投与することを特徴とする方法に関する。第６の実施態様では、本発明は、不安の治療または予防方法であって、かかる治療または予防が必要な動物に、式Ｉ〜IVの１つにより規定される化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量を投与することを具備する方法に関する。第７の実施態様では、本発明は、痙攣の治療または予防方法であって、かかる治療または予防が必要な動物に、式Ｉ〜IVの１つにより規定される化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量を投与することを具備する方法に関する。第８の実施態様では、本発明は、麻酔の誘導方法であって、かかる麻酔が必要な動物に、式Ｉ〜IVの１つにより規定される化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量を投与することを具備する方法に関する。第９の実施態様では、本発明は、ＮＭＤＡ受容体−イオンチャンネル関連精神病の治療または予防方法であって、かかる治療または予防が必要な動物に、式Ｉ〜IVの１つにより規定される化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量を投与することを具備する方法に関する。第１０の実施態様では、本発明は、催眠効果の誘導方法であって、かかる処理が必要な動物に、式Ｉ〜IVの１つにより規定される化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量を投与することを具備する方法に関する。第１１の実施態様では、本発明は、式Ｉ〜IVの１つを有する放射能標識化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。第１２の実施態様では、本発明は、オピエートアヘン剤耐性の予防方法であって、かかる予防が必要な動物に、式Ｉ〜IVの１つを有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量を投与することを具備する方法に関する。第１３の実施態様では、本発明は、式Ｉ〜IVの１つを有する化合物と薬学的に許容され得る担体とを含有する薬学的組成物に関する。〔好ましい実施態様の説明〕本発明の１つの態様の実施において使用し得る化合物は、既に示し説明したとおり、式（Ｉ〜III）を有する。適当な出発物質を選択することにより、前記式の５−アザ、５−アザ（Ｎ−オキシ）、６−アザ、６−アザ（Ｎ−オキシ）、７−アザ、７−（Ｎ−オキシ）、８−アザ、８−アザ（Ｎ−オキシ）、６,８−ジアザ、６,８−ジアザ（モノ−Ｎ −オキシ）、６,８−ジアザ（ジ−Ｎ−オキシ）、５,７−ジアザ、５,７−ジアザ（モノ−Ｎ−オキシ）または５,７−（ジ−Ｎ−オキシ）類似体を製造することができる。したがって、以下の構造を有する化合物またはその互変異性体または薬学的に許容され得る塩が本発明に包含される。［式中、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ'₅、Ｒ'₆およびＲ'₇は、独立して、水素、ニトロ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アジド、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、トリアルキルシリル−置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環基、ヘテロ環オキシ基、アラルコキシまたはハロアルコキシを示す：Ｒ₈およびＲ'₈は、水素またはフッ素のうちの一方を示す；ｎは、０または１である；Ｒ₁は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニル、１−アルキニル、−ＣＯＲ、−ＣＯ₂Ｒ、−Ｃ(Ｏ)ＳＲ、シアナミド、トリシアノメチル、−Ｎ(ＣＮ)₂、−Ｃ(ＣＮ)₂−Ｒ、−Ｃ(＝Ｃ(ＣＮ)₂)−Ｒ、場合に応じて置換されていてもよいフェニルまたは場合に応じて置換されていてもよいヘテロアリールを示す；Ｒ₂は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニル、１−アルキニル、−ＣＯＲ、−ＣＯ₂Ｒ、−Ｃ(Ｏ)ＳＲ)−ＣＨＲ'Ｒ''、− ＮＨＲ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ、シアナミド、トリシアノメチル、−Ｎ(ＣＮ)₂、−Ｃ( ＣＮ)₂−Ｒ、−Ｃ(＝Ｃ(ＣＮ)₂)−Ｒ、場合に応じて置換されていてもよいフェニルまたは場合に応じて置換されていてもよいヘテロアリールを示す；Ｒ'は、ニトロ、ニトロソ、アシルまたはシアノを示す；Ｒ''は、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、置換アリール、シアノ、ニトロまたはニトロソを示す；Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニル（これらの基はいずれも、場合に応じて置換されていてもよい）を示す；そしてＸまたはＹの一方は酸素を示し、ＸまたはＹの他方はＮ−ＯＲ₉（ここで、Ｒ₉ は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、ハロゲン−置換アシルまたはアリールオイルである）を示す］。本発明のもう１つの態様は、次の式を有するキノキサロンＮＭＤＡグリシン受容体アンタゴニストのニトロン類似体またはその互変異性体または薬学的に許容され得ろ塩に関する。［式中、Ｒ'₅、Ｒ'₆およびＲ'₇は、独立して、水素、ニトロ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アジド、ヒドロキシ、カルボキシ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、トリアルキルシリル− 置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環基、ヘテロ環オキシ基、アラルコキシまたはハロアルコキシを示す；Ｒ'₈は、水素またはフッ素のうちの１方を示す；Ｒ₂は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニル、１−アルキニル、−ＣＯＲ、−ＣＯ₂Ｒ、−Ｃ(Ｏ)ＳＲ、−ＣＨＲ'Ｒ''、− ＮＨＲ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ、シアナミド、トリシアノメチル、−Ｎ(ＣＮ)₂、−Ｃ( ＣＮ)₂−Ｒ、−Ｃ(＝Ｃ(ＣＮ)₂)−Ｒ、場合に応じて置換されていてもよいフェニルまたは場合に応じて置換されていてもよいヘテロアリールを示す；Ｒ'は、ニトロ、ニトロソ、アシルまたはシアノを示す；Ｒ''は、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、置換アリール、シアノ、ニトロまたはニトロソを示す；そしてＲは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニル（これらの基はいずれも、場合に応じて置換されていてもよい）を示す］。また、該ニトロン類似体は、グリシン受容体に結合する。Kulagowskiら（J．M ed．Chem．37:1402-1405(1994)）が報告している経口的に活性なグリシン受容体アンタゴニストは、約５.５のpKaを有する。したがって、これらの分子の大部分は、生理学的ｐＨでは、４−ヒドロキシ基で脱プロトン化されるであろう。該ニトロン類似体は、Kulagowskiらが報告している経口的に活性なグリシン受容体アンタゴニストの脱フロトン化形態と同様の構造を有し、同様の経口活性を有すると予想される。本発明の化合物は、一般に、該化合物の他の互変異性形態との平衡状態で存在する。例えば、式Iaの互変異性体には、次の式Ａ〜Ｃの構造のものが含まれる。（式中、Ｒ₁およびＲ₅〜Ｒ₈は前記と同意義を有する）。式Ｉ〜VIIの化合物のすべての互変異性形態およびそのすべての可能な混合物が、本発明の範囲内に含まれると理解されるべきである。本発明の化合物が少なくとも１つの不斉中心を有する場合、それらはエナンチオマーとして存在することができる。本発明の化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、それはさらにジアステレオアイソマーとして存在することができる。すべてのかかる異性体およびその混合物が本発明の範囲内に含まれると理解されるべきである。本発明で使用することができる化合物の１つのサブクラスは、次の式Ie〜Ihで表される化合物またはその互変異性体または薬学的に許容され得る塩である。［式中、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆およびＲ₁₇は、独立して、水素、ニトロ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、カルボキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アジド、アシルアミノ、スルホニル、アリール、アルコキシカルボニルまたはアルコキシを示す；Ｒ₁₈は、水素またはフッ素を示す；Ｒ₁₁は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオおよびヘテロアリールアルケニル(これらの基はいずれも、場合に応じて置換されていてもよい)を示す；そしてｎは、０または１である］。Ｒ₁₅、Ｒ₁₆およびＲ₁₇の適当な基としては、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜6 アルコキシ、Ｃ₁ _〜6アルキルチオ、Ｃ₂ _〜6アルコキシカルボニルなどが挙げられる。Ｒ₁₁の適当な基としては、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシなどが挙げられる。さらに、Ｒ₁₁に適当な基としては、Ｃ₁ _〜6アルキル、アリール(Ｃ₁ _〜6)アルキル、アリール(Ｃ₁ _〜6) アルケニル、アリールオキシ、ヘテロアリール(Ｃ₁ _〜6)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ₁ _〜6)アルケニル、またはヘテロアリールオキシ（これらの基はいずれも、場合に応じて置換されていてもよい）などが挙げられる。基Ｒ₁₁が場合に応じて有していてもよい置換基としては、適切には、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、Ｃ₁ _〜6 アルコキシ(Ｃ₁ _〜6)アルコキシ、Ｃ₁ _〜6ハロアルキル、フェニル、ベンジル、フェノキシなどが挙げられる。基Ｒ₁₁が場合に応じて有していてもよい置換基としては、好ましくは、ヒドロキシ、Ｃ₁ _〜6アルコキシまたはＣ₁ _〜6アルコキシ(Ｃ₁ _〜6)アルコキシである。式Ie、If、IgおよびIhのＲ₁₁の基としては、特に、水素、ベンジル、フェネチル、ヒドロキシフェニルメチル、ヒドロキシフェネチル、フェノキシ、メトキシフェニルメチル、メトキシメトキシフェニルメチル、チエニルメチル、チエニルエチル、チエニルビニル、チエニルオキシ、ピリジルニチル、ピリジルメチル、ピリジルオキシ、(Ｎ−オキシ)ピリジルメチル、および(Ｎ−オキシ)ピリジルオキシなどが挙げられる。好ましくは、Ieにおいて、Ｒ₁₆およびＲ₁₈はそれぞれ水素であり、Ｒ₁₇はフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチルまたはニトロのいずれか１つである。Ifにおいて、Ｒ₁₅およびＲ₁₈はそれぞれ水素であり、Ｒ₁₇はフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチルまたはニトロのいずれが１つである。Igにおいて、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆およびＲ₁₈はそれぞれ水素であり、ｎは１である。Ihにおいて、Ｒ₁₅およびＲ₁₆はそれぞれ水素であり、Ｒ₁₇はフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチルまたはニトロのいずれか１つであり、ｎは０である。Ｒ₁₁がベンジル、フェネチル、(４−ヒドロキシフェニル)メチル、(４−メトキシフェニル)メチル、(４−メトキシメトキシフェニル)メチル、フェノキシ、( ３−チエニル)メチルまたは(３−チエニル)オキシである場合、Ｒ₁₁は、好ましくは、メタ位にある。Ｒ₁₁がＣ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシまたはアミノである場合、Ｒ₁₁は、好ましくは、パラ位にある。本発明化合物のもう１つのサブクラスは、次の式Ii、Ij、IkまたはIlの化合物またはその互変異性体または薬学的に許容され得る塩である。［式中、Ｒ²¹は、−ＣＯＲ²³または−ＣＯ₂Ｒ²³を示す；Ｒ²⁵、Ｒ²⁶およびＲ²⁷は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜6アルコキシまたはＣ₁ _〜6アルキルチオを示す；Ｒ²⁸は、水素またはフッ素を示す；Ｒ²³は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニル（これらの基はいずれも、場合に応じて置換されていてもよい）を示す；ｎは、０または１である］。Ｒ²³の好ましい基としては、Ｃ₃ _〜7シクロアルキル、アリール(Ｃ₁ _〜6)アルキル、アリール(Ｃ₂ _〜6)アルケニル、アリール(Ｃ₂ _〜6)アルキニル、ヘテロアリール(Ｃ₁ _〜6)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ₂ _〜6)アルケニル、ヘテロアリールアルキニル(これらの基はいずれも、場合に応じて置換されていてもよい)などが挙げられる。Ｒ²³基が場合に応じて有していてもよい置換基としては、適切には、Ｃ₁ _〜6アルキル、フェニル、ハロゲン、Ｃ₁ _〜6ハロアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、Ｃ₁ _〜6アルコキシ(Ｃ₁ _〜6)アルコキシ、アリールオキシ、ケト、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ₂ _〜6アルコキシカルボニル、Ｃ₂ _〜6 アルコキシカルボニル(Ｃ₁ _〜6)アルキル、Ｃ₂ _〜6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ₁ _〜6アルキルチオ、Ｃ₁ _〜6アルキルスルフィニル、Ｃ₁ _〜6アルキルスルホニル、アミノＣ₂ _〜6アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ₂ _〜6アルコキシカルボニルアミノ(Ｃ₁ _〜6)アルキルなどが挙げられる。Ｒ²³基が場合に応じて有していてもよい置換基は、好ましくは、ヒドロキシ、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、Ｃ₁ _〜6アルコキシ(Ｃ₁ _〜6)アルコキシおよびＣ₂ _〜6アルコキシカルボニルアミノ(Ｃ₁ _〜6)アルキル、特に、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシメトキシおよびt−ブトキシカルボニルアミノメチルなどが挙げられる。式Ii、Ij、IkおよびIlにおいて、Ｒ₂₃の基としては、特に、シクロプロピル、ベンジル、フェネチル、ヒドロキシフェネチル、ビス(メトキシメトキシ)フェネチル、(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)フェネチル、フェニルプロピル、ヒドロキシフェニルプロピル、フェニルブチル、ヒドロキシフェニルブチル、フェニルアリル、メトキシフェニルアリル、フェニルプロパルギル、ヒドロキシフェニルプロパルギル、メトキシフェニルプロパルギル、インドリルエチル、メトキシインドリルエチル、インドリルプロピル、チエニルエチル、チエニルビニル、ピリジルエチル、ピリジルプロパルギル、(Ｎ−オキシ)ピリジルエチルおよび (Ｎ−オキシ)ピリジルプロパルギルなどが挙げられる。Ｒ²³の好ましい基は、シクロプロピルおよびヒドロキシフェニルプロパルギルである。適切には、Ｒ²⁵、Ｒ²⁶およびＲ²⁷は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノおよびＣ₁ _〜6アルキルから選ばれるが、ただし、Ｒ²⁵ 、Ｒ²⁶およびＲ²⁷の少なくとも１つは、水素以外である。好ましくは、Ｒ²⁶は、水素またはハロゲンを示し、Ｒ²⁵およびＲ²⁷の一方はハロゲンまたはニトロを示し、Ｒ²⁵およびＲ²⁷の他方は水素、ハロゲンまたはニトロを示す。特定の実施態様では、Ｒ²⁵およびＲ²⁶はそれぞれ水素を示し、Ｒ²⁷はハロゲン、特に塩素を示す。本発明化合物の追加的サブクラスは、次の式Im、In、IoおよびIpの化合物またはその互変異性体または薬学的に許容され得る塩である。［式中、Ｗ¹は、酸素、硫黄またはＮ−Ａ¹³を示す；Ａ¹¹およびＡ¹²は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ₁ _〜6アルキル、Ｃ₂ _〜6アルケニル、Ｃ₂ _〜6アルキニル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキル(Ｃ₁ _〜6) アルキル、アリール、アリール(Ｃ₁ _〜6)アルキル、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、Ｃ₂ _〜6アルケニルオキシ、Ｃ₁ _〜6アルキルチオ、Ｃ₂ _〜6アルケニルチオ、Ｃ₂ _〜6アルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはＣ₂ _〜6アルコキシカルボニルを示すが、またはＡ¹¹とＡ¹²とが一緒になって、場合に応じて置換されていてもよい芳香環またはヘテロ芳香環の残基を示す；Ａ¹³は、水素、Ｃ₁ _〜6アルキルまたはアリール(Ｃ₁ _〜6)アルキル；Ｊは、結合またはカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を示す；Ｒ³⁸は、水素またはフッ素を示す；そしてＲ³⁵、Ｒ³⁶およびＲ³⁷は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、Ｃ₁ _〜6アルキルチオまたはＣ₂ _〜6アルコキシカルボニルを示す；そしてｎは、０または１である］。Ａ¹¹基およびＡ¹²基に適当な基としては、例えば、水素、ハロゲン、Ｃ₁ _〜6アルキル、Ｃ₂ _〜6アルケニル、Ｃ₂ _〜6アルキニル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキル、Ｃ₃ _〜7 シクロアルキル(Ｃ₁ _〜6)アルキル、アリール、アリール(Ｃ₁ _〜6)アルキル、Ｃ₁ _〜6 アルコキシ、Ｃ₂ _〜6アルケニルオキシ、Ｃ₁ _〜6アルキルチオ、Ｃ₂ _〜6アルケニルチオおよびアリールカルボニルが挙げられる。Ａ¹¹およびＡ¹²の基としては、特に、水素、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、アリル、シクロブロピル、シクロプロピルメチルフェニル、ベンジル、アリルオキシ、アリルチオおよびベンゾイルなどが挙げられる。Ａ¹¹とＡ¹²とが一緒になって、場合に応じて置換されていてもよい芳香環またはヘテロ芳香環の残基を示す場合、これは、好ましくは、場合に応じて置換されていてもよいベンゼン環である。該芳香環またはヘテロ芳香環が場合に応じて有していてもよい置換基の適当な具体例としては、ニトロ、Ｃ₁ _〜6アルコキシ（例、メトキシ）などが挙げられる。適切には、Ａ¹³は、水素またはメチル、好ましくはメチルを示す。適切には、Ｒ³⁵、Ｒ³⁶およびＲ³⁷は、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびＣ₁ _〜6アルキルから選ばれるが、ただし、Ｒ³⁵、Ｒ³⁶およびＲ³⁷の少なくとも１つは、水素以外である。好ましくは、Ｒ³⁶は、水素またはハロゲンを示し、Ｒ³⁵およびＲ³⁷の一方はハロゲンまたはニトロを示し、Ｒ³⁵およびＲ³⁷の他方は水素、ハロゲンまたはニトロを示す。特定の実施態様では、Ｒ³⁵およびＲ³⁶ はそれぞれ水素を示し、Ｒ³⁷はハロゲン、特に塩素を示す。本発明化合物のさらに別のサブクラスは、次の式Iq、Ir、IsおよびItの化合物またはその塩で代表される。［式中、Ａ²¹は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、Ｃ₁ _〜6アルキルチオ、Ｃ₂ _〜6アルキルカルボニル、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルケニル、アリールカルボニルまたはＣ₂ _〜6アルコキシカルボニルを示す；Ｊは、結合またはカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を示す；Ｒ⁴⁸は、水素またはフッ素を示す；Ｒ⁴⁵、Ｒ⁴⁶およびＲ⁴⁷は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、Ｃ₁ _〜6アルキルチオまたはＣ₂ _〜6アルコキシカルボニルを示す（ただし、Ｒ⁴⁵、Ｒ⁴⁶およびＲ⁴⁷の少なくとも１つは、水素以外である）；そしてｎおよびｎ'は、それぞれ独立して、０または１である］。Ａ²¹基に適当な基としては、例えば、水素、ハロゲン、Ｃ₁ _〜6アルキル、アリール(Ｃ₁ _〜6)アルケニル、ヘテロアリール(Ｃ₁ _〜6)アルキル、ヘテロアリール( Ｃ₁ _〜6)アルケニルおよびアリールカルボニルなどが挙げられる。好ましくは、Ａ²¹は水素である。さらに、Ａ²¹中に存在するアリールおよびヘテロアリール残基は、場合に応じて、１、２または３個の置換基を有していてもよい。場合に応じて有していてもよいこれらの置換基としては、適切には、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、Ｃ₁ _〜6アルコキシ(Ｃ₁ _〜6)アルコキシ、Ｃ₁ _〜6ハロアルキル、フェニル、ベンジル、フェノキシなどが挙げられる。適切には、Ｒ⁴⁵、Ｒ⁴⁶およびＲ⁴⁷は、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびＣ₁ _〜6アルキルから選ばれるが、ただし、Ｒ⁴⁵、Ｒ⁴⁶およびＲ⁴⁷の少なくとも１つは、水素以外である。好ましくは、Ｒ⁴⁶は、水素またはハロゲンを示し、Ｒ⁴⁵およびＲ⁴⁷の一方はハロゲンまたはニトロを示し、Ｒ⁴⁵およびＲ⁴⁷の他方は水素、ハロゲンまたはニトロを示す。好ましくは、Ｊは結合であり、該キノリンのピリジン残基の２、３または４位に結合することができる。最も好ましくは、Iqにおいて、Ａ²¹、Ｒ⁴⁶およびＲ⁴⁸はそれぞれ水素であり、Ｊは結合であり、そしてＲ⁴⁷はフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチルまたはニトロのいずれか１つである。最も好ましくは、Irにおいて、Ａ²¹ 、Ｒ⁴⁵およびＲ⁴⁸はそれぞれ水素であり、Ｊは結合であり、そしてＲ⁴⁷はフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチルまたはニトロの１つである。最も好ましくは、Isにおいて、Ａ²¹、Ｒ⁴⁵、Ｒ⁴⁶およびＲ⁴⁸はそれぞれ水素であり、Ｊは結合であり、そしてｎは１である。最も好ましくは、Itにおいて、Ａ²¹ 、Ｒ⁴⁵およびＲ⁴⁶はそれぞれ水素であり、Ｊは結合であり、Ｒ⁴⁷はフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチルまたはニトロの１つであり、ｎ' は０または１、ｎは０である。アザおよび／またはアザ（Ｎ−オキシ）基が６および８位または５および７位のそれぞれに位置する化合物は、本発明の目的に関しては、式Ie〜Itを有する化合物の同等体(eauivalent)と考えられる。式IIIおよびIVの範囲内の好ましい化合物は、互変異性Ｎ−ヒドロキシ体で存在する能力を有するニトロンである。ニトロン−Ｎ−ヒドロキシエナミン互変異性は、いくつかのクラスのヘテロ環化合物で公知である(Breuer E.，Nitrones， Nitronates and Nitroxides;PataiおよびRappoport編，John Wiley & Sons:N.Y. ;1989、p.139)。Ｎ−ヒドロキシ体で存在すると予想されるキノキサリン群のニトロン誘導体としては、例えば、以下の２つの化合物のサブクラスが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明のこの態様で使用しうる１つの化合物のサブクラスは、次の式の化合物またはその互変異性体または薬学的に許容され得る塩である。［式中、Ｒ'₅、Ｒ'₆、Ｒ'₇およびＲ'₈は、式IVの場合と同意義を有する；Ｒ'₅₂は、置換アリールまたは置換ヘテロアリールを示し、これらの置換アリールまたは置換ヘテロアリールは、−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＮＨＲ'a基（ここで、Ｒ'aは、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアルコキシを示す）を示す：そしてｎは０または１である］。好ましくは、Ｒ'₅₂は、オルトまたはパラ位で−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＮＨＲ' a（式中、Ｒ'aは、好ましくは、水素、Ｃ₁ _〜6アルキルまたはＣ₁ _〜6アルコキシである）で置換されたフェニルである。式IIIe〜IIIhおよびIVbの最も好ましい化合物は、該芳香環またはヘテロ芳香環の活性位置にプロトン供与置換基（−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＮＨＲ'a）を有する。したがって、以下の構造を有する化合物および互変異性体が、本発明の好ましい範囲に包含される。（式中、好ましくは、Ｒ'₅は、水素、ニトロまたはハロゲンを、Ｒ'₆およびＲ'₇ は、独立して、水素またはハロゲンを、Ｒ'₈は水素を示す）。本発明で使用しうるもう１つの化合物のサブクラスは、次の式の化合物またはその互変異性体または薬学的に許容され得る塩である。（式中、Ｒ'₅、Ｒ'₆、Ｒ'₇、Ｒ'₈、Ｒ'およびＲ''は、式IVの場合と同意義を有し、ｎは０または１である）。また、このクラスの化合物は、例えば以下に示すように、該化合物の他の互変異性体との平衡状態で存在する。好ましくは、Ｒ'は水素を示し、Ｒ''はアシル、シアノ、ニトロ、ニトロソまたはアミノを示し、Ｒ'₅は水素、ニトロまたはハロゲンを示し、Ｒ'₆およびＲ'₇ は、独立して、水素またはハロゲンを示し、そしてＲ'₈は水素を示す。最も好ましくは、Ｒ'₅およびＲ'₆が水素、かつＲ'₇が塩素であるが、またはＲ'₅およびＲ '₇が塩素、かつＲ'₆が水素である。好ましいアリール基は、炭素数６〜１４を有するのものである。典型的なＣ₆ _〜14 アリール基としては、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニレニル、フルオレニル基などが挙げられる。典型的なアリールオキシ基としては、酸素が結合しているいずれかのＣ₆ _〜14 アリール基、例えば、フェノキシ、１−ナフチルオキシ基などが挙げられる。典型的な置換アリール基としては、１以上のハロ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基で置換されたＣ₆ _〜14アリール基のいずれか、例えば、２−クロロフェニル、２,４−ジブロモフェニルなどが挙げられる。典型的な置換アリールオキシ基としては、１以上のハロ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基で置換されており、酸素が結合しているＣ₆ _〜14アリール基のいずれか、例えば、２−クロロフェノキシ、２，４−ジブロモフェノキシなどが挙げられる。典型的なアリールオイル基としては、カルボニル基で置換された前記のアリール基のいずれかなどが挙げられる。好ましいヘテロ環基は、１、２または３個の酸素、窒素または硫黄のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の１以上の４、５、６または７員環を有する炭素数３〜１０の基である。該ヘテロ環の具体例としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１,３,５−トリオキサン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、イマダゾリン、イソインドリン、クロマン、イソクロマン、ピラゾリジン、キヌクリジン、ピリジン、ピロール、オキサゾール、インドール、プリン、ピリミジン、１,３−ジチアン、アゼチジン、テトラヒドロピラン、イミダゾール、チアゾール、イソキサゾール、ピラゾール、キノリン、シトシン、チミン、ウラシル、アデニン、グアニン、ピラジン、１−メチル−１,４−ジヒドロニコチン、ピコリン酸、ピコリン、フロ酸、フルフラール、フルフリルアルコール、カルバゾール、イソキノリン、３−ピロリン、チオフェン、フラン、ヘキサメチレンイミン、ε−カプロラクトン、ε−カプロラクタム、オメガ−チオカプロラクタムおよびモルホリンなどが挙げられる。典型的なヘテロアリール基は、３〜１４個の環原子を有し、環配列中に６、１０または１４個のπ電子を共有しており、炭素原子および１、２または３個の酸素、窒素または硫黄のヘテロ原子を含有する。ヘテロアリール基の具体例としては、チエニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[２,３−b]チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４aH−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソキザゾリル、フラザニル、フェノキサジニル基などが挙げられる。典型的なヘテロアリールオキシ基としては、酸素が結合しているヘテロアリール基のいずれか、例えば、２−フラノキシ、４−ピリドキシ、２−ビラジノキシ、プリン−６−オキシなどが挙げられる。典型的なヘテロ環オキシ基としては、酸素が結合しているヘテロ環基のいずれか、例えば、４−テトラヒドロピラニルオキシなどが挙げられる。典型的なアミノ基としては、ＮＨ₂、ＮＨＲ₈およびＮＲ₈Ｒ₉（式中、Ｒ₈およびＲ₉はＣ₁ _〜4アルキル基である）などが挙げられる。典型的なハロ基としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などが挙げられる。典型的なＣ₁ _〜4アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチル基などが挙げられる。典型的なＣ₃ _〜8シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル基などが挙げられる。典型的なＣ₂ _〜4アルケニル基としては、ビニル、アリル、１−ブテニル、２− ブテニル、３−ブテニルおよびイソブテニル基などが挙げられる。典型的なＣ₂ _〜4アルキニル基としては、プロパルギル、１−プロピニル、２− プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルおよび３−ブチニル基などが挙げられる。典型的なアラルコキシ基としては、前記アリール基のいずれか１つで置換されたＣ₁ _〜4アルコキシ基などが挙げられる。典型的なハロアルキル基としては、１以上のフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子で置換されたＣ₁ _〜4アルキル基、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１,１−ジフルオロエチルおよびトリクロロメチル基などが挙げられる。典型的なアルコキシ基としては、酸素が結合していろ前記Ｃ₁ _〜4アルキル基などのいずれか１つが挙げられる。典型的なハロアルコキシ基としては、１以上のフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基で置換されたアルコキシ基のいずれか１つ、例えば、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、２−クロロエトキシ、２−ブロモエトキシ、ペンタフルオロエチル、３,３,３−トリクロロプロポキシ、４,４,４−トリクロロブトキシなどが挙げられる。典型的なトリアルキルシリル−置換アルコキシ基としては、Ｃ₃ _〜6トリアルキルシリル基で置換されたＣ₁ _〜4アルコキシ基のいずれが１つ、例えば、２−トリメチルシリルエトキシ、２−トリエチルシリルエトキシおよび２−(t−ブチルジメチルシリル)ニトキシなどが挙げられる。典型的なＣ₂ _〜6アシル（アルカノイル）基としては、アセチル、プロピオニル、ブタノイルおよびペンタノイル基などが挙げられる。典型的な、ハロゲンで置換されたＣ₂ _〜6アシル基としては、１以上のフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基で置換された前記アシル基、例えば、トリフルオロアセチルなどが挙げられる。Ｒ_x、Ｒ_y、Ｒ₂、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ'₅、Ｒ'₆、Ｒ'₇、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ'' の「置換」または「場合に応じて置換されていてもよい」基が場合に応じて有していてもよい置換基としては、例えば、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ₁ _〜6アルキル、Ｃ₂ _〜6アルケニル、Ｃ₂ _〜6アルキニル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキル( Ｃ₁ _〜6)アルキル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリール(Ｃ₁ _〜6 )アルキル、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、Ｃ₂ _〜6アルケニルオキシ、Ｃ₁ _〜6アルキルチオ、Ｃ₁ _〜6アルキルスルフィニル、Ｃ₁ _〜6アルキルスルホニル、Ｃ₂ _〜6アルケニルチオ、Ｃ₂ _〜6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ₂ _〜6アルコキシカルボニル、Ｃ₁ _〜6アルコキシ(Ｃ₁ _〜6)アルコキシ、Ｃ₁ _〜6アルコキシベンジル、Ｃ₁ _〜6 アルコキシ(Ｃ₁ _〜6)アルコキシベンジル、フェノキシ、ヘテロアリール(Ｃ₁ _〜6 )アルキル、ヘテロアリールチオまたはヘテロアリールオキシなどが挙げられる。他の基の場合に応じて有していてもよい置換基は、既に説明したとおりである。式Ｉの範囲内の好ましい化合物としては、式Iaの化合物であって、該式中、Ｒ₁ がニトロ、Ｒ₆およびＲ₇が、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチルまたはニトロ、そしてＲ₈が水素である化合物；式Ib の化合物であって、該式中、Ｒ₁がニトロ、Ｒ₅およびＲ₇が、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチルまたはニトロ、そしてＲ₈が水素である化合物：式Icの化合物であって、該式中、Ｒ₁がニトロ、Ｒ₅およびＲ₆が、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチルまたはニトロ、そしてＲ₈が水素である化合物；式Idの化合物であって、該式中、Ｒ₁がニトロ、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇が、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチルまたはニトロ、そしてｎが０である化合物などが挙げられる。さらに、式Ｉの範囲内の好ましい化合物としては、式Iaの化合物であって、該式中、Ｒ₁がシアノ、Ｒ₆およびＲ₇が、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチルまたはニトロ、そしてＲ₈が水素である化合物；式Ihの化合物であって、該式中、Ｒ₁がシアノ、Ｒ₅およびＲ₇が、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチルまたはニトロ、そしてＲ₈が水素である化合物；式Icの化合物であって、該式中、Ｒ₁がシアノ、Ｒ₅およびＲ₆が、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチルまたはニトロ、そしてＲ₈が水素である化合物；式Idの化合物であって、該式中、Ｒ₁がシアノ、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇が、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチルまたはニトロ、そしてｎが０であろ化合物などが挙げられる。さらに、式Ｉの範囲内の好ましい化合物としては、前記式Ie〜Itで定義される化合物などが挙げられる。式Ｉの範囲内の特に好ましい化合物としては、５−アザー７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−ニトロ−２−キノロン、５−(Ｎ −オキシ)アザ−７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−ニトロ−２−キノロン、５−アザ−７−クロロ−３−シアノ−４−ヒドロキシ−２−キノロン、５−(Ｎ−オキシ)アザ−７−クロロ−３−シアノ−４−ヒドロキシ−２−キノロン、５−アザ−７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−(３'−メトキシフェニル)−２− キノロン、５−(Ｎ−オキシ)アザ−７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−(３'−メトキシフェニル)−２−キノロン、５−アザ−７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−(３'−フェノキシフェニル)−２ −キノロン、５−(Ｎ−オキシ)アザ−７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−(３'−フェノキシフェニル）−２−キノロン、５−アザ−７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−(４'−メトキシフェニル)−２− キノロン、５−(Ｎ−オキシ)アザ−７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−(４'−メトキシフェニル)−２−キノロン、５−アザ−７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−(２−ピリジル)−２−キノロン、５−(Ｎ−オキシ)アザ−７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−(２−ピリジル)−２ −キノロン、５−アザ−７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−[２−(Ｎ−オキシ)ピリジル]−２ −キノロン、５−(Ｎ−オキシ)アザ−７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−[２−(Ｎ−オキシ) ピリジル]−２−キノロン、５−アザ−７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−(３−ピリジル)−２−キノロン、５−(Ｎ−オキシ)アザ−７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−(３−ピリジル)−２ −キノロン、５−アザ−７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−[３−(Ｎ−オキシ)ピリジル]−２ −キノロン、５−(Ｎ−オキシ)アザ−７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−[３−(Ｎ−オキシ) ピリジル]−２−キノロン、５−アザ−７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−(４−ピリジル)−２−キノロン、５−(Ｎ−オキシ)アザ−７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−(４−ピリジル)−２ −キノロン、５−アザ−７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−[４−(Ｎ−オキシ)ピリジル]−２ −キノロン、５−(Ｎ−オキシ)アザ−７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−[４−(Ｎ−オキシ) ピリジル]−２−キノロン、５−アザ−７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−[３'−(２−ピリジルオキシフェニル)]−２−キノロン、５−(Ｎ−オキシ)アザ−７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−[３'−(２−ピリジルオキシフェニル)]−２−キノロン、５−アザ−７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−{３'−[２−(Ｎ−オキシ)ピリジルオキシフェニル]}−２−キノロン、５−(Ｎ−オキシ)アザ−７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−{３'−[２−(Ｎ−オキシ)ピリジルオキシフェニル]}−２−キノロンなどが挙げられる。式IIaに関して好ましい化合物は、該式中、Ｘが酸素、ＹがＮＯＨ、Ｒ₆およびＲ₇が独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチルまたはニトロ、そしてＲ₈が水素であるもの；式IIbの化合物であって、該式中、Ｘが酸素、ＹがＮＯＨ、Ｒ₅およびＲ₇が独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチルまたはニトロ、そしてＲ₈が水素である化合物；式IIcの化合物であって、該式中、Ｘが酸素、ＹがＮＯＨ、Ｒ₅およびＲ₆が独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチルまたはニトロ、そしてＲ₈が水素である化合物；および式IIdの化合物であって、該式中、Ｘが酸素、ＹがＮＯＨ、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇が独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチルまたはニトロ、そしてｎが０である化合物である。式IIを有する特に好ましい化合物としては、５−アザ−７−クロロキノリン−２,３,４−トリオン−３−オキシム、５−(Ｎ−オキシ)アザ−７−クロロキノリン−２,３,４−トリオン−３−オキシム、５−アザ−７−ブロモキノリン−２,３,４−トリオン−３−オキシム、５−(Ｎ−オキシ)アザ−７−ブロモキノリン−２,３,４−トリオン−３−オキシム、５−アザ−７−メチルキノリン−２,３,４−トリオン−３−オキシム、５−(Ｎ−オキシ)アザ−７−メチルキノリン−２,３,４−トリオン−３−オキシム、５−アザ−７−クロロ−６−メチルキノリン−２,３,４−トリオン−３−オキシム、および５−(Ｎ−オキシ)アザ−７−クロロ−６−メチルキノリン−２,３,４−トリオン −３−オキシムなどが挙げられる。式IIIaに関して、好ましい化合物としては、Ｒ'₆およびＲ'₇が独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチルまたはニトロ；Ｒ'₈が水素：Ｒ₂がフェニルまたはフェノキシ［いずれも場合に応じて、ヒドロキシ、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、Ｃ₁ _〜6アルコキシ(Ｃ₁ _〜6)アルコキシまたはフェノキシで置換されていてもよい］：または−ＣＯ₂Ｒ²³［式中、Ｒ²³は、好ましくは、Ｃ₃ _〜 ₇ シクロアルキル、アリール(Ｃ₁ _〜6)アルキル、アリール(Ｃ₂ _〜6)アルキニルまたはヘテロアリール(Ｃ₁ _〜6)アルキルであり、これらの基はいずれも、場合に応じて、ヒドロキシまたはＣ₁ _〜6アルコキシで置換されていてもよい］である化合物などが挙げられる。あるいは、Ｒ₂は、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニルまたは１−アルキニルである。式IIIbに関して、好ましい化合物としては、Ｒ'₅およびＲ'₇が独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチルまたはニトロ；Ｒ'₈が水素：Ｒ₂が前段落で記載したのと同様の基である化合物などが挙げられる。式I IIcに関して、好ましい化合物としては、Ｒ'₅およびＲ'₆が独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチルまたはニトロ；Ｒ'₈が水素；Ｒ₂が前段落で記載したのと同様の基である化合物などが挙げられる。式IIId に関して、好ましい化合物としては、Ｒ'₅、Ｒ'₆およびＲ'₇が独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチルまたはニトロ；Ｒ'₈が水素；Ｒ₂が前段落で記載したのと同様の基である化合物などが挙げられる。式IVに関して、好ましい化合物としては、Ｒ'₅が水素、Ｒ'₇がＣ₁ _〜6アルキル、最も好ましくはメチル、そしてＲ₂がフェニル；２、３または４位においてヒドロキシで置換したフェニル、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、Ｃ₁ _〜6アルコキシ(Ｃ₁ _〜6)アルコキシまたはフェノキシの１つで置換フェニル；または−ＣＯ₂Ｒ²³［式中、Ｒ²³は、好ましくは、Ｃ₃ _〜7シクロアルキル、アリール(Ｃ₁ _〜6)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ₁ _〜6)アルキルまたはアリール(Ｃ₂ _〜6)アルキニルを含み、これらの基はいずれも、場合に応じて、ヒドロキシまたはＣ₁ _〜6アルコキシで置換されていてもよい］である化合物などが挙げられる。さらに、式IVの範囲内の好ましい化合物としては、式IVの化合物であって、該式中、Ｒ₁がシアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニルまたは１−アルキニル、Ｒ'₆およびＲ'₇が独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチルまたはニトロ、そしてＲ'₈が水素である化合物などが挙げられる。最も好ましいのは、Ｒ'₅が水素またはクロロ、Ｒ'₆が水素、Ｒ'₇がクロロ、そしてＲ'₈が水素である化合物である。式IVの範囲内の特に好ましい化合物としては、６,７−ジクロロ−３−フェニル−１,２−ジヒドロキノキサリン−２−オン−４ −オキシド、６,７−ジクロロ−３−(４'−メトキシフェニル)−１,２−ジヒドロキノキサリン−２−オン−４−オキシド、６,７−ジクロロ−３−(３'−メトキシフェニル)−１,２−ジヒドロキノキサリン−２−オン−４−オキシド、６,７−ジクロロ−３−(２'−メトキシフェニル)−１,２−ジヒドロキノキサリン−２−オン−４−オキシド、６,７−ジクロロ−３−(３'−メトキシフェニル)−１,２−ジヒドロキノキサリン−２−オン−４−オキシド、６,７−ジクロロ−３−(３'−フェノキシフェニル)−１,２−ジヒドロキノキサリン−２−オン−４−オキシド、３−シアノ−６,７−ジクロロ−１,２−ジヒドロキノキサリン−２−オン−４− オキシド、６,７−ジクロロ−３−(４'−ヒドロキシフェニル)−１,２−ジヒドロキノキサリン−２−オン−４−オキシド、および６,７−ジクロロ−３−(２'−ヒドロキシフェニル)−１,２−ジヒドロキノキサリン−２−オン−４−オキシドなどが挙げられる。一般に、グリシン受容体に対して高い結合性を有する好ましい化合物は、水素またはフッ素でなければならない８位以外の、それぞれの可能な位置（５、６および７位）で置換されている。８位が−ＣＨ−基である場合には、１位のＮＨと該受容体との相互作用（おそらく水素結合による）による立体障害を避けるため、該基は非置換であるかまたはフッ素のみで置換されていることが重要である。また、好ましい化合物は、５位のＮＯ₂などの電子吸引性置換基、および／またはハロゲン、アルキルなどの６,７−置換基を有することができる。また、５位のＮ−オキシドまたは電子吸引性置換基は、該ＮＨを酸性にするのに非常に重要であり、一方、このＮＨの酸性化は、該化合物を塩基性水溶液中に処方するのに極めて重要である。該アザ(Ｎ−オキシ)基は、ＮＯ₂と同様に電子吸引性置換基として機能すると考えられ、５、６、７または８位のいずれかで−ＣＨ−基と置き換えられてられ得る。８位でＣＨをＮで置き換えたとしても、いずれもの立体障害効果は生じない。したがって、本明細書中に記載の３−置換４−ヒドロキシジヒドロキノリン−２−オンおよびテトラヒドロキナリン−トリオン−オキシムの(Ｎ−オキシ)ピリジン類似体は、グリシン受容体に対して高い結合性を有する対応する３−置換４−ヒドロキシジヒドロキノリン−２−オンおよびテトラヒドロキナリン−トリオン−オキシムと同様の挙動をすると予想される。また、３− 置換４−ヒドロキシジヒドロキノリン−２−オンおよびテトラヒドロキナリン− トリオン−オキシムの(Ｎ−オキシ)ピリジン類似体は、特にそれらが５位にアザ基を有する場合には、３−置換４−ヒドロキシジヒドロキノリン−２−オンおよびテトラヒドロキナリン−トリオン−オキシム自体と比べて、水溶液に可溶性の薬学的組成物に処方するのが容易であると予想される。log P_ベンゼン＝２.１５、log P_ピリジン＝０.６５およびlog P_{ピリジンＮ−オキシド}＝−１.６９であるため(Leoら，Chem．Rev．71:525(1971)を参照されたい)、ベンゼンからピリジンまでに−１.５０、ベンゼンからピリジンＮ−オキシドまでに−３.８４のl og Pの相違がある。したがって、該ヒドロキシキノロン、ジヒドロキノロンおよびテトラヒドロキノリンのピリジンおよびピリジンＮ−オキシド類似体は、対応するヒドロキシキノロン、ジヒドロキノロンおよびテトラヒドロキノリン比べて、log Pが低く、水溶性が高いと予想される。本発明の化合物は、動物モデルにおける強力な鎮痙薬であると予想され、腹腔内(i．p.)または静脈内(i.v.)投与後のジャービル完全虚血モデルにおける虚血誘導細胞死を予防する。本明細書に開示する化合物は、他の受容体［特にカイニン酸、ＡＭＰＡおよびキスカル酸(quisqualate)受容体およびＰＣＰおよびグルタミン酸受容体（ＮＭＤＡ受容体と結びついているもの）］との非選択的結合による不都合な副作用を伴うことなく、ニューロン喪失、神経変性疾患および慢性疼痛の治療または予防に有効であり、鎮痙薬として有効であり、麻酔の誘導に有効である。さらに、これらの化合物は、グリシン受容体を遮断し、該リガンド依存性イオンチャンネルの開口を妨げ、虚血時に生じるニューロン中へのCa⁺⁺の過剰な流入を妨げることにより、興奮性アミノ酸（例えば、ＮＭＤＡ受容体系に関与しているもの）の機能亢進の悪影響の治療または予防に有効である。本発明の化合物で治療されうる神経変性疾患としては、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病およびダウン症候群よりなる群から選ばれるものなどが挙げられる。本発明の化合物は、痴呆を起こす多発性発作と関連したニューロン喪失の治療および予防に特に有用である。患者が発作に罹患していると診断された後、即時型虚血を改善し、再発性発作から生じうるさらなるニューロン傷害を予防するために、本発明の化合物を投与することができる。さらに、本発明の化合物は、血液／脳関門を通過する能力を有し、このため、中枢神経系が関与する状態の治療または予防に有用である。本発明の化合物は、従来のＮＭＤＡグリシン受容体アンタゴニストより水溶性であり、血液／脳関門の透過性に優れ、従来の化合物よりも血漿タンパク質に対する結合性がはるかに低いため、生物学的利用可能性がより高い。化合物がインビボ効力、したがって血液脳関門を通過する能力を示し始めるためには、該化合物は、動物の体重１kg当たり約１００mg未満のＥＤ₅₀を示すべきである。好ましくは、本発明の化合物は、約２０mg/kg未満、より好ましくは約１０mg/kg未満のＥＤ₅₀を示す。本発明の化合物は、手術の神経学的悪影響の治療または予防に有用である。例えば、冠状動脈バイパス手術では人工心肺を使用する必要があるが、これは循環系に気泡を導入する傾向があり、これが脳内に留まることがある。そのような気泡の存在は、ニューロン組織から酸素を奪い、無酸素症および虚血を引き起こす。本発明の化合物を手術の前または後に投与すれば、生じる虚血を治療または予防するであろう。好ましい実施態様では、本発明の化合物を、心肺バイパス手術または頸動脈内膜切除手術を受ける患者に投与する。また、本発明の化合物は、疼痛（例、慢性疼痛）の治療または予防に有用である。そのような慢性疼痛は、手術、外傷、頭痛、関節炎、癌の末期に関連した疼痛または変性疾患から生じることがある。本発明の化合物は、末端の切断から生じる幻想痛の治療に特に有用である。疼痛の治療に加えて、本発明の化合物は、例えば手術時の、全身または局部麻酔の誘導にも有用であると予想される。本発明の化合物のＮＭＤＡ受容体グリシン部位における結合親和性は、アフリカツメガニル卵母細胞中で発現されたクローン化ラットＮＭＤＡ受容体または全ラット脳ポリ(Ａ)⁺ＲＮＡにより卵母細胞中で発現された非ＮＭＤＡ受容体を用いる電気生理学的アッセイにより評価することができる。競合阻害を仮定し、一定濃度のアゴニスト(ＮＭＤＡ受容体には１ｍＭグリシンおよび１００ｍＭグルタミン酸；非ＮＭＤＡ受容体には２０ｍＭカイニン酸)により誘導される膜電流応答の抑制を測定することにより、Ｋi値を評価する。ＮＭＤＡ受容体の場合、３つのサブタイプの組み合わせ（ＮＲ１Ａ／ＮＲ２Ａ、ＮＲ１Ａ／ＮＲ２Ｂ、およびＮＲ１Ａ／ＮＲ２Ｃ）の値を平均することによりＫiを近似する。前記米国特許出願第08/148,259号［名称：グリシン受容体アンタゴニストおよびその用途（Glycine Receptor Antagonists and the Use Thereof）］を参照されたい。好ましくは、本発明の化合物は、Ｋiが約１０μＭ以下、より好ましくは１μ Ｍ以下、より好ましくは５００ｎＭ以下、より好ましくは１００ｎＭ以下、最も好ましくは約１０ｎＭ以下の、グリシン結合部位に対する結合親和性を示す。カイニン酸およびＡＭＰＡ部位でＫiが１μＭ以上、より好ましくは１０μＭ以上の結合性を示す化合物も好ましい。また、ＮＭＤＡ受容体グリシン部位に対する化合物の親和性を、ラット脳膜に対する[³Ｈ]ＤＣＫＡ結合の阻害により測定した。Canton，Tら，J．Pharm．Phar macol．44:812-816(1992)を参照されたし。該新規グリシンアンタゴニストのインビボ活性に関しては、マウスにおけるいくつかの鎮痙試験（ＤＢＡ−２マウスにおける聴原性発作モデル、マウスにおけるペンチレンテトラゾール誘導発作、マウスにおけるＮＭＤＡ誘導死、およびマウスにおけるＭＥＳ）を用いて腹腔内注射の後、調べることができる。好ましい化合物は、約１０mg/kg以上、より好ましくは約２０mg/kg以上の投与量で、ロトロッド（rotorod）運動失調試験において運動失調の副作用を示す。また、該化合物は、ＰＣＰを生理食塩水から識別するように訓練されたラットにおける薬物識別試験で試験することができる。該化合物のほとんどは、どの用量においても、ＰＣＰに一般化されないと予想される。さらに、該化合物は、マウスにおける運動活性試験で行動性興奮を起こさないとも予想される。そのような結果は、本発明のグリシンアンタゴニストが、ＭＫ−８０１、ＰＣＰなどのＮＭＤＡチャンネル遮断物質やＣＧＳ１９７５５などの競合的ＮＭＤＡアンタゴニストで一般的に見られるＰＣＰ様行動副作用を示さないことを示唆していると予想される。また、該グリシンおよび興奮性アミノ酸アンタゴニストは、腹腔内注射の後、インビボで強力な活性を示すと予想され、このことは、これらの化合物が血液／脳関門を透過することを示唆するものである。医学分野において、痛みを緩和するためにアヘン剤（例、モルヒネ）を使用すろことは、よく知られている。（本明細書中で使用する「アヘン剤」なる語は、アヘンのいずれかの調製物または誘導体、特に、それに天然に含有されている約２０のアルカロイド、例えばモルヒネ、ノスカピン、コデイン、パパベリンおよびテバインおよびそれらの誘導体などを意味すると意図される）。残念なことに、連続的に使用するとオピエートに対する耐性が体内に生じ、したがって、連続的な軽減のためには、次第に大用量を患者に投与しなければならなくなる。耐性は、急性および慢性のどちらのモルヒネ投与の後にも生じる（Kornetskyら，Sci ence 162:1011−1012(1968);Wayら，J．Pharmacol．Exp Ther．167:1-8(1969);H uidohroら，J．Pharmacol．Exp Ther．198:318-329(1976);Lutfyら，J．Pharmac ol．Exp Ther．256:575-580(1991)）。これは、本質的に、患者の健康に有害となることがある。さらに、耐性が実質的に完全となり、薬物の鎮痛性がもはや有効でなくなる時がくることがある。また、より高用量のモルヒネ投与は、呼吸抑制につながり、患者の呼吸停止を招くことがある。耐性を起こすことなく無痛覚を与え、無痛覚を阻害することなく耐性を阻止するための補助療法としてのこれらに代わる薬物の探索は、活発に研究されている分野である。最近の研究では、モルヒネ耐性におけるＮＭＤＡ受容体に対する調節的な役割が示唆されている（Trujilloら，Science 251:85-87(1991);Marekら，Brain Res ．547:77-81(1991);Tiseoら，J．Pharmacol．Exp Ther．264:1090-1096(1993);L utfyら，Brain Res．616:83-88(1993)）。また、本発明は、ＮＭＤＡ受容体と結びついているグリシン共アゴニスト部位を遮断することによりオピエート耐性を阻害するための、本明細書に記載の化合物の投与に関する。ラットまたはモルモットの脳膜ホモジネートにおける１μＭのグリシン刺激[³ Ｈ]−ＭＫ−８０１の結合の阻害を観察することにより、本発明化合物の潜在的なグリシンアンタゴニスト活性を試験することができる。該グリシンアンタゴニストが強力になればなるほど、[³Ｈ]−ＭＫ−８０１の結合性は低くなる。なぜなら、グルタミン酸およびグリシンによりイオンチャンネルが開口された場合にのみ、[³Ｈ]−ＭＫ−８０１結合部位（ＰＣＰ受容体）に接近できるからである（Fletcher，E.L.ら，Glycine Neurotransmission，Otterson，P.ら編，John Wi ley and Sons(1990);Johnson，J.W.ら，Nature 325:529(1987)）。本発明の化合物は、以下のとおり製造することができる。３−置換４−ヒドロキシジヒドロキノリン−２−オンの５−アザおよび５−アザ(Ｎ−オキシ)類似体を製造するための出発物質は、３−アミノピコリン酸である。３−アミノピコリン酸に、Nakadateらに従い、２,３−ピリジンカルボキシイミドのホフマン転位により製造することができる（Chem．Pharm．Bull．13:113-118(1965)）。５− 置換３−アミノピコリン酸は、スキーム１に示すように、２−アミノ−５−置換ピリジンから製造することができる。ピリジン環の置換基は、適当に置換された３ −アミノピコリン酸を使用することにより導入することができる。例えば、３− アミノピコリン酸の塩素化により、所望の３−アミノ−５−クロロピコリン酸が得られる。あるいは、５−置換２,３−ピリジンカルボン酸無水物から５−置換３−アミノピコリン酸を製造する。スキーム１（式中、Ｒ₆およびＲ₇は、前記と同意義を有する）。この反応では、Ｒ₇は好ましくは水素、メチル、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルバモイルまたはスルホン酸の１つであり、Ｒ₆は好ましくは水素である。３−置換４−ヒドロキシ−ジヒドロキノリン−２−オンの５−(Ｎ−オキシ)アザ類似体を合成するための一般的な反応スキームを以下に示す。スキームII （式中、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₁₁は前記と同意義を有する）。この反応では、Ｒ₆は好ましくは水素、Ｒ₇は好ましくは塩素または水素のいずれか、そしてＲ₁₁は好ましくはベンジル、４−メトキシベンジルまたは４−メトキシメトキシベンジルである。あるいは、該Ｎ−オキシド基は、例えばスキームIIIに示すように、この製造のより初期の段階で導入することができる。スキームIII（式中、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₁₁は前記と同意義を有する）。この反応では、Ｒ₆は好ましくは水素、Ｒ₇は好ましくは水素または塩素、そしてＲ₁₁は好ましくはフェニル、４−メトキシフェニルまたは４−メトキシメトキシフェニルである。３−ニトロ−４−ヒドロキシ−ジヒドロキノリン−２−オンまたは１,２,３, ４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−３−オキシムの５−アザ(Ｎ −オキシ)アザ類似体を合成するための一般的な反応スキームを以下に示す。スキームIV（式中、Ｒ₆およびＲ₇は前記と同意義を有する）。この反応では、Ｒ₆は好ましくは水素であり、Ｒ₇は好ましくは水素または塩素である。あるいは、該Ｎ−オキシド基は、例えばスキームＶに示すように、この製造のより初期の段階で導入することができる。スキームＶキノキサリンのニトロン誘導体を合成するための一般的なスキームは、以下のとおりである。スキームVI［式中、Ｒ'₅、Ｒ'₆、Ｒ'₇、Ｒ'₈およびＲ₂は前記式IVの場合と同意義を有し、Ｘ'は塩素または臭素を示し、Ｙ'は結合または−Ｃ(Ｏ)−を示し、そしてＲ₁₁は前記式Ieについて定義したとおり］。商業的に入手可能な置換フェニル酢酸を出発物質として使用する。それを塩化アシルに変換し、ついで、出発物質であるｏ−ニトロアニリンのアシル化にこれを使用して、開鎖状アミドを得る。Ahmad，Y．ら，Tetrahedron 21:861(1965)で用いられているのと同様の条件を用いて、該開鎖状アミドを水−ピリジン混合物中で強塩基（例、水酸化ナトリウム）で処理して、フェニルニトロンを得る。アルドニトロン（Ｒ₂がＨ）またはアルキルニトロン（Ｒ₂がＣ₁ _〜4アルキル）を製造するために、出発物質であるニトロアリニンを、約１６０〜約１７０℃で、それぞれベンゾイル酢酸エチルまたはアルキル置換ベンゾイル酢酸エチルエステルで処理する。構造類似体に関してTennant，G.，J.Chem.Soc.：2428(1963)で報告されているのと同様、該中間体アミドは、該環化条件下でベンゾイル基を失って、関心ある化合物を与える。３−シアノニトロン誘導体（Ｒ₂がＣＮ）を製造するためには、出発物質であろニトロアリニンをシアノアセチルクロリドと反応させて、開鎖状アミドを得、ついでこれを環化する。式IVhを有する化合物は、保護形態の互変異性断片（Ｒ₂）を有するフェニル酢酸を用いて同様に製造することができる。適当な酸素および硫黄保護基は、当該分野でよく知られている。式IVgを有する化合物は、MartinおよびVolodarskii（Izv．Akad．Nauk SSSR,S er．Khim．(6):1336(1980))により報告されたスキームに基づく以下の合成スキーム（スキームVII）に従い製造することができる。スキームVII （式中、Ｒ'₅、Ｒ'₆、Ｒ'₇およびＲ'₈は前記式IVの場合と同意義を有し、Ｒ_aＣＯＱは求電子性アシル化試薬である）。前記のとおり製造したメチルニトロン（２９）を過剰のＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）で脱プロトン化して、共鳴安定化アニオンを得、ついでこれを求電子アシル化試薬（Ｒ_aＣＯＱ）と反応させて、Ｒ₂位にアシルメチル残基を有するニトロン化合物を得る。あるいは、共鳴安定化アニオンをＲ_aＯＮＯまたはＲ_aＯＮＯ₂と反応させて、それぞれオキシムまたは−ＣＨ₂ＮＯ₂を得てもよい。Ｒ_aは前記式IVhの場合と同意義を有する。スキームVIIIは、中間体キノキサリン−アルドニトロン３４の合成を示す。ベンゾイル酢酸エチルによるｏ−ニトロアニリン３２のアシル化により、開鎖状ｏ −ニトロアニリド３３が得られる。この化合物をアルカリ熱水溶液で処理して環化して、ニトロン３４を得る。これらの製造では、Tennant,G.,J.Chem.Soc.:242 8(1963)に開示されている方法の改変法を用いた。スキームVIII スキームIXは、置換フェニル酢酸３５を出発物質とするキノキサリンフェニルニトロン３８の合成を示す。これらの酸を塩化アシル３６に変換した。塩化アシル３６は、単離または精製をすることなく、ｏ−ニトロアニリン３２と反応させて、開鎖状ｏ−ニトロアニリド３７を得た。これらの化合物は、それらがエーテルへの溶解性が低いことに基づき、出発反応物から容易に分離された。化合物３７からニトロン３８への環化は、Ahmad,Y.ら，Tetrahedron 21:861(1965)に開示されている方法の改変法を用いて、水−ピリジン溶液中で塩基処理することにより行った。スキームIX スキームＸは、フェニルニトロン（３８）のもう１つの製造法を示す。アルドニトロン３４を過剰のグリニャール試薬で処理して、ヒドロキシルアミン誘導体３９を得た。これらの化合物を単離または精製をすることなく直接酸化して、所望のフェニルニトロン３８を得た。スキームＸ（式中、Ｒ'₂は、フェニルまたは置換フェニルを示す）。スキームXIでは、IVbサブクラスのヒドロキシフェニル置換ニトロンを製造した。メトキシ−置換フェニルニトロン４０を二臭化ホウ素で処理することにより脱メチル化して、ヒドロキシフェニル置換ニトロン４１を得た。８−アザ(Ｎ−オキシ)類似体を製造するために、出発物質として２−アミノニコチン酸（Aldrichより入手可能）を用いる。前記一般的合成スキームにおける３−アミノニコチン酸の代わりに２−アミノニコチン酸を用いる。６−アザ(Ｎ −オキシ)類似体は、該一般的合成スキームにおける３−アミノピコリン酸の代わりに４−アミノ−３−ピリジンカルボン酸を用いることにより製造することができる。７−アザ(Ｎ−オキシ)類似体は、該一般的合成スキームにおける３−アミノピコリン酸の代わりに３−アミノ−４−ピリジンカルボン酸を用いることにより製造することができる。４−アミノ−３−ピリジンカルボン酸および３−アミノ−４−ピリジンカルボン酸出発物質の製造法は、Hurdら，J．Org．Chem．35 :1471(1970)およびTserngら，J．Heterocycl．Chem．9:1433(1972)に教示されている。ジアザ(Ｎ−オキシ)類似体は、同様の方法により製造することができる。該Ｎ−オキシドは、過酢酸でピリジン窒素を酸化することにより(IsraelおよびDay，J．Org．Chem．24:1455-1460(1959)）またはm−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）で酸化することにより(Daines,R.A.ら,J.Med.Chem.36:3321-3332(1993) )製造してもよい。あるいは、該Ｎ−オキシドは、ピリジル中間体をメチル(トリフルオロメチル)ジオキシランと反応させることにより環化の前に導入することができる。当業者であれば、該開示反応スキームおよび一般的に公知の有機合成技術を考慮して、請求の範囲の範囲内に含まれる５−アザ(Ｎ−オキシ)、６−アザ(Ｎ− オキシ)、７−アザ(Ｎ−オキシ)および８−アザ(Ｎ−オキシ)類似体を合成できるであろうこのように、本発明は、グリシン受容体に対する高い結合性およびカイニン酸およびＡＭＰＡ部位に対する低い結合性を有する化合物に関する。本発明の特定の化合物は、グリシン受容体に加えてカイニン酸、ＡＭＰＡおよびキスカル酸受容体において高いアンタゴニスト効力を有し得る。本発明によれば、グリシン受容体に対して高い結合性を有する化合物は、グリシン結合アッセイにおいて約１００μＭ以下のグリシン結合親和性（Ｋi）を示す。好ましくは、本発明の化合物は、１０μＭ以下のＫiを示す。最も好ましくは、本発明の化合物は、１μＭ以下のＫiを示す。該化合物は、カイニン酸およびＡＭＰＡ結合アッセイにおいて約１０μＭ以下、特に１μＭ以下のＫiを示す場合、カイニン酸およびＡＭＰＡ部位に対して高い結合性を示す。本発明は、ある種の５−アザ−４−ヒドロキシ−３−アリールキノリン−２− オンがグリシン／ＮＭＤＡ受容体に対して高い親和性を有し、マウスにおけるＭＥＳ実験で鎮痙薬としてのインビボ活性を有するという知見にも関する。例えば、５−アザ−７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−(m−フェノキシフェニル)キノリン−２−オンは、グリシン／ＮＭＤＡ受容体において５ｎＭのＫiを、そしてマウスにおけるＭＥＳ実験での鎮痙薬として３mg/kgのＥＤ₅₀を有することが判明した。また、本発明は、ある種の３−置換−１,２−ジヒドロキノキサリン−２−オン−４−オキシドがグリシン／ＮＭＤＡ受容体に対して高い親和性を有し、マウスにおけるＭＥＳ実験で鎮痙薬としてのインビボ活性を有するという知見に関する。例えば、６,７−ジクロロ−３−シアノ−１,２−ジヒドロキノキサリン−２ −オン−４−オキシドは、[³Ｈ]ＤＣＫＡ結合において１３５ｎＭのＩＣ₅₀を、そしてマウスにおけるＭＥＳ実験で鎮痙薬として５mg/kgのＥＤ₅₀を有することが判明した。インビトロでのグリシンアンタゴニスト効力は、１μＭグリシン刺激[³Ｈ]− ＭＫ８０１結合アッセイを用いて判定することができる。このアッセイは、ＮＭＤＡチャンネルの孔内のＰＣＰ受容体に対する[³Ｈ]−ＭＫ８０１の結合性がグルタミン酸およびグリシンの両方の存在に依存するという事実を利用する。グリシンの不存在下であるがグルタミン酸の存在下では、ＮＭＤＡチャンネルが閉じたままであり、該閉鎖チャンネル孔内のＰＣＰ受容体に対する[³Ｈ]−ＭＫ８０１の接近が著しく制限されるため、[³Ｈ]−ＭＫ８０１はＰＣＰ受容体に有効に結合することができない。該アッセイは、ＮＭＤＡ受容体が豊富に存在するラット脳膜ホモジネートを用いて行う。該膜は、以下のとおり調製する。凍結ラット脳（Pel-Freez，Rogers ，Arkansasより入手）を、氷冷０.３２Ｍショ糖の１５倍容量（w/v）中でホモジナイズする。該ホモジネートを、１,０００×ｇで１０分間遠心する。該上清を集め、４４,０００×ｇで２０分間遠心する。該ペレットを１５倍容量の水（もとの脳重量に対して）に懸濁する。該ホモジネートを４４,０００×ｇで２０分間再遠心する。該ペレットを５倍容量の水に再懸濁し、該懸濁液を２回凍結−融解する。その最終の融解サイクルの後、該懸濁液を水で１５倍容量にし、４４, ０００×ｇで２０分間遠心する。該ペレットを５倍容量の氷冷１０ｍＭＨＥＰＥＳに再懸濁し、０．０４％トリトンＸ−１００を含有するＫＯＨでｐＨ７.４に滴定する。膜をトリトン／ＨＥＰＥＳ緩衝液と共に３７℃で１５分間インキュベートする。ついで、該容量を氷冷１０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４）で１５倍にし、遠心／洗浄を３回行う（洗浄と洗浄との間に４４,０００×ｇで遠心する）。該最終ペレットを３倍容量の５０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４）に再懸濁し、標準的な染料−結合タンパク質アッセイ（Bio-Rad，Richmond，CA）によりタンパク質濃度を測定する。該懸濁液は、使用するまで−８０℃で保存する。すべての緩衝液および懸濁液／洗浄液には、ＨＰＬＣ等級の水のみを使用した。可能な限り多くの内因性グリシンを該膜調製物から除去するためには、十分な洗浄が必要である。該アッセイの当日、既に調製されている膜を融解し、５ｍＭトリス／HCl緩衝液（ｐＨ７.４）を加えて、最終タンパク質濃度を０.１５６ｍｇ／ｍＬとする。結合アッセイには、ポリプロピレン管中に０.８ｍＬの膜、ついで、０.０３３ｍＬの１５.１μＭ５,７−ジクロロキヌレン酸（ＤＣＫ）、緩衝液中の０.０３３ｍＬの３０.３μＭグリシン（または緩衝液のみ）、緩衝液中の０.０３３ｍＬの３０３μＭグルタミン酸（またはＤＣＫ／gly／gluの代わりに対照として、０.１ｍＬの１ｍＬＰＣＰ）、緩衝液中の０.０３３ｍＬのグリシンアンタゴニスト（または緩衝液のみ）、および２００,０００ｃｐｍの[³Ｈ]−ＭＫ８０１を含有する０.１ｍＬの緩衝液をピペッティングする。非特異的結合は、ＰＣＰ（最終濃度：１００μＭ）の不存在下または存在下で生じる結合性の相違と規定される。 [³Ｈ]−ＭＫ８０１の結合に対する１μＭグリシンの効果を判定するためには、１０μＭグルタミン酸（最終濃度）のみの存在下での結合放射活性を、１０μＭグルタミン酸および１μＭグリシン（最終濃度）の両方の存在下での結合放射活性から引き算する。すべてのアッセイ管に、最終濃度が５００ｎＭの５,７−ジクロロキヌレン（ＤＣＫ）酸を加える。該グリシンアンタゴニストＤＣＫのこの濃度は、該膜調製操作の間に行う十分な洗浄工程では除去されない残存内因性グリシンのほとんどを「緩衝化する」。その５００ｎＭのＤＣＫは、１μＭの外因性グリシンを加えることにより生じる[³Ｈ]−ＭＫ８０１結合の刺激を妨げない。該アッセイを、室温で１２０分間インキュベーションし、その後、０.３％ポリエチレンイミンで前処理されているワットマン（Whatman）ガラス繊維フィルターを通す真空濾過により、該膜結合放射活性を遊離放射活性から単離する。濾過は、ブランデル（Brandel）４８ウェル細胞収穫機を用いて行う。濾過された膜を、それぞれ３ｍＬの氷冷緩衝液で３回洗浄する。フィルターをシンチレーションバイアルに移し、５ｍＬのシンチレーションカクテルを加える。該バイアルを一晩振盪し、液体シンチレーション分光法により放射活性を計数する。該アッセイは３重に行い、すべての実験は少なくとも３回行う。グリシンアンタゴニストの濃度を５ｎＭから３３０μＭまで増加させて、阻害用量反応曲線を作成する。該阻害曲線のコンピューター支援プロット化および内挿により、１μＭグリシン刺激[³Ｈ]−ＭＫ８０１結合の阻害が活性である化合物のＩＣ₅₀値を求める。化合物がグリシン刺激[³Ｈ]−ＭＫ８０１結合を阻害すると判明した場合、該グリシン刺激[³Ｈ]−ＭＫ８０１結合の阻害がＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位で確かに媒介されているか否かを判定するために実験を行う。これらの実験では、１μＭグリシン刺激[³Ｈ]−ＭＫ８０１結合の９５％を越える阻害を与えるのに十分な一定濃度のアンタゴニストを、グリシン（１μ Ｍを越えるもの）を追加することなく、増加する濃度の追加的グリシン（２μＭ〜１μＭ）の存在下、該膜と共にインキュベーションする。１μＭグリシンの存在下で該薬物による[³Ｈ]−ＭＫ８０１結合の阻害が、増加する濃度のグリシンを加えることにより完全に逆転すれば、[³Ｈ]−ＭＫ８０１結合の阻害は、ＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位でアンタゴニストとして作用する薬物により媒介されている。阻害用量反応曲線を作成し、グリシンの可逆性を判定した後、実験的に求めたＩＣ₅₀値、該アッセイにおけるグリシンの公知濃度（１μＭ）およびＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位に対するグリシンの公知親和性（１００ｎＭ）を用いる ChengおよびPrusoffの式を用いて、グリシンアンタゴニストのＫ_i値を計算する。この１μＭグリシン刺激[³Ｈ]−ＭＫ８０１結合アッセイで用いたのと同じラット脳膜ホモジネートを、[³Ｈ]−ＡＭＰＡ放射リガンド結合アッセイに用いる。そのアッセイ当日に、該凍結膜（前記と同様に調製したもの）を融解し、２. ５ｍＭ CaCl₂および１００ｍＭＫＳＣＮ（ｐＨ７.４）を含有する３０ｍＭトリス／HCl緩衝液で希釈して、最終濃度が１.２５ｍｇ／ｍＬの膜タンパク質を得る。該結合アッセイには、ポリプロピレン管に０.８ｍＬの膜ホモジネートを、ついで０.０３３ｍＬの薬物および０.０６７ｍＬの緩衝液(または対照として０. １ｍＬの緩衝液のみ)および２００,０００ｃｐｍの[³Ｈ]−ＡＭＰＡを含有する０.１ｍＬの緩衝液を加える。該アッセイを、氷上で３０分間インキュベートする。ブランデル（Brandel）４８ウェル細胞収穫機を用いてワットマン（Whatman ）ガラス繊維フィルター(０.３％ポリエチレンイミンで前処理したもの)上で濾過することにより、結合放射活性を遊離放射活性から分離する。濾過された膜を、それぞれ３ｍＬの氷冷緩衝液で３回洗浄する。該フィルターをシンチレーションバイアルに移し、５ｍＬのシンチレーションカクテルを加える。該バイアルを一晩振盪し、液体シンチレーション分光法により放射活性を計数する。１０ｍＭグルタミン酸の存在下で該膜に結合したままの放射活性により、非特異的結合を求める。加える薬物の濃度を１０ｎＭから１００μＭまで増加させて、阻害用量反応曲線を作成する。この[³Ｈ]−ＡＭＰＡ結合アッセイで用いたのと同じ膜調製物を、[³Ｈ]−カイニン酸放射リガンド結合アッセイで用いてもよい。そのアッセイ当日に、該凍結ラット脳膜を融解し、５ｍＭトリス／HCl緩衝液（ｐＨ７.４）を加えて、最終濃度が０.５ｍｇ／ｍＬの膜タンパク質を得る。該結合アッセイには、ポリプロピレン管に０.８ｍＬの膜ホモジネートを、ついで０.０３３ｍＬの薬物および０ .０６７ｍＬの緩衝液（または対照として０.１ｍＬの緩衝液のみ）および２００ ,０００ｃｐｍの[³Ｈ]−カイニン酸を含有する０.１ｍＬの緩衝液を加える。該アッセイを、氷上で２時間インキュベートする。ブランデル（Brandel）４８ウェル細胞収穫機を用いてワットマン（Whatman）ガラス繊維フィルター（０.３％ポリエチレンイミンで前処理したもの）上で濾過することにより、結合放射活性を遊離放射活性から分離する。濾過された膜を、それぞれ３ｍＬの氷冷緩衝液で３回洗浄する。該フィルターをシンチレーションバイアルに移し、５ｍＬのシンチレーションカクテルを加える。該バイアルを一晩振盪し、液体シンチレーション分光法により放射活性を計数する。１０ｍＭグルタミン酸の存在下で該膜に結合したままの放射活性により、非特異的結合を求める。加える薬物の濃度を２５０ｎＭから３３０μＭまで増加させて、阻害用量反応曲線を作成する。また、ＮＭＤＡ受容体グリシン部位における結合親和性は、アフリカツメガエル卵母細胞中で発現されたクローン化ラットＮＭＤＡ受容体または全ラット脳ポリ(Ａ)⁺ＲＮＡにより卵母細胞中で発現された非ＮＭＤＡ受容体を用いる電気生理学的アッセイにより評価した。１９９３年１１月５日付け米国特許出願第08/1 48,259号を参照されたい。競合阻害を仮定し、一定濃度のアゴニスト（ＮＭＤＡ受容体には１ｍＭグリシンおよび１００ｍＭグルタミン酸；非ＮＭＤＡ受容体には２０ｍＭカイニン酸）により誘導される膜電流応答の抑制を測定することにより、Ｋ_b値を評価した。ＮＭＤＡ受容体の場合、３つのサブタイプの組み合わせ（ＮＲ１Ａ／ＮＲ２Ａ、ＮＲ１Ａ／ＮＲ２Ｂ、およびＮＲ１Ａ／ＮＲ２Ｃ）の値を平均することによりＫ_bを近似した。本発明のいずれかの特定の化合物の抗不安活性は、認められている不安動物モデルのいずれかを用いて判定することができる。好ましいモデルは、Jones,B.J. ら，Br．J．Pharmacol．93:985-993(1988)に記載されている。このモデルは、高い基礎レベルの不安を有するマウスに、問題の化合物を投与することを含む。該試験は、そのようなマウスが、暗い試験室中の暗い巣環境から出されて、白く塗られた明るい照明領域に入れられるのを嫌悪するという知見に基づく。その試験箱は、２つの分室（一方は白く、明るい照明がついており、もう一方は黒く、照明がついていない）を有する。マウスは、その２つの分室の間の仕切り内の床高の開口部を通って両方の分室に近づくことができる。マウスを、明るい照明領域の中央に入れる。その暗領域への開口部を設けた後は、マウスはその２つの分室の間を自由に行き来する。対照マウスは、大部分の時間を暗分室内で消費する傾向がある。抗不安剤を与えた後、マウスは、さらに別の新しい明照分室を探査するのにより多くの時間を消費し、暗分室へ移動する潜伏時間の遅延を示す。さらに、該抗不安剤で処理されたマウスは、探査・後足立ち（exploratory rearings ）および線横断（line crossings）により測定したところ、白色分室内でより多くの行動を示す。マウスは試験条件に慣れてしまうことがあるため、試験には常に新しいマウスを使用すべきである。５つのパラメーター（暗分室への侵入する潜伏時間、各領域内での消費時間、分室間の移動数、各分室内で横断された線の数、および各分室内の後足立ち（rears）の数）を測定することができる。本発明の化合物の投与により、マウスは、該試験室のより大きな明るい照明領域内でより多くの時間を消費するようになると予想される。この明／暗探査モデルでは、対照マウスと比較した場合の、暗分室内の線横断および後足立ちの数を犠牲にした明分室内の線横断および後足立ち数の増加により、候補物質の抗不安活性を同定することができる。第２の好ましい動物モデルは、Jones，B.J.ら，前掲に記載されている、ラットの社会的相互作用試験である。この試験では、２匹のマウスが社会的相互作用に消費する時間を測定する。候補物質の抗不安活性は、２匹１組の雄ラットが活発な社会的相互作用に消費する時間の増加により同定することができる（該行動の９０％が実際に調査されている）。試験領域に対する慣れおよびその明るさは共に操作することができる。薬物未投与ラットは、該試験領域に慣れていてその照明が暗い場合、最高レベルの社会的相互作用を示す。ラットが該試験領域に不慣れであったり、照明が明るければ、社会的相互作用は減少する。抗不安剤は、この減少を妨げる。社会的行動に特異的な薬物効果が検出できるように、運動活性の全体の程度を測定してもよい。グリシンおよび興奮性アミノ酸アンタゴニストがラット脳皮質ニューロン細胞培養系においてグルタミン酸の神経毒性を阻害する効力は、以下のように測定することができる。グリシンおよび興奮性アミノ酸アンタゴニストの抗興奮毒性効力を試験するためには、Choi（Choi,D.W.，J．Neuroscience 7:357(1987)）が開発した興奮毒性モデルにならって修飾された興奮毒性モデルを用いることができる。計時されている（time-mated）妊娠ラットの１９日目のラット胚から、胎児を取り出した。その胎児から脳を取り出し、大脳皮質を切開した。その切開皮質からの細胞を、LandonおよびRobbins（Methods in Enzymology 124:412(1986)）の方法に従い、機械的撹拌と酵素消化とを組み合わせて解離させた。その解離細胞を８０ミクロンのナイテックス・スクリーン（nitex screen）に通し、その細胞の生存度をトリパンブルーにより評価した。該細胞を、ポリ−Ｄ−リシンでコーティングされたプレート上にプレーティングし、９１％Ｏ₂／９％ＣＯ₂を含有する雰囲気中３７℃でインキュベートした。６日後、非神経細胞成長を抑制するために、フルオロ−ｄ−ウラシルを２日間加えた。培養の１２日目に、グリシンおよび興奮性アミノ酸アンタゴニストまたは他の薬物の用量を増加させながら、あるいは増加させることなく、初代ニューロン培養を１００μＭグルタミン酸に５分間さらした。５分後、その培養を洗浄し、３７℃で２４時間インキュベートした。その培養培地中に遊離される乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）活性を測定することにより、ニューロン細胞傷害を定量する。そのＬＤＨ活性は、Decker ら（Deckerら，J．Immunol．Methods 15:16(1988)）の方法に従い測定する。該グリシンおよび興奮性アミノ酸アンタゴニストの鎮痙活性は、以下のとおりＤＢＡ−２マウスにおける聴原性発作モデルで評価することができる。ＤＢＡ− ２マウスは、Jackson Laboratories，Bar Harbor，Maineから入手することができる。これらの２７日齢に満たないマウスは、１１０ｄＢの１４ｋＨｚ（正弦波（sinus wave））の音にさらされた場合、５〜１０秒以内に強直発作を発症し、死亡する（Lonsdale,D.，Dev．Pharmacol．Ther．4:28(1982)）。音にさらす３０分前に薬物注射された動物が発作を起こさず、その音の１分間の暴露の間に死亡しない場合、発作防御を有するといえる。すべての実験で、２１日齢のＤＢＡ −２マウスを使用した、化合物は、生理食塩水、ＤＭＳＯまたはポリエチレングリコール−４００のいずれかに含有させて腹腔内投与した。それぞれの実験には、適当な溶媒の対照が含まれている。薬物投与量を１mg/kgから１００mg/kgまで増加させて、用量反応曲線を作成する。それぞれの投与群（または溶媒対照）は、少なくとも６匹の動物よりなる。該グリシン受容体アンタゴニストの鎮痙効力は、以下のとおり、ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）誘導発作試験で評価することができる。Swiss/Websterマウスは、５０mg/kgのＰＴＺを腹腔内注射すると、薬物注射後５〜１５分以内に約５秒の最小間代発作を起こす。グリシン／興奮性アミノ酸アンタゴニスト（またはその他の）薬物の鎮痙効力は、ＰＴＺ投与の３０分前に薬物を投与し、ＰＴＺ投与後４５分以内に発作が起こらない場合の発作の不存在と定義される。グリシン／興奮性アミノ酸アンタゴニストまたは他の薬物は、生理食塩水、ＤＭＳＯまたはポリエチレングリコール−４００に含有させて腹腔内投与する。それぞれの実験には、適当な溶媒の対照が含まれている。薬物投与量を１mg/kgから１００mg/kgまで増加させて、用量反応曲線を作成する。それぞれの投与群（または溶媒対照）は、少なくとも６匹の動物よりなる。該グリシン／興奮性アミノ酸アンタゴニストがＮＭＤＡ誘導死からマウスを防御する効力は、以下のとおり評価することができる。マウスに２００mg/kgのＮ −メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）を腹腔内注射した場合、その動物は発作を起こし、その後５〜１０分以内に死亡する。グリシン／興奮性アミノ酸アンタゴニストがＮＭＤＡ誘導死を予防する能力は、ＮＭＤＡ投与の３０分前にその薬物を腹腔内投与することにより試験する。グリシン／興奮性アミノ酸アンタゴニストまたは他の薬物は、生理食塩水、ＤＭＳＯまたはポリエチレングリコール−４００に含有させて腹腔内投与する。それぞれの実験には、適当な溶媒の対照が含まれている。薬物投与量を１mg/kgから１００mg/kgまで増加させて、用量反応曲線を作成する。それぞれの投与群（または溶媒対照）は、少なくとも６匹の動物よりなる。該グリシンアンタゴニストの鎮痙活性は、マウスにおける最大電気ショック誘導発作（ＭＥＳ）アッセイで評価することができる。雄Swiss/Websterマウス（２０〜３０ｇ，Simonsen）に、角膜電極から電気ショックを与えた（Swinyard,E.A .，Anticonvulsant Drugs，Mercier,J.編，Pergamon Press，Oxford(1973)，pp. 47-65）。発作刺激パラメータは、５０ｍＡ、６０Ｈｚ、方形パルス、幅０.８ｍ秒、持続時間２００m秒であった。電気的刺激を与えた後で観察した強直性後足伸展を、発作の発生として記録した。該薬物は、塩基性水溶液として静脈内投与した。正常ジャービルおよび両側頸動脈閉塞に５分間さらした動物において本発明のグリシン／興奮性アミノ酸アンタゴニストの生物学的活性を判定するために該化合物を投与して、種々の一連の評価を行うことができる。スキームXIIを参照されたい。これらの研究は、意識があり他の薬剤を投与されていない動物において行う。使用したペントバルビタール麻酔薬を完全に除去するため、虚血の４８時間前にジャービルに器具を取り付ける。薬物を用いて試験する場合、該グリシン／興奮性アミノ酸アンタゴニストまたはビヒクルを動物に腹腔内注射する。複数回注射する場合、２時間間隔で動物に腹腔内注射し、虚血期の３０分前に最終注射を行う。あるいは、処理後の場合は、虚血再灌流の３０分、２時間、４時間および６時間後に該動物に注射する。該グリシン／興奮性アミノ酸アンタゴニストの直接的な薬理学的活性または潜在的活性を評価するために、生理食塩水または種々の用量のアンタゴニストのいずれかを新しいジャービルに注射する。光ビームの検出ができる２フィートの円直径領域である光ビーム運動活性室（photobeam locomotor activity chamber）を用いて行動変化を評価する。個々の動物を２フィートの直径の部屋に入れる。その部屋を閉鎖キャビネット中に収容し、バックグラウンドホワイトノイズ発生装置およびファンの両方を用いて雑音を減弱させる。初期薬理学的評価では、これらの部屋に動物を６時間入れ、連続した時間の間の全活性をコンピューター制御系を用いて累積する。生理食塩水は初期の高率の活性を与え、該対照動物が示す最初の１時間の活性レベルは約１６００計数である。この対照活性レベルは、これらの実験条件下のジャービルに典型的である。実験が進行するにつれて、動物の探査活性は減少し、最終期では、該活性は約２５０計数／時にまで減少する。本発明のグリシン／興奮性アミノ酸アンタゴニストは、初期探査率または終期探査率のいずれにも有意な影響を及ぼさないと予想される。該グリシン／興奮性アミノ酸アンタゴニストの評価のつぎの段階では、ジャービルを種々の用量の該アンタゴニストで前処理し、ついで５分間の両側頸動脈閉塞にさらす。再灌流の開始後、動物を円運動活性試験装置内に入れ、再灌流後の最初の１時間の初めの活性をその後４時間モニターする。虚血にさらされず、運動活性部屋に入れられる前に生理食塩水の注射を受けた対照動物は、最初の１時間の運動活性は他のどの時間より実質的に高いが、４時間で非常に低い値にまで次第に減少するという、特徴的な活性パターンを示す。このように活性が４時間の試験時間で次第に減少するのに対して、５分間の皮質虚血にさらされた対照動物は、完全に異なる運動活性パターンを示す。最初の１時間に有意な活性の減少があり、ついで活性は次第に増加し、４時間目の間の活性は、頸動脈閉塞にさらされていない動物で示されたものより１０倍高くなる。これらの結果は、ジャービルにおいて５分間の両側頸動脈閉塞により生じた変化の典型的で信頼しうる結果である。頸動脈閉塞の開始の３０分前に別のジャービル群を、本発明のグリシン／興奮性アミノ酸アンタゴニストで前処理し、ついで１時間の再灌流後、該運動活性部屋に入れる。本発明のグリシン／興奮性アミノ酸アンタゴニストによるジャービルの前処理は、虚血後の活性の減少および増加の両方を妨げると予想される。虚血後活性減少は、再灌流後の最初の１時間の間はゼロに近いと予想される。本発明のグリシン／興奮性アミノ酸アンタゴニストによる前処理は、この初期の行動低下を減少させるか妨げると予想される。さらに、本発明のグリシン／興奮性アミノ酸アンタゴニストは、行動の虚血後刺激を妨げると予想される。一回投与による前処理評価の完了後、本発明のグリシン／興奮性アミノ酸アンタゴニストの複数回注射によってもジャービルを評価する。５分間の虚血を開始する６時間、４時間、２時および３０分前に腹腔内投与する。２４時間目に、８個のアーム（arm）の放射状迷路を用いて、パトロール行動の相違に関してすべての動物を評価する。この方法では、迷路の中央の出発部屋に動物を入れ、障害壁を除き、動物が犯した過誤の継続時間および回数を、合計８個のアームの迷路における探査終了前に記録する。過誤は、尾を除く全身が侵入する程度に動物が再度アームへ来たことと定義される。動物が目的を達成した場合または５分より長時間アームを離れなかった場合、その実験段階を終了する。対照動物集団では、前もって経験がない（訓練を受けていない）場合、過誤および迷路探査の数は約６の過誤である。これは、２８匹（Ｎ）のジャービルの平均値である。両側頸動脈閉塞の５分後で試験の２４時間目に、ジャービルは平均２１回の過誤を犯す。本発明のグリシン／興奮性アミノ酸アンタゴニストで動物を前処理した場合、犯された過誤の数に有意な減少があると予想される。また、該放射状アーム迷路の実験で誘導される行動変化の有意な抑制があると予想される。また、本発明のグリシン／興奮性アミノ酸アンタゴニストでの後処理は、虚血／再灌流２４時間後の短期記憶の障害を減少させると予想される。背側海馬中のニューロン細胞死に対する５分間の両側頸動脈閉塞の効果は、虚血再灌流傷害の７日後に動物において評価することができる。既に行われている研究では、大脳虚血の約３日後にニューロン変性が発生し始めることが示されている。７日までに、冒されたニューロンは細胞崩壊を受けて完全に変性してしまうか、暗い核および置き換えられた核としてまたはエオシン好性の細胞質またはピクノーゼ核を有する細胞として容易に認められるようになる。５分間の虚血による病変は、本質的には、海馬内の背側海馬のＣＡ１領域に限局している。角の中間外側帯域は冒されておらず、歯状回および／または細胞（ＣＡ３中）は病変を示さない虚血の７日後に、６０mg/kgのベントバルビタールでジャービルを麻酔する。氷冷生理食塩水、ついで緩衝化パラホルムアルデヒド（１０％）を脳にトランスカーディアック（transcardiac）に灌流する。脳を取り出し、包埋し、切開を行った。切片をヘマトキシリン−エオシンで染色し、１００マイクロメートル当たりのニューロン核の数としてニューロン細胞数を測定する。正常な対照動物（虚血再灌流傷害にさらされていない）は、この領域内の正常密度核の有意な変化を示さないであろう。５分間の両側頸動脈閉塞にさらすことにより、ＣＡ１領域内に存在する核の数が有意に減少する。一般に、１０分間の虚血の場合に認められる融合性壊死ではなく、まだら状の壊死が、この病変から生じる。本発明のグリシン受容体アンタゴニストによる前処理は、海馬のニューロン変性に対する有意な防御を与えると予想される。神経および組織の傷害の後の持続性疼痛の発生には、ＮＭＤＡ受容体が非常に大きく関与していることが公知である。組織傷害（例えば、少量のホルマリンを試験動物の後足に皮下注射して生じるもの）は、脊髄内のグルタミン酸およびアスパラギン酸の即時的な増加を起こすことが示されている（Skilling，S.R.ら， J．Neurosci．10:1:309-1318(1990)）。ＮＭＤＡ受容体遮断物質の投与は、ホルマリン注射後の脊髄背側角ニューロンの応答を抑制する（DickensonおよびAydar ，Neurosci．Lett．121:263-266(1991);Haley，J.E.ら，Brain Res．518:218-22 6(1990)）。これらの背側角ニューロンは、痛みのシグナルを脊髄から脳へ伝えるのに非常に重要であり、これらのニューロンの応答の抑制は、ホルマリン皮下注射により疼痛を与えられた試験動物により認識される疼痛の減弱を示すものである。ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、ホルマリンの皮下注射により誘導された背側角ニューロン応答を遮断しうることが観察されるため、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、手術によりまたは切断（幻想疼痛）によりまたは他の創傷を受けることにより（創傷痛）生じる疼痛などの慢性疼痛を治療する可能性を有する。しかしながら、ＭＫ８０１、ＣＧＳ１９７５５などの通常のＮＭＤＡアンタゴニストを慢性疼痛の予防または治療に使用することは、これらの薬物が起こすＰＣＰ様行動副作用により著しく制限される。本発明の主題であるグリシン受容体アンタゴニストは、マウスの後足にホルマリンを皮下注射することにより誘導されたマウスの慢性疼痛の予防に非常に有効であると予想される。本発明のグリシン／興奮性アミノ酸アンタゴニストは、ＰＣＰ様副作用を有さないと予想されるため、これらの薬物は、ＰＣＰ様行動副作用を起こすことなく、慢性疼痛を予防または治療するのに非常に有用である。本発明のグリシン受容体アンタゴニストの慢性疼痛に対する効果は、以下のとおり評価することができる。体重が２５〜３５グラムの雄Swiss/Websterマウス５匹を１つの箱に収容し、飼料および水に自由に近づけるようにし、１２時間の光周期（０８００時に照明開始）を維持する。該グリシン受容体アンタゴニストを、それぞれ１〜４０および５〜４０mg/mLの濃度でＤＭＳＯに溶解する。ビヒクル対照としてＤＭＳＯを使用する。すべての薬物を腹腔内注射する（１μl/g ）。DubuissonおよびDennis，Pain 4:H161-174(1977)に記載されているとおりに、ホルマリン試験を行う。プレキシグラスシリンダー（直径２５cm、高さ３０cm ）中でマウスを観察する。１本の後足の足底表面に、２０μlの５％ホルマリンを皮下注射する。ホルマリン注射された足を該動物がなめるのに消費する時間を、以下の時間間隔で測定することにより、疼痛の程度を測定する；０〜５分(')( 初期段階)；５'〜１０'、１０'〜１５'および１５'〜５０'（後期段階）。該グリシン／興奮性アミノ酸アンタゴニストが該試験動物で慢性疼痛を予防するか否かを調べるために、ビヒクル（ＤＭＳＯ）またはビヒクルに溶解した薬物を１mg /kg〜４０mg/ kgの用量で、該ホルマリン注射の３０分前に腹腔内注射する。薬物またはビヒクル対照のそれぞれの用量について、少なくとも６匹の動物を使用した。ビヒクル(vehicle)対照と比較して、後足中へのホルマリン注射の３０分前に該グリシン受容体アンタゴニストを腹腔内注射することにより、用量依存的に、ホルマリン誘導慢性疼痛を有意に阻害すると予想される。このことは、グリシン／興奮性アミノ酸アンタゴニストの用量を増加させることにより、該マウスがホルマリン注射された後足をなめるのに消費する時間が減少することから判断される。本発明の範囲内の組成物には、意図する目的を達成するのに有効な量の本発明化合物を含有する、すべての組成物が含まれる。個々の要件は種々変化するが、各成分の有効量の最適範囲は当該分野の技術により決定される。典型的には、該化合物は、不安障害（例、全般性不安障害、恐怖障害、強迫性障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害）を治療する哺乳動物の体重１kg当たりで１日当たり０.００２５〜５０mgの用量で、またはその薬学的に許容され得る塩の同等量で、哺乳動物（例、ヒト）に経口投与してもよい。好ましくは、そのような障害を治療または予防するために、約０.０１〜約１０mg/kgを経口投与する。筋内注射の場合、その用量は、一般に、経口用量の約半分である。例えば、不安の治療または予防に適当な筋内用量は、約０.００２５〜約１５mg/kg、最も好ましくは約０.０１〜約１０mg/kgである。虚血、脳および脊髄外傷、低酸素症、低血糖および手術におけるニューロン喪失の治療または予防方法さらにはアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病およびダウン症候群の治療方法、アヘン剤耐性の治療または予防方法、興奮性アミノ酸の機能亢進またはＮＭＤＡ受容体イオンチャンネル関連神経毒性または精神病が病態生理に関与している疾患の治療方法では、本発明の薬学的組成物は、１日１〜４回の投与計画の場合、本発明の化合物の約０.０１〜約５０mg/kg体重またはその薬学的に許容され得る塩の同等量の単位用量レベルを含んでなる。慢性疼痛の治療または麻酔の誘導に使用する場合には、１日１〜４回の投与計画の場合、本発明化合物の約０.０１〜約５０mg/kg体重またはその薬学的に許容され得る塩の同等量の単位投与量レベルを投与することができる。もちろん、正確な治療レベルは、治療する動物（例、ヒト）の病歴に依存すると理解される。当業者であれば、過度な実験をすることなく、正確な治療レベルを決定することができる。単位経口用量は、約０.０１〜約５０mg、好ましくは約０.１〜約１０mgの該化合物を含んでなる。該単位用量は、それぞれ約０.１〜約１０、適切には約０.２５〜５０mgの該化合物またはその溶媒和物を含有する１個以上の錠剤として毎日１回以上投げすることができる。本発明化合物は原化学物質として投与できるほか、薬学上使用し得る製剤へ該化合物を加工するのを促進する賦形剤、補助剤などの適当な薬学的に許容され得る担体を含有する医薬製剤の一部分として投与することもできる。好ましくは、該製剤、特に、錠剤、糖衣錠、カプセルなどの経口投与が可能であり好ましい投与型に使用できる製剤、座剤などの直腸に投与できる製剤、さらには注射による投与または経口投与に適した溶液は、約０.０１〜９９％、好ましくは約０.２５〜７５％の活性化合物を賦形剤と共に含有する。本発明化合物の無毒性の薬学的に許容され得る塩も本発明の範囲内に包含される。塩基性塩は、個々の本発明化合物の溶液を、薬学的に許容され得る無毒性塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムまたはアミノ化合物、例えば水酸化コリン、トリス、ビス−トリス、Ｎ− メチルグルカミン、アルギニンなどと混合することにより形成される。米国特許出願第08/148,268号（前掲）を参照されたい。本発明の薬学的組成物は、本発明化合物の有益な効果を体験できるいずれの動物にも投与することができる。そのような動物のなかで特に重要なのは、ヒトであるが、本発明はこれに限定されるものではない。本発明の薬学的組成物は、意図する目的を達成するいずれの手段で投与してもよい。例えば、投与は、非経口的、皮下、静脈内、筋内、腹腔内、経皮的、頬または眼経路で行うことができる。これとは別にまたは同時に、経口経路により投与を行うこともできる。投与量は、被投与体の年齢、健康状態、体重、併用治療を行う場合はその種類、治療の頻度、および所望の効果の性質に依存する。本発明の組成物を眼に投与する場合には、局所または全身投与のいずれを行ってもよい。例えば、全身投与を行うために、本発明の組成物は、涙液と実質的に等張な点眼剤の形態で投与することができる。好ましくは、そのような組成物は、本発明化合物の全身吸収を助ける透過促進剤も含んでなる。米国特許第5,182, 258号を参照されたい。あるいは、視神経変性を治療または予防するために、本発明の組成物を眼に投与することができる。この実施態様では、本発明化合物を、前記のとおり点眼剤の形態で投与するか、あるいは視神経付近に注射することができる。あるいは、本発明化合物を徐放する、薄い眼インプラントを使用することができる。該新規薬学的組成物は、薬理的に活性な化合物に加えて、薬学上使用できる製剤へ該活性化合物を加工するのを促進する賦形剤(excipient)、補助剤などの適当な薬学的に許容され得る担体を含有することができる。本発明の薬学的製剤は、例えば、通常の混合、顆粒化、糖衣錠化、溶解または凍結乾燥法による自体公知の方法で製造する。したがって、該活性化合物と固形賦形剤とを混合し、場合に応じて、得られた混合物を粉砕し、場合に応じてまたは必要に応じて適当な補助剤を加えた後、該顆粒混合物を加工して、錠剤または糖衣錠のコアを得ることにより、経口用薬学的製剤を得ることができる。適当な賦形剤は、特に、糖類（例、乳糖または白糖、マンニトールまたはソルビトール、セルロース調製物）および／またはリン酸カルシウム（例、リン酸三カルシウム、リン酸水素カルシウム）などの充填剤、例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプンを用いるデンプンのり、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドンなどの結合剤である。所望すれば、前記デンプンやカルボキシメチル−デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩（例、アルギン酸ナトリウム）などの崩壊剤を加えることができる。補助剤としては、とりわけ、流動調節剤および滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩（例、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム）および／またはポリエチレングリコールが挙げられる。糖衣錠コアには、所望するならば胃液抵抗性の、適当なコーティングを施す。このためには、場合に応じてアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含有することのできる濃縮糖溶液を使用する。胃液抵抗性のコーティングを得るためには、適当なセルロース調製物、例えばアセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液を使用する。例えば識別のために、あるいは活性化合物用量の組み合わせを特徴づけするために、錠剤または糖衣錠コーティングへ染料または顔料を加えることができる。経口的に使用することができる他の薬学的製剤としては、ゼラチンよりなるプッシュ−フィット（push-fit）カプセル、ゼラチンおよび可塑剤（例、グリセロール、ソルビトール）よりなる密封軟カプセルなどが挙げられる。該プッシュ− フィットカプセルは、充填剤（例、乳糖）、結合剤（例、デンプン）および／または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム）および場合に応じて安定化剤と混合してもよい顆粒形態の活性物質を含有することができる。軟カプセルでは、該活性化合物は、好ましくは、適当な液体（例、脂肪油、液体パラフィン）に溶解または懸濁させる。さらに、安定化剤を加えてもよい。直腸に使用しうる可能な薬学的製剤としては、例えば、１以上の該活性化合物と座剤基剤との組み合わせよりなる座剤などが挙げられる。適当な座剤基剤は、例えば、天然または合成トリグリセリド、またはパラフィン系炭化水素である。さらに、該活性化合物と基剤との組み合わせよりなるゼラチン直腸カプセルを使用することも可能である。可能な基剤物質としては、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン系炭化水素などが挙げられる。非経口投与用の適当な処方としては、水溶性形態、例えば、水溶性塩、アルカリ溶液などの該活性化合物の水溶液などが挙げられる。特に好ましいアルカリ塩は、例えばトリス、水酸化コリン、ビス−トリスプロパン、Ｎ−メチルグルカミンまたはアルギニンにより調製されたアンモニウム塩である。さらに、適当な油性注射懸濁液として、該活性化合物の懸濁液を投与することができる。適当な親油性溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油、例えばゴマ油、合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチル、トリグリセリド、ポリエチレングリコール−４００（該化合物はＰＥＧ−４００に可溶性である）などが挙げられる。水性注射懸濁液は、該懸濁液の粘度を増加させる物質（例、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールおよび／またはデキストラン）を含有することができる。場合に応じて、該懸濁液は、安定化剤を含有していてもよい。選択的薬物リガンドがないため、インビトロでのグリシン結合部位の特徴づけは困難である。したがって、本発明のグリシンリガンドを使用して、該グリシン結合部位を特徴づけすることができる。このために使用できる特に好ましい置換および非置換化合物は、１以上の原子が²Ｈ、³Ｈ、¹¹Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎまたは¹⁸Ｆで置換されていろ同位体標識または放射能標識された誘導体である。以下の実施例は、本発明の方法および組成物の例示にすぎず、これらを限定するものではない。臨床的治療において通常遭遇し当業者に明らかな種々の条件およびパラメータの他の適当な修飾および適合化は、本発明の精神および範囲内にある。実施例実施例１５−アザ−７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−(ｍ−メトキシフェニル)キノリン−２−オン（１０９）の製造２−アミノ−５−クロロ−３−ニトロピリジン（１０２）濃Ｈ₂ＳＯ₄（９７％、３００ｍＬ）を５００ｍＬ三つ口丸底フラスコに入れた。該フラスコに内部温度計、ガラス漏斗および栓を付け、塩／氷浴中に入れた。内部温度が５℃に達したら、撹拌しながら２−アミノ−５−クロロピリジン（１０１）（７７.２ｇ、０.６００ｍｏｌ）を１時間かけて加えた。ついで該懸濁液を室温で撹拌して、残りの固体を溶かした。得られた溶液を５５℃まで加熱した。内部温度を５７±３℃に維持するように、ＨＮＯ₃（７０％、４０.５ｍＬ、ｄ＝１.４１、０.６３４ｍｏｌ）を添加漏斗で滴下した。該反応溶液を氷（１.５ｋｇ）上に注ぎ、得られた混合物を４０％NaOH（〜６００ｍＬ）で一部中和した。該混合物を濾過したところ、黄色／オレンジ色固体の残った。水（６００ｍＬ）に再懸濁することにより、この固体を洗浄した。該混合物を濾過し、得られた固体をオーブン中で４８時間乾燥して、表題化合物をオレンジ／黄色固体（６６ .３ｇ、６３.８％）として得た。２−ブロモ−５−クロロ−３−ニトロピリジン（１０３） HBr（４８％、２１４ｍＬ、ｄ＝１.４９、１.８９ｍｏｌ）の撹拌した氷浴冷却溶液へ、２−アミノ−５−クロロ−３−ニトロピリジン（２）（６６.０ｇ、３７６ｍｍｏｌ）を加えた。内部温度が０℃未満になるまで該混合物を撹拌し、ついで臭素（６５ｍＬ、ｄ＝３.１０２、１.３ｍｏｌ）を滴下した。得られたオレンジ色の混合物を０℃未満の温度で撹拌した。内部温度を０℃未満に維持するように、NaNO₂（９１.３ｇ、１.３２ｍｏｌ、入手状態で使用）の水（１２５ｍＬ）溶液をゆっくり該混合物に加えた。該混合物を０℃未満でさらに４５分間撹拌し、内部温度を２０℃未満に維持するように、NaOH（１３９.３ｇ、３.４８２ｍｏｌ）の水（２００ｍＬ）溶液をゆっくり該混合物に加えた。該混合物を２０ ℃未満でさらに１時間撹拌し、ついで自然濾過した。回収した褐色固体を、真空下２５℃で６時間乾燥した。それを、９５％エタノールからの再結晶により精製して、１０３を黄色固体（４６.０ｇ、５１.５％）として得た。５−クロロ−３−ニトロピコリノニトリル（１０４）ゆるく綿栓をした冷却器が付いた１００ｍＬ丸底フラスコ中、２−ブロモ−５ −クロロ−３−ニトロピリジン（１０３）（６.０ｇ、２５ｍｍｏｌ）をシアン化銅（Ｉ）（４.６ｇ、５１ｍｍｏｌ）と混合した。該フラスコを油浴中でゆっくり加熱した。温度が約１５０℃に達したら（２時間かかる）、該反応物は黒くなり始めた。該反応物が完全に黒くなったら、約１ｍｍＨｇまで減圧し、３０秒後に油浴を取り除いた（該反応を長時間行いすぎると、過剰な反応が起こり、生成物がほとんど回収されなくなる）。該混合物を室温まで冷却し、昇華固体（綿上）および反応物を熱アセトン（１００ｍＬ）で処理した。得られた混合物を自然濾過し、母液を回転させながら蒸発乾固させて、粗製表題化合物を暗褐色固体として得た。この固体は、４：１ヘキサン−EtOAc（Ｒ_f＝０.１３）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。純粋な１０４を、６０％の通算収率で得た。３−アミノ−５−クロロピコリンアミド（１０５）ラネーニッケル（水中のAldrich ５０％スラリーの１０ｇ）を水（１００ｍＬ）、５％ AcOH（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および９５％ EtOH（３×１００ｍＬ）で洗浄した。得られたスラリーを、９５％ EtOH（１００ｍＬ）中の５ −クロロ−３−ニトロピコリノニトリル(１０４)（５.０ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。該混合物を４５psiで２.５時間水素化した。ついで、該混合物をセライト床で濾過し、９５％ EtOH（２×１００ｍＬ）で洗浄した。その赤／褐色の濾液を回転しながら蒸発乾固させたところ、表題化合物が明褐色固体(３.８ｇ、８２％)として残った。３−アミノ−５−クロロピコリン酸（１０６）濃HCl（３８％、３２ｍＬ、ｄ＝１．２０、４００ｍｍｏｌ）を、３−アミノ −５−クロロピコリンアミド（１０５）（２.３ｇ、１３ｍｍｏｌ）に加えた。該混合物を撹拌し、還流するまで加熱した。得れらた溶液を１７時間還流(１００℃)した。得られた混合物を室温まで冷却し、ついで冷室に３時間入れた。該混合物を濾過したところ、表題化合物がその塩酸塩（２.１ｇ、６６％）として残った。ニチル３−アミノ−５−クロロピコリネート（１０７）無水EtOH（１.００ｍＬ、ｄ＝０.７８５、１７.０ｍｍｏｌ）およびＨ₂ＳＯ₄ （９６％、０.１０ｍＬ、ｄ＝１.８４０、１.８ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−５ −クロロピコリン酸（１０６）（０.１００ｇ、０.４０７ｍｍｏｌ）の塩酸塩に加えた。該混合物を撹拌し、還流するまで加熱した。該混合物を１９時間還流（１２０℃）した。一得られた溶液を室温まで冷却し、氷（１.０ｇ）上に注ぎ、固体Na₂CO₃でｐＨ５になるまで中和した。得られた混合物をEtOH（４×３ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥（Na₂SO₄）し、回転させながら蒸発乾固させたところ、表題化合物がオレンジ色の固体（６８.６ｍｇ、８４.０％）として残った。エチル５−クロロ−３−(ｍ−メトキシフェニルアセトアミド)ニコチネート（１０８）１０ｍＬの１,２−ジクロロエタンおよび０.５１ｍＬのトリエチルアミンのエチル３−アミノ−５−クロロピコリネート（１０７）（０.４０１ｇ、２.０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｍ−メトキシフェニル酢酸クロリド（１.２５ｍＬ、８.０ｍｍｏｌ）を加えた、得られた溶液を１２時間還流した。室温へ冷却した後、該溶媒を真空中で蒸発乾固させた。該残渣へ水（１５ｍＬ）を加え、該混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出したた。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。該溶媒を真空中で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより表題化合物（１０８）（０.７ｇ、１００％）を得た。５−アザ−７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−(ｍ−メトキシフェニル)キノリン−２−オン（１０９）ＫＨＤＭＳのトルエン（１２ｍＬ、６ｍｍｏｌ）溶液へ、化合物１０８（０. ２０２ｇ、０.５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を−７８℃、Ｎ₂下で滴下した。得られた混合物を室温まで加温し、室温でさらに１２時間撹拌した。該反応混合物に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出し、水層をｐＨ２になるまで４Ｎ HClで酸性化した。濾過により白色固体を得、乾燥して該生成物を白色固体（１００ｍｇ、５７％）として得た。実施例２５−アザ−７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−(ｍ−メトキシフェニル)キノリン−２−オン（１１３）の製造ｍ−フェノキシフェニル酢酸クロリド（１１１）ｍ−フェノキシフェニル酢酸（１１０）（１.１４ｇ、５.０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液へ、塩化オキサリル（１.２７ｇ、０.８７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、油（１.２３３ｇ、９７％）を得、これは精製することなく次の工程で使用した。エチル５−クロロ−３−(ｍ−フェノキシフェニルアセトアミド)ニコチネート（１１２）１,２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０.３５ｍＬ）中のエチル３−アミノ−５−クロロピコリネート（１０７）（０.４０１ｇ、２ .０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｍ−フェノキシフェニル酢酸クロリド（１１１）（１. ２３３ｇ、５.０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１２時間還流した。室温まで冷却した後、該溶媒を真空中で蒸発乾固させた。該残渣へ水（１５ｍＬ）を加え、該混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。該溶媒を真空中で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより表題化合物（１１２）（０.８２１ｇ、１００％）を得た。５−アザ−７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−(ｍ−フェノキシフェニル)キノリン−２−オン（１１３）ＫＨＤＭＳのトルエン（４.２ｍＬ、２.１ｍｍｏｌ）溶液へ、化合物１１２（０.３０ｇ、０.７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を−７８℃、Ｎ₂下で滴下した。得られた混合物を室温まで加温し、室温でさらに１２時間撹拌した。該反応混合物に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出し、水層をｐＨ２になるまで４Ｎ HClで酸性化した。濾過により白色固体を得、乾燥して該生成物を白色固体（１２０ｍｇ、４７％）として得た。実施例３５−アザ−４−ヒドロキシ−３−フェニルキノリン−２−オン（１１９）の製造キノリンイミド（１１４）キノリン酸（１６.８ｇ、１０１ｍｍｏｌ）と無水酢酸（２２ｍＬ、２３３ｍｍｏｌ）との混合物を、蒸留装置中、混合しながら大気圧で加熱して蒸留し、１９ｍＬの留出物を得た。該残渣を約１００℃まで冷却し、撹拌しながらアセトアミド（１３.４ｇ、２２７ｍｍｏｌ）を５時間かけて加えた。該撹拌混合物を蒸留するまで加熱し、２.５時間蒸留した。該混合物を室温まで冷却し、濾過し、フィルターケーキを水（２×２５ｍＬ）で洗浄して、褐色固体を得た。該固体を水（２５ｍＬ）で粉砕し、濾過した。該フィルターケーキを水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して褐色固体（９.４ｇ、６３％）を得た；ｍｐ２２８−２２９. ５℃。該固体を熱エタノール（９５％、５０ｍＬ）で処理し、氷浴中で冷却し、濾過した。該フィルターケーキを水（２０ｍＬ）で洗浄し乾燥して、表題化合物（１１４）を掲色固体（８.４ｇ、５６％）として得た。３−アミノピコリン酸（１１５）キノリンイミド（１１４）（８.０ｇ、５４ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬ丸底フラスコ中の氷冷１０％NaOH溶液（１６０ｍＬ）に撹拌しながら溶解した。氷冷水性次亜臭素酸ナトリウム［氷冷１５％NaOH溶液（５６ｍＬ）に臭素（３.０ｍＬ、９.３ｇ、５８ｍｍｏｌ）を加えることにより調製］を、前記溶液に１０分間かけて加えた。該褐色溶液を室温で１時間、ついで８５℃（油浴）で１時間撹拌した。ついで、該溶液を室温まで冷却し、硫酸を用いてｐＨを５に調整した。該溶液を４℃で６３時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、氷酢酸（１.６０ｍＬ）を含有する湯（６４ｍＬ）中の酢酸銅（II）−１水和物（３.２ｇ、１６ｍｍｏｌ）で母液を処理した。得られた混合物を室温まで冷却し、濾過し、フィルターケーキを水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。該沈殿物を水（６４ｍＬ）に再懸濁し、硫化水素で飽和させた。該混合物を濾過し、装着フィルターで濾過して、該硫化銅を取り除いた。該濾液を、回転しながら蒸発乾固したところ、オレンジ色の固体が残った。そのオレンジ色の固体を湯（２０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却し、濾過し、該フィルターケーキを乾燥して、表題化合物（１１５）を明褐色結晶として得た。メチル３−アミノピコリネート（１１６）３−アミノピコリン酸（１１５）（０.５８５ｇ、４.２４ｍｍｏｌ）をMeOH（無水、４５ｍＬ）に溶解した。該溶液を撹拌しながら、黄色が残存するまでジアゾメタンのエタノール溶液を加えた（〜３０ｍＬ）。該溶液をさらに３０分間撹拌し、溶媒を回転しながら蒸発させた。得られた残渣を減圧下、室温で乾燥して、粗製１１６を黄色残渣（０.６３５ｇ、９８.５％）として得た。該粗製残渣を、CHCl₃−MeOH［１９：１、（１８０ｍＬ）、７：３（１００ｍＬ）、１：１（１００ｍＬ）、１００％ MeOH（１５０ｍＬ）］を用いてシリカ（１２ｇ、Malli nckrodt、６２等級、メッシュ６０〜２００、入手状態で使用）カラム上でクロマトグラフィーに付した。適当な画分を集め、溶媒を、回転させながら蒸発させ、減圧下２５℃で乾燥した後、１１６（０.３３３ｇ、５１.７％）を黄色固体として得た。メチル３−(フェニルアセトアミド)ピコリネート（１１８）メチル３−アミノピコリネート（１１６）（０.４２１ｇ、２.７７ｍｍｏｌ）へ乾燥CH₂Cl₂（２０ｍＬ）を加えた。該溶液を窒素でパージした。トリエチルアミン（１.１６ｍＬ、ｄ＝０.７２６、８.３１ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して該溶液へ加えた。フェニルアセチルクロリド（１１７）（０.８０５ｍＬ、ｄ＝１.６９、６.０９ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して該溶液へ加えた。該混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。ついで、該混合物を４０℃で６時間撹拌した。さらにトリエチルアミン（０.５０ｍＬ、３.６ｍｍｏｌ）を加え、１時間後、さらにフェニルアセチルクロリド（０.４００ｍＬ、３.０２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物をさらに１時間撹拌し、室温まで冷却した。該反応を水（２０ｍＬ）でクエンチし、水層を除いた、有機層を水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、MgSO₄で乾燥した。シリカゲルを加え、該スラリーを回転させながら蒸発乾固させた。得られたシリカを、シリカ（４０ｇ、Davisil、等級６４３、メッシュ２００〜４５０）上のクロマトグラフィーに付し、EtOAc−ヘキサン（２：１、４００ｍＬ）で溶出した。適当な画分を集めた（Ｒf＝０.３５）。該溶媒を回転させながら蒸発させて、表題化合物（１１８）を黄色油状物として得、これを乾燥して黄色固体（０.４４６３ｇ、５９.６％）として析出させた。５−アザ−４−ヒドロキシ−３−フェニルキノリン−２−オン（１１９）メチル３−(フェニルアセトアミド)ピコリネート（１１８）（７８.５ｍｇ、０.２９０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ丸底フラスコに入れた。該系を窒素でパージした。乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）を、シリンジを介して該フラスコに加えた。該溶液を −７０℃（アセトン／ドライアイス）まで冷却した。ＫＨＭＤＳ（トルエン中の０. ５Ｍ溶液の０.６００ｍＬ）を、シリンジを介して該冷却溶液へ滴下した。該フラスコを蒸発冷却浴中に放置することにより、得られた混合物を室温まで加温した。シリンジを介して、さらにＫＨＭＤＳ（トルエン中の０.５Ｍ溶液の０.６００ｍＬ）を加えた。該混合物を、窒素下、室温で一晩撹拌した。該反応混合物を濾過して、白色−黄色固体を得た。該固体を水（６ｍＬ）に溶解した。該溶液を、０.１Ｎ HClでｐＨ６に中和した。該混合物をEtOAc（７ｍＬ）で２回抽出した。この時、有機層は白色懸濁液を含有していた。該溶媒を、回転させながら蒸発させることにより除いたところ、褐色固体（０.０３６７ｇ、５３％）として表題化合物（１１９）が残った。実施例４８−アザ−４−ヒドロキシ−３−フェニルキノリン−２−オン（１２２）の製造エチル２−アミノニコチネート（１２１）２−アミノニコチン酸（１２０、商業的に入手可能）（３.９ｇ、２８ｍｍｏｌ）へ無水エタノール（１０ｍＬ）を加えた。得られた撹拌混合物へ、Ｈ₂ＳＯ₄ （９６％、５ｍＬ）を加えた。該混合物を加熱し、１２０℃で４時間まで還流した。該懸濁液を室温まで冷却し、氷（３０ｇ）上に注ぎ、固体Na₂CO₃を用いてｐＨ５まで中和した。該水性懸濁液をEtOAc（３×２５ｍＬ）で抽出した。これらの合わせた有機層を水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、回転させながら蒸発乾固させたところ、表題化合物がオフホワイト色の結晶（２.８ｇ、６０％）として残った。８−アザ−４−ヒドロキシ−３−フェニルキノリン−２−オン（１２２）新しく調製したナトリウムエトキシド(Naが０.０４０３ｇおよび無水EtOHが４ｍＬ)の窒素下の撹拌溶液へ、エチル２−アミノニコチネート(１２２)（１０３ .０ｍｇ、０.６２８０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液へ、エチルフェニルアセタート（０.２５ｍＬ、ｄ＝１.０３１、１.６ｍｍｏｌ）を加えた。該懸濁液を撹拌し、９５℃まで加熱し（油浴、外部）、約２２時間還流した。該混合物を室温まで冷却し、遠心分離（５分）して、白色固体と黄色母液とを分離した。該母液をピペットで除き、固体を水（２ｍＬ）に溶解した。氷酢酸（２滴）を加えて白色沈殿物を得た。該混合物を遠心分離（５分）して、白色固体と清澄母液とを分離した。該母液をピペットで除き、該固体生成物を取り出し、オーブン中で乾燥した（４３℃、１.５時間）。表題化合物を白色粉末（１２３.４ｍｇ、８２. ５％）として得た。実施例５６,７−ジクロロ−１,２−ジヒドロキノキサリン−２−オン−４−オキシド（１２４）の製造Ｎ−(ベンゾイルアセチル)−４,５−ジクロロ−２−ニトロアニリン(１２３) ４,５−ジクロロ−２−ニトロアニリン（２.０７ｇ、１０ｍｍｏｌ）とエチルベンゾイルアセテート（工業用、５ｍＬ、約２２ｍｍｏｌ）との混合物を、撹拌しながら１８０℃で１６時間加熱した。それを１５０℃まで冷却し、吸引真空下で５時間、この温度で維持し、ついで、室温まで冷却した。クロロホルム（５０ｍＬ）を加え、該混合物を蒸発させ、ついでエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、 −１０℃まで冷却した。沈殿物を濾過し、エーテル（５×５０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（２.１２ｇ、６０％）をオレンジ色固体として得た。６,７−ジクロロ−１,２−ジヒドロキノキサリン−２−オン−４−オキシド（１２４）２０％ NaOH（５ｍＬ）中のＮ−(ベンゾイルアセチル)−４,５−ジクロロ−２ −ニトロアニリン（０.３５１ｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、撹拌下１時間還流した。該混合物を室温まで冷却し、２Ｎ HClでｐＨ２まで酸性化して、沈殿物を得た。該沈殿生成物を濾過し、２Ｎ HCl（３×２０ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ（５×２０ｍＬ）、エタノール（２０ｍＬ）およびエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、ついで風乾して、表題化合物（０.２０７ｇ、９０％）を明褐色粉末として得た：ｍｐ２７８−２８０℃（ＤＭＳＯからＨ₂Ｏ）。実施例６６,７−ジクロロ−３−フェニル−１,２−ジヒドロキノキサリン−２−オン− ４−オキシド（１２６）の製造４,５−ジクロロ−２−ニトロ−１−(フェニルアセトアミド)ベンゼン（１２５） SOCl₂（４ｍＬ、約５０ｍｍｏｌ）中のフェニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌し、ついで蒸発させ、２ｍｍＨｇ０.５時間維持して残存SOCl₂を除去した。エタノールを含まないCHCl₃（１０ｍＬ）中の４,５−ジクロロ−２−ニトロアニリン（１.０３５ｇ、５ｍｍｏｌ）の懸濁液を該残渣へ加え、該混合物を５０℃で４時間撹拌した。ついで、それを室温まで冷却し、蒸発させた。該残渣をエーテル（１００ｍＬ）で処理した。沈殿した粗製物を濾過し、エーテル（５×２０ｍＬ）で洗浄し、風乾して、表題化合物を得た。収率９０％：ｍｐ１１６−１１８℃（EtOHから）（文献値：１１８℃、Ahmad，Yu．ら，Tetrahedron 21:861(1965)）。６,７−ジクロロ−３−フェニル−１,２−ジヒドロキノキサリン−２−オン− ４−オキシド（１２６）ピリジン（１５ｍＬ）中の１２５（８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、２０％水性Na OH（４０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１時間還流し、ついで室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、濃HClでｐＨ２まで酸性化した。該沈殿粗製物を濾過し、２Ｎ HCl、ついで水で洗浄し、風乾して、フェニルニトロン４０７を得た。収率：７２％。実施例７６,７−ジクロロ−３−(４'−メトキシフェニル)−１,２−ジヒドロキノキサリン−２−オン−４−オキシド（１２８）の製造４,５−ジクロロ−２−ニトロ−１−[(４−メトキシフェニル)アセトアミド] ベンゼン（１２７）フェニル酢酸の代わりに１０ｍｍｏｌのp−メトキシフェニル酢酸を用いることにより、前記実施例に記載の方法に従い、表題化合物を製造した。収率９５％。６,７−ジクロロ−３−(４'−メトキシフェニル)−１,２−ジヒドロキノキサリン−２−オン−４−オキシド（１２８）１２５の代わりに１２７（８ｍｍｏｌ）を用いることにより、前記実施例に従い、表題化合物を製造した。収率：７５％。実施例８６,７−ジクロロ−３−(３'−メトキシフェニル)−１,２−ジヒドロキノキサリン−２−オン−４−オキシド（１３０）の製造４,５−ジクロロ−２−ニトロ−１−[(３−メトキシフェニル)アセトアミド] ベンゼン（１２９）フェニル酢酸の代わりに１０ｍｍｏｌのｍ−メトキシフェニル酢酸を用いることにより、実施例６に記載の方法に従い、表題化合物を製造した。収率９１％。６,７−ジクロロ−３−(３'−メトキシフェニル)−１,２−ジヒドロキノキサリン−２−オン−４−オキシド（１３０）１２５の代わりに８ｍｍｏｌの１２９を用いることにより、実施例６に記載の一般的方法に従い、表題化合物を製造した。収率９１％。実施例９６,７−ジクロロ−３−(２'−メトキシフェニル)−１,２−ジヒドロキノキサリン−２−オン−４−オキシド（１３２）の製造４,５−ジクロロ−２−ニトロ−１−[(２−メトキシフェニル)アセトアミド] ベンゼン（１３１）フェニル酢酸の代わりに１０ｍｍｏｌのｏ−メトキシフェニル酢酸を用いることにより、実施例６に記載の方法に従い、表題化合物を製造した。収率７２％。６,７−ジクロロ−３−(２'−メトキシフェニル)−１,２−ジヒドロキノキサリン−２−オン−４−オキシド（１３２）１２５の代わりに８ｍｍｏｌの１３１を用いることにより、実施例６に記載の一般的方法に従い、表題化合物を製造した。収率５０％。実施例１０６,７−ジクロロ−３−(３'−メチルフェニル)−１,２−ジヒドロキノキサリン−２−オン−４−オキシド（１３４）の製造４,５−ジクロロ−２−ニトロ−１−[(３−メチルフェニル)アセトアミド]ベンゼン（１３３）フェニル酢酸の代わりに１０ｍｍｏｌのｍ−トリル酢酸を用いることにより、実施例６に記載の方法に従い、表題化合物を製造した。収率５２％。６,７−ジクロロ−３−(３'−メチルフェニル)−１,２−ジヒドロキノキサリン−２−オン−４−オキシド（１３４）１２５の代わりに８ｍｍｏｌの１３３を用いることにより、実施例６に記載の一般的方法に従い、表題化合物を製造した。収率９７％。実施例１１６,７−ジクロロ−３−(３'−フェノキシフェニル)−１,２−ジヒドロキノキサリン−２−オン−４−オキシド（１３６）の製造４,５−ジクロロ−２−ニトロ−１−[(３−フェノキシフェニル)アセトアミド ]ベンゼン（１３５）フェニル酢酸の代わりに１２０ｍｍｏｌの商業的に入手可能なｍ−フェノキシフェニル酢酸を用いることにより、実施例６に記載の方法に従い、表題化合物を製造した。収率７７％。６,７−ジクロロ−３−(３'−フェノキシフェニル)−１,２−ジヒドロキノキサリン−２−オン−４−オキシド（１３６）１２５の代わりに８ｍｍｏｌの１３５を用いることにより、実施例６に記載の一般的方法に従い、表題化合物を製造した。収率５３％。実施例１２６,７−ジクロロ−３−フェニル−１,２−ジヒドロキノキサリン−２−オン− ４−オキシド（１２６）の製造 Mg（２４０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）および臭化フェニル（１０ｍｍｏｌ）から調製したグリニャール試薬のＴＨＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液へ、固体粉末のニトロン１２４（２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。該混合物を２時間撹拌し、ついでMeOH （５０ｍＬ）で分解し、蒸発させた。該粗製ヒドロキシルアミン誘導体１３９をヘキサン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、CHCl₃（１００ｍＬ）に撹拌し、MnO₂と共に１６時間撹拌した。固体無機物質を濾去し、CHCl₃（１０×１０ｍＬ）およびM eOH（１０×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機濾液を蒸発させた、固体残渣を分取ＴＬＣプレート上でクロマトグラフィー（溶出液：CHCl₃−MeOH（１５：１）混合物）に付し、３−アリールニトロン１２６を得た。収率：３９％。該化合物は、実施例６で製造したものと同一であった。実施例１３６,７−ジクロロ−３−(４'−メトキシフェニル)−１,２−ジヒドロキノキサリン−２−オン−４−オキシド（１２８）の製造フェニルマグネシウムブロミドの代わりにp−メトキシフェニルマグネシウムブロミドを用いる以外は実施例１２に記載の一般的方法に従い、表題化合物を製造した。収率：２２％。該化合物は、実施例７で製造したものと同一であった。実施例１４６,７−ジクロロ−３−(３'−メトキシフェニル)−１,２−ジヒドロキノキサリン−２−オン−４−オキシド（１３０）の製造フェニルマグネシウムブロミドの代わりにm−メトキシフェニルマグネシウムブロミドを用いる以外は実施例１２に記載の一般的方法に従い、表題化合物を製造した。収率：２０％。該化合物は、実施例８で製造したものと同一であった。実施例１５６,７−ジクロロ−３−(４'−ヒドロキシフェニル)−１,２−ジヒドロキノキサリン−２−オン−４−オキシド（１３７）の製造 CH₂Cl₂（１００ｍＬ）中のp−メトキシフェニルニトロン１２８（２ｍｍｏｌ）とBBr₃（CH₂Cl₂中１Ｍ、１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）との混合物を２０時間撹拌し、ついで蒸発させた。該残渣をMeOH（２５ｍＬ２回繰り返す）と共に蒸発させ、ついで水（５０ｍＬ）を加えた。該反応混合物を飽和NaHCO₃でｐＨ８まで塩基性化し、１時間撹拌し、２Ｎ HClでｐＨ３まで酸性化した。該沈殿粗製生成物を濾過し、中性ｐＨになるまで水洗し、風乾し、EtOHから再結晶して、表題化合物を得た。収率：７１％。実施例１６６,７−ジクロロ−３−(２'−ヒドロキシフェニル)−１,２−ジヒドロキノキサリン−２−オン−４−オキシド（１３８）の製造ニトロン１２８の代わりにニトロン１３３を用いる以外は実施例１５に記載の一般的方法に従い、表題化合物を製造した。収率：３０％。実施例１７３−シアノ−６,７−ジクロロ−１,２−ジヒドロキノキサリン−２−オン−４ −オキシド（１４３）の製造Ｎ−(シアノアセチル)−４,５−ジクロロ−２−ニトロアニリン（１４２）シアノ酢酸（１.７０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のCH₂Cl₂（５０ｍＬ）懸濁液へ、塩化オキサリル（２.２ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を２時間撹拌し、さらに塩化オキサリル（２.２ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を撹拌しながら３時間還流した。該混合物を室温まで冷却し、エタノールを含まないCH Cl₃（２０ｍＬ）と共に２回蒸発させて、過剰の(COCl)₂を除去した。該残渣へ、４,５−ジクロロ−２−ニトロアニリン（１.０３５ｇ、５ｍｍｏｌ）およびCH ₂ Cl₂（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を３時間撹拌し、ついでエーテル（５０ｍＬ）で希釈した。該沈殿物を濾過し、エーテル（５×１０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（０.８９１ｇ、６５％）をオレンジ色固体として得た。３−シアノ−６,７−ジクロロ−１,２−ジヒドロキノキサリン−２−オン−４ −オキシド（１４３）ピリジン（４ｍＬ）中の１４２（０.５５２ｇ、２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、１Ｎ NaOH（４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４時間撹拌し、ついで水（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ HClでｐＨ２まで酸性化した。該沈殿粗製生成物を水洗し、フィルター上で乾燥し、エーテル（５×５ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（０.３６５ｇ、７２％）をオレンジ色固体として得た。実施例１８８−アザ−６−クロロ−４−ヒドロキシ−３−フェニルキノリン−２−オン（１４５）の製造エチル２−アミノ−５−クロロニコチネート（１４３）エチル２−アミノニコチネート（１２１、実施例４）（０.１６２６ｇ、０. ９９０６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ丸底フラスコに入れた。濃HCl（３５％、１ｍＬ）を加え、該混合物を撹拌した。該エステルがすべて溶解したら、Ｈ₂Ｏ₂（３０％、０．１０ｍＬ、ｄ＝１.１１０、０.９８ｍｍｏｌ)を加えた。得られた溶液を５５〜６０℃で２時間加熱した。該溶液を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、固体NaHCO₃でｐＨ８（ｐＨ紙）まで塩基性化した。該混合物を濾過し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、４５℃で２時間乾燥したところ、表題化合物（０ . １８６ｇ、９３.７％）が白色固体として残った。エチル５−クロロ−２−(フェニルアセトアミド)ニコチネート（１４４）１０ｍＬ丸底フラスコ中のエチル２−アミノ−５−クロロニコチネート(１４３)（１５９.６ｍｇ、０.７９５６ｍｍｏｌ）へ、フェニルアセチルクロリド(０ .２１ｍＬ、ｄ＝１.１６９、１.６ｍｍｏｌ)を加えた。撹拌棒およびピリジン( １.０ｍＬ、蒸留したもの)を加えた。該混合物を、窒素下で撹拌しながら加熱して還流させた（１３０℃、油浴）。得られた溶液を１時間還流し、ついで室温まで冷却した。該反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、クロロホルム（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO₃（３×１０ｍＬ）および水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、回転させながら蒸発乾固させたところ、オレンジ色の液体が残った。この液体をシリカゲル（３０ｇ、Mallin ckrodt、等級６２、メッシュ６０〜２００）クロマトグラフィーに付し、ヘキサン−EtOAc（１：４、２５０ｍＬ）で溶出した。所望の画分を集め（Ｒ_f＝０.７９）、回転させながら蒸発乾固させたところ、オレンジ色の固体が残った。エタノールから結晶化することにより、表題化合物を黄色針状結晶として得た(１１０ｍｇ、４３.６％)。８−アザ−６−クロロ−４−ヒドロキシ−３−フェニルキノリン−２(１Ｈ)− オン（１４５）ＫＨＭＤＳ（トルエン中の０.５Ｍ溶液の２.６０ｍＬ）を、窒素下、１０ｍＬ丸底フラスコに入れた。該溶液を−７８℃に冷却した(アセトン／ドライアイス) 。１５分後、エチル５−クロロ−２−(フェニルアセトアミド)ニコチネート（１４４）（１０３.４ｍｇ、０.３２４４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５.０ｍＬ）溶液をシリンジを介して加えた。得られた混合物を窒素下で撹拌し、該冷却浴を蒸発させることにより室温まで加温した。該混合物を室温で一晩撹拌した。該反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、EtOAc（２×５ｍＬ）で洗浄した。４Ｎ HCl（５滴以下）を加えることにより、水層をｐＨ２未満に酸性化した。得られた混合物を濾過し、ついで該フィルターケーキを水（５ｍＬ）で洗浄した。該固体を乾燥（４５℃、１時間）したところ、表題化合物がオフホワイト色の固体として残った（６６４ｍｇ、７５.１％）。実施例１９８−アザ−６−クロロ−４−ヒドロキシ−３−(３'−フェノキシ)フェニルキノリン−２(１Ｈ)−オン（１４７）の製造エチル５−クロロ−２−(３−フェノキシフェニルアセトアミド)ニコチネート（１４６）２５ｍＬ丸底フラスコ中の３−フェノキシフェニル酢酸（９５８.８ｍｇ、４. ２０１ｍｍｏｌ）の乾燥CH₂Cl₂（９.０ｍＬ）溶液へ、窒素下で撹拌しながら、塩化オキサリル（０.７５ｍＬ、ｄ＝１.４５５、８.６ｍｍｏｌ)を加えた。該黄色溶液を室温、窒素下で２３時間撹拌した。該溶媒を回転させながら蒸発させたところ、該酸クロリドが黄色油状物として残った（８１２ｍｇ、７８.４％）；ＮＭＲでは純粋であった。この物質は、さらに特徴づけや精製をすることなく、つぎの反応で使用した。１０ｍＬ丸底フラスコ中のピリジン（２.０ｍＬ、蒸留したもの）中のエチル２−アミノ−５−クロロニコチネート（１４３、実施例１８）（３４４.９ｍｇ、１.７１９ｍｍｏｌ）の混合物へ、撹拌しながら、３−フェノキシフェニルアセチルクロリド（８１２.５ｍｇ、３.２９３ｍｍｏｌ）の乾燥CH₂Cl₂（２.０ｍＬ）溶液を加えた。該混合物をゆっくり加熱して還流させ（１３０℃、油浴）、その間にCH₂Cl₂を蒸発させた、得られた溶液を３.５時間還流し、ついで室温まで冷却した。該反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、クロロホルム（３× １５ｍＬ）で抽出した、合わせた有機抽出物を、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、回転させながら蒸発乾固させたところ、暗緑色液体が残った。この液体をシリカゲル（２４ｇ、Mallinckrodt、等級６２、メッシュ６０〜２００）クロマトグラフィーに付し、ヘキサン−EtOAc（１：４、２５０ｍＬ）で溶出した。所望の画分を集め（Ｒ_f＝０.８３）、回転させながら蒸発乾固させたところ、緑色の油状物が残った。この油状物は、結局、湿性緑色物質として析出した、エタノールから結晶化することにより、表題化合物を明褐色フレークとして得た（１１４ｍｇ、1６.１％）。８−アザ−６−クロロ−４−ヒドロキシ−３−(３'−フェノキシ)フェニルキノリン−２(１Ｈ)−オン（１４７）ＫＨＭＤＳ（トルエン中の０.５Ｍ溶液の１.９２ｍＬ）を、窒素下、１０ｍＬ丸底フラスコに入れた。該溶液を−７８℃に冷却した(アセトン／ドライアイス) 。１５分後、エチル５−クロロ−２−(３−フェノキシフェニルアセトアミド) ニコチネート（１４６）（９８.３ｍｇ、０.２３９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ .０ｍＬ）溶液をシリンジを介して加えた。得られた混合物を窒素下で撹拌し、該冷却浴を蒸発させることにより室温まで加温した。該混合物を室温で一晩撹拌した。該反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、EtOAc（２×５ｍＬ）で洗浄した。４Ｎ HCl（７滴以下）を加えることにより、水層をｐＨ２未満に酸性化した。得られた混合物を濾過し、ついで該フィルターケーキを水（２×５ｍＬ）で洗浄した、該固体を乾燥（風乾）したところ、表題化合物が黄色固体として残った。熱ＤＭＳＯから結晶化して、純粋な化合物を得た（２７.５ｍｇ、３１.５％）。実施例２０８−アザ−４−ヒドロキシ−３−(３'−フェノキシ)フェニルキノリン−２(１Ｈ)−オン（１４９）の製造エチル２−(３−フェノキシフェニルアセトアミド)ニコチネート（１４８）２５ｍＬ丸底フラスコ中の３−フェノキシフェニル酢酸（１ｇ、４ｍｍｏｌ）の乾燥CH₂Cl₂（１０.０ｍＬ）溶液へ、窒素下で撹拌しながら、塩化オキサリル（０.７５ｍＬ、ｄ＝１.４５５、８.６ｍｍｏｌ）を加えた。該黄色溶液を室温、窒素下で２３時間撹拌した。該溶媒を回転させながら蒸発させたところ、該酸クロリドが黄色油状物として残った（１.０９８１ｇ、定量的）；；ＮＭＲでは純粋であった。この物質は、さらに特徴づけや精製をすることなく、つぎの反応で使用した。１０ｍＬ丸底フラスコ中の３−フェノキシフェニルアセチルクロリド(１.０ｇ、４.４ｍｍｏｌ)へ、エチル２−アミノニコチネート（１２１、実施例４）（３６７.３ｍｇ、２.２３８ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌棒およびピリジン（２.０ｍＬ、蒸留したもの）を加え、該混合物を、窒素下で３時間撹拌しながら加熱して還流させ（１３０℃、油浴）、ついで室温まで冷却した。該反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、クロロホルム（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO₃（３×１０ｍＬ）および水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ MgSO₄）し、回転させながら蒸発乾固させたところ、暗色残渣が残った。この残渣をシリカゲル（２４ｇ、Mallinckrodt、等級６２、メッシュ６０〜２００）クロマトグラフィーに付し、ヘキサン−EtOAc（１：４、３００ｍＬ）で溶出した。所望の画分を集め（Ｒ_f＝０.５２）、回転させながら蒸発乾固させたところ、オレンジ色油状物が残った。この油状物は、結局、湿性オレンジ色物質として析出した。エタノールから結晶化することにより、表題化合物を黄色フレークとして得た（２２４ｍｇ、２６.５％）。８−アザ−４−ヒドロキシ−３−(３'−フェノキシ)フェニルキノリン−２(１Ｈ)−オン（１４９）ＫＨＭＶＳ（トルエン中の０.５Ｍ溶液の４.６０ｍＬ）を、窒素下、１０ｍＬ丸底フラスコに入れた。該溶液を−７８℃に冷却した(アセトン／ドライアイス) 。１５分後、エチル２−(３−フェノキシフェニルアセトアミド)ニコチネート（１４８）（２１６.３ｍｇ、０.５７４７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４.０ｍＬ）溶液をシリンジを介して加えた。得られた混合物を窒素下で撹拌し、該冷却浴を蒸発させることにより室温まで加温した。該混合物を室温で一晩撹拌した。該反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、EtOAc（２×５ｍＬ）で洗浄した。４Ｎ HCl（１５滴以下）を加えることにより、水層をｐＨ２未満に酸性化した。得られた混合物を濾過し、ついで該フィルターケーキを水（５ｍＬ）で洗浄した。該固体を乾燥（４５℃、１時間）したところ、表題化合物がオフホワイト色の固体として残った（１８６ｍｇ、９８.１％）。実施例２１５−アザ−７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン（１５０）の製造エチル３−アセトアミド−５−クロロピコリネート（１５５）エチル３−アミノ−５−クロロピコリネート（１０７）（２.０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液へ、４ｍＬの無水酢酸を加えた。得られた溶液を５０℃で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、該残渣へ水（１０ｍＬ）を加えた。該混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ７まで中和した。淡黄色固体を濾過により集め、真空中で乾燥して、該生成物を得た（２.０ｇ、８３％）。５−アザ−７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン（１５０）ＫＨＭＤＳ（トルエン中の０.５Ｍ溶液の６.０ｍＬ）を、窒素下で撹拌しながら、２５ｍＬ丸底フラスコに入れ、−７８℃に冷却した（アセトン／ドライアイス）。１５分後、エチル３−アセトアミド−５−クロロピコリネート（１５５）（２４３.０ｍｇ、１.００１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４.０ｍＬ）溶液をシリンジを介して滴下した。該混合物を室温まで加温し、室温で１９時間撹拌した。該反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、該混合物をEtOAc（２×５ｍＬ）で洗浄した。４Ｎ HCl（４滴以下）により、水層をｐＨ５以下に酸性化した。該混合物を濾過したところ、明褐色固体が残った。該濾液へさらに４Ｎ HCl（８滴）を加えることにより、さらに沈殿物を得た。該沈殿物を集めて、表題化合物を明褐色固体として得た（１５２.８ｍｇ、７７.６５％）。分析サンプルは、ＤＭＳＯ中で粉砕することにより得ることができた。実施例２２５−アザ−７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−ニトロキノリン−２(１Ｈ)−オン（１５１）の製造１０ｍＬ丸底フラスコ中の５−アザ−７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン− ２(１Ｈ)−オン（１５０）（１０７.０ｍｇ、０.５４４３ｍｍｏｌ）へ、撹拌しながら氷酢酸（２ｍＬ）を加えた。該懸濁液へ、ＨＮＯ₃（７０％、０.２ｍＬ、ｄ＝１.４０、３ｍｍｏｌ）を加えた。該有機混合物を１００℃で１時間加熱し（油浴、外部）、ついで室温まで冷却した。該混合物を水（３ｍＬ）でクエンチし、濾過したところ、表題化合物が黄色結晶として残った（４５.６ｍｇ、３４. ７％）。実施例２３５−アザ−７−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４(１Ｈ )−トリオン−３−オキシム（１５２）の製造５−アザ−７−クロロ−４−ヒドロキシリノリン−２(１Ｈ)−オン（１５０）（８６.８ｍｇ、０.４４２ｍｍｏｌ）およびNaNO₂（９４.８ｍｇ、１.３７ｍｍｏｌ）を、NaOH（３.４ｍＬ、０.２Ｎ）の撹拌水溶液へ加えた。該混合物をＮ₂ 下で撹拌し、得られたオレンジ色溶液を氷浴中で冷却し、Ｈ₂ＳＯ₄（３.０ｍＬ、２Ｎ）をＮ₂下で滴下した。得られた混合物を室温で２３時間撹拌した。該反応を水（５ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物を濾過した。該フィルターケーキを水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（風乾）したところ、表題化合物を黄色固体として残った（８２.０ｍｇ、８２.２％）。実施例２４５−(Ｎ−オキシ)アザ−７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−フェニルキノリン −２−オンの製造エチル５−クロロ−３−(フェニルアセトアミド)ピコリネート１−オキシド（１５４）エチル３−アミノピコリネートとフェナセチルクロリドとを実施例３に記載の条件下で反応させることにより、エチル５−クロロ−３−(フェニルアセトアミド)ピコリネート（１５３）を得た。Melloら(Melloら，J．Am．Chem．Soc．11 1:6749-6757(1989))の方法により２.５ｍＬの１,１,１−トリフルオロアセオンから生成させたメチル(トリフルオロメチル)ジオキシランのCH₂Cl₂溶液（１０ｍＬ）へ、該アミド（１５３）（１０.０ｍｇ、０.０３２４ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を、遮光ボンベ中、室温で撹拌した。４日後、該溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣ（シリカＧＦ）によるクロマトグラフィーに付した。ヘキサン−EtOAc （１：４）で溶出し、Ｒ_fが０.４５のバンドを取り出し、MeOH（４０ｍＬ）で一晩粉砕した。該混合物を濾過し、濾液を回転させながら蒸発乾固させたところ、白色残渣が残った（０.４ｍｇ、４％）。５−(Ｎ−オキシ)アザ−７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−フェニルキノリン −２−オン実施例３の最終反応工程でメチル３−(フェニルアセトアミド)ピコリネートの代わりにエチル５−クロロ−３−(フェニルアセトアミド)ピコリネート１−オキシド（１５４）を用いることにより、表題化合物を生成させる。本発明について十分に説明したので、当業者は本発明またはそのいずれもの実施態様の範囲に影響を与えることなく、広範で同等の条件、処方および他のパラメータの範囲内で同じことを行うことができることを理解するであろう。本明細書中に引用したすべての特許および刊行物は、それらの全体を出典明示により完全に本明細書の一部とする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/04 25/04 25/08 25/08 25/14 25/14 25/18 25/18 25/22 25/22 25/28 25/28 25/36 25/36 43/00 43/00 １１１１１１Ｃ０７Ｄ 241/44 Ｃ０７Ｄ 241/44 471/04 １１４ 471/04 １１４Ｚ１１６１１６ 475/00 475/00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ケアナ、ジョン・エフ・ダブリュアメリカ合衆国、オレゴン州 97405、ユージーン、オニックス・ストリート 3854 (72)発明者カイ、スイ・ションアメリカ合衆国、カリフォルニア州 92610、フットヒル・ランチ、サリナス 12 (72)発明者マーティン、ブラディミル・ブイアメリカ合衆国、オレゴン州 97405、ユージーン、ナンバー６ポートランド・ストリート 2555 (72)発明者ツォウ、ツァン−リンアメリカ合衆国、オレゴン州 97403、ユージーン（番地無し）、ユニバーシティー・オブ・オレゴン、デパートメント・オブ・ケミストリー内 (72)発明者ナブラティル、ジェイムズ・エムアメリカ合衆国、オレゴン州 97402、ユージーン、マッキンリー・コート 1656

Claims

【特許請求の範囲】１．次の式を有する化合物またはその互変異性体、薬学的に許容され得る塩もしくはＮ−オキシド。［式中、Ａ、Ｄ、ＥおよびＧは、独立して、炭素または窒素を表し（ただし、Ａ、Ｄ、ＥおよびＧの少なくとも２つは炭素を表し、Ａ、Ｄ、ＥおよびＧの１つまたは２つは窒素を表し）；Ｒ_x、Ｒ_yおよびＲ_zは、Ａ、Ｄ、ＥおよびＧの組み合わせにおいて窒素原子の配置により許容され得る最大値を越えない２つまたは３つの置換基を表し、該置換基は、独立して、水素、ニトロ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、シアナミド、ジシアノメチル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アジド、ヒドロキシ、カルボキシ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、トリアルキルシリル−置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環基、ヘテロ環オキシ基、アラルコキシまたはハロアルコキシを表し（ただし、Ｇが炭素の場合、Ｇは水素またはフッ素のいずれが１方のみのより置換され得る）；Ｒ₁は、ニトロ、シアノ、トロフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニル、１−アルキニル、−ＣＯＲ、−ＣＯ₂Ｒ、−Ｃ(Ｏ)ＳＲ、シアナミド、トリシアノメチル、−Ｎ(ＣＮ)₂、−Ｃ(ＣＮ)₂−Ｒ、−Ｃ(＝Ｃ(ＣＮ)₂)−Ｒ、場合に応じて置換されていてもよいフェニルまたは場合に応じて置換されていてもよいヘテロアリールを表し；並びにＲは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニル（これらの基はいずれも、場合に応じて置換されていてもよい）を表す。］２．次の式の１つを有する請求項１に記載の化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。［式中、Ｒ₅、Ｒ₆、およびＲ₇は、独立して、水素、ニトロ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、シアナミド、ジシアノメチル、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アジド、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、トリアルキルシリル−置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環基、ヘテロ環オキシ基、アラルコキシまたはハロアルコキシを表し；Ｒ₈は、水素またはフッ素のいずれか１方を表し；ｎは０または１であり；Ｒ₁は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニル、１−アルキニル、−ＣＯＲ、−ＣＯ₂Ｒ、−Ｃ(Ｏ)ＳＲ、シアナミド、トリシアノメチル、−Ｎ(ＣＮ)₂、−Ｃ(ＣＮ)₂−Ｒ、−Ｃ(＝Ｃ(ＣＮ)₂)−Ｒ、場合に応じて置換されていてもよいフェニルまたは場合に応じて置換されていてもよいヘテロアリールを表し；並びにＲは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニル（これらの基はいずれも、場合に応じて置換されていてもよい）を表す。］３．次の式の１つを有する請求項２に記載の化合物。［式中、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆およびＲ₁₇は、独立して、水素、ニトロ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、シアナミド、ジシアノメチル、カルボキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アジド、アシルアミノ、スルホニル、アリール、アルコキシカルボニルまたはアルコキシを表し；Ｒ₁₈、は、水素またはフッ素を表し；Ｒ₁₁は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオおよびヘテロアリールアルケニル(これらの基はいずれも、場合に応じて置換されていてもよい)を表し；並びにｎは０または１である。］４．次の式を有する請求項３に記載の化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。［式中、Ｒ₁₆およびＲ₁₇は、独立して、水素、ニトロ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、シアナミド、ジシアノメチル、カルボキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アジド、アシルアミノ、スルホニル、アリール、アルコキシカルボニルまたはアルコキシを表し；Ｒ₁₈は水素を表し；Ｒ₁₁は、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシおよびヘテロアリールアルケニル（これらの基はいずれも、場合に応じて置換されていてもよい）を表し；並びにｎは０または１である。］５．次の式を有する請求項３に記載の化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。［式中、Ｒ₁₆およびＲ₁₇は、独立して、水素、ニトロ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、シアナミド、ジシアノメチル、カルボキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アジド、アシルアミノ、スルホニル、アリール、アルコキシカルボニルまたはアルコキシを表し；Ｒ₁₈は水素を表し；Ｒ₁₁は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノまたはカルボキシを表し；並びにｎは０または１である。］６．次の式の１つを有する請求項２に記載の化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。［式中、Ｒ²¹は、−ＣＯＲ²³または−ＣＯ₂Ｒ²³を表し；Ｒ²⁵、Ｒ²⁶およびＲ²⁷は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、シアナミド、ジシアノメチル、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜6アルコキシまたはＣ₁ _〜6アルキルチオを表し；Ｒ²⁸は、水素またはフッ素を表し；Ｒ²³は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールアルケニル（これらの基はいずれも、場合に応じて置換されていてもよい）を表し；並びにｎは、０または１である。］７．次の式を有する請求項６に記載の化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。［式中、Ｒ²¹は、−ＣＯＲ²³または−ＣＯ₂Ｒ²³を表し；Ｒ²⁶およびＲ²⁷は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、シアナミド、ジシアノメチル、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ₁ _〜6 アルキル、Ｃ₁ _〜6アルコキシまたはＣ₁ _〜6アルキルチオを表し；Ｒ²⁸は水素を表し；Ｒ²³は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールアルケニル（これらの基はいずれも、場合に応じて置換されていてもよい）を表し；並びにｎは、０または１である。］８．次の式の１つを有する請求項２に記載の化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。［式中、Ｗ¹は、酸素、硫黄もしくはＮ−Ａ¹³を表し；Ａ¹¹およびＡ¹²は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ₁ _〜6アルキル、Ｃ₂ _〜6アルケニル、Ｃ₂ _〜6アルキニル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキル(Ｃ₁ _〜6) アルキル、アリール、アリール(Ｃ₁ _〜6)アルキル、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、Ｃ₂ _〜6アルケニルオキシ、Ｃ₁ _〜6アルキルチオ、Ｃ₂ _〜6アルケニルチオ、Ｃ₂ _〜6アルキルカルボニル、アリールカルボニルもしくはＣ₂ _〜6アルコキシカルボニルを表し、またはＡ¹¹ およびＡ¹²がともに、場合に応じて置換されていてもよい芳香環またはヘテロ芳香環の残基を表し；Ａ¹³は、水素、Ｃ₁ _〜6アルキルもしくはアリール(Ｃ₁ _〜6)アルキルを表し；Ｊは、結合もしくはカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を表し；Ｒ³⁸は、水素もしくはフッ素を表し；並びにＲ³⁵、Ｒ³⁶およびＲ³⁷は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、シアナミド、ジシアノメチル、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、Ｃ₁ _〜6アルキルチオまたはＣ₂ _〜6アルコキシカルボニルを表し；並びにｎは、０または１である。］９．次の式を有する請求項８に記載の化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。［式中、Ｗ¹は、酸素、硫黄もしくはＮ−Ａ¹³を表し；Ａ¹¹およびＡ¹²は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ₁ _〜6アルキル、Ｃ₂ _〜6アルケニル、Ｃ₂ _〜6アルキニル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキル(Ｃ₁ _〜6) アルキル、アリール、アリール(Ｃ₁ _〜6)アルキル、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、Ｃ₂ _〜6アルケニルオキシ、Ｃ₁ _〜6アルキルチオ、Ｃ₂ _〜6アルケニルチオ、Ｃ₂ _〜6アルキルカルボニル、アリールカルボニルもしくはＣ₂ _〜6アルコキシカルボニルを表し、またはＡ¹¹およびＡ¹²がともに、場合に応じて置換されていてもよい芳香環またはヘテロ芳香環の残基を表し：Ａ¹³は、水素、Ｃ₁ _〜6アルキルまたはアリール(Ｃ₁ _〜6)アルキルを表し；Ｊは、結合またはカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を表し；Ｒ³⁸は水素を表し；並びにＲ³⁶およびＲ³⁷は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、シアナミド、ジシアノメチル、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ₁ _〜6 アルキル、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、Ｃ₁ _〜6アルキルチオまたはＣ₂ _〜6アルコキシカルボニルを表し；並びにｎは、０もしくは１である。］１０．次の式の１つを有する請求項２に記載の化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。［式中、Ａ²¹は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、Ｃ₁ _〜6アルキルチオ、Ｃ₂ _〜6アルキルカルボニル、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルケニル、アリールカルボニルまたはＣ₂ _〜6アルコキシカルボニルを示し、該アリール−またはヘテロアリール−含有残基は、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜6 アルコキシ、Ｃ₁ _〜6アルコキシ(Ｃ₁ _〜6)アルコキシ、Ｃ₁ _〜6ハロアルキル、フェニル、ベンジルまたはフェノキシよりなる群から選ばれる３個までの置換基を有していてもよい；Ｊは、結合またはカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を表し；Ｒ⁴⁸は、水素またはフッ素を表し；Ｒ⁴⁵、Ｒ⁴⁶およびＲ⁴⁷は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、シアナミド、ジシアノメチル、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、Ｃ₁ _〜6アルキルチオまたはＣ₂ _〜6アルコキシカルボニルを表し（ただし、Ｒ⁴⁵、Ｒ⁴⁶およびＲ⁴⁷の少なくとも１つは、水素以外である）；ｎは０または１である；並びにｎ'は０または１である。］１１．次の式を有する請求項１０に記載の化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。［式中、Ａ²¹は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、Ｃ₁ _〜6アルキルチオ、Ｃ₂ _〜6アルキルカルボニル、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルケニル、アリールカルボニルまたはＣ₂ _〜6アルコキシカルボニルを表し；Ｊは、結合またはカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を表し；Ｒ⁴⁸は水素を表し；Ｒ⁴⁶およびＲ⁴⁷は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、シアナミド、ジシアノメチル、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ₁ _〜6 アルキル、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、Ｃ₁ _〜6アルキルチオまたはＣ₂ _〜6アルコキシカルボニルを表し（ただし、Ｒ⁴⁵、Ｒ⁴⁶およびＲ⁴⁷の少なくとも１つは、水素以外である）；ｎは０または１であり；並びにｎ'は０または１である。］１２．次の式を有する化合物またはその互変異性体、薬学的に許容され得る塩もしくはＮ−オキシド。［式中、ＸまたはＹの一方は酸素を示し、ＸまたはＹの他方はＮ−ＯＲ₉（ここで、Ｒ₉ は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、ハロゲン−置換アシルまたはアリールオイルである）を表し；Ａ、Ｄ、ＥおよびＧは、独立して、炭素または窒素を表し（ただし、Ａ、Ｄ、ＥおよびＧの少なくとも２つは炭素を示し、Ａ、Ｄ、ＥおよびＧの１つまたは２つは窒素を表す）；Ｒ_x、Ｒ_yおよびＲ_zは、Ａ、Ｄ、ＥおよびＧの組み合わせにおける窒素原子の配置により許容され得る最大値を越えない２つまたは３つの置換基を示し、該置換基は、独立して、水素、ニトロ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、シアナミド、ジシアノメチル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アジド、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、トリアルキルシリル−置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環基、ヘテロ環オキシ基、アラルコキシまたはハロアルコキシを表し（ただし、Ｇが炭素の場合、Ｇは水素またはフッ素のいずれか１方のみで置換され得る）。］１３．次の式の１つを有する請求項１２に記載の化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。［式中、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇は、独立して、水素、ニトロ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、シアナミド、ジシアノメチル、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アジド、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、トリアルキルシリル−置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環基、ヘテロ環オキシ基、アラルコキシまたはハロアルコキシを表し；Ｒ₈は、水素またはフッ素のいずれが１方を表し；ｎは０または１であり：並びにＸまたはＹの一方は酸素を示し、ＸまたはＹの他方はＮ−ＯＲ₉（ここで、Ｒ₉ は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、ハロゲン−置換アシルまたはアリールオイルである）を表す。］１４．Ｘが酸素であり、ＹがＮ−ＯＲ₉である、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。１５．ＸがＮ−ＯＲ₉であり、Ｙが酸素である、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。１６．次の式を有する化合物またはその互変異性体、薬学的に許容され得る塩もしくはＮ−オキシド。［式中、Ａ、Ｄ、ＥおよびＧは、独立して、炭素または窒素を表し（ただし、Ａ、Ｄ、ＥおよびＧの少なくとも２つは炭素を示し、Ａ、Ｄ、ＥおよびＧの１つまたは２つは窒素を表し）；Ｒ_x、Ｒ_yおよびＲ_zは、Ａ、Ｄ、ＥおよびＧの組み合わせにおいて窒素原子の配置により許容され得る最大値を越えない２つまたは３つの置換基を示し、該置換基は、独立して、水素、ニトロ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、シアナミド、ジシアノメチル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アジド、ヒドロキシ、カルボキシ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、トリアルキルシリル−置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環基、ヘテロ環オキシ基、アラルコキシまたはハロアルコキシを表し（ただし、Ｇが炭素の場合、Ｇは水素またはフッ素のいずれか１方のみで置換され得る）；Ｒ₂は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニル、１−アルキニル、−ＣＯＲ、−ＣＯ₂Ｒ、−Ｃ(Ｏ)ＳＲ、−ＣＨＲ'Ｒ''、− ＮＨＲ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ、シアナミド、トリシアノメチル、−Ｎ(ＣＮ)₂、−Ｃ( ＣＮ)₂−Ｒ、−Ｃ(＝Ｃ(ＣＮ)₂)−Ｒ、場合に応じて置換されていてもよいフェニルまたは場合に応じて置換されていてもよいヘテロアリールを表し；Ｒ'は、ニトロ、ニトロソ、アシルまたはシアノを表し；Ｒ''は、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、置換アリール、シアノ、ニトロまたはニトロソを表し；並びにＲは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニル（これらの基はいずれも、場合に応じて置換されていてもよい）を表す。］１７．次の式の１つを有する請求項１６に記載の化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。［式中、Ｒ'₅、Ｒ'₆およびＲ'₇は、独立して、水素、ニトロ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、シアナミド、ジシアノメチル、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アジド、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、トリアルキルシリル−置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環基、ヘテロ環オキシ基、アラルコキシまたはハロアルコキシを表し；Ｒ'₉は、水素またはフッ素のいずれか１方を表し；ｎは０または１であり；Ｒ₂は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニル、１−アルキニル、−ＣＯＲ、−ＣＯ₂Ｒ、−Ｃ(Ｏ)ＳＲ、−ＣＨＲ'Ｒ''、− ＮＨＲ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ、シアナミド、トリシアノメチル、−Ｎ(ＣＮ)₂、−Ｃ( ＣＮ)₂−Ｒ、−Ｃ(＝Ｃ(ＣＮ)₂)−Ｒ、場合に応じて置換されていてもよいフェニルまたは場合に応じて置換されていてもよいヘテロアリールを表し；Ｒ'は、ニトロ、ニトロソ、アシルまたはシアノを表し；Ｒ''は、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、置換アリール、シアノ、ニトロまたはニトロソを表し；並びにＲは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニル（これらの基はいずれも、場合に応じて置換されていてもよい）を表す。］１８．次の式を有する化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。［式中、Ｒ'₅、Ｒ'₆およびＲ'₇は、独立して、水素、ニトロ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、シアナミド、ジシアノメチル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アジド、ヒドロキシ、カルボキシ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、トリアルキルシリル−置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環基、ヘテロ環オキシ基、アラルコキシまたはハロアルコキシを表し；Ｒ'₈は、水素またはフッ素のいずれが１方を表し；Ｒ₂は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニル、１−アルキニル、−ＣＯＲ、−ＣＯ₂Ｒ、−Ｃ(Ｏ)ＳＲ、−ＣＨＲ'Ｒ''、− ＮＨＲ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ、シアナミド、トリシアノメチル、−Ｎ(ＣＮ)₂、−Ｃ( ＣＮ)₂−Ｒ、−Ｃ(＝Ｃ(ＣＮ)₂)−Ｒ、場合に応じて置換されていてもよいフェニルまたは場合に応じて置換されていてもよいヘテロアリールを表し；Ｒ'は、ニトロ、ニトロソ、アシルまたはシアノを表し；Ｒ''は、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、置換アリール、シアノ、ニトロまたはニトロソを表し；並びにＲは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニル（これらの基はいずれも、場合に応じて置換されていてもよい）を表す。］１９．Ｒ'₅、Ｒ'₆およびＲ'₇が、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチルまたはニトロを示し、Ｒ'₈が水素であり、並びにＲ₂が、独立して、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニルまたは１−アルキニルを表す、請求項１８に記載の化合物。２０．Ｒ₂がシアノである、請求項１９に記載の化合物。２１．次の式を有する請求項１８に記載の化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。［式中、Ｒ'₅、Ｒ'₆およびＲ'₇は、独立して、水素、ニトロ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、シアナミド、ジシアノメチル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アジド、ヒドロキシ、カルボキシ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、トリアルキルシリル−置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環基、ヘテロ環オキシ基、アラルコキシまたはハロアルコキシを表し；Ｒ'₈は、水素またはフッ素のいずれが１方を表し；Ｒ'₅₂は、置換アリールまたは置換されているヘテロアリールを示し、該置換アリールまたは置換されているヘテロアリールは、−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＮＨＲ'_a基（ここで、Ｒ'_aは、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアルコキシを表す）で置換されている。］２２．次の式を有する請求項１８に記載の化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。［式中、Ｒ'₅、Ｒ'₆およびＲ'₇は、独立して、水素、ニトロ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、シアナミド、ジシアノメチル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アジド、ヒドロキシ、カルボキシ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、トリアルキルシリル−置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環基、ヘテロ環オキシ基、アラルコキシまたはハロアルコキシを表し；Ｒ'₈は、水素またはフッ素のいずれか１方を表し；Ｒ'は、ニトロ、ニトロソ、アシルまたはシアノを表し；Ｒ''は、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、置換アリール、シアノ、ニトロまたはニトロソを表す。］２３．次の式の１つを有する請求項１に記載の化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。［式中、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇は、独立して、水素、ニトロ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、シアナミド、ジシアノメチル、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アジド、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、トリアルキルシリル−置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環基、ヘテロ環オキシ基、アラルコキシまたはハロアルコキシを表し；Ｒ₈は、水素またはフッ素を表し；Ｒ₁は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニル、１−アルキニル、−ＣＯＲ、−ＣＯ₂Ｒ、−Ｃ(Ｏ)ＳＲ、シアナミド、トリシアノメチル、−Ｎ(ＣＮ)₂、−Ｃ(ＣＮ)₂−Ｒ、−Ｃ(＝Ｃ(ＣＮ)₂)−Ｒ、場合に応じて置換されていてもよいフェニルまたは場合に応じて置換されていてもよいヘテロアリールを表し；Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニル（これらの基はいずれも、場合に応じて置換されていてもよい）を表し；並びにｎはそれぞれ０または１である。］２４．次の式の１つを有する請求項１２に記載の化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。［式中、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇は、独立して、水素、ニトロ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、シアナミド、ジシアノメチル、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アジド、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、トリアルキルシリル−置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環基、ヘテロ環オキシ基、アラルコキシまたはハロアルコキシを表し；Ｒ₈は、水素またはフッ素を表し；ＸまたはＹの一方は酸素を示し、ＸまたはＹの他方はＮ−ＯＲ₉（ここで、Ｒ₉ は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、ハロゲン−置換アシルまたはアリールオイルである）を表し；並びにｎはそれぞれ０または１である。］２５．次の式の１つを有する請求項１６に記載の化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。［式中、Ｒ'₅、Ｒ'₆およびＲ'₇は、独立して、水素、ニトロ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、シアナミド、ジシアノメチル、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アジド、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、トリアルキルシリル−置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環基、ヘテロ環オキシ基、アラルコキシまたはハロアルコキシを表し；Ｒ'₈は、水素またはフッ素を表し；Ｒ₂は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニル、１−アルキニル、−ＣＯＲ、−ＣＯ₂Ｒ、−Ｃ(Ｏ)ＳＲ、−ＣＨＲ'Ｒ''、− ＮＨＲ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ、シアナミド、トリシアノメチル、−Ｎ(ＣＮ)₂、−Ｃ( ＣＮ)₂−Ｒ、−Ｃ(＝Ｃ(ＣＮ)₂)−Ｒ、場合に応じて置換されていてもよいフェニルまたは場合に応じて置換されていてもよいヘテロアリールを表し；Ｒ'は、ニトロ、ニトロソ、アシルまたはシアノを表し；Ｒ''は、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、置換アリール、シアノ、ニトロまたはニトロソを表し；Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニル（これらの基はいずれも、場合に応じて置換されていてもよい）を表し；並びにｎはそれぞれ０または１である。］２６．請求項１、１２、１６および１８のいずれか１項に記載の化合物を含む薬学的組成物。２７．（Ａ）発作、虚血、ＣＮＳ外傷または低血糖に関連したニューロン喪失または（Ｂ）手術の神経学的悪影響の治療または予防方法であって、かかる治療または予防が必要な動物に、請求項１、１２、１６および１８のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投写することを具備する方法。２８．前記神経学的悪影響が、手術中または手術直後に脳内に留まる気泡の結果として生じる、請求項２７に記載の方法。２９．前記神経学的悪影響が、心肺バイパス手術の結果として生じる、請求項２７に記載の方法。３０．前記神経学的悪影響が、頸動脈内膜切除手術の結果として生じる、請求項２７に記載の方法。３１．前記神経学的悪影響が、痴呆を起こす多発性発作の結果として生じる、請求項２７に記載の方法。３２．アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病およびダウン症候群から選ばれる神経変性疾患の治療方法であって、かかる治療が必要な動物に、請求項１、１２、１６および１８のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投写することを具備する方法。３３．ＮＭＤＡ受容体複合体における興奮性アミノ酸の拮抗方法であって、その必要のある動物に、請求項１、１２、１６および１８のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを具備する方法。３４．慢性疼痛の治療または予防方法であって、かかる治療が必要な動物に、請求項１、１２、１６および１８のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを具備する方法。３５．不安の治療または予防方法であって、かかる治療または予防が必要な動物に、請求項１、１２、１６および１８のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを具備する方法。３６．痙攣の治療または予防方法であって、かかる治療または予防が必要な動物に、請求項１、１２、１６および１８のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを具備する方法。３７．麻酔の誘導方法であって、かかる麻酔が必要な動物に、請求項１、１２、１６および１８のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを具備する方法。３８．ＮＭＤＡ受容体−イオンチャンネル関連精神病の治療または予防方法であって、かかる治療または予防が必要な動物に、請求項１、１２、１６および１８のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを具備する方法。３９．アヘン剤耐性の治療または予防方法であって、かかる予防が必要な動物に、請求項１、１２、１６および１８のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを具備する方法。