Opis patentowy opublikowano: 27.02.1982 111948 Int. U1.-LW1J4U1/12 Twórca wynalazku ¦ Uprawniony z patentu: Boehringer Mannheim GmbH, Mannheim (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminopropanolu Przedmioitem wynalazku jeisit sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych aminopropanolu o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym Rj i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja kazdorazowo atotn wo- doiru, nizsza grupe alkilowa, hydrolksyalkiilowa, nizsza grupe alkanoiloiksyalikilowa albo grupe —CO—Z, przy czym Z oznacza grupe (wodoro¬ tlenowa, nizsza grupe alkoksylowa albo grupe o wizorze 4, w którym Rg i R7 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja kazdorazowo' atom wo¬ doru, nizsza grupe alkilowa albo hydroksyai- kilowa, R3 oznacza atom wodoru albo grupe —O—Rg, przy czym R8 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkanoilowa albo aroilowa, ewen¬ tualnie podstawiona atomem chlorowca, nizsiza grupe alkilowa, nizsza alkoksylowa, alkoksykar- bonylowa, wodorotlenowa, grupe alkilotió, nitry¬ lowa, nitrowa albo trójfluorometylowa, R4 i R5 sa jednakowe lub rózne ii oznaczaja kazdorazowo- atom wodoru, chlbTowca, girupe wodorotlenowa,» benzyloksylowar nizsza grupe alkilowa, nizsza alkoksylowa, nizsza grupe alkilotió, karbolktsyIo¬ wa, benzyloksykarbonyilowa albo nizsza grupe alkoksykarbonylowa, Xi Y sa jednakowe lub rózne i oznaczaja kazdorazowo atom azotu albo grupe o wzorze 5, przy czym R9 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa ewentualnie pod¬ stawiona ginupa —O—Rs, przy czym Rg zej podane znaczenie/ albo grupe —CO—Z, przy 10 15 czym Z ma wyzej podane znaczenie, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli.Zwiazki o wizorze ogólnym 1, w przypadku gdy R3 nie oznacza atomu wodoru poisiadaja a- symetryczny atom wegla, wobec tego przedmio¬ tem wynalazku sa nastepnie optycznie czynne formy i racemiczna mieszanina itych zwiazków.Zwiazki o wzorze ogóilnyim 1 i ich farmako¬ logicznie dopuszczalne sole/poisiadaja przy malej toksycznosci wyrazne wlasciwosci poszerzania na¬ czyn, które wyrazaja sie istotnym olbnizeniem v cisnienia krwi, oraz wykazuja dzialanie hamuja¬ ce adrenergiczne /Preceptory. 3aiko nizsze grupy alkilowe podstawników Ri, R2, R4, R5, R6, R-7, R8 i R9 rozumie, sie grupy o prostym albo rozgalezionym lancuchu o. 1—6 zwlaszcza 1—4 atomach wegla, .takie jak grupa metylowa, etylowa, izopropylowa, piropylowa, bu- tylowa, izobutylowa, Ill-rzed.butyIowa albo n- -heksylowa, zwlaszcza grupa metylowa i ety¬ lowa.Grupy hydrokisyalkilowe podstawników Ri, R2, Re i R7 zawieraja 'l—4 aitomy wegla, korzy¬ stnie sa to grupa 2-hydroksylowa i hydroksy- metylowa.Grupy alkcksylcwe podstawników. R4, R5, Rg i Z zawieraja 1—6, korzystnie 1—4 atomy, w^- gla, jak np. grupa metoksylowa, etoksylowa, pro- poksylowa, butoksylowa albo pentyloksylowa. Ko- 111948iii d4s i rzystnymi jednakze sa grupa metoksylowa i eto- ksylowa. - . Jako grupy alkolksyika'rlbonyiLowe podstawników R4, R5 i R8 stosuje sie zwlaszcza grupe me- toksykairbonyilowa i etoksykarlbonylowa.Grupami alfcilotio podstawników R4, Rg i Rs sa -grupy zawierajace 1—6, zwlaszcza 1—4 ato¬ mów wegla, korzystnie jest to grupa metylo- tio.Grupy alkanolilowe podstawnika Rs zawiera¬ ja 1—'8, zwlaszcza 1—6 atomów wegla, przy czym iioh girupy alkilowe sa o lancuchu prostym, albo rozgalezionym albo cyMiczne. Korzystnie sa to. grupy acetylowa albo trójmetyloaceitylowa.Jako nizsza grupe alkanoiloksyalkilowa pod¬ stawmików Ri i R2 stosuje sie grupy o 1—6 atomach wegla zwlaszcza griupe acatoiksyimetylo- wa.Grupami aroilowymi podstawnika Rs sa zwla¬ szcza grupy beinizoilowa ii naftoilowa., ewentual- nie korzystnie podstawiona grupa metylowa, ato¬ mem chlorowca i grupami metoksylowymi.JaJko chlorowiec, w mysl wynalazku stosuje sie atom fluoru, chloru, bromu i jodu, zwla¬ szcza atom fluoru, chloru i bromu.Wytwarzanie, sposobem- wedlug wynalazku no¬ wych zwiazków o wzorze ogólnym 1/ polega na tym, ze izwiazek o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym Rj—R5, i Y maja wyzej podane znaczenie, a Rio oznacza aitoan wodoru albo grupe ochron¬ na G, przy ozym w przypadku indozolu zdol¬ nego do tauitomerii grupa ochronna G znajduje sie ewentualnie przy drugim atomie azotu, pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogól¬ nym 3, w którym X ma wyzej podane znacze¬ nie, albo jego reaktywna podhodna i cylklizuje sie i nastepnie w przypadku, gdy Rs oznacza grupe aIJkanoilowa albo ewentualnie podstawio¬ na girupe aroilowa, ewentualnie estryfikuje sie grupe hydroksylowa oznaczajaca R3, albo w przy¬ padku gdy Rs oznacza atom wodoru, hydrolizuje sie estrowa grupa oznaczajaca R3 i ewentual¬ nie obecna grupe zabezpieczajaca G odszczepia sie, albo w przypadku, gdy jedna' albo fcilka grup Ri, R2 i R9 oznacza grupe hydroksymety- lowa, to otrzymuje sie je redukujac grupe al.- koksykarbonylowa, albo hydrolizujac grupe al- kanoiloksymetylowa, albo grupe metylowa otrzy¬ muje sde redukujac grupe hydroksymetylowa, a- cyloksymetylowa albo .grupe alkoksylkarbonyiowa i otrzymane zwiazki przeprowadza ewentualnie w ich farmakologicznie dopuszczalne' sole.' Jako reaktywne pochodne o wizorze 3, gdy X oznacza —R$C = wchodza w rachuibe zwlaszcza estry* ortoestry, ha,lo1geniki i amidy kwasów kar- boksylowych, a gdy X oznacza atom azotu, ko¬ rzystnie stosuje sie kwas azotawy wytworzony in situ z nieorganicznego azotynu i wodnego kwa¬ su mineralnego, albo przy pracy w bezwodnym srodowisku nizszy ester alkilowy kwasu azoto¬ wego.Ewentualna redukcje podstawników Ri, R2 i R3 w zwiazkach ox wzorze ogólnym 1, przepro¬ wadza sie za pomoca kompleksowych wodorków II 25 metali, jak. np. wodorku litowoglinowego albó na drodze katalitycznego' uwodornienia przy uzy¬ ciu katalizatorów z metali szlachetnych albo niklu Raney'a. 1 Hydrolize grup Ri, R2 i R9 zwiazków o wzo¬ rze ogólnym 1 mozna prowadzic w znany spo¬ sób w srodowisku zasady albo kwasu.Estryfikacje grupy hydroksylowej podstawnika R3 prowadzi sie na ogól przyjetymi metodami w reakcji, halogenku kwasowego alibo bezwod¬ nika kwasowego ewentualnie w obecnosci srod¬ ka wiazacego kwas jak np. pirydyny.Jako grupy ochronne G stosuje sie nizsze giru¬ py alkamoilowe np. acetylowa, grupy airoilowe * np. benzoilowa, grupy arylometylowe np. ben¬ zylowa albo cykliczne etery np. grupe cztero- wodoropiranylowa. Grupy ochronne G odiszcizepia sie znanymi spoisobami odpowiednio do ich cha¬ rakteru -hydiroditycznie albo hydrogenoliltycznie. f W celu przeprowadzenia zwiazków o wzorze ogólnym 1, w ich farmakologioznlie dopuszczalne sole, poddaje sie je reakcji, korzystnie. w orga¬ nicznym rozpuszczalniku z nieorganlozymi albo organicznymi kwasami takimi jak: kwas solny, bromowodorowy, fosforowy, siarkowy, octowy, cy¬ trynowy, maleinowy albo benzoesowy.Wytworzone sposobem wedlug wynalazjku zwiaz¬ ki o wizorze ogókrym 1 mozna otrzymywac jako mieszaniny racemiczne. Rozdzial racematów na *' formy optycznie czynne prowadzi sie znanymi metodami poprzez diasitereoizomeryczne sole. Ja¬ ko optycznie ¦ czynne kwasy stosuje sie przewaz¬ nie kwas winowy, jablkowy, kamforowy i kamfo- rosulfonowy.W celu okreslenia skutecznosci nowych pro¬ duktów wytworzonych sposobem wedlug wyna¬ lazku przeprowadzono nizej opisana serie badan testowych. r 4Q Dawkowanie leków w celu obnizania cisnienia krwi jest calkowicie zalezne od stanu pacjen¬ ta, np, czlowieka lub ssaka, jego reakcji na le¬ czenie oraz od tego czy jest leczony ambular toryjnie czy w szpitalu. Leczenie nalezy zaczy- 45 nac od malych dawek (100 mg) i stopniowo zwiekszac dawki odpowiednio do reaJkoji pacjen¬ ta. Dawke mozna zwiekszyc w odstepach 5—7 dniowych, az do osiagniecia sredniej dawkii dzien¬ nej rzedu 100 do-300 mg. Dzialanie podltrzymu- w jace zapewniaja zwykle dwie do czterech da¬ wek dziennie. Dawki stosowane w celu zbloko¬ wania ^-receptorów adirenergicznych sa zasadni¬ czo takie same.Aktywnosc blokowania ^-ireceptoirów przez ba- 55 dane zwiazki okreslono przez pomiar Jhamowa- nda czestoskórczów wywolanych izoprenalina oraz przez pomiar . obnizenia cisnienia krwi charak¬ teryzujacego rozszerzenie naczyn krwionosnych.Stosujac miejscowe znieczulenie wprowadzono 60 kateter czuwajacym królikom do tetnicy ucha srodkowego oraz do zyly brzegowej Uioha.W drugim doswiadczeniu dokonano pomiarów tetniczego cisnienia krwi za pomoca katetera i elektromechanicznego przetwornika (Statlham P 23 65 Db) z bezposrednim wydrulfciem (Fiinma Schwarzer, 355 Monachium). Czestosc skurczu serca wyliczano z pomiaru 20 .skurczów stosujac do zapisu szyb¬ ki przesuw papieru.Kazdemu zwierzeciu badane zwiazki wprowa¬ dzono przez kateter, w dawkach 0,3, 1,0 i 3,0 mg na kilogram (4,3 img/kg lacznie), w postaci roz¬ tworu w izoitonicznym chlorku sodowym, w ra¬ zie potrzeby z dodatkiem nip. dwumetylofarma- midu jako irozpuszczalnilka posredniego.Rozszerzenie naczyn ikrwionoisnyclh wyrazono w postaci procentowego .spadlku cisnienia krwi w ciagli 30 minut po ostatnim wstrzyknieciu ba¬ danych zwiazków. Wobec tego ozym wyzsza war¬ tosc znajduje .sie w lewej kolumnie tablicy tym wiekszy efekt dzialania badanej substancji.Blokowanie ^nreceptorów badano w oparciu o efekt antaigoniistyczny do dzialania izopronailiny.Izopronaline wstrzykiwano dozylnie w dawce 1 7*g/kg. Wplyw na czestosc slkrurczów serca o- kreslano w 30 sekund od injeikcji. Dzialanie blo¬ kujace ^-receptory przejawia -sie w blokadzie dzialania izoprenaliny, która podnosi czestoskurcz do 340 uderzen na minute wtedy gidy nie ma badanych zwiazków. Zaitem czym nizsza wartosc wystepuje w prawej kolumnie tablicy, tym sil¬ niejsze jest dzialanie blokujace ^-receptory.Objejtosc wstrzykiwanego preparatu dila wszy¬ stkich srodlków wynosila 0,1 ml/kg.W itablicy podano wartosci srednie i odchylenia srednie otrzymane z 4—6 pojedynczych pomia¬ rów. .Substancje porównawcze wykazujace dzialanie blokujace ^-ireceptory i rozszerzajace naczynia krwionosne nie sa znane, wobec tego w przepro¬ wadzonych badaniach dla porównania zastosowa¬ no znany srodek blokujacy ^-receptory propra- nolol czyli l-/izqpropyloamino/-3-/l-naifitylolksy/-2- ^propanol.Aktywnosc przy podawaniu 4,3 mg/kg dozylnie Substancja czynna z przykladu Kontrolna: | 10% DMF-NaOl Fropranolol V VIII X - XI (a) III ' XVI °/o spadek cisnienia kirwi —6±6 4±3 15±6 12+4 5±8 7±4 13±3 13+4 Blokada ^-receptorów ;381± 7 i210+ 6 226± 9 Iftlill 260+ 6 ¦ l223±18 260+10 236±22 1948 6 W celu wytworzenia srodków leczniczych, sub¬ stancje o wzorze 1 miesza sie w znany sposób z odpowiednim nosnikiem farmaceutycznym, sub¬ stancja zapachowa, smakowa i barwnikiem i na przyklad tabletkuje albo drazuje albo po do¬ daniu . cdjpowiednich substancji pcimocniczych za¬ wiesza albo rozpuszcza w wodzie albo oleju jak n^. oleju z oliwek.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki i ich sole mozna stosowac w , cieklej albo stalej postaci dojelitowo albo pozajelitowo. Jako medium iniekcyjne stosuje sie korzystnie wqde zawierajaca dodaitiki uzywane zwykle do roztwo¬ rów iniekcyjnych jak stabilizatoiry, substancje ulawiajace rozpuszczanie albo bufory. Tego ro¬ dzaju dodatkami sa np. bufor octanowy albo wi- nianowy* etanol, substancje tworzace - zwiazki kompleksowe takie jalk kwas etyleaiiodwuamtino- czterooctowy i jego nietoksyczne sole, wyisoko- 20 czasteczkowe polimery jak ciekly potLLtfteaaek etyle- / nu, do regulowania lepkosci. Jako stale nosniki stosuje sie np. skrobie, laktoze, mannit, mety- laceluloze, taJk, wysoko izdyspergowane kwasy krzemowe, wyzej—czasteczkowe kwasy tluszczowe takie, jak kwas stearynowy, zelatyne, agar-agar, fosforan wapniowy, stearynian magnezowy, tlusz¬ cze zwierzece i roslinne, stale wysokeczasteezko- we polimery takie, jak poiliglikole etylenowe. Pre¬ paraty odpowiednie do stosowaffiia doustnego za¬ wieraja/ ewentualnie substancje smakowe i slo¬ dzace.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku poza wymienionymi w przykladach korzystne sa na- 35 stepujace zwiazki: 4-{2-hydroksy^3-/4-fenoksymetylopiiperydyno/- poksy}-6-III-(rzed.butyloindol 4H[2-hydiroksy-t3-/4-fenoksymetylopiperydyno/Hpiro- poiksy]-6Hmetyloibenzimidazol 40 442-hydroksy-3-/4-fenoksymeltyilopiiperydyno/^pro- poksy]-6-metyiiobenzo|triazol 4J.[2nhydroksy-3-/4Hfenokisymetylopiperydyno/^pro- poksy]-3Hme(tyllokLdazol Ponizsze przyklady wyjasniaja niektóre z wielu 45 mozliwych wariantów sposobu wedlug wynalazku,' wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1.Przyklad I. Wytwarzanie 443-/4-fenoksymer tylcpiipeirydyno/propoksyl^be^zin)iidazolu..Mieszanine 7,0 g trójichlorowodorku 2,3Hdwuami- 50 no-l-l[3-/4^enoksynie!tyloip^perydyno/npropokisy]- ^benzenu i 100 ml kwasu mrówkowego __ ogrze¬ wa sie w czasie 2 dni w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, zageszcza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i pozostalosc przekirystalizowuje 55 z etanolu.Otrzymuje sie 3,34 g, co nastanowi 50% wy¬ dajnosci teoretycznej dwuichlorowodorku 4-f3-/4- -fenoksyniejtyiopiipeirydyno/ipropoksy]-benzimidazo- lu, o temperaturze topnienia'-144—445°C. 60 Stosowany tu jako surowiec wyjisciiowy trój- chlorowodorek 2,3Hdwuamino-1^3-/4-fenoiksyniety- lqpiperydyno/ipropolksy]^benizenu mozna wytwarzac nastepujaco: 1-/2-amino^3nnitrofenoksy/-Snchloroipropan w Mieszanine 21^0 g 2namirionru1roferiolu, 20,1 gT weglanu potasowego i 750 ml butanami ogrze¬ wa sie Mo wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 1 godziny, dodaje 64,0 g lHbn)mo-3-chlaro- propanu ogrzewa jeszcze 3 godziny we wrzeniu pod chlodnica zwrotna, saczy i zageszcza. Otrzy¬ muje sie 29,0 g, co stanowi 99"% wydajnosci teo¬ retycznej, l-/2-aimmo-3^iJtrofenoiksy/-3^hloiro!p(ro- panu jako bezpostaciowa substancje.Chlorowodorek 2-aminio-3Hruiitro-l43-/4-tfenoksy- ^e/tylopiperydyno/-propoksylHbenzenu.Mieszanine 17,5 g l-/2^amino-3-nitrofenoiksy/-3-. -cihloroipropanu, 31,0 g 4-fenoksymetylopiperydyny i 500 ml etaunolu ogrzewa .sie do wrzenia pod chlodnica zwirortna w czasie 7 dni. Po zageszcze¬ niu, pozostalosc ekstrahuje sie 500 ml eteru, eks- - trakt zakwasza rozcienczonym kwasem solnym i zageszcza. Otrzymuje ,sie 29,7, co stanowa 86°/o wydajnoisci teoretycznej, chlorówodorku 2-amino- -3Hndjtiro-143^/4-fenoksymeitylopi|perydyno/-(propo- ksy]-b©nzenu, jak bezpostaciowa substancje.Trójchlorowodoirek 2,3-dwuamiho-l-i[3-/4^fenioiksy- metylotpiperydyno/iproipoksy^benzenu Roztwór 28,0 g (Chlorowodorku '2jamino-3^nitiro-l- ^3-/4-fenolKymety,lopipeiryldynio/npro(poiksy]-1benzenu w 6G0 mi eitanolu i 200 md wody uwodornia sie w temiperaiturze pokojowej pod cisnieniem atmo¬ sferycznym nad 0,4 g tlenlku plaityny. Po prze- saczeniu zakwasza isie rozcienczonym kwasem sol¬ nym, zageszcza i pozosltalosc krystalizuje z mie¬ szaniny etaniol/ocltan etylu. Otrzymuje sie 21,4 g, co "Stanowi 70% wydajnosci teoretycznej, trójchlo- rowodorku_ 2,3-dwuamino-l-|[3-/4^fenoksymetylopi- perydyno/npropoksy]Hbenzenu jako bezpostaciowej soli.Przyklad II. W sjposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie I otrzymuje sie: Nazwa 1 :1 ¦ " • ' a) dwruchlorowodorek 442- -hydirolklsy-3-/4Hfenoiksy- metyloipiipeirydyno/^pro- poksyl-lbenzimidaizolu Itrójeblorawodorfou 2,3- ndwiiammo-142-hydirolk- lsy^3-/4-fenoksymeitylopi- perydyno/nproipoksyl^benr zenu i kwasu mrówko¬ wego ib) idwuichlorowodorek 4-{2- -hydroksy^344-/2nmeltok- isytfenok|symetylo]Hpiipery- |dyno]iproipoksy}-benzimi- daizolu z trójchlarawo- donku 2,3^dwuamino^l-{2-1 Wydaj¬ nosc % 1. 2 47 39 Tempera- itura top¬ nienia °C (rozpusz¬ czalnik) | 1 13 | 123^125 (eltanol) I44r-145 (eitanod) 1 948 8 r ~^ i * 4iyidroksy-3H[4-/2Hmetok- syfemoksymeitylo/ipiipe- rydynol-proipolksy}^benze¬ nu i kwasu mrówkowe- 1 go c) dwuohloirowodarek 4-^2- nhyidrokisyH3H[4-/3Hme'tyilo- fendksymetylo/Hp^perydy- no]-ipropoksy}-»benizim'iida- izolu z trójchilorowodoirku 2,3Hdwuamino^l-{2Hhyd- roksy^3-/4-/3nme)tylofe- noksymetylo/ipiiperydyno/- iprorpdksy} ^benzenu i ikwasu mrówkowego d) diwuchlorowodorek 4-{2- Hhydrolksy-3H[4-/2iCihloro- fienoksymetyllo/ipiperydy- no]npro[poksy}nbenzimi- dazolu z trójchlorowodor- Iku 2,3Hdwuamiino^l-{2- ^yd"rolksy-3H[4-/2Hchloiro- fienoksyimetylo/npiiperydy- no]ipropOksy}Hbenzenu i ikwasu mrówkowego e) dwuchlorowodorek 4-[2- Hhydroksy-«3-/4-tfenolksy- metyiotpiperydyno/npro- ipokisylHe^metyloHbenizimi- dazolu z trójcihlorowodor- Iku 2,3-dwuamkKHlH[2- -lhydiraksy-3-/4^fenoksy- | imetylopiperydyno/Hpro- ! |poksy]H5nmetylo!benzenu i ikwasu mrówkowego 22 39 50 ! 3 ' L18—1.20 (eftanoil) 140—142 (etanol) v 243—244 (etanol) 45 Trójchlorowodorek 2,3idwuaiminonH[2-ihydroksy- -3-/4^fenoksymdtylopiperydyjno/Hpropolksy]-benzenu stosowany jako surowiec wyjsciowy mozna wy¬ twarzac nastepujaco: 50 Mieszanine 40,0 g l-/2-amino-3-nltrofelnoksy/-2,3- e,poksypropanu, 36,2 g 4nfenidksymetylopiperydyny i 450 ml etanolu miesza sie w temperaturze po¬ kojowej w czasie .18 godzin. Powstajacy przy tym roztwór 2-amino^l-i[:2-hydroiksy^3-/4^fenoksyme(tylo- 55 pipeirydyno/^propoksy]-3^n1iitrobenzenu, o tempera¬ turze topnienia 117—il'I8°C, nastepnie wodoruje sie nad 1,0 g tlenku platyny w temperaturze poko- l jowej.Po saczeniu "zakwasza .sie rozcienczonym kwa¬ si sem solnym, zageszcza i krystalizuje z mieszaininy etanol/octan etylu. Otrzymuje sie 72,3 g, co sta¬ nowi 81% wydajnosci teoretycznej, trójchlorowo- donku 2,3^dwuamino^l^[i2Hhydnoksy-3-/4-fenoiksyme- tylopiperydyno/HpropOksy]-tbenizenu jako subsitan- w cje bezpostaciowa.111946 9 16 jest l-/2^mmo-3Hnitro£€noksy/^,3-epoiksypropan znany.W odpowiedni sposób mozna wytwairzac pozo¬ stale pólprodukty wymienione w przykladzie XVI.Przyklad III. Wytwarzanie 442-hydiroiksy-3- -/4-fenoksymetylopilPorydyno/-proipokisy]-(beinjzotriia- zolu.Do zawiesiny 23,0 g trójchloTOwodorku 2,3^dwu- amino-l-C2-'hydroksy-3-/4^feinoksymi©tylopiperydy- no/-propoksy]-benzein'u w 150 ml wody i 8,8 ml stezonego kwasu solnego wkrapla sie w tempe¬ raturze 0°C, rozitwóir 3,3 g azotynu .sodowego w 37 ml wody i pozostawia przez noc.Nastepnie saozy sie, osad przekrystalizowuje z metanolu. Otrzymuje sie 9,5 g, co stamoiwi 47% wydajnosci teoretycznej, chlorowodorku 4-i[2Hhyd- roiksy-3-/4-fenoksymetylopijperydyno/^propoklsy]- -benzotriazolu, o temperaturze topnienia 187— Przyklad IV. W analogiczny sposób do opi¬ sanego w przykladzie XIX wytwarza sie: Nazwa a) chlorowodorek 4-{2^hyd- roksy-3H[4-/2-jmetoiksyfe- noksymeitylo/npiperydy- mo]npropoiksy}^benizimijda- zol z ¦ 'trójehlorowodorku 2,3- Hdwua'mino-l-{2-hydxoik- isy-344-/2nmetolksyfenok- . isymetylo/ipiperydyrio]- ipropoksy}-benzenu i azo- itynu sodowego b) chlotrowodorek 4-{2^hyd- roksy^3-{4-/3Hmetyiloienoik^ isymetylo/npiperydyno]- ipropoksy} -benzotriazolu z itrójchlorowodorku 2,3- dwuamino-l-{2-hydiroiksy- H3H[4-/3Hmetyliof'enoksy- metylo/^piiper.ydyno]^pro- ipoksy} ^benzenu i azoty¬ nu sodowego | c) chlorowodorek 4^[3-/4-fe- | nióksynietylopiperydyno/- iprotpotosy]4enzo(tiriaziolu IZ itrójchlorowodoriku 2,3- Hdwuamino-1i[3-/4nfen)ok- . symetyflqpiperydyno/-pro- ipoksy] benzeniu i azoty- " nu isodowego i e vi [m_ 33 37 56 Tempera¬ tura .top¬ nienia PC {(rozpusz¬ czalnik) 161—H62 200^208 ^ i 259-H260 1 10 15 25 30 35 40 45 50 55 P r z y lk l a d V. Wytwarzanie 4-[2-hydroksy-3-/4- ^fenoksymetylopiiperydyno/HprOfPoksy]^2Hhydroksy- metyloindolu Do zawiesiny 0,95 g wodorku litowo-glinowego w 45 ml absolultnego czterowodorofiuiranu wkrap- ' la sie w temperaturze 0°C roztwór 4,5 g 4^[2-hyd- roksy-3-/4-fenoiksynietylopiperydyno/iproiipoiksy]-2- -etoksykarbonyloindolu w 25 nil absolutnego czte- rowodorofuramu, miesza 1 godzine w temperatu¬ rze pokojowej, dodaje przy chlodzeniu roztwór soli kuchennej, saczy, przemywa czterowodoirofu- rainem i do polaczonych przesaczy dodaje 0,01 mola kwasu benzoesowego.Po przekrystalizowaniu benzenu z 25 ml octa¬ nu etylu otrzymuje sie 2,i5 g, co stanowi 47°/o wy¬ dajnosci teoretycznej benzoesanu 4-(f2-ihydirolksy-3- -/4-fe^oksymetylQpiiperydyno/npTioipokisy]^2-hydTO- ksymetyloiindolu, o temperaturze topnienia 145— —d46°C. ¦¦ ¦' . L Przyklad VI. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie V otrzymuje sie: * 1 Nazwa a) 'benzoesan 4-{2-hyd 43-/4^fenokisy(metylopipe- . rydyno/^propoksy/-6Hhyd- Toksymetyloindolu z 4-[2- ^hyjdiroiksy^3-/4-!fenolksy- metylopiperydyino/-propo- ksy]-6Hmetofcsykairibonyilo- | indolu V 8 17, Tempera¬ tura top¬ nienia °C '(rozpusz¬ czalnik) * 153—155 ^octan etylu) 65 Przyklad VII. Wytwarzanie (kwasu 4-i[2^hyd- roksy-3-/4HfenoksymetylOF^perydyino/ipropoksy]-in- dolo-karboksylowego.Do zawiesiny 2,0 g 4H[2^hydiroiksy-3-/4-.fenoksy- metylopiiperydyno/ipropolksyl^-otoksyikarbonylo- indolu w 50 ml dioksanu dodaje sie roztwór 0,5 g wodorotlenku potasowego w 25 ml wody, miesza w czasie 16 godzin, w temperaturze 50°C, zagesz¬ cza, przenosi do wody i neutralizuje pH roztworu rozcienczonym kwasem siarkowym.Izoluje sie 1,8 g, co stanowi 96Vo wydajnosci teoretycznej .kwasu 4H[2^hydiroiksy^3-/4*fenoksyme- tylopi)peirydyno/ipropoksy]jindoio-24caiiboksykiwe- go, o (temperaturze topnienia 218—220°C z rozkla¬ dem.' P r z y-k lad VIII. Wytwarzanie 4n[-2-hydroksy- -3-/4-fenoksynietyaoipiperydyno/Hproipolksy]^metylo- indolu. Mieszanine 5,9 g 4H[Q-ihydiroksy-3-/4-feno)k-, symetylopiiperyidyno/^propolksy]^2-hydroksymeitylo- indO'lu, 114 ml bezwodnika kwasu octowego i. 55 ml pirydyny miesza sie w azaisiie 4 godzin w tem¬ peraturze pokojowej i zageszcza pod. zniniejiszo- nym cisnieniem. Pozostalosc przenosi sie do octanu etylu, prze¬ mywa woda i zageszcza. Otrzymany przy tym * zwiazek biacetylowy w ilosci 8,0 g rozpuszcza111 948 11 12 sie w 100 ml metanolu i uwodornia wodorem przy cisnieniu 1 baru nad 2,0 g 10 procentowego pal¬ ladu na wejgiloi.^ Po pochlonieciu wyliczonej ilosci wodoru calosc saczy sie, zageszczona do polowy objetosci i u- stawia jego wartosc pH na 9, roztworem 2N me¬ tanolami sodowego, ogrzewa w czasie 10 minut do wirzenia pod chlodnica ziwrotna, wylewa do wo¬ dy i ekstrahuje chloroformem. - Po zageszcizerLiu ekstraktu .pozostalosc przenosi sie do odtaniu etylu dodaje 0,01 mola kwasu ben¬ zoesowego i przekrystalizowuje wypadajacy^ ben¬ zoesan z 25 ml izopropanolu. Otrzymuje (sie 1,6 g, co stanowi 28% wydajnosci teoretycznej benzo¬ esanu 4H[2-hydroksy-3-/4-fenoksymetylopijperydy- no/ipro,polksy]-2^metyloindolu, o temperaturze top¬ nienia 145—il48°C.Przyklad IX. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie VIII otrzymuje sie: / Nazwa a) 4n[2-hydroksy-3-/4-fe- notosymetyllopfiiperydyino/- iproipokisy]-6^metyiloindol iz 4;-/2Hhydroflcsy-3-/4-renolk- lsymetylopiperydyno/-pro- poksy]-6-nydroksy!meity- loindolu l o _2 £8 23 . Tempera- itura top- | nienia °C [(rozpusz¬ czalnik) 122f—1123 {octan etylu) Przyklad X. Wytwarzanie 4i[2^piwaloiloksy- -3-/4^fenoksyimetyilopiiperydyno/-iproipaksyI-indóil'U.* Mieszanine 4,4 g octanu 4-l[2^hydirokisy-3-/4-fe- noiksymetylopiiperydyno/ipropolksyl-indolu, 10,2 g kwaisu piwalinowego i ,2,0 g bezwodnika kwasu piwalinowego miesza sie do, rozpuszczenia i pozo¬ stawia na okres 2 dni w. temperaturze pokojo¬ wej. ' . Nastepnie calosc wylewa na lód, ustawia wartosc pH na 9 wode amoniakalna, ekstrahuje chlorkiem metylenu, ekstrakt zageszcza, a pozositalosc roz¬ ciera z eterem. Otrzymuje sie 3,2 g co stanowi 69*/© wydajnosci teorejyciznej, 4HE2-p4waloiioksy-3- -/4-fenoksymetylopdperydyno/-p^ o temperaturze topnienia 103—il05°C.' Przyklad XI. W .sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie ~X otrzymuje sie: Przyklad XII. Wytwarzanie 4-{2^hy(droiksy-3- 44-/2^hydJX)fcsyf€notosymetyloA^ ksy}-indolu. ¦¦ ', Uwodornia sie 13,8 g 4-{2-hydrokisy^H4-/2Hben- zyloksyfenoikjsymetylo/Hpipery^ dolu w 250 ml metanolu wodorem przy cisnieniu 1 bara w temperatunze .pokojowej nad 3 g 5 pro¬ centowego palladu na weglu, saczy, .-zageszcza i krystalrztije z ocftanu etylu. Otrzymuje sie 4,7 g co -stenowi 42f/# wydajnosci teoretycznej 4-{2-hyd- 10 15 20 26 31 35 40 45 50 55 60 Nazwa i ¦ ^ [ a) 4-{2ipiwaloildksy^H4- T/^Hmetofesyfenoksymety-" lo/ipiperydyho]Hpropok- sy}^indol 1 ^ 4-{2nhydrokisy-3H[3-/2- meltoksyienoksymetylo/- -lpi|perydyno]Hpropoiksy}- -nindolu i bezwodnika Ikwasu piwalinowego I b) 4^0pdiwaloiloikisy^3-/4-ife- nofosymetylopliperydyno/-.Hpropoksy]-6^metyfloindoi- , z ' ¦ (4-(2-hydiroksy-3-/4-fenolk- isymetylopiiperydyno/ipro- ipoksy]-6Hmeityloindoiu i ibezwodnika kwaisu pi¬ walinowego' c) 4H[2-pilwaIoilokisy^3-/4-fe- noksymetylopiperydyino/- wproipolkisy]-6Hpiwaloilok- [ isytmietyloindol lz 4^j2Mhydrolksy-3-/4-fe- noksymetylopiperydyno/- npropdksy]-6-hydrofcsy- v (metyloindolu i chlorku * piwaloilu d) '4-j[2Hbenizodaokisy^3-/4-fe- nolksymetyloipdpeirydyho/- npropo(kisy]nindol z 4H024iydirokjsy-3-/4-£e- nolkisymetylopiiperydyno/-.Hproipokisy]-mdólu i bez¬ wodnika kwasu benzo¬ esowego e) 4-i[2-tpiiwaloiloksy-3-/4-fe- noksynietylopiperydyno/- -ipropolksy]-2Hpiwaloilok- isy-indol z 4-C2nhydirofkisy-3-/4-fe- s noksymetylopipeirydyno/- -ipropokByM-ptiwaloilok- isymeSyfkwindolai i bezwod¬ nika kwasu piwalinowego 1 ^ Wyds nosc 06 70 23 .40 i 24 Tempetra- /tura .top¬ nienia °C ((rozpusz¬ czalnik) 107 (eter) 81 (ligroina/ /eter) 76—78 (heptan/ /eter) ¦t i 10i8—<11i0 (eter) *~ \ 93^96 (iheptan/ /eter) - roksy-3-[4-/2-hydroksyfenoksymetylo/ipi1perydyno]- -propoksy}-indolu, o temperaturze topnienia 119— —12I°C. . ; Przyklad XIII. W analogiczny isposób do opi¬ sanego w przykladzie XII oitnzymiuje sie:13 ni m u Nazwa a) 4-{2nhydirolksy^3H[4-/4^hy)d- roksyfenoksyimetylo/ipi- pea:ydyno]-ipropdksy}-in¬ dol z 4-{24iydrolksy-3- -[4-/4-*bemizyiloiksyfenokisy- (metyilo/npijperyidyno]-ipro- poksy}^indolu b) 4-{2Hhydrdksy-3-,[4-/2- -ikanboiksyfenoksymetylo]- ipiperydyiiK/ipropoksy}- -indol IZ ' ¦ ¦ -,- 4-{2rhydroksy-3^[4-/2- 4enzyloksykaiFbQinylofe- moksyimetylo/-ipipery<|y- no]^propoksy}-.indolu Wydaj¬ nosc °/o 39 62 Tempera¬ tura top¬ nienia °C iCrozpusz- 'azakiik) / 167 (izopropa- nol) 211—213 (woda) Przyklad XIV. Wytiwainzainie 4-[2Hpiwalio£lo- iksy-3-/4^enoiksyimeltyaoipip€(r zimidazolu. 3,8 g 4-{2Hhydiróksy-3-/4Hfenolksymetylopiperydy- no/-tproipoksy]-"beTiizimiidaizol'u i 1,3 g chlorku pi- waloilu w 25 ml pirydyny ogrzewa we wrizeniu pod chlodnicazwrotna w czasie 2 godzin.Po odciagnieciu rozpuszczalnika, pozostalosc przenosi ,sie do 100 ml chloroformu. Roztwór chlo¬ roformowy przemywa sie dokladnie woda, suszy nad siarczanem sodowym i nastepnie dodaje 50 ml eterowego ikwasu solnego. Po zageszczeniu kry¬ stalizuje z etanolu chlorowodorek 4n[2^piwaloilok- sy-3-/4-fenoksymetylopiperydyno/-ipropoksy ]-ben- zimidazolu o temperaturze topnieniia 132—134°C.Przyklad XV. W analogiczny sposób do opi¬ sanego w przykladzie XIV otrzymuje sie: Nazwa 4-{2-/3,4,5Htrójmetoksyben- zoiloksy/^3-f4-/2^chlorafeno(k- syimcitylo/npdperydynol^pro- Xokay} ^benzimidazoJ 4-{2-hydiroiksy-3-{4-/2^chlo- rofenoksymetylo/^piperydy- no^propoksy }-benztoida- jZOrlu i chlorku 3,4,5-itrój- metoksybeinzoliiLu 1 1 o oj TJ -O £ § 32 Tempera¬ tura top¬ nienia °C j(razpusz- ozalmik) - 158—160 (etanol) 10 15 20 30 35 40 45 50 55 60 Przyklad XVI. Wytwarzanie 442-ipiwailoiiidk- ,sy-3-/4^f'enó1ksymeityflopdperyd^ zotriazolu.Mieszanine 5,1 g chlorowodorku 4-f2-hy -3-/4-fenoksymeityloipipeTydyino/-(pflX)|po!ksy]Hben,zo^^ triazolu, 6,7 g Ibezwodmika" kwasu piiwalinowego i ¦33,3 g stopionego ikwasu piwalimowego miesza sie w ozasie 3 dni w (temperaturze pokojowej, wyle¬ wa na lód, neutralizuje woda amoniokalna i ek¬ strahuje chlorkiem metylenu. Po zageszczeniu ek¬ straktu, przenosi sie oleista pozostalosc do meta¬ nolu i lekko zakwasza rozcienczonym . kwasem solnym.Po oddestylowaniu rozpuszczailnika otrzymuje sie 2,53 g ico stanowi 38^/t wydajnosci teoretycz¬ nej chlorowodorku 4-[2ipiwa!loiiaotoy-3-/4-fenoklsy- metylo(piperydyino/ipropoikisy]HbenzoitriazoIu, o tem¬ peraturze topnienia iH31—U33°C.Przyklad XVII. W sposób analogiczny do opisanego w przyikladizie XVI otrzymuje sie: j ^ Nazwa la) 4-{2-/4-metylobenzoilok- isy/-3-{4-/2-ni'eltoksy|enok- isymetylo/ipiiperydyno]- Ipropoksy}-benzotriaizol z 4-{2^hydroksy-3-[4-/2- ^metoiksyfenoksyimeltyilo/- -piperydirnolnpropoksy}- ¦Hbenzotriaizolu i bezwodnika kwasu 4- Hmetylobenizoesoweigo w dioksanie b 4-{2-/2ichlorobenzoilolk- isy/-3n[4-/3Hmetyloifenok- symetylo/Hpiperydyna]- Hpropoksy}-benzotriazol z 4-{2-ihydroksy-344-/3- metylofenoksynietylo/r npijperydyino]-iproipoiksy}- Ibenzotriazolu i bezwod¬ nika kwasu 2^chloróben- zoesowego w dioksanie V Tl O £ .8 23 - - 70 'Tempera¬ tura top- iniefiia °C /(rozpusz¬ czalnik) 143—il46 . (etanol) chlorowo¬ dorek amorficzny Przyklad XVIII. Wytwarzanie dwuchlorowo- dorku 4-i[2Hhydiroksy-3-/4-fenoksymetylopiiperydy- no/npro^póksy]^3-hy droksymetyloindaizoliu. 3-aicetdksymetyao-442^ydiroiksy-3-/4-fenoksynie- tyilo-ipliperydyno/ipropoiksyj-indazoil poddaje sie dzialaniu nadmiarem etanolowego roztworu cihlo- rowodoru, wytraca eterem i - przekrystalizowuje z etanolu. Otrzymuje sie z 48 procentowa wydajnos¬ cia dwuohilorowodorek 4^[2Hhydiróiksy-3^4-fenoksy-iS iil$4S 16 hletylopiiperydyino/ipro(polksy]^3-hydlroksyim©tylo- indazoilu jako lekko zóflte krysztaly o temperatu¬ rze 183°C z rozkladem.Przyklad XIX. Wytwarzanie 442-piiwaIoilok- sy-3-/4-fenoksymetylopaperydyno/n^ zolu.^ " Mieszanine 2,2 g 4n[2-hydroiksy-<3-/4Hfenoksy|me-' tylopipeirydyno/^prqpOiksy]-|tiriazolu,- 1,25 g bezwod¬ nika ikwasu piwalinowego i 10 g^ kwasu piwali- noiwego ogrzewa sie w temperaturze 40°C, wyle¬ wa nastepnie do 2n-lugu sodowego, ekstrahuje chlorkiem metylenu, ekstrakt zageszcza sie i po¬ zostalosc krystalizuje z mieszaniny izopropanol/ /woda. Otrzyimuje sie 1,3 g, co stanowi 4#Vo wy¬ dajnosci teoretycznej 4^[2-,piwaloiloHisy-'3-/4Hf'einoik- symetylopi1perydyino/-propolksy]-iirijdazoiu w postaci bezbarwnych kryaztal6wv o temperaturze topnie¬ nia 116^118°C.W analogiczny "i^posób wytwamza sie nastepuja¬ ce zwiazki: Octan 4^2-hydro(ksy-3-/4-^enoiksymety-lopi|perydy- no/^propoksyl-indolu o terniperaturze topnienia 127^129°C, 4^[2Hhydraksy-3-/4'^fenoiksyimetylopiperydyno/-pro- poksy]-2-etoksykairbonyloHindol o temperaiturze topnienia 170°C, 442-hy!droksy-3-/4-fenoksynietylopiperydyno/-(P(ro- poksy]-2nkanibonylo^inidol o temperaiturze . topnie¬ nia 182°C 4-[2-hydroksy^3-/4-fenoikisymetyilopiperydyno/^pro- poksyl^-idiwumetyloaminoikarbonylo-indol o tem¬ peraturze topnienia 178°C 4-"[2^hydroksy^3-/4Kfenoiksymetyloipi|perydyno/-pro- ' poksy]-6nmetaksykarbonylo-inidol o temperaturze topnienia 139—140°€ 4H[^-hydroksy-3-/4-fenoksymetyloipiperydyno/Hpro- poksyj-6-metylo-Jiindol o temperaturze topnienia 122—<123°C benzoesan 2-etoksyikanbonylo-4H[2-hydroksy^3-/4- -ienoksymetyloipiperyidyno/-propoiksy]-6-metyIoiin- doiu o temperaturze topnienia 189°C benzoesan 4-(2^hydj:o.ksy^344-/2- tylo/-piperydyno]-propoiksy} -indolu o temperaturze topnienia 140^142°C benzoesan 4-{2-hyidiroksy^3-{4-/3-tchlorofeno.ksyme- tylo/-piperydyno]Hpropoksy}-indolu o temperaiturze topnienia 149—131°C benzoesan 4-{2nhydxokSy^344-/4-ichlorofenoksyme- tylo/Tpiperydyno}ipfoi0:ksy}-inidoilu o temperaturze topnienia 156—.158°C benzoesan 4-{2^hydxoksy^3-([4-/2Hmeitoksyienoksy- metylo/-piperydyno]-propoJksy}-indolu o tempera¬ turze topnienia 115—ill7°C benzoesan 4- {2-hydroksy-3-{4-/2^metylofenoksyme- tylo/-pipeirydyno]-propoksy} -indolu o temperatu¬ rze topnienia 128^129°C benzoesan 4-{2^hydroksy-<3H[4-/3^metylofenoiksyme- tylo/^piperydyno]-,pir0jpoksy}-indolu o temperaturze topnienia 152^154°C 4-{2^y,dd:oksy-3-£4/2Hmetyloitiodofenoksynietyilo/-pi- perydyno]-propdksy}-dndol o temperaturze topnie¬ nia 108—110°C 4-{2-hydroksy-3-{4-/4-fluorofenoksymetylo/-piipexy- 10 15 20 30 35 40 45 50 60 65 dyno]ipropoksy}-6-metyloindol o temperaturze top¬ nienia 137^1390 ." ¦ * benzoesan 4-{2^hydiroksy-3H[4-/3-me:tylofenoksyme- tyio/^piperydyno]-ipropoksy}-6-m'etyiloindoliu o tem¬ peraturze topnienia 138—|140°C 4-{2-hydroksy-344-/24enzyiolksy1fenoksyimetylo/- -piperydyno]nproipolkisy}-iindol w^positaci oleju 4-{!2^hydox)iksy-3H[4-/4HbenzylokByifenolksymetylo/- -piperydyno]nprqpoksy}-indol o* temperaturze top¬ nienia 113°€ ' .. ¦ 4-/2,3^epoiksypropoksy/iinidolu i 4-/4Hbenzyiloksyfe- naksymetyflo/ipiperydyny 4-(2-hydroksy-3-t4Hfenoksymetylo-ipiperydyno/^pro- poksy]-2-piwaloiloksymetylo-indol o temperaturze topnienia 130—<132°CL 4-{:2^hydToksy-3i[4-/2Hmetolksyienoksyme!tylo/Hpipe- rydyno]-propoksy}^2-me)tyioindol o temperaturze topnienia 137—^138^0 4-{2whydroiksy-3-[4.-/2,5idiwumetyiofenoiksymet'ylo/- -piperydyno]Hprojpoksy}-indol o temperaturze top¬ nienia 153—il&5°C 5H[2-hydiroksy^3V4nfenoksymetylopiipeirydyno/-pro- poiksy]-indol o temperaturze topnienia 121^123°G 642^hyidroksy-13-/4Hfenoksyimetylopipexydyno/-pro- poksy]-indol o temperaturze topnienia 144—ili450C 443-/4-fenOksymetylopiperydyno/Hprotpoksy]Hindol o temperaturze topnienia 118—ill9°C 5n[3-/4-fenoksymetylppiperydyno]-ipropoiksyinindo(l o temperaturze to.pnienia 107—108°C 6-i[3-/4-fenoksymetylopiperydyno/-propoksy]-indol o temperaturze topnienia 123—|124°C^ 4i[2-hydiroksy-3-/4-fenoksymetylopiiperydyno/-pro- poksy]-2-etoksykarbonyloinjdol o temperaturze top¬ nienia 168—,170°C 4n[2-hydiroksy-3-/4nfenoksymetylopijperydyno/-pro- poksy]-indazol, o temjperaturze topnienia 142— —143°C '' • ¦ 4-{2Tihydiroksy-3-i[4-/2HCihlorofenoiksym1etylo/^pipe- rydyno]-propoiksy}-indazol o temperaturze' topnie¬ nia H54°iC , 4-{2-hyidrOksy-3H[4-/2-metyloLEenoksymetylo/npipe- rydyno]npropoksy}-indazol o temperatuirze toipnie¬ nia 127—|129°C 4-/{2-hydroksy-3H[4-/3-metylofenoksymetylo/-pipe- rydyno]Hpropoiksy}-indaiZol o temperaturze topnie¬ nia 158^159°C . 4-{2-hydroksy-3-l[4-/2-metoksyfenoksymetylo/^pipe- ryidyno]npropoksy}^injdaizol o temperaturze topnie¬ nia 151—153°C - 4H[2-hydroksy-l3-/4nfenoksymetyilopiperydyno/-pro- pO!ksy]-5^metyloiindazol o temperaturze topnienia .lQ6-,ii57°C 442^hyjdirolksy^3-/4Hfenolksymetyiopipeirydyno/-(piiHo- poksy]-6tmetyloindazoI o temperaturze toipnienia 152^153°C Chlorowodorek 3-acetoksymeitylo^4H[2-hydroksy-3- -/4-fenoksynietylopipeirydyno/-ppopoiksy]-indaizolu, o temperaturze topnienia 203—20 4°C 4H[2Hhydiroksy-3-/4-fenoksymetylopiiperydyno/npro- póksy]-7^metyloindazol, o temperaturze topnienia 132—135°C, 4^3-/4-fenoksyme(tylopiperydyno/-ipropoksy]Hinda- zol, o temperaiturze topnienia 160—il61°C, 4-(2-hydroksy-3-/4-fenoksymetylopiperydyno/7pro-17 poksy]-6-III-r!zed.ibujtyloiiindazo:l, topnienia 130—13^0. . 111 948 18 o temperaturze Zastrzezenie pat en t o w e Sposób wytwarzania nowych pochodnych ami- nopropanoilu o wzoirze oigóikiym 1, w którym Ri i R2 's3 jednakowe lub rózne i oznaczaja ikazdo— razowo atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, hyd- rolksyalkilowa, niizsza igrupe aikanoiloksyalkiloiwa albo igrupe —CO—Z, przy czym Z oznacza grupe wodorotlenowa, nizsza ,grupe alkoksylowa ailbo grupe o wizorze 4, w którym Rg i R7 sa jedna¬ kowe lutb rózine i oznaczaja kazdorazowo aitom wodoru, nizsza grupe alkilowa albo hydroksyal- kilowa, R3 oznacza atom wodoru albo grupe o wzorze —O—Rg, przy iczym Rg oznacza atom wo¬ doru, nizsza grupe alkanoilowa albo aroilowa, ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, niz¬ sza girupe alkilowa, nizsza alkoksylowa, alkoksy- karbonylowa, wodorotlenowa, -grupe alkiloltio, ni- tcryUowa, nitrowa albo trój#uotr(ometyilowa, R4 i R5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja kazdorazowo atom wodoru, chlorowca, grupe wodorotlenowa, benizyloiksydowa, nizsza grupe, alkilowa, niizsza al¬ koiksylowa, nizsza grupe alkilotio, karboksylowa, benzylokarbonylowa albo nizsza grupe a/lkoksykar- bonylowa, X i Y sa jednakowe lufb rózne i ozna¬ czaja kazdorazowo atom ajzotu albo grupe o wzo- 10 15 20 25 rze 5, przy czym R9 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa ewentualnie podstawiona grupa —O—R8, przy czym Rg ma wyzej podane zna¬ czenie, albo grupe —CO—Z, przy czym Z ma wyzej podane znaczenie, oraz' ich farmakologicz¬ nie dopuszczalnych -soli, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze ogólnym 2, w którym Ri—R5, i Y maja wyzej podane znaczenie i Rio oznacza atom wodoru albo grupe ochronna G, przy czym w przypadku indazolu zdolnego do tautomerii grupa ochronna G znajduje sie ewentualnie przy dru¬ gim atomie azotu, poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze ogólnym 3, w którym X ima wy¬ zej podane znaczenie albo jego reaktywna pochod¬ na i cyklizuje sie i potem w przypadku, gdy R3 oznacza grupe alkanoilowa albo ewentualnie pod¬ stawiona girupe aroilowa, ewentualnie estryfikuje sie grupe hydroksylowa oznaczajaca R3, albo w przypadku gdy Re oznacza atom wodoru, hydiro- lizuje sie grupe estrowa oznaczajaca R3 i ewen¬ tualnie obecna igrupe (zabezpieczajaca G odszcze- pia sie, albo w przypadku, gdy jedino- albo kilka grup Ri, R2 i R9 oznacza grupe hydroksymetyIo¬ wa to otrzymuje isie je redukujac girupe, alkoksy- karbonylowa albo hydrolizujac grupe alkanoilo- ksyimetylowa albo grupe metylowa otrzymuje sie redukujac grupe hydroksymetylowa, acylolksyme- tylowa albo grupe alkoksykarbonylowa i otrzy¬ mane zwiazki przeprowadza ewentualnie w ich farmakologicznie dopuszczalne sole, Ro H2—CN—CH2—N ' \-CN20-/ wzór 1 U7Y^t^?C f j-0-CH2-CM-CH2—N VcH2-0-/ ^f WZÓR 2111948 / OH WZ0R 3 N R7 WZGR 4 *9 WZ0R 5 DN-3, zam. 635/81 Cena 45 zl PL