TW591019B - Novel processes - Google Patents

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TW591019B
TW591019B TW091118058A TW91118058A TW591019B TW 591019 B TW591019 B TW 591019B TW 091118058 A TW091118058 A TW 091118058A TW 91118058 A TW91118058 A TW 91118058A TW 591019 B TW591019 B TW 591019B
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TW091118058A
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Keith Raymond Mulholland
Andrew R Ross
Graham Ralph Slater
Gillian Elizabeth Smith
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Smithkline Beecham Plc
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Description

591019
經濟部智慧財產局R工消费合作社印製 本發明相關於一種製備嘧啶酮化合物之方法。 WO 01/60805 (SmithKline Beecham pic)，在本 申請案優先權日之前尚未公開，揭示一族新的癌咬_ 化合物，其實質上係於N1位置被取代。 於WO 01/60805中所描述的嘧啶嗣化合物可抑制 與脂蛋白結合之填脂酶A；j(Lp-PLA2)之酵素活性，因 此預期可應用於治療，尤其是初級與第二級急性冠狀 動脈疾病，例如由動脈硬化，包括週邊血管動脈硬化 與腦血管動脈硬化，所引起。 數個此種嘧啶酮化合物之製備方法已示於ff〇 01/60805中，亦即該嘧咬酮核心之燒化反應。此方法 通常無法得到適當的產率，因為該嘧啶鲖核心之烧化 反應選擇性低。 本發明提供一種具特殊優势之方法，先前未曾揭 示，用以製備ff〇 01/60805中所述之嘧啶酮合物’以 及製備此種化合物之關鍵中間產物。
-3- 591019 A7 B7 五、發明說明（2) 依此，本發明第一個觀點便在於提供一種製備式 (I)化合物之方法： Ο
經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 其中： ^與Rb共同為（CH2)n，且η為3或4,以與嘧啶環上之 碳原子結合形成5元或6元環狀碳化合物； R1為選擇性被由素取代之节基； ‘ 其包含： (a)將式（II)化合物或其經保護之衍生物，與一溶於 惰性有機溶劑中之碎化試劑，在非水溶性催化劑存在 下進行反應， -4- 591019 〇
經濟部智慧財產局霣工消费合作社印製 A7 B7 五、發明說明（3) Η (II) 其中R1、以與Rb如式（I)所定義； (b) 將上述步驟（a)之產物與（三氟甲基磺基氧基）-醋 酸甲酯於惰性有機溶劑中反應；以及 (c) 將步驟（b)之甲酯進行鹼水解反應。 本發明方法之優點在於它可進行具選擇性的嘧啶 ’網核心烷化反應，使得式（I)化合物之合成過程不須 將中間酯類分離出。因此，本該方法具高產率與良好 效率之優點。 本發明之一實施例，該矽化試劑為 1，1，1，3, 3, 3,-六甲基二矽氨烷。 本發明之一實施例·，該非水溶性催化劑為糖精。 本發明之一實施例，該惰性有機溶劑為二氣甲
-5- 經濟部智慧財產局RX消费合作社印製 591019 A7 B7 五、發明說明（4) 燒。 本發明之一實施例，該步驟（C)之鹼水解步驟係 於酒精類溶劑中進行。該酒精類溶劑較佳為異丙醇。 本發明之一實施例，該步驟（C)係使用氫氧化鈉 水溶液而完成。 本發明之一實施例，該步驟（a)與（b)係於室溫與 回流溫度之間進行。該溫度較方便為20°C至60°C， 更佳為35t至451。 本發明之另一觀點為提供一種製備式（I)化合物 之方法，其中1^與Rb共同與嘧啶環上之碳原子結合形 成5元環狀碳化合物。 本發明之另一觀點為提供一種製備式（I)化合物 之方法，其中R1為選擇性被一個至三個氟原子取代之 τ基，較佳為4-氟苄基。 本發明之另一觀點為提供一種製備1-（羧基甲 基）-2-(4-氟笨硫基）-5, 6-三亞甲基嘧啶-4-酮之方 -6-
591019 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明說明（5) 法。 本發明之又一觀點在提供式（I)化合物。 使用於上述方法之式（II)化合物，係依流程圖1 製備。 流程圖1
由流程1所示：
Rc為Ch烷基，如甲基。式（V)為已知化合物，可以一 般方式製備。 如式（IV)之化合物可由式（V)之化合物依步驟（d) 而製得，經由在鹼如乙氧化鈉存在下，與硫化尿素反 應。步驟（d)亦可具優勢地在1,8-二雙環[5. 4.0]十
經濟部暫慧財產局貝工消费合作社印製 591019 A7 B7 五、發明說明（6) 一-7-烯（DBU)存在下，將乙進行回流反應而完成； 或是將1,2-二甲氧基乙烷（DME)進行回流反應而完 成。另一方法，步驟（d)亦可具優勢地在略咬 (piperidine)存在下，將甲苯/二甘醇二甲醚進行回 流反應而完成。 如式（II)之化合物可由式（V)之化合物依步驟（e) 而製得，其中R1如前所述，而L1為一離去基如鹵素 基，如氣、溴、碘或三氟基。較佳的情況為，該反應 係於鹼，如乙氧基鈉或碳酸鉀存在情況下，較佳尚於 有機溶劑如乙醇、二甲基甲醯胺或丙酮中進行，或是 在二級胺或三級胺鹼如二-異丙基乙胺存在下，於有 機溶劑如二氣甲烷中進行。另一方法為，步驟（e)亦 可具優勢地在氫氧化鈉與2-丙醇與水存在下進行，其 中L1為氣。 式（I)之中間產物可經由醯胺基形成反應轉變成 式（III)之最終化合物，如W0 01/60805所述。此種
-8- 591019 Α7 Β7 五、發明說明（7) 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 酸胺基形成反應為已知技術’請參賤如 Comprehensive Organic Synthesis 〇s 6,382-399 所 述’包括將酸化合物與胺化合物於·_ &有機溶劑中’ 在室溫環境下’於交聯試劑存在情死 、，一 下進行反應 01/60805中描述使用卜（3-二甲胗A T胺基内基）+乙基碳 二亞酿胺氣化氫⑽C)為交聯試劑，較佳於添加劑如 1-羥基苄基三唑，或〇-(7-吖基苄基三唑+基 Ν，Ν，Ν，Ν -四甲基尿素六氟磷酸酯（ΗΑΤϋ)，較佳有二 異丙胺存在。 現在’我們發現了-種更好的交聯試劑，先前並 未曾揭露。 依此，另-觀點中，本發明提供了—種㈣如式⑴！） 嘧咬酮化合物之方法 W0
-9· 591019 A7 B7 五、發明說明（8 ) n _ 1 X Ri/\s/\N/\Rb
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中： 1^與Rb共同與嘧啶環上之碳原子結合形成5元環狀碳 化合物； R1為4-氟苄基； R2為被NR5R6取代之Cu-3)烷基；或 尺2為1161:-(：(。-2)烧基，其中1^1:為含有？^原子之5元至 7元雜環基，且N可被Cu-6)烧基取代； R3與R4形成一 4-(4-三氟甲基苯基）苯基部分；以及 R5與R6可為相同或不同，係選自氫或燒其^ · 其包含： a)將式（I)化合物，其中R1、Ra與Rb如式（III)所 定義，或其經保護之衍生物，與一如式（VI)之 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 591019 A7 B7 五、發明說明（9) 胺類於惰性有機溶劑中反應 r2/N^（VI) 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 其中R2、R3、R4如式（III)所定義；該反應係於 0-笨並三唑-1-基-N,N,N，，N，-四甲基尿素四氟硼酸與 胺類鹼存在下進行。 本發明方法具有特殊優點，因為它提供了產物湘 當高的產率與純度。 _ 在一實例中，該惰性有機溶劑為二氣甲烷。 在一實例中，該胺類鹼為二-異丙基乙胺。 本發明之另一觀點係提供一種製備1-(Ν-(2-(二 乙基胺基）乙基）-N-(4-(4-三氟甲基苄基）苄基-胺基 幾基甲基）-2-(4-氟苄基）硫基一5, 6-三亞甲基嘧啶-4- 嗣，一 種式（III)化合物之方法 本發明更進一步提供一種製備式（III)化合物 之 -11- 591019 A7 B7 五、發明說明 方法’其包含下列步驟： (a)將式（11)化合物或其經保護之衍生物，其中R1、Ra 與Rb如式（III)所定義，與一溶於惰性有機溶劑中之 石夕化試劑，在非水溶性催化劑存在下進行反應； 〇
Η (II) 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 (b)將上述步驟（a)之產物與（三氟甲基磺基氧基）一醋 酸甲酯於惰性有機溶劑中反應；以及 (C)將步驟（C)所得之式（I)化合物，其中R1、Ra與Rt 如式（III)所定義，或其經保護之衍生物，與一如式 (VI)之胺類於惰性有機溶劑中反應 ^ .R3—R4 〆 V (VI) -12- 591019 A7 B7 五、發明說明（11 ) 其中R2、R3、R4如式（III)所定義；該反應係於0-苯 並三唑-1-基-N，N, Ν’，Ν’-四甲基尿素四氟硼酸與胺類 鹼存在下進行。 上述方法中所使用之式（IV)化合物亦可依文獻中 \ 所記載之方法，如 W0 00/66567 (SmithKline Beecham pic)，製備；該文獻附於參考資料中。 於此所指稱之術語“鹵素”，包括氟、氣、 溴、碘。 熟習此技藝人士皆可認知到，在合成式（I)或式 * (III)的任一步驟中，有必要保護其中一個或多個敏 感基團，以預防不希望的副反應。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 貝 X 消 费 合 作 社 製備式（I)或式（III)之化合物所使用之保護基可 為習用之保護基。例如，“Protective Groups in Organic Synthesis” Theodora W· Green 與 Peter G· M· ffuts 所著，第 2 版（John ffiley and Sons，1991) 一書中所揭露的，該書亦揭露移除此類基困之方法。 -13- 591019
五、發明說明（12) 不同的結晶條件會導致不同晶形的結晶產物產 生。本發明範疇包括製備所有多晶形式（III)化合物 之方法，以及因此得到所有新穎之多態樣 下列範例可詳細說明，但不侷限本發明範圍。係 使用下列縮寫：DCM :二氣甲烷；HMDS : ^，^。^，-六甲基二矽氨烷：”人：異丙醇；
Η TBTU : 0-苯並三唑-卜基-N，N，N’，Ν’-四甲基尿素 氟硼酸夂 四 訂 線 經濟部智慧財產局興工消费合作社印製 JLiL瘦基甲幕）-2-(4-氟节基硫基）- 5, 6-三亞甲基痛 -酮
A i) 5, 6-三亞甲基-2-硫尿嘧啶 硫尿素（14· 47公斤，188.24莫耳）於乙腈（298升） 中挽拌，並將乙基-2-0¾基叛酸環戊酯（20 ·〇2公斤， -14- 591019 A7 B7 五、發明說明（13) 125. 62莫耳）加入該混合物中，以乙腈（24升）清洗。 加入1,8-二唾雙環[5. 4.0]十一 -7-稀（23. 40公斤， 150. 63莫耳），並以乙腈（24升）清洗，所得之溶液加 熱至59至82°C，19. 5小時。冷卻至3°C後將乙腈倒 出，加入加工水（295升），並以加工水（19升）潤洗過 之濃鹽酸（13. 3公斤，131.18莫耳）調整pH值至1。 將該混合物於17°C攪拌30分鐘，之後以離心方式收 集固體物，以水（252升）清洗，並於42°C乾燥24小 時，得到白色固體如標題的化合物（14. 31公斤， 67.690 0^^1^(16 DMSO) δ 1.95 (2H，m)，2.50 .(2H，t)，2·70 (2H，t)，12·20 (lH，s)，12·6 (lH,s)。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 異 X 消 费 合 作 社 印 i i) 2-（4-氟τ基硫）- 5, 6-三亞甲基0-4-銅 5, 6-三亞甲基-2-硫尿嘧啶（4. 75公斤，40.01莫 耳）、碳酸鉀（100% 7· 58公斤，54.81莫耳）與碘化鉀 -15- 591019 A7 B7 五、發明說明（14) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 X 消 费 合 作 社 印 (0· 66公斤，4· 00莫耳），於乙腈（128升）中攪拌。加 入4-氟苄基氣（6. 15公斤，42. 11莫耳），並以乙腈（7 升）潤洗。將該混合物加熱進行回流反應（54°C)1小 時，之後再加入碳酸鉀（100% 1.00公斤，7. 23莫 耳）。繼續回流2小時，直至HPLC上顯示反應完全。 冷卻至18°C，加入加工水，並以加工水（7升）潤洗過 之濃鹽酸（5. 58公斤，55. 04莫耳）調整pH值至1。該 反應容器器壁係以加工水（7升）潤洗，該漿液於25°C 攪拌30分鐘。pH值繼續以濃鹽酸（4.0公斤，39.45 莫耳）再調整至2。所得之漿液攪拌10分鐘，之後以 過濾方式收集該固體，並以水清洗（2x68升），並於 45 - 55°C乾燥41.5小時，得到白色固體如標題的化合 级(9.80公斤，86.59〇。111陬趴(16麗80)3 1.95 (2H,m), 2.60 (2H, t), 2.78 (2H, t), 7.12 (2H, t), 7.44 (2H, t), 12.50 (1H, s) 〇
訂· 線
-16- A7 B7 591019 五、發明說明（15) iii) 1-（羰基甲基）-2-（4-氟节基硫基）-5, 6-三亞甲基 嘴咬-4-嗣 將2-（4-氟苄基硫）- 5, 6-三亞甲基嘧啶-4-酮（50 克）與糖精（〇· 5克）注入錐形瓶中。之後加入DCM(250 毫升）於該懸浮液中，並加熱至回流。緩緩加入六甲 基二矽烷（HMDS)(22.8毫升）並攪拌1小時30分鐘。 之後將（三氟甲基碾氧基）-醋酸甲酯溶液（約68克， 1.5當量，溶於50毫升DCM中）一部份一部份於10分 鐘内加入。殘餘的（三氟甲基氧基）-醋酸甲酯溶液 以DCM(10毫升）沖洗下。該溶液之後回流10小時。 將該棕金色溶液，於25分鐘内，加入含有IPA(500 毫升）與10% v/v氫氧化鈉（250毫升）之錐形瓶中。繼 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 續授拌35分鐘之後，該溶液以HPLC分析，之後再加 水（375毫升）。待該二相層分離，有機層以10%氫氧 化鈉（250毫升）萃取。在冷卻至20-25°C前將殘餘的
DCM/IPA由結合之水相層中真空移除。之後調整pH -17- 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 591019 Α7 Β7 五、發明說明（16) 值，使用5M HC1 (約200毫升）在15分鐘内調整至pH 1-3，並將溫度維持於20-25°C。所形成之固體物以過 濾方式取出，並以2倍水（1000毫升）清洗，再以2倍 甲苯（1000毫升）清洗，並於40°C真空乾燥，產生白 色固體如標題的化合物41.8克（69%)。WNMiKde DMSO) δ1·95 (2H，m)，2·57 (2H，t)，2.85 (2H，t)，4·4 (2H，s)，4·7 (2H，s)，7.15 (2H，dd)，7·45 (2H，dd)，〜13·6 (1H, vbrs)。
路徑B i) 5, 6-三亞甲基-2-硫尿嘧啶 乙基-2-酮基羧酸環戊酯（350克，2. 24莫耳）、 硫尿素（99% 162克，160.4克，2. 11莫耳）與嘧啶 (99% 210 克，207.9 克，2·44 莫耳）於甲笨（3· 15 升） 中攪拌，並加熱至回流1.5小時，共沸移除水(理論 移除0.06倍體積），之後部分溶劑（875毫升）以蒸餾
-18- 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 591019 A7 B7 五、發明說明（17) 方式於L 5小時内移除。該混合物冷卻至80°C，並加 入diglyme( 1. 23升）。所得之混合物再度加熱至回流 (瓶内溫度120°C )24小時，共沸移除水（理論移除0· 1 倍體積）。將該混合物冷卻至室溫，並將濃鹽酸（350 毫升，1倍艎積）加入水中（3.5升，10倍體積）。所 得之混合物攪拌4小時，之後過濾並分離出固體物， 以水清洗（2. 8升）。所得固體物於45°C真空乾燥，產 生淡粉紅色固體如標題的化合物41.8克（319克， 90%)。WNMIKde DMSO) δ1·95 (2H，m)，2·50 (2H，t)， 4 2·70 (2H，t)，12·20 (4Η, s)，12·6 (lH，s)，。 ii) 2 -（4-氟苄基硫5, 6-三亞甲基嘧啶-4-酮 5, 6-三亞曱基-2-硫尿嘧啶（4. 75公斤，40. 01莫 耳）、碳酸鉀（100% 7.58公斤，54.81莫耳）與碘化鉀 (0· 66公斤，4· 00莫耳），於乙腈（128升）中攪拌。加 入4-氟苄基氣（6. 15公斤，42. 11莫耳），並以乙腈（7 -19-
591019 A7 B7 五、發明說明（18) 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 升）潤洗。將該混合物加熱進行回流反應（54°C)1小 時，之後再加入碳酸鉀（100% 1. 00公斤，7. 23莫 耳）。繼續回流2小時，直至HPLC上顯示反應完全。 冷卻至18t：，加入加工水，並以加工水（7升）潤洗過 之濃鹽酸（5, 58公斤，55. 04莫耳）調整pH值至1。該 反應容器器壁係以加工水（7升）潤洗，該漿液於25°C 攪拌30分鐘。pH值繼續以濃鹽酸（4.0公斤，39.45 莫耳）再調整至2。所得之漿液攪拌10分鐘，之後以 過濾方式收集該固體，並以水清洗（2x68升），並於 45 - 55°C乾燥4K5小時，得到白色固體如標題的化合 叙（9.80公斤，86.59〇。1抓服（(16麗30)5 1.95 (2H，m)，2.60 (2H，t), 2.78 (2H，t)，7·12 (2H, t)， 7·44 (2H，t)，12,50 (lH，s)。 -20- 1 i i) 1 -（擬基甲基）-2-（4-氟节基疏基）-5, 6-三亞甲基 哺咬-4-明 591019 A7 五、發明說明（19) 如同上述路徑A之步驟（iii) 範例 (二甲基胺基）乙基）-N-〔4-U-三氟甲其节等V 基甲基）-2-（4-氤爷基）硫一二亞 基嘧咬-4-酮（第2型） 4 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 11^(4-三氟甲臬窄D苯f8& 將5%附於碳上之鈀，58型，50% paste (0· 94公 磚 斤，0· 22莫耳Pd)，加入含有4-溴基苯甲醛（3· 34公 斤，17.69莫耳）、4-氟基甲基苄基溴酸（3· 5〇公斤， 18.06莫耳），與碳酸鈉（乂75公斤，3538莫耳）之加 工水（36升）混合物中。將異丙醇（36升）加入所得混 合物令，並加熱回流（80-83t)至約2· 5小時。將催 化劑以矽藻土（1· 5公斤）自熱懸浮液中過濾移除。該 石夕藻土床以熱丙醇（7〇°c , 1 〇升）/水（1 〇升）清洗，之 訂 線 -21- 591019 A7 B7 五、發明說明（2〇) 後將濾液與洗液合併，並冷卻至23°C，加入加工水 (18升），該混合物於20-25°C攪拌17. 5小時。固體 產物以過濾收集，並以加工水清洗（lx 27升，2x 18 升），並於39°C乾燥24小時，得到白色如標題產物 (3· 78 公斤，85¾)。MNMRCCDCls) δ 7· 75 (4H，s), 7·78 (2H，d)，7.98 (2H,d)，10.10 (1Η，s)。 ii) N-（2-（二乙基胺基）乙基）- 4-（4-三氟甲基芣基） 笨甲胺 N，N-二乙基乙二胺（2· 50公斤，21. 12莫耳），加 入4-（4-三氟甲基苄基）苯甲醛（3.54公斤，14·08莫 耳）之甲苯溶液（21升）中，並以甲苯（14升）潤洗並攪 拌。將該混合物於17-21°C攪拌96小時。將該溶液移 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 至含有5%鈀或鋁（0.213公斤，0.11莫耳Pd)之氫化 反應容器中，並以甲苯（37升）潤洗。該混合物係於 19_27°C，50psig氫氣環境下進行氫化反應，直至沒 有氫氣被消耗掉。將催化劑以矽藻土（0.5公斤）過濾 -22- 591019 A7 B7 五、發明說明（2i) 移除，該矽藻土床以甲苯（14升）清洗。合併之濾液與 洗液係以加工水（18升）清洗，之後係於2〇-80°C下真 空蒸餾移除甲苯，得刭普色油狀如標題產物（4. 96公 斤，97· 3%)。AMRCCDCla) δ 1· 01 (6H，t)，2· 52 (4H，q), 2·58 (2H，t)，2·70 (2H，t)，3·86(2Η， s) , 7.42 (2H, d) ,7.43 (2H, d) , 7. 68 (4H, s) 〇 iii) 1~(N-（2-（二甲基胺基）乙基）-N-（4-（4-三氟甲 基._本基）下基）-胺基獄基甲基）-2-（4-氟节基）硫基- 5, 6-三亞甲基喊咬-4-酮（第2型） 溶於二氣甲烷（Π5毫升）之1-(羰基甲基）-2-（4- 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 氟基苄基硫基）-5,6-三亞甲基嘧啶-4-酮（15.00克， 0.0447莫耳）懸浮液，以n，N-二異丙基乙胺（8· 20毫 升，0.0469毫莫耳）處理，之後再以溶於二氣甲烷（25 毫升）之N-(2-(二乙胺）以基）-4-(4_三氟甲基苄基）笨 -23- 591019 經濟部智慈財產局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明說明（22) 甲胺（15· 09克，0· 0426莫耳）處理。之後加入0-苯並 三唑-卜基-N，N，N，，N，-四甲基尿素四氟硼酸（TBTU) (15.05克，0.0469毫莫耳），並加入DCM(25毫升）潤 洗漏斗。所得之混合物係於20-29°C攪拌4小時，直 到以HPLC檢測反應完全為止。該反應混合物以水 (225毫升）、5%碳酸鈉溶液（225毫升），以及水（225 毫升）清洗。有基層加熱至回流溫度（38-39°C )，並估 計可收集75毫升的蒸餾液。注入甲醇（150毫升），並 繼續蒸餾（4卜60°C )，直到總理論值325毫升收集為 止。將該溶液冷卻至5。(：，並於1-5°C攪拌1小時。 將粗產物過濾，並以5eC冰甲醇（3x40毫升）清洗，之
I 後再於45°C真空乾燥21小時，得到白色固體如標題 產物（4. 96 公斤，97· 3¾)。v max (Nu jol) 3662， 3392， 1660， 1633， 1617, 1609， 1564， 1509, 1487, 1426， 1325， 1220， 1200， 1158， 1118， 1070， 1025, 1015, 1005, 987, 962, 951, 868, 844, 824, 778,
-24- 591019 A7 B7 五、發明說明（23) 759，747，613，568，485 cm 1 〇 範例3 1 -（N-(2-(二甲基胺基）乙基）-N-(4-(4-三氟甲基茉基） 苄基）-胺基羰基甲基）-2-（4-氟苄基）硫基-5, 6-三亞 甲基嘧啶_4-酮（第1型） 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 X 消 费 合 作 社 印 將範例2(第2型）之粗產物（26.0公克，0.0367 莫耳）攪拌於乙酸異丙酯（156毫升）中，並加熱至回流 (88°C)。所得溶液冷卻至86°C，並於真空下以燒結漏 斗過濾。該燒結漏斗之後以乙酸異丙酯（13毫升）清 洗。該濾液加熱回流並於大氣壓力下蒸餾，直到收集 到65毫升蒸餾液為止。該溶液冷卻至25t，以標題 化合物（壁1型）為晶種（0· 050克）。該溶液係於2卜 22°C下攪拌20小時，期間產生結晶過程。將所得懸 浮液過濾，並以乙酸異丙酯（3x30毫升）清洗，並於 -25- 591019 A7 B7 五、發明說明（24) 45t：真空乾燥23小時，得到白色固體如標題產物4 1 型）（24· 92 公斤，88%)。WNMRCCDCls 廿 ca· 1· 9:1 rotamer 混合物）δ0·99 (6H，t), 2.10(2H，m), 2·5〇 (4H,q), 2.58/2.62 (2H, 2 x t) , 4. 93(2H, s), 6·95 (2H，m)，7·31 (2H，d)，7·31/7·37(2Η, 2 x m) , 7.48/7.52 (2H, d) , 7.65 (2H, m) , 7.72 (2H，m) ;MS(APCI)(M+HX667; mpl25t：(DS(>^_ tr 稱吸熱hv max (Nujol) 1657，1636，1615，1511， 1493，1421，1399，1327，1280，1233，1195，1182, 1166，1156，1109，1069，1017，1006，988，965, 1 ο 6 7 線
經濟部智慧財產局RX消费合作社印製 例 範 基 乙 基 胺 基 乙 基 甲 氟 三 基 甲 基 绫 基 胺 I \ly 基 苄 \ly 基 笨 基 硫 基 苄 氟
2i I 591019 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明說明（25) 三亞甲基嘧啶-4-酮（第1型）再結晶 將依照W0 01/60805範例3(a)製備之卜（N-(2-(二甲基胺基）乙基）-N-（4-（4-三氟甲基苄基）基）-胺基羰基甲基）-2-（4-氟苄基）硫基-5, 6-三亞甲基嘧 啶-4_酮（第1型）（260.02公克，0.39莫耳）攪拌 於乙酸異丙酯（900毫升）中，將攪拌中之懸浮液加熱 至得到澄清溶液（75°C) 〇所得溶液冷卻至室溫，並攪 拌18小時。將所得溶液過濾，分離出之固體以乙酸 異丙酯（3x1000毫升）。該固體於過濾床上乾燥20分 鐘，之後於35°C減壓（5mm Hg)乾燥46小時。乾燥後 的固體通過一孔隙為500微米之篩網以除去大塊物， 得到淡黃色固體如標題產物（246.26公斤，94.7%)。 jNMRiXDCh，ca.l.9:l rotamer 混合物）δ0·99 (6Η, t), 2. 10(2H,m), 2.50 (4H,q), 2.58/2.62 (2H, 2 x t) , 4. 93(2H, s) , 6.95 (2H, m) ,7.31 (2H, d) , 7.31/7.37(2H, 2 x m) , 7.48/7.52 (2H, d), -27-
591019 A7 B7 五、發明說明（26) 7.65 (2H, m) , 7.72 (2H, m)； MS(APCI)(M+H) + 667; mp 126°C(DSC-非對稱吸熱） 氟曱基苯基）T基)-胺基羰基甲基)-2-(4-氟苄基）硫基-5,6-三亞甲基嘧啶-4·酮（第1型）比1-(Ν-(2-(二乙基胺 基）乙基）-N-(4-(4-三氟甲基苯基）苄基）-胺基羰基甲基)-2-(4-氟苄基)硫基·5,6-三亞甲基嘧啶-4-酮（第2型）在熱 訂 動力學上更穩定 線 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製

Claims (1)

  1. 591019
    A8 / Ψ \ C8 D8 六、申請專利範ί 專利申請案第91118058號 ROC Patent Appln. No.91118058 修正後無劃線之申請春利範圍中文本一附件(二) Amended Claims in Chinese - Enel. (II) 5 (民國93年Γ月i曰送呈） (Submitted on March ζ , 2004) 1. 一種製備式(I)化合物之方法：
    其中： 1^與Rb共同為（CH2)n，且η為3或4，以與嘧啶環上 之碳原子結合形成5元或6元環狀碳化合物； 15 R1為選擇性被鹵素取代之节基； 其包含： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (a)將式（II)化合物或其經保護之衍生物，與一溶於惰 性有機溶劑中之碎化試劑，在非水溶性催化劑存在 下進行反應， 〇
    -29 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 91372B-接 六 申請專利 範圍 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 :b R、R、Rb如式(I)所定義； 將上述步驟⑷之產物與(三氟甲基續基氧 甲6曰於惰性有機溶劑中反應；以及 A 2. I*將步驟_得之fSI進行驗水解反應。 〇申凊專利範圍第1項 ^ , 3山，3,3,3，·六甲基：嫩/ 抑化試劑為 .=請翻_第丨項或第2項之方法 洛性催化劑為糖精。 /、〒該非水 4·如申請專利範圍第丨 有機溶劑為二氯甲烧。項方法，其中該惰性 關第1項或第2項之方法，其中該步驟 ()之鹼水解步驟係於酒精類溶劑中進行。6. 專利範圍第5項之方法，其中該酒精類溶劑為 7·如中請專圍第i項或第2項之方法，其中該步驟 (c)係使用氳氧化鈉水溶液而完成。 8. 如申請專利範圍第i項或第2項之方法，其中該步驟 (句與(b)係於室溫與回流溫度之間進行。 9. 如申請專利範圍第i項或第2項製備式⑴化合物之方 法，其中^以同與料環上之碳科結合形成5 元環狀碳化合物。 瓜如申請專利範圍第i項或第2項製備式⑴化合物之方 法，其巾R1為選擇性被-個至三個氣原子取代 基。 酉皆酸 訂 30 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 591019 A8 B8 C8 _D8_ 六、申請專利範圍 11. 如申請專利範圍第10項製備式(I)化合物之方法，其中 R1為4-氟苄基。 12. 如申請專利範圍第1項或第2項之方法，係用於製備 1-(叛基甲基)-2-(4-氟节基硫)-5,6-三亞甲基喊嘴-4-弼。 5 13. —種製備式(III)化合物之方法： 〇
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中： 10 Ra與Rb共同與嘧啶環上之碳原子結合形成5元環狀碳 化合物； R1為4-氟苄基； R2為被NR5R6取代之C(1_3)烷基；或 R2為Het_C(0_2)烷基，其中Het為含有N原子之5元至 15 7元雜環基，且N可被C(1_6；l烷基取代； R3與R4形成一 4-(4-三氟甲基苯基）苯基部分；以及 R5與R6可為相同或不同，係選自氫或C(1_6)烷基； 其包含： (a)將式(I)化合物， 20 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 591019 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 Χχ 、s/^N/^Rb ΧΗ2 Υ 〇Η (I) 其中R1、Ra與Rb如式(III)所定義，或其經保護之衍生 物，與一如式(VI)之胺類於惰性有機溶劑中反應， ,R3—R4 (VI) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R2、R3、R4如式(III)所定義；該反應係於〇-苯並 三唑-1-基-N，N，N’，N’-四曱基尿素四氟硼酸與胺類鹼存 10 在下進行。 14. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該惰性有機溶劑 為二氯曱烧。 15. 如申請專利範圍第13或14項之方法，其中該胺類驗 為二-異丙基乙胺。 15 16.如申請專利範圍第13或14項之方法，其係用於製備 1 -(N-(2-(二乙基胺基）乙基)-N-(4-(4-二氣甲基苯基）下 基-胺基幾基曱基)-2-(4-氟节基）硫基-5,6-二亞曱基。密 咬-4-酮。 32 -
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0208280D0 (en) * 2002-04-10 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
SI21507A (sl) 2003-05-16 2004-12-31 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Postopek za pripravo spojin z ace inhibitornim delovanjem
US20080090852A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Colin Andrew Leach Bicyclic Heteroaromatic Compounds
US7705005B2 (en) * 2006-10-13 2010-04-27 Glaxo Group Limited Bicyclic heteroaromatic compounds
US20080090851A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Colin Andrew Leach Bicyclic Heteroaromatic Compounds
KR101730290B1 (ko) 2007-05-11 2017-04-25 토마스 제퍼슨 유니버시티 신경변성 질환 및 장애의 치료 및 예방 방법
KR101563753B1 (ko) 2007-05-11 2015-10-27 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 피부 궤양의 치료 방법
US8962633B2 (en) 2007-05-11 2015-02-24 Thomas Jefferson University Methods of treatment and prevention of metabolic bone diseases and disorders
US8637524B2 (en) 2009-07-28 2014-01-28 Auspex Pharmaceuticals, Inc Pyrimidinone inhibitors of lipoprotein-associated phospholipase A2
AR081399A1 (es) 2010-05-17 2012-08-29 Glaxo Group Ltd Proceso para preparar un compuesto de pirimidinona, compuestos intermediarios en dicho proceso y procesos para repararlos.
WO2012076435A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Glaxo Group Limited Pyrimidinone compounds for use in the treatment of diseases or conditions mediated by lp - pla2
JP2013545792A (ja) 2010-12-17 2013-12-26 グラクソ グループ リミテッド 眼疾患の処置および防止方法
WO2012129792A1 (zh) * 2011-03-30 2012-10-04 中国科学院上海药物研究所 嘧啶酮类化合物、其制备方法及药物组合物和用途
CN103619831B (zh) 2011-06-27 2016-05-04 中国科学院上海药物研究所 唑类杂环化合物、其制备方法、药物组合物和用途
TW201321382A (zh) 2011-07-27 2013-06-01 Glaxo Group Ltd 化合物
AU2012289492B2 (en) 2011-07-27 2016-02-04 Glaxo Group Limited 2,3-dihydroimidazo[1,2-c] pyrimidin-5(1H)-one compounds use as Lp-PLA2 inhibitors
CN102924290A (zh) * 2012-09-25 2013-02-13 同济大学 一种darapladib中间体的合成方法
EP2948452B1 (en) 2013-01-25 2017-08-09 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited 2,3-dihydroimidazol[1,2-c]pyrimidin-5(1h)-one based lipoprotein-associated phospholipase a2 (lp-pla2) inhibitors
US9296755B2 (en) 2013-01-25 2016-03-29 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 3,4-dihydro-1H-pyrimido[1,6-a]pyrimidin-6(2H)-one compounds and their therapeutic applications
KR20150108896A (ko) 2013-01-25 2015-09-30 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 Lp-pla2의 억제제로서의 비시클릭 피리미돈 화합물
WO2015087239A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of darapladib and its intermediates
WO2015092687A2 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the purification of darapladib
WO2016012917A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2
WO2016012916A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2
CA3156783A1 (en) 2019-11-09 2021-05-14 Yun Jin Tricycle dihydroimidazopyrimidone derivative, preparation method thereof, pharmaceutical composition and use thereof
CN115304620A (zh) 2021-05-07 2022-11-08 上海赛默罗生物科技有限公司 嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4095804B2 (ja) * 2000-02-16 2008-06-04 スミスクライン ビーチャム ピー エル シー Ｌｄｌ−ｐｌａ２阻害剤としてのピリミジン−４−オン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
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WO2003016287A2 (en) 2003-02-27
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US20040242875A1 (en) 2004-12-02
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