CN1706847B - 制备10α-[4＇-（S,S-二氧代硫代吗啉-1＇-基)]-10-脱氧-10-二氢青蒿素的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种制备10α-[4′-(S，S-二氧代硫代吗啉-1′-基)]-10-脱氧-10-二氢青蒿素(1a)的新的一步法，该方法是在-30℃-+20℃的温度范围内，使式(1b)化合物，其中X为卤原子，与硫代吗啉二氧化物进行反应。

Description

制备10α-[4＇-(S,S-二氧代硫代吗啉-1＇-基)]-10-脱氧-10-二氢青蒿素的方法
技术领域
本发明涉及用于制备10α-[4′-(S，S-二氧代硫代吗啉-1′-基)]-10-脱氧-10-二氢青蒿素的新的改进方法。
背景技术
WO-A-03/076446公开了下式的二氢青蒿素的多种C-10取代衍生物
Figure S05179278320050714D000011
其中R1和R2可为任选包含杂原子部分的多种有机基团，X为例如S、S(＝O)、PR3、P-O-R3或P-N(R4)-R3的基团，R3和R4也为有机基团，并且Z为氧、硫或NR5基，R5也为有机基团。
WO-A-00/04024公开了另外的通式(1)的二氢青蒿素的C-10-取代衍生物
其中Y为卤原子、任选取代的环烷基、芳基、C-键合的杂芳基或杂环烷基，或为NR1R2基团，其中R1为氢或任选取代的烷基、链烯基或炔基，且R2为任选取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基或芳基烷基，或R1和R2与相邻的氮原子一起为任选取代的杂环基或衍生自任选取代的氨基酸酯的氨基。
WO-A-03/076446和WO-A-00/04024中描述的这些化合物在治疗寄生虫感染，例如疟疾、新孢子虫病或球虫病中是有效的。
在WO-A-00/04024中也提及了作为通式(1)化合物的10α-[4′-(S，S-二氧代硫代吗啉-1′-基)]-10-脱氧-10-二氢青蒿素(1a)。
WO-A-00/04024描述了通式(1)化合物的合成：使式(2)的二氢青蒿素
Figure S05179278320050714D000022
其中Q为氢原子或三甲基甲硅烷基，与卤化试剂反应，形成其中Y为卤原子的式(1)化合物，随后与式YMgX的格氏试剂反应，其中X＝卤素，或与通式HNR1R2的胺反应。
在WO-A-00/04024中描述了10α-[4′-(S，S-二氧代硫代吗啉-1′-基)]-10-脱氧-10-二氢青蒿素(1a)的制备，是从式(2a)的二氢青蒿素和式(3)的硫代吗啉开始的。根据实施例3(a)、3(b)、6和7，二氢青蒿素(2a)首先与氯代三甲基硅烷反应，然后与溴代三甲基硅烷反应，然后加入3当量的硫代吗啉，以形成式(4)化合物。分离出式(4)化合物作为中间体。两个反应均在0℃至室温范围内的很低温度下进行。随后氧化式(4)化合物，提供了式(1a)的目标化合物，NMO意为4-甲基吗啉N-氧化物，和TPAP＝过镣酸四丙基铵。
该合成的缺点是它为两步法，并且必须使用3当量的昂贵硫代吗啉原料。
发明内容
因此，本发明的目的是提供一种制备10α-[4′-(S，S-二氧代硫代吗啉-1′-基)]-10-脱氧-10-二氢青蒿素(1a)的改进方法。
令人惊奇地，可从10-卤代-10-脱氧-10-二氢青蒿素(1b)和硫代吗啉氧化物(3)以一步法来制备10α-[4′-(S，S-二氧代硫代吗啉-1′-基)]-10-脱氧-10-二氢青蒿素(1a)。
本发明提供了一种制备10α-[4′-(S，S-二氧代硫代吗啉-1′-基)]-10-脱氧-10-二氢青蒿素(1a)的方法，该方法的特征在于在-30℃到+20℃的温度范围内，使式(1b)化合物
Figure S05179278320050714D000032
其中X为卤原子，与式(3)的硫代吗啉二氧化物反应。
Figure S05179278320050714D000041
该方法具有一个步骤。其优良的可实施性令人意外地表现在几个方面：
众所周知，由于砜基的吸电子效果，硫代吗啉二氧化物是比硫代吗啉明显更弱的亲核试剂。因此，使用硫代吗啉二氧化物的亲核取代反应比使用硫代吗啉需要明显更高的反应温度(参见，例如，J.L.Johnson，L.M.Werbel，J.Med Chem.1983，26，185-194)。但是，同时从文献中已充分地公知，由于过氧基的热稳定性，式(2)的二氢青蒿素和结构上与之相关的化合物在受热过程中会分解(参见，例如，A.J.Lin，A.D.Theohanrides，D.L.Klayman，Tetrahedron 1986，42(8)，2181-4；X.D.Luo，H.J.C.Yeh，A.Brossi，J.L.FLippen-Anderson，R.Gilardi，Heterocycles 1985，23(4)，881-7)。由于结构相似性，从所期望的产物中除去在该方法中产生的分解产物是困难的。因此，为了防止分解产物的形成，应避免高反应温度。这将需要更长的反应时间。
但是，在较低温度的更长反应时间的情况下，诸如式(5)和(6)化合物的副产物的形成增多是可以预料到的，这已经描述在文献中(参见，R.K.Haynes，H.Chan，M.Cheung，S.T.Chung，W.Lam，H.Tsang，A.Voerste，I.D.Williams，Eur.J.Org.Chem.2003，2098-2114)。
Figure S05179278320050714D000043
因此，式(1b)的二氢青蒿素衍生物与式(3)的硫代吗啉二氧化物在低温下发生反应，且没有显著地形成副产物是令人惊奇的。
硫代吗啉二氧化物是可市售购得的试剂。
在根据本发明的方法中，所用试剂是式(1b)化合物，其中X为卤原子，优选为氯或溴，特别是氯。
根据WO-A-00/04024，可预先原位形成式(1b)化合物，并且不需要分离。为了制备的目的，式(2)的二氢青蒿素可与卤化试剂进行反应。合适的卤化试剂是二乙基氨基硫三氟化物、氯代三甲基硅烷、溴代三甲基硅烷、碘代三甲基硅烷、HCl、HBr或HI。
在CaCl2存在下，式(2)的二氢青蒿素更优选与HBr气体，或特别优选与HCl气体进行反应。HBr和HCl气体是价格低廉且易于得到的试剂。
或者，如WO-A-00/04024中所描述的，代替式(2)的二氢青蒿素，起始原料也可为在10-位上被三甲基甲硅烷基保护的衍生物，并可与卤化试剂进行反应。
为了提高收率和避免副产物，除去反应中形成的水是有利的。这可通过使用分子筛或干燥剂如MgCl2、CaCl2、LiCl、Na2SO4、MgSO4或CaSO4来合适地进行。已发现可使用1-20当量，优选1-5当量，更优选2-3当量的干燥剂。
化合物(1b)的原位形成是在-30℃-+20℃，优选在-20℃-+10℃和特别是在-10℃-0℃的温度范围内进行。
已发现在极性非亲核溶剂中，优选在卤化脂族或芳族烃中，特别是在氯化脂族或芳族烃中进行该反应是有益的。例如，可使用氯苯。特别优选二氯甲烷。
在原位形成的式(1b)化合物与硫代吗啉二氧化物的创造性反应中，典型地可使用1-3当量的硫代吗啉二氧化物。然而，使用明显小于3当量的硫代吗啉来进行反应也是有利的。优选是使用1-2.5，更优选1-2.2和特别是2当量的硫代吗啉二氧化物。这导致了对副反应的最佳抑制。
式(1b)化合物的创造性反应是在-30℃-+20℃，优选在-20℃-+10℃和特别是在-10℃-0℃的温度范围内进行。
典型地，反应是在与式(1b)的起始原料的原位制备相同的溶剂中进行。
已发现，为了清除式(1b)化合物与硫代吗啉二氧化物在反应中产生的HX，其中X＝卤素，优选氯或溴，在比硫代吗啉二氧化物更强的辅助碱存在下进行反应是有益的。这种措施可允许最小量的硫代吗啉二氧化物。通常地，使用1当量的辅助碱。优选使用胺，例如吡啶或三乙胺。特别优选使用三乙胺。己惊奇地发现，当使用辅助碱时，式(5)的消除产物的形成并没有增加。
根据本发明的方法可典型地以如下方式进行：在上述的反应温度下，将溶解于优选与溶解化合物(1b)的溶剂相同的溶剂中的硫代吗啉二氧化物和辅助碱的溶液，加入到原位制得的通式(1b)化合物的溶液中。在合适的持续搅拌后，将各相分离。通过常规处理方法，例如蒸馏和重结晶，可从有机相中得到所期望的10α-[4′-(S，S-二氧代硫代吗啉-1′-基)]-10-脱氧-10-二氢青蒿素(1a)产物。重结晶优选在醇，更优选是甲醇、乙醇、丁醇或特别地为异丙醇中进行。
通过根据本发明的方法，也可得到10α-[4′-(S，S-二氧代硫代吗啉-1′-基)]-10-脱氧-10-二氢青蒿素(1a)的盐。这包括化合物(1a)与合适的有机或无机酸反应可得到的任何盐。优选的盐是通过无机酸例如HCl或HBr与氮的质子化作用而得到的。
实施例1：
10α-[4′-(S，S-二氧代硫代吗啉-1′-基)]-10-脱氧-10-二氢青蒿素(1a)的制备
在-10℃下于70分钟内，向60g式(1b)化合物(具有98.4重量％的含量，相当于211mmol)和37.7g CaCl2粉末(366mmol)在800ml CH2Cl2中的悬浮液中引入大约26g HCl气体(722mmol)。
反应过程最初是放热的，从而使得在用-10℃夹套冷却的情况下，内部温度升高到-4℃。引入HCl气体直至在计泡器中可以观察到渗入。继续搅拌混合物15分钟，随后氮气流通过反应器达85分钟，以置换过量的HCl气体。
然后，在-5℃--10℃下于50分钟内，将56.9g硫代吗啉二氧化物(具有98重量％的含量，相当于422mmol)和23.5g三乙胺(具有98重量％的含量，相当于232mmol)的溶液加入到200ml CH2Cl2中。
混合物在-5℃下继续搅拌2小时后，在+6℃下加入500ml水。温热到室温后，移出有机相(下层)并每次用100ml CH2Cl2萃取水相两次。在减压下除去合并的有机相的溶剂。然后，加入435g异丙醇，并在50℃下溶解残留物。在1小时内将混合物冷却到20℃，并在该温度下继续搅拌3小时。然后滤出固体(33.1g)并在60℃下再次溶解于248.4g异丙醇中。在1小时内冷却到20℃并在20℃下继续搅拌3小时后，滤出无色固体。得到了27.4g(32.1％)10α-[4′-(S，S-二氧代硫代吗啉-1′-基)]-10-脱氧-10-二氢青蒿素(artemisone)(通过HPLC分析，为100重量％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝5.26(s，1H)，4.20(d，J＝10.3Hz，1H)，3.46-3.18(m，8H)，2.62-2.54(m，1H)，2.36-2.28(m，1H)，2.02-1.20(m，9H)，1.35(s，3H)，1.06-0.92(m，1H)，0.93(d，J＝6.0Hz，3H)，0.78(d，J＝7.1Hz，3H)。

Claims (15)

1.制备10α-[4′-(S，S-二氧代硫代吗啉-1′-基)]-10-脱氧-10-二氢青蒿素(1a)的方法，其特征在于在-30℃-+20℃的温度范围内，式(1b)的化合物
Figure F200510079278301C00011
其中X为卤原子，与式(3)的硫代吗啉二氧化物进行反应
Figure F200510079278301C00012
2.根据权利要求1的方法，其特征在于使用其中X为氯或溴的式(1b)化合物。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于式(1b)化合物是原位形成的，并在根据权利要求1或2的反应之前未进行分离。
4.根据权利要求3的方法，其特征在于式(1b)化合物是通过式(2)化合物
Figure F200510079278301C00013
与气态HX反应制得，其中X为溴或氯。
5.根据权利要求4的方法，其特征在于式(2)化合物与气态HX的反应是在分子筛或干燥剂存在下进行的。
6.根据权利要求4的方法，其特征在于式(2)化合物与气态HX的反应是在MgCl2、CaCl2、LiCl、Na2SO4、MgSO4或CaSO4存在下进行的。
7.根据权利要求4或5的方法，其特征在于式(2)化合物的反应是在-30℃-+20℃的温度范围内进行的。
8.根据权利要求4或5的方法，其特征在于式(2)化合物的反应是在-20℃-+10℃的温度范围内进行的。
9.根据权利要求4或5的方法，其特征在于式(2)化合物的反应是在-10℃-0℃的温度范围内进行的。
10.根据权利要求1或2的方法，其特征在于使用1-3当量的硫代吗啉二氧化物。
11.根据权利要求1或2的方法，其特征在于使用1-2.5当量的硫代吗啉二氧化物。
12.根据权利要求1或2的方法，其特征在于使用1-2.2当量的硫代吗啉二氧化物。
13.根据权利要求1或2的方法，其特征在于使用1-2当量的硫代吗啉二氧化物。
14.根据权利要求1或2的方法，其特征在于式(1b)化合物与式(3)的硫代吗啉二氧化物的反应是在辅助碱的存在下进行的，所述辅助碱是比硫代吗啉二氧化物更强的碱。
15.根据权利要求14的方法，其特征在于，所述辅助碱是吡啶或三乙胺。
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