JP6335877B2 - ウイルス感染を治療する方法および組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、抗ウイルス活性を有するアルテミシニン誘導体の使用を含む、ウイルス複製を阻害し、ウイルス感染、ウイルス疾患および障害を治療する組成物および方法に関する。
化合物アルテミシニンは、キンガオス(III)としても公知で、アルテミシア・アニュア(Artemisia annua)内で生成される四環式1,2,4−トリオキサンであり、McChesneyらへの米国特許第4,920,147号に記載される。アルテミシニン、ならびにその誘導体であるジヒドロアルテミシニン(DHA)(IV)、アルテメテル(V)およびアルテスネート(VI)(図1)は、Scheiweへの米国特許第6,306,896号に記載された通り、主としてマラリアの治療に用いられてきた。
本発明は、抗ウイルス活性を有するアルテミシニン誘導体の使用を含む、ウイルス複製、ウイルス感染、ならびにウイルス疾患および障害を治療、減弱、または阻害する組成物および方法を提供する。
(i)R1は、水素原子、または場合により置換されたアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基を表し、R2は、場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、またはアラルキル基を表す;
(ii)R1およびR2は、介在する窒素原子と共に、複素環基、または場合により置換されたアミノ酸エステルから誘導されたアミノ基を表す;あるいは
(iii)R1は、水素原子、または場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキル基を表し、R2は、−X(=Z)−A基を表す、
かのいずれかであり;ここで
Xは、炭素原子、硫黄原子、スルホキシド基S=O、または基PR3、P−O−R3もしくはP−N(R4)−R3を表し、ここでR3およびR4は、それぞれ独立して、水素原子、または場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキル基を表し;
Zは、酸素原子、硫黄原子または基NR5を表し、ここでR5は、水素原子、または場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキル基を表し;
Aは、水素原子、または場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキル基、またはN(R6)2、NHNH2、NR6NHR6、NR6N(R6)2、OR6、SR6、10α−ジヒドロアルテミシニル、OR7およびNR6R7から選択される基を表し、ここで各R6は、独立して、水素原子、または場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキル基を表し、R7は、介在する基と共に場合により置換された複素環基を表すR5またはR1に、置換基として付着された結合を表す)
で示される抗ウイルス活性を有する化合物、またはその塩もしくは溶媒和物の治療有効量を含む医薬組成物を、必要とする対象に投与するステップを含む、必要とする対象においてウイルス感染を治療する方法を提供する。
(i)R1は、水素原子、または場合により置換されたアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基を表し、R2は、場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、またはアラルキル基を表すか;
(ii)R1およびR2は、介在する窒素原子と共に、複素環基、または場合により置換されたアミノ酸エステルから誘導されたアミノ基を表すか;あるいは
(iii)R1は、水素原子、または場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキル基を表し、R2は、−X(=Z)−A基を表す、
のいずれかであり;ここで
Xは、炭素原子、硫黄原子、スルホキシド基S=O、または基PR3、P−O−R3もしくはP−N(R4)−R3を表し、ここでR3およびR4は、それぞれ独立して、水素原子、または場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキル基を表し;
Zは、酸素原子、硫黄原子または基NR5を表し、ここでR5は、水素原子、または場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキル基を表し;
Aは、水素原子、または場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキル基、またはN(R6)2、NHNH2、NR6NHR6、NR6N(R6)2、OR6、SR6、10α−ジヒドロアルテミシニル、OR7およびNR6R7から選択される基を表し、ここで各R6は、独立して、水素原子、または場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキル基を表し、R7は、介在する基と共に場合により置換された複素環基を表すR5またはR1に、置換基として付着された結合を表す)
で示される抗ウイルス活性を有する化合物、またはその塩もしくは溶媒和物の治療有効量を含む医薬組成物を、必要とする対象に投与するステップを含む、ウイルス複製を抑制する方法を提供する。
Xは、炭素原子、硫黄原子、スルホキシド基S=O、または基PR3、P−O−R3もしくはP−N(R4)−R3を表し、ここでR3およびR4は、それぞれ独立して、水素原子、または場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキル基を表し;
Zは、酸素原子、硫黄原子または基NR5を表し、ここでR5は、水素原子、または場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキル基を表し;
Aは、水素原子、または場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキル基、またはN(R6)2、NHNH2、NR6NHR6、NR6N(R6)2、OR6、SR6、10α−ジヒドロアルテミシニル、OR7およびNR6R7から選択される基を表し、ここで各R6は、独立して、水素原子、または場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキル基を表し、R7は、介在する基と共に場合により置換された複素環基を表すR5またはR1に、置換基として付着された結合を表す)
により表される。
本発明は、抗ウイルス活性、特に抗CMV活性を有するアルテミシニン誘導体の使用を含む、ウイルス複製、ウイルス感染、ならびにウイルス疾患および障害を治療、予防、減弱、および阻害する組成物および方法を提供する。
Xは、炭素原子、硫黄原子、スルホキシド基S=O、または基PR3、P−O−R3もしくはP−N(R4)−R3を表し、ここでR3およびR4は、それぞれ独立して、水素原子、または場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキル基を表し;
Zは、酸素原子、硫黄原子または基NR5を表し、ここでR5は、水素原子、または場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキル基を表し;
Aは、水素原子、または場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキル基、またはN(R6)2、NHNH2、NR6NHR6、NR6N(R6)2、OR6、SR6、10α−ジヒドロアルテミシニル、OR7およびNR6R7から選択される基を表し、ここで各R6は、独立して、水素原子、または場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキル基を表し、R7は、介在する基と共に場合により置換された複素環基を表すR5またはR1に、置換基として付着された結合を表す。
Xは、炭素原子、硫黄原子、スルホキシド基S=O、または基PR3、P−O−R3もしくはP−N(R4)−R3を表し、ここでR3およびR4は、それぞれ独立して、水素原子、または場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキル基を表し;
Zは、酸素原子、硫黄原子または基NR5を表し、ここでR5は、水素原子、または場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキル基を表し;
Aは、水素原子、または場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキル基、または基N(R6)2、NHNH2、NR6NHR6、もしくはNR6N(R6)2、または基OR6もしくはSR6(ここで各R6は、独立して、水素原子、または場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキル基を表す)または10α−ジヒドロアルテミシニル基を表すか、あるいはAは、基OR7またはNR6R7(ここで各R6は、先に定義された基を表し、R7は、介在する基−X(=Z)−(ここでZは、基NR5を表す)と共に場合により置換された複素環基を形成するR5に、置換基として付着する結合を表すか、またはR7は、介在する基−N−X(=Z)−と共に場合により置換された複素環基を形成するR1に、置換基として付着する結合を表す)を表す)のいずれかにより表される。
実施例1:プラーク減少アッセイにより決定されたアルテミソンおよび化合物IXの強力な抗ウイルス活性
材料および実験方法
ウイルス、細胞、および被験化合物
用いられたCMV株は、AD169(American Type Culture Collectionから入手)、およびTB40/Eであった。加えて、Hadassah Clinical Virology Laboratoryで先天性感染の新生仔の尿から採取し、3〜5代増殖させた低継代臨床単離物CI704およびCI893を幾つかの実験に用いた。CMV株は全て、ヒト包皮線維芽細胞(HFF)細胞中で増殖させて、力価測定した。無細胞ウイルスストックおよび細胞結合型臨床単離物を、−70℃で保存した。ウイルスストックは、アガロース培地で覆われたHFF単層を含む24ウェル組織培養プレート中で、10倍の系列希釈により力価測定した。7〜10日間インキュベーションした後、プラークを計数し、ウイルス力価をミリリットル(ml)あたりのプラーク形成単位(PFU)として決定した。アルテミソン、アルテミシド、RW177、化合物IX、およびアルテスネートの原液を、DMSO中の10mM濃度で新たに調製した。10mM原液として貯蔵されたガンシクロビルを、比較アッセイにおいて用いた。
24ウェル培養プレートにおいて、細胞の単層に、60〜10PFU/ウェルを含むウイルス懸濁液0.2mlを接種した。37℃で60分間吸着させた後、接種物を除去し、培地を、被験薬を含むアガロース培地オーバーレイと交換した。以下の最終薬物濃度を用いた:アルテミソン:0、0.1、1、5、10、25、および50μM;アルテスネート:0、1、5、10、25、50、および100μM;ガンシクロビル、アルテミシド、化合物IXおよびRW177:0、0.1、1、5、10、25、および50μM。プレートを5%CO2インキュベーター中、37℃で10日間インキュベートした。その後、プラークを顕微鏡で計数した。プラーク数を対照値の50%まで減少させるのに必要な薬物濃度(IC50)を計算した。
アルテミソンの抗ウイルス活性を、標準のプラーク減少アッセイを利用して細胞培養で生育しているウイルスに様々な薬物濃度を適用することにより決定した。顕著な抗ウイルス活性を有することが知られる化合物であるアルテスネートを、並行して試験した。ガンシクロビルを、更なる陽性対照として用いた。各薬物およびウイルスを用いた少なくとも3種の別個の実験のIC50値を平均して、結果を平均±標準偏差値として報告する。アルテミソンおよびアルテスネートのプラーク減少アッセイの代表的曲線を、それぞれ図2Aおよび3Aに示す。アルテミソンは、細胞毒性を呈さず、ガンシクロビルと同様の抗ウイルス活性を示した(0.9±0.3μM)。比較すると、アルテスネートの平均IC50は、10.8±4.2μMであった。つまり、アルテミソンは、アルテスネートよりも優れた、高い抗ウイルス効力を有する。重要なこととして、アルテミソンは、実験室で得られたCMV株と低継代CMV臨床単離物の両方に対して広範囲の抗ウイルス活性を示した。アルテスネートに比較して優れたアルテミソンの抗ウイルス活性は、網膜上皮細胞(RPE)の更なる細胞型培養系でも示された。化合物IXのCMV抗ウイルス活性が優れていて、2.1±0.6μMのIC50値であることも見出された。つまり本発明の化合物IXも、効果的な抗CMV剤として用いられ得る。
材料および実験方法
ウイルスDNAの定量
薬物を添加した、または添加していない感染細胞中のウイルスDNA量(ゲノムコピー数/ウェルとして表す)を、細胞からDNA抽出後、CMV gB遺伝子から得られたプライマーおよびプローブを使用して、リアルタイムPCRアッセイにより決定した。このアッセイは、50コピー/mlの感度で6log範囲にわたり直線性のある定量を示すことが公知である。
実施例1の結果を、リアルタイムPCRを用いたウイルスDNAの定量により確認した。これらのアッセイにより、アルテミソンが高い抗ウイルス効力を有し、アルテスネートよりもかなり優れていることが確認された。アルテミソンおよびアルテスネートのウイルスDNA蓄積量の代表的曲線を、それぞれ図2Bおよび3Bに示す。
材料および実験方法
ウイルス遺伝子発現の分析
ヒト包皮線維芽細胞(HFF)を、HCMV AD169株に感染させた。感染後(hpi)1時間目に、アルテミソン(25μM)またはガンシクロビル(25μM)を生育培地に添加して、IEおよびpp65の発現を分析するために、それぞれ24および72hpiの免疫蛍光分析の準備に取り掛かるまで、細胞を薬物の存在下で更にインキュベートした。未治療感染細胞対照およびモック感染細胞を、並行して分析した。
8ウェルスライドガラス上で生育させた細胞を、0.1PFU/細胞の感染多重度(moi)で感染させた。上清を24および72hpiに除去して、細胞をPBSで3回洗浄し、3.7%ホルムアルデヒドにより室温で30分間固定させた。細胞をPBS+1%NH4Clで5回洗浄し、0.1%TX100により5分間浸透させて、PBS+1%NH4Clで5回洗浄した。PBS中の1%BSAを用いて1時間ブロッキングした後、指示された一次モノクローナル抗体(IE1/2またはpp65)を、PBS中の0.5%BSAに適切に希釈された細胞に添加して、室温で2時間または4℃で一晩のいずれかでインキュベートした。二次抗体を、0.5%BSAを含むPBS中に適切に希釈された細胞に、室温で30分間添加して、PBSにより洗浄した。
アルテミソンおよびガンシクロビルで治療された感染細胞中で得られた代表的な免疫蛍光画像を、図4に示す。アルテミソン治療により、24hpiでウイルスIE遺伝子発現の有意な減少をもたらした。これは、IE遺伝子発現を阻害しないガンシクロビルでの治療の際に得られた結果とは、明確に対照的であった(表1;図5A)。
従来の抗HCMV薬の効力に対するアルテミソン治療の影響を検討するために、HCMV感染細胞を、アルテミソンとガンシクロビルとの併用により治療した。中間濃度のガンシクロビル(1μM)を用いると、アルテミソンでの併用治療は、HCMV複製への付加的阻害効果を導いた。
本発明の抗CMV化合物の治療効力を評価するために、母体脱落膜のHCMV感染のex vivoモデルを、内容が全体として本明細書に組み入れられるJ.Virol.,2011;85:13204−13213に記載された通り使用した。特にHCMV伝播および病原性の試験は、HCMV感染に関する動物モデルが存在しないため大きく限定される。モルモット経胎盤移行モデルおよび新生仔マウスモデルが、ワクチンおよびウイルス誘発脳症状の実験的評価に関して非常に価値があることが立証されているが、HCMVの種特異性により、先天性ヒト感染の実験モデリングが妨げられてきた。Ex vivo感染の脱落膜培養物は、処置的治療をスクリーニングするための独特の代理的ヒトモデルとなり得る。Ex vivoモデルを利用して、本発明のアルテミシニン誘導体での治療に応答して生じる様々な生理学的および病理学的工程をモニタリングし、それにより治療の効力を決定することができる。
細胞およびウイルス
初代ヒト包皮線維芽細胞(HFF)を用いて、内容が全体として本明細書に組み入れられる、Wolf et al.,PNAS,2001,98,1895−900;およびWolf et al.,J.Clin.Invest.,1995,95,257−63に記載されたHCMV株を増殖させて単離した。HFFを、10%牛胎仔血清、2mMグルタミン、100IU/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン(Biological industries,イスラエル、ベイトハエメック)および0.25μg/ml Fungisone(Invitrogen,米国カリフォルニア州)を補充されたダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)で増殖させた。用いられたHCMV株は、AD169(American Type Culture Collectionから入手)、UL32融合GFPを発現するTB40/E株(ドイツのC.Sinzger氏から供与)、UL83融合GFPを発現するTB40/E(RV1305株;ドイツのM.Winkler氏から供与)、およびGFTを発現する無細胞HCMV臨床由来株であるCMVPT30−gfp(PT30)であった。これらのウイルス株を、無細胞ウイルスストックとして保持した。加えて、細胞結合型ウイルスとして、Hadassah Clinical Virology Laboratoryで先天性感染の新生仔の尿から採取されて3〜5代増殖させた、低継代臨床単離物CI851を用いた。CI851の無細胞ストックを感染細胞の音波処理により調製し、その後ペレット化された細胞残屑を除去した。洗浄した上清のウイルス力価を、HFFでの標準のプラークアッセイにより決定した。
妊娠第一期に人工妊娠中絶を受けた女性の脱落膜組織を、深部の擦過により得て、間質の栄養膜細胞浸潤を伴う脱落膜組織を含む基底部および胎盤床から母体組織を得た。この試験は、Hadassah Medical Center Institutional Review Boardにより認可され、ヘルシンキ宣言、Good Clinical Practiceガイドライン、およびイスラエル保険省のヒト実験ガイドラインに従って実施した。ドナーは全て、署名したインフォームドコンセントを提出した。術後4時間以内に送達された組織を、切片作製まで氷上に保持した。脱落膜臓器培養物を調製するために、組織をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄し、ミクロトーム(Tissue Sectioner,TC−2,Sorvall Corp.)により、約10の細胞層を含む薄い切片(250μm厚)に切り出して、25% Ham’s F124、10%牛胎仔血清、5mM HEPES、2mMグルタミン、100IU/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン(Biological industries,イスラエル、ベイトハエメック)および0.25μg/ml Fungisoneを含むDMEM中、37℃の5%CO2中でインキュベートした。
ミトコンドリア脱水素酵素(MTT)アッセイ:組織切片をMTT基質(3−[4,5−ジメチルチアゾル−2−イル−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド])(Sigma、イスラエル)と共に37℃で1時間インキュベートし、その後、PBSで洗浄して、100%エタノールを添加して有色結晶の生成物を溶解した。四重測定の試料の吸光度を、ELISAプレートリーダー(Organon Teknika,オランダ)を用い、650nmを参照波長として540nmの波長で読み取った。ブラッドフォードアッセイ(Kolodkin−Gal et al.,2008,J.Virol.,82,999−1010)により試験された各抽出物の蛋白質量に関して吸光度値を標準化することにより、生存性を決定した。
脱落膜組織を37%ホルマリンに固定し、パラフィンに包埋して、5μm切片に切り出した。切片をキシレンで脱パラフィンして、再水和し、ヘマトキシリンおよびエオジン(H&E)で染色した。
免疫蛍光染色のための組織標本を、4%パラホルムアルデヒドに固定し、OCTに包埋して、液体窒素で急速冷凍して、10μm切片に切り出した。非特異的抗体結合を回避するために、凍結切片をCAS−Blockで処理して、CAS−Blockのみ、または特異的細胞マーカに関する以下の抗体を含むCAS−Blockと共にインキュベートした:サイトケラチン7に対するmAb(1:300希釈、Dako Glostrup4、デンマーク)を、CTBの検出に用い;ビメチンに対するmAb(1:100希釈、Dako)を、脱落膜間質細胞の検出に用い;CD11cに対するmAb(1:50希釈、Biolegend、米国カリフォルニア州)を、樹状細胞の検出に用い;CD68に対するmAb(1:200希釈、Abcam、英国ケンブリッジ)を、マクロファージの検出に用い、フォン・ヴィレブランド因子に対するウサギポリクローナル抗体(1:800希釈、Dako)を、内皮細胞の検出に用いた。切片を洗浄し、cy5コンジュゲートヤギ抗マウスまたはcy5コンジュゲートヤギ抗ウサギ二次抗体(1:200希釈、Jackson Immunoresearch,米国ペンシルバニア州)と共にインキュベートし、4’,6−ジアミジノ−2−フェニルインドール(DAPI)核染料を含むVectashield封入剤(Vector Laboratories,Burlingame、カリフォルニア州バーリンゲーム)に封入した。スライドをZeiss LSM710 Axio Observer.z1.共焦顕微鏡を用いて視覚化し、Zen 2009ソフトウエアを用いて解析した。
感染させた脱落膜組織およびHFF細胞培養物を十分に洗浄し、対応する上清(最後の培地交換の2日後に採取)と共に−70℃で貯蔵した。
抗ウイルス薬ガンシクロビルおよびアシクロビル(Sigma)を、25μM、50μM、250μMおよび500μMの濃度で用いた。薬物を、ウイルス吸着後の培地に添加した。
脱落膜臓器培養物の樹立
新しい妊娠第一期脱落膜組織を、薄い切片(250μm厚)に切片作製して、栄養素の接近性を確保した。切片作製の直後に、脱落膜臓器培養物を48ウェルプレートに入れて(約5枚/ウェル)、濃縮DMEM中でインキュベートし、頻繁に培地交換して、最適な生存性を維持した。MTTおよびグルコース消費アッセイの両方によりモニタリングされる脱落膜組織生存性を、ex vivoでインキュベーションの少なくとも12日間維持した。更に、培養の開始時(0日目)および8日目に得られた切片の組織学的検査から、典型的な脱落膜の形態学的特徴が保持され、目に見える細胞死の兆候がないことが実証された(図6A〜6B)。つまり脱落膜組織の外植片は、HCMV感染と典型的には4〜7日以内に起こる伝播を裏付け、かつモニタリングするのに必要な時間にわたり、依然として生存性があり、自然な形態を持続する。
HCMVへの脱落膜臓器培養物の感受性を評価するために、脱落膜組織培養物を、無細胞臨床由来PT30株に感染させて、GFPを発現させた(Fox−Canale et al.,2007,Virology,369,55−68)。HFF、臍静脈内皮細胞、および網膜上皮細胞への広い細胞指向性を保持することが示されたこのウイルス株を、HCMVの広いin vivo細胞指向性を表して、感染の視覚的モニタリングを提供するように選択した。
HCMVはin vivoで広範囲の細胞指向性が特徴づけられているが、in vitro試験では、一般に単一細胞型の培養に限定される。脱落膜内のHCMVの細胞指向性を定義するために、感染細胞の型を同定した。臨床由来株TB40/EおよびPT30(広範囲の細胞指向性を特徴とする)、ならびに内皮指向性の低い株AD169により感染させた脱落膜組織を検査した。HCMV感染組織の凍結切片を、特異的細胞マーカを用いた共焦免疫蛍光法により分析した。図9に、浸潤性栄養膜細胞(サイトケラチン7)、内皮細胞(フォン・ヴィレブランド因子)、脱落膜細胞(ビメチン)、樹状細胞(CD11c)、およびマクロファージ(CD68)のマーカによる、TB49/E株のウイルス共局在を示す。類似の細胞指向性がPT30で示されており、HCMVによる主要な脱落膜細胞型の全てでex vivo感染が示された。AD169株での感染後の並行実験において、ビメチン陽性間質脱落膜細胞のみのウイルス共局在が、実証され得る。
近年の試験により、母体胎児移行および先天性疾患を予防する際の出生前抗ウイルス的介入の潜在的適用性が示唆された(Jacquemard et al.,2007 BJOG,114,1113−1121;およびNigro et al.,2005,N.Engl.J.Med.,353,1350−1362)。現在入手し得る抗HCMV薬(即ち、ガンシクロビル、ホルカルネット、およびシドホビル)は全て、催奇形性と見なされているが、アシクロビルおよびHCMV HIGをはじめとする新規の代替的抗ウイルス薬の選択肢が探求されてきた。
Claims (13)
- ウイルス感染が腫瘍の発症に関する腫瘍調節活性を有する、請求項1に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記非芳香族複素環基が置換されている、請求項1に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記ウイルス感染または複製が、サイトメガロウイルス感染または複製であり、好ましくは前記ウイルス感染または複製が、ヒトサイトメガロウイルス感染または複製である、請求項1に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記腫瘍がサイトメガロウイルスを伴うグリオブラストーマである、請求項2に記載の使用のための医薬組成物。
- 錠剤、丸薬、カプセル、ペレット、顆粒、粉末、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル、懸濁液、分散液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル、軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液、および滅菌包装粉末からなる群より選択された形態であるか、または、経口、経直腸、筋肉内、皮下、静脈内、腹腔内、鼻内、動脈内、膀胱内、眼内、経皮および局所からなる群より選択される経路を介した投与に適する、請求項1に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記化合物が、少なくとも1種の他の抗ウイルス薬と併用での共投与に適し、好ましくは前記少なくとも1種の他の抗ウイルス薬が、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、ホスカルネット、シドホビル、アシクロビルおよびバラシクロビルからなる群より選択されるか、または、前記治療薬の共投与が、単一の混合組成物、実質的に同時に投与される分離された個別の組成物、および別のスケジュールの下で投与される分離した個別の組成物から選択されるレジメンで実施される、請求項1に記載の使用のための医薬組成物。
- ウイルス感染が腫瘍の発症に関する腫瘍調節活性を有する、請求項8に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記腫瘍がサイトメガロウイルスを伴うグリオブラストーマである、請求項9に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記ウイルス感染または複製が、サイトメガロウイルス感染または複製であり、好ましくは前記ウイルス感染または複製が、ヒトサイトメガロウイルス感染または複製である、請求項8に記載の使用のための医薬組成物。
- 錠剤、丸薬、カプセル、ペレット、顆粒、粉末、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル、懸濁液、分散液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル、軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液、および滅菌包装粉末からなる群より選択された形態であるか、または、経口、経直腸、筋肉内、皮下、静脈内、腹腔内、鼻内、動脈内、膀胱内、眼内、経皮および局所からなる群より選択される経路を介した投与に適する、請求項8に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記化合物が、少なくとも1種の他の抗ウイルス薬と併用での共投与に適し、好ましくは前記少なくとも1種の他の抗ウイルス薬が、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、ホスカルネット、シドホビル、アシクロビルおよびバラシクロビルからなる群より選択されるか、または、前記治療薬の共投与が、単一の混合組成物、実質的に同時に投与される分離された個別の組成物、および別のスケジュールの下で投与される分離した個別の組成物から選択されるレジメンで実施される、請求項8に記載の使用のための医薬組成物。
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