JPH02501483A - 緑内症または高眼圧症治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 緑内障または眼性高血圧症治療用の プロスタグランジン誘導体 本発明は、緑内障または眼性高血圧症治療のためのプロスタグランジンＦ２．の 特定ジアステレオマーすなわち１１エピの誘導体の使用に関する。本発明はさら にまた該プロスタグランジン誘導体の活性量を含有する眼科で用いられる組成物 に関する。

緑内障は高められた眼圧、視神経乳頭の陥凹および視野の暫次欠損を特徴とする 眼の疾患である。異常に高い眼圧は眼に対して一般的に有害な作用を有しており 、それはおそらく緑内障患者の網膜の退化的変化をもたらす主因子であろうこと を明らかに示すものである。しかしながら、広隅角型録内障の基礎をなす病理生 理学的機構はまだ知られていない。該疾患は十分に治療されない場合には通常い つかは失明するまで進行してしまい、その段階への該疾患の経過は遅いがしかし 進行性である視覚の欠損を特徴としている。

眼圧ＩＰＯ（ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ　ｐｒｅｓｓｕｒｅの略）は通常下記の式 １式％（１） （式中Ｐ０は上強膜静脈の圧力であり、一般的には約９ｍｍＨｇとみなされてい る：Ｆは房水流量の液量であり：そしてＲは柱状網および隣接組織を介してシュ レム管中に入る房水流出量に対する抵抗である）によって定義される。

前記シュレム管路の外に、房水が流出しうる別の路は毛様体筋を経て脈絡膜上の 空間中に入り次に強膜を介して眼の外に出る。このぶどう膜強膜路は例えばビル 氏（１９７５年）により報告されている。該路に沿った圧力勾配は、シュレム管 および隣接組織の内壁上の最初に述べた場合における勾配と比較すると全く有意 ではない。該ぶどう膜強膜路に沿った流量限定階段は眼前水房から脈絡膜隙中へ の流れの中に存在するものと信じられる。

より完全な式は下記のとおりである。

ＩＰＯ−Ｐｅ＋　（Ｆｔ−Ｆ　ｕ）ｘ　Ｒ（２）（式中ＰｅおよびＲは前記の意 味を有し；Ｆｔは房水の全流出量を示し：そしてＦｕはぶどう膜強膜路を介して 進む該流出量の一部分を示す）。

ヒトの場合、ＩＯＰは通常１２〜２２ＩＩ１ｍＨｇである。例えば２２ｒａｒｎ Ｈｇより高いような大きな値では眼が冒されてしまう危険がある。緑内障の特別 の形態いわゆる低圧性緑内障では、一般的に生理学的であるとみなされる眼圧レ ベルにおいて諸病変が起こる。多分、これはそのような固体の眼の圧力過敏性が 増加したためと思われる。また逆の型の現象も知られている。すなわち、個体に よっては視野または視神経乳頭に何等顕著な明確な欠損もないのに異常に高い眼 圧を有することがある。このような状態は通常、“眼性高血圧症”と名づけられ る。

緑内障の治療は薬物、レーザーまたは外科的手法によって行うことができる。薬 物処置の場合には、その目的は前記流量（Ｆ）または前記抵抗（Ｒ）のいずれか 一方を減少させることにあり、それは前記式（１）によってより低いＴＯＰが得 られることになる。あるいはまＩ；、その目的はぶとう膜強膜路を経る流量を増 加させることにあり、これもまた前記式（２）から分かるように眼圧を下げる手 段になる。例えばピロカルピンのようなコリン性アゴニストは主にシュレム管を 介する流出量を増加させることによって眼圧を低下させる。

１０Ｐ降下物質としてのプロスタグランジン類における関心は実質的にはここし ばらくの間に高まってきている。

プロスタグランジン類の効果を裏付ける機構はおそらく増加されたぶとう膜強膜 からの流出量であろうと思われる（Ｃｒａｗｆｏｒｄ　ｅｔ　ａｌ、　１９８７ およびＮｉ１ｓｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、　１９８７参照）。他方、これらの物質は 房水の形成またはシュレム管を介する通常の流出量のいずれにも何ら効果を有し ないようである（前記のＣｒａｗｆｏｒｄ氏等による文献参照）。

グロスタグランジン類およびその誘導体の使用は例えば米国特許第４．５９９． ３５３号およびヨーロッパ特許第８７１０３７１４．９号に記載されている。

緑内障または眼性高血圧症の治療用薬物として適当である前記プロスタグランジ ンおよび誘導体のいくつかの実際的な有用性において、制限因子の一つは結膜に 表在性刺激および血管拡張をもたらすそれらの性質にある。

さらに、プロスタグランジン類が角膜の知覚神経に刺激作用を及ぼすこともある ようである。従って、投与されるプロスタグランジンの量が非常に少ない場合で さえ、すなわち投与量が最大の眼圧降下を達成するのに望ましい量よりも少ない 場合でも局部的な副作用が眼に起こる。

従って、例えばこの理由のためにＰＧＦ２．−１−イソプロピルエステルを最大 の眼圧降下が得られる量で用いることは臨床的に不可能であるということが見出 された。天然に存在する自家薬物（オータコイド）であるプロスタグランジン類 は薬理学的に非常に有効であり、血管の知覚神経と平滑筋の両方に影響を及ぼす 。眼にＰＧＦ、、およびそのエステルを投与することによって生ずる効果は、圧 力降下の外にまた刺激および充血（増加した血液流量）をも包含するので、今日 臨床試験において実用されうる投与量は必然的に非常に少ない。ＰＧＦ、、また はそのエステルを適用する場合にみられる刺激は主として眼における砂が入った ような感じ（ｇｒｉｔｔｉｎｅｓｓ）または異物感にあり、これには通常流涙の 増加が伴う。

予想外なことに、本発明によればグロスタグランジンＰＧＦ、、のジアステレオ マーすなわち１１工ピ化合物が何ら実質的な刺激を起こさせずに眼圧を下降させ るということが見出された。該立体異性体において、炭素原子１１におけるヒド ロキシルはシクロペンクン環上にある。

ＰＧＦ、、の該異性体は今までに知られており、それはＰＧＤ。

の代謝産物である（Ｌｉｓｔｏｎ　ａｎｄ　Ｒｏｂｅｒｔｓ　１９８５．　Ｐｕ ｇｌｉｅｓｅｅｔ　ａｌ、１９５８参照）。本発明者等が知る限りにおいて、今 までに報告されたことのない１１エピＰＧＦ２．−１−イソプロピルエステルは 前記ＰＧＦ２．−１−イソプロピルエステルとほぼ同程度において結膜に充血を もたらすが、しかしこれは刺激の問題がない限り何らの危険もしくは不都合を意 味しないであろう。

従って、本発明は緑内障または眼性高血圧症の治療に使用することができる１１ エビＰＧＦ！、の１−アルキルまたはｌ−アルキルアリールエステルに関する。

該ｌ−アルキルエステルのアルキル鎖は、１〜ｌＯ個好ましくは１〜７個そして 特に好ましくは１〜５個の炭素原子からなる。

これらの１−アルキルアリールエステルは低級アルキル鎖によってモノ置換され ている１個のアリール基を有する。該低級アルキル鎖は１〜５個の炭素原子を有 する。

今日好ましいとされる態様では、前記の１１エピＰＧＦ、、−１−イソプロピル エステルが使用される。

さらに、本発明は緑内障まＩ；は眼性高血圧症の治療用組成物に関する。該組成 物は眼科学的に適合しうるビヒクル中に前記で定義した少なくとも１種の１１エ ピＰＧＦ、、−１−エステルの眼圧降下に有効な量を含有する。ここでの“有効 な量″の用語は該組成物が該活性物質約０．１〜１０μ９、特に１〜１０μ９を 含有することを意味する。

本発明の組成物を調製するのに用いることができる眼科学的に適合しうるビヒク ルは、水溶液例えば生理学的食塩水、油溶液または軟こうからなる。該ビヒクル はさらに眼科学的に適合しうる保存剤例えばベンズアルコニウムクロライド、表 面活性剤例えばトウィーンセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロ リドンおよびヒアルロン酸を含有することができ、そしてこれらは粘度を増加さ せるために使用されうる。さらにまた、薬物を投与する時に可溶性または不溶性 の薬物挿入物（ｄｒｕｇ　１ｎｓｅｒｔｓ）を使用することもできる。

本発明はさらに緑内障または眼性高血圧症の治療法に関する。その方法は前記組 成物を眼と接触させて眼圧を降下させかつその圧力を降下されたレベルに維持す ることからなる。該組成物は活性物質すなわち１１エビＰＧＦ！。

エステルを０．１〜１０μ９特に１−１０μ９含有する。その治療は有利には約 ３０μｇに相当する１滴の該組成物を患者の眼に約１〜４回投与するようにして 実施されうる。

以下に本発明を実施例により説明するが、本発明はそれらに限定されるものでは ない。

実験 １、　１１エピＰＧＦ、、−１−イソプロピルエステルの合成１１−ＸピＰＧＦ ２．（Ｃａｙｍａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社製、米国）２０１９（０，０５６ミ リモル）を室温でアセトン中に溶解した。この溶液にジアザビシクロウンデセン （ＤＢｕ）５４．５１１１ｇ（０，３３６ミリモル）および沃化プロピル７６． １５ｍｇ（０，４４８ミリモル）を加え、次にこの混合物を室温で８時間放置し た。溶媒を真空中で除去し、次いで残留物を酢酸エチル５０＋ｉ１２中に溶解し 、水２０１ＩＩＱ１３％クエン酸２０ＩＩ＋ａおよび５％炭酸水素ナトリウムで 洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空中で除去し、残留物を 溶離剤として酢酸エチル−アセトン（１：１）を用いるシリカゲル上でのクロマ トグラフィーによって精製した。生成物の収率は約７６％であり、その純度は薄 層クロマトグラフィーおよびＮＭＲによって試験した。

２、　１１エピＰＧＦ、、−１−イソプロピルエステルを含有する点眼剤の調製 ＰＧＦ、、−１−イソプロピルエステルまたは前記実施例１に従って製造した１ １エピＰＧＦ２．−１−イソプロピルエステルをミセル形成物質としての０．５ ％トウイーン８０および保存剤としての０．０１％ベンズアルコニウムクロライ ドを含有する点眼溶液と混合して１耀Ｑ当ｔ；す５０μりの濃度にした。健康な 各志願者の一方の眼にＰＧＦ２．−１−イソプロピルエステルまたは１１エピＰ ＧＦ、、−１−イソプロピルエステルのいずれか１．５μ９を含有する１滴（３ ０μＱ）を投与し、そして反対側の対照眼である他方の眼にプロスタグランジン 化合物の添加されていないビヒクル１滴を投与した。

次に結膜における刺激および充血の各感覚を２時間記録した。眼圧は１１エビＰ ＧＦ！、−１−イソプロピルエステルの投与後２．４．６および８時間口に測定 しそしてＰＧＦ、。

＝１−イソプロピルエステルの投与後４および８時間口に測定した。プロスタグ ランジン点眼剤では眼における圧力降下の最大効果は、該製剤の投与後６〜８時 間時間遅成されうると期待される。

眼圧は、オキシブプロ力イン点眼剤またはオキシププロ力インとフルオレセイン の混合物で角膜を麻酔した後に、ゴツトマン（Ｇｏｄｍａｎｎ）圧平眼圧計また は空気吹きつけ式眼圧計（ｐｎｅｕｍａｔｏｎｍｅｔｅｒ）（Ｄｉｇｉｌａｂ　 Ｍｏｄｅ　−３０ＲＴ）のいずれかを用いる圧平眼圧測定法によって測定した。

結果は測定が完了した後においてのみ読み取ることができｔこ　。

眼における刺激の感覚、すなわち砂の入ったようなごろごろした感じ（ｇｒｉｔ ｔｉｎｅｓｓ）は０〜３の点数に分類した。

ここで０＝刺激なし、ｌ−僅かに刺激あり、２−中程度に刺激ありモして３−非 常に刺激あり、を意味する。結膜の充血は視覚によっ・てのみ評価した。

健康な志願者について１１エピＰＧＦ、、−１−イソプロピルエステルおよびＰ ＧＦ、、−１−イソプロピルエステルを用いて行った試験の結果は、後記の第１ 表および第■表に示すとおりである。特定のビヒクル中におけるｌ−イソプロピ ルエステルとして投与される１１エピＰＧＦ、、　１．５μ９の適用および同一 ビヒクル中におけるｌ−イソプロピルエステルとして投与されるＰＧＦ、、１． ５μ９の適用は、対照眼と比較した場合適用後４〜８時間目に正常圧の個体の圧 力を１〜２寵ｆ降下させた（第１表参照）。この圧力低下はＰ＜０．０５〜Ｐ＜ ０．０２レベルで統計的に有意゛であった。

上記の圧力降下は小さな降下のようにみえるかもしれないが、しかし正常圧の個 体が一般的には降圧薬物に対してかなり少しの反応しか示さないことはよく知ら れた事実である。このことは例えばピロカルピンおよびチモロールの場合につい ても云えることである。第■表がら分かるように、１１エピＰＧＦ、、およびＰ ＧＦ、、の各々がその１−イソプロピルエステルの形態で投与されＩ；場合には 、前者１．５μｓの適用後の刺激は後者１．５μ９の適用で感じられる刺激より もかなり小さいと感じられた。このことは、眼圧の最大降下をもたらすのに十分 多い投与量で該薬物が使用されるであろうことが期待されうるがもしれないので 臨床の観点からは非常に重要である。

参考文献 Ｂ１１１．　Ａ（１９７５）、　Ｂｌｏｏｄ　ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ 　ｆｌｕｉｄ　ｄｙｎａ−ｍｉｃｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｅｙｅ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ 、　Ｒｅｖ、　５５：　３８３−４１７゜Ｃｒａｗｆｏｒｄ、　Ｋ、　Ｋａｕｆ ｍａｎ、　Ｐ　Ｌ、　ｏｃｈ　Ｔｒｕｅ　Ｇａｂｅｌ、　Ｂ’Ａ（１９８７）、 Ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ　ａｎｔａｇｏｎｉｚｅｓ　ＰＧＦ、、−１ｎｄｕｃｅ ｄｏｃｕｌａｒ　ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｏｎ：　Ｅｖｉｄｅｎｃｅ　ｆｏｒ　ｅｎ ｈａｎｃｅｍｅｎｔ　ｏｆｕｖｅｏｓｃｌｅｒａｌ　ｏｕｔｆｌｏｗ　ｂｙ　Ｐ ＧＦ、、、　Ｉｎｖｅｓｔ、　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ。

Ｖｉｓ　Ｓｃｉ　１１頁。

Ｌｉ５ｔｏｎ、　Ｔ　ｏｃｈ　Ｒｏｂｅｒｔｓ、　Ｌ　Ｊ（１９８５）、　Ｔｒ ａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆ　ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ　Ｄｚ　ｔｏ　９ ａｌｐｈａ、　１ｌｂｅｔａ　−（１５Ｓ）　−ｔｒｉ−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏ ｓｔａ−（５Ｚ、１３Ｅ）　−ｄｉｅｎ　−１−ｏｉｃ　ａｃｉｄ　（９ａｌｐ ｈａ。

１１ｂｅｔａ−ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ　Ｆ２）　：　Ａ　ｕｎｉｇｕｅ　 ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙａｃｔｉｖｅ　ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ　ｐｒｏ ｄｕｃｅｄ　ｅｎｚｙｍａｔｉｃａｌｌｙ　１ｎｖｉｖｏ　ｉｎ　ｈｕｍａｎｓ 、　Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　ＵＳ　８２．６０３０〜６０３４ 頁。

Ｎｉ１ｓｓｏｎ、Ｓ　Ｆ　Ｅ、５ｔｊｅｒｎｓｃｈａｎｔｚ、Ｊ、ｏｃｈ　Ｂ１ １１．　Ａ（１９８７）、ＰＧＦ２，１ｎｃｒｅａｓｅｓ　ｕｖｅｏｓｃｌｅｒ ａｌ　ｏｕｔｆｌｏｗ　Ｉｎｖｅｓｔ。

０’ｐｈｔｈａ１ｍｏ１．　Ｖｉｓ　Ｓｃｉ　５ｕｐｐｌ　２８４頁。

Ｐｕｇｌｉｅｓｅ　Ｇ等（１９８５）、　Ｈｅｐａｔｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ ａｔｉｏｎ　ｏｆＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ　Ｄ、ｔｏ　ａ　Ｎｅｗ　Ｐｒｏ ｓｔａｎｏｉｄ、９ａｌｐｈａ、１１ｂｅｔａ−Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ　 Ｆ２＋　Ｔｈａｔ　Ｉｎｈｉｂｉｔｓ　ＰｌａｔｅｌｅｔＡｇｇｒｅｇａｔｉｏ ｎ　ａｎｄ　Ｃｏｎ５ｔｒｉｃｔｓ　Ｂｌｏｏｄ　Ｖｅｓｓｅｌｓ、Ｊ　Ｂｉｏ ｌＣｈｅｍ　２６０　（２７）　１４６２１〜１４６２５頁。

第　■　表 遊離酸として計算された１１エピＰＧＦ！、−１−イソプロピルエステル１．５ μりまたはＰＧＦ、、−１−イソプロピルエステル１．５μ９の局所適用後にお ける正常圧個体の眼の痛み感覚（砂が入ったような感覚）。痛み評価には０〜３ の範囲の目盛りまたは点数を用いた。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）緑内障または眼性高血圧症治療用の１１エピＰＧＦ２■の１−アルキルまた は１−アルキルアリールエステル。 ２）アルキル鎖が１〜１０個好ましくは１〜７個特に好ましくは１〜５個の炭素 原子を有することを特徴とする請求項１記載の１１エピＰＧＦ２■−１−アルキ ルエステル。 ３）アリール基が１〜５個の炭素原子を有する低級アルキル基によってモノ置換 されていることを特徴とする請求項１記載の１１エピＰＧＦ２■−１−アルキル アリールエズアル。 ４）緑内障または眼性高血圧症治療用の１１エピＰＧＦ２■−１−イソプロピル エステル。 ５）眼圧を降下させるのに有効な量の、請求項１〜４のいずれか１項に記載の１ １エピＰＧＦ２■−１−エステルを眼科学的に適合しうるビヒクル中に含有する ことを特徴とする緑内障または眼性高血圧症の局所治療用組成物。 ６）眼科学的に適合しうるビヒクルが生理学的食塩水、油溶液または軟こうであ り、しかもそれが場合により眼科学的に適合しうる保存剤、表面活性剤、リポソ ームまたはポリマーを含有することを特徴とする請求項５記載の組成物。 ７）緑内障または眼性高血圧症の局所治療用組成物を調製するための１１エピＰ ＧＦ２■の１−アルキルまたは１−アルキルアリールエステルの使用。 ８）１１エピＰＧＦ２■エステルが、アルキル鎖中に１〜１０個好ましくは１〜 ７個の炭素原子を有する１−アルキルエステルである請求項７記載の使用。 ９）１１エピＰＧＦ２−エステルが１−イソプロピルエステルである請求項８に 記載の使用。 １０）眼圧を降下させるのに有効な量の１１エピＰＧＦ２■の１−アルキルまた は１−アルキルアリールエステルを含有する組成物を目に接触させる緑内障また は眼性高血圧症の治療。