JP2003521467A - 緑内障の濾過ブレブおよびドレナージフィステルにおける瘢痕形成の予防のための方法および組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 緑内障手術後の濾過ブレブおよびドレナージフィステルにおける瘢痕形成を予防するための，サブタイプＡまたはＪのプロスタグランジンの使用を含む方法が記載される。サブタイプＡまたはＪのプロスタグランジンを含む組成物を，手術後の種々の期間，軟膏または薬剤挿入物として局所的に眼に用いて，濾過ブレブおよびドレナージフィステルにおける繊維芽細胞の活性および増殖を阻害する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は，緑内障手術中に形成されたドレナージフィステルおよび結膜下ブレ
ブにおける瘢痕の形成を予防するための方法に関する。本発明はまた，緑内障手
術後のドレナージフィステルおよび結膜下ブレブにおける瘢痕形成の予防に用い
るための組成物に関する。

【０００２】発明の背景 緑内障は眼内圧の増加，視神経頭の陥凹，および漸進的視野喪失を特徴とする
眼の疾患である。異常に高い眼内圧は一般に眼に有害であることが知られており
，緑内障においては眼内圧が網膜および視神経頭において変形性変化を引き起こ
す最も重要な因子であるという明確な兆候がある。しかし，開放角緑内障の正確
な病態生理学的メカニズムはまだよくわかっていない。治療した緑内障が失明に
つながらないかぎり，疾患は典型的にはゆっくり進行し，徐々に視力を失う。

【０００３】 眼内圧は，眼の前方部分における水性体液の生成とドレナージの速度により決
定される。水性体液は虹彩の後の毛様体突起により生成される。次にこれは瞳孔
を通って流れて前方チャンバ中に入り，通常は小柱網およびシュレム管を通って
眼から流出する。しかし，開放角緑内障においては，水性体液の流出に対する抵
抗が増加し，これが眼内圧の上昇を引き起こす。ヒトの眼内圧は，正常では約１
２−２１ｍｍＨｇである。より高い圧においては，眼が障害を受けるリスクが増
加する。しかし，緑内障の１つの特定の形，すなわち低眼圧緑内障においては，
正常な生理学的範囲内であると考えられる眼内圧で障害が起こりうる。また，こ
れと反対の状況も知られている。すなわち，個体によっては，異常に高い眼内圧
を示すが，視野または視神経頭に明白な欠陥はない。そのような状態は通常は眼
性高血圧と称される。

【０００４】 緑内障の治療は，薬剤，レーザーまたは手術により行うことができる。通常は
薬剤およびレーザー処置がもはや十分に有効でない場合にのみ手術が用いられる
。緑内障の比較的新しい医学的治療はプロスタグランジンの使用を含む。プロス
タグランジンは，眼に局所的に投与して，水性体液の流出を促進することにより
眼内圧を低下させる。そのようなプロスタグランジンに基づく２つの緑内障薬，
すなわち，ラタノプロスト（Ｘａｌａｔａｎ（登録商標））およびイソプロピル
ウノプロストン（Ｒｅｓｃｕｌａ（登録商標））は，現在多くの国で販売されて
おり，臨床的に広く用いられている。プロスタグランジンおよび誘導体の使用は
，いくつかの特許および特許出願に記載されている：例えば，ＵＳ４，５９９，
３５３（Ｂｉｔｏ），ＵＳ４，９５２，５８１（Ｂｉｔｏ），ＷＯ８９／０３３
８４（Ｓｔｊｅｒｎｓｃｈａｎｔｚ ａｎｄ Ｒｅｓｕｌ），ＷＯ９６／０９０
５５（Ｓｔｊｅｒｎｓｃｈａｎｔｚ ａｎｄ Ｒｅｓｕｌ），ＥＰ１７０２５８
（Ｃｏｏｐｅｒ），ＥＰ２５３０９４（Ｇｏｈ）およびＥＰ３０８１３５（Ｕｅ
ｎｏ）。これらの特許および特許出願に加えて，最近数年間に多数の新規特許出
願が申請されている。これらの特許および特許出願のすべてに共通するものは，
これらが手術をせずに眼内圧を低下させるためのプロスタグランジンの使用を記
載していることである。

【０００５】 プロスタグランジンは，通常は前駆体であるエイコサトリエン酸，エイコサテ
トラエン酸およびエイコサペンタエン酸から酸化を含む代謝工程を経て誘導され
る脂肪酸である。天然に生ずるプロスタグランジンは，典型的には以下に示され
る一般構造を有する：

【化１】

【０００６】 したがって，プロスタグランジンは，シクロペンタン環を有し，これに２つの
炭素鎖が結合している。上の鎖は通常アルファ鎖と称され，下の鎖は通常オメガ
鎖と称される。プロスタグランジンは，構造およびシクロペンタン環中の置換基
により，サブグループＡ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｇ，Ｈ，Ｉ，およびＪに分類さ
れる。本発明において特に興味深いプロスタグランジンは，サブグループＡおよ
びＪに属しており，これらのシクロペンタン環のコンフィギュレーションは以下
に示されるとおりである：

【化２】

【０００７】 アルファ鎖は７個の炭素のカルボキシ末端脂肪族鎖であり，オメガ鎖は８個の
炭素のメチル末端脂肪族鎖である。これらの鎖中の二重結合の数により下付文字
１−３が与えられる。下付文字１を有するプロスタグランジン，例えばＰＧＡ₁
においては，オメガ鎖の炭素１３と１４との間に二重結合が存在する。下付文字
２を有するプロスタグランジン，例えばＰＧＪ₂においては，アルファ鎖の炭素
５と６との間に追加の二重結合が存在する。下付文字３を有するプロスタグラン
ジンにおいては，オメガ鎖の炭素１７と１８との間に第３の二重結合が存在する
。天然に生ずるすべてのプロスタグランジンは，さらに炭素１５にヒドロキシル
基を有する。

【０００８】 緑内障手術に関しては，多くの異なる技術が記載されている。しかし，すべて
の技術は，小柱網の付近において水性体液を眼から排出させるための小さいドレ
ナージフィステルを形成することを意図している。すなわち，水性体液は開放角
緑内障において通常は機能が妨げられているシュレム管において小柱網組織をバ
イパスすることができる。体液は眼の外側の結膜の下の濾過ブレブに向かう。最
も一般的に実施されている手術技術はトラベクレクトミーと称され，通常は満足
できる眼の圧力低下が得られる。しかし，非常に一般的な合併症は，濾過ブレブ
における瘢痕組織の形成であり，これは手術により作成された濾過系のドレナー
ジ能力を低下させる。瘢痕形成は，主として繊維芽細胞の増殖および活性の増加
に起因する。したがって，眼内圧は時間とともに病的レベルに戻り始める。通常
は瘢痕化は手術後数ヶ月から数年後に生じ，手術中に抗有糸分裂剤，例えば５−
フルオロウラシルおよびマイトマイシンＣを使用すると，手術の結果が向上する
。しかし，マイトマイシンＣおよび５−フルオロウラシルは，狭い治療指数を有
する非常に毒性の化合物であり，臨床的に使用することは困難である。例えばマ
イトマイシンＣの使用の後，結膜孔等の後期合併症が起こるかもしれない。した
がって，手術により形成された濾過系の瘢痕化を予防するために，手術の補完と
して用いるべきより優れたより安全な薬剤が必要とされている。

【０００９】発明の概要 緑内障手術に伴う上述の問題点は，添付の特許請求の範囲（本明細書の一部と
してここに引用する）に規定される本発明により解決される。本発明は，タイプ
ＡおよびＪのプロスタグランジンが，典型的には緑内障手術の後に生ずる瘢痕形
成の予防に非常に有効であり，これらの化合物を含む組成物および本明細書に記
載される方法が，これまでに知られていた組成物および方法に比べて利点を有す
るいという予測されなかった知見に基づくものである。

【００１０】詳細な説明 本発明者らが行った実験は，特定のプロスタグランジンが培養ヒト繊維芽細胞
に対して顕著な抗有糸分裂効果を有することを示した。実際，高濃度においては
，これらのプロスタグランジンは細胞毒性効果さえ示すようであり，繊維芽細胞
を殺す。したがって，手術後にそのようなプロスタグランジンで眼を局所的に処
置すると，濾過ブレブおよび濾過系の他の部分の瘢痕化が予防され，したがって
，眼内圧を所望の低レベルに維持することを助けるであろう。

【００１１】 本発明の１つの態様に従えば，ＡおよびＪタイプのプロスタグランジンは，濾
過系において繊維芽細胞の増殖を妨害することにより，濾過手術，特に，トラベ
クレクトミー後に緑内障を治療するために用いられる。該方法は，眼の表面（濾
過ブレブを含む）を，有効量のサブタイプＡまたはＪのプロスタグランジンを含
む組成物と接触させることを含む。組成物は，１回投与あたり通常は０．１−５
００μｇ，特に１−３０μｇの活性物質を含む。組成物は局所的に眼に毎日１−
３回，または２日に１回のみ，または１週間に１回，または可能ならば断続的に
，例えば１ヶ月間およびその数ヶ月後に再び１ヶ月間，投与する。

【００１２】 プロスタグランジン誘導体を，それ自体知られる眼科的に適合性のベヒクルと
混合する。本発明にしたがって組成物を製造するために用いることができるベヒ
クルには，水性溶液，例えば生理食塩水，油溶液，クリームおよび軟膏が含まれ
る。ベヒクルはさらに，眼科的に適合性の保存剤（例えば塩化ベンズアルコニウ
ム），包摂複合体（例えばシクロデキストリン），界面活性剤（例えばポリソル
ベート８０）およびリポソームを含むことができる。ポリマー，例えばメチルセ
ルロース，ポリビニルアルコール，ポリビニルピロリドン，およびヒアルロン酸
もまた用いることができる。これらは，粘度を高めるために用いることができる
。さらに，溶解性または不溶性の薬剤挿入物を使用することも可能である。

【００１３】 本発明の１つの態様は，トラベクレクトミー後に濾過系の瘢痕化を予防するこ
とにより緑内障を治療するために用いることができる。有効量のＡまたはＪタイ
プのプロスタグランジンおよび眼科的に適合性の担体を含む眼科組成物を含む。
有効量は，通常は約１０−５０μｌの組成物中約０．１−５００μｇである。

【００１４】 別の態様に従えば，本発明は，フィステル化手術後に用いて濾過系における瘢
痕形成を予防するための，緑内障の治療用の薬剤の製造における，プロスタグラ
ンジン類似体の使用に関する。

【００１５】 本発明は，例えば米国特許４，８８３，８１９（Ｂｉｔｏ）に記載される発明
である，ＡおよびＪタイプのプロスタグランジンをこれらのプロスタグランジン
の眼内圧低下効果のために用いることにより手術を行わずに開放緑内障を治療す
ることをめざすものではなく，もっぱら，手術により形成される濾過ブレブおよ
びフィステルにおいて生ずる瘢痕形成を予防することをめざすものであることが
協調されるべきである。

【００１６】実施例 以下の非限定的例により本発明を例示する。

【００１７】 以下のプロスタグランジンを，Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ａｎｎ
Ａｒｂｏｒ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ，ＵＳＡ，およびＢｉｏｍｏｌ Ｆｅｉｎｃｈｅ
ｍｉｋａｌｉｅｎ ＧｍｂＨ，Ｈａｍｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙから購入し，実
験に用いた：プロスタグランジンＡ₁（ＰＧＡ₁），プロスタグランジンＡ₂（Ｐ
ＧＡ₂），プロスタグランジンＪ₂（ＰＧＪ₂）および１５−デオキシ−Δ^12,14−
プロスタグランジンＪ₂（１５−Δ^12,14−ＰＧＪ₂）。試験化合物の化学構造は
図１に示される。すべての試験化合物は−２０℃で保存し，適当な濃度の試験化
合物を含む新鮮な溶液を２日ごとに作成した。試験化合物は最初にエタノールに
溶解し，次に培地で希釈した。

【００１８】 ２２−２４継代のヒト繊維芽細胞を用いた。培養液は，ＤＭＥＭおよび１０％
ウシ胎児血清および５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシンからなるものであった。約
１０，０００個の細胞を４８ウエルマイクロタイタープレートの各ウエル中に播
種した。培養液の総容量は約２５０μｌ／ウエルであった。細胞を３７℃で５％
ＣＯ₂湿潤空気中でインキュベートした。培養液は２日ごとに交換し，同時に新
たに調整したプロスタグランジンを培地に加えた。試験化合物は，１０^-6−１０ ^-3 モル／ｌの範囲のいくつかの濃度で調べた。予備的な研究は，１０^-6Ｍより低
い濃度では効果がないことを示した。結果を示す図の中の濃度は，負対数で表さ
れている。対照は培養液のみである。培養５−７日後，細胞を１％グルタルアル
デヒドで固定することにより実験を終了した。次に細胞を０．１％クリスタルバ
イオレットで染色し，２．５％ラウリル硫酸ナトリウムで染料を溶出した。着色
溶液の吸収を分光光度計により測定した。各実験は少なくとも二重に行った。

【００１９】 実験の結果は図２−３に示される。クリスタルバイオレット吸収の減少により
示されるように，すべての試験化合物，ＰＧＡ₁，ＰＧＡ₂，ＰＧＪ₂ならびに１
５−デオキシ−Δ^12,14−ＰＧＪ₂が培養物中の細胞数を有効に減少させたことが
わかる。対照ウエル（プロスタグランジンなし）は，試験した最低の濃度の試験
化合物と類似の吸収を示した（図に示さず）。すべての試験化合物は細胞数の減
少において同じ絶対的効力を示したが，ＰＧＡ₂は最も強力なものであるように
見え，約３ｘ１０^-6モル／ｌに相当する約−５．５対数単位のＥＣ₅₀値を示した
。ＰＧＪ₂の対応する値は約２ｘ１０^-5モル／ｌに相当する約−４．７５対数単
位であり，他の２つのプロスタグランジン類似体の値は明らかにより高かった。

【００２０】 １０^-5−１０^-4モル／ｌの範囲の濃度は，インビボで結膜下の濾過ブレブ中で
達成することができる濃度であり，かつこれらの濃度がインビトロで顕著な効果
を有するため，より低い濃度の試験化合物であっても，濾過ブレブ中の繊維芽細
胞に対して有益な抗増殖効果を示すことがありそうである。すなわち，シクロペ
ンテノンの一般構造を有するプロスタグランジン，例えばＰＧＡ類およびＰＧＪ
類は，濃度によって，顕著な抗増殖効果，および実際には細胞毒性効果をも有す
るようであり，これらのプロスタグランジンのこの特性を臨床的に用いて，緑内
障手術後の濾過ブレブの瘢痕化を予防することができる。

【００２１】 優先権期間の間に，ラビットで２つの一連のインビボ実験を行った。第１の一
連の実験においては，改変トラベクレクトミー手術の後の，ＰＧＡ₂−イソプロ
ピルエステル（ＰＧＡ₂−ＩＥ）目薬による局所的処置の間，眼内圧は低下した
レベルで維持されることが示された。第２の一連の実験においては，シクロペン
テノンプロスタグランジンは，抗増殖効果に加えて，眼において顕著な抗炎症効
果を有することが示され，これは緑内障手術後に有益である。

【００２２】シクロペンテノンプロスタグランジン治療による緑内障手術後の眼内圧の低レベ ルでの維持 １０匹のニュージーランドホワイト成人ウサギの片方の眼に改変トラベクレク
トミー手術を施し，臨床プロトコルにしたがって，手術後約１ヶ月間コルチコス
テロイドおよび散瞳剤で処置した。手術を実施した日から始めて，５匹の動物に
ついては，手術した眼をさらに１日に２回ＰＧＡ₂−ＩＥ目薬（１０μｇ／投与
）で４ヶ月間処置し，一方他の５匹の動物には，手術した眼をベヒクルのみで同
じ期間処置した。処置期間の間，少なくとも２週間に１回眼内圧を測定した。結
果は図４および５に示され，すべての動物において処置期間を通して，手術した
眼の眼内圧は反対側（手術していない）対照眼より低いレベルに維持されたこと
が示される。しかし，時間とともに，ＰＧＡ₂−ＩＥで処置した動物においては
，ベヒクル対照動物よりも，手術後に眼内圧がよりよい状態に維持される明らか
な傾向があった。図４から，ベヒクル処置手術眼と対照眼との間の眼内圧の差異
は時間とともに定常的に減少することが明らかであり，これは図５の，ＰＧＡ₂
−ＩＥ−処置手術眼と対照眼との間の眼内圧の差異とは全く反対であった。すな
わち，この短い処置期間の間であっても（４ヶ月），ＰＧＡ₂−ＩＥ処置手術眼
とベヒクル処置手術眼との間の眼内圧低下のレベルの差異は明白であるように見
え，処置期間の最後には眼内圧低下の差異は統計的に有意であった（ｐ＜０．０
５）（表１）。また，処置期間の間に，プロスタグランジン類似体の使用に起因
するかもしれない局所的炎症または眼内圧の増加の兆候がなかったため，ＰＧＡ ₂ −ＩＥ処置は眼において有害な効果を有しなかったことも明らかである。

【００２３】

【表１】

【００２４】シクロペンテノンプロスタグランジンの眼における抗炎症効果 １０匹のニュージーランドホワイト成人ウサギの一方の眼に関節包外レンズ摘
出を施して，手術後炎症に及ぼすＰＧＡ₂−ＩＥの影響を調べた。レンズ摘出は
，その後に常にある程度の炎症変化が生じるため，モデルとして用いた。各動物
において，反対側の眼を未処置対照眼として用いた。手術した眼には，コルチコ
ステロイドおよび散瞳剤で約１ヶ月日常的な手術後処置を行った。手術後の日か
ら合計で４ヶ月の間，５匹の動物は手術した眼をＰＧＡ₂−ＩＥ目薬で１日に２
回（１０μｇ／投与）で処置し，一方反対側の対照（手術せず）眼には処置を与
えなかった。別の５匹の動物は，同じ期間，ベヒクルのみで１日に２回処置した
。驚くべきことに，ＰＧＡ₂−ＩＥを投与された動物の１匹のみが明確な炎症の
兆候を示したのに対し，ベヒクル群のほとんどの動物は，４ヶ月の処置期間の間
，眼内炎症の兆候を繰り返し示したことが観察された。炎症の兆候には，縮瞳，
虹彩充血，発赤および前眼房におけるフィブリン蓄積が含まれ，これらの動物に
は追加の抗炎症剤を与えなければならなかった。すなわち，ＰＧＡ₂−ＩＥは，
眼において顕著な抗炎症効果を有した。結果は表２にまとめられている。

【００２５】

【表２】

【００２６】 トラベクレクトミー手術後の濾過ブレブにおいても生ずる炎症は，繊維芽細胞
増殖および瘢痕化を誘導することが知られているため，炎症の低減は，濾過ブレ
ブを機能的に保持するために有益である。

【００２７】 したがって，サブタイプＡおよびＪのプロスタグランジンを用いて，緑内障手
術後の濾過ブレブおよびドレナージフィステルの瘢痕形成を予防することができ
る。この例においては，本発明者らは，４つの異なるシクロペンテノンプロスタ
グランジンを用いたが，ＡおよびＪタイプのシクロペンテノンプロスタグランジ
ンの他の類似体を用いることもできる。そのような類似体には，例えば１６，１
６−ジメチル−ＰＧＡ₁，Δ⁷−ＰＧＡ₁，および１６，１６−ジメチル−ＰＧＡ₂ ，ならびにＰＧＪ₁，Δ¹²ＰＧＪ₁およびΔ¹²ＰＧＪ₂が含まれる。また，文献か
ら知られるプロスタグランジンＡおよびＪの他のタイプの誘導体が存在し，これ
らは本発明にしたがって用いるべき明らかな候補である。１つのそのようなグル
ープは，ＰＣＴ出願ＳＥ８９／００４７５に開示される，芳香族または非芳香族
環で置換されたオメガ鎖を有する誘導体から構成される。また，アルファ鎖が修
飾されたＡおよびＪタイプのプロスタグランジンを用いることもできる。アルフ
ァ鎖は直鎖であっても分枝鎖であってもよく，飽和または不飽和であってもよく
，カルボン酸，エステル，アミド，アルコールまたはエーテル成分を有していて
も有していなくてもよい。鎖はまた，芳香族または非芳香族環を含んでいてもよ
い。

【００２８】 上述に加え，本発明者らは，最近，炭素１８−２０にヒドロキシル置換基を有
するプロスタグランジンが刺激性効果を全くまたはほとんど示さないことを見い
だした。シクロペンテノンプロスタグランジンのそのような修飾は，本発明にし
たがう物質においてもまた用いることができる。

【００２９】 ＰＧＡおよびＰＧＪ，またはそれらの類似体を修飾して，例えば，酸成分をア
ルコール，エーテル，アミドまたはエステルに変換することにより，より親油性
の物質にするかおよび／またはより安定な物質にすることができる。臨床的に用
いることができるそのようなエステルには，例えば，１−１０個の炭素原子を有
するアルキルエステル，および特に短いアルキルエステル，例えば，メチル，エ
チル，イソプロピル，および環状エステル，例えばベンジルが含まれる。

【００３０】 プロスタグランジン化合物およびそのエステルまたは誘導体は，適当な眼科的
に適合性のベヒクルにおいて用いるべきである。そのようなベヒクルには，先に
記載されるように，水性および油性溶液，ならびにクリームおよび軟膏が含まれ
る。ベヒクルは，溶解剤および安定剤，例えばシクロデキストリン，ミセル系，
ナノ粒子，ポリマーおよび種々の徐放系を含んでいてもよい。ベヒクルは，保存
剤，例えば塩化ベンズアルコニウム，クロロヘキシジン，チオメルサール，パラ
安息香酸，および十分な抗菌活性を有する他の化合物を含んでいてもいなくても
よい。

【００３１】 したがって，ＡまたはＪタイプのプロスタグランジンは，局所的に眼に種々の
期間使用して，緑内障手術後の濾過ブレブおよびドレナージフィステルにおける
瘢痕形成を予防することができる。そのような治療は，連続的でも間欠的でもよ
く，また手術直後の比較的短い期間のみ薬剤を使用することが必要であるかもし
れない。

【００３２】 本発明をその好ましい態様に関して記載してきたが，これは，本発明者らが現
在知るベストモードを構成するものであり，特許請求の範囲に記載される本発明
の範囲から逸脱することなく，当業者に自明の種々の変更および改変をなすこと
ができることが理解されるべきである。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は，試験した化合物，すなわち，プロスタグランジンＡ₁，
プロスタグランジンＡ₂，プロスタグランジンＪ₂（ＰＧＪ₂）および１５−デオ
キシ−Δ^12,14−プロスタグランジンＪ₂（¹⁵ΔＰＧＪ₂）の化学構造を示す。

【図２】 図２は，５９５ｎｍにおける吸収（細胞数の測定値）を，試験化
合物ＰＧＡ₁およびＰＧＡ₂の濃度（負対数としてプロット）の関数として示す。

【図３】 図３は，５９５ｎｍにおける吸収（細胞数の測定値）を，試験化
合物ＰＧＪ₂および１５−デオキシ−Δ^12,14−プロスタグランジンＪ₂（¹⁵ΔＰ
ＧＪ₂）の濃度（負対数としてプロット）の関数として示す。

【図４】 図４は，トラベクレクトミー手術後４ヶ月間の，ラビットのベヒ
クルで処置し手術した眼および対象眼の眼内圧を示す。

【図５】 図５は，トラベクレクトミー手術後４ヶ月間の，ラビットのＰＧ
Ａ₂−ＩＥで処置し手術した眼および対象眼の眼内圧を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ヒト眼において行われた緑内障手術後の濾過ブレブおよびド
   レナージフィステルにおける瘢痕形成を予防する方法であって，サブタイプＡま
   たはＪのプロスタグランジンを含有する組成物を眼の表面と接触させることを特
   徴とする方法。
2. 【請求項２】 プロスタグランジンがＰＧＡまたはその誘導体である，請求
   項１記載の方法。
3. 【請求項３】 プロスタグランジンがＰＧＡ₂またはその誘導体である，請
   求項２記載の方法。
4. 【請求項４】 プロスタグランジンが１７−フェニル−１８，１９，２０−
   トリノル−ＰＧＡ₂である，請求項３記載の方法。
5. 【請求項５】 プロスタグランジンがＰＧＪまたはその誘導体である，請求
   項１記載の方法。
6. 【請求項６】 プロスタグランジンがＰＧＪ₂またはその誘導体である，請
   求項５記載の方法。
7. 【請求項７】 プロスタグランジンが１７−フェニル−１８，１９，２０−
   トリノル−ＰＧＪ₂である，請求項６記載の方法。
8. 【請求項８】 プロスタグランジンが，該プロスタグランジンのエステル，
   特にイソプロピルエステルである，請求項１−７のいずれかに記載の方法。
9. 【請求項９】 プロスタグランジンが，１回投与あたり０.１−５００μｇ
   の活性物質，好ましくは１回投与あたり１−３０μｇの活性物質の量で眼に局所
   的に投与される，請求項１−８のいずれかに記載の方法。
10. 【請求項１０】 プロスタグランジン組成物が，投与期間中，毎日１−３回
    ，２日に１回，１週間に１回，または断続的に，眼に局所的に投与され，その後
    投与が行われない期間が存在する，請求項１−８のいずれかに記載の方法。
11. 【請求項１１】 プロスタグランジンが，徐放性薬剤挿入物の助けにより眼
    に局所的に投与される，請求項１−８のいずれかに記載の方法。
12. 【請求項１２】 プロスタグランジンＡまたはその誘導体の，緑内障手術後
    の濾過ブレブおよびドレナージフィステルにおける瘢痕形成の予防のための医薬
    組成物の製造における使用。
13. 【請求項１３】 プロスタグランジンＪまたはその誘導体の，緑内障手術後
    の濾過ブレブおよびドレナージフィステルにおける瘢痕形成の予防のための医薬
    組成物の製造における使用。
14. 【請求項１４】 プロスタグランジンがＰＧＡ₂またはその誘導体である，
    請求項１２記載の使用。
15. 【請求項１５】 プロスタグランジンがＰＧＪ₂またはその誘導体である，
    請求項１３記載の使用。
16. 【請求項１６】 プロスタグランジンがエステル，特にイソプロピルエステ
    ルである，請求項１２−１５のいずれかに記載の使用。
17. 【請求項１７】 緑内障手術後の濾過ブレブおよびドレナージフィステルに
    おける瘢痕形成を予防するための組成物であって，治療的に有効かつ生理学的に
    許容しうる量のプロスタグランジンを局所投与に適したベヒクルとの混合物中に
    含むことを特徴とする組成物。
18. 【請求項１８】 プロスタグランジンが，ＰＧＡ₁，ＰＧＡ₂，１７−フェニ
    ル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＡ_2,ＰＧＪ₂，１５−デオキシ−Δ^12,14 −ＰＧＪ₂，１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＪ₂またはその
    誘導体のいずれかである，請求項１７記載の組成物。
19. 【請求項１９】 プロスタグランジンが，ＰＧＡ₁，ＰＧＡ₂，１７−フェニ
    ル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＡ_2,ＰＧＪ₂，１５−デオキシ−Δ^12,14 −ＰＧＪ₂および１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＪ₂のいず
    れかのエステルである，請求項１７記載の組成物。
20. 【請求項２０】 プロスタグランジンが，ＰＧＡ₁，ＰＧＡ₂，１７−フェニ
    ル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＡ₂，ＰＧＪ₂，１５−デオキシ−Δ^{12,1 4} −ＰＧＪ₂，および１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＪ₂の
    いずれかのイソプロピルエステルである，請求項１７記載の組成物。