CN114853746A - 甲酰胺类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及甲酰胺类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的甲酰胺类化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是其在制备用于抑制蛋白激酶的药物中的用途。其中通式(I)中各基团如说明书中所定义。
Description
技术领域
本公开属于医药领域，涉及一种甲酰胺类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本公开涉及通式(I)所示的甲酰胺类化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，以及其在制备用于抑制蛋白激酶的药物中的用途。
背景技术
受体酪氨酸激酶(RTKs)属于细胞膜表面的跨膜蛋白家族，其主要功能是将细胞外信号传导至细胞内并参与调控生存、生长、增殖、分化、黏附和迁移等一系列过程。
VEGF/VEGFR信号传导是血管生成的主要限速步骤，病理性血管生成是肿瘤发生的标志，原发性肿瘤的生长及其随后的转移取决于血管生成，在大多数实体瘤中均发现VEGF/VEGFR的高表达。
VEGF/VEGFR抑制剂治疗限制：通过临床和临床前的数据来看，单纯抑制VEGFR表达的治疗方法存在一定的局限性，例如单药治疗虽然可以延迟肿瘤的生长，但大多数不会导致肿瘤消退，并且可能诱发癌症的侵袭性或转移性行为，使用bevacizumab进行单药治疗，虽然可以提高肿瘤患者的PFS，但无法有效增加患者的总生存期。而且VEGF/VEGFR疗法存在原发和继发耐药，后者通常是由于其他重要基因/蛋白被上调造成的，如在VEGFR靶点治疗后的肾癌患者中，发现MET和Axl的高表达促进了肿瘤发展。因此VEGF/VEGFR疗法通常需要与其他药物联用。
TAM亚家族是由TYRO3、Axl和Mer三种酪氨酸激酶组成。TAM家族激酶的胞外配体结合域由两个免疫球蛋白样结构域及两个纤粘蛋白III结构域组成。目前已经确认TAM的天然配体分别为生长阻滞特异性蛋白6(GAS6)和蛋白S(PROS1)。GAS6能结合并激活全部三种TAM激酶，PROS1则是Mer和TYRO3两种激酶的配体。
Axl(也被称为UFO，ARK，JTK11和TYRO7)最早在慢性髓性白血病人的DNA中作为转化基因被发现。GAS6结合Axl之后可以诱导其自磷酸化并激活酪氨酸激酶Axl。Axl能继续活化下游多个信号传导途径中的蛋白包括PI3K-AKT，Raf-MAPK，PLC-PKC等。
Mer(也被称为MERTK，EYK，RYK，RP38，NYK和TYRO12)最早作为磷蛋白在类淋巴母细胞表达文库中被发现。GAS6和PROS1均能够与Mer结合并诱导其发生磷酸化并活化Mer激酶。与Axl类似，Mer活化之后也能将信号向下游继续传导，比如活化PI3K-AKT和Raf-MAPK通路。
TYRO3(也被称为DTK，SKY，RSE，BRT，TIF和ETK2)最早由基于PCR技术的克隆研究中发现。GAS6和PROS1均能够与TYRO3结合并激活该激酶。尽管TYRO3活化的下游信号通路在TAM家族中研究的最少，目前的结果显示似乎PI3K-AKT和Raf-MAPK通路被TYRO3所激活。TYRO3、AXL和Mer在肿瘤中均被发现过表达。
MET家族包括了间叶-上皮转化因子(c-Met)，一种独立的表达于多种上皮细胞表面的酪氨酸激酶受体；它的天然配体为肝细胞生长因子/分散因子(HGF/SF)。天然配体HGF结合于c-Met后会开启一系列细胞内的信号传导过程，包括正常细胞的胚胎发育和伤口愈合。然而，在肿瘤细胞中，由于c-Met基因突变、过表达和扩增，引起了HGF/c-Met轴异常活化并激活PI3K/AKT，Ras/MAPK，JAK/STAT，SRC和Wnt/β-连环素信号通路使得肿瘤生长增殖。由于持续活化上述提到的c-Met依赖性信号传导通路使得肿瘤细胞获得了相比正常细胞更多的竞争优势，并且通过接触血液供给和增加脱离组织的能力使得肿瘤发生转移的可能性大大增加。
目前已公开的专利有WO2005030140A2、WO2010045095A1、WO2010075376A2、WO2019148044A1、CN102212062A和WO2012006960A1等，这些结构活性都还有提升空间，相关病患人群中存在重大未满足的医学需求。
因此，为调控KDR(VEGFR2)，TAM和MET激酶介导的肿瘤需要开发一类新的化合物来更好的调控这类靶点。
发明内容
本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
环A为5至10元杂芳基；
G1为N原子或CR2a；
G2为N原子或CR2b；
G3为N原子或CR3a；
R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R0、R2、R2a和R2b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基；
R3和R3a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基；
R4选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和杂环基；
R5选自烷基、-(CH2)mRa、环烷基和杂环基；其中所述的烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Ra为环烷基或杂环基，其中所述的环烷基或杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、NRbRc、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
Rb和Rc相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和杂环基；
n为0、1、2、3、4或5；且
m为1、2、3、4、5或6。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A为5元杂芳基；优选地，环A选自噻吩基、噻唑基和吡啶基，优选为噻吩基或噻唑基，更优选为噻吩基。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中G1为CR2a；G2为CR2b；G3为CR3a；R2a、R2b和R3a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基，优选为氢原子。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中G1为N原子；G2为CR2b；G3为CR3a；R2b和R3a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基，优选为氢原子。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物，或其可药用的盐：
其中：
Y为碳原子或氮原子；
n为0、1、2或3；
R1和R3至R5如通式(I)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中Y为碳原子。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中R4为C1-6烷基；优选地，R4为甲基。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中R5为C1-6烷基；优选地，R5为甲基。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中R5为-(CH2)mRa；Ra为3至6元环烷基；其中所述的3至6元环烷基任选被选自C1-6烷基和NRbRc中的一个或多个取代基所取代；Rb和Rc相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基；m为1、2或3。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6羟烷基、3至6元环烷基和3至6元杂环基；优选地，各个R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；更优选地，各个R1相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R0选自氢原子、卤素和C1-6烷基，优选为氢原子。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R2选自氢原子、卤素和C1-6烷基，优选为氢原子。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中R3选自氢原子、卤素和C1-6烷基，优选为氢原子。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中n为0、1或2；优选地，n为0或1。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中：环A选自噻吩基、噻唑基和吡啶基；G1为CR2a；G2为CR2b；G3为CR3a；R2a、R2b和R3a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基；R4为C1-6烷基；R5为C1-6烷基；各个R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；R0选自氢原子、卤素和C1-6烷基；R2选自氢原子、卤素和C1-6烷基；R3选自氢原子、卤素和C1-6烷基；且n为0、1或2。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中：环A为噻吩基；G1为CR2a；G2为CR2b；G3为CR3a；R2a、R2b和R3a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基；R4为甲基；R5为甲基；各个R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；R0选自氢原子、卤素和C1-6烷基；R2选自氢原子、卤素和C1-6烷基；R3选自氢原子、卤素和C1-6烷基；且n为0或1。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中：Y为碳原子；R4为甲基；R5为甲基；各个R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；R3选自氢原子、卤素和C1-6烷基；且n为0或1。
表A本公开的典型化合物包括但不限于：
本公开的另一方面涉及一种制备通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IA)所示的化合物或其盐与通式(IB)所示的化合物或其盐发生缩合反应，得到通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，
其中：
环A、G1、G2、G3、R0至R5和n如通式(I)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(II)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIA)所示的化合物或其盐与通式(IIB)所示的化合物或其盐发生缩合反应，得到通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，
其中：
n为0、1、2或3；
Y、R1和R3至R5如通式(II)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IC)所示的化合物或其盐与通式(ID)所示的化合物或其盐发生缩合反应，得到通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，
其中：
环A、G1、G2、G3、R0至R5和n如通式(I)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(II)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIC)所示的化合物或其盐与通式(IID)所示的化合物或其盐发生缩合反应，得到通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，
其中：
n为0、1、2或3；
Y、R1和R3至R5如通式(II)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有本公开通式(I)、通式(II)和表A中所示的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开进一步涉及通式(I)、通式(II)和表A中所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物在制备用于抑制蛋白激酶的药物中的用途。
本公开进一步涉及通式(I)、通式(II)和表A中所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防疾病、病症和综合征的药物中的用途；优选为在制备用于通过抑制蛋白激酶来治疗和/或预防的疾病、病症和综合征的药物中的用途。其中所述的疾病、病症和综合征选自肉瘤、多发性骨髓瘤、白血病、粘液瘤、横纹肌瘤、平滑肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤、畸胎瘤、咽喉癌、鼻咽癌、口腔癌、肺癌、淋巴瘤、间皮瘤、结直肠癌、小肠癌、胃癌、食道癌、胰腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、输卵管癌、宫颈癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、肝癌、胆管癌、神经纤维瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、黑色素瘤、皮肤癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、甲状腺癌、头颈癌、唾液腺癌，银屑病、胃肠道间质瘤(GIST)、动脉粥样硬化和肺纤维化。
本公开进一步涉及通式(I)、通式(II)和表A中所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途，其中所述的肿瘤优选为癌症，更优选选自肉瘤、多发性骨髓瘤、白血病、粘液瘤、横纹肌瘤、平滑肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤、畸胎瘤、咽喉癌、鼻咽癌、口腔癌、肺癌、淋巴瘤、间皮瘤、结直肠癌、小肠癌、胃癌、食道癌、胰腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、输卵管癌、宫颈癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、肝癌、胆管癌、神经纤维瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、黑色素瘤、皮肤癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、甲状腺癌、头颈癌、唾液腺癌和胃肠道间质瘤(GIST)；优选地，其中所述的淋巴瘤选自霍奇金氏疾病和非霍奇金淋巴瘤(例如套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡中心淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤)；其中所述的肺癌选自非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)；肾癌选自肾细胞癌、透明细胞和肾嗜酸细胞瘤；其中所述的白血病选自慢性白血病(例如慢性淋巴细胞白血病)和急性白血病(例如急性髓性白血病)；其中所述的肉瘤选自骨肉瘤和软骨肉瘤；其中所述的结直肠癌选自结肠癌和直肠癌。
本公开进一步涉及一种抑制蛋白激酶的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、通式(II)和表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。
本公开进一步涉及一种治疗和/或预防疾病、病症和综合征的方法，优选为治疗和/或预防通过抑制蛋白激酶来治疗和/或预防的疾病、病症和综合征的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、通式(II)和表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。其中所述的疾病、病症和综合征选自肉瘤、多发性骨髓瘤、白血病、粘液瘤、横纹肌瘤、平滑肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤、畸胎瘤、咽喉癌、鼻咽癌、口腔癌、肺癌、淋巴瘤、间皮瘤、结直肠癌、小肠癌、胃癌、食道癌、胰腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、输卵管癌、宫颈癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、肝癌、胆管癌、神经纤维瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、黑色素瘤、皮肤癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、甲状腺癌、头颈癌、唾液腺癌，银屑病、胃肠道间质瘤(GIST)、动脉粥样硬化和肺纤维化。
本公开进一步涉及一种治疗和/或预防肿瘤的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、通式(II)和表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。其中所述的肿瘤优选为癌症，更优选选自肉瘤、多发性骨髓瘤、白血病、粘液瘤、横纹肌瘤、平滑肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤、畸胎瘤、咽喉癌、鼻咽癌、口腔癌、肺癌、淋巴瘤、间皮瘤、结直肠癌、小肠癌、胃癌、食道癌、胰腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、输卵管癌、宫颈癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、肝癌、胆管癌、神经纤维瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、黑色素瘤、皮肤癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、甲状腺癌、头颈癌、唾液腺癌和胃肠道间质瘤(GIST)；优选地，其中所述的淋巴瘤选自霍奇金氏疾病和非霍奇金淋巴瘤(例如套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡中心淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤)；其中所述的肺癌选自非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)；肾癌选自肾细胞癌、透明细胞和肾嗜酸细胞瘤；其中所述的白血病选自慢性白血病(例如慢性淋巴细胞白血病)和急性白血病(例如急性髓性白血病)；其中所述的肉瘤选自骨肉瘤和软骨肉瘤；其中所述的结直肠癌选自结肠癌和直肠癌。
本公开进一步涉及一种通式(I)、通式(II)和表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作药物。
本公开进一步涉及一种通式(I)、通式(II)和表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作抑制蛋白激酶的药物。
本公开进一步涉及一种通式(I)、通式(II)和表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作治疗和/或预防疾病、病症和综合征的药物，优选为用作治疗和/或预防通过抑制蛋白激酶来治疗和/或预防的疾病、病症和综合征的药物。其中所述的疾病、病症和综合征选自肉瘤、多发性骨髓瘤、白血病、粘液瘤、横纹肌瘤、平滑肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤、畸胎瘤、咽喉癌、鼻咽癌、口腔癌、肺癌、淋巴瘤、间皮瘤、结直肠癌、小肠癌、胃癌、食道癌、胰腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、输卵管癌、宫颈癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、肝癌、胆管癌、神经纤维瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、黑色素瘤、皮肤癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、甲状腺癌、头颈癌、唾液腺癌，银屑病、胃肠道间质瘤(GIST)、动脉粥样硬化和肺纤维化。
本公开进一步涉及一种通式(I)、通式(II)和表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作治疗和/或预防肿瘤的药物，其中所述的肿瘤优选为癌症，更优选选自肉瘤、多发性骨髓瘤、白血病、粘液瘤、横纹肌瘤、平滑肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤、畸胎瘤、咽喉癌、鼻咽癌、口腔癌、肺癌、淋巴瘤、间皮瘤、结直肠癌、小肠癌、胃癌、食道癌、胰腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、输卵管癌、宫颈癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、肝癌、胆管癌、神经纤维瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、黑色素瘤、皮肤癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、甲状腺癌、头颈癌、唾液腺癌和胃肠道间质瘤(GIST)；优选地，其中所述的淋巴瘤选自霍奇金氏疾病和非霍奇金淋巴瘤(例如套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡中心淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤)；其中所述的肺癌选自非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)；肾癌选自肾细胞癌、透明细胞和肾嗜酸细胞瘤；其中所述的白血病选自慢性白血病(例如慢性淋巴细胞白血病)和急性白血病(例如急性髓性白血病)；其中所述的肉瘤选自骨肉瘤和软骨肉瘤；其中所述的结直肠癌选自结肠癌和直肠癌。
本公开中所述的蛋白激酶为受体酪氨酸激酶(RTKs)；优选地，受体酪氨酸激酶(RTKs)为TAM、MET、KDR或它们的组合。
本公开中所述的蛋白激酶为受体酪氨酸激酶(RTKs)；优选地，受体酪氨酸激酶(RTKs)为Axl、Mer、TYRO3、MET、KDR或它们的组合。
可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，通过常规方法使用一种或多种药学上可接受的载体来配制本公开的组合物。因此，本公开的活性化合物可以配制成用于口服给药、注射(例如静脉内、肌肉内或皮下)给药，吸入或吹入给药的各种剂型。本公开的化合物也可以配制成持续释放剂型，例如片剂、硬或软胶囊、水性或油性混悬液、乳剂、注射液、可分散性粉末或颗粒、栓剂、锭剂或糖浆。
本公开治疗方法中所用化合物或组合物的剂量通常将随疾病的严重性、患者的体重和化合物的相对功效而改变。不过，作为一般性指导，活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。
本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。
片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
可通过加入水来制备水混悬的可分散粉末和颗粒给予本公开化合物。可通过将活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂混合来制备这些药物组合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
术语说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烷基(即C1-12烷基)，更优选为含有1至6个碳原子的烷基(即C1-6烷基)。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个。
术语“烯基”指分子中含有至少一个碳碳双键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所述。优选含有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烯基(即C2-12烯基)，更优选含有2至6个碳原子的烯基(即C2-6烯基)。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即3至20元环烷基)，优选包含3至14个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13和14个)碳原子(即3至14元环烷基)，进一步优选包含3至8个(例如3、4、5、6、7和8个)碳原子(即3至8元环烷基)，更优选包含3至6个碳原子(即3至6元环烷基)。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个环原子)的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键(即5至20元螺环烷基)。优选为6至14元(即6至14元螺环烷基)，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元螺环烷基)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基和多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、5元/6元或6元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指5至20元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个环原子)，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键(即5至20元稠环烷基)。优选为6至14元(即6至14元稠环烷基)，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元稠环烷基)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环等多环稠环烷基，优选为双环和三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元双环稠环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个环原子)，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键(即5至20元桥环烷基)。优选为6至14元(即6至14元桥环烷基)，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元桥环烷基)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环等多环桥环烷基，优选为双环、三环和四环，更优选为双环和三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环包括如上所述的环烷基(包括单环、螺环、稠环和桥环)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括
等；优选为
环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状取代基，其包含3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳(即3至20元杂环基)。优选包含3至14个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13和14个)环原子(即3至14元杂环基)，其中1～4个(例如1、2、3和4个)是杂原子；进一步优选包含6至14个环原子(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14个)(即6至14元杂环基)，其中1～3个是杂原子(例如1、2和3个)；更优选包含3至8个环原子(例如3、4、5、6、7和8个)，其中1～3个是杂原子(例如1、2和3个)；最优选包含5或6个环原子(即5或6元杂环基)，其中1～3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个环原子)的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳(即5至20元螺杂环基)。其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14元)(即6至14元螺杂环基)，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元螺杂环基)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基和多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、5元/6元或6元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至20元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个环原子)，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳(即5至20元稠杂环基)。优选为6至14元(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14元)(即6至14元稠杂环基)，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元稠杂环基)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环等多环稠杂环基，优选为双环和三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
术语“桥杂环基”指5至20元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个环原子)，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳(即5至20元桥杂环基)。优选为6至14元(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14元)(即6至14元桥杂环基)，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元桥杂环基)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环等多环桥杂环基，优选为双环、三环和四环，更优选为双环和三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环包括如上所述的杂环基(包括单环、螺杂环、稠杂环和桥杂环)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元(例如6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子)全碳单环或稠合多环(稠合多环是共享毗邻碳原子对的环)基团(即6至14元芳基)，优选为6至10元(即6至10元芳基)，例如苯基和萘基。所述芳基环包括如上所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子(例如1、2、3和4个)、5至14个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个)环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮(即5至14元杂芳基)。杂芳基优选为5至10元(例如5、6、7、8、9或10元)(即5至10元杂芳基)，更优选为5元或6元(即5或6元杂芳基)，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。所述杂芳基环包括如上述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个。
上述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基包括从母体环原子上除去一个氢原子所衍生的残基，或从母体的相同环原子或两个不同的环原子上除去两个氢原子所衍生的残基即“亚环烷基”、“亚杂环基”、“亚芳基”、“亚杂芳基”。
术语“环烷基氧基”指环烷基-O-，其中环烷基如上所定义。
术语“杂环基氧基”指杂环基-O-，其中杂环基如上所定义。
术语“芳基氧基”指芳基-O-，其中芳基如上所定义。
术语“烷硫基”指烷基-S-，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。
术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代，其中烷基如上所定义。
术语“羟烷基”指烷基被一个或多个羟基取代，其中烷基如上所定义。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“羟基”指-OH。
术语“巯基”指-SH。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代基”或“氧代”指“＝O”。
术语“羰基”指C＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(环烷基)、(烷基)C(O)O-或(环烷基)C(O)O-，其中烷基和环烷基如上所定义。
另一方面，本公开化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本公开设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本公开的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围之内。可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本公开某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本公开所述化合物的化学结构中，键
表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键
可以为
或
或者同时包含
和
两种构型。本公开所述化合物的化学结构中，键
并未指定构型，即可以为Z构型或E构型，或者同时包含两种构型。本公开的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺、内酰胺-内酰亚胺异构化。酮-烯醇平衡实例是在如下所示的A和B之间。
又如当提及咪唑基时，应理解为包括如下两种结构中的任何一种或两种互变异构体的混合物。
所有的互变异构形式在本公开的范围内。化合物的命名不排除任何互变异构体。
本公开的化合物包括其化合物的所有合适的同位素衍生物。术语“同位素衍生物”是指至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同的原子替代的化合物。可引入到本公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘等的稳定和放射性的同位素，例如分别为2H(氘，D)、3H(氚，T)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32p、33p、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I和131I等，优选氘。
相比于未氘代药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本公开的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本公开的范围之内。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换，其中氘的替换可以是部分或完全的，部分氘的替换是指至少一个氢被至少一个氘替换。
当一个位置被特别地指定为氘D时，该位置应理解为具有大于氘的天然丰度(其为0.015％)至少1000倍的丰度的氘(即至少15％的氘掺入)。示例中化合物的具有大于氘的天然丰度可以是至少1000倍的丰度的氘(即至少15％的氘掺入)、至少2000倍的丰度的氘(即至少30％的氘掺入)、至少3000倍的丰度的氘(即至少45％的氘掺入)、至少3340倍的丰度的氘(即至少50.1％的氘掺入)、至少3500倍的丰度的氘(即至少52.5％的氘掺入)、至少4000倍的丰度的氘(即至少60％的氘掺入)、至少4500倍的丰度的氘(即至少67.5％的氘掺入)、至少5000倍的丰度的氘(即至少75％的氘掺入)、至少5500倍的丰度的氘(即至少82.5％的氘掺入)、至少6000倍的丰度的氘(即至少90％的氘掺入)、至少6333.3倍的丰度的氘(即至少95％的氘掺入)、至少6466.7倍的丰度的氘(即至少97％的氘掺入)、至少6600倍的丰度的氘(即至少99％的氘掺入)、至少6633.3倍的丰度的氘(即至少99.5％的氘掺入)或更高丰度的氘。
“任选地”或“任选”是指意味着随后所描述的事件或环境可以但不必然发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的两种情形。例如“任选(地)被卤素或者氰基取代的C1-6烷基”是指卤素或者氰基可以但不必须存在，该说明包括烷基被卤素或者氰基取代的情形和烷基不被卤素或氰基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为1至6个，更优选为1至3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用的盐”是指本公开化合物的盐，可选自无机盐或有机盐。这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。可以在化合物的最终分离和纯化过程中，或通过使合适的基团与合适的碱或酸反应来单独制备。通常用于形成药学上可接受的盐的碱包括无机碱，例如氢氧化钠和氢氧化钾，以及有机碱，例如氨。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸以及有机酸。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指足以达到或至少部分达到预期效果的药物或药剂的用量。治疗有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的治疗有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本文所用的术语“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的获益/风险比，并且对预期的用途是有效。
本文所使用的，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，反之亦然，除非上下文另外明确指出。
当将术语“约”应用于诸如pH、浓度、温度等的参数时，表明该参数可以变化±10％，并且有时更优选地在±5％之内。如本领域技术人员将理解的，当参数不是关键时，通常仅出于说明目的给出数字，而不是限制。
本公开化合物的合成方法
为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：
方案一
本公开通式(I)所示的化合物，或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
通式(IA)所示的化合物或其盐与通式(IB)所示的化合物或其盐，在碱性条件下，缩合剂存在下发生缩合反应，得到通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，
其中：
n为0、1、2或3；
环A、G1、G2、G3、R0至R5和n如通式(I)中所定义。
方案二
本公开的另一方面涉及一种制备通式(II)所示的化合物，或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIA)所示的化合物或其盐与通式(IIB)所示的化合物或其盐，在碱性条件下，缩合剂存在下，发生缩合反应，得到通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，
其中：
n为0、1、2或3；
Y、R1和R3至R5如通式(II)中所定义。
方案三
本公开的另一方面涉及一种制备通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IC)所示的化合物或其盐与通式(ID)所示的化合物或其盐，在碱性条件下，缩合剂存在下，发生缩合反应，得到通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，
其中：
环A、G1、G2、G3、R0至R5和n如通式(I)中所定义。
方案四
本公开的另一方面涉及一种制备通式(II)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIC)所示的化合物或其盐与通式(IID)所示的化合物或其盐，在碱性条件下，缩合剂存在下，发生缩合反应，得到通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，
其中：
n为0、1、2或3；
Y、R1和R3至R5如通式(II)中所定义。
以上合成方案中提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钠、醋酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾；优选为N,N-二异丙基乙胺和/或三乙胺。
以上合成方案中所述的缩合剂包括但不限于1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二环己基碳化二亚胺、N,N'-二异丙基碳二酰亚胺、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸酯(HBTU)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷；优选为2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)。
上述步骤的反应优选在溶剂中进行，所用的溶剂包括但不限于：吡啶、乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,2-二溴乙烷及其混合物。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(d)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE NEO 500M核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 1200/1290DAD-6110/6120Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMO Ultimate3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMO Q Exactive)。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高效液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor 2、ShimadzuLC-20AP和Gilson GX-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应均能够在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：正己烷/二氯甲烷体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
N-(4-氟噻吩-2-基)-N-(4-((7-甲氧基-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺1
第一步
(4-氟噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯1b
在氮气气氛下，将4-氟噻吩-2-甲酸1a(1.18g，8.07mmol，毕得医药)溶解于30mL叔丁醇中，加入叠氮磷酸二苯酯(2.68g，9.74mmol，2.1mL，韶远化学)和三乙胺(1.02g，10.08mmol，1.4mL)，加热到85℃搅拌反应16小时。将反应液冷却到室温后减压浓缩，所得残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到目标化合物1b(1.4g，产率：79.8％)。
第二步
1-((4-氟噻吩-2-基)氨基甲酰基)环丙烷-1-羧酸甲酯1c
将1-(甲氧基甲酰基)环丙烷-1-羧酸(1.35g，6.21mmol，皓鸿生物)溶解于30mL二氯甲烷中，加入草酰氯(1.95g，15.36mmol，1.3mL)和1滴N,N-二甲基甲酰胺，室温搅拌反应2小时。将反应液减压浓缩后溶解于15mL二氯甲烷中，将此溶液加入到化合物1b(1.35g，9.36mmol)和三乙胺(1.895g，18.73mmol，2.6mL)的二氯甲烷溶液(10mL)中，搅拌反应15分钟，再加入10mL三氟乙酸，搅拌1小时。将反应液减压浓缩，将残余物用饱和碳酸氢钠溶液调节至pH>7后，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除掉干燥剂，滤液减压浓缩，所得残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到目标化合物1c(358mg，产率：23.7％)。
第三步
1-((4-氟噻吩-2-基)氨基甲酰基)环丙烷-1-羧酸1d
将化合物1c(501mg，2.05mmol)溶解于20mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝1:1)的混合溶剂中，再加入氢氧化钠(412mg，10.30mmol)的5mL水溶液，搅拌反应2小时。将反应液减压浓缩，在残余物中加入1M盐酸调节至pH<7，有固体析出，过滤，滤饼水洗后用50mL四氢呋喃溶解，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到目标化合物1d(360mg，产率：76.2％)。
第四步
N-(4-氟噻吩-2-基)-N-(4-((7-甲氧基-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺1
将4-(4-氨基苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲酰胺1e(335mg，1.03mmol，采用专利申请“US2004053908A1”第169页，实施例476-3公开的方法制备而得)，化合物1d(360mg，1.57mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(591mg，1.55mmol)溶解于20mL N,N-二甲基甲酰胺，再加入N,N-二异丙基乙胺(204mg，1.57mmol，280μL)，搅拌反应2小时。加入100mL水，过滤，滤饼水洗后用50mL四氢呋喃溶解，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化得粗品，再经制备色谱纯化(分离条件：色谱柱：Sharpsil-T Prep C18 5μm 30×150mm，流动相：1-水(10mmol碳酸氢钠)：2-甲醇，55-73％甲醇，流速：30mL/min)得到目标化合物1(12mg，产率：2.1％)。
MS m/z(ESI):534.9[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.33(s,1H),10.23(s,1H),8.67(d,1H),8.62(s,1H),8.36-8.39(m,1H),7.79(d,2H),7.53(s,1H),7.27(d,2H),6.65(d,1H),6.53(s,1H),6.48(d,1H),4.03(s,3H),2.86(d,3H),1.46-1.52(m,4H)。
实施例2
N-(4-氯噻吩-2-基)-N-(4-((7-甲氧基-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺2
第一步
(4-氯噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯2b
在氮气气氛下，将4-氯噻吩-2-羧酸2a(2.5g，15.37mmol，毕得医药)和叠氮磷酸二苯酯(5.108g，18.56mmol，4mL)，三乙胺(1.896g，18.7mmol，2.6mL)溶解于50mL叔丁醇，氮气置换三次，加热到85℃反应16小时。将反应液冷却到室温后减压浓缩，所得残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到目标化合物2b(2.6g，产率：72.3％)。
第二步
1-((4-氯噻吩-2-基)氨基甲酰基)环丙烷-1-羧酸甲酯2c
将1-(甲氧基甲酰基)环丙烷-1-羧酸(925mg，6.41mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，加入草酰氯(1.35g，10.6361mmol，0.9mL)和1滴N,N-二甲基甲酰胺，搅拌反应2小时。将反应液减压浓缩后溶解于15mL二氯甲烷，将此溶液加入到化合物2b(1.35g，9.36mmol)和三乙胺(1.348g，13.32mmol，1.85mL)的10mL二氯甲烷溶液中，搅拌反应15分钟，再加入10mL三氟乙酸，室温搅拌1小时。将反应液减压浓缩，残余物用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH>7后再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到目标化合物2c(837mg，产率：75.3％)。
第三步
1-((4-氯噻吩-2-基)氨基甲酰基)环丙烷-1-羧酸2d
将化合物2c(837mg，3.22mmol)溶解于20mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝1:1)的混合溶剂中，再加入氢氧化钠(644mg，16.10mmol)的5mL水溶液，室温搅拌反应2小时。将反应液减压浓缩，在残余物中加入1M盐酸调节至pH<7，有固体析出，过滤，滤饼水洗后用50mL四氢呋喃溶解，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到目标化合物2d(681mg，产率：86.0％)。
第四步
N-(4-氯噻吩-2-基)-N-(4-((7-甲氧基-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺2
将4-(4-氨基苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲酰胺1e(350mg，1.08mmol)，化合物2d(400mg，1.62mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(617mg，1.62mmol)溶解于15mL N,N-二甲基甲酰胺，再加入N,N-二异丙基乙胺(277mg，2.14mmol，380μL)，室温反应16小时。加入100mL水搅拌后过滤，滤饼水洗后用50mL四氢呋喃溶解，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化得到目标化合物2(422mg，产率：70.7％)。
MS m/z(ESI):550.8[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.35(s,1H),10.24(s,1H),8.67(d,1H),8.62(s,1H),8.36-8.39(m,1H),7.78-7.80(m,2H),7.52(s,1H),7.26-7.28(m,2H),6.98(d,1H),6.73(d,1H),6.48(d,1H),4.03(s,3H),2.85(d,3H),1.46-1.52(m,4H)。
实施例3
N-(5-氟噻吩-2-基)-N-(4-((7-甲氧基-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺3
第一步
(5-氯噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯3b
在氮气气氛下，将5-氯噻吩-2-羧酸3a(3.5g，21.52mmol，阿法埃莎化学)和叠氮磷酸二苯酯(7.02g，25.52mmol，5.5mL)，三乙胺(2.62g，25.93mmol，3.6mL)溶解于50mL叔丁醇，加热到85℃反应16小时。将反应液冷却到室温后减压浓缩，所得残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到目标化合物3b(2.8g，产率：55.6％)。
第二步
1-((5-氯噻吩-2-基)氨基甲酰基)环丙烷-1-羧酸甲酯3c
将1-(甲氧基甲酰基)环丙烷-1-羧酸(925mg，6.41mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，加入草酰氯(1.35g，10.6361mmol，0.9mL)和1滴N,N-二甲基甲酰胺，搅拌反应2小时。将反应液减压浓缩后溶解于15mL二氯甲烷，将此溶液加入到化合物3b(1.35g，9.36mmol)和三乙胺(1.458g，14.40mmol，2mL)的10mL二氯甲烷溶液中，搅拌反应15分钟，再加入10mL三氟乙酸，搅拌1小时。将反应液加压浓缩，残余物用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH>7后再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到目标化合物3c(805mg，产率：72.4％)。
第三步
1-((5-氯噻吩-2-基)氨基甲酰基)环丙烷-1-羧酸3d
将化合物3c(805mg，3.10mmol)溶解于25mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝2:3)的混合溶剂中，再加入氢氧化钠(620mg，15.50mmol)的5mL水溶液，室温搅拌反应2小时。将反应液减压浓缩，在残余物中加入1M盐酸调节至pH<7，有固体析出，过滤，滤饼水洗后用50mL四氢呋喃溶解，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到目标化合物3d(661mg，产率：86.8％)。
第四步
N-(5-氯噻吩-2-基)-N-(4-((7-甲氧基-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺3
将4-(4-氨基苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲酰胺1e(170mg，0.525mmol)，化合物3d(194mg，0.789mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(300mg，0.788mmol)溶解于15mL N,N-二甲基甲酰胺，再加入N,N-二异丙基乙胺(204mg，1.57mmol，280μL)，搅拌反应16小时。加入100mL水搅拌后过滤，滤饼水洗后用50mL四氢呋喃溶解，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化得目标化合物3(170mg，产率：58.7％)。
MS m/z(ESI):550.8[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.39(s,1H),10.23(s,1H),8.67(d,1H),8.62(s,1H),8.36-8.39(m,1H),7.78-7.80(m,2H),7.52(s,1H),7.25-7.28(m,2H),6.88(d,1H),6.63(d,1H),6.48(d,1H),4.03(s,3H),2.85(d,3H),1.45-1.52(m,4H)。
实施例4
N-(5-氟噻吩-2-基)-N-(4-((7-甲氧基-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺4
第一步
(5-氟噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯4b
在氮气气氛下，将5-氟噻吩-2-甲酸4a(2.85g，19.50mmol，采用专利申请“US6043379A”第4页，实施例2公开的方法制备而得)溶解于80mL叔丁醇中，加入叠氮磷酸二苯酯(6.385g，23.20mmol，5mL)和三乙胺(2.37g，23.42mmol，3.25mL)，加热到85℃搅拌反应16小时。将反应液冷却到室温后减压浓缩，所得残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到目标化合物4b(2.68g，产率：63.2％)。
第二步
1-((5-氟噻吩-2-基)氨基甲酰基)环丙烷-1-羧酸甲酯4c
将1-(甲氧基甲酰基)环丙烷-1-羧酸(2g，13.87mmol，皓鸿生物)溶解于40mL二氯甲烷中，加入草酰氯(4.5g，35.45mmol，3mL)和2滴N,N-二甲基甲酰胺，搅拌反应2小时。将反应液减压浓缩后溶解于15mL二氯甲烷，将此溶液加入到化合物4b(1g，4.60mmol)和三乙胺(2.552g，25.22mmol，3.5mL)的40mL二氯甲烷溶液，搅拌反应15分钟，再加入12mL三氟乙酸，搅拌1小时。将反应液减压浓缩，残余物用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH>7后再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到目标化合物4c(603mg，产率：53.8％)。
第三步
1-((5-氟噻吩-2-基)氨基甲酰基)环丙烷-1-羧酸4d
将化合物4c(0.73g，3.00mmol)溶解于30mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝1:2)的混合溶剂中，再加入氢氧化钠(360mg，9.00mmol)的15mL水溶液，搅拌反应1小时。将反应液减压浓缩，在残余物中加入1M盐酸调节至pH<7，有固体析出，过滤，滤饼水洗后用50mL四氢呋喃溶解，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到目标化合物4d(635mg，产率：92.3％)。
第四步
N-(5-氟噻吩-2-基)-N-(4-((7-甲氧基-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺4
将4-(4-氨基苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲酰胺1e(150mg，463μmol)，化合物4d(160mg，697μmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(265mg，696μmol)溶解于15mL N,N-二甲基甲酰胺，再加入N,N-二异丙基乙胺(182mg，1.40mmol，250μL)，搅拌反应16小时。加入100mL水搅拌后过滤，滤饼水洗后用50mL四氢呋喃溶解，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用薄层色谱法以洗脱剂体系A纯化得得到目标化合物4(66mg，产率：26.6％)。
MS m/z(ESI):534.9[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),10.23(s,1H),8.67(d,1H),8.62(s,1H),8.36-8.39(m,1H),7.79(d,2H),7.52(s,1H),7.27(d,2H),6.47-6.48(m,2H),6.41-6.43(m,1H),4.03(s,3H),2.86(d,3H),1.45-1.52(m,4H)。
实施例5
N-(4-((7-甲氧基-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-N-(噻吩-2-基)环丙烷-1,1-二甲酰胺5
第一步
噻吩-2-胺盐酸盐5b
将噻吩-2-基氨基甲酸叔丁酯5a(1g，5.01mmol，毕得医药)加入到15mL 4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液中，加热到50℃反应2小时。将反应液冷却到室温后减压浓缩得到目标化合物5b(920mg，产率：>100％)。
第二步
1-(噻吩-2-基氨基甲酰基)环丙烷-1-羧酸甲酯5c
将1-(甲氧基甲酰基)环丙烷-1-羧酸(900mg，6.24mmol，皓鸿生物)溶解于30mL二氯甲烷中，加入草酰氯(1.35g，10.63mmol，0.9mL)和1滴N,N-二甲基甲酰胺，搅拌反应1小时。将反应液减压浓缩后溶解于10mL二氯甲烷，将此溶液加入到化合物5b(920mg，6.78mmol)和三乙胺(3.63g，35.91mmol，5mL)的30mL二氯甲烷溶液中，搅拌反应1小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭后分液，水相用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到目标化合物5c(736mg，产率：48.1％)。
第三步
1-(噻吩-2-基氨基甲酰基)环丙烷-1-羧酸5d
将化合物5c(726mg，3.22mmol)溶解于35mL甲醇和水(V/V＝6:1)的混合溶剂中，再加入氢氧化钠(644mg，16.10mmol)，室温搅拌反应2小时。将反应液减压浓缩，在残余物中加入1M盐酸调节至pH<7，有固体析出，过滤，滤饼水洗后用50mL四氢呋喃溶解，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到目标化合物5d(622mg，产率：91.3％)。
第四步
N-(4-((7-甲氧基-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-N-(噻吩-2-基)环丙烷-1,1-二甲酰胺5
将4-(4-氨基苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲酰胺1e(156mg，0.482mmol)，化合物5d(170mg，0.804mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(170mg，0.722mmol)溶解于10mL N,N-二甲基甲酰胺，再加入三乙胺(218mg，2.15mmol，0.3mL)，反应3小时。加入100mL水搅拌后过滤，滤饼水洗后用50mL二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用薄层色谱法以洗脱剂体系A纯化得到目标化合物5(160mg，产率：64.2％)。
MS m/z(ESI):517.0[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),10.26(s,1H),8.67(d,1H),8.61(s,1H),8.38-8.41(m,1H),7.79(d,2H),7.52(s,1H),7.27(d,2H),6.96-6.98(m,1H),6.85-6.87(m,1H),6.81-6.82(m,1H),6.48(d,1H),4.03(s,3H),2.85(d,3H),1.45-1.52(m,4H)。
实施例6
N-(4-((7-甲氧基-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-N-(噻吩-3-基)环丙烷-1,1-二甲酰胺6
第一步
1-((4-((7-甲氧基-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基)氧基)苯基)氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酸甲酯6b
在氮气气氛下，将4-(4-氨基苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲酰胺1e(500mg，1.55mmol)、1,1-环丙基二甲酸单甲酯6a(230mg，1.59mmol，皓鸿生物)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(800mg，2.10mmol)溶解于8mL N,N-二甲基甲酰胺，再加入N,N-二异丙基乙胺(300mg，2.32mmol，390μL)，搅拌反应16小时。加入100mL水淬灭，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物6b(512mg，产率：73.6％)。
第二步
1-((4-((7-甲氧基-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基)氧基)苯基)氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酸6c
将化合物6b(512mg，1.14mmol)溶解于10mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝1:1)的混合溶剂中，将氢氧化钠(412mg，10.30mmol)溶于5mL水中，然后加入到反应液中，搅拌反应2小时。将反应液减压浓缩，向残余物中加入1M盐酸调节至pH<7，有固体析出，过滤，滤饼水洗后用50mL四氢呋喃溶解，再用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得到目标化合物6c(460mg，产率：86.2％)。
第三步
N-(4-((7-甲氧基-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-N-(噻吩-3-基)环丙烷-1,1-二甲酰胺6
将化合物6c(66mg，0.15mmol)，3-氨基噻吩盐酸盐6d(25mg，0.18mmol，毕得医药)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(90mg，0.24mmol)溶解于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入N,N-二异丙基乙胺(50mg，0.39mmol，68μL)，搅拌反应16小时。加入100mL水搅拌后过滤，滤饼水洗后用50mL四氢呋喃溶解，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，所得残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系C纯化得目标化合物6(32mg，产率：40.7％)。
MS m/z(ESI):517.0[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),10.23(s,1H),8.66(d,1H),8.61(s,1H),8.36(q,1H),7.79(s,1H),7.77(d,1H),7.59(dd,1H),7.51(s,1H),7.43(dd,1H),7.26(d,1H),7.25(d,1H),7.22(d,1H),6.47(d,1H),4.02(s,3H),2.84(d,3H),1.47(s,4H)。
实施例7
N-(5-氟噻唑-2-基)-N-(4-((7-甲氧基-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺7
第一步
将5-氟噻唑-2-胺盐酸盐(65mg，420.4μmol，韶远化学)，化合物6c(61mg，140μmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(100mg，521.60μmol)和三乙胺(28mg，276.70μmol)溶解于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌反应16小时。加入10mL水，再用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，水洗(15mL×3)，饱和氯化钠洗涤(15mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残余物经高效液相色谱法(色谱柱：WelchUltimate XB-C18，5μm，30×150mm；流动相：水(10mmol碳酸氢铵)：乙腈，乙腈30％-50％(25min)，流速：30mL/min)纯化得到目标化合物7(15mg，产率：20％)。
MS m/z(ESI):536.0[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.69(s,1H),9.23(s,1H),9.17(s,1H),8.64(d,1H),7.98-7.97(m,1H),7.73(d,2H),7.54(s,1H),7.14(d,2H),7.05(d,1H),7.46(d,1H),4.15(s,3H),3.12(d,3H),1.83-1.80(m,4H)。
实施例8
N-(5-氟吡啶-2-基)-N-(4-((7-甲氧基-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺8
第一步
将化合物6c(150mg，0.34mmol)，5-氟吡啶-2-胺(58mg，0.52mmol，韶远化学)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(197mg，0.52mmol)溶解于10mL N,N-二甲基甲酰胺，再加入N,N-二异丙基乙胺(218mg，1.68mmol，0.3mL)，搅拌反应16小时。加入100mL水搅拌后过滤，滤饼水洗后用50mL二氯甲烷溶解，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，所得残余物用薄层色谱法以展开剂体系A纯化得目标化合物8(20mg，产率：10.9％)。
MS m/z(ESI):530.0[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),9.91(s,1H),8.67-8.62(m,2H),8.40-8.34(m,2H),8.14-8.11(m,1H),7.80-7.76(m,3H),7.52(s,1H),7.29-7.27(m,2H),6.48(s,1H),4.03(s,3H),2.85(s,3H),1.62-1.56(m,4H)。
生物学评价
测试例1、本公开化合物对Axl、Mer、KDR和MET激酶活性具有抑制作用。
本实验的目的是为了测试化合物对Axl、Mer、KDR和MET的激酶活性抑制作用，根据IC50大小评价化合物的体外活性。
化合物对Axl、Mer、KDR和MET激酶活性抑制效果通过以下的方法进行测试。
一、实验材料及仪器
实验仪器
实验材料
| 试剂名称 | 供货公司 | 货号 |
| HTRF KinEASE-TK kit | Cisbio | 62TK0PEC |
| ATP | Sigma | A7699 |
| MET | Carna Biosciences | 08-151 |
| KDR(VEGFR2) | Carna Biosciences | 08-191 |
| Axl | Carna Biosciences | 08-107 |
| Mer | Carna Biosciences | 08-108 |
| DTT | Sigma | D0632 |
| MnCl<sub>2</sub> | Sigma | M1787 |
| MgCl<sub>2</sub> | Sigma | M1028 |
| Triton x-100 | sigma | 9002-93-1 |
| HTRF KinEASE-TK kit | Cisbio | 62TK0PEC |
二、实验步骤
1.利用DMSO溶解化合物至10mM，5倍依次梯度稀释9个浓度。用PBS再次稀释之前DMSO稀释的各梯度化合物，将化合物稀释为首浓度50μM，5倍梯度稀释9个浓度点。再取2μL化合物加入384孔板中(PE，6005620)。
2.根据HTRF KinEASE-TK kit(Cisbio，62TK0PEC)说明书，配制酶活反应缓冲液。
3.利用酶活缓冲液将Axl(Carna Biosciences，08-107)，Mer(CarnaBiosciences，08-108)，KDR(Carna Biosciences，08-191)和MET(Carna Biosciences，08-151)蛋白依次稀释为0.025ng/μL，0.125ng/μL，0.01ng/μL和0.05ng/μL，分别取4μL加入384孔中。室温孵育15分钟。
4.根据HTRF KinEASE-TK kit说明书，利用酶活缓冲液配制ATP和底物的反应底物混合液。其中ATP浓度为100μM，底物浓度为1μM。取4μL反应底物混合液加入384孔板中，37℃反应0.5小时。
5.根据HTRF KinEASE-TK kit说明书，配制检测混合液。取10μL检测混合液加入384孔板中，室温孵育1小时。
6.利用Envision酶标仪中的HTRF模块读取在665nm和620nm激发的荧光信号值，并计算比值Ratio＝(665nm/620nm)×104。
7.使用graphpad prism5.0软件的log(inhibitor)vs.Response-variableslope，根据化合物浓度的对数值和相应的比值计算得到抑制率，绘制量效曲线并计算IC50值。
本公开中化合物对Axl、Mer、KDR和MET激酶活性抑制通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表1。
表1本公开中化合物对Axl、Mer、KDR和MET激酶活性抑制抑制作用IC50值
| 实施例编号 | KDR/IC<sub>50</sub>(nM) | MET/IC<sub>50</sub>(nM) | Axl/IC<sub>50</sub>(nM) | Mer/IC<sub>50</sub>(nM) |
| 3 | - | 53.2 | 76.5 | 12.0 |
| 4 | 5.2 | 10.8 | 26.1 | 23.6 |
| 5 | 21.2 | 5.8 | 18.5 | 8.3 |
| 6 | 4.7 | 2.4 | 9.7 | 3.9 |
结论：本公开化合物对KDR、MET、Axl、Mer的结合作用均具有明显的抑制作用。
Claims (19)
1.一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
环A为5至10元杂芳基；
G1为N原子或CR2a；
G2为N原子或CR2b；
G3为N原子或CR3a；
各个R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R0、R2、R2a和R2b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基；
R3和R3a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基；
R4选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和杂环基；
R5选自烷基、-(CH2)mRa、环烷基和杂环基；其中所述的烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Ra为环烷基或杂环基，其中所述的环烷基或杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、NRbRc、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
Rb和Rc相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和杂环基；
n为0、1、2、3、4或5；且
m为1、2、3、4、5或6。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其可药用的盐，其中环A选自噻吩基、噻唑基和吡啶基，优选为噻吩基或噻唑基。
3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中G1为CR2a；G2为CR2b；G3为CR3a；R2a、R2b和R3a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，
其中：
Y为碳原子或氮原子；
n为0、1、2或3；
R1和R3至R5如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R4为C1-6烷基；优选地，R4为甲基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R5为C1-6烷基；优选地，R5为甲基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6羟烷基、3至6元环烷基和3至6元杂环基；优选地，各个R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
8.根据权利要求1至3和5至7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R0选自氢原子、卤素和C1-6烷基。
9.根据权利要求1至3和5至8中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R2选自氢原子、卤素和C1-6烷基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R3选自氢原子、卤素和C1-6烷基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中n为0或1。
12.根据权利要求1至3、5至11中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其选自以下化合物：
13.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IA)所示的化合物或其盐与通式(IB)所示的化合物或其盐发生缩合反应，得到通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，
其中：环A、G1、G2、G3、R0至R5和n如权利要求1中所定义。
14.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IC)所示的化合物或其盐与通式(ID)所示的化合物或其盐发生缩合反应，得到通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，
其中：环A、G1、G2、G3、R0至R5和n如权利要求1中所定义。
15.一种药物组合物，所述药物组合物含有根据权利要求1至12中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
16.根据权利要求1至12中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求15所述的药物组合物在制备用于抑制蛋白激酶的药物中的用途；优选地，其中所述的蛋白激酶为受体酪氨酸激酶(RTKs)。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述的受体酪氨酸激酶(RTKs)为Axl、Mer、TYRO3、MET、KDR或它们的组合。
18.根据权利要求1至12中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求15所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防疾病、病症和综合征的药物中的用途；其中所述的疾病、病症和综合征选自肉瘤、多发性骨髓瘤、白血病、粘液瘤、横纹肌瘤、平滑肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤、畸胎瘤、咽喉癌、鼻咽癌、口腔癌、肺癌、淋巴瘤、间皮瘤、结直肠癌、小肠癌、胃癌、食道癌、胰腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、输卵管癌、宫颈癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、肝癌、胆管癌、神经纤维瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、黑色素瘤、皮肤癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、甲状腺癌、头颈癌、唾液腺癌、银屑病、胃肠道间质瘤、动脉粥样硬化和肺纤维化；其中所述的肉瘤选自骨肉瘤和软骨肉瘤；其中所述的结直肠癌选自结肠癌和直肠癌。
19.根据权利要求1至12中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求15所述的药物组合物在制备用于治疗和或预防肿瘤的药物中的用途；其中所述的肿瘤选自肉瘤、多发性骨髓瘤、白血病、粘液瘤、横纹肌瘤、平滑肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤、畸胎瘤、咽喉癌、鼻咽癌、口腔癌、肺癌、淋巴瘤、间皮瘤、结直肠癌、小肠癌、胃癌、食道癌、胰腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、输卵管癌、宫颈癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、肝癌、胆管癌、神经纤维瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、黑色素瘤、皮肤癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、甲状腺癌、头颈癌、唾液腺癌和胃肠道间质瘤；其中所述的肉瘤选自骨肉瘤和软骨肉瘤；其中所述的结直肠癌选自结肠癌和直肠癌。
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