CN104245694B - 具有治疗活性的氨基亚甲基吡唑啉酮 - Google Patents
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Abstract
一种具有式III的结构的化合物或其药学上可接受的加成盐，其用于恶性上皮肿瘤的治疗，尤其是用于延迟、预防或逆转前列腺癌的转移其中：X是NH或S；R1是H或(1C‑4C)烷基；R2是(1C‑4C)烷基、苯基或在环中具有一个或多个N‑、O‑或S‑原子的单环芳族环，所述烷基、苯基或芳族环任选地被一个或多个选自(1C‑4C)烷基、(1C‑4C)烷氧基、卤代(1C‑4C)烷基、卤代(1C‑4C)烷氧基、苯氧基、苯硫基、卤素或硝基的基团取代；R3和R4各自独立地是H、(1C‑6C)烷基、(2C‑6C)烯基、(2C‑6C)炔基、氰基、(3C‑6C)环烷基、苯基、在环中具有一个或多个N‑、O‑或S‑原子的单环芳族环、在环中具有一个或多个N‑、O‑或S‑原子的单环非芳族环，其中的每个任选地被羟基、(1C‑4C)烷氧基、苯基、环烷基、哌啶基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、吡嗪基、吡咯基、2H‑吡咯基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、咪唑啉基、咪唑基、在环中具有一个或多个N‑、O‑或S‑原子的单环芳族环取代，其中这些任选取代基中的每个还任选地被(1C‑4C)烷基、(1C‑4C)烷氧基、卤代(1C‑4C)烷基、卤代(1C‑4C)烷氧基、卤素、硝基或形成环的(1C‑2C)二氧基取代；或者R3和R4一起形成吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡咯烷基、吡咯啉基咪唑烷基、咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基吗啉基，其中的每个任选地被(1C‑6C)烷基、苯基(1C‑4C)烷基、苯基酮基(1C‑4C)烷基取代；R5是H、Cl、F、Br、Me、NO2、叔丁基、OCF3、OCH3、CF3；R6是H、(1C‑4C)烷基、(1C‑4C)烷氧基、卤代(1C‑4C)烷基、卤代(1C‑4C)烷氧基、硝基或卤素；R7是H、F、Cl、Br、Me、NO2、叔丁基、OCF3、OCH3、CF3。
Description
技术领域
本发明属于恶性上皮肿瘤(carcinoma)的药物治疗领域，尤其是通过使用具有氨基亚甲基吡唑啉酮核结构的化合物进行药物治疗。
背景技术
恶性上皮肿瘤是源自于上皮组织的癌(cancer)，包含最危险类型的癌。胃、膀胱和食管癌是上皮起源的恶性上皮肿瘤的实例。腺组织通常是上皮起源的，因此乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌也属于来自于上皮起源的癌症类。
如果恶性上皮肿瘤被早期诊断并且仍然位于局部，则该疾病可以通过手术、使用或不使用(新)辅助疗法的放射治疗而治愈，并且存活机会高(>90％)。然而，在早期阶段，癌可能缓慢生长并可能保持局部封闭许多年而不引起明显症状。在这方面，众所周知的是前列腺癌。因此，这种类型的癌症在癌细胞已扩散到前列腺之外进入周围组织(局部扩散)或最终通过血流或淋巴扩散迁移(转移)到身体的其它区域中之前，通常未被确诊。
上皮癌的渐进性生长和侵袭转移涉及多步骤过程。由于缺乏氧和其它必需营养物，肿瘤可能通常不生长到超过特定尺寸。然而，肿瘤通过分泌诱导毛细血管生长至肿瘤中以供应营养物的多种生长因子来诱导血管生长，允许肿瘤扩大。这种生理过程被称为血管新生(angiogenesis)。血管新生在生长和发育中，例如在伤口愈合中是正常和重要的过程，但也是肿瘤从小的无害细胞簇向恶性上皮肿瘤的肿瘤转变的基础步骤。肿瘤的扩散或转移也需要血管新生。单个癌细胞可以从已建立的实体肿瘤脱离，进入血管并被运载到远处的位置，在那里它们可以植入并开始生长继发肿瘤。这种向其它组织的扩散(转移)包括通过间充质细胞侵袭身体的其它部分。癌细胞的侵袭和扩散由上皮-间质转变(EMT)决定。在向其它组织扩散之前，上皮细胞向间充质细胞转变，被称为上皮-间质转变(EMT)。由此，初始癌细胞获得间质、成纤维细胞样性质，并显示出减小的细胞间粘附和增加的移动性，使初始癌细胞具有侵袭和转移性质。其中间质向上皮转变(MET)的逆转(reverse)过程，在其它位置处产生新的继发肿瘤。当被诊断为其中癌细胞已扩散或转移的攻击形式的癌症时，许多患者死亡。
重要的是通过提供能够干扰细胞转移的化合物，更特别的是能够逆转EMT或干扰EMT过程的化合物，来提高药物治疗的效能。
可以获得恶性上皮肿瘤的一些治疗选项，但是它们有限地成功并且不提供永久治愈。对于前列腺癌或乳腺癌内分泌疗法、也称为激素剥夺(hormone deprivation)疗法来说，已被长期当作控制赘生物(neoplasm)的主要抑制疗法。目的是限制身体的激素产生。然而，目前的内分泌疗法不治愈前列腺癌或乳腺癌。此外，已清楚，变得对目前可用的内分泌疗法无响应(有抗性)的癌细胞的扩张性生长是不可避免的。此外，已发现，在大多数晚期癌症中，激素受体介导的信号传导途径仍然有活性，即使在极低的激素水平下也是如此。在这个阶段，癌症不再可以用可利用的疗法进行治疗，并且通常导致发展成致死疾病。
证明具有改进的响应速率和长存活期的新的化疗药物，正在开发之中。一个实例是多西紫杉醇(泰索帝(Taxotere))。不幸的是，化疗到达身体的所有部分而不仅仅是癌细胞。已确定，这些疗法具有严重的副作用。患者将经历血细胞减少、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、脱发、阳痿、失禁和其它有害的症状。因此，副作用显著妨碍患者的生活品质。许多科学家相信，这种治疗几乎不提供将来改进的空间，并且已接近其产品生命周期的末端。对于对目前可用的内分泌疗法无响应的患者来说，多西紫杉醇是是目前的医疗标准。有鉴于多西紫杉醇的有限的治愈潜力，并且还有鉴于对疾病的潜在病因的更好理解和改进的早期诊断，对于阻止这种疾病的进展、治疗肿瘤和避免其转移的新的治疗策略，存在迫切需求。在本发明中，发现了用于这些新的治疗策略的新化合物和这样的化合物的新用途，所述化合物在具有4-(氨基亚甲基)-2-(2-苯并噻唑基)-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮或4-(氨基亚甲基)-2-(1H-苯并咪唑-2-基)-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮核结构的化学物组中。在Wu等(J.Med Chem(药物化学期刊)，第55卷–2597-2605；2012)中，在列表中提出了化合物2-(2-苯并噻唑基)-4-[1-[[(3,4-二氯苯基)甲基]氨基]亚乙基]-2,4-二氢-5-(三氟甲基)-3H-吡唑-3-酮，其在所使用的用于抑制5-脂氧合酶的生物化学测定法之一中，表现出一些弱的活性。所述活性在第二种测定法中未被证实，因此从这一信息不能证明与任何治疗活性的推测性联系。在关于O-连接和N-连接的聚糖糖基化的建议的抑制剂的已发表文献中，提出了在这一化学物组内的两种化合物结构，即2-(2-苯并噻唑基)-4-[1-[(2-乙氧基苯基)氨基]亚乙基]-2,4-二氢-5-苯基-3H-吡唑-3-酮和2-(2-苯并噻唑基)-2,4-二氢-4-[[[(4-甲氧基苯基])甲基]氨基]亚甲基]-5-苯基-3H-吡唑-3-酮，但是没有指明合成方法。在这种背景下，讨论了这样的抑制剂的治疗活性的可能性，但是这样的目的未被似乎合理地(plausibly)确认为用于任何治疗靶标的模型。具有提到的核结构的化合物似乎也已通过多项筛选试验，其目的在于抗感染效果(US 20030229065)、“寿命延长”(WO 2009086303，US 2009,163545)、除草剂和杀真菌剂活性(EP 0274642)、肌肉萎缩症(WO 2007/091106)和通过磷酸二酯酶抑制(PDE4)的抗炎效果(WO 2008/045664)。在WO 2005,094805中，使用化合物2-(2-苯并噻唑基)-4-[(二甲基氨基)亚甲基]-2,4-二氢-5-甲基-3H-吡唑-3-酮作为合成中间体。在Reis等(Eur J Med Chem(欧洲药物化学期刊)第46卷pp 1448-1452，2011)中的化合物中，可以在吡唑并喹唑酮的固定结构中识别到氨基亚甲基吡唑啉酮结构。这些公开都没有涉及本发明。
发明概述
本发明提供具有式I结构的化合物和其药学上可接受的加成盐
其中：
X是NH或S；
R1是H或(1C-4C)烷基；
R2是(1C-4C)烷基、苯基或在环中具有一个或多个N-、O-或S-原子的单环芳族环，所述烷基、苯基或芳族环任选地被一个或多个选自(1C-4C)烷基、(1C-4C)烷氧基、卤代(1C-4C)烷基、卤代(1C-4C)烷氧基、苯氧基、苯硫基、卤素或硝基的基团取代；
R3和R4各自独立地是H、(1C-6C)烷基、(2C-6C)烯基、(2C-6C)炔基、氰基、(3C-6C)环烷基、苯基、在环中具有一个或多个N-、O-或S-原子的单环芳族环、在环中具有一个或多个N-、O-或S-原子的单环非芳族环，其中的每个任选地被羟基、(1C-4C)烷氧基、苯基、环烷基、哌啶基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、吡嗪基、吡咯基、2H-吡咯基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、咪唑啉基、咪唑基、在环中具有一个或多个N-、O-或S-原子的单环芳族环取代，其中这些任选的取代基中的每个还任选地被(1C-4C)烷基、(1C-4C)烷氧基、卤代(1C-4C)烷基、卤代(1C-4C)烷氧基、卤素、硝基或形成环的(1C-2C)二氧基((1C-2C)dioxol)取代；或者
R3和R4一起形成吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡咯烷基、吡咯啉基咪唑烷基、咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基吗啉基，其中的每个任选地被(1C-6C)烷基、苯基(1C-4C)烷基、苯基酮基(1C-4C)烷基取代；
R5是H或CF3；
R6是H、(1C-4C)烷基、(1C-4C)烷氧基、卤代(1C-4C)烷基、卤代(1C-4C)烷氧基、硝基或卤素。
这样的化合物可以被有利地用于疾病的疗法，即疾病的预防或治疗。更特别地，它们可用于恶性上皮肿瘤的预防或治疗。甚至更特别地，本发明的化合物可用于恶性上皮肿瘤的转移的治疗或预防。
术语恶性上皮肿瘤在此处被用于表示上皮来源的癌症，更特别地是选自胃癌、膀胱癌、食管癌、乳腺癌、前列腺癌或胰腺癌的疾病。特别地，优选的是用于前列腺癌转移的治疗或预防的用途。
在一种更特定的实施方式中，本发明涉及一种具有式I的结构和符号意义的化合物，其中R3和R4独立地是氢、甲基、乙基或丙基或如下结构列表中所表示的基团：
或者R3和R4一起形成如下结构中所示的任选被取代的环
本发明的其它实施方式是上文所定义实施方式的化合物，但是其中R1是H或(1C-4C)烷基；
R2是(1C-4C)烷基、苯基或在环中具有一个或多个N-、O-或S-原子的单环芳族环，所述烷基、苯基或芳族环任选地被一个或多个选自(1C-4C)烷基、OCF3或卤素的基团取代；
和R5和R6是氢；
或其药学上可接受的加成盐。
本发明的优选实施方式是如上所定义的那些实施方式，但是其中X表示S。
其它优选实施方式是如上所定义的那些实施方式，其中R1是H或(1C-4C)烷基，和其中R2是(1C-4C)烷基或苯基。
其它优选实施方式是如上所定义的那些实施方式，其中R3和R4两者都是甲基，或者其中R3是氢和R4如上面相应的实施方式中所定义的。
更特定的实施方式是如上所定义的那些实施方式，但是其中R6是(1C-4C)烷基、(1C-4C)烷氧基、卤代(1C-4C)烷基、卤代(1C-4C)烷氧基、硝基或卤素。
本发明的另一种优选实施方式是式II的化合物：
或其药学上可接受的加成盐。
在本发明的另一种实施方式中，所述化合物具有式I的结构，
其中：
X是NH或S；
R1是H或(1C-4C)烷基；
R2是–Z或–Y–Z，其中Y是–CH2–或–CH2–CH2–，和Z是苯基或在环中具有一个或多个N-、O-或S-原子的单环芳族环，其任选地被一个或多个选自(1C-4C)烷基、(1C-4C)烷氧基、卤代(1C-4C)烷基、卤代(1C-4C)烷氧基、苯氧基、苯硫基、卤素或硝基的选自(1C-4C)烷基、(1C-4C)烷氧基、卤代(1C-4C)烷基、卤代(1C-4C)烷氧基、苯氧基、苯硫基、卤素或硝基的基团取代；
或者Z是噻吩-2-基，其任选地在3、4或5位处被卤素取代
或者Z是N-甲基吡咯-3-基或苯并[b]噻吩-2-基或2-萘基；
R3和R4各自独立地是H、(1C-6C)烷基、(2C-6C)烯基、(2C-6C)炔基、氰基、(3C-6C)环烷基、苯基、在环中具有一个或多个N-、O-或S-原子的单环芳族环、在环中具有一个或多个N-、O-或S-原子的单环非芳族环，其中的每个任选地被羟基、(1C-4C)烷氧基、苯基、环烷基、哌啶基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、吡嗪基、吡咯基、2H-吡咯基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、咪唑啉基、咪唑基、在环中具有一个或多个N-、O-或S-原子的单环芳族环取代，其中这些任选的取代基中的每个还选地被(1C-4C)烷基、(1C-4C)烷氧基、卤代(1C-4C)烷基、卤代(1C-4C)烷氧基、卤素、硝基或形成环的(1C-2C)二氧基取代；
或者R3和R4一起形成吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡咯烷基、吡咯啉基咪唑烷基、咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基吗啉基，其中的每个任选地被(1C-6C)烷基、苯基(1C-4C)烷基、苯基酮基(1C-4C)烷基取代；
R5是H或CF3；
R6是H、(1C-4C)烷基、(1C-4C)烷氧基、卤代(1C-4C)烷基、卤代(1C-4C)烷氧基、硝基或卤素；
或其药学上可接受的加成盐。
在一种优选实施方式中，所述化合物具有式I的结构，其中X是S；R1是H；R2是Z，和Z是任选地在间位或对位处或在两个位置处被一个或两个选自–NO2、卤素、CF3、(1C-4C)烷基和甲氧基的取代基取代的苯基；或者Z是任选地在3、4或5位处被卤素取代的噻吩-2-基；或者Z是N-甲基吡咯-3-基或苯并[b]噻吩-2-基或2-萘基；R3、R4是H、H或H、CH3或CH3、CH3；R5是H；和R6是H、卤素或甲氧基。
在另一种实施方式中，所述化合物如前述段落中所限定的，但是R2是任选地在间位或对位处或在两个位置处被一个或两个选自卤素、CF3、(1C-4C)烷基和甲氧基的取代基取代的苯基，或者R2是任选地在3、4或5位处被卤素取代的噻吩-2-基，或者R2是N-甲基吡咯-3-基或苯并[b]噻吩-2-基或2-萘基。
在本发明的另一种实施方式中，所述化合物具有式III的结构
其中：
X是NH或S；
R1是H或(1C-4C)烷基；
R2是–Z或–Y–Z，其中Y是–CH2–或–CH2–CH2–，和Z是苯基或在环中具有一个或多个N-、O-或S-原子的单环芳族环，其任选地被一个或多个选自(1C-4C)烷基、(1C-4C)烷氧基、卤代(1C-4C)烷基、卤代(1C-4C)烷氧基、苯氧基、苯硫基、卤素或硝基的选自(1C-4C)烷基、(1C-4C)烷氧基、卤代(1C-4C)烷基、卤代(1C-4C)烷氧基、苯氧基、苯硫基、卤素或硝基的基团取代；
或者Z是任选地在3、4或5位处被卤素取代的噻吩-2-基；
或者Z是N-甲基吡咯-3-基或苯并[b]噻吩-2-基或2-萘基；
R3和R4各自独立地是H、(1C-6C)烷基、(2C-6C)烯基、(2C-6C)炔基、氰基、(3C-6C)环烷基、苯基、在环中具有一个或多个N-、O-或S-原子的单环芳族环、在环中具有一个或多个N-、O-或S-原子的单环非芳族环，其中的每个任选地被羟基、(1C-4C)烷氧基、苯基、环烷基、哌啶基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、吡嗪基、吡咯基、2H-吡咯基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、咪唑啉基、咪唑基、在环中具有一个或多个N-、O-或S-原子的单环芳族环取代，其中这些任选的取代基中的每个还任选地被(1C-4C)烷基、(1C-4C)烷氧基、卤代(1C-4C)烷基、卤代(1C-4C)烷氧基、卤素、硝基或形成环的(1C-2C)二氧基取代；
或者R3和R4一起形成吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡咯烷基、吡咯啉基咪唑烷基、咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基吗啉基，其中的每个任选地被(1C-6C)烷基、苯基(1C-4C)烷基、苯基酮基(1C-4C)烷基取代；
R5是H、Cl、F、Br、Me、NO2、叔丁基、OCF3、OCH3、CF3；
R6是H、(1C-4C)烷基、(1C-4C)烷氧基、卤代(1C-4C)烷基、卤代(1C-4C)烷氧基、硝基或卤素；
R7是H、F、Cl、Br、Me、NO2、叔丁基、OCF3、OCH3、CF3，
或其药学上可接受的加成盐。
在一种更特定的实施方式中，所述化合物具有式III的结构，其中X是S；R1是H；R2是Z，和Z是任选地在间位或对位处或在两个位置处被一个或两个选自–NO2、卤素、CF3、(1C-4C)烷基和甲氧基的取代基取代的苯基；或者Z是任选地在3、4或5位处被卤素取代的噻吩-2-基；或者Z是N-甲基吡咯-3-基或苯并[b]噻吩-2-基或2-萘基；R3、R4是H、H或H、CH3或CH3、CH3；R5是H；和R6是H、卤素或甲氧基；R7是H或Cl。
在所有上述实施方式中，除了其中R6是H的那些实施方式之外，所述化合物优选地具有作为甲氧基的R6。
本发明的另一种更特定的实施方式是一种式III的化合物，
其中X是S；
R1是H、CH3；
R2是CF3、CH3、苯乙基、 其中Ra是H、F、Cl、Br、I、NO2、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基或CF3，和Rb是H、Cl或CH3；
R3、R4是H、H或H、CH3或CH3、CH3，或者R3或R4之一是-CN或对甲氧基苯基甲基，或者R3和R4一起表示式III的氮上的环以表示哌啶基，或者R3和R4一起表示式III的氮上的环以表示吡咯烷基，或者R3是甲基和R4是二氯苯甲基
R5是H、Cl、F、Br、Me、NO2、叔丁基、OCF3、OCH3、CF3；
R6是H、F、Cl、Br、NO2、CH3、叔丁基、OCH3、OCF3、CF3；
R7是H、F、Cl、Br、Me、NO2、叔丁基、OCF3、OCH3、CF3。
一种更优选的实施方式是式III的化合物，其中
X是S；
R1是H、CH3；
R2是CF3、CH3、苯乙基、 其中Ra是H、F、Cl、Br、I、NO2、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基或CF3，和Rb是H、Cl或CH3；
R3、R4是H、H或H、CH3或CH3、CH3，或者R3或R4之一是-CN或对甲氧基苯基甲基，或者R3和R4一起表示式III的氮上的环以表示哌啶基，或者R3和R4一起表示式III的氮上的环以表示吡咯烷基，或者R3是甲基和R4是二氯苯甲基
R5是H、Cl；
R6是H、F、Cl、NO2、CH3、叔丁基、OCH3或OCF3；
R7是H、Cl。
另一种更优选的实施方式是式III的化合物，
其中X是S；
R1是H；
R2是CF3、CH3、苯乙基、或其中Ra是H、F、Cl、Br、I、NO2、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基或CF3，和Rb是H、Cl或CH3；
R3、R4是H、H或H、CH3，或者一起表示式III的氮上的环以表示哌啶基，或者R3是甲基和R4是二氯苯甲基
R5是H；
R6是H、Cl、NO2、CH3、OCH3、OCF3；
R7是H。
另一种更特定的优选实施方式是一种式III的化合物，其中X是S；
R1是H；
R2是CF3、CH3、其中Ra是H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、异丙基、叔丁基或CF3，和Rb是H、Cl或CH3；
R3、R4是H、H或H、CH3，或者一起表示式III的氮上的环以表示哌啶基，或者R3是甲基和R4是二氯苯甲基
R5是H；
R6是H、Cl、NO2、CH3、OCH3、OCF3；
R7是H。
在所有实施方式中，所限定的化合物还包含它们的药学上可接受的加成盐。
本发明的另一种实施方式是一种式III的化合物，并且如上文式III的实施方式中所限定的，但是其中R3或R4不是对甲氧基苯基甲基。
此外，本发明的一种化合物是用于治疗恶性上皮肿瘤的式I的化合物
其中：
X是NH或S；
R1是H或(1C-4C)烷基；
R2是–Z或–Y–Z，其中Y是–CH2–或–CH2–CH2–，和Z是苯基或在环中具有一个或多个N-、O-或S-原子的单环芳族环，其任选地被一个或多个选自(1C-4C)烷基、(1C-4C)烷氧基、卤代(1C-4C)烷基、卤代(1C-4C)烷氧基、苯氧基、苯硫基、卤素或硝基的选自(1C-4C)烷基、(1C-4C)烷氧基、卤代(1C-4C)烷基、卤代(1C-4C)烷氧基、苯氧基、苯硫基、卤素或硝基的基团取代；
或者Z是任选地在3、4或5位处被卤素取代的噻吩-2-基；
或者Z是N-甲基吡咯-3-基或苯并[b]噻吩-2-基或2-萘基；
R3和R4各自独立地是H、(1C-6C)烷基、(2C-6C)烯基、(2C-6C)炔基、氰基、(3C-6C)环烷基、在环中具有一个或多个N-、O-或S-原子的单环芳族环、在环中具有一个或多个N-、O-或S-原子的单环非芳族环，其中的每个任选地被羟基、(1C-4C)烷氧基、环烷基、哌啶基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、吡嗪基、吡咯基、2H-吡咯基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、咪唑啉基、咪唑基、在环中具有一个或多个N-、O-或S-原子的单环芳族环取代，其中这些任选的取代基中的每个还任选地被(1C-4C)烷基、(1C-4C)烷氧基、卤代(1C-4C)烷基、卤代(1C-4C)烷氧基、卤素、硝基或形成环的(1C-2C)二氧基取代；
或者R3和R4一起形成吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡咯烷基、吡咯啉基咪唑烷基、咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基吗啉基，其中的每个任选地被(1C-6C)烷基、苯基(1C-4C)烷基、苯基酮基(1C-4C)烷基取代；
R5是H或CF3；
R6是H、(1C-4C)烷基、(1C-4C)烷氧基、卤代(1C-4C)烷基、卤代(1C-4C)烷氧基、硝基或卤素；
或其药学上可接受的加成盐。
本发明的另一种实施方式是一种式I的化合物，
其中：
X是NH或S；
R1是H或(1C-4C)烷基；
R2是在环中具有一个或多个N-、O-或S-原子的单环芳族环，所述芳族环任选地被一个或多个选自(1C-4C)烷基、(1C-4C)烷氧基、卤代(1C-4C)烷基、卤代(1C-4C)烷氧基、苯氧基、苯硫基、卤素或硝基的基团取代；
R3和R4各自独立地是H、(1C-6C)烷基、(2C-6C)烯基、(2C-6C)炔基、氰基、(3C-6C)环烷基、在环中具有一个或多个N-、O-或S-原子的单环非芳族环，其中的每个任选地被羟基、(1C-4C)烷氧基、环烷基、哌啶基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、2H-吡咯基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、咪唑啉基、咪唑基取代，其中这些任选的取代基中的每个还任选地被(1C-4C)烷基、(1C-4C)烷氧基、卤代(1C-4C)烷基、卤代(1C-4C)烷氧基、卤素、硝基或形成环的(1C-2C)二氧基取代，或者
R3和R4一起形成吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡咯烷基、吡咯啉基咪唑烷基、咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基吗啉基，其中的每个任选地被(1C-6C)烷基、苯基(1C-4C)烷基、苯基酮基(1C-4C)烷基取代；
R5是H或CF3；
R6是H、(1C-4C)烷基、(1C-4C)烷氧基、卤代(1C-4C)烷基、卤代(1C-4C)烷氧基、硝基或卤素；
及其药学上可接受的加成盐。
本发明的更特定的实施方式是一种式III的化合物，
其中X是S；
R1是H、CH3；
R2是苯乙基、其中Ra是F、Cl、Br、I、NO2、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基或CF3，和Rb是H、Cl或CH3；
R3、R4是H、H或H、CH3或CH3、CH3，或者R3或R4之一是-CN或对甲氧基苯基甲基，或者R3和R4一起表示式III的氮上的环以表示哌啶基，或者R3和R4一起表示式III的氮上的环以表示吡咯烷基，或者R3是甲基和R4是二氯苯甲基
R5是H、Cl、F、Br、Me、NO2、叔丁基、OCF3、OCH3、CF3；优选地R5是H、Cl；
R6是H、F、Cl、Br、NO2、CH3、叔丁基、OCH3、OCF3、CF3；
R7是H、F、Cl、Br、Me、NO2、叔丁基、OCF3、OCH3、CF3；优选地R7是H或Cl。
最优选的是一种式III的化合物，
其中X是S；
R1是H；
R2是其中Ra是F、Cl、Br、I、甲基、乙基、异丙基、叔丁基或CF3，和Rb是H、Cl或CH3；
R3、R4是H、H或H、CH3，或者一起表示式III的氮上的环以表示哌啶基，或者R3是甲基和R4是二氯苯甲基
R5是H；
R6是H、Cl、NO2、CH3、OCH3、OCF3；
R7是H。
当限定实施方式作为化合物的特征时，本发明还提供了所述化合物在疗法，更特定为恶性上皮肿瘤的疗法中的用途，所述恶性上皮肿瘤是胃癌、膀胱癌、食管癌、乳腺癌、前列腺癌或胰腺癌，尤其是用于其中确诊恶性上皮肿瘤、尤其是前列腺癌转移的患者。
发明详述
在本说明书中使用的术语具有下列含义：
前缀(1C-4C)是指烷基、烯基或炔基基团中1-4个碳原子的数量。所述定义尤其是包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、环丙基和丙炔基。
卤代或卤素是指氟、氯、溴、碘。
卤代烷基、卤代烯基或卤代炔基分别是指被一个或多个卤素取代的烷基、烯基和炔基。
药学上可接受的加成盐在制药学领域中是已知的，例如氯化物、马来酸盐、乳酸盐等。
应该认识到，当R3和/或R4是氢时，本发明的化合物以互变异构体存在。如下面的式A、B和C中所示的，氨基亚甲基吡唑啉酮[A]上的双键系统可以转变成[B]中的亚氨基甲基吡唑啉酮系统，从而式[C]中的离域表示法以等同的方式表示本发明的化合物。无论如何，这些互变异构体被包含在由支持结构式所限定的本发明化合物的定义之中。
此外，在R1具有烷基意义时，亚甲基(methylene)或甲叉基(methylidene)处的双键以及亚氨基键，可以采取Z或E构型。本发明的化合物没有对这种异构现象进行规定。仅特定化合物的合成结果确定并因此隐含地限定了特定化合物的这种特征。
可以例如从2,4-二氢吡唑-3-酮架构(scaffold)的制备开始来制备本发明的化合物，通过适合的肼类化合物与乙酰乙酸酯的缩合-环化反应来合成所述架构，所述反应在X＝S时在回流温度下在乙醇和乙醇/乙酸混合物中进行，并且在X＝N时在含有催化量的浓HCl的甲醇中进行。通常通过过滤、用乙醇漂洗滤饼和真空干燥来收集环化产物。
在第二反应步骤中，将由此获得的1,2-二氢吡唑-3-酮在室温下在THF中进行氨基亚甲基化反应。可以通过过滤、用适合的溶剂漂洗滤饼和真空干燥来纯化沉淀的产物。
在第三和最后的步骤中，在甲醇或乙醇中，在室温或任何温度直至反应溶剂的回流温度下，将氨基甲叉基吡唑-3-酮用适合的伯胺处理。可以通过过滤、用甲醇或乙醇漂洗和真空干燥来纯化产物。
化合物的药学上可接受的加成盐可以按照常规方法来制备。通常通过将游离碱与无机或有机酸例如盐酸、富马酸、马来酸、柠檬酸或琥珀酸合并来获得盐。
本发明的化合物的治疗或预防效果，可以通过将所述化合物表面(topically)、局部(locally)或全身给药，以将所述化合物给药于需要治疗的患者(人类或动物，雄性或雌性)来获得。可以选择任何肠道途径或肠道外途径，例如透皮、透粘膜、口、直肠、静脉内、肌肉内或皮下，作为在患者病症和癌细胞位置的情况下最适合的途径。通过制造包含本发明化合物的药物组合物，将极大协助给药。本发明化合物的药物制剂可以按照本领域中已知的方法来制备，其范围从常规丸剂、片剂和溶液到更复杂的用于储库制剂(depotformulation)的制剂或适用于特定给药途径的制剂。通过制药添加剂，可以促进或延迟患者吸收本发明化合物。
在治疗用途中，可以选择用于连续或每日多剂给药的特定方案，或用于特定时间段例如一周、一个月或其它连续或间歇时间段的详细治疗方案。在癌症治疗领域中，使用超过一种方法对抗疾病，通常是需要或有益的。本发明的化合物适合于与其它治疗的组合治疗。
剂量选择取决于给药途径和被治疗的患者的类型和状况。每次给药或每天的有效剂量通常在每位患者0.001-1000mg的范围内，或者尤其是考虑到小体重患者(例如儿童或动物)，用每kg患者的量表示，在0.0001–100mg/kg之间。对于平均的人类患者来说，优选的范围是0.01–5mg/kg或1-350mg。
在本发明的使用中，不希望受到理论限制的情况下，已发现对本发明化合物的治疗机制的重要贡献，可能在于对侵袭到健康组织中的过程的干扰，例如前列腺癌细胞和骨骼微环境之间的相互作用。
为了确定本发明的化合物的有效性，我们利用了基于细胞在迁移室中的迁移的模型测定法。这种模型在本领域中被接受，用于提供关于细胞转移能力的代表性数据。
我们发现，本发明的优选化合物抑制超过25％的肿瘤细胞侵袭。特别优选的化合物也显示出超过40％的剂量依赖性的抗侵袭活性。因此，本发明的化合物能够通过抑制EMT过程来干扰在人类前列腺癌中的侵袭性表型的获得。鉴于在疗法中使用所需的低剂量，具有这种效果的更强力的化合物是最优选的。
其它实施方式是在下表中示出的化合物：
使用4-[1-氨基甲叉基]-2-苯并噻唑-2-基-5-苯基-2,4-二氢-吡唑-3-酮治疗小鼠，降低了骨骼病损的数目和转移肿瘤负荷。癌细胞和肿瘤负荷通过全身生物发光成像来监测。数据示出了本发明的化合物在体内影响PC-3M-Pro4luc+细胞的从新骨骼转移肿瘤的形成。这样的体内试验可以引起单个化合物的进一步选择、优选、取消选择或放弃，用于开发在处方药物中使用的化合物的进一步程序。用于这样的高级试验的所关注特定化合物是4-(氨基亚甲基)-2-(2-苯并噻唑基)-2,4-二氢-5-(3-氯苯基)-3H-吡唑-3-酮。
具体实施方式
实施例
实施例1：4-[1-氨基甲叉基]-2-苯并噻唑-2-基-5-(2-甲氧基苯基)-2,4-二氢吡
唑-3-酮的制备
将1.00g(4.45mmol)(2-甲氧基苯甲基)乙酸乙酯和743mg(4.45mmol)2-肼基苯并噻唑在含有几滴AcOH的15ml乙醇中的溶液，在氮气气氛下回流过夜。在蒸发掉反应溶剂并将它用含有少量丙酮的乙醚替换后，将沉淀物过滤、用乙醚洗涤并干燥，给出1.33g(4.11mmol，92％)2-苯并噻唑-2-基-5-(2-甲氧基苯基)-1,2-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.40(bs,1H),8.05(d,1H),7.90(d,1H),7.80(s,1H),7.50(m,2H),7.40(t,1H),7.20(d,1H),7.10(m,1H),6.05(s,1H),3.90(s,3H)。
向722mg(2.23mmol)2-苯并噻唑-2-基-5-(2-甲氧基苯基)-1,2-二氢吡唑-3-酮在15ml THF中的溶液加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(326μl，2.46mmol)。将反应在氮气气氛下在室温搅拌过夜，随后将反应混合物用少量乙醚稀释。过滤出固体，用乙醚洗涤并干燥，给出824mg(2.18mmol，98％)2-苯并噻唑-2-基-4-[1-二甲基氨基甲叉基]-5-(2-甲氧基-苯基)-2,4-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.00(d,1H),7.75(d,1H),7.50(t,1H),7.40(m,2H),7.30(m,2H),7.20(d,1H),7.10(t,1H),3.80(s,3H),3.70(s,3H),3.35(s,3H)。
将625mg(1.65mmol)2-苯并噻唑-2-基-4-[1-二甲基氨基甲叉基]-5-(2-甲氧基-苯基)-2,4-二氢吡唑-3-酮在10ml乙醇和10ml 25％氨溶液中的悬液，在氮气气氛下加热至60℃过夜。在冷却至室温后，将反应混合物用少量水稀释，将固体过滤、用乙醇洗涤并干燥，给出481mg(1.37mmol，83％)4-[1-氨基甲叉基]-2-苯并噻唑-2-基-5-(2-甲氧基苯基)-2,4-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.40(bs,2H),8.00(d,1H),7.80(d,1H),7.70(s,1H),7.45(m,3H),7.30(t,1H),7.20(d,1H),7.10(t,1H),3.80(s,3H)。
实施例2：4-[1-氨基甲叉基]-2-苯并噻唑-2-基-5-苯基-2,4-二氢-吡唑-3-酮的
制备
将1.75g(9.08mmol)苯甲基乙酸乙酯和1.50g(9.08mmol)2-肼基苯并噻唑在30ml乙醇中的溶液在氮气气氛下回流4小时。在冷却至室温后，将沉淀物过滤，用冷乙醇、乙醚洗涤并干燥，给出1.66g(5.66mmol，62％)作为白色固体的2-苯并噻唑-2-基-5-苯基-1,2-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.90(bs,1H),8.05(d,1H),7.90(m,3H),7.50(m,4H),7.30(t,1H),6.10(s,1H)。
向190mg(0.648mmol)2-苯并噻唑-2-基-5-苯基-1,2-二氢吡唑-3-酮在10ml THF中的溶液加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(90μl，0.680mmol)。将反应在氮气气氛下在室温搅拌3小时，过滤出固体，用丙酮洗涤并干燥，给出125mg(0.359mmol，55％)作为黄色固体的2-苯并噻唑-2-基-4-[1-二甲基氨基甲叉基]-5-苯基-2,4-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.00(d,1H),7.80(d,1H),7.70(s,1H),7.65(m,2H),7.55(m,3H),7.40(t,1H),7.30(t,1H),3.75(s,3H),3.40(s,3H)。
将100mg(0.287mmol)2-苯并噻唑-2-基-4-[1-二甲基氨基甲叉基]-5-苯基-2,4-二氢吡唑-3-酮在5ml 25％氨溶液中的悬液，在压力容器中加热至120℃过夜。在冷却至室温后，将固体过滤、用水洗涤并干燥，给出48mg(0.150mmol，52％)作为黄色固体的4-[1-氨基甲叉基]-2-苯并噻唑-2-基-5-苯基-2,4-二氢-吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.05(bs,2H),8.00(m,2H),7.85(d,1H),7.75(m,2H),7.55(m,3H),7.45(t,1H),7.30(t,1H)。
实施例3：4-[1-氨基甲叉基]-2-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-苯基-2,4-二氢吡唑-3-
酮的制备
500mg(3.37mmol)2-肼基-1H-苯并咪唑和713mg(3.70mmol)苯甲基乙酸乙酯在15ml含有催化量浓HCl的甲醇中的溶液。将反应混合物在氮气气氛下在65℃搅拌过夜。在冷却至室温后，将沉淀物过滤并干燥，给出966mg(3.09mmol，92％)作为盐酸盐的2-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-苯基-1,2-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.95(m,2H),7.65(m,2H),7.45(m,3H),7.20(m 2H),6.10(s,1H)。
向100mg(0.36mmol)2-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-苯基-1,2-二氢吡唑-3-酮盐酸盐在5ml二烷中的悬液加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(52μl，0.39mmol)。将反应在氮气气氛下在室温搅拌2小时，随后将反应混合物在冰浴上冷却并用少量乙醚稀释。过滤出固体，用乙醚洗涤并干燥，给出作为黄色固体的99mg(0.30mmol，83％)2-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-[1-二甲基氨基甲叉基]-5-苯基-2,4-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ13.40(bs,1H),8.55(bs,2H),7.70(s,1H),7.65(m,2H),7.55(m,3H),7.20(m,2H),3.70(s,3H),3.40(s,3H)。
将50mg(0.15mmol)2-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-[1-二甲基氨基甲叉基]-5-苯基-2,4-二氢吡唑-3-酮在3ml 25％氨溶液中的悬液在氮气气氛下加热至65℃，历时3小时。在冷却至室温后，将固体过滤并干燥，给出32mg(0.11mmol，70％)作为黄色固体的4-[1-氨基甲叉基]-2-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-苯基-2,4-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.20(bs,1H),9.40(bs,2H),8.05(m,1H),7.70(m,2H),7.50(m,5H),7.10(m,2H)。
实施例4：4-[1-氨基甲叉基]-2-(4-氯苯并噻唑-2-基)-5-苯基-2,4-二氢吡唑-3-
酮的制备
将4-氯苯并噻唑-2-基胺(5.04g，27.29mmol)在氮气气氛下，在室温下悬浮在35ml乙二醇中。加入水合肼(3.98ml，81.87mmol)，然后加入浓盐酸(2.24ml，27.29mmol)，并将得到的反应混合物在油浴上加热至150℃。在1.5小时后，沉淀物形成，并将加热继续进行另外1.5小时，随后将混合物冷却，加入水，并将得到的固体过滤，用水洗涤并干燥，给出5.33g(26.69mmol，98％)(4-氯苯并噻唑-2-基)-肼。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.40(bs,1H),7.62(d,1H),7.25(d,1H),6.95(t,1H),5.15(bs,2H)。
将1.09g(5.46mmol)(4-氯苯并噻唑-2-基)-肼和1.15g(6.01mmol)苯甲基乙酸乙酯在30ml乙醇中的溶液在氮气气氛下回流2天。将反应混合物冷却，通过过滤收集沉淀物，用少量EtOH洗涤并干燥，给出1.56g(4.76mmol，87％)2-(4-氯苯并噻唑-2-基)-5-苯基-1,2-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.80(bs,1H),8.05(d,1H),7.85(m,2H),7.60-7.40(m,4H),7.35(t,1H),6.15(s,1H)。
向657mg(2.00mmol)2-(4-氯苯并噻唑-2-基)-5-苯基-1,2-二氢-吡唑-3-酮在20ml THF中的溶液加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(293μl，2.26mmol)。将反应在氮气气氛下在室温搅拌过夜，然后过滤出固体，用乙醚洗涤并干燥，给出681mg(1.78mmol，89％)2-(4-氯苯并噻唑-2-基)-4-[1-二甲基氨基甲叉基]-5-苯基-2,4-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.95(d,1H),7.60(m,3H),7.55(m,4H),7.25(t,1H),3.75(s,3H),3.40(s,3H)。
将545mg(1.42mmol)2-(4-氯苯并噻唑-2-基)-4-[1-二甲基氨基甲叉基]-5-苯基-2,4-二氢-吡唑-3-酮在10ml 7N氨的MeOH溶液中的悬液，在压力容器中加热至100℃，历时18小时。在冷却至室温后，将固体过滤，用少量EtOH洗涤并干燥，给出460mg(1.37mmol，91％)4-[1-氨基甲叉基]-2-(4-氯苯并噻唑-2-基)-5-苯基-2,4-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.45(bs,2H),8.00(m,2H),7.75(m,2H),7.50(m,4H),7.35(t,1H)。
实施例5：4-[1-氨基甲叉基]-2-(5-氯苯并噻唑-2-基)-5-苯基-2,4-二氢吡唑-3-
酮的制备
将5-氯苯并噻唑-2-硫醇(5.21g，25.83mmol)在氮气气氛下，在室温下溶解在50mlDMF中。向反应混合物加入4.28g(31.00mmol)碳酸钾和1.93ml(31.00mmol)碘代甲烷，并继续搅拌过夜，在所述时间后TLC(硅胶，25％EtOAc在PE 40/60中)表明原料完全消耗。向反应混合物加入水，并过滤出得到的固体，用水洗涤并干燥，给出5.35g(24.80mmol，96％)5-氯-2-甲基磺酰基苯并噻唑。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.05(d,1H),7.90(s,1H),7.40(d,1H),2.75(s,3H)。
将5-氯-2-甲基磺酰基苯并噻唑(5.03g，23.32mmol)和水合肼(11.33ml，233.17mmol)在5ml EtOH中的混合物在氮气气氛下加热至100℃。3小时后，在反应混合物中出现大量(heavy)沉淀，随后将悬液冷却，加入水，收集得到的固体，用水洗涤并干燥，给出4.43g(22.83mmol，95％)(5-氯苯并噻唑-2-基)-肼。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.10(bs,1H),7.65(d,1H),7.30(s,1H),6.95(d,1H),5.10(bs,2H)。
将935g(4.68mmol)(5-氯苯并噻唑-2-基)-肼和990mg(5.15mmol)苯甲基乙酸乙酯在30ml乙醇中的溶液在氮气气氛下回流过夜。将反应混合物冷却并通过过滤收集沉淀，用少量EtOH洗涤并干燥，给出970mg(2.96mmol，63％)2-(5-氯苯并噻唑-2-基)-5-苯基-1,2-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ13.00(bs,1H),8.05(d,1H),7.90(m,3H),7.50(m,3H),7.40(t,1H),6.10(s,1H)。
向800mg(2.44mmol)2-(5-氯苯并噻唑-2-基)-5-苯基-1,2-二氢-吡唑-3-酮在20ml THF中的溶液加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(357μl，2.68mmol)。将反应在氮气气氛下，在室温搅拌过夜，随后加入乙醚并过滤出固体，用乙醚洗涤并干燥，给出790mg(2.06mmol，85％)2-(5-氯苯并噻唑-2-基)-4-[1-二甲基氨基甲叉基]-5-苯基-2,4-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.05(d,1H),7.85(s,1H),7.70(s,1H),7.60-7.40(m,5H),7.35(d,1H),3.75(s,3H),3.40(s,3H)。
将650mg(1.70mmol)2-(5-氯苯并噻唑-2-基)-4-[1-二甲基氨基甲叉基]-5-苯基-2,4-二氢吡唑-3-酮在10ml 7N氨的MeOH溶液中的悬液在压力容器中加热至100℃，历时24小时。在冷却至室温后，将固体过滤，用少量EtOH洗涤并干燥，给出439mg(1.38mmol，82％)4-[1-氨基甲叉基]-2-(5-氯苯并噻唑-2-基)-5-苯基-2,4-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.50(bs,2H),8.05(m,2H),7.90(s,1H),7.75(m,2H),7.50(m,3H),7.40(t,1H)。
实施例6：4-[1-氨基甲叉基]-2-(6-氯苯并噻唑-2-基)-5-苯基-2,4-二氢吡唑-3-
酮的制备
将6-氯苯并噻唑-2-基胺(5.44g，27.84mmol)在氮气气氛下，在室温下悬浮在35ml乙二醇中。加入水合肼(4.06ml，83.52mmol)，随后加入浓盐酸(2.28ml，27.84mmol)，并将得到的反应混合物在油浴上加热至150℃。3小时后，将混合物冷却，倾倒在水上，并将得到的固体过滤，用水洗涤并干燥，给出4.98g(24.94mmol，90％)(6-氯苯并噻唑-2-基)-肼。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.15(bs,1H),7.70(s,1H),7.25(d,1H),7.15(d,1H),5.05(bs,2H)。
将1.06g(5.28mmol)(6-氯苯并噻唑-2-基)-肼和1.01g(5.82mmol)苯甲基乙酸乙酯在25ml乙醇中的溶液在氮气气氛下回流5小时。在温热时将反应混合物过滤，用EtOH洗涤并干燥，给出580mg(4.76mmol，34％)2-(6-氯苯并噻唑-2-基)-5-苯基-1,2-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ13.00(bs,1H),8.20(s,1H),7.90(m,3H),7.50(m,4H),6.10(s,1H)。
向580mg(1.77mmol)2-(6-氯苯并噻唑-2-基)-5-苯基-1,2-二氢吡唑-3-酮在20mlTHF中的溶液加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(282μl，2.12mmol)。将反应在氮气气氛下在室温下搅拌3小时，随后过滤出固体，用乙醚洗涤并干燥，给出628mg(1.78mmol，93％)2-(6-氯苯并噻唑-2-基)-4-[1-二甲基氨基甲叉基]-5-苯基-2,4-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.15(s,1H),7.80(d,1H),7.70(s,1H),7.60(m,2H),7.50(m,3H),7.45(d,1H),3.70(s,3H),3.40(s,3H)。
将420mg(1.10mmol)2-(6-氯苯并噻唑-2-基)-4-[1-二甲基氨基甲叉基]-5-苯基-2,4-二氢-吡唑-3-酮在10ml 7N氨的MeOH溶液中的悬液在压力容器中加热至100℃，历时24小时。在冷却至室温后，将固体过滤，用少量EtOH洗涤并干燥，给出275mg(0.775mmol，70％)4-[1-氨基甲叉基]-2-(6-氯苯并噻唑-2-基)-5-苯基-2,4-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.50(2bs,2H),8.20(s,1H),8.00(bs,1H),7.80(d,1H),7.70(m,2H),7.50(m,4H)。
实施例7：4-[1-氨基甲叉基]-2-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-5-(3-三氟甲基苯
基)-2,4-二氢吡唑-3-酮的制备
将6-甲氧基苯并噻唑-2-基胺(7.20g，40.00mmol)在氮气气氛下，在室温下悬浮在40ml乙二醇中。加入水合肼(5.80ml，120.00mmol)，随后加入浓盐酸(3.28ml，40.00mmol)，并将得到的反应混合物在油浴上加热至150℃。在2.5小时后，将混合物冷却，加入水，将得到的固体过滤、用水洗涤并干燥，给出7.09g(36.31mmol，91％)(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-肼。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.75(s,1H),7.30(s,1H),7.20(d,1H),6.80(d,1H),4.90(bs,2H),3.70(s,3H)。
将789mg(4.04mmol)(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-肼和9.95mg(4.04mmol)(3-三氟苯甲基)乙酸甲酯在30ml乙醇中的溶液在氮气气氛下回流5小时，冷却，将固体过滤，用EtOH洗涤并干燥，给出1.06g(2.71mmol，67％)2-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1,2-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.80(bs,1H),8.20(m,2H),7.80(m,2H),7.70(t,1H),7.60(s,1H),7.10(d,1H),6.20(s,1H),3.80(s,3H)。
向458mg(1.17mmol)2-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1,2-二氢-吡唑-3-酮在20ml THF中的溶液加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(171μl，1.29mmol)。将反应在氮气气氛下，在室温搅拌2小时。加入乙醚以诱导沉淀。在继续搅拌1小时后，将反应体积浓缩到初始体积的约10％，加入乙醚，过滤出固体，用乙醚洗涤并干燥，给出450mg(1.00mmol，86％)2-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-4-[1-二甲基氨基甲叉基]-5-(3-三氟甲基苯基)-2,4-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.00-7.80(m,3H),7.80-7.70(m,3H),7.55(s,1H),7.05(d,1H),3.80(s,3H),3.70(s,3H),3.40(s,3H)。
将355mg(0.725mmol)2-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-4-[1-二甲基氨基甲叉基]-5-(3-三氟甲基苯基)-2,4-二氢吡唑-3-酮在10ml 7N氨的MeOH溶液中的悬液在压力容器中加热至100℃过夜。在冷却至室温后，过滤出固体，用少量EtOH洗涤并干燥，给出280mg(0.669mmol，92％)4-[1-氨基甲叉基]-2-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-5-(3-三氟甲基苯基)-2,4-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.50(2bs,2H),8.10(m,3H),7.85(d,1H),7.75(m,2H),7.60(s,1H),7.05(d,1H),3.80(s,3H)。
实施例8：4-[1-氨基甲叉基]-2-苯并噻唑-2-基-5-(3-三氟甲基苯基)-2,4-二氢-
吡唑-3-酮的制备
将1.80g(7.31mmol)苯并噻唑-2-基-肼和1.21g(7.31mmol)3-(3-三氟甲基苯基)-3-氧基-丙酸甲酯在50ml乙醇中的溶液在氮气气氛下回流5小时，冷却，过滤出固体，用EtOH洗涤并干燥，给出2.12g(5.87mmol，80％)2-苯并噻唑-2-基-5-(3-三氟甲基苯基)-1,2-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ13.00(bs,1H),8.20(m,2H),8.05(d,1H),7.90(d,1H),7.80(s,1H),7.70(m,1H),7.50(t,1H),7.40(t,1H),6.25(s,1H)。
向414mg(1.15mmol)2-苯并噻唑-2-基-5-(3-三氟甲基苯基)-1,2-二氢-吡唑-3-酮在10ml THF中的溶液加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(160μl，1.20mmol)。将反应在氮气气氛下在室温搅拌3小时。加入少量乙醚，过滤出固体，用乙醚洗涤并干燥，给出398mg(0.956mmol，83％)2-苯并噻唑-2-基-4-[1-二甲基氨基甲叉基]-5-(3-三氟甲基苯基)-2,4-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.00-7.70(m,7H),7.50(t,1H),7.45(t,1H),3.70(s,3H),3.40(s,3H)。
将239mg(0.574mmol)2-苯并噻唑-2-基-4-[1-二甲基氨基甲叉基]-5-(3-三氟甲基苯基)-2,4-二氢吡唑-3-酮在10ml 7N氨的MeOH溶液中的悬液在压力容器中加热至100℃过夜。在冷却至室温后，将固体过滤，用少量EtOH洗涤并干燥，给出163mg(0.420mmol，73％)4-[1-氨基甲叉基]-2-苯并噻唑-2-基-5-(3-三氟甲基苯基)-2,4-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.60(bs,2H),8.10(m,4H),7.90(m,2H),7.80(m,1H),7.45(t,1H),7.30(t,1H)。
实施例9：4-[1-氨基甲叉基]-2-苯并噻唑-2-基-5-(3-氯苯基)-2,4-二氢-吡唑-
3-酮的制备
将1.00g(4.20mmol)苯并噻唑-2-基-肼和730mg(4.20mmol)3-(3-氯苯基)-3-氧基丙酸乙酯在20ml乙醇中的溶液在氮气气氛下回流过夜，冷却，将固体过滤，用EtOH洗涤并干燥，给出1.25g(3.81mmol，91％)2-苯并噻唑-2-基-5-(3-氯苯基)-1,2-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ13.00(bs,1H),8.10(d,1H),8.00-7.80(m,3H),7.50(m,3H),7.40(t,1H),6.20(s,1H)。
向647mg(1.97mmol)2-苯并噻唑-2-基-5-(3-氯苯基)-1,2-二氢-吡唑-3-酮在15ml THF中的溶液加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(288μl，2.17mmol)。将反应在氮气气氛下，在室温搅拌2天。过滤出固体，用乙醚洗涤并干燥，给出706mg(1.84mmol，94％)2-苯并噻唑-2-基-5-(3-氯苯基)-4-[1-二甲基氨基甲叉基]-2,4-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.00(d,1H),7.80(d,1H),7.70(2s,2H),7.60(m,3H),7.40(t,1H),7.30(t,1H),3.70(s,3H),3.40(s,3H)。
将424mg(1.11mmol)2-苯并噻唑-2-基-5-(3-氯苯基)-4-[1-二甲基氨基甲叉基]-2,4-二氢吡唑-3-酮在5ml EtOH和20ml 25％氨水溶液中的悬液加热至60℃过夜。在冷却至室温后，将固体过滤，用少量EtOH洗涤并干燥，给出386mg(1.09mmol，98％)4-[1-氨基甲叉基]-2-苯并噻唑-2-基-5-(3-氯苯基)-2,4-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.60(bs,2H),8.10(s,1H),8.00(d,1H),7.90(s,1H),7.85(d,1H),7.65(m,2H),7.45(m,2H),7.30(t,1H)。
实施例10：4-[1-氨基甲叉基]-2-苯并噻唑-2-基-5-(3-甲基苯基)-2,4-二氢吡
唑-3-酮的制备
将801mg(4.85mmol)苯并噻唑-2-基-肼和1.00g(4.20mmol)3-(3-甲基苯基)-3-氧基丙酸乙酯在25ml乙醇中的溶液在氮气气氛下回流22小时，冷却，将固体过滤，用少量冷EtOH洗涤并干燥，给出1.41g(4.59mmol，95％)2-苯并噻唑-2-基-5-(3-甲基苯基)-1,2-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.90(bs,1H),8.10(d,1H),7.90(d,1H),7.75(s,1H),7.70(d,1H),7.50(t,1H),7.40-7.20(m,4H),6.10(s,1H),2.40(s,3H)。
向525mg(1.71mmol)2-苯并噻唑-2-基-5-(3-甲基苯基)-1,2-二氢吡唑-3-酮在10ml THF中的溶液加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(238μl，1.79mmol)。将反应在氮气气氛下，在室温搅拌4小时。过滤出固体，用乙醚洗涤并干燥，给出565mg(1.56mmol，91％)2-苯并噻唑-2-基-5-(3-甲基苯基)-4-[1-二甲基氨基甲叉基]-2,4-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.00(d,1H),7.80(d,1H),7.70(s,1H),7.50-7.20(m,6H),3.70(s,3H),3.40(s,3H),2.40(s,3H)。
将350mg(0.966mmol)2-苯并噻唑-2-基-5-(3-甲基苯基)-4-[1-二甲基氨基甲叉基]-2,4-二氢吡唑-3-酮在10ml 7N氨的MeOH溶液中的悬液在压力容器中加热至100℃过夜。在冷却至室温后，将固体过滤，用少量EtOH洗涤并干燥，给出300mg(0.897mmol，93％)4-[1-氨基甲叉基]-2-苯并噻唑-2-基-5-(3-甲基苯基)-2,4-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.45(bs,2H),8.00(m,2H),7.80(d,1H),7.60(s,1H),7.55(d,1H),7.45-7.30(m,4H),2.40(s,3H)。
实施例11：4-[1-氨基甲叉基]-2-苯并噻唑-2-基-5-(3-甲氧基苯基)-2,4-二氢-
吡唑-3-酮的制备
将1.23g(7.44mmol)苯并噻唑-2-基-肼和1.65g(7.44mmol)3-(3-甲氧基苯基)-3-氧基丙酸乙酯在40ml乙醇中的溶液在氮气气氛下回流5小时，冷却，将固体过滤，用EtOH洗涤并干燥，给出1.68g(5.20mmol，70％)2-苯并噻唑-2-基-5-(3-甲氧基苯基)-1,2-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ13.00(bs,1H),8.10(d,1H),7.90(d,1H),7.55-7.30(m,5H),7.05(m,1H),6.10(s,1H),3.85(s,3H)。
向504mg(1.56mmol)2-苯并噻唑-2-基-5-(3-甲氧基苯基)-1,2-二氢-吡唑-3-酮在10ml THF中的溶液加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(217μl，1.64mmol)。将反应在氮气气氛下在室温搅拌过夜。过滤出固体，用丙酮洗涤并干燥，给出549mg(1.45mmol，93％)2-苯并噻唑-2-基-5-(3-甲氧基苯基)-4-[1-二甲基氨基甲叉基]-2,4-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.00(d,1H),7.80(d,1H),7.70(s,1H),7.45(m,2H),7.30(t,1H),7.15(m,2H),7.10(d,1H),3.80(s,3H),3.70(s,3H),3.40(s,3H)。
将266mg(0.703mmol)2-苯并噻唑-2-基-5-(3-甲氧基苯基)-4-[1-二甲基氨基甲叉基]-2,4-二氢吡唑-3-酮在10ml 7N氨的MeOH溶液中的悬液在压力容器中加热至100℃过夜。在冷却至室温后，将固体过滤，用少量EtOH洗涤并干燥，给出168mg(0.479mmol，68％)4-[1-氨基甲叉基]-2-苯并噻唑-2-基-5-(3-甲氧基苯基)-2,4-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.40(bs,2H),8.00(m,2H),7.85(d,1H),7.45(m,2H),7.40-7.20(m,3H),7.10(d,1H),3.80(s,3H)。
实施例12：4-[1-氨基甲叉基]-2-苯并噻唑-2-基-5-(3-溴-4-甲基苯基)-2,4-二
氢-吡唑-3-酮的制备
在氮气气氛下，向376mg NaH(9.39mmol，60％，悬浮在矿物油中)在30ml干燥THF中的溶液缓慢加入碳酸二乙酯(1.14ml，9.39mmol)和3-溴-4-甲基苯乙酮(1.00g，4.69mmol)。将反应混合物加热至70℃，历时4小时，在所述时间后TLC(硅胶，EtOAc/PE 40-602:3)表明原料完全消耗。将混合物冷却，缓慢加入20ml水，然后加入10滴AcOH，并用2×200ml EtOAc萃取。将合并的有机层用20ml水、20ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，给出1.34g 3-(3-溴-4-甲基苯基)-3-氧基丙酸乙酯，其不需进一步纯化即可使用。1H-NMR(CDCl3)：δ8.15(s,1H),7.80(d,1H),7.40(d,1H),4.20(q,2H),3.90(s,2H),2.50(s,3H),1.30(t,3H)。
将776mg(4.70mmol)苯并噻唑-2-基-肼和1.34g(4.70mmol)3-(3-溴-4-甲基苯基)-3-氧基丙酸乙酯在15ml乙醇中的溶液在氮气气氛下回流过夜，冷却，将固体过滤，用少量冷EtOH洗涤并干燥，给出1.80g(4.66mmol，99％)2-苯并噻唑-2-基-5-(3-溴-4-甲基苯基)-1,2-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.90(bs,1H),8.10(s,1H),8.05(d,1H),7.90(d,1H),7.80(d,1H),7.50(m,2H),7.40(t,1H),6.15(s,1H),2.40(s,3H)。
向630mg(1.63mmol)2-苯并噻唑-2-基-5-(3-溴-4-甲基苯基)-1,2-二氢吡唑-3-酮在10ml THF中的溶液加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(240μl，1.79mmol)。将反应在氮气气氛下，在室温搅拌2小时。过滤出固体，用乙醚洗涤并干燥，给出610mg(1.38mmol，85％)2-苯并噻唑-2-基-5-(3-溴-4-甲基苯基)-4-[1-二甲基氨基甲叉基]-2,4-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.00(d,1H),7.80(m,2H),7.70(s,1H),7.50(m,2H),7.45(t,1H),7.30(t,1H),3.70(s,3H),3.40(s,3H),2.40(s,3H)。
将250mg(0.583mmol)2-苯并噻唑-2-基-5-(3-溴-4-甲基苯基)-4-[1-二甲基氨基甲叉基]-2,4-二氢吡唑-3-酮在5ml EtOH和5ml 25％氨水溶液中的悬液加热至60℃过夜。在冷却至室温后，将固体过滤，用少量EtOH洗涤并干燥，给出185mg(0.448mmol，77％)4-[1-氨基甲叉基]-2-苯并噻唑-2-基-5-(3-溴-4-甲基苯基)-2,4-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.50(bs,2H),8.10(s,1H),8.05(d,1H),7.95(s,1H),7.85(d,1H),7.65(d,1H),7.50(m,2H),7.35(t,1H),2.40(s,3H)。
实施例13：4-[1-氨基甲叉基]-5-苯并[b]噻吩-2-基-2-苯并噻唑-2-基-2,4-二氢
吡唑-3-酮的制备
在氮气气氛下，向452mg NaH(11.30mmol，在矿物油中的60％的分散体)在30ml干燥THF中的悬液缓慢添加碳酸二乙酯(1.38ml，11.30mmol)和2-乙酰基苯并[b]噻吩(1.00g，5.67mmol)。将反应混合物加热至70℃，历时3小时，冷却，缓慢加入20ml水，然后加入10滴AcOH，并将混合物用3×200ml EtOAc萃取。将合并的有机层用20ml水、100ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，给出1.47g 3-苯并[b]噻吩-2-基-3-氧基丙酸乙酯，其不需进一步纯化即可使用。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.20(s,1H),8.05(2d,2H),7.55(t,1H),7.50(t,1H),4.25(s,2H),4.10(q,2H),1.20(t,3H)。
将665mg(4.03mmol)苯并噻唑-2-基-肼和1.0g(4.70mmol)3-苯并[b]噻吩-2-基-3-氧基丙酸乙酯在10ml乙醇和2ml HOAc中的溶液在氮气气氛下回流过夜，冷却，将固体过滤，用少量冷EtOH洗涤并干燥，给出240mg(0.689mmol，17％)5-苯并[b]噻吩-2-基-2-苯并噻唑-2-基-1,2-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.90(bs,1H),8.10-7.80(m,5H),7.55(t,1H),7.40(m,3H),6.10(s,1H)。
向400mg(1.15mmol)5-苯并[b]噻吩-2-基-2-苯并噻唑-2-基-1,2-二氢吡唑-3-酮在10ml THF中的溶液加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(170μl，1.26mmol)。将反应在氮气气氛下在室温搅拌过夜。过滤出固体，用THF洗涤并干燥，给出286mg(0.707mmol，61％)5-苯并[b]噻吩-2-基-2-苯并噻唑-2-基-4-[1-二甲基氨基甲叉基]-2,4-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.10(s,1H),8.05(m,2H),7.90(m,3H),7.50(m,3H),7.35(t,1H),3.75(s,3H),3.55(s,3H)。
向100mg(0.247mmol)5-苯并[b]噻吩-2-基-2-苯并噻唑-2-基-4-[1-二甲基氨基甲叉基]-2,4-二氢吡唑-3-酮在4ml EtOH和4ml 25％氨水溶液中的悬液加热至60℃，历时2小时。在冷却至室温后，将固体过滤，用少量EtOH洗涤并干燥，给出55mg(0.146mmol，59％)4-[1-氨基甲叉基]-5-苯并[b]噻吩-2-基-2-苯并噻唑-2-基-2,4-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.70(bs,2H),8.50(s,1H),8.10(s,1H),8.05(m,2H),7.90(m,2H),7.50(m,3H),7.35(t,1H)。
实施例14：4-[1-氨基甲叉基]-2-苯并噻唑-2-基-5-噻吩-2-基-2,4-二氢吡唑-3-
酮的制备
在氮气气氛下，向630mg NaH(15.85mmol，在矿物油中的60％的分散体)在40ml干燥甲苯中的悬液缓慢加入碳酸二乙酯(1.92ml，15.85mmol)和2-乙酰基噻吩(1.00g，7.93mmol)。将反应混合物加热至70℃，历时1h，冷却，缓慢加入200ml水，然后加入2mlAcOH，并将混合物用3×200ml EtOAc萃取。将合并的有机层用100ml水、300ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，给出粗品油(crude oil)，将其通过柱色谱进行纯化(硅胶，10％EtOAc在PE 40-60中)，给出1.00g(5.04mmol，64％)3-噻吩-2-基-3-氧基丙酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)：δ8.15(s,1H),7.55(m,1H),7.35(m,1H),4.20(q,2H),3.90(s,2H),1.25(t,3H)。
将870mg(5.25mmol)苯并噻唑-2-基-肼和1.04g(5.25mmol)3-噻吩-2-基-3-氧基丙酸乙酯在15ml乙醇中的溶液在氮气气氛下回流18小时，冷却，将固体过滤，用少量冷EtOH洗涤并干燥，给出1.38g(4.61mmol，88％)2-苯并噻唑-2-基-5-噻吩-2-基-1,2-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.90(bs,1H),8.05(d,1H),7.90(d,1H),7.65(m,2H),7.50(t,1H),7.40(t,1H),7.10(s,1H),5.95(s,1H)。
向720mg(2.41mmol)2-苯并噻唑-2-基-5-噻吩-2-基-1,2-二氢吡唑-3-酮在10mlTHF中的溶液加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(350μl，2.56mmol)。将反应在氮气气氛下在室温搅拌2小时。加入乙醚以诱导沉淀，随后过滤出固体，用乙醚洗涤并干燥，给出753mg(2.12mmol，88％)作为异构体混合物的2-苯并噻唑-2-基-4-[1-二甲基氨基甲叉基]-5-噻吩-2-基-2,4-二氢吡唑-3-酮。为了获得一种纯的异构体，向固体异构体混合物加入5ml DCM，充分搅拌，并从剩余的固体倾析液体。将液体浓缩，过滤出固体并用2ml DCM洗涤。在两次DCM洗涤循环后合并的固体重82mg，并由一种单一异构体组成。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.00(m,2H),7.85(m,1H),7.75(s,1H),7.50(s,1H),7.45(m,1H),7.30(m,1H),7.25(s,1H),3.75(s,3H),3.50(s,3H)。
将500mg(1.41mmol)2-苯并噻唑-2-基-4-[1-二甲基氨基甲叉基]-5-噻吩-2-基-2,4-二氢吡唑-3-酮在5ml EtOH和5ml 25％氨水溶液中的悬液加热至60℃，历时1小时。在冷却至室温后，将固体过滤，用少量EtOH洗涤并干燥，给出357mg(1.09mmol，78％)4-[1-氨基甲叉基]-2-苯并噻唑-2-基-5-噻吩-2-基-2,4-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.40(bs,2H),8.30(s,1H),8.05(d,1H),7.90(d,1H),7.75(d,1H),7.65(m,1H),7.50(t,1H),7.35(t,1H),7.25(m,1H)。
实施例15：4-[1-氨基甲叉基]-2-苯并噻唑-2-基-5-(5-溴噻吩-2-基)-2,4-二氢
吡唑-3-酮的制备
在氮气气氛下，向597mg NaH(14.92mmol，在矿物油中的60％的分散体)在75ml干燥THF中的悬液缓慢加入碳酸二乙酯(1.81ml，14.92mmol)和2-乙酰基-5-溴噻吩(1.53g，7.46mmol)。将反应混合物加热至70℃，历时2小时，冷却，倾倒在冰水中并用AcOH酸化。将混合物用EtOAc萃取两次，将合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，给出1.82g(6.57mmol，88％)3-(5-溴噻吩-2-基)-3-氧基丙酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)：δ7.5(d,1H),7.30(s,1H),7.15(d,1H),4.20(q,2H),3.85(s,2H),1.25(t,3H)。
将1.08g(6.57mmol)苯并噻唑-2-基-肼和1.82g(6.57mmol)3-(5-溴噻吩-2-基)-3-氧基丙酸乙酯在含有5ml AcOH的25ml乙醇中的溶液在氮气气氛下回流过夜，冷却，将固体过滤，用少量冷EtOH洗涤并干燥，给出1.58g(4.18mmol，64％)2-苯并噻唑-2-基-5-(5-溴噻吩-2-基)-1,2-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ13.00(bs,1H),8.05(d,1H),7.90(d,1H),7.50(m,2H),7.40(t,1H),7.30(s,1H),6.05(s,1H)。
向793mg(2.10mmol)2-苯并噻唑-2-基-5-(5-溴噻吩-2-基)-1,2-二氢吡唑-3-酮在15ml THF中的溶液加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(292μl，2.20mmol)。将反应在氮气气氛下在室温搅拌15分钟。过滤出固体，用THF洗涤并干燥，给出621mg(1.43mmol，68％)2-苯并噻唑-2-基-5-(5-溴噻吩-2-基)-4-[1-二甲基氨基甲叉基]-2,4-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.00(d,1H),7.95(s,1H),7.85(d,1H),7.45(t,1H),7.40-7.30(m,3H),3.70(s,3H),3.45(s,3H)。
将260mg(0.60mmol)2-苯并噻唑-2-基-5-(5-溴噻吩-2-基)-4-[1-二甲基氨基甲叉基]-2,4-二氢吡唑-3-酮在10ml 7N氨的MeOH溶液中的悬液在封闭烧瓶中，在室温下搅拌2天，然后蒸发掉溶剂，给出241mg(0.59mmol，99％)4-[1-氨基甲叉基]-2-苯并噻唑-2-基-5-(5-溴噻吩-2-基)-2,4-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.60(bs,2H),8.30(s,1H),8.05(d,1H),7.90(d,1H),7.55(m,1H),7.50(t,1H),7.35(m,2H)。
实施例16：4-[1-氨基甲叉基]-2-苯并噻唑-2-基-5-(3-溴苯基)-2,4-二氢吡唑-
3-酮
将609mg(3.69mmol)苯并噻唑-2-基-肼和1.00g(3.69mmol)3-(3-溴苯基)-3-氧基丙酸乙酯在20ml EtOH中的溶液在氮气气氛下回流过夜，冷却，加入2ml水，将固体过滤，用EtOH洗涤并干燥，给出1.23g(3.30mmol，90％)2-苯并噻唑-2-基-5-(3-溴苯基)-1,2-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.90(bs,1H),8.10(m,2H),7.90(m,2H),7.65(m,1H),7.50-7.30(m,3H),6.20(s,1H)。
向470mg(1.26mmol)2-苯并噻唑-2-基-5-(3-溴苯基)-1,2-二氢吡唑-3-酮在10mlTHF中的溶液加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(185μl，1.39mmol)。将反应在氮气气氛下在室温搅拌过夜。加入乙醚，过滤出固体，用乙醚洗涤并干燥，给出487mg(1.13mmol，90％)2-苯并噻唑-2-基-5-(3-溴苯基)-4-[1-二甲基氨基甲叉基]-2,4-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.00(d,1H),7.80(m,2H),7.70(m,2H),7.65(d,1H),7.45(2t,2H),7.35(t,1H),3.70(s,3H),3.40(s,3H)。
将467mg(1.09mmol)2-苯并噻唑-2-基-5-(3-溴苯基)-4-[1-二甲基氨基甲叉基]-2,4-二氢吡唑-3-酮在10ml 7N NH3的MeOH溶液中的悬液在压力容器中加热至100℃过夜。在冷却至室温后，将固体过滤，用少量EtOH洗涤并干燥，给出382mg(0.957mmol，88％)4-[1-氨基甲叉基]-2-苯并噻唑-2-基-5-(3-溴苯基)-2,4-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.60(bs,2H),8.10(s,1H),8.00(d,1H),7.90(d,1H),7.80(s,1H),7.70(m,1H),7.55(m,2H),7.45(t,1H),7.30(t,1H)。
实施例17：4-[1-氨基甲叉基]-2-苯并噻唑-2-基-5-(3-碘代苯基)-2,4-二氢吡
唑-3-酮。
将519mg(3.14mmol)苯并噻唑-2-基-肼和1.00g(3.14mmol)3-(3-碘代苯基)-3-氧基丙酸乙酯在20ml EtOH中的溶液在氮气气氛下回流过夜，冷却，加入2ml水，将固体过滤，用EtOH洗涤并干燥，给出1.14g(2.71mmol，86％)2-苯并噻唑-2-基-5-(3-碘代苯基)-1,2-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ13.00(bs,1H),8.25(s,1H),8.05(d,1H),7.90(m,2H),7.80(m,1H),7.50(t,1H),7.40(t,1H),7.30(t,1H),6.20(s,1H)。
向393mg(0.94mmol)2-苯并噻唑-2-基-5-(3-碘代苯基)-1,2-二氢吡唑-3-酮在20ml THF中的溶液加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(137μl，1.03mmol)。将反应在氮气气氛下在室温搅拌1小时。加入乙醚，过滤出固体，用乙醚洗涤并干燥，给出424mg(0.89mmol，95％)2-苯并噻唑-2-基-5-(3-碘代苯基)-4-[1-二甲基氨基甲叉基]-2,4-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.00(m,2H),7.90(d,1H),7.80(d,1H),7.70(s,1H),7.60(d,1H),7.40(t,1H),7.30(m,2H),3.70(s,3H),3.40(s,3H)。
将196mg(0.413mmol)2-苯并噻唑-2-基-5-(3-碘代苯基)-4-[1-二甲基氨基甲叉基]-2,4-二氢吡唑-3-酮在3ml 7N NH3的MeOH溶液中的悬液加热至50℃，历时1.5小时，并冷却过夜。将固体过滤，用少量EtOH洗涤并干燥，给出137mg(0.307mmol，74％)4-[1-氨基甲叉基]-2-苯并噻唑-2-基-5-(3-碘代苯基)-2,4-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.50(bs,2H),8.10(s,1H),8.00(m,2H),7.85(m,2H),7.80(d,1H),7.45(t,1H),7.30(m,2H)。
实施例18：4-[1-氨基甲叉基]-2-苯并噻唑-2-基-5-(3-氟代苯基)-2,4-二氢吡
唑-3-酮
将786mg(4.76mmol)苯并噻唑-2-基-肼和1.00g(4.76mmol)3-(3-氟代苯基)-3-氧基丙酸乙酯在25ml EtOH中的溶液在氮气气氛下回流5小时，冷却，将固体过滤，用EtOH洗涤并干燥，给出870mg(2.79mmol，59％)2-苯并噻唑-2-基-5-(3-氟代苯基)-1,2-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ13.00(bs,1H),8.10(d,1H),7.90(d,1H),7.75(m,2H),7.50(m,2H),7.40(t,1H),7.30(m,1H),6.20(s,1H)。
向480mg(1.54mmol)2-苯并噻唑-2-基-5-(3-氟代苯基)-1,2-二氢吡唑-3-酮在10ml THF中的溶液加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(225μl，1.70mmol)。将反应在氮气气氛下在室温搅拌3小时。加入乙醚，过滤出固体，用乙醚洗涤并干燥，给出520mg(1.42mmol，92％)2-苯并噻唑-2-基-5-(3-氟代苯基)-4-[1-二甲基氨基甲叉基]-2,4-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.00(d,1H),7.80(d,1H),7.70(s,1H),7.60(m,1H),7.50-7.40(m,3H),7.40-7.30(m,2H),3.70(s,3H),3.40(s,3H)。
将360mg(0.819mmol)2-苯并噻唑-2-基-5-(3-氟代苯基)-4-[1-二甲基氨基甲叉基]-2,4-二氢吡唑-3-酮在3ml 7N NH3的MeOH溶液中的悬液在压力容器中加热至100℃过夜。在冷却至室温后，将固体过滤，用少量EtOH洗涤并干燥，给出249mg(0.736mmol，90％)4-[1-氨基甲叉基]-2-苯并噻唑-2-基-5-(3-氟代苯基)-2,4-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.40(bs,2H),8.10(s,1H),8.00(d,1H),7.85(d,1H),7.60(m,3H),7.45(t,1H),7.35(m,2H)。
实施例19：4-[1-氨基甲叉基]-2-苯并噻唑-2-基-5-(3-叔丁基苯基)-2,4-二氢吡
唑-3-酮
在氮气气氛下，向984mg NaH(24.60mmol，在矿物油中的60％的分散体)在15ml干燥苯中的悬液缓慢加入碳酸二乙酯(2.10ml，16.40mmol)和3-叔丁基苯乙酮(1.45g，8.20mmol)。将反应混合物加热回流30分钟。将混合物冷却至室温，缓慢加入3ml AcOH，然后加入水，并用EtOAc萃取。将有机相用硫酸镁干燥，蒸发，并将残留物通过柱色谱进行纯化(硅胶，PE(40-60)/EtOAc 20:1)，给出1.45g(5.84mmol，71％)3-(3-叔丁基苯基)-3-氧基丙酸乙酯。
将964mg(5.84mmol)苯并噻唑-2-基-肼和1.45g(5.84mmol)3-(3-叔丁基苯基)-3-氧基丙酸乙酯在5ml EtOH和5ml HOAc中的溶液在氮气气氛下回流过夜，冷却，将固体过滤，用EtOH洗涤并干燥，给出1.70g(4.86mmol，83％)2-苯并噻唑-2-基-5-(3-叔丁基苯基)-1,2-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ13.05(bs,1H),8.10(d,1H),7.90(m,2H),7.70(d,1H),7.55-7.30(m,4H),6.10(s,1H),1.35(s,9H)。
向1.00g(2.86mmol)2-苯并噻唑-2-基-5-(3-叔丁基苯基)-1,2-二氢吡唑-3-酮在20ml THF中的溶液加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(4.20μl，3.15mmol)。将反应在氮气气氛下在室温搅拌3小时，过滤出固体，用乙醚洗涤并干燥，给出690mg(1.70mmol，60％)2-苯并噻唑-2-基-5-(3-叔丁基苯基)-4-[1-二甲基氨基甲叉基]-2,4-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.00(d,1H),7.80(d,1H),7.65(s,1H),7.60(s,1H),7.55(m,1H),7.45(m,3H),7.30(t,1H),3.70(s,3H),3.40(s,3H),1.35(s,9H)。
将150mg(0.371mmol)2-苯并噻唑-2-基-5-(3-叔丁基苯基)-4-[1-二甲基氨基甲叉基]-2,4-二氢吡唑-3-酮在5ml 7N NH3的MeOH溶液中的悬液加热至60℃，历时2小时。在冷却至室温后，将固体过滤，用少量EtOH洗涤并干燥，给出114mg(0.302mmol，82％)4-[1-氨基甲叉基]-2-苯并噻唑-2-基-5-(3-叔丁基苯基)-2,4-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.45(bs,2H),8.05(d,1H),7.95(s,1H),7.85(d,1H),7.70(s,1H),7.60-7.40(m,3H),7.30(m,2H),1.35(s,9H)。
实施例20：4-[1-氨基甲叉基]-2-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-5-苯基-2,4-二氢吡
唑-3-酮
将1.33g(6.81mmol)(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-肼和1.44g(7.49mmol)苯甲基乙酸乙酯在40ml EtOH中的溶液在氮气气氛下回流过夜。过滤出固体，用EtOH洗涤并干燥，给出1.96g(6.06mmol，89％)2-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-5-苯基-1,2-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.85(bs,1H),7.85(m,2H),8.00(d,1H),7.65(d,1H),7.45(m,2H),7.10(d,1h),6.10(s,1H),3.80(s,3H)。
向364mg(1.13mmol)2-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-5-苯基-1,2-二氢吡唑-3-酮在15ml THF中的溶液加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(164μl，1.24mmol)。将反应在氮气气氛下在室温搅拌过夜，然后过滤出固体，用乙醚洗涤并干燥，给出372mg(0.983mmol，87％)2-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-4-[1-二甲基氨基甲叉基]-5-苯基-2,4-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.70-7.45(m,8H),7.00(d,1H),3.80(s,3H),3.70(s,3H),3.40(s,3H)。
将240mg(0.634mmol)2-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-4-[1-二甲基氨基甲叉基]-5-苯基-2,4-二氢吡唑-3-酮在10ml 7N NH3的MeOH溶液中的悬液在压力容器中加热至100℃过夜。在冷却至室温后，将固体过滤，用少量EtOH洗涤并干燥，给出192mg(0.548mmol，86％)4-[1-氨基甲叉基]-2-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-5-苯基-2,4-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.45(bs,2H),8.00(bs,1H),7.70(m,3H),7.60(s,1H),7.50(m,3H),7.05(d,1H),3.80(s,3H)。
实施例21：4-[1-氨基甲叉基]-2-苯并噻唑-2-基-5-(3-溴噻吩-2-基)-2,4-二氢
吡唑-3-酮.
在氮气气氛下，向628mg NaH(15.70mmol，在矿物油中的60％的分散体)在25mlTHF中的悬液缓慢加入碳酸二乙酯(1.90ml，15.70mmol)和1-(3-溴-噻吩-2-基)-乙酮(1.61g，7.85mmol)。将反应混合物加热至70℃，历时2小时，冷却至室温，倾倒在冰水中，然后加入一些AcOH，并用2×EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤3次，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发，并将残留物通过柱色谱进行纯化(硅胶，25％EtOAc在PE(40/60)中)，给出1.54g(5.84mmol，71％)3-(3-溴噻吩-2-基)-3-氧基-丙酸乙酯。
将918mg(5.56mmol)苯并噻唑-2-基-肼和1.54g(5.56mmol)3-(3-溴噻吩-2-基)-3-氧基-丙酸乙酯在25ml EtOH/AcOH(1:1)中的溶液在氮气气氛下回流过夜，冷却，过滤出固体，用EtOH洗涤并干燥，给出711mg(1.88mmol，34％)2-苯并噻唑-2-基-5-(3-溴噻吩-2-基)-1,2-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ13.00(bs,1H),8.10(d,1H),7.90(d,1H),7.70(s,1H),7.50(t,1H),7.40(t,1H),7.20(m,1h),6.30(s,1H)。
向700mg(1.85mmol)2-苯并噻唑-2-基-5-(3-溴噻吩-2-基)-1,2-二氢吡唑-3-酮在7ml THF中的溶液加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(258μl，1.94mmol)。将反应在氮气气氛下在室温搅拌1小时，随后过滤出固体，用乙醚洗涤并干燥，给出550mg(1.26mmol，69％)2-苯并噻唑-2-基-5-(3-溴噻吩-2-基)-4-[1-二甲基氨基甲叉基]-2,4-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.00(d,1H),7.90(d,1H),7.80(d,1H),7.60(s,1H),7.45(t,1H),7.30(m,2H),3.80(s,3H),3.40(s,3H)。
将210mg(0.485mmol)2-苯并噻唑-2-基-5-(3-溴噻吩-2-基)-4-[1-二甲基氨基甲叉基]-2,4-二氢吡唑-3-酮在5ml 7N NH3的MeOH溶液中的悬液加热至60℃过夜。在冷却至室温后，将固体过滤，用少量EtOH洗涤并干燥，给出198mg(0.472mmol，97％)4-[1-氨基甲叉基]-2-苯并噻唑-2-基-5-(3-溴噻吩-2-基)-2,4-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.25(bs,2H),8.05(d,1H),7.85(m,3H),7.45(t,1H),7.30(m,2H)。
实施例22：2-苯并噻唑-2-基-4-[1-甲基氨基甲叉基]-5-噻吩-2-基-2,4-二氢吡
唑-3-酮
在氮气气氛下，向628mg NaH(15.70mmol，在矿物油中的60％的分散体)在10mlTHF中的悬液缓慢加入碳酸二乙酯(1.90ml，15.70mmol)和2-乙酰基噻吩(1.00g，7.92mmol)。将反应混合物加热至70℃，历时1小时，冷却至室温，倾倒在冰水中，加入AcOH，并将反应混合物用乙醚萃取两次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发，并将残留物通过柱色谱进行纯化(硅胶，DCM)，给出1.27g(6.41mmol，80％)3-氧基-3-噻吩-2-基-丙酸乙酯。
将1.06g(6.41mmol)苯并噻唑-2-基-肼和1.27g(6.41mmol)3-氧基-3-噻吩-2-基-丙酸乙酯在15ml EtOH中的溶液在氮气气氛下回流过夜，冷却，过滤出固体，用EtOH洗涤并干燥，给出1.30g(4.34mmol，68％)2-苯并噻唑-2-基-5-噻吩-2-基-1,2-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ13.00(bs,1H),8.05(d,1H),7.90(d,1H),7.70(m,2H),7.50(t,1H),7.40(t,1H),7.20(s,1h),6.00(s,1H)。
向137mg(0.458mmol)2-苯并噻唑-2-基-5-噻吩-2-基-1,2-二氢吡唑-3-酮在6mlTHF中的溶液加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(64μl，0.480mmol)。将反应在氮气气氛下在室温搅拌10分钟，然后过滤出固体，用乙醚洗涤并干燥，给出162mg(0.458mmol，100％)2-苯并噻唑-2-基-4-[1-二甲基氨基甲叉基]-5-噻吩-2-基-2,4-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.00(m,2H),7.85(d,1H),7.75(d,1H),7.55(m,1H),7.45(t,1H),7.30(t,1H),7.20(m,1H),3.80(s,3H),3.45(s,3H)。
将162mg(0.458mmol)2-苯并噻唑-2-基-4-[1-二甲基氨基甲叉基]-5-噻吩-2-基-2,4-二氢吡唑-3-酮在5ml 33％MeNH2的EtOH溶液中的悬液在室温下搅拌1.5小时，将固体过滤，用EtOH洗涤并干燥，给出47mg(0.138mmol，30％)2-苯并噻唑-2-基-4-[1-甲基氨基甲叉基]-5-噻吩-2-基-2,4-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.95(bs,1H),8.20(s,1H),8.00(d,1H),7.85(d,1H),7.75(m,2H),7.45(t,1H),7.35(t,1H),7.20(s,1H),3.30(s,3H)。
实施例23：2-苯并噻唑-2-基-5-甲基-4-[1-哌啶-1-基甲叉基]-2,4-二氢吡唑-3-
酮
将2.00g(12.10mmol)苯并噻唑-2-基肼和1.62ml(12.71mmol)乙酰乙酸乙酯在40ml乙酸中的溶液在氮气气氛下回流2.5小时，并在室温下搅拌过夜。加入50ml水，通过过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥，给出2.68g(11.59mmol，96％)2-苯并噻唑-2-基-5-甲基-1,2-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.80(bs,1H),8.00(d,1H),7.80(d,1H),7.50(t,1H),7.35(t,1H),5.25(s,1H),2.20(s,3H)。
向220mg(0.951mmol)2-苯并噻唑-2-基-5-甲基-1,2-二氢吡唑-3-酮在20ml甲苯中的悬液加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(135μl，1.00mmol)。将反应在氮气气氛下在室温搅拌4小时，在所述时间后将溶剂蒸发，并将剩余的固体用乙醚洗涤并干燥，给出180mg(0.629mmol，66％)2-苯并噻唑-2-基-4-[1-二甲基氨基甲叉基]-5-甲基-2,4-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.95(d,1H),7.75(d,1H),7.65(s,1H),7.40(t,1H),7.25(t,1H),3.75(s,3H),3.40(s,3H),2.20(s,3H)。
向1.80g(6.29mmol)2-苯并噻唑-2-基-4-[1-二甲基氨基甲叉基]-5-甲基-2,4-二氢吡唑-3-酮在15ml甲苯和10ml DMF的混合物中的悬液加入5ml 4N NaOH溶液。将反应混合物在氮气气氛下在室温搅拌4小时，在所述时间后过滤出固体并真空干燥，给出2-苯并噻唑-2-基-5-甲基-3-氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲醛(6.29mmol；100％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.30(s,1H),8.45(s,1H),7.90(d,1H),7.70(d,1H),7.40(t,1H),7.20(t,1H),2.20(2,3H)。
将160mg(0.617mmol)2-苯并噻唑-2-基-5-甲基-3-氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲醛、哌啶(720μl，7.35mmol)和2滴浓HCl的混合物在氮气气氛下回流过夜，冷却，蒸发至干，并将残留物通过柱色谱进行纯化(硅胶，4％甲醇在二氯甲烷中)，给出100mg(0.306mmol，50％)2-苯并噻唑-2-基-5-甲基-4-[1-哌啶-1-基-甲叉基]-2,4-二氢吡唑-3-酮。1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.95(d,1H),7.75(d,1H),7.65(s,1H),7.40(t,1H),7.25(t,1H),4.50(bs,2H),3.75(bs,2H),2.00(s,3H),1.70(bs,4H),1.65(bs,2H)。
实施例24：生物学方法
PC-3前列腺癌细胞系(ATCC#CRL-1435)维持在增补有10％胎牛血清(FetalBovine Serum，Sigma，F7524)、L-谷氨酰胺(Invitrogen25030-024)的RPMI-1640培养基(Invitrogen,31870)中。细胞每周以1:10的比率分裂一次。
实施例25：细胞侵袭试验
对于细胞侵袭试验来说，将PC3细胞在本发明化合物(10uM)存在下温育4天，然后进行侵袭测定。将4万个细胞接种在BD Biocoat Matrigel侵袭室(8微米；BD 354480)中的无血清培养基中。将侵袭室(invasion chamber)置于24孔中，其有具有10％胎牛血清的培养基作为化学诱导剂。作为对照，将同样量的细胞接种在24孔培养板中。在48小时的温育后，通过抽吸(aspiration)移出侵袭室中的细胞，并用棉签清洁近腔室(innercompartment)。然后将侵袭室置于CellTiter-GLO(CTG,Promega-G7571)细胞存活性试剂中，温育15分钟，然后在Victor3光度计上分析。细胞侵袭被计算为膜下部上的CTG活性除以在24孔板中生长的细胞的CTG活性。通过将化合物处理的细胞与DSMO处理的细胞的细胞侵袭的量进行比较，来评价特定化合物对细胞侵袭的抑制。
Claims (14)
1.一种式I的化合物或其药学上可接受的加成盐在制造用于治疗或预防癌症的药物中的用途
其中：
X是S；
R1是H；
R2是1C-4C烷基；或者R2是Z，其中Z是苯基，其任选地在间位或对位处或者在两个位置处被一个或多个选自卤素、CF3和1C-4C烷基的基团取代；
或者Z是噻吩-2-基，其任选地在5位处被卤素取代；
或者Z是苯并[b]噻吩-2-基；
R3、R4是H、H或H、CH3；
R5是H；
R6是H、1C-4C烷基、1C-4C烷氧基、硝基或卤素。
2.以下化合物或其药学上可接受的加成盐在制造用于治疗或预防癌症的药物中的用途：
3.以下化合物或其药学上可接受的加成盐在制造用于治疗或预防癌症的药物中的用途：
4.根据权利要求1-3中的任一项所述的用途，其中所述癌症选自胃癌、膀胱癌、食管癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述癌症是前列腺癌。
6.根据权利要求1-3中的任一项所述的用途，其中所述治疗针对转移的延迟、预防、治疗或逆转。
7.一种式I的化合物或其药学上可接受的加成盐
其中：
X是S；
R1是H；
R2是Z，其中Z是苯基，其任选地在间位或对位处或者在两个位置处被一个或多个选自卤素、CF3和1C-4C烷基的基团取代；
或者Z是噻吩-2-基，其任选地在5位处被卤素取代；
或者Z是苯并[b]噻吩-2-基；
R3、R4是H、H或H、CH3；
R5是H；
R6是H、1C-4C烷基、1C-4C烷氧基、硝基或卤素。
8.一种化合物或其药学上可接受的加成盐，其中所述化合物选自：
9.一种药物组合物，其包含根据权利要求7或8所述的化合物。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于所述组合物包含一种或多种在癌症治疗中具有疗效的其它化合物。
11.根据权利要求7或8所述的化合物或者根据权利要求9或10所述的药物组合物在制造用于治疗或预防癌症的药物中的用途。
12.根据权利要求11所述的用途，其特征在于所述癌症选自胃癌、膀胱癌、食管癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述癌症是前列腺癌。
14.根据权利要求11-13中的任一项所述的用途，其特征在于所述治疗针对转移的延迟、预防、治疗或逆转。
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