KR20080066061A - 헤테로시클릭 아미드 화합물 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
하기 화학식 (식 중, 각각의 기호는 상세한 설명에서 정의된 바와 같음) 으로 나타낸 신규 아미드 유도체가 개시된다. 본 아미드 유도체는 기저막 단백분해효소 억제 활성을 가지고 약학적 제제로서 유용하다 :
.
Description
본 발명은 우수한 기저막 단백분해효소 (matrix metalloproteinase) 억제 활성을 가지고, 골관절염, 류마티스 관절염 등의 예방 또는 치료용 약물로서 유용한 헤테로시클릭 아미드 화합물 등에 관한 것이다.
기저막 단백분해효소 (MMP) 는 생리학적으로 조직 재구성에 중요한 역할을 하는 엔도펩티다제로서, 여기서 그의 단백분해 활성은 엄격히 조절된다. 그러나, 병에 걸린 상태에서, 상기 조절은 붕괴되고, 그러한 붕괴는 세포외 기질의 과량의 분해를 유도하고, 이는 즉 골관절염, 류마티스 관절염 등과 같은 관절 질환, 골다공증 등과 같은 골 질환, 치주 질환, 종양의 침윤 및 전이, 각막 궤양 형성 등을 포함하여 많은 질환의 병인에 깊이 관련있다 (Expert Opinion on Therapeutic Patents, vol. 12, pp. 665-705 (2002)).
현재, MMP 는 26 가지 이상의 상이한 효소를 포함하는 것으로 알려져 있으며, 이러한 효소는 1 차 구조 및 기질 특이성의 변화를 기준으로 5 가지의 군으로 구분된다 : 콜라겐 분해효소 (collagenase) 군 (MMP-1, 8, 13, 18), 젤라틴 분해효소 (gelatinase) 군 (MMP-2, 9), 스트로멜리신 (stromelysin) 군 (MMP-3, 10, 11), 막 MMP 군 (MMP-14, 15, 16, 17), 및 기타 군 (MMP-7, 12). 이 중에서, 콜라겐 분해효소군에 속하는 MMP-13 은 연골 및 골 조직에서 거의 항상 발현되고, 관절 질환 등에서 증가된 생성량을 나타내는 것으로 보고되었다.
더욱이, MMP-13 은 다른 콜라겐 분해효소에 비해 강력한 콜라겐 분해 활성을 나타내기 때문에, 골 및 관절 질환에 깊이 관여하는 것으로 생각된다.
지금까지 많은 MMP 억제제가 보고되었고 (예를 들어, [Chemical Reviews, vol. 99, pp. 2735-2776 (1999), Current Medicinal Chemistry, vol. 8, pp. 425-474 (2001)] 참조), 또한 MMP-13 억제 활성을 보이는 화합물에 대해 많은 보고서가 언급되었다. 이는 그의 내용을 바탕으로 광범위하게는 (i) 하이드록삼산 유도체 (예를 들어, [Journal of Medicinal Chemistry, vol. 46, pp. 2361-2375 (2003), Journal of Medicinal Chemistry, vol. 46, pp. 2376-2396 (2003), WO2004/000811, WO03/091247, WO03/055851] 참조), (ii) 카복실산 유도체 (예를 들어, [Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol. 10, pp. 3529-3534 (2002), WO03/ 35610] 참조), (iii) 티올 유도체 (예를 들어, [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 9, pp. 1757-1760 (1999), WO03/091242] 참조), 및 (iv) 기타 (예를 들어, [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 11, pp. 969-972 (2001), WO98/17643, WO2004/014909] 참조) 로 구분된다.
한편, 헤테로시클릭 아미드 골격을 갖는 화합물로서, [Bulletin of The Chemical Society of Japan, 1990, pp. 72-83] 은 하기 화학식으로 나타낸 화합물을 기술한다 :
또한, WO03/091224 는 하기 화학식으로 나타낸 화합물을 기술한다 :
[식 중, R1 은 수소 원자 또는 알킬이고 ; 고리 Q 는 시클로헥실렌기 또는 페닐렌기이고 ; A1 및 A2 는 동일 또는 상이하고 각각은 단일 결합 또는 알킬렌기이고 ; E 는 -NHCO- 또는 -CON(R2)- (여기서, R2 는 수소 원자 또는 알킬임) 이고 ; A3 은 A31-A32-A33 이고, A31 및 A33 은 동일 또는 상이하고 각각은 단일 결합이거나, 또는 치환가능한 위치(들) 에 있는 동일 또는 상이한 1 또는 2 개의 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소기이고, 이는 1 개의 탄소 원자가 2 개의 분지 사슬을 가지는 경우, 탄소 원자와 함께 2 가 시클로알킬을 형성할 수 있고, A32 는 단일 결합, 산 소 원자, 황 원자 또는 -N(R32)- (여기서, R32 는 수소 원자 또는 알킬임) 이고 ; R3 은 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 임의 치환 비시클릭 (acyclic) 지방족 탄화수소기, 3 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 임의 치환 모노- 내지 트리시클릭 시클릭 지방족 탄화수소기, 6 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 임의 치환 모노- 또는 비시클릭 (bicyclic) 방향족 탄화수소기, 또는 임의 치환 모노- 내지 트리시클릭 헤테로시클릭기이고 ; E 가 -CON(R2)- 인 경우, 이는 -N(R2)- 이고 -A3-R3 은 시클릭 아미노기를 형성할 수 있고 ; R4 및 R5 는 동일 또는 상이하고 각각은 수소 원자, 알킬, 알콕시, 또는 할로겐임].
발명의 개시
기존의 MMP 억제제에 비해 작용 효과, 내구성, 안전성, 경구 흡수성, 선택성 등이 우수하고, 관절 질환 (골관절염, 류마티스 관절염 등), 골다공증, 치주 질환, 각막 궤양 및 기타 MMP 연관 질환의 예방 또는 치료용 약물로서 유용한 신규 화합물의 개발에 대한 요구가 있다.
본 발명자들은 심도있는 연구를 수행하였고, 먼저 하기 화학식으로 나타낸 신규 화합물 또는 그의 염 [이후, 줄여서 화합물 (I) 이라고 함] 의 창조에 성공하였고 :
[식 중,
A 는 아연-결합기이고 ;
X 는 CZ (여기서, Z 은 수소 원자 또는 할로겐 원자임) 또는 N 이고 ;
Y 는 2 내지 10 개의 원자를 갖고 치환기(들) 를 임의로 갖는 스페이서이고 ;
하기 화학식으로 나타낸 기는 :
하기 화학식으로 나타낸 기 :
{식 중,
R1, R2, R3 및 R4 는 각각
(i) 수소 원자,
(ii) 할로겐 원자,
(iii) 시아노기,
(iv) 히드록시기,
(v) 니트로기,
(vi) 카르복실기,
(vii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시카르보닐기,
(viii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아미노기,
(ix) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기,
(x) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알케닐기,
(xi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알키닐기,
(xii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴기,
(xiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시기,
(xiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬옥시기,
(xv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴옥시기,
(xvi) 티올기,
(xvii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬티오기,
(xviii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬티오기,
(xix) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릴-티오기,
(xx) 모노- 또는 디-알킬카르바모일-티오기,
(xxi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬술포닐기,
(xxii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴술포닐기,
(xxiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬술포닐기,
(xxiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 카르바모일기,
(xxv) 모노- 또는 디-알킬아미노-티오카르보닐옥시기,
(xxvi) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭기, 또는
(xxvii) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릭기임},
하기 화학식으로 나타낸 기 :
{식 중,
R5 및 R6 은 각각
(i) 수소 원자,
(ii) 할로겐 원자,
(iii) 시아노기,
(iv) 히드록시기,
(v) 니트로기,
(vi) 카르복실기,
(vii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시카르보닐기,
(viii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아미노기,
(ix) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기,
(x) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알케닐기,
(xi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알키닐기,
(xii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴기,
(xiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시기,
(xiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬옥시기,
(xv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴옥시기,
(xvi) 티올기,
(xvii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬티오기,
(xviii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬티오기,
(xix) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릴-티오기,
(xx) 모노- 또는 디-알킬카르바모일-티오기,
(xxi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬술포닐기,
(xxii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴술포닐기,
(xxiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬술포닐기,
(xxiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 카르바모일기,
(xxv) 모노- 또는 디-알킬아미노-티오카르보닐옥시기,
(xxvi) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭기, 또는
(xxvii) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릭기임}, 또는
하기 화학식으로 나타낸 기 :
{식 중,
R7 및 R8 은 각각
(i) 수소 원자,
(ii) 할로겐 원자,
(iii) 시아노기,
(iv) 히드록시기,
(v) 니트로기,
(vi) 카르복실기,
(vii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시카르보닐기,
(viii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아미노기,
(ix) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기,
(x) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알케닐기,
(xi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알키닐기,
(xii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴기,
(xiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시기,
(xiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬옥시기,
(xv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴옥시기,
(xvi) 티올기,
(xvii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬티오기,
(xviii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬티오기,
(xix) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릴-티오기,
(xx) 모노- 또는 디-알킬카르바모일-티오기,
(xxi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬술포닐기,
(xxii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴술포닐기,
(xxiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬술포닐기,
(xxiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 카르바모일기,
(xxv) 모노- 또는 디-알킬아미노-티오카르보닐옥시기,
(xxvi) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭기, 또는
(xxvii) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릭기임} 이고,
단, 하기는 제외됨 :
{[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}아세트산,
5-{[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}펜탄산,
5-({3-[({[6-(메틸옥시)-4-옥시-디히드로퀴나졸린-2-일]카르보닐}아미노)메틸]페닐}옥시)펜탄산,
4-{[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}부탄산,
N-[(2-{[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]옥시}피리딘-4-일)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드, 및
N-[(2-{[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]옥시}피리딘-4-일)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드], 상기 화합물 (I) 이 예상치못하게도 MMP 억제제로서 우수한 특성을 가지고 있고, 약학적 제제로서 고도로 만족할만하다는 것을 발견하였고, 이는 본 발명의 완성을 초래하였다.
따라서, 본 발명은 하기에 관한 것이다 :
[1] 하기 화학식으로 나타낸 화합물 또는 그의 염 :
[식 중,
A 는 아연-결합기이고 ;
X 는 CZ (여기서, Z 은 수소 원자 또는 할로겐 원자임), 또는 N 이고 ;
Y 는 2 내지 10 개의 원자를 갖고 임의로 치환기(들) 를 갖는 스페이서이고 ;
하기 화학식으로 나타낸 기는 :
하기 화학식으로 나타낸 기 :
{식 중,
R1, R2, R3 및 R4 는 각각
(i) 수소 원자,
(ii) 할로겐 원자,
(iii) 시아노기,
(iv) 히드록시기,
(v) 니트로기,
(vi) 카르복실기,
(vii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시카르보닐기,
(viii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아미노기,
(ix) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기,
(x) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알케닐기,
(xi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알키닐기,
(xii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴기,
(xiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시기,
(xiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬옥시기,
(xv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴옥시기,
(xvi) 티올기,
(xvii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬티오기,
(xviii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬티오기,
(xix) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릴-티오기,
(xx) 모노- 또는 디-알킬카르바모일-티오기,
(xxi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬술포닐기,
(xxii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴술포닐기,
(xxiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬술포닐기,
(xxiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 카르바모일기,
(xxv) 모노- 또는 디-알킬아미노-티오카르보닐옥시기,
(xxvi) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭기, 또는
(xxvii) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릭기임},
하기 화학식으로 나타낸 기 :
{식 중,
R5 및 R6 은 각각
(i) 수소 원자,
(ii) 할로겐 원자,
(iii) 시아노기,
(iv) 히드록시기,
(v) 니트로기,
(vi) 카르복실기,
(vii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시카르보닐기,
(viii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아미노기,
(ix) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기,
(x) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알케닐기,
(xi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알키닐기,
(xii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴기,
(xiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시기,
(xiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬옥시기,
(xv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴옥시기,
(xvi) 티올기,
(xvii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬티오기,
(xviii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬티오기,
(xix) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릴-티오기, 또는
(xx) 모노- 또는 디-알킬카르바모일-티오기,
(xxi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬술포닐기,
(xxii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴술포닐기,
(xxiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬술포닐기,
(xxiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 카르바모일기,
(xxv) 모노- 또는 디-알킬아미노-티오카르보닐옥시기,
(xxvi) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭기, 또는
(xxvii) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릭기임}, 또는
하기 화학식으로 나타낸 기임 :
{식 중,
R7 및 R8 은 각각
(i) 수소 원자,
(ii) 할로겐 원자,
(iii) 시아노기,
(iv) 히드록시기,
(v) 니트로기,
(vi) 카르복실기,
(vii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시카르보닐기,
(viii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아미노기,
(ix) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기,
(x) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알케닐기,
(xi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알키닐기,
(xii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴기,
(xiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시기,
(xiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬옥시기,
(xv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴옥시기,
(xvi) 티올기,
(xvii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬티오기,
(xviii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬티오기,
(xix) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릴-티오기,
(xx) 모노- 또는 디-알킬카르바모일-티오기,
(xxi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬술포닐기,
(xxii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴술포닐기,
(xxiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬술포닐기,
(xxiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 카르바모일기,
(xxv) 모노- 또는 디-알킬아미노-티오카르보닐옥시기,
(xxvi) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭기, 또는
(xxvii) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릭기임},
단, 하기는 제외됨 :
{[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}아세트산,
5-{[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}펜탄산,
5-({3-[({[6-(메틸옥시)-4-옥시-디히드로퀴나졸린-2-일]카르보닐}아미노)메틸]페닐}옥시)펜탄산,
4-{[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}부탄산,
N-[(2-{[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]옥시}피리딘-4-일)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드, 및
N-[(2-{[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]옥시}피리딘-4-일)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드],
[2] [1] 에 있어서, A 가 치환기(들) 를 임의로 갖는 피롤릴기, 치환기(들) 를 임의로 갖는 이미다졸릴기, 치환기(들) 를 임의로 갖는 피라졸릴기, 치환기(들) 를 임의로 갖는 트리아졸릴기, 치환기(들) 를 임의로 갖는 테트라졸릴기 또는 화학식 -C(O)NHOH 로 나타낸 기인 화합물 또는 그의 염,
[3] [1] 에 있어서, Y 가 2 내지 7 개의 원자를 갖고 치환기(들) 를 임의로 갖는 스페이서인 화합물 또는 그의 염,
[4] 하기 화학식으로 나타낸 기가 :
하기 화학식으로 나타낸 기 :
{식 중,
R3a 및 R4a 는 각각
(i) 수소 원자,
(ii) 할로겐 원자,
(iii) 시아노기,
(iv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아미노기,
(v) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기, 또는
(vi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시기임},
하기 화학식으로 나타낸 기 :
{식 중,
R5a 및 R6a 는 각각
(i) 수소 원자,
(ii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기,
(iii) 시아노기,
(iv) 할로겐 원자,
(v) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴기, 또는
(vi) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릭기임}, 또는
하기 화학식으로 나타낸 기인 화합물 또는 그의 염 :
{식 중,
R8a 는
(i) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기, 또는
(ii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴기임},
[5] 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 염 :
4-옥소-5-페닐-N-{3-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에톡시]벤질}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드,
5-(2-플루오로페닐)-4-옥소-N-{3-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에톡시]벤질}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드,
5-(2-클로로페닐)-4-옥소-N-{3-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에톡시]벤질}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드,
5-(3-플루오로페닐)-4-옥소-N-{3-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에톡시]벤질}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드,
5-(3-메틸페닐)-4-옥소-N-{3-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에톡시]벤질}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드,
5-(3-플루오로페닐)-4-옥소-N-[(3-{[3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)프로필]옥시}페닐)메틸]-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드, 및
5-(2-플루오로페닐)-4-옥소-N-[(3-{[3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)프로필]옥시}페닐)메틸]-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드,
[6] 하기 화학식으로 나타낸 화합물 또는 그의 염의 전구약물 :
[식 중,
A 는 아연-결합기이고 ;
X 는 CZ (여기서, Z 은 수소 원자 또는 할로겐 원자임), 또는 N 이고 ;
Y 는 2 내지 10 개의 원자를 갖고 치환기(들) 를 임의로 갖는 스페이서이고 ;
하기 화학식으로 나타낸 기는 :
하기 화학식으로 나타낸 기 :
{식 중,
R1, R2, R3 및 R4 는 각각
(i) 수소 원자,
(ii) 할로겐 원자,
(iii) 시아노기,
(iv) 히드록시기,
(v) 니트로기,
(vi) 카르복실기,
(vii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시카르보닐기,
(viii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아미노기,
(ix) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기,
(x) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알케닐기,
(xi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알키닐기,
(xii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴기,
(xiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시기,
(xiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬옥시기,
(xv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴옥시기,
(xvi) 티올기,
(xvii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬티오기,
(xviii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬티오기,
(xix) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릴-티오기,
(xx) 모노- 또는 디-알킬카르바모일-티오기,
(xxi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬술포닐기,
(xxii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴술포닐기,
(xxiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬술포닐기,
(xxiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 카르바모일기,
(xxv) 모노- 또는 디-알킬아미노-티오카르보닐옥시기,
(xxvi) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭기, 또는
(xxvii) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릭기임},
하기 화학식으로 나타낸 기 :
{식 중,
R5 및 R6 은 각각
(i) 수소 원자,
(ii) 할로겐 원자,
(iii) 시아노기,
(iv) 히드록시기,
(v) 니트로기,
(vi) 카르복실기,
(vii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시카르보닐기,
(viii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아미노기,
(ix) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기,
(x) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알케닐기,
(xi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알키닐기,
(xii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴기,
(xiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시기,
(xiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬옥시기,
(xv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴옥시기,
(xvi) 티올기,
(xvii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬티오기,
(xviii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬티오기,
(xix) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릴-티오기,
(xx) 모노- 또는 디-알킬카르바모일-티오기,
(xxi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬술포닐기,
(xxii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴술포닐기,
(xxiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬술포닐기,
(xxiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 카르바모일기,
(xxv) 모노- 또는 디-알킬아미노-티오카르보닐옥시기,
(xxvi) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭기, 또는
(xxvii) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릭기임}, 또는
하기 화학식으로 나타낸 기임 :
{식 중,
R7 및 R8 은 각각
(i) 수소 원자,
(ii) 할로겐 원자,
(iii) 시아노기,
(iv) 히드록시기,
(v) 니트로기,
(vi) 카르복실기,
(vii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시카르보닐기,
(viii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아미노기,
(ix) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기,
(x) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알케닐기,
(xi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알키닐기,
(xii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴기,
(xiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시기,
(xiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬옥시기,
(xv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴옥시기,
(xvi) 티올기,
(xvii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬티오기,
(xviii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬티오기,
(xix) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릴-티오기,
(xx) 모노- 또는 디-알킬카르바모일-티오기,
(xxi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬술포닐기,
(xxii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴술포닐기,
(xxiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬술포닐기,
(xxiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 카르바모일기,
(xxv) 모노- 또는 디-알킬아미노-티오카르보닐옥시기,
(xxvi) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭기, 또는
(xxvii) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릭기임},
단, 하기는 제외됨 :
{[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}아세트산,
5-{[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}펜탄산,
5-({3-[({[6-(메틸옥시)-4-옥시-디히드로퀴나졸린-2-일]카르보닐}아미노)메틸]페닐}옥시)펜탄산,
4-{[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}부탄산,
N-[(2-{[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]옥시}피리딘-4-일)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드, 및
N-[(2-{[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]옥시}피리딘-4-일)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드],
[7] 하기 화학식으로 나타낸 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 전구약물을 포함하는 약학적 제제 :
[식 중,
A 는 아연-결합기이고 ;
X 는 CZ (여기서, Z 은 수소 원자 또는 할로겐 원자임), 또는 N 이고 ;
Y 는 2 내지 10 개의 원자를 갖고 치환기(들) 를 임의로 갖는 스페이서이고 ;
하기 화학식으로 나타낸 기는 :
하기 화학식으로 나타낸 기 :
{식 중,
R1, R2, R3 및 R4 는 각각
(i) 수소 원자,
(ii) 할로겐 원자,
(iii) 시아노기,
(iv) 히드록시기,
(v) 니트로기,
(vi) 카르복실기,
(vii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시카르보닐기,
(viii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아미노기,
(ix) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기,
(x) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알케닐기,
(xi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알키닐기,
(xii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴기,
(xiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시기,
(xiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬옥시기,
(xv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴옥시기,
(xvi) 티올기,
(xvii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬티오기,
(xviii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬티오기,
(xix) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릴-티오기,
(xx) 모노- 또는 디-알킬카르바모일-티오기,
(xxi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬술포닐기,
(xxii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴술포닐기,
(xxiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬술포닐기,
(xxiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 카르바모일기,
(xxv) 모노- 또는 디-알킬아미노-티오카르보닐옥시기,
(xxvi) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭기, 또는
(xxvii) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릭기임},
하기 화학식으로 나타낸 기 :
{식 중,
R5 및 R6 은 각각
(i) 수소 원자,
(ii) 할로겐 원자,
(iii) 시아노기,
(iv) 히드록시기,
(v) 니트로기,
(vi) 카르복실기,
(vii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시카르보닐기,
(viii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아미노기,
(ix) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기,
(x) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알케닐기,
(xi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알키닐기,
(xii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴기,
(xiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시기,
(xiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬옥시기,
(xv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴옥시기,
(xvi) 티올기,
(xvii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬티오기,
(xviii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬티오기,
(xix) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릴-티오기,
(xx) 모노- 또는 디-알킬카르바모일-티오기,
(xxi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬술포닐기,
(xxii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴술포닐기,
(xxiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬술포닐기,
(xxiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 카르바모일기,
(xxv) 모노- 또는 디-알킬아미노-티오카르보닐옥시기,
(xxvi) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭기, 또는
(xxvii) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릭기임}, 또는
하기 화학식으로 나타낸 기임 :
{식 중,
R7 및 R8 은 각각
(i) 수소 원자,
(ii) 할로겐 원자,
(iii) 시아노기,
(iv) 히드록시기,
(v) 니트로기,
(vi) 카르복실기,
(vii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시카르보닐기,
(viii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아미노기,
(ix) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기,
(x) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알케닐기,
(xi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알키닐기,
(xii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴기,
(xiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시기,
(xiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬옥시기,
(xv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴옥시기,
(xvi) 티올기,
(xvii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬티오기,
(xviii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬티오기,
(xix) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릴-티오기,
(xx) 모노- 또는 디-알킬카르바모일-티오기,
(xxi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬술포닐기,
(xxii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴술포닐기,
(xxiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬술포닐기,
(xxiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 카르바모일기,
(xxv) 모노- 또는 디-알킬아미노-티오카르보닐옥시기,
(xxvi) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭기, 또는
(xxvii) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릭기임},
단, 하기는 제외됨 :
{[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}아세트산,
5-{[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}펜탄산,
5-({3-[({[6-(메틸옥시)-4-옥시-디히드로퀴나졸린-2-일]카르보닐}아미노)메틸]페닐}옥시)펜탄산,
4-{[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}부탄산,
N-[(2-{[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]옥시}피리딘-4-일)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드, 및
N-[(2-{[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]옥시}피리딘-4-일)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드],
[8] [7] 에 있어서, 기저막 단백분해효소 억제제인 약학적 제제,
[9] [8] 에 있어서, 기저막 단백분해효소가 기저막 단백분해효소-13 (MMP-13) 인 약학적 제제,
[10] [7] 에 있어서, 골관절염 또는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료제인 약학적 제제,
[11] 유효량의 하기 화학식으로 나타낸 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 전구약물을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 기저막 단백분해효소를 억제시키는 방법 :
[식 중,
A 는 아연-결합기이고 ;
X 는 CZ (여기서, Z 은 수소 원자 또는 할로겐 원자임), 또는 N 이고 ;
Y 는 2 내지 10 개의 원자를 갖고 치환기(들) 를 임의로 갖는 스페이서이고 ;
하기 화학식으로 나타낸 기는 :
하기 화학식으로 나타낸 기 :
{식 중,
R1, R2, R3 및 R4 는 각각
(i) 수소 원자,
(ii) 할로겐 원자,
(iii) 시아노기,
(iv) 히드록시기,
(v) 니트로기,
(vi) 카르복실기,
(vii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시카르보닐기,
(viii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아미노기,
(ix) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기,
(x) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알케닐기,
(xi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알키닐기,
(xii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴기,
(xiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시기,
(xiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬옥시기,
(xv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴옥시기,
(xvi) 티올기,
(xvii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬티오기,
(xviii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬티오기,
(xix) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릴-티오기,
(xx) 모노- 또는 디-알킬카르바모일-티오기,
(xxi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬술포닐기,
(xxii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴술포닐기,
(xxiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬술포닐기,
(xxiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 카르바모일기,
(xxv) 모노- 또는 디-알킬아미노-티오카르보닐옥시기,
(xxvi) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭기, 또는
(xxvii) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릭기임},
하기 화학식으로 나타낸 기 :
{식 중,
R5 및 R6 는 각각
(i) 수소 원자,
(ii) 할로겐 원자,
(iii) 시아노기,
(iv) 히드록시기,
(v) 니트로기,
(vi) 카르복실기,
(vii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시카르보닐기,
(viii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아미노기,
(ix) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기,
(x) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알케닐기,
(xi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알키닐기,
(xii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴기,
(xiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시기,
(xiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬옥시기,
(xv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴옥시기,
(xvi) 티올기,
(xvii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬티오기,
(xviii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬티오기,
(xix) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릴-티오기,
(xx) 모노- 또는 디-알킬카르바모일-티오기,
(xxi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬술포닐기,
(xxii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴술포닐기,
(xxiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬술포닐기,
(xxiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 카르바모일기,
(xxv) 모노- 또는 디-알킬아미노-티오카르보닐옥시기,
(xxvi) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭기, 또는
(xxvii) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릭기임}, 또는
하기 화학식으로 나타낸 기 :
{식 중,
R7 및 R8 은 각각
(i) 수소 원자,
(ii) 할로겐 원자,
(iii) 시아노기,
(iv) 히드록시기,
(v) 니트로기,
(vi) 카르복실기,
(vii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시카르보닐기,
(viii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아미노기,
(ix) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기,
(x) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알케닐기,
(xi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알키닐기,
(xii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴기,
(xiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시기,
(xiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬옥시기,
(xv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴옥시기,
(xvi) 티올기,
(xvii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬티오기,
(xviii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬티오기,
(xix) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릴-티오기,
(xx) 모노- 또는 디-알킬카르바모일-티오기,
(xxi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬술포닐기,
(xxii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴술포닐기,
(xxiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬술포닐기,
(xxiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 카르바모일기,
(xxv) 모노- 또는 디-알킬아미노-티오카르보닐옥시기,
(xxvi) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭기, 또는
(xxvii) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릭기임},
단, 하기는 제외됨 :
{[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}아세트산,
5-{[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}펜탄산,
5-({3-[({[6-(메틸옥시)-4-옥시-디히드로퀴나졸린-2-일]카르보닐}아미노)메틸]페닐}옥시)펜탄산,
4-{[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}부탄산,
N-[(2-{[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]옥시}피리딘-4-일)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드, 및
N-[(2-{[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]옥시}피리딘-4-일)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드],
[12] 하기 화학식으로 나타낸 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 전구약물의, 기저막 단백분해효소 억제제의 제조를 위한 용도 :
[식 중,
A 는 아연-결합기이고 ;
X 는 CZ (여기서, Z 은 수소 원자 또는 할로겐 원자임), 또는 N 이고 ;
Y 는 2 내지 10 개의 원자를 갖고 치환기(들) 를 임의로 갖는 스페이서이고 ;
하기 화학식으로 나타낸 기는 :
하기 화학식으로 나타낸 기 :
{식 중,
R1, R2, R3 및 R4 는 각각
(i) 수소 원자,
(ii) 할로겐 원자,
(iii) 시아노기,
(iv) 히드록시기,
(v) 니트로기,
(vi) 카르복실기,
(vii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시카르보닐기,
(viii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아미노기,
(ix) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기,
(x) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알케닐기,
(xi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알키닐기,
(xii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴기,
(xiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시기,
(xiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬옥시기,
(xv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴옥시기,
(xvi) 티올기,
(xvii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬티오기,
(xviii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬티오기,
(xix) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릴-티오기,
(xx) 모노- 또는 디-알킬카르바모일-티오기,
(xxi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬술포닐기,
(xxii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴술포닐기,
(xxiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬술포닐기,
(xxiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 카르바모일기,
(xxv) 모노- 또는 디-알킬아미노-티오카르보닐옥시기,
(xxvi) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭기, 또는
(xxvii) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릭기임},
하기 화학식으로 나타낸 기 :
{식 중,
R5 및 R6 는 각각
(i) 수소 원자,
(ii) 할로겐 원자,
(iii) 시아노기,
(iv) 히드록시기,
(v) 니트로기,
(vi) 카르복실기,
(vii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시카르보닐기,
(viii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아미노기,
(ix) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기,
(x) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알케닐기,
(xi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알키닐기,
(xii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴기,
(xiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시기,
(xiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬옥시기,
(xv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴옥시기,
(xvi) 티올기,
(xvii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬티오기,
(xviii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬티오기,
(xix) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릴-티오기,
(xx) 모노- 또는 디-알킬카르바모일-티오기,
(xxi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬술포닐기,
(xxii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴술포닐기,
(xxiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬술포닐기,
(xxiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 카르바모일기,
(xxv) 모노- 또는 디-알킬아미노-티오카르보닐옥시기,
(xxvi) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭기, 또는
(xxvii) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릭기임}, 또는
하기 화학식으로 나타낸 기임 :
{식 중,
R7 및 R8 는 각각
(i) 수소 원자,
(ii) 할로겐 원자,
(iii) 시아노기,
(iv) 히드록시기,
(v) 니트로기,
(vi) 카르복실기,
(vii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시카르보닐기,
(viii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아미노기,
(ix) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기,
(x) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알케닐기,
(xi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알키닐기,
(xii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴기,
(xiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시기,
(xiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬옥시기,
(xv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴옥시기,
(xvi) 티올기,
(xvii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬티오기,
(xviii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬티오기,
(xix) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릴-티오기,
(xx) 모노- 또는 디-알킬카르바모일-티오기,
(xxi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬술포닐기,
(xxii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴술포닐기,
(xxiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬술포닐기,
(xxiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 카르바모일기,
(xxv) 모노- 또는 디-알킬아미노-티오카르보닐옥시기,
(xxvi) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭기, 또는
(xxvii) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릭기임},
단, 하기는 제외됨 :
{[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}아세트산,
5-{[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}펜탄산,
5-({3-[({[6-(메틸옥시)-4-옥시-디히드로퀴나졸린-2-일]카르보닐}아미노)메틸]페닐}옥시)펜탄산,
4-{[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}부탄산,
N-[(2-{[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]옥시}피리딘-4-일)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드, 및
N-[(2-{[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]옥시}피리딘-4-일)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드].
더욱이, 본 발명은 또한 하기에 관한 것이다 :
[13] [1] 에 있어서,
A 가 트리아졸릴기 또는 화학식 -C(O)NHOH 로 나타낸 기이고 ;
X 가 CH 또는 N 이고 ;
Y 가 -(CH2)3O-, -S(CH2)2O-, -S(CH2)3O-, -S(CH2)4O-, -O(CH2)2O-, -O(CH2)3O-, -CH2OCH2-, -(CH2)2-C(O)-NH-, -C(O)-NH-CH2-, -NH-C(O)-(CH2)3-O-, -CH2-C(O)-NH-CH2-, -C(O)-NH-,
이고 ;
하기 화학식으로 나타낸 기가 :
하기 화학식으로 나타낸 기 :
{식 중,
R3b 는 (i) 수소 원자, (ii) 할로겐 원자, (iii) 시아노기, (iv) 아미노기, (v) C1 -6 알킬기, 또는 (vi) C1 -6 알콕시기이고 ;
R4b 는 (i) 수소 원자, (ii) 할로겐 원자, (iii) (a) C1 -6 알콕시-카르보닐기 및 (b) 카르복실기로부터 선택되는 치환기(들) 를 임의로 갖는 C7 -16 아르알킬옥시기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬기, (iv) 트리아졸릴옥시-C1 -6 알콕시기를 임의로 갖는 C7 -16 아르알킬아미노기, 또는 (v) (a) C1 -6 알콕시-카르보닐기 및 (b) 카르복실기로부터 선택되는 치환기(들) 를 임의로 갖는 C6 -14 아릴기를 임의로 갖는 C1 -6 알콕시기임},
하기 화학식으로 나타낸 기 :
{식 중,
R5b 는 (i) 수소 원자, 또는 (ii) C1 -6 알킬기이고 ;
R6b 는
(i) 수소 원자,
(ii) 시아노기,
(iii) 할로겐 원자,
(iv) 시아노기, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기, 카르복실기, C1 -6 알콕시카르보닐기 및 C6 -14 아릴기로부터 선택되는 치환기(들) 를 임의로 갖는 C6 -14 아릴기,
(v) C1 -6 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기를 임의로 갖는 C7 -14 아르알킬옥시기 및 (b) 시아노기로부터 선택되는 치환기(들) 를 임의로 갖는 C1 -6 알킬기, 또는
(vi) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 방향족 헤테로시클릭기임}, 또는
하기 화학식으로 나타낸 기인 화합물 또는 그의 염 :
{식 중,
R8b 는 (a) C1 -6 알콕시-카르보닐기 및 (b) 카르복실기로부터 선택되는 치환기(들) 를 임의로 갖는 C6 -14 아릴옥시기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬기임},
[14] [1] 에 있어서,
A 가 트리아졸릴기이고 ;
X 가 CH 또는 N 이고 ;
Y 가 -(CH2)3O-, -S(CH2)2O-, -S(CH2)3O- 또는 -O(CH2)2O-, -O(CH2)3O-,
이고 ;
하기 화학식으로 나타낸 기가 :
하기 화학식으로 나타낸 기 :
{식 중,
R3c 는 (i) 수소 원자, (ii) 할로겐 원자, (iii) 시아노기, (iv) 아미노기, (v) C1 -6 알킬기, 또는 (vi) C1 -6 알콕시기이고 ;
R4c 는 (i) 수소 원자, (ii) 할로겐 원자, (iii) 트리아졸릴옥시-C1 -6 알콕시기를 임의로 갖는 C7 -16 아르알킬아미노기, 또는 (iv) 카르복실기를 임의로 갖는 C6 -14 아릴기를 임의로 갖는 C1 -6 알콕시기임},
하기 화학식으로 나타낸 기 :
{식 중,
R5c 는 (i) 수소 원자, 또는 (ii) C1 -6 알킬기이고 ;
R6c 는
(i) 수소 원자,
(ii) 시아노기, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기, 카르복실기, C1 -6 알콕시카르보닐기 및 C6 -14 아릴기로부터 선택되는 치환기(들) 를 임의로 갖는 C6 -14 아릴기,
(iii) (a) C1 -6 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기를 임의로 갖는 C7 -14 아르알킬옥시기 및 (b) 시아노기로부터 선택되는 치환기(들) 를 임의로 갖는 C1 -6 알킬기, 또는
(iv) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 방향족 헤테로시클릭기임}, 또는
하기 화학식으로 나타낸 기인 화합물 또는 그의 염 :
{식 중,
R8c 는 (a) C1 -6 알콕시-카르보닐기 및 (b) 카르복실기로부터 선택되는 치환기(들) 를 임의로 갖는 C6 -14 아릴옥시기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬기임}.
더욱이, 화합물 (I) 및 그의 염이 호변이성질체를 생성하는 한편, 임의의 호변이성질체는 본 발명에 포함되고, 화합물 (I) 및 그의 염은 용매화물, 수화물, 비-용매화물 및 비-수화물 중 임의일 수 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기에서 상세히 기술된다.
(1) A
A 는 아연-결합기이다. "아연-결합기" 는 MMP 의 활성 부위에서 아연 (II) 이온에 결합할 수 있는 작용기를 의미한다. "아연-결합기" 로서 예를 들어, 하기에 나타낸 기 및 그의 호변이성질체 등이 언급될 수 있다.
상기 언급된 "아연-결합기" 는 임의로 치환가능 위치(들) 에서 치환기(들) 를 가진다. "치환기" 로서, 예를 들어,
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자),
(ii) 시아노기,
(iii) 히드록시기,
(iv) 니트로기,
(v) 포르밀기,
(vi) 아미노기,
(vii) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노기 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노 등),
(viii) C1 -6 알킬-카르보닐아미노기 (예를 들어, 메틸카르보닐아미노, 에틸카르보닐아미노, 프로필카르보닐아미노 등),
(ix) C1 -6 알콕시-카르보닐아미노기 (예를 들어, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노 등),
(x) C1 -6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등),
(xi) C3 -8 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등),
(xii) C6 -14 아릴기 (예를 들어, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등),
(xiii) C1 -6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등),
(xiv) 카르복실기,
(xv) C1 -6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 등),
(xvi) C7 -16 아르알킬옥시-카르보닐기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐 등),
(xvii) C6 -14 아릴옥시-카르보닐기 (예를 들어, 페닐옥시카르보닐 등),
(xviii) C3 -8 시클로알킬-카르보닐기 (예를 들어, 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐 등),
(xix) C7 -16 아르알킬-카르보닐기 (예를 들어, 벤질카르보닐 등),
(xx) 카르바모일기,
(xxi) 티오카르바모일기,
(xxii) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-카르바모일기 (예를 들어, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 디프로필카르바모일 등),
(xxiii) 모노- 또는 디-C7 -16 아르알킬-카르바모일기 (예를 들어, 벤질카르바모일, 디벤질카르바모일 등),
(xxiv) 티올기,
(xxv) C1 -6 알킬티오기 (예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오 등),
(xxvi) C7 -16 아르알킬티오기 (예를 들어, 벤질티오 등),
(xxvii) C1 -6 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐 등),
(xxviii) C3 -8 시클로알킬술포닐기 (예를 들어, 시클로프로필술포닐, 시클로부틸술포닐, 시클로펜틸술포닐 등),
(xxix) C6 -14 아릴술포닐기 (예를 들어, 페닐술포닐, 1-나프틸술포닐, 2-나프틸술포닐 등),
(xxx) C7 -15 아르알킬술포닐기 (예를 들어, 벤질술포닐 등),
(xxxi) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 피페리딜, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 등),
(xxxii) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등),
(xxxiii) 우레이도기,
(xxxiv) C1 -6 알킬우레이도기 (예를 들어, 메틸우레이도, 에틸우레이도, 프로필우레이도 등)
(xxxv) C6 -14 아릴우레이도기 (예를 들어, 페닐우레이도, 1-나프틸우레이도, 2-나프틸우레이도 등) 및
(xxxvi) C1 -6 알콕시-C1 -6 알킬기 (예를 들어, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 프로폭시에틸, 메톡시프로필, 에톡시프로필, 프로폭시프로필 등),
(xxxvii) 모노-, 디- 또는 트리-할로겐화된 C1 -6 알킬기 (예를 들어, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 등) 등이 언급될 수 있다. 이들 치환기 중 임의의 수가 치환가능한 위치(들) 에서 사용될 수 있다.
A 는 바람직하게는 치환기(들) 를 임의로 갖는 피롤릴기, 치환기(들) 를 임의로 갖는 이미다졸릴기, 치환기(들) 를 임의로 갖는 피라졸릴기, 치환기(들) 를 임의로 갖는 트리아졸릴기, 치환기(들) 를 임의로 갖는 테트라졸릴기, 비치환 테트라졸릴기, 아미노기를 임의로 갖는 티아디아졸릴기, C1 -6 알콕시-C1 -6 알킬기를 임의로 갖는 트리옥소헥사히드로피리미디닐기, 카르복실기, 화학식 -N(OH)C(O)H 로 나타낸 기, 화학식 -N(OH)C(O)CH3 로 나타낸 기, 화학식 -N(OH)C(O)NH2 로 나타낸 기, 화학식 -C(O)NHOH 로 나타낸 기, 또는 하기 구조로 나타낸 기이다 :
이 중에서, 치환기(들) 를 임의로 갖는 트리아졸릴기, 치환기(들) 를 임의로 갖는 테트라졸릴기 및 화학식 -C(O)NHOH 로 나타낸 기가 바람직하다. 특히, 비치환 이미다졸릴기, 비치환 피라졸릴기, C1 -6 알킬기, C6 -14 아릴기 또는 모노-, 디- 또는 트리-할로겐화된 C1 -6 알킬기를 임의로 갖는 트리아졸릴기, 비치환 테트라졸릴기, 아미노기를 임의로 갖는 티아디아졸릴기, C1 -6 알콕시-C1 -6 알킬기를 임의로 갖는 트리옥소헥사히드로피리미디닐기, 카르복실기, 화학식 -N(OH)C(O)H 로 나타낸 기, 화학식 -N(OH)C(O)CH3 로 나타낸 기, 화학식 -N(OH)C(O)NH2 로 나타낸 기, 화학식 -C(O)NHOH 로 나타낸 기, 및 하기 구조로 나타낸 기가 바람직하고 :
비치환 트리아졸릴기기 특히 바람직하다.
(2) X
X 는 CZ (여기서, Z 은 수소 원자 또는 할로겐 원자임), 또는 N 이다. Z 에 대한 할로겐 원자로서, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자가 언급될 수 있다.
X 는 바람직하게는 CF, CH 또는 N 이고, 더욱 바람직하게는 CH 또는 N 이다.
(3) Y
Y 는 2 내지 10 개의 원자를 갖고 치환기(들) 를 임의로 갖는 스페이서이다. "2 내지 10 개의 원자를 갖는 스페이서" 로서,
-(CH2)n1- (n1 은 2 내지 10 의 정수임),
-(CH2)n2-NH-(CH2)n3- (여기서, n2 및 n3 는 각각 0 내지 9 의 정수이고, n2 및 n3 의 합은 1 내지 9 의 정수임),
-(CH2)n4-O-(CH2)n5- (여기서, n4 및 n5 는 각각 0 내지 9 의 정수이고, n4 및 n5 의 합은 1 내지 9 의 정수임),
-(CH2)n6-S(O)m1-(CH2)n7- (여기서, n6 및 n7 는 각각 0 내지 9 의 정수이고, n6 및 n7 의 합은 1 내지 9 의 정수이고, m1 은 0 또는 2 임),
-(CH2)n8-NHC(O)-(CH2)n9- (여기서, n8 및 n9 는 각각 0 내지 8 의 정수이고, n8 및 n9 의 합은 0 내지 8 의 정수임),
-(CH2)n10-C(O)NH-(CH2)n11- (여기서, n10 및 n11 는 각각 0 내지 8 의 정수이고, n10 및 n11 의 합은 0 내지 8 의 정수임),
-(CH2)n12-NHS(O)2-(CH2)n13- (여기서, n12 및 n13 는 각각 0 내지 8 의 정수이고, n12 및 n13 의 합은 0 내지 8 의 정수임),
-(CH2)n14-S(O)2NH-(CH2)n15- (여기서, n14 및 n15 는 각각 0 내지 8 의 정수이고, n14 및 n15 의 합은 0 내지 8 의 정수임),
-(CH2)n16-NH-(CH2)n17-NH-(CH2)n18- (여기서, n16 및 n18 는 각각 0 내지 7 의 정수이고, n17 는 1 내지 8 의 정수이고, n16, n17 및 n18 의 합은 1 내지 8 의 정수임),
-(CH2)n19-NH-(CH2)n20-O-(CH2)n21- (여기서, n19 및 n21 는 각각 0 내지 7 의 정수이고, n20 는 1 내지 8 의 정수이고, n19, n20 및 n21 의 합은 1 내지 8 의 정수임),
-(CH2)n22-NH-(CH2)n23-S(O)m2-(CH2)n24- (여기서, n22 및 n24 는 각각 0 내지 7 의 정수이고, n23 는 1 내지 8 의 정수이고, n22, n23 및 n24 의 합은 1 내지 8 의 정수이고, m2 는 0 또는 2 임),
-(CH2)n25-O-(CH2)n26-NH-(CH2)n27- (여기서, n25 및 n27 는 각각 0 내지 7 의 정수이고, n26 는 1 내지 8 의 정수이고, n25, n26 및 n27 의 합은 1 내지 8 의 정수임),
-(CH2)n28-O-(CH2)n29-O-(CH2)n30- (여기서, n28 및 n30 는 각각 0 내지 7 의 정수이고, n29 는 1 내지 8 의 정수이고, n28, n29 및 n30 의 합은 1 내지 8 의 정수임),
-(CH2)n31-O-(CH2)n32-S(O)m3-(CH2)n33- (여기서, n31 및 n33 는 각각 0 내지 7 의 정수이고, n32 는 1 내지 8 의 정수이고, n31, n32 및 n33 의 합은 1 내지 8 의 정수이고, m3 은 0 또는 2 임),
-(CH2)n34-S(O)m4-(CH2)n35-NH-(CH2)n36- (여기서, n34 및 n36 는 각각 0 내지 7 의 정수이고, n35 는 1 내지 8 의 정수이고, n34, n35 및 n36 의 합은 1 내지 8 의 정수이고, m4 는 0 또는 2 임),
-(CH2)n37-S(O)m5-(CH2)n38-O-(CH2)n39- (여기서, n37 및 n39 는 각각 0 내지 7 의 정수이고, n38 는 1 내지 8 의 정수이고, n37, n38 및 n39 의 합은 1 내지 8 의 정수이고, m5 는 0 또는 2 임),
-(CH2)n40-S(O)m6-(CH2)n41-S(O)m7-(CH2)n42- (여기서, n40 및 n42 는 각각 0 내지 7 의 정수이고, n41 는 1 내지 8 의 정수이고, n40, n41 및 n42 의 합은 1 내지 8 의 정수이고, m6 및 m7 는 각각 0 또는 2 임),
-(CH2)n43-NH-(CH2)n44-NHC(O)-(CH2)n45- (여기서, n43 및 n45 는 각각 0 내지 6 의 정수이고, n44 는 1 내지 7 의 정수이고, n43, n44 및 n45 의 합은 1 내지 7 의 정수임),
-(CH2)n46-NH-(CH2)n47-C(O)NH-(CH2)n48- (여기서, n46 및 n48 는 각각 0 내지 6 의 정수이고, n47 는 1 내지 7 의 정수이고, n46, n47 및 n48 의 합은 1 내지 7 의 정수임),
-(CH2)n49-NH-(CH2)n50-NHS(O)2-(CH2)n51- (여기서, n49 및 n51 는 각각 0 내지 6 의 정수이고, n50 는 1 내지 7 의 정수이고, n49, n50 및 n51 의 합은 1 내지 7 의 정수임),
-(CH2)n52-NH-(CH2)n53-S(O)2NH-(CH2)n54- (여기서, n52 및 n54 는 각각 0 내지 6 의 정수이고, n53 는 1 내지 7 의 정수이고, n52, n53 및 n54 의 합은 1 내지 7 의 정수임),
-(CH2)n55-O-(CH2)n56-NHC(O)-(CH2)n57- (여기서, n55 및 n57 는 각각 0 내지 6 의 정수이고, n56 는 1 내지 7 의 정수이고, n55, n56 및 n57 의 합은 1 내지 7 의 정수임),
-(CH2)n58-O-(CH2)n59-C(O)NH-(CH2)n60- (여기서, n58 및 n60 는 각각 0 내지 6 의 정수이고, n59 는 1 내지 7 의 정수이고, n58, n59 및 n60 의 합은 1 내지 7 의 정수임),
-(CH2)n61-O-(CH2)n62-NHS(O)2-(CH2)n63- (여기서, n61 및 n63 는 각각 0 내지 6 의 정수이고, n62 는 1 내지 7 의 정수이고, n61, n62 및 n63 의 합은 1 내지 7 의 정수임),
-(CH2)n64-O-(CH2)n65-S(O)2NH-(CH2)n66- (여기서, n64 및 n66 는 각각 0 내지 6 의 정수이고, n65 는 1 내지 7 의 정수이고, n64, n65 및 n66 의 합은 1 내지 7 의 정수임),
-(CH2)n67-S(O)m8-(CH2)n68-NHC(O)-(CH2)n69- (여기서, n67 및 n69 는 각각 0 내지 6 의 정수이고, n68 는 1 내지 7 의 정수이고, n67, n68 및 n69 의 합은 1 내지 7 의 정수이고, m8 은 0 또는 2 임),
-(CH2)n70-S(O)m9-(CH2)n71-C(O)NH-(CH2)n72- (여기서, n70 및 n72 는 각각 0 내지 6 의 정수이고, n71 는 1 내지 7 의 정수이고, n70, n71 및 n72 의 합은 1 내지 7 의 정수이고, m9 는 0 또는 2 임),
-(CH2)n73-S(O)m10-(CH2)n74-NHS(O)2-(CH2)n75- (여기서, n73 및 n75 는 각각 0 내지 6 의 정수이고, n74 는 1 내지 7 의 정수이고, n73, n74 및 n75 의 합은 1 내지 7 의 정수이고, m10 은 0 또는 2 임),
-(CH2)n76-S(O)m11-(CH2)n77-S(O)2NH-(CH2)n78- (여기서, n76 및 n78 는 각각 0 내지 6 의 정수이고, n77 는 1 내지 7 의 정수이고, n76, n77 및 n78 의 합은 1 내지 7 의 정수이고, m11 은 0 또는 2 임),
-(CH2)n79-NHC(O)-(CH2)n80-NH-(CH2)n81- (여기서, n79 및 n81 는 각각 0 내지 6 의 정수이고, n80 는 1 내지 7 의 정수이고, n79, n80 및 n81 의 합은 1 내지 7 의 정수임),
-(CH2)n82-C(O)NH-(CH2)n83-NH-(CH2)n84- (여기서, n82 및 n84 는 각각 0 내지 6 의 정수이고, n83 는 1 내지 7 의 정수이고, n82, n83 및 n84 의 합은 1 내지 7 의 정수임),
-(CH2)n85-NHS(O)2-(CH2)n86-NH-(CH2)n87- (여기서, n85 및 n87 는 각각 0 내지 6 의 정수이고, n86 는 1 내지 7 의 정수이고, n85, n86 및 n87 의 합은 1 내지 7 의 정수임),
-(CH2)n88-S(O)2NH-(CH2)n89-NH-(CH2)n90- (여기서, n88 및 n90 는 각각 0 내지 6 의 정수이고, n89 는 1 내지 7 의 정수이고, n88, n89 및 n90 의 합은 1 내지 7 의 정수임),
-(CH2)n91-NHC(O)-(CH2)n92-O-(CH2)n93- (여기서, n91 및 n93 는 각각 0 내지 6 의 정수이고, n92 는 1 내지 7 의 정수이고, n91, n92 및 n93 의 합은 1 내지 7 의 정수임),
-(CH2)n94-C(O)NH-(CH2)n95-O-(CH2)n96- (여기서, n94 및 n96 는 각각 0 내지 6 의 정수이고, n95 는 1 내지 7 의 정수이고, n94, n95 및 n96 의 합은 1 내지 7 의 정수임),
-(CH2)n97-NHS(O)2-(CH2)n98-O-(CH2)n99- (여기서, n97 및 n99 는 각각 0 내지 6 의 정수이고, n98 는 1 내지 7 의 정수이고, n97, n98 및 n99 의 합은 1 내지 7 의 정수임),
-(CH2)n100-S(O)2NH-(CH2)n101-O-(CH2)n102- (여기서, n100 및 n102 는 각각 0 내지 6 의 정수이고, n101 는 1 내지 7 의 정수이고, n100, n101 및 n102 의 합은 1 내지 7 의 정수임),
-(CH2)n103-NHC(O)-(CH2)n104-S(O)m12-(CH2)n105- (여기서, n103 및 n105 는 각각 0 내지 6 의 정수이고, n104 는 1 내지 7 의 정수이고, n103, n104 및 n105 의 합은 1 내지 7 의 정수이고, m12 는 0 또는 2 임),
-(CH2)n106-C(O)NH-(CH2)n107-S(O)m13-(CH2)n108- (여기서, n106 및 n108 는 각각 0 내지 6 의 정수이고, n107 는 1 내지 7 의 정수이고, n106, n107 및 n108 의 합은 1 내지 7 의 정수이고, m13 은 0 또는 2 임),
-(CH2)n109-NHS(O)2-(CH2)n110-S(O)m14-(CH2)n111- (여기서, n109 및 n111 는 각각 0 내지 6 의 정수이고, n110 는 1 내지 7 의 정수이고, n109, n110 및 n111 의 합은 1 내지 7 의 정수이고, m14 는 0 또는 2 임),
-(CH2)n112-S(O)2NH-(CH2)n113-S(O)m15-(CH2)n114- (여기서, n112 및 n114 는 각각 0 내지 6 의 정수이고, n113 는 1 내지 7 의 정수이고, n112, n113 및 n114 의 합은 1 내지 7 의 정수이고, m15 는 0 또는 2 임),
-(CH2)n115-S(O)2NH-(CH2)n116-NR-(CH2)n117- (여기서, n115 및 n117 는 각각 0 내지 6 의 정수이고, n116 는 1 내지 7 의 정수이고, n115, n116 및 n117 의 합은 1 내지 7 의 정수임) 등이 언급될 수 있다.
"2 내지 10 개의 원자를 갖는 스페이서" 는 임의로 치환가능한 위치(들) 에서 치환기(들) 를 갖고, 치환기로서, (i) 할로겐 원자, (ii) 시아노기, (iii) 히드록시기, (iv) 아미노기, (v) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노기, (vi) C7 -16 아르알킬아미노기, (vii) C1 -6 알킬-카르보닐아미노기, (viii) C1 -6 알킬술포닐아미노기, (ix) 할로겐 원자, C1 -6 알콕시기, 및 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭기 등으로부터 선택되는 치환기(들) 에 의해 임의 치환되는 C1 -6 알킬기, (x) C7 -16 아르알킬옥시기, (xi) C6 -14 아릴기, (xii) C1 -6 알콕시기, (xiii) 티올기, (xiv) C1 -6 알킬티오기, (xv) C7 -16 아르알킬티오기, (xvi) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릴-티오기, (xvii) C1 -6 알킬술포닐기, (xviii) 카르바모일기, (xix) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노-티오카르보닐옥시기, (xx) 모노- 또는 디-C1-6 알킬카르바모일-티오기, (xxi) 니트로기, (xxii) 카르복실기, (xxiii) C1 -6 알콕시-카르보닐기, (xxiv) C1 -6 알킬-카르보닐기 등이 언급될 수 있다.
또한, "2 내지 10 개의 원자를 갖는 스페이서" 의 부분 구조가 -CH2-CH2- 를 함유하는 경우, -CH2-CH2- 는 이중 결합 또는 삼중 결합에 의해 대체될 수 있다.
더욱이, "2 내지 10 개의 원자를 갖는 스페이서" 의 치환기는 임의로 서로 결합되어서, 고리 (C3 -7 시클로알칸 (시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄), C6 -14 아렌 (벤젠, 나프탈렌 등), 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 비-방향족 헤테로사이클 (피롤리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 피페리딘, 테트라히드로피란, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진 등), 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로사이클 (푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 푸라잔, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진 등) 등) 를 형성한다. 치환기가 서로 임의로 결합되어 고리를 형성하는 바람직한 스페이서로서, 하기에 나타낸 것들이 언급될 수 있다.
Y 는 바람직하게는 2 내지 7 개의 원자를 갖고 치환기(들) 를 임의로 갖는 스페이서, 더욱 바람직하게는 2 내지 6 개의 원자를 갖고 치환기(들) 를 임의로 갖는 스페이서이다.
Y 는 더욱 더 바람직하게는 치환기가 임의로 서로 결합되어 고리를 형성하는 상기-언급된 바람직한 스페이서, 또는 하기에 나타낸 스페이서이다 :
-(CH2)3O-, -S(CH2)2O-, -S(CH2)3O-, -S(CH2)4O-, -O(CH2)2O-, -O(CH2)3O-, -CH2OCH2-, -(CH2)2-C(O)-NH-, -C(O)-NH-CH2-, -NH-C(O)-(CH2)3-O-, -CH2-C(O)-NH-CH2- 또는 -C(O)-NH-.
Y 는 특히 바람직하게는 하기에 나타낸 스페이서이다 :
-(CH2)3O-, -S(CH2)2O-, -S(CH2)3O- 또는 -O(CH2)2O-.
(4) 하기 화학식으로 나타낸 기는 :
하기 화학식으로 나타낸 기 :
{식 중,
R1, R2, R3 및 R4 는 각각
(i) 수소 원자,
(ii) 할로겐 원자,
(iii) 시아노기,
(iv) 히드록시기,
(v) 니트로기,
(vi) 카르복실기,
(vii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시카르보닐기,
(viii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아미노기,
(ix) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기,
(x) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알케닐기,
(xi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알키닐기,
(xii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴기,
(xiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시기,
(xiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬옥시기,
(xv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴옥시기,
(xvi) 티올기,
(xvii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬티오기,
(xviii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬티오기,
(xix) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릴-티오기,
(xx) 모노- 또는 디-알킬카르바모일-티오기,
(xxi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬술포닐기,
(xxii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴술포닐기,
(xxiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬술포닐기,
(xxiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 카르바모일기,
(xxv) 모노- 또는 디-알킬아미노-티오카르보닐옥시기,
(xxvi) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭기, 또는
(xxvii) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릭기임},
하기 화학식으로 나타낸 기 :
{식 중,
R5 및 R6 는 각각
(i) 수소 원자,
(ii) 할로겐 원자,
(iii) 시아노기,
(iv) 히드록시기,
(v) 니트로기,
(vi) 카르복실기,
(vii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시카르보닐기,
(viii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아미노기,
(ix) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기,
(x) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알케닐기,
(xi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알키닐기,
(xii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴기,
(xiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시기,
(xiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬옥시기,
(xv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴옥시기,
(xvi) 티올기,
(xvii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬티오기,
(xviii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬티오기,
(xix) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릴-티오기,
(xx) 모노- 또는 디-알킬카르바모일-티오기,
(xxi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬술포닐기,
(xxii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴술포닐기,
(xxiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬술포닐기,
(xxiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 카르바모일기,
(xxv) 모노- 또는 디-알킬아미노-티오카르보닐옥시기,
(xxvi) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭기, 또는
(xxvii) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릭기임}, 또는
하기 화학식으로 나타낸 기이다 :
{식 중,
R7 및 R8 는 각각
(i) 수소 원자,
(ii) 할로겐 원자,
(iii) 시아노기,
(iv) 히드록시기,
(v) 니트로기,
(vi) 카르복실기,
(vii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시카르보닐기,
(viii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아미노기,
(ix) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기,
(x) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알케닐기,
(xi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알키닐기,
(xii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴기,
(xiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시기,
(xiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬옥시기,
(xv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴옥시기,
(xvi) 티올기,
(xvii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬티오기,
(xviii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬티오기,
(xix) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릴-티오기,
(xx) 모노- 또는 디-알킬카르바모일-티오기,
(xxi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬술포닐기,
(xxii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴술포닐기,
(xxiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬술포닐기,
(xxiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 카르바모일기,
(xxv) 모노- 또는 디-알킬아미노-티오카르보닐옥시기,
(xxvi) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭기, 또는
(xxvii) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릭기임}.
하기 화학식으로 나타낸 기는 :
하기 화학식으로 나타낸 기 :
{식 중,
R3a 및 R4a 는 각각
(i) 수소 원자,
(ii) 할로겐 원자,
(iii) 시아노기,
(iv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아미노기,
(v) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기, 또는
(vi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시기임},
하기 화학식으로 나타낸 기 :
{식 중,
R5a 및 R6a 는 각각
(i) 수소 원자,
(ii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기,
(iii) 시아노기,
(iv) 할로겐 원자,
(v) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴기, 또는
(vi) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릭기임}, 또는
하기 화학식으로 나타낸 기가 바람직하다 :
{식 중,
R8a 는
(i) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기, 또는
(ii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴기임}.
이 중에서, 하기 화학식으로 나타낸 기 :
{식 중,
R3b 는 (i) 수소 원자, (ii) 할로겐 원자, (iii) 시아노기, (iv) 아미노기, (v) C1 -6 알킬기, 또는 (vi) C1 -6 알콕시기이고 ;
R4b 는 (i) 수소 원자, (ii) 할로겐 원자, (iii) (a) C1 -6 알콕시-카르보닐기 및 (b) 카르복실기로부터 선택되는 치환기(들) 를 임의로 갖는 C7 -16 아르알킬옥시기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬기, (iv) 트리아졸릴옥시-C1 -6 알콕시기를 임의로 갖는 C7 -16 아르알킬아미노기, 또는 (v) (a) C1 -6 알콕시-카르보닐기 및 (b) 카르복실기로부터 선택되는 치환기(들) 를 임의로 갖는 C6 -14 아릴기를 임의로 갖는 C1 -6 알콕시기임},
하기 화학식으로 나타낸 기 :
{식 중,
R5b 는 (i) 수소 원자, 또는 (ii) C1 -6 알킬기이고 ;
R6b 는
(i) 수소 원자,
(ii) 시아노기,
(iii) 할로겐 원자,
(iv) 시아노기, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기, 카르복실기, C1 -6 알콕시카르보닐기 및 C6 -14 아릴기로부터 선택되는 치환기(들) 를 임의로 갖는 C6 -14 아릴기,
(v) (a) C1 -6 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기를 임의로 갖는 C7 -14 아르알킬옥시기 및 (b) 시아노기로부터 선택되는 치환기(들) 를 임의로 갖는 C1 -6 알킬기, 또는
(vi) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 방향족 헤테로시클릭기임}, 및
하기 화학식으로 나타낸 기가 특히 바람직하다 :
{식 중,
R8b 는 (a) C1 -6 알콕시-카르보닐기 및 (b) 카르복실기로부터 선택되는 치환기(들) 를 임의로 갖는 C6 -14 아릴옥시기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬기임}. 특히, 하기 화학식으로 나타낸 기 :
{식 중,
R3c 는 (i) 수소 원자, (ii) 할로겐 원자, (iii) 시아노기, (iv) 아미노기, (v) C1 -6 알킬기, 또는 (vi) C1 -6 알콕시기이고 ;
R4c 는 (i) 수소 원자, (ii) 할로겐 원자, (iii) 트리아졸릴옥시-C1 -6 알콕시기를 임의로 갖는 C7 -16 아르알킬아미노기, 또는 (iv) 카르복실기를 임의로 갖는 C6 -14 아릴기를 임의로 갖는 C1 -6 알콕시기임},
하기 화학식으로 나타낸 기 :
{식 중,
R5c 는 (i) 수소 원자, 또는 (ii) C1 -6 알킬기이고 ;
R6c 는
(i) 수소 원자,
(ii) 시아노기, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기, 카르복실기, C1 -6 알콕시카르보닐기 및 C6 -14 아릴기로부터 선택되는 치환기(들) 를 임의로 갖는 C6 -14 아릴기,
(iii) (a) C1 -6 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기를 임의로 갖는 C7 -14 아르알킬옥시기 및 (b) 시아노기로부터 선택되는 치환기(들) 를 임의로 갖는 C1 -6 알킬기, 또는
(iv) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 방향족 헤테로시클릭기임}, 및
하기 화학식으로 나타낸 기가 바람직하다 :
{식 중,
R8c 는 (a) C1 -6 알콕시-카르보닐기 및 (b) 카르복실기로부터 선택되는 치환기(들) 를 임의로 갖는 C6 -14 아릴옥시기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬기임}.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R3a, R4a, R5a, R6a, R3b, R4b, R6b, R3c, R4c 또는 R6c 에 대한 "할로겐 원자" 로서, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자가 언급될 수 있다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R3a 또는 R4a 에 대한 "치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시카르보닐기" 로서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R3a, R4a, R5a 또는 R6a 에 대한 하기-언급되는 "치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기" 의 치환기(들) 와 유사한, 치환기(들) 를 임의로 갖는 C1 -6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등) 가 언급될 수 있다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R3a 또는 R4a 에 대한 "치환기(들) 를 임의로 갖는 아미노기" 로서, 예를 들어,
(i) 아미노기,
(ii) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노기 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노 등),
(iii) C3 -7 시클로알킬아미노기 (예를 들어, 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로펜틸아미노, 시클로헥실아미노, 시클로헵틸아미노 등),
(iv) C6 -14 아릴아미노기 (예를 들어, 페닐아미노, 1-나프틸아미노, 2-나프틸아미노 등),
(v) C7 -16 아르알킬-아미노기 (예를 들어, 벤질아미노 등),
(vi) C1 -6 알킬-카르보닐아미노기 (예를 들어, 메틸카르보닐아미노, 에틸카르보닐아미노, 프로필카르보닐아미노 등),
(vii) C3 -7 시클로알킬-카르보닐아미노기 (예를 들어, 시클로프로필카르보닐아미노, 시클로부틸카르보닐아미노, 시클로펜틸카르보닐아미노, 시클로헥실카르보닐아미노 등),
(viii) C6 -14 아릴-카르보닐아미노기 (예를 들어, 페닐카르보닐아미노 등),
(ix) C7 -16 아르알킬-카르보닐아미노기 (예를 들어, 벤질카르보닐아미노 등),
(x) C1 -6 알킬-술포닐아미노기 (예를 들어, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노 등)
(xi) C3 -7 시클로알킬-술포닐아미노기 (예를 들어, 시클로프로필술포닐아미노, 시클로부틸술포닐아미노, 시클로펜틸술포닐아미노, 시클로헥실술포닐아미노 등),
(xii) C6 -14 아릴-술포닐아미노기 (예를 들어, 페닐술포닐아미노 등),
(xiii) C7 -16 아르알킬-술포닐아미노기 (예를 들어, 벤질술포닐아미노 등),
(xiv) C1 -6 알콕시-카르보닐아미노기 (예를 들어, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노 등),
(xv) C3 -7 시클로알킬옥시-카르보닐아미노기 (예를 들어, 시클로프로필옥시카르보닐아미노, 시클로부틸옥시카르보닐아미노, 시클로펜틸옥시카르보닐아미노, 시클로헥실옥시카르보닐아미노 등),
(xvi) C6 -14 아릴옥시-카르보닐아미노기 (예를 들어, 페닐옥시카르보닐아미노 등),
(xvii) C7 -16 아르알킬옥시-카르보닐아미노기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐아미노 등),
(xviii) 우레이도기,
(xix) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-우레이도기 (예를 들어, 메틸우레이도, 에틸우레이도, 디메틸우레이도, 디에틸우레이도 등)
(xx) C3 -7 시클로알킬-우레이도기 (예를 들어, 시클로프로필우레이도, 시클로부틸우레이도 등),
(xxi) C6 -14 아릴-우레이도기 (예를 들어, 페닐우레이도 등),
(xxii) C7 -16 아르알킬-우레이도기 (예를 들어, 벤질우레이도 등) 등이 언급될 수 있다. "C7 -16 아르알킬아미노기" 는 임의로 치환기(들) 를 가지고, 상기 치환기로서, 트리아졸릴옥시-C1 -6 알콕시기 등이 언급될 수 있다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R3a, R4a, R5a, R6a 또는 R8a 에 대한 "치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기" 로서, 예를 들어, 하기로부터 선택되는 치환기(들) 를 임의로 갖는 C1 -6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 등이 언급될 수 있다 :
(1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자),
(2) 시아노기,
(3) 히드록시기,
(4) 니트로기,
(5) 포르밀기,
(6) 아미노기,
(7) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노기 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노 등),
(8) 모노- 또는 디-C3 -7 시클로알킬-아미노기 (예를 들어, 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 디시클로프로필아미노, 디시클로부틸아미노 등),
(9) 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-아미노기 (예를 들어, 페닐아미노, 디페닐아미노 등),
(10) 모노- 또는 디-C7 -16 아르알킬-아미노기 (예를 들어, 벤질아미노, 디벤질아미노 등),
(11) C1 -6 알콕시-카르보닐아미노기 (예를 들어, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노 등),
(12) C1 -6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등),
(13) C2 -6 알키닐기 (예를 들어, 에티닐, 프로피닐 등),
(14) C2 -6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐, 프로페닐 등),
(15) C3 -8 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등),
(16) (a) C1 -6 알콕시카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 등) 또는 (b) 카르복실기를 임의로 갖는 C6 -14 아릴기 (예를 들어, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등),
(17) (a) C1 -6 알콕시카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 등) 또는 (b) 카르복실기를 임의로 갖는 C7 -16 아르알킬기 (예를 들어, 벤질 등),
(18) C1 -6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등),
(19) C3 -7 시클로알킬옥시기 (예를 들어, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시 등),
(20) (a) C1 -6 알콕시카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 등) 또는 (b) 카르복실기를 임의로 갖는 C6 -14 아릴옥시기 (예를 들어, 페닐옥시 등),
(21) (a) C1 -6 알콕시카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 등) 또는 (b) 카르복실기를 임의로 갖는 C7 -16 아르알킬옥시기 (예를 들어, 벤질옥시 등),
(22) 카르복실기,
(23) C1 -6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 등),
(24) C3 -7 시클로알킬옥시-카르보닐기 (예를 들어, 시클로프로필옥시카르보닐, 시클로부틸옥시카르보닐 등),
(25) C7 -16 아르알킬옥시-카르보닐기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐 등),
(26) C6 -14 아릴옥시-카르보닐기 (예를 들어, 페닐옥시카르보닐 등),
(27) C1 -6 알킬-카르보닐기 (예를 들어, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐 등),
(28) C3 -8 시클로알킬-카르보닐기 (예를 들어, 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐 등),
(29) C6 -14 아릴-카르보닐기 (예를 들어, 페닐카르보닐 등),
(30) C7 -16 아르알킬-카르보닐기 (예를 들어, 벤질카르보닐 등),
(31) 카르바모일기,
(32) 티오카르바모일기,
(33) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-카르바모일기 (예를 들어, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 디프로필카르바모일 등),
(34) C3 -7 시클로알킬-카르바모일기 (예를 들어, 시클로프로필카르바모일, 시클로부틸카르바모일 등),
(35) C6 -14 아릴-카르바모일기 (예를 들어, 페닐카르바모일 등),
(36) 모노- 또는 디-C7 -16 아르알킬-카르바모일기 (예를 들어, 벤질카르바모일, 디벤질카르바모일 등),
(37) 티올기,
(38) C1 -6 알킬티오기 (예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오 등),
(39) C3 -7 시클로알킬티오기 (예를 들어, 시클로프로필티오, 시클로부틸티오 등),
(40) C6 -14 아릴티오기 (예를 들어, 페닐티오 등),
(41) C7 -16 아르알킬티오기 (예를 들어, 벤질티오 등),
(42) C1 -6 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐 등),
(43) C3 -8 시클로알킬술포닐기 (예를 들어, 시클로프로필술포닐, 시클로부틸술포닐, 시클로펜틸술포닐 등),
(44) C6 -14 아릴술포닐기 (예를 들어, 페닐술포닐, 1-나프틸술포닐, 2-나프틸술포닐 등),
(45) C7 -15 아르알킬술포닐기 (예를 들어, 벤질술포닐 등),
(46) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 피페리딜, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 등),
(47) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등),
(48) 우레이도기,
(49) C1 -6 알킬우레이도기 (예를 들어, 메틸우레이도, 에틸우레이도, 프로필우레이도 등) 및
(50) C3 -7 시클로알킬-우레이도기 (예를 들어, 시클로프로필우레이도, 시클로부틸우레이도 등),
(51) C6 -14 아릴-우레이도기 (예를 들어, 페닐우레이도, 1-나프틸우레이도, 2-나프틸우레이도 등),
(52) C7 -16 아르알킬-우레이도기 (예를 들어, 벤질우레이도 등).
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 또는 R8 에 대한 "치환기(들) 를 임의로 갖는 알케닐기" 로서, 상기-언급된 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R3a, R4a, R5a 또는 R6a 에 대한 "치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기" 의 치환기(들) 와 유사한 치환기(들) 를 임의로 갖는 C2 -6 알케닐기 (예를 들어, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 2-메틸알릴, 1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐 등) 가 언급될 수 있다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 또는 R8 에 대한 "치환기(들) 를 임의로 갖는 알키닐기" 로서, 상기-언급된 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R3a, R4a, R5a 또는 R6a 에 대한 "치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기" 의 치환기(들) 와 유사한 치환기(들) 를 임의로 갖는 C2 -6 알키닐기 (예를 들어, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 등) 가 언급될 수 있다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R5a 또는 R6a 에 대한 "치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴기" 로서, 상기-언급된 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R3a, R4a, R5a 또는 R6a 에 대한 "치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기" 의 치환기(들) 와 유사한 치환기(들) 를 임의로 갖는 C6 -14 아릴기 (예를 들어, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등) 가 언급될 수 있다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R3a 또는 R4a 에 대한 "치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시기" 로서, 상기-언급된 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R3a, R4a, R5a 또는 R6a 에 대한 "치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기" 의 치환기(들) 와 유사한 치환기(들) 를 임의로 갖는 C1 -6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 헥실옥시 등) 등이 언급될 수 있다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 또는 R8 에 대한 "치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알콕시기" 로서, 상기-언급된 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R3a, R4a, R5a 또는 R6a 에 대한 "치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기" 의 치환기(들) 와 유사한 치환기(들) 를 임의로 갖는 C7 -16 아르알킬옥시기 (예를 들어, 벤질옥시 등) 가 언급될 수 있다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 또는 R8 에 대한 "치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴옥시기" 로서, 상기-언급된 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R3a, R4a, R5a 또는 R6a 에 대한 "치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기" 의 치환기(들) 와 유사한 치환기(들) 를 임의로 갖는 C6 -14 아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시, 1-나프틸옥시, 2-나프틸옥시 등) 가 언급될 수 있다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 또는 R8 에 대한 "치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬티오기" 로서, 상기-언급된 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R3a, R4a, R5a 또는 R6a 에 대한 "치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기" 의 치환기(들) 와 유사한 치환기(들) 를 임의로 갖는 C1 -6 알킬티오 (예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등) 등이 언급될 수 있다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 또는 R8 에 대한 "치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬티오기" 로서, 상기-언급된 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R3a, R4a, R5a 또는 R6a 에 대한 "치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기" 의 치환기(들) 와 유사한 치환기(들) 를 임의로 갖는 C7 -16 아르알킬티오기 (예를 들어, 벤질티오 등) 가 언급될 수 있다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 또는 R8 에 대한 "탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릴-티오기" 로서, 예를 들어, 푸릴티오, 티에닐티오, 피롤릴티오, 옥사졸릴티오, 이속사졸릴티오, 티아졸릴티오, 이소티아졸릴티오, 이미다졸릴티오, 피라졸릴티오, 1,2,3-옥사디아졸릴티오, 1,2,4-옥사디아졸릴티오, 1,3,4-옥사디아졸릴티오, 푸라자닐티오, 1,2,3-티아디아졸릴티오, 1,2,4-티아디아졸릴티오, 1,3,4-티아디아졸릴티오, 1,2,3-트리아졸릴티오, 1,2,4-트리아졸릴티오, 테트라졸릴티오, 피리딜티오, 피리다지닐티오, 피리미디닐티오, 피라지닐티오, 트리아지닐티오 등이 언급될 수 있다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 또는 R8 에 대한 "모노- 또는 디-알킬카르바모일-티오기" 로서, 상기-언급된 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R3a, R4a, R5a 또는 R6a 에 대한 "치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기" 의 치환기(들) 와 유사한 치환기(들) 를 임의로 갖는 모노- 또는 디-C1 -6 알킬카르바모일-티오기 (예를 들어, 메틸카르바모일티오, 에틸카르바모일티오, 프로필카르바모일티오, 부틸카르바모일티오, 펜틸카르바모일티오, 헥실카르바모일티오, 디메틸카르바모일티오, 디에틸카르바모일티오 등) 등이 언급될 수 있다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 또는 R8 에 대한 "치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬술포닐기" 로서, 상기-언급된 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R3a, R4a, R5a 또는 R6a 에 대한 "치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기" 의 치환기(들) 와 유사한 치환기(들) 를 임의로 갖는 C1 -6 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐 등) 등이 언급될 수 있다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 또는 R8 에 대한 "치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴술포닐기" 로서, 상기-언급된 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R3a, R4a, R5a 또는 R6a 에 대한 "치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기" 의 치환기(들) 와 유사한 치환기(들) 를 임의로 갖는 C6 -14 아릴술포닐기 (예를 들어, 페닐술포닐 등) 등이 언급될 수 있다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 또는 R8 에 대한 "치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬술포닐기" 로서, 상기-언급된 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R3a, R4a, R5a 또는 R6a 에 대한 "치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기" 의 치환기(들) 와 유사한 치환기(들) 를 임의로 갖는 C7 -16 아르알킬술포닐기 (예를 들어, 벤질술포닐 등) 등이 언급될 수 있다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 또는 R8 에 대한 "치환기(들) 를 임의로 갖는 카르바모일기" 로서, 예를 들어, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-카르바모일기 (예를 들어, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 디프로필카르바모일 등), 모노- 또는 디-C7 -16 아르알킬-카르바모일기 (예를 들어, 벤질카르바모일, 디벤질카르바모일 등) 등이 언급될 수 있다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 또는 R8 에 대한 "치환기(들) 를 임의로 갖는 모노- 또는 디-알킬아미노-티오카르보닐옥시기" 로서, 예를 들어, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노-티오카르보닐옥시기 (예를 들어, 메틸아미노티오카르보닐옥시, 에틸아미노티오카르보닐옥시, 프로필아미노티오카르보닐옥시, 부틸아미노티오카르보닐옥시, 디메틸아미노티오카르보닐옥시, 디에틸아미노티오카르보닐옥시 등) 등이 언급될 수 있다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 또는 R8 에 대한 "탄소 원자 외에도, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭기" 로서, 예를 들어, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 피페리딜, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 등이 언급될 수 있다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R5a, R6a 또는 R6b 에 대한 "탄소 원자 외에도, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릭기" 로서, 예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등이 언급될 수 있다.
화합물 (I) 은 바람직하게는 하기인 화합물이고 :
A 는 트리아졸릴기이고 ;
X 는 CH 또는 N 이고 ;
Y 는 -(CH2)3O-, -S(CH2)2O-, -S(CH2)3O-, -S(CH2)4O-, -O(CH2)2O-, -CH2OCH2-, -(CH2)2-C(O)-NH-, -C(O)-NH-CH2-, -NH-C(O)-(CH2)3-O-, -CH2-C(O)-NH-CH2- 또는 -C(O)-NH- 이고 ;
하기 화학식으로 나타낸 기는 :
하기 화학식으로 나타낸 기 :
{식 중,
R3b 는 (i) 수소 원자, (ii) 할로겐 원자, (iii) 시아노기, (iv) 아미노기, (v) C1 -6 알킬기, 또는 (vi) C1 -6 알콕시기이고 ;
R4b 는 (i) 수소 원자, (ii) 할로겐 원자, 또는 (iii) C1 -6 알킬기임}, 또는
하기 화학식으로 나타낸 기임 :
{식 중,
R5b 는 (i) 수소 원자, 또는 (ii) C1 -6 알킬기이고 ;
R6b 는
(i) 수소 원자,
(ii) (a) C1 -6 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기를 임의로 갖는 C7 -16 아르알킬옥시기 또는 (b) 시아노기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬기, 또는
(iii) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 방향족 헤테로시클릭기임},
특히 바람직하게는 하기인 화합물이다 :
A 는 트리아졸릴기이고 ;
X 는 CH 또는 N 이고 ;
Y 는 -(CH2)3O-, -S(CH2)2O-, -S(CH2)3O- 또는 -O(CH2)2O- 이고 ;
하기 화학식으로 나타낸 기는 :
하기 화학식으로 나타낸 기 :
{식 중,
R3b 는 (i) 수소 원자, (ii) 할로겐 원자, (iii) 시아노기, (iv) 아미노기, (v) C1 -6 알킬기, 또는 (vi) C1 -6 알콕시기이고 ;
R4b 는 (i) 수소 원자, (ii) 할로겐 원자, 또는 (iii) C1 -6 알킬기임}, 또는
하기 화학식으로 나타낸 기임 :
{식 중,
R5b 는 (i) 수소 원자, 또는 (ii) C1 -6 알킬기이고 ;
R6b 는
(i) 수소 원자,
(ii) (a) C1 -6 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기를 임의로 갖는 C7 -16 아르알킬옥시기 또는 (b) 시아노기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬기,
(iii) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 방향족 헤테로시클릭기임}.
구체적으로는, 화합물 (I) 은 특히 바람직하게는 하기 또는 그의 염이다 :
4-옥소-5-페닐-N-{3-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에톡시]벤질}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드,
5-(2-플루오로페닐)-4-옥소-N-{3-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에톡시]벤질}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드,
5-(2-클로로페닐)-4-옥소-N-{3-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에톡시]벤질}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드,
5-(3-플루오로페닐)-4-옥소-N-{3-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에톡시]벤질}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드,
5-(3-메틸페닐)-4-옥소-N-{3-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에톡시]벤질}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드,
5-(3-플루오로페닐)-4-옥소-N-[(3-{[3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)프로필]옥시}페닐)메틸]-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드, 또는
5-(2-플루오로페닐)-4-옥소-N-[(3-{[3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)프로필]옥시}페닐)메틸]-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드.
본 발명의 화합물의 제조 방법은 하기에 나타나 있다.
화합물 (I) 또는 그의 염 및 그의 출발 화합물은 예를 들어, 하기 도식에 나타낸 방법 등에 의해 그 자체로 제조될 수 있다. 하기에서, "실온" 은 일반적으로 0 내지 30℃ 를 의미하고, 도식에 기술된 화학 구조식에서 각각의 기호는 달리 지정되지 않는 한, 상기 정의된 바를 의미한다. 화학식에서 화합물은 염을 형성하는 구현예를 포함하고, 그러한 염으로서, 예를 들어, 화합물 (I) 의 염과 유사한 것 등이 언급될 수 있다.
각각의 단계에서 수득되는 화합물은 반응 혼합물의 형태로 또는 다음 단계를 위한 미정제 생성물로서 사용될 수 있다. 그것들은 또한 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 단리될 수 있고, 재결정화, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해 쉽게 정제될 수 있다.
반응 도식은 하기에 나타나 있다. 화학식의 화합물이 시판되는 경우, 시판 제품은 그 자체로 사용될 수 있다.
[도식 1]
[식 중, Ra 는 C1 -6 알킬기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (I) 은 화합물 (II) 또는 그의 염을 화합물 (III) 또는 그의 염과 반응시킴으로써 수득된다.
본원에 사용된 바와 같이, Ra 에 대한 C1 -6 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등을 의미한다.
상기 반응에서, 화학식 (III) 으로 나타낸 화합물 또는 그의 염은 하기 화학식 (II) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염의 1 몰 당 0.1 내지 10 몰, 바람직하게는 0.2 내지 5 몰의 양으로 사용된다.
상기 반응용 용매로서, 예를 들어, 메탄올, 에탄올 등과 같은 알콜, 디옥산, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 에틸 아세테이트 등과 같은 에스테르, 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소, 아세토니트릴 등과 같은 니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세타미드 등과 같은 아미드, 디메틸 술폭시드 등과 같은 술폭시드 등이 단독으로 또는 2 가지 이상의 조합으로 사용될 수 있다.
또한, 이러한 반응은 염기를 첨가하여 유리하게 수행될 수 있다. 그러한 염기로서, 예를 들어, 무기 염기 (수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 알칼리 금속 수산화물, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등과 같은 알칼리 금속 탄산수소염, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등과 같은 알칼리 금속 탄산염, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등과 같은 알칼리 금속 수소화물, 소듐 아미드 등과 같은 알칼리 금속 아미드, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드 등과 같은 알콕시드 등), 유기 염기 (트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 지방족 아민, 피리딘 등과 같은 방향족 염기 등) 등이 사용될 수 있다. 사용되는 염기의 양이 사용되는 화합물 및 용매의 종류, 및 기타 반응 조건에 따라 다양할 수 있는 한편, 일반적으로 화학식 (II) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염 1 몰 당 0.1 내지 10 몰, 바람직하게는 0.2 내지 5 몰이다. 반응은 일반적으로 -50℃ 내지 200℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 150℃ 의 온도 범위 내에서 수행된다. 반응 시간이 화합물의 종류, 반응 온도 등에 따라 다양할 수 있는 한편, 약 1 시간 내지 96 시간, 바람직하게는 약 1 시간 내지 48 시간이다.
더욱이, 상기 반응은 유리하게는 마이크로파 조사 하에 수행된다. 마이크로파 조사를 위한 전력은 50 내지 1200 와트, 바람직하게는 50 내지 250 와트이다. 상기 조사는 850 내지 25000 MHz 범위 내, 바람직하게는 896 ± 10 MHz, 915 ± 25 MHz, 2375 ± 50 MHz, 2450 ± 50 MHz, 5800 ± 75 MHz 또는 24125 ± 125 MHz 범위 내의 주파수를 갖는 마이크로파를 사용하여 수행된다.
화학식 (II) 및 화학식 (III) 으로 나타낸 화합물 또는 그의 염은 공지된 방법 그 자체 또는 그와 유사한 방법에 따라 쉽게 제조될 수 있다.
두 경우 모두에서 Y 가 아미드 결합을 함유하는 링커 (linker) 인 화합물 (I') 및 화합물 (I") 는 또한 하기 도식 2 및 도식 3 에 따라 제조될 수 있다.
[도식 2]
[식 중, Rb 는 히드록시기, 할로겐 원자 또는 C1 -6 알콕시기이고, Y1NHC(O)Y2 는 Y 로 나타낸 스페이서이고, 이는 아미드 구조를 함유하고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (I') 는 화합물 (V) 를 화합물 (IV) 로 아미드화시킴으로써 수득된다. 본원에 사용된 바와 같이, Rb 에 대한 할로겐 원자는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미하고, C1 -6 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 헥속시 등을 의미한다.
상기 반응에서, 화학식 (V) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염은 화학식 (IV) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염의 1 몰 당 0.1 내지 10 몰, 바람직하게는 0.2 내지 5 몰의 양으로 사용된다.
상기 반응용 용매로서, 예를 들어, 메탄올, 에탄올 등과 같은 알콜, 디옥산, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 에틸 아세테이트 등과 같은 에스테르, 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소, 아세토니트릴 등과 같은 니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세타미드 등과 같은 아미드, 디메틸 술폭시드 등과 같은 술폭시드 등이 단독으로 또는 2 가지 이상의 조합으로 사용될 수 있다.
상기 반응은 유리하게는 축합제 (예를 들어, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (WSC), 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 등) 를 첨가함으로써 수행될 수 있다.
또한, 상기 반응은 유리하게는 염기를 첨가함으로써 수행될 수 있다. 그러한 염기로서, 예를 들어, 무기 염기 (수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 알칼리 금속 수산화물, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등과 같은 알칼리 금속 탄산수소염, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등과 같은 알칼리 금속 탄산염, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등과 같은 알칼리 금속 수소화물, 소듐 아미드 등과 같은 알칼리 금속 아미드, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드 등과 같은 알콕시드 등), 유기 염기 (트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 지방족 아민, 피리딘 등과 같은 방향족 염기 등) 등이 사용될 수 있다. 사용되는 염기의 양은 사용되는 화합물 및 용매의 종류, 및 기타 반응 조건에 따라 다양할 수 있는 한편, 일반적으로 화학식 (IV) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염 1 몰 당 0.1 내지 10 몰, 바람직하게는 0.2 내지 5 몰이다. 반응은 일반적으로 -50℃ 내지 200℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 150℃ 의 온도 범위 내에서 수행된다. 반응 시간이 화합물의 종류, 반응 온도 등에 따라 다양할 수 있는 한편, 약 1 시간 내지 96 시간, 바람직하게는 약 1 시간 내지 48 시간이다.
[도식 3]
[식 중, Rc 는 히드록시기, 할로겐 원자 또는 C1 -6 알콕시기이고, Y3C(O)NHY4 는 Y 로 나타낸 스페이서이고, 이는 아미드 구조를 함유하고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같음].
상기 반응에서, 화학식 (VII) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염은 일반적으로 화학식 (VI) 으로 나타낸 화합물 또는 그의 염 1 몰 당 0.1 내지 10 몰, 바람직하게는 0.2 내지 5 몰의 양으로 사용된다.
상기 반응용 용매로서, 예를 들어, 메탄올, 에탄올 등과 같은 알콜, 디옥산, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 에틸 아세테이트 등과 같은 에스테르, 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소, 아세토니트릴 등과 같은 니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세타미드 등과 같은 아미드, 디메틸 술폭시드 등과 같은 술폭시드 등이 단독으로 또는 2 가지 이상의 조합으로 사용될 수 있다.
상기 반응은 유리하게는 축합제 (예를 들어, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (WSC), 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 등) 를 첨가함으로써 수행될 수 있다.
또한, 상기 반응은 유리하게는 염기를 첨가함으로써 수행될 수 있다. 그러한 염기로서, 예를 들어, 무기 염기 (수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 알칼리 금속 수산화물, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등과 같은 알칼리 금속 탄산수소염, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등과 같은 알칼리 금속 탄산염, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등과 같은 알칼리 금속 수소화물, 소듐 아미드 등과 같은 알칼리 금속 아미드, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드 등과 같은 알콕시드 등), 유기 염기 (트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 지방족 아민, 피리딘 등과 같은 방향족 염기 등) 등이 사용될 수 있다. 사용되는 염기의 양은 사용되는 화합물 및 용매의 종류, 및 기타 반응 조건에 따라 다양할 수 있는 한편, 일반적으로 화학식 (VI) 으로 나타낸 화합물 또는 그의 염 1 몰 당 0.1 내지 10 몰, 바람직하게는 0.2 내지 5 몰이다. 반응은 일반적으로 -50℃ 내지 200℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 150℃ 의 온도 범위 내에서 수행된다. 반응 시간이 화합물의 종류, 반응 온도 등에 따라 다양할 수 있는 한편, 약 1 시간 내지 96 시간, 바람직하게는 약 1 시간 내지 48 시간이다.
상기 언급된 반응 각각에서, 출발 물질이 치환기로서 반응성 작용기 (예를 들어, 아미노기, 카르복실기, 히드록시기 등) 를 가지는 경우, 그러한 기는 펩티드 화학 등에서 일반적으로 사용되는 기로 보호될 수 있다. 그러한 경우, 필요하다면, 그러한 보호기는 제거되어서, 반응 후에 목적 화합물을 수득할 수 있다. 그러한 보호기는 [Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed. (1999), edited by Theodara W. Greene, Peter G. M. Wuts, published by Wiley-Interscience] 에 기술된 방법과 같은 공지된 방법 그 자체, 또는 그와 유사한 방법에 의해 도입 또는 제거될 수 있다.
상기-언급된 반응은 추가로, 필요한 대로 공지된 가수분해 반응, 탈보호 반응, 아실화 반응, 알킬화 반응, 산화 반응, 고리화 반응, 탄소 사슬 연장 반응 및 치환기 교환 반응 중 하나 이상과 조합될 수 있으며, 그리하여 화합물 (I) 이 또한 제조될 수 있다.
화합물 (I) 은 상 이동, 농축, 용매 추출, 분획화, 액체 전환, 결정화, 재결정화, 크로마토그래피 등과 같은 공지된 수단에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
화합물 (I) 이 자유 화합물로서 수득되는 경우, 공지된 방법 그 자체 또는 그와 유사한 방법에 의해 목적 염으로 전환될 수 있고, 상기 화합물이 염으로 전환되어 수득되는 경우, 공지된 방법 그 자체 또는 그와 유사한 방법에 의해 자유 형태 또는 상이한 목적 염으로 전환될 수 있다.
화합물 (I) 의 염으로서, 예를 들어, 금속염, 암모늄염, 유기 염기를 사용한 염, 무기산을 사용한 염, 유기산을 사용한 염, 염기성 또는 산성 아미노산을 사용한 염 등이 언급될 수 있다. 금속염의 바람직한 예로는, 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염 등과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등과 같은 알칼리 토금속염 ; 알루미늄염 등이 언급될 수 있다. 유기 염기를 사용한 염의 바람직한 예로는, 예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 콜린 등을 사용한 염이 언급될 수 있다. 무기산을 사용한 염의 바람직한 예에는, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등을 사용한 염이 언급될 수 있다. 염기성 아미노산을 사용한 염의 바람직한 예로는, 예를 들어, 아르기닌, 리신, 오르니틴 등을 사용한 염이 언급될 수 있다. 산성 아미노산을 사용한 염의 바람직한 예로는, 예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산 등을 사용한 염이 언급될 수 있다. 이 중에서, 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다. 예를 들어, 화합물이 산성 작용기를 가지는 경우, 알칼리 금속염 (예를 들어, 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염 (예를 들어, 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등) 등, 암모늄염 (예를 들어, 콜린 등) 등과 같은 무기염, 화합물이 염기성 작용기를 가지는 경우, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과 같은 무기산을 사용한 염, 및 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 유기산을 사용한 염이 언급될 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) 은 전구약물로서 사용될 수 있고, 그러한 전구약물은 생체 내에서 생리학적 조건 하에 효소, 위산 등과의 반응 결과로서 화합물 (I) 로 전환되는 화합물을 의미한다. 따라서, 화합물은 효소 산화, 환원, 가수분해 등, 또는 위산으로 인한 가수분해 등으로 인해 화합물 (I) 로 전환될 수 있다.
화합물 (I) 의 전구약물로서, 화합물 (I) 의 아미노기를 아실화, 알킬화 또는 인산화시켜서 수득한 화합물 (예를 들어, 화합물 (I) 의 아미노기를 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화 또는 tert-부틸화 등을 시켜서 수득한 화합물) ; 화합물 (I) 의 히드록시기를 아실화, 알킬화, 인산화 또는 붕소화시켜서 수득한 화합물 (예를 들어, 화합물 (I) 의 히드록시기를 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화 또는 디메틸아미노메틸카르보닐화 등을 시켜서 수득한 화합물) ; 화합물 (I) 의 카르복실기를 에스테르화 또는 아미드화시켜서 수득한 화합물 (예를 들어, 화합물 (I) 의 카르복실기를 에틸-에스테르화, 페닐-에스테르화, 카르복시메틸-에스테르화, 디메틸아미노메틸-에스테르화, 피발로일옥시메틸-에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸-에스테르화, 프탈리딜-에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸-에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸-에스테르화 또는 메틸아미드화 등을 시켜서 수득한 화합물) 등을 언급할 수 있다. 이들 화합물은 공지된 방법 그 자체에 의해 화합물 (I) 로부터 제조될 수 있다.
또한, 화합물 (I) 의 전구약물은 화합물일 수 있으며, 이는 [Hirokawa Publishing Co] 에 의해 출판된 [Pharmaceutical Research and Development, Vol. 7 (Drug Design), pp. 163-198 (1990)] 에서 기술된 바와 같이, 생리학적인 조건 하에 화합물 (I) 로 전환된다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 염 또는 그의 전구약물은 우수한 MMP 억제 활성, 특히 MMP-13 억제 활성을 가진다.
더욱이, 본 발명의 화합물 (I) 은 낮은 독성을 나타내고 안전하다.
따라서, 우수한 MMP 억제 작용, 특히 MMP-13 억제 작용을 가진 본 발명의 화합물 (I) 은 동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 햄스퍼, 귀니아 피크, 토끼, 고양이, 개, 소, 말, 돼지, 양, 원숭이, 인간 등) 에서, 관절 질환 (예를 들어, 골관절염, 척추관절증, 류마티스 관절염 (관절성 류마티즘) 등), 퇴행성 척추간 원판 (degenerated intervertebral discs), 연골 손상, 건염, 관절성 피진, 근육통, 골다공증, 암 (예를 들어, 유방암, 전립선암, 췌장암, 위암, 폐암, 대장암 (직장암, 결장암, 항문암), 식도암, 십이지장암, 두경부암 (설암, 인두암, 후두암), 뇌종양, 신경초종, 비-소세포폐암, 폐소페암 (lung small cell carcinoma), 간암, 신장암, 담관암, 자궁암 (자궁내막암, 경부암), 난소암, 방광암, 피부암, 혈관증, 악성 림프종, 악성 흑색종, 갑상선암, 골종양, 혈관종증, 혈관섬유종, 망막 육종, 음경암, 소아 고형 종양, 카포시 육종, AIDS 에 의한 카포시 육종, 상악동 종양, 섬유육종, 섬유조직구종, 평활근육종, 횡문근육종, 지방육종, 자궁근종, 골아세포종, 골육종, 연골육종, 암성 중피종, 백혈병 등), 치주 질환, 각막 궤양, 노화-연관 황반 변성, 기타 안 질환 (ocularis disease), 만성 궤양, 피부 궤양, 비정상 상처 치료, 병적 골 흡수 (파젯 질환 등), 골감소증, 신염, 혈관신생, 재협착, 죽상동맥경화증, 동맥류 (복부 대동맥류 등), 동맥경화증, 심근 경색, 뇌경색, 천식, 기종, 만성 폐색성 폐질환 (COPD), 간경화, 간염, 당뇨병, 중추신경계 질환, 다발성 경화증, 자궁내막증, 자가면역질환 (크론 질환, 쉐그렌 질환 등), 쇼크, 염증성 장 질환 (IBD), 이식 숙주 편대 반응, 암 침윤 또는 전이 등과 같은 모든 MMP 연관 질환의 예방 또는 치료를 위한 안전한 약물로서, 또는 피임약으로서, 특히 골관절염 또는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 약물로서 유용하다.
본 발명의 화합물 (I) 을 포함하는 약학적 제제는 분말, 과립, 정제, 캡슐 등의 고형 제제로 있을 수 있고, 시럽, 에멀젼, 주사액 등과 같은 액체 형태로 있을 수 있다.
본 발명의 약학적 제제는 제조되는 제제의 형태에 따라, 통상의 방법, 예를 들어, 혼화, 반죽, 과립화, 타정, 코팅, 멸균화, 에멀젼화 등에 의해 제조될 수 있다. 그러한 약학적 제제의 제조를 위해, 예를 들어, [General Principles for Pharmaceutical preparations in the Japanese Pharmacopoeia] 에 있는 항목 중 각각을 참조로 할 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 제제는 활성 성분 및 생분해가능한 중합체 화합물을 함유하는 서방성 제제로 제형될 수 있다. 서방성 제제는 JP-A-9-263545 에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 약학적 제제에서, 화합물 (I) 의 함량은 제제의 형태에 따라 다양하나, 일반적으로 제제의 총량의 약 0.01 내지 100 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 50 중량%, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 20 중량% 이다.
본 발명의 화합물 (I) 이 상기-언급된 약학적 제제로서 사용되는 경우, 상기 화합물은 단독으로, 또는 부형제 (예를 들어, 전분, 락토스, 수크로스, 탄산칼슘, 인산칼슘 등), 결합제 (예를 들어, 전분, 검 아라빅, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 결정질 셀룰로스, 알긴산, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈 등), 윤활제 (예를 들어, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크 등), 붕괴제 (예를 들어, 칼슘 카르복시메틸셀룰로스, 탈크 등), 희석제 (예를 들어, 주사용수, 생리식염수 등) 와 같은 적합한, 약물학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여, 그리고 필요하다면 첨가제 (예를 들어, 안정화제, 방부제, 착색제, 방향제, 용해 보조제, 에멀젼화제, 완충제, 등장성제 등) 등과 함께 통상의 방법으로 사용될 수 있다. 화합물은 분말, 미립자, 과립, 정제, 캡슐 등과 같은 고형 제제로 제형되거나, 또는 주사액 등과 같은 액체 제제로 제형될 수 있고, 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다. 추가로, 화합물 (I) 은 관절 질환을 가진 질환 병소에 직접 또는 국소 투여용 제제의 형태로 투여될 수 있다. 직접 투여되는 경우, 주사액이 바람직하다. 화합물 (I) 은 또한 국소 투여용 비경구 제제 (예를 들어, 근육내, 피하, 기관내 및 부위-상 (on-site) (관절 근처에) 경로용 주사 제제, 이식물, 과립, 분말과 같은 고체 형태, 현탁액, 연고와 같은 액체 형태 등) 로 투여될 수 있다.
예를 들어, 주사용 실제 제제는 화합물 (I) 을 분산제 (예를 들어, Tween 80, HCO-60 등과 같은 계면활성제, 카르복시메틸 셀룰로스, 소듐 알기네이트, 히알루론산과 같은 폴리사카라이드, 폴리소르베이트 등), 방부제 (예를 들어, 메틸파라벤, 프로필파라벤 등), 등장성제 (예를 들어, 염화나트륨, 만니톨, 소르비톨, 글루코스 등), 완충제 (예를 들어, 탄산칼슘 등), pH 조정제 (예를 들어, 인산나트륨, 인산칼륨 등) 등과 함께 혼합하여 수성 현탁액으로 수득될 수 있다. 추가로, 그렇게 해서 수득된 제제는 참기름 또는 옥수수유와 같은 식물유로 제제를 분산시켜서, 또는 유 중 현탁액 (suspension in oil) 으로서 레시틴과 같은 인지질, 또는 중간 사슬 트리글리세리드 (예를 들어, Miglyol 812 등) 와 제제와의 혼합물로 실제적으로 유용한 주사용 제제로 제형된다.
특히, 그러한 제제가 국소 투여를 위해 관절 질환을 앓고 있는 환자의 관절강에 직접 투여되는 경우, 제제는 화합물 (I) 을 분산 매질로서 주사용 히알루론산 제제 (예를 들어, Kaken Pharmaceutical Co., Ltd.; ARTZ 제조) 에 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 분산 매질에 사용되는 히알루론산은 그의 비-독성 염일 수 있고, 예에는 나트륨염, 칼륨염 등과 같은 알칼리 금속염, 또는 마그네슘염, 칼슘염 등과 같은 알칼리 토금속염이 포함되고, 나트륨염이 특히 바람직하다. 히알루론산 또는 그의 비-독성염의 분자량은 약 200,000 내지 약 5,000,000 (점도 방법에 의해 측정됨), 바람직하게는 약 500,000 내지 약 3,000,000, 및 더욱 바람직하게는 약 700,000 내지 2,500,000 이다.
상기 분산액 내 히알루론산 또는 소듐 히알루로네이트의 최종 농도는 적합하게는 다양한 취급 및 투여의 용이성 측면 등에서 점도에 대해 1% (W/V) 미만이고, 바람직하게는 약 0.02 내지 1% 미만, 및 더욱 더 바람직하게는 약 0.1 내지 1% (W/V) 미만이다.
분산 매질은 공지된 방법 그 자체에 의해 pH 조정제, 국소 마취제, 항생제, 용해제, 등장성제, 항-흡수제, 글리코스아미노글리칸, 폴리사카라이드 등을 함유할 수 있다. 바람직한 예에는 실질적인 약물학적 활성을 나타내지 않으면서 체액에 투여될 수 있는 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨, 글리신, 암모늄 아세테이트, 또는 수성 단백질이 포함된다. 글리코스아미노글리칸에는 히알루론산, 콘드로이틴, 콘드로이틴 술페이트 A, 콘드로이틴 술페이트 C, 더마탄 술페이트, 헤파린, 헤파란 술페이트, 케라탄 술페이트 등이 포함된다. 폴리사카라이드에는 알긴산과같은 산성 폴리사카라이드가 포함된다.
상기-언급된 수성 단백질은 물, 생리식염수 또는 완충제에서 용해성인 것일 수 있고, 예에는 인간 혈청 알부민, 인간 혈청 글로불린, 콜라겐, 젤라틴 등이 포함된다. pH 조정제에는 예를 들어, 글리신, 암모늄 아세테이트, 시트르산, 염산, 수산화나트륨 등이 포함된다. 국소 마취제에는 예를 들어, 클로로부탄올, 크실로카인 히드로클로라이드 등이 포함된다. 항생제에는 예를 들어, 겜타마이신 등이 포함된다. 용해제에는 예를 들어, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 400 등이 포함된다. 등장성제에는 예를 들어, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨 등이 포함된다. 항-흡수제에는 예를 들어, 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노올레에이트 등이 포함된다.
더욱이, 분산 매질이 수성 단백질을 함유하는 경우, 단일 투여량용 제제 내의 수성 단백질의 함량은 바람직하게는 0.05 내지 50 mg, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 20 mg, 및 더욱 더 바람직하게는 0.75 내지 10 mg 이다. 그러한 제제는 인산 또는 그의 염 (예를 들어, 인산나트륨, 인산칼륨 등) 을 함유할 수 있다.
주사용 제제가 인산 또는 그의 염을 함유하는 경우, 주사용 제제 내의 예를 들어, 인산나트륨 또는 인산칼륨의 농도는 약 0.1 mM 내지 500 mM, 및 바람직하게는 약 1 mM 내지 100 mM 이다.
제제의 멸균은 무균 조건 하에서 전체 제조 공정을 조작하고, γ-선으로 멸균시키고, 방부제를 첨가하는 등에 의해 수행될 수 있으며, 특별히 제한되지 않는다.
본 발명의 예방 또는 치료제는 다른 제제와 병용해서 사용될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (I) 이 관절 질환용 치료제로서 사용되는 경우, 상기 화합물은 (i) 시클로옥시게나제 억제제 (Cox-I 또는 Cox-II 억제제), (ii) 질환-개질된 항-류마티스 약물 및 면역 억제제, (iii) 생물제제, (iv) 진통제 및 항-염증제, (v) 골 질환용 치료제, (vi) p38 MAP 키나아제 억제제 및/또는 TNF-α 생성 억제제, 또는 (vii) c-JUN N-말단 키나아제 (JNK) 억제제와 병용해서 사용될 수 있다. 추가로, 화합물 (I) 이 항암제로서 사용되는 경우, 이는 (viii) 다른 항암제와 병용해서 사용될 수 있다.
(i) 시클로옥시게나제 억제제 (Cox-I 또는 Cox-II 억제제) 에는 예를 들어, 셀렉콕시브, 로페콕시브, 아스피린 등과 같은 살리실산 유도체, 디클로페낙 (Diclofenac), 인도메타신 (Indomethacin), 록소프로펜 (Loxoprofen) 등이 포함된다.
(ii) 질환-개질된 항-류마티스성 약물 및 면역 억제제에는 예를 들어, 메토트렉세이트, 레플루노미드 (Leflunomid), 프로그라프 (Prograf), 술파살라진, D-페니실라민, 경구 금 제제 (oral gold agent), T-세포 분화 조절제 등이 포함된다.
(iii) 생물제제에는 예를 들어, 모노클로날 항체 (예를 들어, 항-TNF-α 항체, 항-IL-12 항체, 항-IL-6 항체, 항-ICAM-I 항체, 항-CD4 항체 등), 용해성 수용체 (예를 들어, 용해성 TNF-α 수용체 등), 단백질성 리간드 (IL-1 수용체 안타고니스트 등) 등이 포함된다.
(iv) 진통제 및 항-염증제에는 예를 들어, 중추 활성 진통제 (예를 들어, 모르핀, 코데인, 펜타조신 등), 스테로이드 (예를 들어, 프레드니솔론, 히드로코티손, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손 등), 항-염증 효소 (예를 들어, 브로멜라인, 리소자임, 프록타제 등) 등이 포함된다.
(v) 골질환 (예를 들어, 골절, 재골절, 골다공증, 골연화증, 파젯 질환, 경직성 척수염, 만성 류마티스 관절염, 골관절염 및 그의 유사 질환에서 관절 조직의 파괴 등) 용 치료제에는 예를 들어, 칼슘 제제 (예를 들어, 탄산칼슘 등), 칼시토닌 제제, 비타민 D 제제 (예를 들어, 알파-칼시돌 등), 성 호르몬 (예를 들어, 에스트로겐, 에스트라디올 등), 프로스타글란딘 A1, 비스포스폰산, 이프리플라본, 불소 화합물 (예를 들어, 소듐 플루오라이드 등), 비타민 K2, 골 형성 단백질 (BMP), 섬유아세포 성장 인자 (FGF), 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF), 형질전환 성장 인자 (TGF-b), 인슐린-유사 성장 인자-1 및 -2 (IGF-1 및 -2), 부갑상선 호르몬 (PTH) 등이 포함된다.
(vi) p38 MAP 키나아제 억제제 및/또는 TNF-α 생성 억제제에는 예를 들어, WO98/57966, WO98/56377, WO98/25619, WO98/07425, WO98/06715, US5739143, WO97/35855, WO97/33883, WO97/32583, WO97/25048, WO97/25046, WO96/10143, WO96/21654, WO95/07922, WO00/09525, WO99/17776, WO99/01131, WO98/28292, WO97/25047, WO97/25045, US5658903, WO96/21452, WO99/18942, US5756499, US5864036, US6046208, US5716955, US5811549, US5670527, US5969184, WO00/31072, WO00/31063, WO00/20402, WO00/18738, WO00/17175, WO00/12497, WO00/12074, WO00/07991, WO00/07980, WO00/02561, US6096711, WO99/64400, WO99/61440, WO99/59959, WO99/58523, WO99/58502, WO99/57101, WO99/32111, WO99/32110, WO99/26657, WO99/20624, WO99/18942, WO99/15164, WO99/00357, WO98/52940, WO98/52937, WO98/52558, WO98/06715, WO97/22256, WO96/21452, WO00/43366, WO00/42003, WO00/42002, WO00/41698, WO00/41505, WO00/40243, WO00/34303, WO00/25791, WO00/17204, WO00/10563, US6080546, WO99/61426, WO99/32463, WO99/32121, WO99/17776, WO98/28292, WO98/27098, WO98/25619, WO98/20868, WO97/35855, WO97/32583, WO97/25048, WO97/25047, WO97/25046, WO97/25045, US5658903, WO96/40143, WO96/21654, WO00/55153, WO00/55120, WO00/26209, US6046208, US5756499, US5864036, JP-A-2000-86657, WO99/59960, WO99/21859, WO99/03837, WO99/01449, WO99/01136, WO99/01130, US5905089, WO98/57966, WO98/52941, WO98/47899, WO98/07425, WO97/33883, WO00/42213, WO99/58128, WO00/04025, WO00/40235, WO00/31106, WO97/46228, WO00/59904, WO00/42003, WO00/42002, WO00/41698, WO00/10563, WO00/64894, WO99/61426, WO99/32463, US6002008, WO98/43960, WO98/27098, WO97/35856, WO97/35855, WO96/22985 및 JP-A-61-145167 의 공개문헌에 기술된 화합물이 포함된다.
(vii) JNK 억제제에는 예를 들어, WO00/35906, WO00/35909, WO00/35921, WO00/64872, WO00/75118 및 WO02/62792 의 공개문헌에 기술된 화합물이 포함된다.
(viii) 항암제에는 예를 들어, 6-O-(N-클로로아세틸카르바모일)푸마길롤, 블레오마이신, 메토트렉세이트, 액티노마이신 D, 미토마이신 C, 다우노루비신, 아드리아마이신, 네오카티노스타틴, 시토신 아라비노시드, 플루오로우라실, 테트라히드로푸릴-5-플루오로우라실, 피시바닐, 렌티난, 레바미솔, 베스타틴, 아지멕손, 글리틸리틴, 독소루비신 히드로클로라이드, 아크라루비신 히드로클로라이드, 블레오마이신 히드로클로라이드, 헤프로마이신 술페이트, 빈크리스틴 술페이트, 빈블라스틴 술페이트, 이리노테칸 히드로클로라이드, 시클로포스파미드, 멜팔란, 부술판, 티오테파, 프로카바진 히드로클로라이드, 시스플라틴, 아자티오프린, 메캅토퓨린, 테가푸, 카모푸, 시타라빈, 메틸 테스토스테론, 프로피온산 테스토스테론, 테스토스테론 에난테이트, 메피티오스탄, 포스페스트롤, 클로르마디논 아세테이트, 레우프로펠린 아세테이트, 부세렐린 아세테이트 등이 포함된다.
병용해서 사용되는 경우, 화합물 (I) 및 병용 약물의 투여 간격은 특별히 제한되지 않는다. 화합물 (I) 또는 그의 약학적 조성물, 및 병용 약물 또는 그의 약학적 조성물은 동시에 또는 시간 간격을 두고 투여 대상에 투여될 수 있다. 병용 약물의 용량은 임상적으로 사용되는 용량에 따라 결정될 수 있고, 투여 대상, 투여 경로, 질환 유형, 유기체 (organization) 등에 따라 적합하게 선택될 수 있다.
병용 투여의 형태는 특별히 제한되지 않고, 화합물 (I) 및 병용 약물은 투여 시에 조합될 수 있다. 그러한 투여 형태에는 예를 들어, (1) 화합물 (I) 또는 그의 약학적 조성물을 병용 약물 또는 그의 약학적 조성물과 동시에 제형함으로써 수득될 수 있는 단일 제제의 투여 ; (2) 화합물 (I) 또는 그의 약학적 조성물을 병용 약물 또는 그의 약학적 조성물과 따로 제형함으로써 수득될 수 있는 2 가지 제제의 동일한 투여 경로에 의한 동시 투여 ; (3) 화합물 (I) 또는 그의 약학적 조성물을 병용 약물 또는 그의 약학적 조성물과 따로 제형함으로써 수득될 수 있는 2 가지 제제의 동일한 투여 경로에 의한 시간차 투여 ; (4) 화합물 (I) 또는 그의 약학적 조성물을 병용 약물 또는 그의 약학적 조성물과 따로 제형함으로써 수득될 수 있는 2 가지 제제의 상이한 투여 경로에 의한 동시 투여 ; (5) 화합물 (I) 또는 그의 약학적 조성물을 병용 약물 또는 그의 약학적 조성물과 따로 제형함으로써 수득될 수 있는 2 가지 제제의 상이한 투여 경로에 의한 시간차 투여 (예를 들어, 화합물 (I) 또는 그의 약학적 조성물을 투여하고 그 다음 병용 약물 또는 그의 약학적 조성물을 투여하거나, 또는 그 반대로 투여함) 등이 포함된다.
본 발명의 병용에 있어서, 화합물 (I) 과 병용 약물의 혼합비는 투여 대상, 투여 경로, 질환 유형 등에 따라 적절하게 선택될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 병용물에 존재하는 화합물 (I) 의 함량은 제제 유형에 따라 다양할 수 있으나, 전형적으로 전체 제제에 대해 약 0.01 내지 100 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 중량%, 및 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20 중량% 이다.
본 발명의 병용물에 존재하는 병용 약물의 함량은 제제 유형에 따라 다양할 수 있으나, 전형적으로 전체 제제에 대해 약 0.01 내지 100 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 중량%, 및 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20 중량% 이다.
본 발명의 병용물에 존재하는 담체와 같은 첨가제의 함량은 제제 유형에 따라 다양할 수 있으나, 전형적으로 전체 제제에 대해 약 1 내지 99.99 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 90 중량% 의 양이다.
화합물 (I) 및 병용 약물이 각각 따로 제형되는 경우, 동일한 함량이 사용될 수 있다.
투여량은 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 유형, 투여 경로, 증상, 환자의 연령에 따라 다양할 수 있으나, 골관절염 성인 환자에 경구 투여되는 경우, 예를 들어, 체중 kg 당 화합물 (I) 의 일일 투여량은 약 0.005 내지 50 mg, 바람직하게는 약 0.05 내지 10 mg, 및 더욱 바람직하게는 약 0.2 내지 4 mg 이고, 이는 1 회 내지 3 회로 분할해서 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물이 서방성 제제인 경우, 투여량은 화합물 (I) 의 유형 및 함량, 제제 유형, 약물 방출 기간, 투여 대상 동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 햄스터, 귀니아 피그, 토끼, 고양이, 개, 소, 말, 돼지, 양, 원숭이, 인간 등과 같은 동물) 및 투여 목적에 따라 다양할 수 있으나, 비경구 투여인 경우, 제제로부터의 방출량은 바람직하게는 주 (week) 당 약 0.1 mg 내지 약 100 mg 의 화합물 (I) 이다.
병용 약물에 대해, 투여량은 부작용이 일어나지 않는 범위 내에서는 어떤 수준으로든 맞추어질 수 있다. 병용 약물의 일일 투여량은 증상의 범위, 투여 대상의 연령, 성별, 체중, 및 민감도, 투여 시간 및 간격, 약학적 제제의 특성, 제형, 유형, 활성 성분의 유형 등에 따라 다양할 수 있고, 특별히 제한되지 않는다. 그러나, 예를 들어, 포유류에 경구 투여되는 약물의 투여량은 전형적으로 체중 kg 당 약 0.001 내지 2000 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 500 mg, 및 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 100 mg 이고, 이는 전형적으로 1 내지 4 회로 나누어서 투여된다.
본 발명의 병용 제제가 투여되는 경우, 화합물 (I) 및 병용 약물은 동시에 투여될 수 있고 ; 병용 약물이 먼저 투여되고, 이어서 화합물 (I) 이 투여될 수 있거나 ; 또는 화합물 (I) 이 먼저 투여되고, 이어서 병용 약물이 투여될 수 있다. 투여가 시간차를 두고 수행되는 경우, 시간 간격은 투여되는 유효 성분, 제제, 투여 경로 등에 따라 다양할 수 있다. 예를 들어, 병용 약물이 먼저 투여되는 경우, 화합물 (I) 은 병용 약물의 투여 시점에서 1 분 내지 3 일 내에, 바람직하게는 10 분 내지 1 일 내에, 및 더욱 바람직하게는 15 분 내지 1 시간 내에 투여될 수 있다. 화합물 (I) 이 먼저 투여되는 경우, 병용 약물은 화합물 (I) 의 투여 시점에서 1 분 내지 1 일 내에, 바람직하게는 10 분 내지 6 시간 내에, 및 더욱 바람직하게는 15 분 내지 1 시간 내에 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 독성이 낮고, 따라서 안전하게 사용될 수 있다. 특히, 하기에 나타낸 실시예의 화합물은 경구 투여 시 탁월한 흡수성을 나타내고, 따라서 경구 제제로서 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명은 실시예 및 참조예를 참고로 하기에 상세히 설명된다. 본 발명 은 실시예에 제한되지 않고 본 발명의 범주를 벗어나지 않으면서 변형될 수 있다.
각각의 실시예의 칼럼 크로마토그래피에서의 용출은 달리 명시되지 않는 한, TLC (박층 크로마토그래피) 에 의한 관찰 하에 수행되었다. TLC 는 TLC 플레이트로서 Merck 사의 60F254 를 사용하여 수행하였다. 검출은 UV 검출기에 의해서, 또는 포스포몰리브딕산 또는 닌히드린 시약을 사용한 발색에 의해 수행하였다. Merck 사의 실리카 겔 60 (70 내지 230 메쉬 크기) 을 칼럼 크로마토그래피용 실리카 겔로서 사용하였다. Merck 사의 60F254 플레이트를 제조 TLC 플레이트로서 사용하였다. 본원에서 말하는 실온은 전형적으로 약 10℃ 내지 35℃ 의 온도를 의미한다.
NMR (핵 자기 공명) 스펙트럼은 VARIAN 모델 Gemini-200 광도계 (1H-NMR : 200 MHz 또는 300 MHz) 또는 BRUKER 모델 DPX300 (1H-NMR : 300 MHz) 을 사용하여 측정하였다. 내부 표준은 테트라메틸실란이었고, 모든 δ 값은 ppm 으로 나타내었다. 본원에서 사용된 약어는 하기에 기술된다.
DMF : N,N-디메틸포름아미드, THF : 테트라히드로푸란, EtOH : 에탄올, DMA : N,N-디메틸아세타미드, IPE : 디이소프로필 에테르, CDCl3 : 중수소화된 클로로포름, DMSO-d6 : 중수소화된 디메틸 술폭시드, Hz : 헤르츠, J : 커플링 상수, m : 다중항, q : 사중항, t : 삼중항, d : 이중항, s : 단일항, br : 브로드 (broad), dd : 이중 이중항, dq : 이중 사중항.
실시예
1
4-옥소-N-[(3-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)에틸]옥시}페닐)메틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
에탄올 (10 mL) 중, [Journal of Organic Chemistry (1978), 43(23), 4485-7] 등에서 기술된 방법에 따라 수득된 에틸 4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸린카르복실레이트 (200 mg, 0.917 mmol), 참조예 3 에서 수득된 1-(3-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)에틸]옥시}페닐)메탄아민 (298 mg, 1.19 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (237 mg, 1.83 mmol) 의 현탁액을 90℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 제조 HPLC (GILSON 215LIQUD HANDLER, 322PUMP, UV/VIS-156, SHISEIDO CAPCELL PACK C-18 UG120 S-5 (20 mmφ x 50 mm), 이동상 : 증류수 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유)/아세토니트릴 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유), 구배 : 증류수/아세토니트릴 = 90/10 → 0/100, 시간 : 10 분, 유속 : 25 ㎖/분, 검출 파장 : 220 nm) 에 의해 정제하고, 수득된 미정제 결정을 에탄올로부터 재결정화하여, 표 제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (29.2 mg, 8%).
용융점 : 177-179℃
실시예
2
6-시아노-4-옥소-N-[(3-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)에틸]옥시}페닐)메틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
에탄올 (2 mL) 중의, 참조예 3 에서 수득된 1-(3-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)에틸]옥시}페닐)메탄아민 (300 mg, 0.999 mmol), 참조예 51 에서 수득된 에틸 6-시아노-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.822 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.180 mL, 1.05 mmol) 의 현탁액을 90℃ 에서 2 일 동안 교반하였다. 반응 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 제조 HPLC (GILSON 215LIQUD HANDLER, 322PUMP, UV/VIS-156, SHISEIDO CAPCELL PACK C-18 UG120 S-5 (20 mmφ x 50 mm), 이동상 : 증류수 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유)/아세토니트릴 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유), 구배 : 증류수/아세토니트릴 = 90/10 → 0/100, 시간 : 10 분, 유속 : 25 ㎖/분, 검출 파장 : 220 nm) 에 의해 정제하고, 수득된 미정제 결정을 에탄올로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (97.4 mg, 26%).
용융점 : 195-198℃
실시예
3
6-플루오로-4-옥소-N-[(3-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)에틸]옥시}페닐)메틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
THF (9 mL)-에탄올 (3 mL) 중의, 참조예 3 에서 수득된 1-(3-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)에틸]옥시}페닐)메탄아민 (318 mg, 1.27 mmol), 참조예 52 에서 수득된 에틸 6-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.423 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.442 mL, 2.54 mmol) 의 현탁액을 90℃ 에서 2 일 동안 교반하였다. 반응 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 0.1 N 염산 및 THF-에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔-에탄올로부터 결정화시키고, 수득된 미정제 결정을 THF-IPE 로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (45.7 mg, 25%).
용융점 : 180-182℃
실시예
4
6-(메틸옥시)-4-옥소-N-[(3-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)에틸]옥시}페닐)메틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
에틸 6-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트 대신에 참조예 53 에서 수득된 에틸 6-(메틸옥시)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트를 사용하여 실시예 3 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다 (85.6 mg, 47%).
용융점 : 142-143℃
실시예
5
6-클로로-4-옥소-N-[(3-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)에틸]옥시}페닐)메틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
에틸 6-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트 대신에 참조예 54 에서 수득된 에틸 6-클로로-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸린카르복실레이트를 사용하여 실시예 3 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (78.1 mg, 22%).
용융점 : 168-171℃
실시예
6
6-메틸-4-옥소-N-[(3-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)에틸]옥시}페닐)메틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
에틸 6-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트 대신에 참조예 55 에서 수득된 에틸 6-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트를 사용하여 실시예 3 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다 (51.6 mg, 27%).
용융점 : 184-185℃
실시예
7
6-아미노-4-옥소-N-[(3-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)에틸]옥시}페닐)메틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
에틸 6-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트 대신에 참조예 56 에서 수득된 에틸 6-아미노-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸린카르복실레이트를 사용하여 실시예 3 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다 (180 mg, 48%).
용융점 : 164-167℃
실시예
8
5,6-디플루오로-4-옥소-N-[(3-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)에틸]옥시}페닐)메틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
에틸 6-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트 대신에 참조예 60 에서 수득된 에틸 5,6-디플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복 실레이트를 사용하여 참조예 57 에서 수득된, 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다 (59.0 mg, 33%).
용융점 : 165-168℃
실시예
9
5-메틸-4-옥소-N-[(3-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)에틸]옥시}페닐)메틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
에틸 6-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트 대신에 참조예 58 에서 수득된 에틸 5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트를 사용하여 실시예 3 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다 (75.0 mg, 40%).
용융점 : 137-139℃
실시예
10
5-플루오로-4-옥소-N-[(3-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)에틸]옥시}페닐)메틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
에틸 6-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트 대신에 참조예 59 에서 수득된 에틸 5-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트를 사용하여 실시예 3 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다 (110 mg, 59%).
용융점 : 164-167℃
실시예
11
4-옥소-N-[(3-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)에틸]옥시}페닐)메틸]-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
에틸 6-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트 대신에 참조예 60 에서 수득된 에틸 4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실 레이트를 사용하여 실시예 3 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (102 mg, 27%).
용융점 : 216-219℃
실시예
12
5-메틸-4-옥소-N-[(3-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)에틸]옥시}페닐)메틸]-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
에틸 6-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트 대신에 US4054656 에 기술된 방법에 따라 수득된 에틸 5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트를 사용하여 실시예 3 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (82.7 mg, 44%).
용융점 : 178-179℃
실시예
13
6-메틸-4-옥소-N-[(3-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)에틸]옥시}페닐)메틸]-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
에틸 6-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트 대신에 BE859818 등에서 기술된 방법에 따라 수득된 에틸 6-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트를 사용하여 실시예 3 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (225 mg, 61%).
용융점 : 202-205℃
실시예
14
5,6-디메틸-4-옥소-N-[(3-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)에틸]옥시}페닐)메틸]-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
에틸 6-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트 대신에 US4054656 등에서 기술된 방법에 따라 수득된 에틸 5,6-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트를 사용하여 실시예 3 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (30.3 mg, 8%).
용융점 : 198-200℃
실시예
15
6-시아노-4-옥소-N-[(3-{[3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)프로필]옥시}페닐)메틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
DMA (10 mL) 중의, 참조예 51 에서 수득된 에틸 6-시아노-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.822 mmol) 및 참조예 7 에서 수득된 1-{3-[(3-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)옥시]페닐}메탄아민 (708 mg, 1.40 mmol) 의 용액을 100℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 디클로로메탄 중의 잔류물 용액을 산성 수지 (MP-TsOH: 100 mg) 로 처리하여 갈색 오일 (1.05 g) 을 수득하였다. 상기 오일을 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (3 mL) 및 트리에틸실란 (0.138 mL, 0.863 mmol) 을 실온에서 거기에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (30% - 100% 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하였다. 수득된 분말을 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 혼합물을 90℃ 에서 1 시간 동안 가열하면서 교 반하여, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (189 mg, 50%).
용융점 : 196-197℃
실시예
16
5-메틸-4-옥소-N-[(3-{[3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)프로필]옥시}페닐)메틸]-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
에틸 6-시아노-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트 대신에 US4054656 에서 기술된 방법에 따라 수득된 에틸 5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트를 사용하여 실시예 15 와 유사한 방법에 따라, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (171 mg, 45%).
용융점 : 178-179℃
실시예
17
6-시아노-4-옥소-N-[(3-{[4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)부틸]옥시}페닐)메틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
1-{3-[(3-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)옥시]페닐}메탄아민 대신에 참조예 11 에서 수득된 1-{3-[(4-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}부틸)옥시]페닐}메탄아민을 사용하여 실시예 15 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다 (244 mg, 64%).
용융점 : 173-177℃
실시예
18
5-메틸-4-옥소-N-[(3-{[4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)부틸]옥시}페닐)메틸]-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
에틸 6-시아노-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트 대신에 US4054656 에서 기술된 방법에 따라 수득된 에틸 5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트를 사용하고, 1-{3-[(3-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)옥시]페닐}메탄아민 대신에 참조예 11 에서 수득된 1-{3-[(4-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}부틸)옥시]페닐}메탄아민을 사용하여 실시예 15 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다 (232 mg, 48%).
용융점 : 161-163℃
실시예
19
4-옥소-N-[(2-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)에틸]옥시}피리딘-4-일)메틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
DMA (5 mL) 중의, [Journal of Organic Chemistry (1978), 43(23), 4485-7] 등에서 기술된 방법에 따라 수득된 에틸 4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸린카르복실레이트 (200 mg, 0.917 mmol), 참조예 18 에서 수득된 1-(2-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)에틸]옥시}피리딘-4-일)메탄아민 히드로클로라이드 (343 mg, 1.19 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (462 mg, 3.57 mmol) 의 용액을 90℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 생성 고체를 여과에 의해 수합하고, 에탄올로 세정하였다. 수득된 미정제 분말을 에탄올로부터 재결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (135 mg, 35%).
용융점 : 187-189℃
실시예
20
6-시아노-4-옥소-N-[(2-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)에틸]옥시}피리딘-4-일)메틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
에틸 4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸린카르복실레이트 대신에 참조예 51 에서 수득된 에틸 6-시아노-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트를 사용하여 실시예 19 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (21.9 mg, 6%).
용융점 : 225-230℃
실시예
21
5-메틸-4-옥소-N-[(2-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)에틸]옥시}피리딘-4-일)메틸]-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
단계 1
에틸 4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸린카르복실레이트 대신에 US4054656 에서 기술된 방법에 따라 수득된 에틸 5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트를 사용하고, 1-(2-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)에틸]옥시}피리딘-4-일)메탄아민 히드로클로라이드 대신에 참조예 20 에서 수득된 1-{2-[(2-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}에틸)옥시]피리딘-4-일}메탄아민을 사용하여 실시예 19 와 유사한 방법에 의해, 5-메틸-4-옥소-N-({2-[(2-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}에틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드를 백색 분말로서 수득하였다 (85 mg, 20%).
단계 2
디클로로메탄 (10 mL) 중의, 5-메틸-4-옥소-N-({2-[(2-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}에틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드 (395.0 mg, 0.576 mmol), 트리에틸실란 (0.097 mL, 0.605 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (3.0 mL) 의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트-IPE 로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (53.6 mg, 21%).
용융점 : 163-165℃
실시예
22
4-옥소-N-[(2-{[3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로필]옥시}피리딘-4-일)메틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
에탄올 (3 mL) 중의, [Journal of Organic Chemistry (1978), 43(23), 4485-7] 등에서 기술된 방법에 따라 수득된 에틸 4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸린카르복실레이트 (25.0 mg, 0.11 mmol), 참조예 28 에서 수득된 1-[2-({3-[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로필}옥시)피리딘-4-일]메탄아민 (28.0 mg, 0.069 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (159 mg, 1.20 mmol) 의 현탁액을 80℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 생성 고체를 여과에 의해 수합하고, 에탄올로 세정하였다. 4 N 염산 및 에틸 아세테이트를 미정제 결정에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 상기 혼합물에 첨가하고, 수성층을 포화 수성 탄산수소나트륨으로 약하게 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득된 미정제 결정을 에탄올로부터 재결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (28.0 mg, 60%).
용융점 : 209-212℃
실시예
23
6-시아노-4-옥소-N-[(2-{[3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로필]옥시}피리딘-4-일)메틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
에틸 4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸린카르복실레이트 대신에 참조예 51 에서 수득된 에틸 6-시아노-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트를 사용하여 실시예 22 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (87.0 mg, 32%).
용융점 : 214-218℃
실시예
24
5-메틸-4-옥소-N-[(2-{[3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로필]옥시}피리딘-4-일)메틸]-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
에틸 4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸린카르복실레이트 대신에 US4054656 에서 기술된 방법에 따라 수득된 에틸 5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트를 사용하여 실시예 22 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (75.3 mg, 33%).
용융점 : 200-203℃
실시예
25
6-시아노-4-옥소-N-[(3-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에틸]옥시}페닐)메틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
에틸 4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸린카르복실레이트 대신에 참조예 51 에서 수득된 에틸 6-시아노-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트를 사용하고, 1-[2-({3-[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로필}옥시)피리딘-4-일]메 탄아민 대신에 참조예 32 에서 수득된 1-{3-[(2-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}에틸)옥시]페닐}메탄아민을 사용하여 실시예 22 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다 (31.7 mg, 12%).
용융점 : 184-189℃
실시예
26
5-메틸-4-옥소-N-[(3-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에틸]옥시}페닐)메틸]-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
에틸 4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸린카르복실레이트 대신에 US4054656 에서 기술된 방법에 따라 수득된 에틸 5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트를 사용하고, 1-[2-({3-[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로필}옥시)피리딘-4-일]메탄아민 대신에 참조예 32 에서 수득된 1-{3-[(2-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}에틸)옥시]페닐}메탄아민을 사용하여 실시예 22 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (126 mg, 79%).
용융점 : 225-227℃
실시예
27
4-옥소-5-(2-티에닐)-N-[(3-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에틸]옥시}페닐)메틸]-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
에틸 4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸린카르복실레이트 대신에 참조예 39 에서 수득된 에틸 4-옥소-5-(2-티에닐)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트를 사용하고, 1-[2-({3-[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로필}옥시)피리딘-4-일]메탄아민 대신에 참조예 32 에서 수득된 1-{3-[(2-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}에틸)옥시]페닐}메탄아민을 사용하여 실시예 22 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (149 mg, 46%).
용융점 : 162-164℃
실시예
28
5-푸란-2-일-4-옥소-N-[(3-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에틸]옥시}페닐)메틸]-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
에틸 4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸린카르복실레이트 대신에 참조예 40 에서 수득된 에틸 5-푸란-2-일-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트를 사용하고, 1-[2-({3-[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로필}옥시)피리딘-4-일]메탄아민 대신에 참조예 32 에서 수득된 1-{3-[(2-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}에틸)옥시]페닐}메탄아민을 사용하여 실시예 22 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (23.0 mg, 7%).
용융점 : 142-143℃
실시예
29
5-(시아노메틸)-4-옥소-N-[(3-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에틸]옥시}페닐)메틸]-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
에틸 4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸린카르복실레이트 대신에 참조예 61 에서 수득된 에틸 5-시아노메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트를 사용하고, 1-[2-({3-[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로필}옥시)피리딘-4-일]메탄아민 대신에 참조예 32 에서 수득된 1-{3-[(2-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}에틸)옥시]페닐}메탄아민을 사용하여 실시예 22 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (85.4 mg, 38%).
용융점 : 262-263℃
실시예
30
4-옥소-N-[(3-{[(1H-1,2,4-트리아졸-3-일메틸)옥시]메틸}페닐)메틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
1-[2-({3-[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로필}옥시)피리딘-4-일]메탄아민 대신에 참조예 38 에서 수득된 1-{3-[({[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}옥시)메틸]페닐}메탄아민을 사용하여 실시예 22 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (66.0 mg, 18%).
용융점 : 194-197℃
실시예
31
6-시아노-4-옥소-N-[(3-{[(1H-1,2,4-트리아졸-3-일메틸)옥시]메틸}페닐)메틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
에틸 4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸린카르복실레이트 대신에 참조예 51 에서 수득된 에틸 6-시아노-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트를 사용하고, 1-[2-({3-[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로필}옥시)피리딘-4-일]메탄아민 대신에 참조예 38 에서 수득된 1-{3-[({[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}옥시)메틸]페닐}메탄아민을 사용하여 실시예 22 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (20 mg, 6%).
용융점 : 203-205℃
실시예
32
6-시아노-4-옥소-N-[(3-{[3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로파노일]아미노}페닐)메틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
단계 1
DMF (5 mL) 중의, 참조예 45 에서 수득된 N-[(3-아미노페닐)메틸]-6-시아노-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 (120 mg, 0.376 mmol), 참조예 25 에서 수득된 3-[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로판산 (152 mg, 0.396 mmol), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 (106 mg, 0.554 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (74.9 mg, 0.554 mmol) 의 용액을 40℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 생성 고체를 여과에 의해 수합하고, 물 및 IPE 로 세정하고, 건조시켜, 6-시아노-4-옥소-N-{[3-({3-[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로파노일}아미노)페닐]메틸}-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드를 백색 분말로서 수득하였다 (232.0 mg, 86%).
단계 2
디클로로메탄 (3 mL) 중의, 6-시아노-4-옥소-N-{[3-({3-[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로파노일}아미노)페닐]메틸}-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 (215 mg, 0.314 mmol), 트리에틸실란 (0.053 mL, 0.330 mmol) 및 트리 플루오로아세트산 (2 mL) 의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 IPE 로부터 결정화시켰다. 생성 분말을 에탄올로부터 재결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (98.6 mg, 71%).
용융점 : 298-301℃
실시예
33
5-메틸-4-옥소-N-[(3-{[3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로파노일]아미노}페닐)메틸]-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
N-[(3-아미노페닐)메틸]-6-시아노-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 대신에 참조예 48 에서 수득된 N-[(3-아미노페닐)메틸]-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드를 사용하여 실시예 32 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (63.0 mg, 43%).
용융점 : 248-250℃
실시예
34
6-시아노-4-옥소-N-[(3-{[(1H-1,2,4-트리아졸-3-일아세틸)아미노]메틸}페닐) 메틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
DMF (10 mL) 중의, 참조예 47 에서 수득된 N-{[3-(아미노메틸)페닐]메틸}-6-시아노-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 히드로클로라이드 (170 mg, 0.460 mmol), 참조예 15 에서 수득된 1H-1,2,4-트리아졸-3-일아세트산 (70.0 mg, 0.551 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.079 mL, 0.460 mmol), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 (106 mg, 0.550 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (74.0 mg, 0.550 mmol) 의 용액을 40℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 생성 고체를 여과에 의해 수합하고, 물 및 IPE 로 세정하고, 건조시켰다. 수득된 미정제 결정을 에틸 아세테이트-IPE 로부터 재결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (49.4 mg, 24%).
용융점 : 207-208℃
실시예
35
5-메틸-4-옥소-N-[(3-{[(1H-1,2,4-트리아졸-3-일아세틸)아미노]메틸}페닐)메틸]-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
N-{[3-(아미노메틸)페닐]메틸}-6-시아노-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 히드로클로라이드 대신에 참조예 50 에서 수득된 N-{[3-(아미노메틸)페닐]메틸}-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 34 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (151 mg, 53%).
용융점 : 251-253℃
실시예
36
6-시아노-4-옥소-N-[(3-{[(1H-1,2,4-트리아졸-3-일카르보닐)아미노]메틸}페닐)메틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
단계 1
1H-1,2,4-트리아졸-3-일아세트산 대신에 참조예 35 에서 수득된 1-(트리페닐 메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실산을 사용하여 실시예 34 와 유사한 방법에 의해, 6-시아노-4-옥소-N-({3-[({[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]카르보닐}아미노)메틸]페닐}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드를 백색 분말로서 수득하였다 (450 mg, 67%).
단계 2
디클로로메탄 (10 mL) 중의, 6-시아노-4-옥소-N-({3-[({[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]카르보닐}아미노)메틸]페닐}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 (420 mg, 0.626 mmol), 트리에틸실란 (0.105 mL, 0.657 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (3 mL) 의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 IPE 로부터 결정화시켰다. 수득된 분말을 에탄올에서 현탁시키고, 현탁액을 가열 하에 2 시간 동안 교반하여, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (113 mg, 42%).
용융점 : 218-219℃
실시예
37
5-메틸-4-옥소-N-[(3-{[(1H-1,2,4-트리아졸-3-일카르보닐)아미노]메틸}페닐) 메틸]-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
단계 1
N-{[3-(아미노메틸)페닐]메틸}-6-시아노-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 히드로클로라이드 대신에 참조예 50 에서 수득된 N-{[3-(아미노메틸)페닐]메틸}-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드 히드로클로라이드를 사용하고, 1H-1,2,4-트리아졸-3-일아세트산 대신에 참조예 35 에서 수득된 1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실산을 사용하여 실시예 34 와 유사한 방법에 의해, 5-메틸-4-옥소-N-({3-[({[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]카르보닐}아미노)메틸]페닐}메틸)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드를 백색 분말로서 수득하였다 (597 mg, 90%).
단계 2
디클로로메탄 (10 mL) 중의, 5-메틸-4-옥소-N-({3-[({[1-(트리페닐메틸)-1H- 1,2,4-트리아졸-3-일]카르보닐}아미노)메틸]페닐}메틸)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드 (565.0 mg, 0.849 mmol), 트리에틸실란 (0.142 mL, 0.891 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (3 mL) 의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 IPE 로부터 결정화시켰다. 수득된 분말을 에탄올에서 현탁시키고, 현탁액을 가열 하에 2 시간 동안 교반하여, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (359 mg, 99%).
용융점 : 290-291℃
실시예
38
6-시아노-4-옥소-N-({3-[(1H-1,2,4-트리아졸-3-일카르보닐)아미노]페닐}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
단계 1
3-[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로판산 대신에 참조예 35 에서 수득된 1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실산을 사용하여 실시예 32 의 단계 1 과 유사한 방법에 의해, 6-시아노-4-옥소-N-{[3-({[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]카르보닐}아미노)페닐]메틸}-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르 복사미드를 백색 분말로서 수득하였다 (627 mg, 95%).
단계 2
6-시아노-4-옥소-N-{[3-({3-[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로파노일}아미노)페닐]메틸}-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 대신에 6-시아노-4-옥소-N-{[3-({[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]카르보닐}아미노)페닐]메틸}-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드를 사용하여 실시예 32 의 단계 2 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (355 mg, 95%).
용융점 : 321-322℃
실시예
39
5-메틸-4-옥소-N-({3-[(1H-1,2,4-트리아졸-3-일카르보닐)아미노]페닐}메틸)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
단계 1
N-[(3-아미노페닐)메틸]-6-시아노-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 대신에 참조예 48 에서 수득된 N-[(3-아미노페닐)메틸]-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드를 사용하고, 3-[1-(트리페닐메틸)- 1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로판산 대신에 참조예 35 에서 수득된 1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실산을 사용하여 실시예 32 의 단계 1 과 유사한 방법에 의해, 5-메틸-4-옥소-N-{[3-({[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]카르보닐}아미노)페닐]메틸}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드를 백색 분말로서 수득하였다 (575 mg, 88%).
단계 2
6-시아노-4-옥소-N-{[3-({3-[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로파노일}아미노)페닐]메틸}-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 대신에 5-메틸-4-옥소-N-{[3-({[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]카르보닐}아미노)페닐]메틸}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드를 사용하여 실시예 32 의 단계 2 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (339 mg, 99%).
용융점 : 301-302℃
실시예
40
4-옥소-N-[(3-{[4-옥소-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일아미노)부틸]옥시}페닐)메틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
DMF (5 mL) 중의, 참조예 44 에서 수득된 4-{[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}부탄산 (100 mg, 0.262 mmol), 1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 (26.4 mg, 0.314 mmol), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 (60.3 mg, 0.314 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (42.5 mg, 0.314 mmol) 의 용액을 40℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성 고체를 여과에 의해 수합하고, 물 및 IPE 로 세정하고, 건조시켜, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (85.0 mg, 73%).
용융점 : 189-190℃
실시예
41
에틸 4-[({[4-옥소-2-({[(2-{[3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로필]옥시}피리딘-4-일)메틸]아미노}카르보닐)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메틸}옥시)메틸]벤조에이트
단계 1
에틸 4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸린카르복실레이트 대신에 참조예 62 에서 수득된 에틸 5-{[({4-[(에틸옥시)카르보닐]페닐}메틸)옥시]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트를 사용하여 실시예 22 와 유사한 방법에 의해, 에틸 4-{[({4-옥소-2-[({[2-({3-[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로필}옥시)피리딘-4-일]메틸}아미노)카르보닐]-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조에이트를 백색 분말로서 수득하였다 (701 mg, 86%).
단계 2
6-시아노-4-옥소-N-{[3-({3-[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로파노일}아미노)페닐]메틸}-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 대신에 에틸 4-{[({4-옥소-2-[({[2-({3-[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로필}옥시)피리딘-4-일]메틸}아미노)카르보닐]-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조에이트를 사용하여 실시예 32 의 단계 2 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (20.0 mg, 93%).
용융점 : 235-238℃
실시예
42
4-[({[4-옥소-2-({[(2-{[3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로필]옥시}피리딘-4-일)메틸]아미노}카르보닐)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메틸}옥시)메틸]벤조산
실시예 41 에서 수득된 에틸 4-[({[4-옥소-2-({[(2-{[3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로필]옥시}피리딘-4-일)메틸]아미노}카르보닐)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메틸}옥시)메틸]벤조에이트 (309 mg, 0.512 mmol), 4 N 수산화나트 륨 수용액 (0.64 mL, 2.6 mmol), THF (6 mL), 메탄올 (6 mL) 및 물 (6 mL) 의 혼합물을 100℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 1 N 염산 및 메탄올을 잔류물에 첨가하였다. 생성 결정을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (221 mg, 75%).
용융점 : 206-209℃
실시예
43
N-[(3-{[4-(히드록시아미노)-4-옥소부틸]옥시}페닐)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
THF (2 mL) 중의 참조예 44 에서 수득된 4-{[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}부탄산 (90.0 mg, 0.236 mmol) 의 용액에 DMF (0.02 mL) 및 옥살릴 클로라이드 (59.9 mg, 0.472 mmol) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 50% 히드록실아민 수용액 (0.5 mL), tert-부탄올 (0.5 mL) 및 THF (0.5 mL) 의 혼합액을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 제조 HPLC (GILSON 215LIQUD HANDLER, 322PUMP, UV/VIS-156, SHISEIDO CAPCELL PACK C-18 UG120 S-5 (20 mmφ x 50 mm), 이동상 : 증류수 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유)/아세토니트릴 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유), 구배 : 증류수/아세토니트릴 = 90/10 → 0/100, 시간 : 10 분, 유속 : 25 ㎖/분, 검출 파장 : 220 nm) 에 의해 정제하여, 황색 분말을 수득하였다. 수득된 분말을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다 (8.0 mg, 9%).
용융점 : 164-168℃
실시예
44
5,6-디플루오로-4-옥소-N-[(3-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에틸]옥시}페닐)메틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
단계 1
에탄올 (10 mL) 중의, 참조예 32 에서 수득된 1-{3-[(2-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}에틸)옥시]페닐}메탄아민 (300 mg, 1.18 mmol) 및 참조예 57 에서 수득된 에틸 5,6-디플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트 (562 mg, 1.18 mmol) 의 현탁액을 80℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 가열 여과해 내고, 여과물을 실온으로 냉각시켰다. 침전된 고 체를 유리 필터를 사용한 여과에 의해 수합하고, 수득된 고체를 디에틸 에테르로 세정하여, 5,6-디플루오로-4-옥소-N-({3-[(2-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}에틸)옥시]페닐}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드를 담황색 분말로서 수득하였다 (330 mg, 41%).
단계 2
디클로로메탄 (1 mL) 중의, 단계 1 에서 수득된 5,6-디플루오로-4-옥소-N-({3-[(2-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}에틸)옥시]페닐}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 (70 mg, 0.102 mmol) 의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.30 mL) 및 트리에틸실란 (0.020 mL, 0.123 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다 (38 mg, 84%).
용융점 : 205-207℃
실시예
45
6-플루오로-4-옥소-N-[(3-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에틸]옥시}페닐)메틸]-5-{[(3-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에틸]옥시}페닐)메틸]아미노}-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
에탄올 (10 mL) 중의, 참조예 32 에서 수득된 1-{3-[(2-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}에틸)옥시]페닐}메탄아민 (300 mg, 1.18 mmol) 및 참조예 57 에서 수득된 에틸 5,6-디플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트 (562 mg, 1.18 mmol) 의 현탁액을 80℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 가열 여과에 의해 수합하고, 수득된 고체를 디클로로메탄 (2 mL) 에서 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (0.52 mL) 및 트리에틸실란 (0.042 mL, 0.263 mmol) 을 실온에서 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 제조 HPLC (GILSON 215LIQUD HANDLER, 322PUMP, UV/VIS-156, SHISEIDO CAPCELL PACK C-18 UG120 S-5 (20 mmφ x 50 mm), 이동상 : 증류수 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유)/아세토니트릴 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유), 구배 : 증류수/아세토니트릴 = 90/10 → 0/100, 시간 : 10 분, 유속 : 25 ㎖/분, 검출 파장 : 220 nm) 에 의해 정제하고, 에탄올-디에틸 에테르로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다 (2 단계에서 36 mg, 5%).
용융점 : 195-197℃
실시예
46
4-(2-{[6-플루오로-4-옥소-2-({[(3-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에틸]옥시}페닐)메틸]아미노}카르보닐)-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)벤조산
DMA (4 mL) 중의, 실시예 44 의 단계 1 에서 수득된 5,6-디플루오로-4-옥소-N-({3-[(2-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}에틸)옥시]페닐}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 (150 mg, 0.219 mmol) 및 4-(2-히드록시에틸)벤조산 (40 mg, 0.241 mmol) 의 용액을 DMA (2 mL) 중의 60% 수소화나트륨의 현탁액 (오일 분산액, 0.031 mg, 0.767 mmol) 에 실온에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반한 다음, 80℃ 에서 가열 하에 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 놔둔 후, 물 (50 mL) 을 거기에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL x 2) 로 세정하였다. 수성층을 0.1 N 염산으로 중화시키고, 목적 화합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (80 mL). 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 디클로로메탄 (2 mL) 중의 잔류물의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.47 mL) 및 트리에틸실란 (0.037 mL, 0.235 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 제조 HPLC (GILSON 215LIQUD HANDLER, 322PUMP, UV/VIS-156, SHISEIDO CAPCELL PACK C-18 UG120 S-5 (20 mmφ x 50 mm), 이동상 : 증류수 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유)/아세토니트릴 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유), 구배 : 증류수/아세토니트릴 = 90/10 → 0/100, 시간 : 10 분, 유속 : 25 ㎖/분, 검출 파장 : 220 nm) 에 의해 정제하고, 에탄올-디에틸 에테르로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다 (2 단계에서 36 mg, 28%).
용융점 : 122-124℃
실시예
47
메틸 4-({2-[7-옥소-5-({[(3-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에틸]옥시}페닐)메틸]아미노}카르보닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일]에틸}옥시)벤조에이트
단계 1
참조예 32 에서 수득된 1-{3-[(2-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}에틸)옥시]페닐}메탄아민을 사용하고 참조예 63 에서 수득된 에틸 1-[2-({4-[(메틸옥시)카르보닐]페닐}옥시)에틸]-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3- d]피리미딘-5-카르복실레이트를 사용하여 실시예 44 의 단계 1 과 유사한 방법에 의해, 메틸 4-{[2-(7-옥소-5-{[({3-[(2-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}에틸)옥시]페닐}메틸)아미노]카르보닐}-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일)에틸]옥시}벤조에이트를 백색 분말로서 수득하였다 (316 mg, 75%).
단계 2
단계 1 에서 수득된 메틸 4-{[2-(7-옥소-5-{[({3-[(2-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}에틸)옥시]페닐}메틸)아미노]카르보닐}-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일)에틸]옥시}벤조에이트를 사용하여 실시예 44 의 단계 2 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (194 mg, 98%).
용융점 : 180-182℃
실시예
48
4-({2-[7-옥소-5-({[(3-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에틸]옥시}페닐)메틸]아미노}카르보닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일]에틸}옥시)벤조산
실시예 47 에서 수득된 메틸 4-({2-[7-옥소-5-({[(3-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에틸]옥시}페닐)메틸]아미노}카르보닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일]에틸}옥시)벤조에이트 (164 mg, 0.285 mmol), 4 N 수산화나트륨 수용액 (0.250 mL), THF (2 mL), 메탄올 (2 mL) 및 물 (2 mL) 의 용액을 90℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물 (20 mL) 로 희석시키고, 1 N 염산 (1.5 mL) 으로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수합하고, 물 (4 mL x 2) 및 메탄올 (4 mL) 로 세정하였다. 수득된 고체를 메탄올로부터 재결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (120 mg, 75%).
용융점 : 176-178℃
실시예
49
에틸 4-({[4-옥소-2-({3-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에톡시]벤질}카르바모일)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메톡시}메틸)벤조에이트
에틸 4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸린카르복실레이트 대신에 참조예 62 에서 수득된 에틸 5-{[({4-[(에틸옥시)카르보닐]페닐}메틸)옥시]메틸}-4-옥소-3,4-디히 드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트를 사용하고, 1-[2-({3-[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로필}옥시)피리딘-4-일]메탄아민 대신에 참조예 32 에서 수득된 1-{3-[(2-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}에틸)옥시]페닐}메탄아민을 사용하여 실시예 22 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (627.0 mg, 94%).
용융점 : 230-231℃
실시예
50
4-({[4-옥소-2-({3-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에톡시]벤질}카르바모일)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메톡시}메틸)벤조산
에틸 4-[({[4-옥소-2-({[(2-{[3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로필]옥시}피리딘-4-일)메틸]아미노}카르보닐)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메틸}옥시)메틸]벤조에이트 대신에 실시예 49 에서 수득된 에틸 4-({[4-옥소-2-({3-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에톡시]벤질}카르바모일)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메톡시}메틸)벤조에이트를 사용하여 실시예 42 와 유사한 방법에 의 해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (419.2 mg, 80%).
용융점 : 149-152℃
실시예
51
4-옥소-5-페닐-N-{3-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에톡시]벤질}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
참조예 64 에서 수득된 에틸 4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸린카르복실레이트 대신에 에틸 4-옥소-5-페닐-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트를 사용하고, 1-[2-({3-[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로필}옥시)피리딘-4-일]메탄아민 대신에 참조예 32 에서 수득된 1-{3-[(2-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}에틸)옥시]페닐}메탄아민을 사용하여 실시예 22 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (208.4 mg, 72%).
용융점 : 183-185℃
실시예
52
4-옥소-5-(3-티에닐)-N-{3-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에톡시]벤질}- 3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
에틸 4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸린카르복실레이트 대신에 참조예 65 에서 수득된 에틸 4-옥소-5-(3-티에닐)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트를 사용하고, 1-[2-({3-[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로필}옥시)피리딘-4-일]메탄아민 대신에 참조예 32 에서 수득된 1-{3-[(2-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}에틸)옥시]페닐}메탄아민을 사용하여 실시예 22 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (48.0 mg, 34%).
용융점 : 186-189℃
실시예
53
4-옥소-5-피리딘-4-일-N-{3-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에톡시]벤질}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
에틸 4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸린카르복실레이트 대신에 참조예 66 에서 수득된 에틸 4-옥소-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트를 사용하고, 1-[2-({3-[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로필}옥시)피리딘-4-일]메탄아민 대신에 참조예 32 에서 수득된 1-{3-[(2-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}에틸)옥시]페닐}메탄아민을 사용하여 실시예 22 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (142.0 mg, 59%).
용융점 : 233-236℃
실시예
54
4-옥소-5-피리딘-3-일-N-{3-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에톡시]벤질}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
에틸 4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸린카르복실레이트 대신에 참조예 67 에서 수득된 에틸 4-옥소-5-피리딘-3-일-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트를 사용하고, 1-[2-({3-[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로필}옥시)피리딘-4-일]메탄아민 대신에 참조예 32 에서 수득된 1-{3-[(2-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}에틸)옥시]페닐}메탄아민을 사용하여 실시예 22 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (41.1 mg, 17%).
용융점 : 191-195℃
실시예
55
5-이소프로필-4-옥소-N-{3-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에톡시]벤질}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
에틸 4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸린카르복실레이트 대신에 참조예 68 에서 수득된 에틸 5-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트를 사용하고, 1-[2-({3-[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로필}옥시)피리딘-4-일]메탄아민 대신에 참조예 32 에서 수득된 1-{3-[(2-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}에틸)옥시]페닐}메탄아민을 사용하여 실시예 22 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (161.3 mg, 65%).
용융점 : 220-221℃
실시예
56
5-(2-플루오로페닐)-4-옥소-N-{3-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에톡시]벤질}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
에틸 4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸린카르복실레이트 대신에 참조예 69 에서 수득된 에틸 5-(2-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트를 사용하고, 1-[2-({3-[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로필}옥시)피리딘-4-일]메탄아민 대신에 참조예 32 에서 수득된 1-{3-[(2-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}에틸)옥시]페닐}메탄아민을 사용하여 실시예 22 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (59.0 mg, 46%).
용융점 : 178-179℃
실시예
57
5-(2-클로로페닐)-4-옥소-N-{3-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에톡시]벤질}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
에틸 4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸린카르복실레이트 대신에 참조예 70 에서 수득된 에틸 5-(2-클로로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트를 사용하고, 1-[2-({3-[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로필}옥시)피리딘-4-일]메탄아민 대신에 참조예 64 에서 수득된 1-{3-[(2-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}에틸)옥시]페닐}메탄아민을 사용하여 실시예 22 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (68.2 mg, 44%).
용융점 : 169-171℃
실시예
58
5-(2-메톡시페닐)-4-옥소-N-{3-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에톡시]벤질}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
에틸 4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸린카르복실레이트 대신에 참조예 71 에서 수득된 에틸 5-(2-메톡시페닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트를 사용하고, 1-[2-({3-[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로필}옥시)피리딘-4-일]메탄아민 대신에 참조예 32 에서 수득된 1-{3-[(2-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}에틸)옥시]페닐}메탄아민을 사용하여 실시예 22 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (114.4 mg, 49%).
용융점 : 211-213℃
실시예
59
5-(3-플루오로페닐)-4-옥소-N-{3-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에톡시]벤질}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
에틸 4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸린카르복실레이트 대신에 참조예 72 에서 수득된 에틸 5-(3-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트를 사용하고, 1-[2-({3-[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로필}옥시)피리딘-4-일]메탄아민 대신에 참조예 32 에서 수득된 1-{3-[(2-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}에틸)옥시]페닐}메탄아민을 사용하여 실시예 22 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (131.0 mg, 55%).
용융점 : 158-161℃
실시예
60
5-(3-클로로페닐)-4-옥소-N-{3-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에톡시]벤질}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
에틸 4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸린카르복실레이트 대신에 참조예 73 에서 수득된 에틸 5-(3-클로로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트를 사용하고, 1-[2-({3-[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로필}옥시)피리딘-4-일]메탄아민 대신에 참조예 32 에서 수득된 1-{3-[(2-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}에틸)옥시]페닐}메탄아민을 사용하여 실시예 22 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (100.0 mg, 45%).
용융점 : 153-154℃
실시예
61
5-(3-메톡시페닐)-4-옥소-N-{3-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에톡시]벤질}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
에틸 4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸린카르복실레이트 대신에 참조예 74 에서 수득된 에틸 5-(3-메톡시페닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트를 사용하고, 1-[2-({3-[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로필}옥시)피리딘-4-일]메탄아민 대신에 참조예 32 에서 수득된 1-{3-[(2-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}에틸)옥시]페닐}메탄아민을 사용하여 실시예 22 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (117.5 mg, 50%).
용융점 : 163-165℃
실시예
62
5-(3-시아노페닐)-4-옥소-N-{3-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에톡시]벤질}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
에틸 4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸린카르복실레이트 대신에 참조예 75 에서 수득된 에틸 5-(3-시아노페닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트를 사용하고, 1-[2-({3-[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로필}옥시)피리딘-4-일]메탄아민 대신에 참조예 32 에서 수득된 1-{3-[(2-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}에틸)옥시]페닐}메탄아민을 사용하여 실시예 22 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (124.4 mg, 61%).
용융점 : 180-182℃
실시예
63
5-(3-메틸페닐)-4-옥소-N-{3-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에톡시]벤질}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
에틸 4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸린카르복실레이트 대신에 참조예 76 에서 수득된 에틸 5-(3-메틸페닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트를 사용하고, 1-[2-({3-[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로필}옥시)피리딘-4-일]메탄아민 대신에 참조예 32 에서 수득된 1-{3-[(2-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}에틸)옥시]페닐}메탄아민을 사용하여 실시예 22 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (150.0 mg, 74%).
용융점 : 123-125℃
실시예
64
5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-N-{3-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에톡시]벤질}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
에틸 4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸린카르복실레이트 대신에 참조예 77 에서 수득된 에틸 5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트를 사용하고, 1-[2-({3-[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로필}옥시)피리딘-4-일]메탄아민 대신에 참조예 32 에서 수득된 1-{3-[(2-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}에틸)옥시]페닐}메탄아민을 사용하여 실시예 22 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (187.2 mg, 69%).
용융점 : 188-190℃
실시예
65
5-(4-클로로페닐)-4-옥소-N-{3-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에톡시]벤질}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
에틸 4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸린카르복실레이트 대신에 참조예 78 에서 수득된 에틸 5-(4-클로로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트를 사용하고, 1-[2-({3-[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로필}옥시)피리딘-4-일]메탄아민 대신에 참조예 32 에서 수득된 1-{3-[(2-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}에틸)옥시]페닐}메탄아민을 사용하여 실시예 22 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (180.0 mg, 80%).
용융점 : 160-164℃
실시예
66
5-(4-브로모페닐)-4-옥소-N-{3-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에톡시]벤질}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
에틸 4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸린카르복실레이트 대신에 참조예 79 에서 수득된 에틸 5-(4-브로모페닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트를 사용하고, 1-[2-({3-[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로필}옥시)피리딘-4-일]메탄아민 대신에 참조예 32 에서 수득된 1-{3-[(2-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}에틸)옥시]페닐}메탄아민을 사용하여 실시예 22 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (147.7 mg, 71%).
용융점 : 189-192℃
실시예
67
5-(4-메톡시페닐)-4-옥소-N-{3-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에톡시]벤질}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
에틸 4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸린카르복실레이트 대신에 참조예 80 에서 수득된 에틸 5-(4-메톡시페닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트를 사용하고, 1-[2-({3-[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로필}옥시)피리딘-4-일]메탄아민 대신에 참조예 32 에서 수득된 1-{3-[(2-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}에틸)옥시]페닐}메탄아민을 사용하여 실시예 22 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (123.6 mg, 50%).
용융점 : 93-98℃
실시예
68
5-(4-메틸페닐)-4-옥소-N-{3-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에톡시]벤질}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
에틸 4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸린카르복실레이트 대신에 참조예 81 에서 수득된 에틸 5-(4-메틸페닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트를 사용하고, 1-[2-({3-[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로필}옥시)피리딘-4-일]메탄아민 대신에 참조예 32 에서 수득된 1-{3-[(2-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}에틸)옥시]페닐}메탄아민을 사용하여 실시예 22 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (162.0 mg, 68%).
용융점 : 122-125℃
실시예
69
에틸 3-[4-옥소-2-({3-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에톡시]벤질}카르바모일)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]벤조에이트
에틸 4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸린카르복실레이트 대신에 참조예 82 에서 수득된 에틸 5-[3-(에톡시카르보닐)페닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트를 사용하고, 1-[2-({3-[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로필}옥시)피리딘-4-일]메탄아민 대신에 참조예 32 에서 수득된 1-{3-[(2-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}에틸)옥시]페닐}메탄아민을 사용하여 실시예 22 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (132.7 mg, 58%).
용융점 : 151-153℃
실시예
70
3-[4-옥소-2-({3-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에톡시]벤질}카르바모일)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]벤조산
에틸 4-[({[4-옥소-2-({[(2-{[3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로필]옥시}피리딘-4-일)메틸]아미노}카르보닐)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메틸}옥시)메틸]벤조에이트 대신에 참조예 69 에서 수득된 에틸 3-[4-옥소-2-({3-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에톡시]벤질}카르바모일)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]벤조에이트를 사용하여 실시예 42 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (80.0 mg, 73%).
용융점 : 230-232℃
실시예
71
4-옥소-N-[(3-{[3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)프로필]옥시}페닐)메틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
아세토니트릴 (6 mL) 중의, 참조예 86 에서 수득된 4-옥소-N-({3-[(3-{[1- (트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}프로필)옥시]페닐}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 (0.285 g, 0.430 mmol) 의 현탁액에 트리플루오로아세트산 (1.27 mL) 및 트리에틸실란 (0.082 mL, 0.516 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르-EtOH 로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (0.173 g, 96%).
용융점 : 190-192℃
실시예
72
5-(3-클로로페닐)-4-옥소-N-[(3-{[3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)프로필]옥시}페닐)메틸]-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
참조예 87 에서 수득된 5-(3-클로로페닐)-4-옥소-N-({3-[(3-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}프로필)옥시]페닐}메틸)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드를 사용하여 실시예 71 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (0.200 g, 97%).
용융점 : 167-169℃
실시예
73
5-(3-플루오로페닐)-4-옥소-N-[(3-{[3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)프로필]옥시}페닐)메틸]-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
참조예 88 에서 수득된 5-(3-플루오로페닐)-4-옥소-N-({3-[(3-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}프로필)옥시]페닐}메틸)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드를 사용하여 실시예 71 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다 (0.155 g, 95%).
용융점 : 130-132℃
실시예
74
5-(2-클로로페닐)-4-옥소-N-[(3-{[3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)프로필]옥시}페닐)메틸]-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
참조예 89 에서 수득된 5-(2-클로로페닐)-4-옥소-N-({3-[(3-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}프로필)옥시]페닐}메틸)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드를 사용하여 실시예 71 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다 (0.165 g, 96%).
용융점 : 165-167℃
실시예
75
5-(2-플루오로페닐)-4-옥소-N-[(3-{[3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)프로필]옥시}페닐)메틸]-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
참조예 90 에서 수득된 5-(2-플루오로페닐)-4-옥소-N-({3-[(3-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}프로필)옥시]페닐}메틸)-3,4-디히드로티에노[ 2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드를 사용하여 실시예 71 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다 (0.145 g, 97%).
용융점 : 159-161℃
실시예
76
5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-N-[(3-{[3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)프로필]옥시}페닐)메틸]-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
참조예 91 에서 수득된 5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-N-({3-[(3-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}프로필)옥시]페닐}메틸)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드를 사용하여 실시예 71 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (0.172 g, 97%).
용융점 : 186-188℃
실시예
77
N-{[3'-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)비페닐-4-일]술포닐}발린
THF (3 mL)-메탄올 (3 mL)-물 (3 mL) 중의 메틸 N-{[3'-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)비페닐-4-일]술포닐}발리네이트 (0.250 g, 0.456 mmol) 의 현탁액에 4 N 수산화나트륨 수용액 (0.399 mL, 1.60 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 15 시간 동안 가열 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 놔두고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물로 희석시켰다. 혼합물을 1 N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증류시키고, 잔류물을 메탄올로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (0.202 g, 83%).
용융점 : 141-143℃
실시예
78
N-({4'-[({1-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)술포닐]비페닐-3-일}메틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
DMF (5 mL) 중의, 실시예 77 에서 수득된 N-{[3'-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)비페닐-4-일]술포닐}발린 (0.080 g, 0.150 mmol), O-(트리메틸실릴)히드록실아민 (0.055 mL, 0.449 mmol), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.086 g, 0.449 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (0.061 g, 0.449 mmol) 의 현탁액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 0.05 N 염산, 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 메탄올-디에틸 에테르로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (0.058 g, 71%).
용융점 : 153-155℃
실시예
79
N-{[3'-({[(5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)카르보닐]아미노}메틸)비페닐-4-일]술포닐}발린
참조예 96 에서 수득된 메틸 N-{[3'-({[(5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)카르보닐]아미노}메틸)비페닐-4-일]술포닐}발리네이트를 사용하여 실시예 77 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다 (0.133 g, 52%).
용융점 : 154-156℃
실시예
80
N-({4'-[({1-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)술포닐]비페닐-3-일}메틸)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
실시예 79 에서 수득된 N-{[3'-({[(5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)카르보닐]아미노}메틸)비페닐-4-일]술포닐}발린을 사용하여 실시 예 78 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다 (0.046 g, 61%).
용융점 : 162-164℃
실시예
81
1-[(3-{[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}프로필)술포닐]피페리딘-2-카복실산
참조예 100 에서 수득된 에틸 1-[(3-{[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}프로필)술포닐]피페리딘-2-카르복실레이트를 사용하여 실시예 77 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (0.332 g, 97%).
용융점 : 204-206℃
실시예
82
N-[(3-{[3-({2-[(히드록시아미노)카르보닐]피페리딘-1-일}술포닐)프로필]옥시}페닐)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
실시예 81 에서 수득된 1-[(3-{[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}프로필)술포닐]피페리딘-2-카복실산을 사용하여 실시예 78 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (0.120 g, 78%).
용융점 : 106-108℃
실시예
83
1-[(3-{[3-({[(5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}프로필)술포닐]피페리딘-2-카복실산
참조예 101 에서 수득된 에틸 1-[(3-{[3-({[(5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}프로필)술포닐]피페리딘-2-카르복실레이트를 사용하여 실시예 77 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다 (0.170 g, 66%).
용융점 : 209-211℃
실시예
84
N-{[4'-({2-[포르밀(히드록시)아미노]-3-메틸부틸}술포닐)비페닐-3-일]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
포름산 (0.217 mL) 에 아세트산 무수물 (0.054 mL, 0.576 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 THF (20 mL) 중의, 참조예 107 에서 수득된 N-[(4'-{[2-(히드록시아미노)-3-메틸부틸]술포닐}비페닐-3-일)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 (0.285 g, 0.430 mmol) 및 포름산 (2 mL) 의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 제조 HPLC (GILSON 215LIQUD HANDLER, 322PUMP, UV/VIS-156, SHISEIDO CAPCELL PACK C-18 UG120 S-5 (20 mmφ x 50 mm), 이동상 : 증류수 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유)/아세토니트릴 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유), 구배 : 증류수/아세토니트릴 = 90/10 → 0/100, 시간 : 10 분, 유속 : 25 ㎖/분, 검출 파장 : 220 nm) 에 의해 정제하고, EtOH-에틸 아세테이트-디에틸 에테르로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다 (0.077 g, 37%).
용융점 : 153-155℃
실시예
85
N-{[4'-({2-[아세틸(히드록시)아미노]-3-메틸부틸}술포닐)비페닐-3-일]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
THF (20 mL) 중의, 참조예 107 에서 수득된 N-[(4'-{[2-(히드록시아미노)-3-메틸부틸]술포닐}비페닐-3-일)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 (0.100 g, 0.192 mmol) 및 아세트산 (2 mL) 의 현탁액에 아세트산 무수물 (0.018 mL, 0.192 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOH-에틸 아세테이트-디에틸 에테르-헥산으로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (0.085 g, 79%).
용융점 : 167-169℃
실시예
86
N-{[4'-({2-[(아미노카르보닐)(히드록시)아미노]-3-메틸부틸}술포닐)비페닐-3-일]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
THF (10 mL) 중의, 참조예 107 에서 수득된 N-[(4'-{[2-(히드록시아미노)-3-메틸부틸]술포닐}비페닐-3-일)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 (0.050 g, 0.096 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.017 mL, 0.096 mmol) 의 현탁액을 THF (2 mL) 중의 트리포스겐 (0.0094 g, 0.032 mmol) 의 현탁액에 0℃ 에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 28% 수성 암모니아 (0.065 mL, 0.960 mmol) 를 거기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOH-물로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (0.045 g, 83%).
용융점 : 193-195℃
실시예
87
4-옥소-N-{[4'-({[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]술포닐}메틸)비페닐-3-일]메틸}-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
EtOH (3 mL)-DMA (3 mL) 중의, 참조예 111 에서 수득된 5-[({[3'-(아미노메틸)비페닐-4-일]메틸}술포닐)메틸]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (0.060 g, 0.167 mmol), [Journal of Organic Chemistry (1978), 43(23), 4485-7] 등에서 기술된 방법에 따라 수득된 에틸 4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸린카르복실레이트 (0.024 g, 0.112 mmol)] 및 트리에틸아민 (0.389 mL, 1.12 mmol) 의 용액을 90℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 0.1 N 염산 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 EtOH-디에틸 에테르로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다 (0.032 g, 55%).
용융점 : 245-247℃
실시예
88
5-메틸-4-옥소-N-{[4'-({[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]술포닐}메틸)비페닐-3-일]메틸}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사 미드
참조예 111 에서 수득된 5-[({[3'-(아미노메틸)비페닐-4-일]메틸}술포닐)메틸]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 및 US4054656 등에서 기술된 방법에 따라 수득된 에틸 5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트를 사용하여 실시예 87 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다 (0.043 g, 34%).
용융점 : 273-275℃
실시예
89
5-(3-클로로페닐)-4-옥소-N-{[4'-({[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]술포닐}메틸)비페닐-3-일]메틸}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
참조예 111 에서 수득된 5-[({[3'-(아미노메틸)비페닐-4-일]메틸}술포닐)메틸]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 및 참조예 73 에서 수득된 에틸 5-(3-클로로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트를 사용하여 실시예 87 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다 (0.067 g, 45%).
용융점 : 276-278℃
실시예
90
N-[(3-{4-[(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)아세틸]피페라진-1-일}페닐)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
DMF (5 mL) 중의, 참조예 116 에서 수득된 4-옥소-N-[(3-피페라진-1-일페닐)메틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 디히드로클로라이드 (0.109 g, 0.250 mmol), (2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)아세트산 (0.047 g, 0.300 mmol), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.096 g, 0.500 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (0.068 g, 0.500 mmol) 의 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (0.139 mL, 1.00 mmol) 을 거기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 제조 HPLC (GILSON 215LIQUD HANDLER, 322PUMP, UV/VIS-156, SHISEIDO CAPCELL PACK C-18 UG120 S-5 (20 mmφ x 50 mm), 이동상 : 증류수 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유)/아세토니트릴 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유), 구배 : 증류수/아세토니트릴 = 90/10 → 0/100, 시간 : 10 분, 유속 : 25 ㎖/분, 검출 파장 : 220 nm) 에 의해 정제하고, 메탄올-디에틸 에테르로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다 (0.078 g, 62%).
용융점 : 280-282℃
실시예
91
4-옥소-N-[(3-{4-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아세틸]피페라진-1-일}페닐)메틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
참조예 116 에서 수득된 4-옥소-N-[(3-피페라진-1-일페닐)메틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 디히드로클로라이드 및 [Australian Journal of Chemistry, 1979, 32, 161-165] 등에서 기술된 방법에 따라 수득된 (5-옥소-4,5-디 히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아세트산을 사용하여 실시예 90 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다 (0.077 g, 63%).
용융점 : 311-313℃
실시예
92
4-옥소-N-[(3-{4-[(5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-3-일)아세틸]피페라진-1-일}페닐)메틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
참조예 116 에서 수득된 4-옥소-N-[(3-피페라진-1-일페닐)메틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 디히드로클로라이드 및 (5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-3-일)아세트산을 사용하여 실시예 90 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다 (0.040 g, 33%).
용융점 : 183-185℃
실시예
93
N-({3-[4-(1H-이미다졸-4-일아세틸)피페라진-1-일]페닐}메틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
참조예 116 에서 수득된 4-옥소-N-[(3-피페라진-1-일페닐)메틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 디히드로클로라이드 및 1H-이미다졸-4-일아세트산 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 90 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다 (0.093 g, 79%).
용융점 : 202-204℃
실시예
94
4-옥소-N-({3-[4-(1H-테트라졸-5-일아세틸)피페라진-1-일]페닐}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
참조예 116 에서 수득된 4-옥소-N-[(3-피페라진-1-일페닐)메틸]-3,4-디히드 로퀴나졸린-2-카르복사미드 디히드로클로라이드 및 1H-테트라졸-5-일아세트산을 사용하여 실시예 3 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다 (0.038 g, 32%).
용융점 : 163-165℃
실시예
95
4-[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]피페라진-1-카르보티오산 S-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)
니트로메탄 (10 mL) 중의, 참조예 116 에서 수득된 4-옥소-N-[(3-피페라진-1-일페닐)메틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 디히드로클로라이드 (0.100 g, 0.229 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.120 mL, 0.688 mmol) 의 현탁액을 니트로메탄 (2 mL) 중의 트리포스겐 (0.024 g, 0.080 mmol) 의 용액에 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 니트로메탄 (5 mL) 중의, 5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-티올 (0.061 g, 0.458 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.040 mL, 0.229 mmol) 의 현탁액을 상기 혼합물에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 다음, 50℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수합하고, 물, 디메틸 술폭시드-메탄올 (1:1(v/v)) 의 혼합 용액 및 메탄올로 세정하여, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (0.066 g, 55%).
용융점 : 212-214℃
실시예
96
N-{[4'-({5-[2-(에틸옥시)에틸]-2,4,6-트리옥소헥사히드로피리미딘-5-일}옥시)비페닐-3-일]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
DMF (5 mL) 중의, 참조예 119 에서 수득된 N-[(4'-히드록시비페닐-3-일)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 (0.100 g, 0.269 mmol), WO02/34726 등에서 기술된 방법에 따라 수득된 5-브로모-5-[2-(에틸옥시)에틸]피리미딘-2,4,6(1H,3H,5H)-트리온 (0.075 g, 0.269 mmol) 및 탄산칼륨 (0.186 g, 1.34 mmol) 의 현탁액을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트-IPE 로부터 결정화시 켜, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (0.078 g, 51%).
용융점 : 163-165℃
실시예
97
5-메틸-4-옥소-N-[3-(3-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로폭시)벤질]-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
EtOH (10 mL)-DMA (2 mL) 의 혼합 용매 중의, US4054656 에서 기술된 방법에 따라 수득된 에틸 5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (150 mg, 0.630 mmol), 참조예 121 에서 수득된 1-[3-(3-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로폭시)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (243.80 mg, 0.661 mmol) 및 트리에틸아민 (0.263 mL, 1.889 mmol) 의 용액을 90℃ 에서 3 일 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 에틸 아세테이트-THF 및 1 N 염산을 잔류물에 첨가하였다. 유기층을 1 N 염산 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 제조 HPLC (GILSON 215LIQUD HANDLER, 322PUMP, UV/VIS-156, SHISEIDO CAPCELL PACK C-18 UG120 S-5 (20 mmφ x 50 mm), 이동상 : 증류수 (0.1% 트리플루오로아세트산 함 유)/아세토니트릴 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유), 구배 : 증류수/아세토니트릴=95/5 → 0/100, 시간 : 10 분, 유속 : 25 ㎖/분, 검출 파장 : 220 nm) 에 의해 정제하고, EtOH 로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (83.8 mg, 25%).
용융점 : 170-172℃
실시예
98
4-[3-({[(5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페녹시]부탄산
에틸 4-[({[4-옥소-2-({[(2-{[3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로필]옥시}피리딘-4-일)메틸]아미노}카르보닐)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메틸}옥시)메틸]벤조에이트 대신에 참조예 122 에서 수득된 에틸 4-[3-({[(5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페녹시]부타노에이트를 사용하여 실시예 42 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (465.7 mg, 91%).
용융점 : 179-181℃
실시예
99
5-메틸-N-(3-{3-[(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]프로폭시}벤질)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
1-[3-(3-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로폭시)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 대신에 참조예 124 에서 수득된 1-(3-{3-[(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]프로폭시}페닐)메탄아민 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 97 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (31.2 mg, 11%).
용융점 : 170-171℃
실시예
100
N-{3-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로폭시]벤질}-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
1-[3-(3-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로폭시)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 대신에 참조예 126 에서 수득된 1-{3-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로폭시]페닐}메탄아민 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 97 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (186.6 mg, 68%).
용융점 : 222-225℃
실시예
101
5-메틸-4-옥소-N-{3-[3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시]벤질}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
1-[3-(3-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로폭시)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 대신에 참조예 128 에서 수득된 1-{3-[3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시]페닐}메탄아민 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 97 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (177.7 mg, 59%).
용융점 : 180-182℃
실시예
102
5-비페닐-4-일-4-옥소-N-{3-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에톡시]벤질}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
에틸 4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸린카르복실레이트 대신에 참조예 136 에서 수득된 에틸 5-비페닐-4-일-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트를 사용하고, 1-[2-({3-[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로필}옥시)피리딘-4-일]메탄아민 대신에 참조예 32 에서 수득된 1-{3-[(2-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}에틸)옥시]페닐}메탄아민을 사용하여 실시예 22 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (155.4 mg, 85%).
용융점 : 185-187℃
실시예
103
5-메틸-4-옥소-N-{3-[3-(1H-피라졸-1-일)프로폭시]벤질}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
1-[3-(3-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로폭시)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 대신에 참조예 130 에서 수득된 1-{3-[3-(1H-피라졸-1-일)프로폭시]페닐}메탄아민 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 97 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (163.0 mg, 61%).
용융점 : 162-163℃
실시예
104
5-메틸-4-옥소-N-(3-{3-[(5-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]프로폭시}벤질)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
1-[3-(3-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로폭시)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 대신에 참조예 132 에서 수득된 1-(3-{3-[(5-페닐- 1H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]프로폭시}페닐)메탄아민 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 97 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (42.0 mg, 13%).
용융점 : 119-121℃
실시예
105
5-메틸-4-옥소-N-({3'-[(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)메틸]비페닐-3-일}메틸)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
에틸 4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸린카르복실레이트 대신에 US4054656 에서 기술된 방법에 따라 수득된 에틸 5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트를 사용하고, 1-[2-({3-[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로필}옥시)피리딘-4-일]메탄아민 대신에 참조예 135 에서 수득된 1-(3'-{[(1-트리틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)옥시]메틸}비페닐-3-일)메탄아민을 사용하여 실시예 22 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (4.7 mg, 2%).
용융점 : 152-154℃
참조예
1
3-[(2-클로로에틸)옥시]벤조니트릴
에탄올 (100 mL) 중의 3-히드록시벤조니트릴 (5.00 g, 42.0 mmol), 1-브로모-2-클로로에탄 (9.00 g, 62.8 mmol) 및 수산화칼륨 (2.5 g, 44.6 mmol) 의 현탁액을 90℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 및 물로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득된 오일을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (2% - 50% 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (1.39 g, 18%).
참조예
2
3-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)에틸]옥시}벤조니트릴
에탄올 (50 mL) 중의, 참조예 1 에서 수득된 3-[(2-클로로에틸)옥시]벤조니트릴 (11.3 g, 62.3 mmol), 1H-1,2,4-트리아졸-3-티올 (6.00 g, 59.3 mmol) 및 트리에틸아민 (8.40 mL, 62.3 mmol) 의 용액을 80℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 물을 잔류물에 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (14.4 g, 98%).
참조예
3
1-(3-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)에틸]옥시}페닐)메탄아민
5 N 암모니아/메탄올 (300 mL) 중의, 참조예 2 에서 수득된 3-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)에틸]옥시}벤조니트릴 (9.00 g, 36.5 mmol) 및 라니-니켈 (Raney-nickel) (5.00 g) 의 용액을 수소 분위기 (1 atm) 하게 실온에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과해 내고, 여과물을 농축시켰다. 수득된 잔류물을 톨루엔으로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 담청색 분말로서 수득하였다 (6.45 g, 71%).
용융점 : 300℃ 이상
참조예
4
3-[(3-클로로프로필)옥시]벤조니트릴
에탄올(50 mL) 중의, 1-브로모-3-클로로프로판 (13.9 g, 88.1 mmol) 및 60% 수소화나트륨 (오일 분산액, 3.02 g, 126 mmol) 의 현탁액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 3-히드록시벤조니트릴 (10.0 g, 83.9 mmol) 을 0℃ 에서 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득된 오일을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (5% - 15% 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (14.2 g, 86%).
참조예
5
3-{[3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)프로필]옥시}벤조니트릴
3-[(2-클로로에틸)옥시]벤조니트릴 대신에 참조예 4 에서 수득된 3-[(3-클로로프로필)옥시]벤조니트릴을 사용하여 참조예 2 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (7.87 g, 100%).
참조예
6
3-[(3-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)옥시]벤조니트릴
[식 중, Tr 은 트리페닐메틸이고, 이는 본 명세서에서 다른 화학식에 있는 것과 동일함].
THF (50 mL) 중의, 참조예 5 에서 수득된 3-{[3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)프로필]옥시}벤조니트릴 (4.00 g, 15.4 mmol), 트리틸 클로라이드 (6.43 g, 23.0 mmol) 및 트리에틸아민 (2.33 g, 23.0 mmol) 의 용액을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 물을 잔류물에 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득된 오일을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (5% - 40% 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (3.52 g, 46%).
참조예
7
1-{3-[(3-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)옥시]페닐}메탄아민
THF (15 mL) 중의 참조예 6 에서 수득된 3-[(3-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)옥시]벤조니트릴 (2.00 g, 3.98 mmol) 의 용액을 THF (45 mL) 중의 리튬 알루미늄 수소화물 (1.51 g, 39.8 mmol) 의 현탁액에 실온에서 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 소듐 수소술페이트 10 수화물 (5.13 g, 15.9 mmol) 을 반응 혼합물에 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과해 내고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 톨루엔 및 에탄올을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (1.91 g, 95%).
참조예
8
3-[(4-클로로부틸)옥시]벤조니트릴
1-브로모-3-클로로프로판 대신에 1-브로모-4-클로로부탄을 사용하여 참조예 4 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (8.33 g, 95%).
참조예
9
3-{[4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)부틸]옥시}벤조니트릴
3-[(2-클로로에틸)옥시]벤조니트릴 대신에, 3-[(4-클로로부틸)옥시]벤조니트릴을 사용하여 참조예 2 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (7.25 g, 100%).
참조예
10
3-[(4-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}부틸)옥시]벤조니트릴
3-{[3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)프로필]옥시}벤조니트릴 대신에 참조예 9 에서 수득된 3-{[4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)부틸]옥시}벤조니트릴을 사용하여 참조예 6 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (10.7 g, 78%).
참조예
11
1-{3-[(4-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}부틸)옥시]페닐}메탄아민
3-[(3-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)옥시]벤조니트릴 대신에 참조예 10 에서 수득된 3-[(4-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}부틸)옥시]벤조니트릴을 사용하여 참조예 7 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (8.65 g, 86%).
참조예
12
에틸 3-[2-(아미노카르보티오일)히드라지노]-3-옥소프로파노에이트
피리딘 (100 mL) 중의 히드라진카르보티오아미드 (15.0 g, 165 mmol) 의 현탁액에 에틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트 (24.8 g, 165 mmol) 를 0℃ 에서 30 분에 걸쳐 적가하고, 반응 용액을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 메탄올을 잔류물에 첨가하였다. 생성 고체를 여과해 내고, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트, THF 및 포화 염화암모늄 수용액으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 이소프로필 에테르로부터 결정화시키고, 수득된 결정을 이소프로필 에테르로 세정하고, 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (14.2 g, 42%).
참조예
13
에틸 (5-머캅토-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아세테이트
에탄올 (200 mL) 중의 에틸 3-[2-(아미노카르보티오일)히드라지노]-3-옥소프로파노에이트 (14.0 g, 68.2 mmol) 및 소듐 에톡시드 (9.52 g, 140 mmol) 의 현탁액을 80℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 1 N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜, 표제 화합물을 오렌지색 분말로서 수득하였다 (12.2 g, 96%).
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d: 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.74 (2H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.0 Hz).
참조예
14
에틸 1H-1,2,4-트리아졸-3-일아세테이트
에탄올 (20 mL) 중의, 참조예 13 에서 수득된 에틸 (5-머캅토-1H-1,2,4-트리아졸-3-일) 아세테이트 (2.00 g, 10.7 mmol) 및 라니-니켈 (5.00 g) 의 현탁액을 80℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과해 내고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 중의 잔류물의 현탁액에 활성화된 탄소를 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 담녹색 분말로서 수득하였다 (900 mg, 54%).
참조예
15
1H-1,2,4-트리아졸-3-일아세트산
참조예 14 에서 수득된 에틸 1H-1,2,4-트리아졸-3-일아세테이트 (900 mg, 5.80 mmol), 4 N 수산화나트륨 수용액 (7.25 mL, 29.0 mmol), 물 (10 mL), 메탄올 (10 mL) 및 THF (10 mL) 의 혼합물을 100℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 1 N 염산으로 산성화시키고, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 에탄올을 잔류물에 첨가하고, 불용성 물질을 여과해 내고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔으로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (369 mg, 50%).
참조예
16
2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)에탄올
에탄올 (400 mL) 중의 1H-1,2,4-트리아졸-3-티올 (14.7 g, 145 mmol), 2-요오도에탄올 (25.0 g, 145 mmol) 및 트리에틸아민 (14.7 g, 145 mmol) 의 용액을 80 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물 및 1 N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득된 오일을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (10% - 100% 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (7.30 g, 35%).
참조예
17
2-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)에틸]옥시}피리딘-4-카르보니트릴
DMF (50 mL) 중의 참조예 16 에서 수득된 2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)에탄올 (7.34 g, 50.6 mmol) 의 용액을 DMF (50 mL) 중의 60% 수소화나트륨 (오일 분산액, 4.91 g, 123 mmol) 의 용액에 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 15 분 동안 교반한 다음, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. DMF (50 mL) 중의 2-클로로피리딘-4-카르보니트릴 (6.80 g, 49.1 mmol) 의 용액을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 15 분 동안 교반하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N 염산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층 을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (10% - 80% 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (4.01 g, 33%).
참조예
18
1-(2-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)에틸]옥시}피리딘-4-일)메탄아민 히드로클로라이드
7 N 암모니아/메탄올 (100 mL) 중의, 참조예 17 에서 수득된 2-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)에틸]옥시}피리딘-4-카르보니트릴 (3.80 g, 15.4 mmol) 및 라니-니켈 (19.0 g) 의 현탁액을 수소 분위기 (1 atm) 하에 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과해 내고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 2 N 염화수소/에탄올 용액 (20 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 고체를 에탄올에서 가열 하에 90℃ 에서 2 시간 동안 교반하여, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (1.27 g, 33%).
참조예
19
2-[(2-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}에틸)옥시]피리딘-4-카르보니트릴
THF (30 mL) 중의, 참조예 17 에서 수득된 2-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)에틸]옥시}피리딘-4-카르보니트릴 (3.40 g, 13.7 mmol), 트리틸 클로라이드 (5.73 g, 20.6 mmol) 및 트리에틸아민 (2.87 mL, 20.6 mmol) 의 용액을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득된 오일을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (20% - 40% 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 분말로서 수 득하였다 (5.37 g, 80%).
참조예
20
1-{2-[(2-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}에틸)옥시]피리딘-4-일}메탄아민
THF (40 mL) 중의, 참조예 19 에서 수득된 2-[(2-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}에틸)옥시]피리딘-4-카르보니트릴 (5.00 g, 10.2 mmol) 의 용액을 THF (60 mL) 중의 리튬 알루미늄 수소화물 (0.775 g, 20.4 mmol) 의 현탁액에 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, 물 및 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 불용성 물질을 여과해 내었다. 여과물을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득된 오일을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0 - 20% 메탄올/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (2.06 g, 41%).
참조예
21
에틸 3-(5-머캅토-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로파노에이트
단계 1
에틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트 대신에 에틸 4-클로로-4-옥소부타노에이트를 사용하여 참조예 12 와 유사한 방법에 의해, 에틸 4-[2-(아미노카르보티오일)히드라지노]-4-옥소부타노에이트를 백색 분말로서 수득하였다 (16.8 g, 35%).
단계 2
에탄올 (200 mL) 중의 에틸 4-[2-(아미노카르보티오일)히드라지노]-4-옥소부타노에이트 (16.8 g, 76.7 mmol) 및 소듐 에톡시드 (10.4 g, 153 mmol) 의 현탁액을 80℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 1 N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (14.0 g, 91%).
참조예
22
3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판산
참조예 21 에서 수득된 에틸 3-(5-머캅토-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로파노에이트 (650 mg, 3.23 mmol) 를 소듐 니트리트 (8.91 mg, 0.129 mmol), 질산 (3 mL) 및 물 (6 mL) 의 혼합 용액에 45℃ 이하로 유지하면서 서서히 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 15 시간 동안 교반하고, 포화 탄산나트륨 수용액으로 중화시켰다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 THF 로부터 결정화시키고, THF 로 세정하였다. 에탄올을 거기에 첨가하고, 불용성 물질을 여과해 내었다. 여과물을 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다 (454 mg, 99%).
참조예
23
에틸 3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로파노에이트
에탄올 (100 mL) 중의 참조예 22 에서 수득된 3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판산 (11.6 g, 3.54 mmol) 및 2 N 염화수소/에탄올 (100 mL) 의 현탁액을 90℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과해 내고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 수성층을 포화 탄산나트륨 수용액으로 중화시키고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜, 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다 (4.36 g, 33%).
참조예
24
에틸 3-[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로파노에이트
3-{[3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)프로필]옥시}벤조니트릴 대신에 참조예 23 에서 수득된 에틸 3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로파노에이트를 사용하여 참조예 6 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (773 mg, 32%).
참조예
25
3-[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로판산
에틸 1H-1,2,4-트리아졸-3-일아세테이트 대신에 참조예 24 에서 수득된 에틸 3-[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로파노에이트를 사용하여 참조예 15 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (175 mg, 85%).
참조예
26
3-[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로판-1-올
THF (5 mL) 중의 참조예 24 에서 수득된 에틸 3-[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로파노에이트 (700 mg, 1.70 mmol) 의 용액을 THF (5 mL) 중의 리튬 알루미늄 수소화물 (84.0 mg, 2.21 mmol) 의 현탁액에 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 5 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 물 및 1 N 수산화나트륨 수용액을 혼합물에 첨가하고, 불용성 물질을 여과해 내었다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0 - 80% 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (289 mg, 46%).
참조예
27
2-({3-[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로필}옥시)피리딘-4-카르보니트릴
2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)에탄올 대신에 참조예 26 에서 수득된 3-[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로판-1-올을 사용하여 참조예 17 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (314 mg, 88%).
참조예
28
1-[2-({3-[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로필}옥시)피리딘-4- 일]메탄아민
2-[(2-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}에틸)옥시]피리딘-4-카르보니트릴 대신에 참조예 27 에서 수득된 2-({3-[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로필}옥시)피리딘-4-카르보니트릴을 사용하여 참조예 20 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (67 mg, 27%).
참조예
29
에틸 [(3-시아노페닐)옥시]아세테이트
에틸 브로모아세테이트 (14.7 g, 88.1 mmol) 를 THF (50 mL) 중의 탄산칼륨 (12.8 g, 92.3 mmol) 및 3-히드록시벤조니트릴 (10.0 g, 83.9 mmol) 의 현탁액에 실온에서 적가하고, 혼합물을 50℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 염화암모늄 수용액으로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜, 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다 (17.5 g, 99%).
참조예
30
3-[(2-히드록시에틸)옥시]벤조니트릴
에탄올 (120 mL) 중의, 참조예 29 에서 수득된 에틸 [(3-시아노페닐)옥시]아세테이트 (8.00 g, 39.0 mmol) 및 소듐 보로수소화물 (1.47 g, 39.0 mmol) 의 현탁액을 50℃ 에서 15 시간 동안 교반하고, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (5.85 g, 92%).
참조예
31
3-[(2-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}에틸)옥시]벤조니트릴
THF (100 mL) 중의 참조예 30 에서 수득된 3-[(2-히드록시에틸)옥시]벤조니트릴 (19.2 g, 118 mmol) 의 용액을 THF (300 mL) 중의, 참조예 33 에서 수득된 3-니트로-1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸 (40.0 g, 112 mmol) 및 60% 수소화나트륨 (오일 분산액, 6.06 g, 151.52 mmol) 의 현탁액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0 - 30% 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (25.0 g, 46%).
참조예
32
1-{3-[(2-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}에틸)옥시]페닐}메탄아민
2-[(2-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}에틸)옥시]피리딘-4-카르보니트릴 대신에 참조예 31 에서 수득된 3-[(2-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}에틸)옥시]벤조니트릴을 사용하여 참조예 20 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (504 mg, 99%).
참조예
33
3-니트로-1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸
THF (50 mL) 중의, 3-니트로-1H-1,2,4-트리아졸 (1.00 g, 8.77 mmol), 트리틸 클로라이드 (4.89 g, 17.5 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (3.05 mL, 17.5 mmol) 의 용액을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (15 - 30% 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (2.90 g, 93%).
참조예
34
메틸 1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트
3-니트로-1H-1,2,4-트리아졸 대신에 메틸 1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트를 사용하여 참조예 33 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (17.0 g, 59%).
참조예
35
1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실산
에틸 1H-1,2,4-트리아졸-3-일아세테이트 대신에 참조예 34 에서 수득된 메틸 1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트를 사용하여 참조예 15 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (2.82 g, 98%).
참조예
36
[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메탄올
에틸 3-[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로파노에이트 대신에 참조예 34 에서 수득된 메틸 1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트를 사용하여 참조예 26 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (5.35 g, 58%).
참조예
37
3-[({[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}옥시)메틸]벤조니트릴
THF (100 mL) 중의, 참조예 36 에서 수득된 [1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메탄올 (3.00 g, 8.79 mmol), 3-(브로모메틸)벤조니트릴 (1.89 g, 9.67 mmol) 및 60% 수소화나트륨 (오일 분산액, 0.316 g, 13.2 mmol) 의 현탁액을 70℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (10 - 30% 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (3.50 g, 87%).
참조예
38
1-{3-[({[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}옥시)메틸]페닐}메탄아민
2-[(2-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}에틸)옥시]피리딘-4-카르보니트릴 대신에 참조예 37 에서 수득된 3-[({[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}옥시)메틸]벤조니트릴을 사용하여 참조예 20 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (1.96 g, 67%).
참조예
39
에틸 4-옥소-5-(2-티에닐)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트
에틸 5'-아미노-2,3'-비티오펜-4'-카르복실레이트 (3.00 g, 11.842 mmol) 를1 N 염화수소-아세트산 용액 (30 mL) 에 현탁시키고, 에틸 시아노포르메이트 (1.29 g, 13.026 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 가열 하에 90℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 놔두고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르에 현탁시키고, 불용성 물질을 여과에 의해 수합하고, 물로 세정하여, 표제 화합물을 갈색 분말로서 수득하였다 (3.21 g, 88%).
참조예
40
에틸 5-푸란-2-일-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트
에틸 5'-아미노-2,3'-비티오펜-4'-카르복실레이트 대신에 에틸 2-아미노-4-푸란-2-일티오펜-3-카르복실레이트를 사용하여 참조예 39 와 유사한 방법에 의해 , 표제 화합물을 갈색 분말로서 수득하였다 (2.85 g, 47%).
참조예
41
에틸 4-[(3-시아노페닐)옥시]부타노에이트
단계 1
디클로로메탄 (250 mL) 중의 4-브로모부탄산 (25.0 g, 150 mmol), DMF (5 방울) 및 옥살릴 클로라이드 (17.0 mL, 195.0 mmol) 의 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 디클로로메탄 (200 mL) 및 에탄올 (9.0 mL, 170 mmol) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 세정하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0 - 5% 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여, 에틸 4-브로모부타노에이트를 무색 오일로서 수득하였다 (24.5 g, 84%).
단계 2
DMF (200 mL) 중의 3-히드록시벤조니트릴 (5.00 g, 42.0 mmol) 및 60% 수소화나트륨 (오일 분산액, 2.01 g, 50.3 mmol) 의 현탁액을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 에틸 4-브로모부타노에이트 (9.82 g, 50.3 mmol) 를 거기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 놔두고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화 염화암모늄 수 용액으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0 - 10% 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (10.2 g, 100%).
참조예
42
에틸 4-{[3-(아미노메틸)페닐]옥시}부타노에이트 히드로클로라이드
참조예 41 에서 수득된 에틸 4-[(3-시아노페닐)옥시]부타노에이트 (8.50 g, 36.4 mmol), 10% 팔라듐 탄소 (50% 물 함유)(12.8 g), 포름산 (98 mL) 및 메탄올 (80 mL) 의 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 수소 분위기 (1 atm) 하에 교반하였다. 침전물을 여과해 내고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 4 N 염화수소/에틸 아세테이트 용액 (15.0 mL, 60.0 mmol) 을 수득된 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔으로부터 결정화시키고, 미정제 결정을 디에틸 에테르로부터 재결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득 하였다 (7.79 g, 78%).
참조예
43
에틸 4-{[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}부타노에이트
1-(3-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)에틸]옥시}페닐)메탄아민 대신에 참조예 42 에서 수득된 에틸 4-{[3-(아미노메틸)페닐]옥시}부타노에이트 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 1 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (807 mg, 86%).
참조예
44
4-{[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}부탄산
참조예 43 에서 수득된 에틸 4-{[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}부타노에이트 (525 mg, 1.28 mmol), 4 N 수산화나트륨 수용액 (1.6 mL), THF (10 mL), 메탄올 (10 mL) 및 물 (10 mL) 의 혼합물을 100℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 놔두고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 물 및 1 N 염산 (6.41 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 생성 침전물을 여과에 의해 수합하고, 물로 세정하고, 건조시켰다. 수득된 미정제 결정을 에탄올로부터 재결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (339 mg, 69%).
참조예
45
N-[(3-아미노페닐)메틸]-6-시아노-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
THF (15 mL) 중의, 참조예 51 에서 수득된 에틸 6-시아노-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트 (1.00 g, 4.11 mmol) 및 3-(아미노메틸)아닐린 (0.753 g, 6.17 mmol) 의 현탁액을 80℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, IPE 를 첨가하고, 불용성 물질을 여과해 내었다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 미정제 결정을 에틸 아세테이트-IPE 로부터 재결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (899 mg, 69%).
참조예
46
1,1-디메틸에틸 {[3-({[(6-시아노-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]메틸}카르바메이트
3-(아미노메틸)아닐린 대신에 1,1-디메틸에틸 {[3-(아미노메틸)페닐]메틸}카르바메이트를 사용하여 참조예 45 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (2.36 g, 88%).
참조예
47
N-{[3-(아미노메틸)페닐]메틸}-6-시아노-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 히드로클로라이드
에틸 아세테이트 (5 mL) 중의 참조예 46 에서 수득된 1,1-디메틸에틸 {[3-({[(6-시아노-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]메틸}카르바메이트 (2.14 g, 4.94 mmol) 의 현탁액에 4 N 염산/에틸 아세테이트 (60 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 톨루엔으로부터 결정화시켰다. 수득된 미정제 결정을 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 현탁액을 가열 하에 3 시간 동안 교반하여, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (1.86 g, 99%).
참조예
48
N-[(3-아미노페닐)메틸]-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
에틸 6-시아노-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트 대신에 US4054656 에서 기술된 방법에 따라 수득된 에틸 5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트를 사용하여 참조예 45 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다 (1.92 g, 97%).
참조예
49
1,1-디메틸에틸 {[3-({[(5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]메틸}카르바메이트
에틸 6-시아노-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트 대신에 US4054656 에서 기술된 방법에 따라 수득된 에틸 5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트를 사용하고, 3-(아미노메틸)아닐린 대신에 1,1-디메틸에틸 {[3-(아미노메틸)페닐]메틸}카르바메이트를 사용하여 참조예 45 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (2.11 g, 82%).
참조예
50
N-{[3-(아미노메틸)페닐]메틸}-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드 히드로클로라이드
1,1-디메틸에틸 {[3-({[(6-시아노-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]메틸}카르바메이트 대신에 참조예 49 에서 수득된 1,1-디메틸에틸 {[3-({[(5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]메틸}카르바메이트를 사용하여 참조예 47 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (1.39 g, 3.80 mmol).
참조예
51
에틸 6-시아노-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트
단계 1
THF (400 mL) 중의 5-요오도안트라닐릭산 (25.0 g, 95.0 mmol) 의 용액에 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트 (9.40 g, 31.7 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 가열 하에 60℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 2 N 수성 암모니아 (235 mL) 를 거기에 첨가하였다. 혼합물을 가열 하에 60℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르에서 현탁시키고, 불용성 물질을 여과에 의해 수합하여, 2-아미노-5-요오도벤즈아미드를 백색 분말로서 수득하였다 (15.9 g, 64%).
단계 2
THF (300 mL) 중의, 2-아미노-5-요오도벤즈아미드 (15.8 g, 60.3 mmol) 및 트리에틸아민 (7.32 g, 72.4 mmol) 의 용액에 에틸 클로로글리옥실레이트 (9.05 g, 66.3 mmol) 를 얼음-냉각 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전된 불용성 물질을 여과에 의해 수합하였다. 고체를 물로 세정하여, 에틸 ((2-(아미노카르보닐)-4-요오도페닐)아미노)(옥소)아세테이트를 백색 분말로서 수득하였다 (20.9 g, 96%).
단계 3
에탄올 (300 mL) 중의 에틸 ((2-(아미노카르보닐)-4-요오도페닐)아미노)(옥소)아세테이트 (20.9 g, 57.7 mmol) 의 현탁액에 소듐 에틸레이트 (20% 에탄올 용액, 21.6 g, 63.5 mmol) 를 얼음-냉각 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.3 N 염산 (600 mL) 에 얼음-냉각 하에 붓고, 침전된 불용성 물질을 여과에 의해 수합하였다. 여과된 침전물 (cake) 을 물 및 에탄올로 세정하여, 에틸 6-요오도-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트를 선홍색 분말로서 수득하였다 (17.0 g, 86%).
단계 4
DMF (10 mL) 중의, 에틸 6-요오도-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실 레이트 (2.00 g, 5.81 mmol), 아연 시아니드 (375 mg, 3.19 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (336 mg, 0.29 mmol) 의 현탁액을 80℃ 에서 5 시간 동안 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수합하고, 에틸 아세테이트, 디이소프로필 에테르 및 물로 세정하고, 오산화이인으로 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다 (965 mg, 68%).
참조예
52
에틸 6-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트
단계 1
THF (40 mL) 중의, 2-아미노-5-플루오로벤즈아미드 (2.00 g, 13.0 mmol) 및 트리에틸아민 (1.45 g, 14.3 mmol) 의 용액에 에틸 클로로글리옥실레이트 (1.95 g, 14.3 mmol) 를 얼음-냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였 다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올로 세정하여, 에틸 ((2-(아미노카르보닐)-4-플루오로페닐)아미노)(옥소)아세테이트를 백색 분말로서 수득하였다 (2.88 g, 87%).
단계 2
에탄올 (30 mL) 중 에틸 ((2-(아미노카르보닐)-4-플루오로페닐)아미노)(옥소)아세테이트 (1.50 g, 5.90 mmol) 의 현탁액에 소듐 에틸레이트 (20% 에탄올 용액, 2.40 g, 7.08 mmol) 를 얼음-냉각 하에 적가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 pH 를 1 N 염산으로 pH 3-4 로 조정하고, 침전된 불용성 물질을 여과에 의해 수합하였다. 여과된 침전물을 물 및 에탄올로 세정하여, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (1.05 g, 75%).
참조예
53
에틸 6-(메틸옥시)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트
[식 중, Me 는 메틸이고, 이는 본 명세서의 다른 화학식에서도 동일함].
단계 1
THF (150 mL) 중의, 5-메톡시-2-니트로벤조산 (18.0 g, 91.3 mmol) 및 DMF (0.1 mL) 의 용액에 옥살릴 클로라이드 (12.7 g, 100 mmol) 를 얼음-냉각 하에 적가하고, 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 얼음-냉각 하에 수성 암모니아 (7% 수용액, 200 mL) 에 적가하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켜 THF 를 증발시키고, 침전된 불용성 물질을 여과에 의해 수합하였다. 여과된 침전물을 물로 세정하여, 5-메톡시-2-니트로벤즈아미드를 담황색 분말로서 수득하였다 (10.0 g, 56%).
단계 2
메탄올 (250 mL) 중 5-메톡시-2-니트로벤즈아미드 (9.70 g, 49.4 mmol) 의 용액에 10% 팔라듐 탄소 (2.00 g) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 (1 atm) 하에 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과해 내고, 여과물을 농축시켜, 2-아미노-5-메톡시벤즈아미드를 담황색 분말로서 수득하였다 (8.20 g, 99%).
단계 3
THF (40 mL) 중의, 2-아미노-5-메톡시벤즈아미드 (1.50 g, 9.03 mmol) 및 트리에틸아민 (1.00 g, 9.93 mmol) 의 용액에 에틸 클로로글리옥실레이트 (1.36 g, 9.93 mmol) 를 얼음-냉각 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전된 불용성 물질을 여과에 의해 수합하 였다. 여과된 침전물을 물 및 에탄올로 세정하여, 에틸 ((2-(아미노카르보닐)-4-메톡시페닐)아미노)(옥소)아세테이트를 담황색 분말로서 수득하였다 (2.42 g, 100%).
단계 4
에탄올 (30 mL) 중 에틸 ((2-(아미노카르보닐)-4-메톡시페닐)아미노)(옥소)아세테이트 (1.50 g, 5.63 mmol) 의 현탁액에 소듐 에틸레이트 (20% 에탄올 용액, 2.30 g, 6.76 mmol) 를 얼음-냉각 하에 적가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 pH 를 1 N 염산으로 pH 3-4 로 조정하고, 침전된 불용성 물질을 여과에 의해 수합하였다. 여과된 침전물을 물 및 에탄올로 세정하여, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (1.04 g, 74%).
참조예
54
에틸 6-클로로-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸린카르복실레이트
2-아미노-5-클로로벤즈아미드 (2.387 g) 및 디에틸 옥살레이트를 175℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각되도록 놔두고, 수득된 미정제 결정을 뜨거운 에탄올로 세정하여, 표제 화합물을 수득하였다 (2.051 g, 58%).
용융점 : 249-251℃
참조예
55
에틸 6-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트
단계 1
THF (150 mL) 중의, 5-메틸-2-니트로벤조산 (17.0 g, 93.8 mmol) 및 DMF (0.1 mL) 의 용액에 옥살릴 클로라이드 (13.1 g, 103 mmol) 를 얼음-냉각 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 얼음-냉각 하에 수성 암모니아 (8% 수용액, 210 mL) 에 적가하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켜 THF 를 증발시키고, 침전된 불용성 물질을 여과에 의해 수합하였다. 여과된 침전물을 물로 세정하여, 5-메틸-2-니트로벤즈아미드를 담황색 분말로서 수득하였다 (15.3 g, 90%).
단계 2
메탄올 (300 mL) 중 5-메틸-2-니트로벤즈아미드 (15.0 g, 83.3 mmol) 의 용액에 10% 팔라듐 탄소 (2.50 g) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 (1 atm) 하에 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과해 내고, 여과물을 농축시켜, 2-아미노-5-메틸벤즈아미드를 백색 분말로서 수득하였다 (12.4 g, 99%).
단계 3
THF (200 mL) 중의 2-아미노-5-메틸벤즈아미드 (5.80 g, 38.6 mmol) 및 트리에틸아민 (4.69 g, 46.3 mmol) 의 용액에 에틸 클로로글리옥실레이트 (5.80 g, 42.5 mmol) 를 얼음-냉각 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올로 세정하여, 에틸 ((2-(아미노카르보닐)-4-메틸페닐)아미노)(옥소)아세태이트를 백색 분말로서 수득하였다 (9.83 g, 100%).
단계 4
에탄올 (100 mL) 중 에틸 ((2-(아미노카르보닐)-4-메틸페닐)아미노)(옥소)아세테이트 (4.90 g, 19.6 mmol)) 의 현탁액에 소듐 에틸레이트 (20% 에탄올 용액, 7.33 g, 21.5 mmol) 를 얼음-냉각 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.25 N 염산 (200 mL) 에 얼음-냉각 하에 붓고, 침전된 불용성 물질을 여과에 의해 수합하였다. 여과된 침전물을 물 및 에탄올로 세정하여, 표제 화합물을 연한-오렌지색 분말로서 수득하였다 (2.90 g, 64%).
참조예
56
에틸 6-아미노-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸린카르복실레이트
단계 1
2-아미노-5-니트로벤조니트릴 (25.4 g) 및 황산 (70 mL) 의 혼합물을 130℃ 에서 40 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 서서히 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수합하고, 물, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세정하여, 2-아미노-5-니트로벤즈아미드를 수득하였다 (24.6 g).
단계 2
THF (100 mL) 중의, 2-아미노-5-니트로벤즈아미드 (18.1 g) 및 트리에틸아민 (15 mL) 의 용액에 THF (20 mL) 중의 에틸 클로로글리옥실레이트 (14.4 g) 의 용액을 얼음-냉각 하에 적가하고, 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 1 N 염산을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 세정하고, 건조시키고, 농축 시켰다. 수득된 미정제 결정을 디이소프로필 에테르로 세정하여, 에틸 {[2-(아미노카르보닐)-4-니트로페닐]아미노}(옥소)아세테이트를 수득하였다 (8.1 g).
단계 3
THF (100 mL)-에탄올 (50 mL) 의 혼합 용매 중의 에틸 {[2-(아미노카르보닐)-4-니트로페닐]아미노}(옥소)아세테이트 (2.292 g) 의 용액에 10% 팔라듐 탄소 (405 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 8 시간 동안 촉매 환원시켰다. 촉매를 여과해 내고, 여과물을 농축시켰다. 수득된 미정제 결정을 디이소프로필 에테르로 세정하여, 에틸 {[4-아미노-2-(아미노카르보닐)페닐]아미노}(옥소)아세테이트를 수득하였다 (1.96 g, 96%).
단계 4
THF (60 mL)-에탄올 (30 mL) 의 혼합 용매 중의 에틸 {[4-아미노-2-(아미노카르보닐)페닐]아미노}(옥소)아세테이트 (1.96 g) 의 용액에 소듐 에틸레이트 (20% 에탄올 용액, 2.82 g) 를 적가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 10% 시트르산 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시키고, 수득된 미정제 결정을 디이소프로필 에테르로 세정하여, 표제 화합물을 수득하였다 (738 mg).
용융점 : 233-235℃
참조예
57
에틸 5,6-디플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트
단계 1
THF (50 mL) 중의, 문서 (Tetrahedron, 1992, 48, 7373) 에서 기술된 방법에 따라 합성된 tert-부틸 (3,4-디플루오로페닐)카르바메이트 (5.00 g, 21.8 mmol) 의 용액에 n-부틸리튬 (1.6 M 헥산 용액, 30 mL, 48.0 mmol) 을 -78℃ 에서 적가하고, 혼합물을 -78℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. THF (15 mL) 중의 에틸 클로로카르보네이트 (2.60 g, 24.0 mmol) 의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 -78℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액 (50 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 황색 오일을 수득하였다 (7.14 g). 수득된 오일을 에틸 아세테이트 (10 mL) 에 용해시키고, 4 N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (40 mL) 을 거기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 (20 mL) 를 반응 혼합물에 첨가하 고, 불용성 물질을 여과에 의해 수합하였다. 고체를 에탄올 및 에테르로 세정하여, 에틸 5,6-디플루오로안트라닐레이트 히드로클로라이드를 백색 분말로서 수득하였다 (2 단계에서 2.91 g, 70%).
단계 2
에틸 5,6-디플루오로안트라닐레이트 히드로클로라이드 (2.50 g, 10.5 mmol) 를 1 N 염화수소-아세트산 용액 (50 mL) 에 현탁시키고, 에틸 시아노포르메이트 (1.14 g, 11.6 mmol) 를 거기에 첨가하고, 혼합물을 가열 하에 80℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 놔두고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올에 현탁시키고, 불용성 물질을 여과에 의해 수합하여, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (2.18 g, 82%).
참조예
58
에틸 5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트
단계 1
THF (100 mL) 중의 6-메틸안트라닐릭산 (10.2 g, 67.5 mmol) 의 용액에 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트 (6.67 g, 22.5 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 가열 하에 50℃ 에서 15 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 6 N 수성 암모니아 (100 mL) 를 거기에 첨가하고, 혼합물을 가열 하에 60℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르에 현탁시키고, 불용성 물질을 여과에 의해 수합하여, 2-아미노-6-메틸벤즈아미드를 담황색 분말로서 수득하였다 (1.35 g, 13%).
단계 2
THF (30 mL) 중의, 2-아미노-6-메틸벤즈아미드 (1.28 g, 8.52 mmol) 및 트리에틸아민 (1.03 g, 10.2 mmol) 의 용액에 에틸 클로로글리옥실레이트 (1.28 g, 9.38 mmol) 를 얼음-냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르-에탄올에 현탁시키고, 불용성 물질을 여과에 의해 수합하여, 에틸 ((2-(아미노카르보닐)-3-메틸페닐)아미노)(옥소)아세테이트를 백색 분말로서 수득하였다 (1.85 g, 87%).
단계 3
에탄올 (15 mL) 중의 에틸 ((2-(아미노카르보닐)-3-메틸페닐)아미노)(옥소) 아세테이트 (760 mg, 3.04 mmol) 의 용액에 소듐 에틸레이트 (20% 에탄올 용액, 1.14 g, 3.34 mmol) 를 얼음-냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 1 N 염산 (5 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르-에탄올에 현탁시키고, 불용성 물질을 여과에 의해 수합하여, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (450 mg, 64%).
참조예
59
에틸 5-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트
단계 1
THF (50 mL) 중의, 2-아미노-6-플루오로벤즈아미드 (3.80 g, 24.7 mmol) 및 트리에틸아민 (2.99 g, 29.6 mmol) 의 용액에 에틸 클로로글리옥실레이트 (3.70 g, 27.1 mmol) 를 얼음-냉각 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분획하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올에 현탁시키고, 불용성 물질을 여과에 의해 수합하여, 에틸 ((2-(아미노카르보닐)-3-플루오로페닐)아미노)(옥소)아세태이트를 백색 분말로서 수득하였다 (4.95 g, 79%).
단계 2
에탄올 (50 mL) 중의 에틸 ((2-(아미노카르보닐)-3-플루오로페닐)아미노)(옥소)아세테이트 (2.45 g, 9.64 mmol) 의 현탁액에 소듐 에틸레이트 (20% 에탄올 용액, 3.61 g, 10.6 mmol) 를 얼음-냉각 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 1 N 염산 (20 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 불용성 물질을 여과에 의해 수합하였다. 고체를 물 및 디에틸 에테르로 세정하여, 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다 (1.29 g, 57%).
참조예
60
에틸 4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트
단계 1
에탄올 (100 mL) 중의 2,5-디히드록시-1,4-디티안 (11.8 g, 155 mmol), 시아노아세타미드 (17.0 g, 202 mmol) 및 트리에틸아민 (20 mL) 의 용액을 가열 하에 70℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 약 절반의 부피로 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 침전된 불용성 물질을 여과에 의해 수합하고, 고체를 물로 세정하여, 2-아미노-3-티오펜카르복사미드를 갈색 분말로서 수득하였다 (15.3 g, 69%).
단계 2
THF (200 mL) 중의, 2-아미노-3-티오펜카르복사미드 (5.00 g, 35.2 mmol) 및 트리에틸아민 (5.39 mL, 38.7 mmol) 의 용액에 에틸 클로로글리옥실레이트 (4.81 g, 35.2 mmol) 를 얼음-냉각 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분획하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올에 현탁시키고, 불용성 물질을 여과에 의해 수합하여, 에틸 (3-(아미노카르보닐)-2-티오펜아미노)(옥소)아세테이트를 담황색 분말로서 수득하였다 (8.32 g, 97%).
단계 3
크실렌 (50 mL) 중의 에틸 (3-(아미노카르보닐)-2-티오펜아미노)(옥소)아세테이트 (2.00 g, 8.26 mmol) 의 현탁액에 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (314 mg, 1.65 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 가열하였다. p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (200 mg, 1.05 mmol) 를 다시 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 8 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (67% 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다 (531 mg, 29%).
참조예
61
에틸 5-(시아노메틸)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트
단계 1
US4054656 에서 기술된 방법에 따라 수득된 에틸 5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (1.00 g, 4.20 mmol), N-브로모숙신이미드 (784 mg, 4.41 mmol), 2,2'-아조-비스-이소부티로니트릴 (68.9 mg, 0.420 mmol) 및 탄소 테트라클로라이드 (30 mL) 의 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 (x3) 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 수득된 미정제 결정을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜, 에틸 5-(브로모메틸)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (662 mg, 50%) 를 담황색 분말로서 수득하였다.
용융점 : 176℃
단계 2
DMF (10 mL) 중의 에틸 5-(브로모메틸)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피 리미딘-2-카르복실레이트 (2000 mg, 6.31 mmol) 의 혼합물에 소듐 시아니드 (649 mg, 13.2 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 담갈색 분말로서 수득하였다 (300 mg, 18%).
용융점 : 183℃
참조예
62
에틸 5-{[({4-[(에틸옥시)카르보닐]페닐}메틸)옥시]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트
단계 1
60% 수소화나트륨 (오일 분산액, 1.39 g, 36.4 mmol) 및 THF (43 mL) 의 혼합물에 THF (72 mL) 중의, 참조예 61 의 단계 1 에서 수득된 에틸 5-(브로모메틸)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (5.49 g, 17.3 mmol) 및 [J. Am. Chem. Soc. (2004), 126(23), 7186-7187] 등에 기술된 방법에 따라 수득된 에틸 4-(히드록시메틸)벤조에이트 (3.27 g, 18.2 mmol) 의 용액을 0℃ 에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 2 N 염산 (210 mL), 에틸 아세테이트 (70 mL) 및 드라이 아이스의 혼합물에 적가하였다. 적가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (700 mL) 에 첨가하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 디에틸 에테르를 잔류물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수합하였다. THF (58 mL) 중의, 수득된 고체의 용액에 옥살릴 클로라이드 (1.51 mL, 17.3 mmol) 및 DMF (1 방울) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. THF (30 mL), 에탄올 (30 mL) 및 피리딘 (3.50 mL, 43.3 mmol) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 디에틸 에테르 및 1 N 염산을 잔류물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수합하고, 1 N 염산 (x3), 물 (x4) 및 디에틸 에테르 (x3) 로 세정하고, 건조시켜, 담황색 분말을 수득하였다 (5.17 g). 수득된 고체 (3.52 g) 및 4 N 수산화나트륨 수용액 (10.6 mL, 42.3 mmol) 을 물 (45 mL), 메탄올 (45 mL) 및 THF (45 mL) 에 현탁시키고, 혼합물을 90℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 1 N 염산 (10.6 mL) 으로 산성화시키고, THF (1000 mL) 로 추출하였다. 유기층을 1 N 염산 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올-THF 의 혼합 용매로부터 결정화시켜, 5-({[(4-카르복시페닐)메틸]옥시}메틸)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카복실산을 담황색 분말로서 수득하였다 (2.88 g, 46%).
용융점 : 248℃
단계 2
5-({[(4-카르복시페닐)메틸]옥시}메틸)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카복실산 (2.88 g, 7.99 mmol) 및 THF (30 mL) 의 혼합물에 옥살릴 클로라이드 (4.60 mL, 52.7 mmol) 및 DMF (1 방울) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. THF (15 mL) 및 에탄올 (15 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 피리딘 (5.69 mL, 70.3 mmol) 을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 및 1 N 염산을 잔류물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수합하고, 1 N 염산 (x2), 물 (x4) 및 디에틸 에테르 (x1) 로 세정하였다. 수득된 미정제 결정을 THF-에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (1.87 g, 56%).
용융점 : 181℃
참조예
63
에틸 1-[2-({4-[(메틸옥시)카르보닐]페닐}옥시)에틸]-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트
단계 1
티오닐 클로라이드 (9.2 mL) 를 메탄올 (200 mL) 중의 4-니트로-1H-피라졸-3-카복실산 (19.77 g, 125.9 mmol) 의 용액에 0℃ 에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 건조시키고, 농축시켰다. 수득된 미정 제 결정을 디이소프로필 에테르로 세정하여, 메틸 4-니트로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (17.8 g, 82%) 를 수득하였다.
단계 2
메틸 4-니트로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (5.37 g, 31.4 mmol), 메틸 4-[(2-브로모에틸)옥시]벤조에이트 (8.15 g, 31.5 mmol) 및 탄산칼륨 (4.37 g, 31.6 mmol) 을 아세톤 (150 mL) 에 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각되도록 놔둔 후, 물 및 에틸 아세테이트/THF 의 혼합 용액과 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 고체를 헥산으로 세정하여, 메틸 1-[2-({4-[(메틸옥시)카르보닐]페닐}옥시)에틸]-4-니트로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 및 메틸 1-[2-({4-[(메틸옥시)카르보닐]페닐}옥시)에틸]-4-니트로-1H-피라졸-3-카르복실레이트의 혼합물 (7.42 g) 을 수득하였다.
단계 3
THF (200 mL)-메탄올 (100 mL) 의 혼합 용매 중의, 메틸 1-[2-({4-[(메틸옥시)카르보닐]페닐}옥시)에틸]-4-니트로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 및 메틸 1-[2-({4-[(메틸옥시)카르보닐]페닐}옥시)에틸]-4-니트로-1H-피라졸-3-카르복실레이트의 혼합물 (7.42 g) 의 용액에 10% 팔라듐 탄소 (1.17 g) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 (1 atm) 하에 실온에서 밤새 촉매 환원시켰다. 촉매를 여과해 내고, 여 과물을 농축시켰다. 침전된 메틸 4-아미노-1-[2-({4-[(메틸옥시)카르보닐]페닐}옥시)에틸]-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (3.62 g) 를 여과해 내고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 4-아미노-1-[2-({4-[(메틸옥시)카르보닐]페닐}옥시)에틸]-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (2.18 g) 를 수득하였다.
단계 4
메틸 4-아미노-1-[2-({4-[(메틸옥시)카르보닐]페닐}옥시)에틸]-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (2.18 g, 6.83 mmol) 및 에틸 시아노포르메이트 (811 mg, 8.18 mmol) 를 1 N 염화수소-아세트산 (40 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 가열 하에 90℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각되도록 놔둔 후, 디에틸 에테르를 첨가하고, 침전된 미정제 결정을 여과에 의해 수합하고, 디에틸 에테르로 세정하여, 표제 화합물을 수득하였다 (1.79 g).
용융점 : 194-196℃
참조예
64
에틸 4-옥소-5-페닐-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트
에틸 5'-아미노-2,3'-비티오펜-4'-카르복실레이트 대신에 메틸 2-아미노-4-페닐티오펜-3-카르복실레이트를 사용하여 참조예 39 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 갈색 분말로서 수득하였다 (5.73 g, 80%).
참조예
65
에틸 4-옥소-5-(3-티에닐)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트
단계 1
2-플루오로아세토페논 대신에 3-아세틸티오펜을 사용하여 참조예 69 의 단계 1 과 유사한 방법에 의해, 에틸 5-아미노-3,3'-비티오펜-4-카르복실레이트를 황색 분말로서 수득하였다 (3.30 g, 33%).
단계 2
에틸 5'-아미노-2,3'-비티오펜-4'-카르복실레이트 대신에 참조예 65 의 단계 1 에서 수득된 에틸 5-아미노-3,3'-비티오펜-4-카르복실레이트를 사용하여 참조예 39 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 녹색 분말로서 수득하였다 (2.02 g, 56%).
참조예
66
에틸 4-옥소-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트
단계 1
톨루엔 (40 mL) 중의, 4-아세틸피리딘 (5.00 g, 41.275 mmol), 에틸 시아노아세테이트 (4.67 mg, 41.275 mmol), 모르폴린 (3.60 g, 41.275 mmol) 및 황 (1.32 g, 41.275 mmol) 의 용액을 120℃ 에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하였다. 불용성 물질을 여과해 내고, 여과물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트=10/1 → 4/1) 에 의해 정제하여, 오렌지색 분말을 수득하였다. 수득된 고체를 조합하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜, 에틸 2-아미노-4-피리딘-4-일티오펜-3-카르복실레이트를 황색 분말로서 수득하였다 (4.00 g, 39%).
단계 2
에틸 5'-아미노-2,3'-비티오펜-4'-카르복실레이트 대신에 참조예 66 의 단계 1 에서 수득된 에틸 2-아미노-4-피리딘-4-일티오펜-3-카르복실레이트를 사용하여 참조예 39 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 오렌지색 분말로서 수득하였다 (3.08 g, 67%).
참조예
67
에틸 4-옥소-5-피리딘-3-일-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트
단계 1
4-아세틸피리딘 대신에 3-아세틸피리딘을 사용하여 참조예 66 의 단계 1 과 유사한 방법에 의해, 에틸 2-아미노-4-피리딘-3-일티오펜-3-카르복실레이트를 황색 분말로서 수득하였다 (1.95 g, 19%).
단계 2
에틸 5'-아미노-2,3'-비티오펜-4'-카르복실레이트 대신에 참조예 67 의 단계 1 에서 수득된 에틸 2-아미노-4-피리딘-3-일티오펜-3-카르복실레이트를 사용하여 참조예 39 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다 (1.09 g, 47%).
참조예
68
에틸 5-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트
에틸 5'-아미노-2,3'-비티오펜-4'-카르복실레이트 대신에 에틸 2-아미노-4-이소프로필티오펜-3-카르복실레이트를 사용하여 참조예 39 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다 (301.0 mg, 24%).
참조예
69
에틸 5-(2-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트
단계 1
톨루엔 (40 mL) 중의, 2-플루오로아세토페논 (5.00 g, 36.195 mmol), 에틸 시아노아세테이트 (4.09 mg, 36.195 mmol) 및 모르폴린 (3.15 g, 36.195 mmol) 의 용액을 120℃ 에서 10 시간 동안 교반하였다. 황 (1.16 g, 36.195 mmol) 및 EtOH (40 mL) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 10 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 10/1 → 4/1) 에 의해 정제하여, 에틸 2-아미노-4-(2-플루오로페닐)티오펜-3-카르복실레이트를 황색 분말로서 수득하였다 (2.52 g, 26%).
단계 2
에틸 5'-아미노-2,3'-비티오펜-4'-카르복실레이트 대신에 참조예 69 의 단계 1 에서 수득된 에틸 2-아미노-4-(2-플루오로페닐)티오펜-3-카르복실레이트를 사용하여 참조예 39 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다 (1.43 g, 60%).
참조예
70
에틸 5-(2-클로로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트
단계 1
4-아세틸피리딘 대신에 2-클로로아세토페논을 사용하여 참조예 66 의 단계 1 과 유사한 방법에 의해, 에틸 2-아미노-4-(2-클로로페닐)티오펜-3-카르복실레이트를 갈색 분말로서 수득하였다 (2.5 g, 27%).
단계 2
에틸 5'-아미노-2,3'-비티오펜-4'-카르복실레이트 대신에 참조예 70 의 단계 1 에서 수득된 에틸 2-아미노-4-(2-클로로페닐)티오펜-3-카르복실레이트를 사용하여 참조예 39 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다 (141.0 mg, 5%).
참조예
71
에틸 5-(2-메톡시페닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복 실레이트
단계 1
4-아세틸피리딘 대신에 2-메톡시아세토페논을 사용하여 참조예 66 의 단계 1 과 유사한 방법에 의해, 에틸 2-아미노-4-(2-메톡시페닐)티오펜-3-카르복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다 (3.28 g, 36%).
단계 2
에틸 5'-아미노-2,3'-비티오펜-4'-카르복실레이트 대신에 참조예 71 의 단계 1 에서 수득된 에틸 2-아미노-4-(2-메톡시페닐)티오펜-3-카르복실레이트를 사용하여 참조예 39 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 갈색 분말로서 수득하였다 (180.3 mg, 5%).
참조예
72
에틸 5-(3-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트
단계 1
4-아세틸피리딘 대신에 3-플루오로아세토페논을 사용하여 참조예 66 의 단계 1 과 유사한 방법에 의해, 에틸 2-아미노-4-(3-플루오로페닐)티오펜-3-카르복실레이트를 갈색 오일로서 수득하였다 (1.77 g, 18%).
단계 2
에틸 5'-아미노-2,3'-비티오펜-4'-카르복실레이트 대신에 참조예 72 의 단계 1 에서 수득된 에틸 2-아미노-4-(3-플루오로페닐)티오펜-3-카르복실레이트를 사용하여 참조예 39 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 갈색 분말로서 수득하였다 (180.3 mg, 5%).
참조예
73
에틸 5-(3-클로로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트
단계 1
4-아세틸피리딘 대신에 3-클로로아세토페논을 사용하여 참조예 66 의 단계 1 과 유사한 방법에 의해, 에틸 2-아미노-4-(3-클로로페닐)티오펜-3-카르복실레이트를 갈색 오일로서 수득하였다 (4.12 g, 51%).
단계 2
에틸 5'-아미노-2,3'-비티오펜-4'-카르복실레이트 대신에 참조예 73 의 단계 1 에서 수득된 에틸 2-아미노-4-(3-클로로페닐)티오펜-3-카르복실레이트를 사용하여 참조예 39 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다 (1.74 g, 36%).
참조예
74
에틸 5-(3-메톡시페닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트
단계 1
4-아세틸피리딘 대신에 3-메톡시아세토페논을 사용하여 참조예 66 의 단계 1 과 유사한 방법에 의해, 에틸 2-아미노-4-(3-메톡시페닐)티오펜-3-카르복실레이트 갈색 오일로서 수득하였다 (10.0 g, 77%).
단계 2
에틸 5'-아미노-2,3'-비티오펜-4'-카르복실레이트 대신에 참조예 74 의 단계 1 에서 수득된 에틸 2-아미노-4-(3-메톡시페닐)티오펜-3-카르복실레이트를 사용하 여 참조예 39 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 갈색 분말로서 수득하였다 (4.99 g, 32%).
참조예
75
에틸 5-(3-시아노페닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트
단계 1
4-아세틸피리딘 대신에 3-시아노아세토페논을 사용하여 참조예 66 의 단계 1 과 유사한 방법에 의해, 에틸 2-아미노-4-(3-시아노페닐)티오펜-3-카르복실레이트 황색 분말로서 수득하였다 (9.37 g, 59%).
단계 2
에틸 5'-아미노-2,3'-비티오펜-4'-카르복실레이트 대신에 참조예 75 의 단계 1 에서 수득된 에틸 2-아미노-4-(3-시아노페닐)티오펜-3-카르복실레이트를 사용하여 참조예 39 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 갈색 분말로서 수득하였다 (6.33 g, 57%).
참조예
76
에틸 5-(3-메틸페닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트
단계 1
4-아세틸피리딘 대신에 3-메틸아세토페논을 사용하여 참조예 66 의 단계 1 과 유사한 방법에 의해, 에틸 2-아미노-4-(3-메틸페닐)티오펜-3-카르복실레이트를 황색 분말로서 수득하였다 (18.9 g, 64%).
단계 2
에틸 5'-아미노-2,3'-비티오펜-4'-카르복실레이트 대신에 참조예 76 의 단계 1 에서 수득된 에틸 2-아미노-4-(3-메틸페닐)티오펜-3-카르복실레이트를 사용하여 참조예 39 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 갈색 분말로서 수득하였다 (7.90 g, 35%).
참조예
77
에틸 5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트
에틸 5'-아미노-2,3'-비티오펜-4'-카르복실레이트 대신에 에틸 2-아미노-4-(4-플루오로페닐)티오펜-3-카르복실레이트를 사용하여 참조예 39 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 갈색 분말로서 수득하였다 (1.77 g, 78%).
참조예
78
에틸 5-(4-클로로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트
에틸 5'-아미노-2,3'-비티오펜-4'-카르복실레이트 대신에 에틸 2-아미노-4-(4-클로로페닐)티오펜-3-카르복실레이트를 사용하여 참조예 39 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다 (2.04 g, 86%).
참조예
79
에틸 5-(4-브로모페닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트
에틸 5'-아미노-2,3'-비티오펜-4'-카르복실레이트 대신에 에틸 2-아미노-4-(4-브로모페닐)티오펜-3-카르복실레이트를 사용하여 참조예 39 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다 (1.77 g, 76%).
참조예
80
에틸 5-(4-메톡시페닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트
에틸 5'-아미노-2,3'-비티오펜-4'-카르복실레이트 대신에 에틸 2-아미노-4-(4-메톡시페닐)티오펜-3-카르복실레이트를 사용하여 참조예 39 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다 (1.88 g, 79%).
참조예
81
에틸 5-(4-메틸페닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트
단계 1
4-아세틸피리딘 대신에 4-메틸아세토페논을 사용하여 참조예 66 의 단계 1 과 유사한 방법에 의해, 에틸 2-아미노-4-(4-메틸페닐)티오펜-3-카르복실레이트를 오렌지색 분말로서 수득하였다 (3.52 g, 30%).
단계 2
에틸 5'-아미노-2,3'-비티오펜-4'-카르복실레이트 대신에 참조예 81 의 단계 1 에서 수득된 에틸 2-아미노-4-(4-메틸페닐)티오펜-3-카르복실레이트를 사용하여 참조예 39 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다 (3.40 g, 80%).
참조예
82
에틸 5-[3-(에톡시카르보닐)페닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미 딘-2-카르복실레이트
단계 1
에탄올 (100 mL) 중의, 3-아세틸벤조산 (4.00 g, 24.366 mmol) 및 농축 황산 (0.078 mL, 1.462 mmol) 의 용액을 80℃ 에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜, 에틸 3-아세틸벤조에이트를 갈색 분말로서 수득하였다 (4.59 g, 98%).
단계 2
4-아세틸피리딘 대신에 참조예 82 의 단계 1 에서 수득된 에틸 3-아세틸벤조에이트를 사용하여 참조예 66 의 단계 1 과 유사한 방법에 의해, 에틸 2-아미노-4-[3-(에톡시카르보닐)페닐]티오펜-3-카르복실레이트를 오렌지색 분말로서 수득하였 다 (3.51 g, 53%).
단계 3
에틸 5'-아미노-2,3'-비티오펜-4'-카르복실레이트 대신에 참조예 82 의 단계 2 에서 수득된 에틸 2-아미노-4-[3-(에톡시카르보닐)페닐]티오펜-3-카르복실레이트를 사용하여 참조예 39 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 오렌지색 분말로서 수득하였다 (1.55 g, 38%).
참조예
84
3-[(3-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}프로필)옥시]벤조니트릴
[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2001), 11, 2279] 등에서 기술된 방법에 따라 수득된 3-[(3-히드록시프로필)옥시]벤조니트릴 및 참조예 33 에서 수득된 3-니트로-1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸을 사용하여 참조예 31 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (14.0 g, 100%).
참조예
85
1-{3-[(3-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}프로필)옥시]페닐}메탄아민
참조예 84 에서 수득된 3-[(3-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}프로필)옥시]벤조니트릴을 사용하여 참조예 20 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (1.74 g, 91%).
참조예
86
4-옥소-N-({3-[(3-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}프로필) 옥시]페닐}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
EtOH (4.5 mL) 중의, 참조예 85 에서 수득된 1-{3-[(3-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}프로필)옥시]페닐}메탄아민 (0.300 g, 0.611 mmol), [Journal of Organic Chemistry (1978), 43(23), 4485-7] 등에서 기술된 방법에 따라 수득된 에틸 4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸린카르복실레이트 (0.133 g, 0.611 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.213 mL, 1.22 mmol) 의 현탁액을 마이크로파 조사 하에 100℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다 (Discover (상품명 ; CEM Corp), 50W, 운행 시간 : 5 분, 유지 시간 : 1.5 시간). 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 놔둔 후, 침전된 고체를 여과에 의해 수합하고, EtOH 로 세정하여, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (0.315 g, 78%).
참조예
87
5-(3-클로로페닐)-4-옥소-N-({3-[(3-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}프로필)옥시]페닐}메틸)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
참조예 85 에서 수득된 1-{3-[(3-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}프로필)옥시]페닐}메탄아민 및 참조예 73 에서 수득된 에틸 5-(3-클로로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트를 사용하여 참조예 86 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (0.320 g, 69%).
참조예
88
5-(3-플루오로페닐)-4-옥소-N-({3-[(3-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}프로필)옥시]페닐}메틸)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
참조예 85 에서 수득된 1-{3-[(3-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}프로필)옥시]페닐}메탄아민 및 참조예 72 에서 수득된 에틸 5-(3-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트를 사용하여 참조예 86 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (0.275 g, 62%).
참조예
89
5-(2-클로로페닐)-4-옥소-N-({3-[(3-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}프로필)옥시]페닐}메틸)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
참조예 85 에서 수득된 1-{3-[(3-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}프로필)옥시]페닐}메탄아민 및 참조예 70 에서 수득된 에틸 5-(2-클로로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트를 사용하여 참조예 86 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (0.156 g, 66%).
참조예
90
5-(2-플루오로페닐)-4-옥소-N-({3-[(3-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아 졸-3-일]옥시}프로필)옥시]페닐}메틸)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
참조예 85 에서 수득된 1-{3-[(3-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}프로필)옥시]페닐}메탄아민 및 참조예 69 에서 수득된 에틸 5-(2-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트를 사용하여 참조예 86 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (0.245 g, 57%).
참조예
91
5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-N-({3-[(3-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}프로필)옥시]페닐}메틸)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르 복사미드
참조예 85 에서 수득된 1-{3-[(3-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}프로필)옥시]페닐}메탄아민 및 참조예 77 에서 수득된 에틸 5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트를 사용하여 참조예 86 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (0.274 g, 62%).
참조예
92
메틸 N-[(4-브로모페닐)술포닐]발리네이트
아세톤 (200 mL)-물 (100 mL) 중의, 메틸 발리네이트 히드로클로라이드 (10.0 g, 59.7 mmol) 및 탄산나트륨 (15.8 g, 149 mmol) 의 현탁액에 4-브로모벤젠술포닐 클로라이드 (12.7 g, 49.7 mmol) 를 0℃ 에서 첨가하고, 첨가 후에 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 0.1 N 염산, 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (14.7 g, 84%).
참조예
93
메틸 N-[(3'-시아노비페닐-4-일)술포닐]발리네이트
EtOH (15 mL)-톨루엔 (50 mL) 중의, 참조예 92 에서 수득된 메틸 N-[(4-브로모페닐)술포닐]발리네이트 (5.00 g, 14.3 mmol), (3-시아노페닐)붕산 (2.52 g, 17.1 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.330 g, 0.286 mmol) 및 2 N 탄산나트륨 수용액 (8.57 mL, 17.1 mmol) 의 현탁액을 질소 분위기 하에 환류 하에 8 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다 (5.18 g, 97%).
참조예
94
메틸 N-{[3'-(아미노메틸)비페닐-4-일]술포닐}발리네이트
THF (50 mL)-메탄올 (50 mL) 중의, 참조예 93 에서 수득된 메틸 N-[(3'-시아노비페닐-4-일)술포닐]발리네이트 (5.00 g, 13.4 mmol), 라니-니켈 (5.00 g) 및 28% 수성 암모니아 (50 mL) 의 현탁액을 수소 분위기 (1 atm) 하에 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과해 내고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트-헥산의 혼합 용매를 잔류물에 첨가하고, 침전된 불용성 물질을 여과해 내었다. 여과물을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 디에틸 에테르를 잔류물에 첨가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수합하여, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (3.84 g, 76%).
참조예
95
메틸 N-{[3'-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)비페닐-4-일]술포닐}발리네이트
EtOH (9 mL) 중의, 참조예 94 에서 수득된 메틸 N-{[3'-(아미노메틸)비페닐-4-일]술포닐}발리네이트 (0.300 g, 0.797 mmol) 및 [Journal of Organic Chemistry (1978), 43(23), 4485-7] 등에서 기술된 방법에 따라 수득된 에틸 4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸린카르복실레이트 (0.145 g, 0.664 mmol) 의 현탁액을 90℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 0.1 N 염산 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.375 g, 86%).
참조예
96
메틸 N-{[3'-({[(5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)카르보닐]아미노}메틸)비페닐-4-일]술포닐}발리네이트
참조예 94 에서 수득된 메틸 N-{[3'-(아미노메틸)비페닐-4-일]술포닐}발리네이트 (0.300 g, 0.797 mmol) 및 US4054656 등에서 기술된 방법에 따라 수득된 에틸 5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트를 사용하여 참조예 95 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다 (0.255 g, 56%).
참조예
97
에틸 1-[(3-클로로프로필)술포닐]피페리딘-2-카르복실레이트
[식 중, Et 는 에틸이고, 이는 본 명세서의 다른 화학식에서도 동일함].
THF (100 mL) 중의 3-클로로프로판-1-술포닐 클로라이드 (4.72 g, 26.7 mmol) 의 용액에 에틸 피페리딘-2-카르복실레이트 (4.19 g, 26.7 mmol) 및 트리에틸아민 (3.72 mL, 26.7 mmol) 을 0℃ 에서 연속해서 첨가하고, 첨가 후에 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물, 0.1 N 염산 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (6.44 g, 81%).
참조예
98
에틸 1-({3-[(3-시아노페닐)옥시]프로필}술포닐)피페리딘-2-카르복실레이트
DMF (20 mL) 중의, 참조예 97 에서 수득된 에틸 1-[(3-클로로프로필)술포닐]피페리딘-2-카르복실레이트 (2.00 g, 6.72 mmol), 3-히드록시벤조니트릴 (0.800 g, 6.72 mmol), 탄산칼륨 (0.928 g, 6.72 mmol) 및 소듐 요오다이드 (0.101 g, 0.672 mmol) 의 현탁액을 100℃ 에서 51 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물, 0.5 N 수산화나트륨 수용액, 0.1 N 수산화나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 메탄올로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다 (1.34 g, 52%).
참조예
99
에틸 1-[(3-{[3-(아미노메틸)페닐]옥시}프로필)술포닐]피페리딘-2-카르복실레이트
참조예 98 에서 수득된 에틸 1-({3-[(3-시아노페닐)옥시]프로필}술포닐)피페리딘-2-카르복실레이트를 사용하여 참조예 94 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 담녹색 오일로서 수득하였다 (1.21 g, 100%).
참조예
100
에틸 1-[(3-{[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}프로필)술포닐]피페리딘-2-카르복실레이트
참조예 99 에서 수득된 에틸 1-[(3-{[3-(아미노메틸)페닐]옥시}프로필)술포닐]피페리딘-2-카르복실레이트 및 [Journal of Organic Chemistry (1978), 43(23), 4485-7] 등에서 기술된 방법에 따라 수득된 에틸 4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸린카르복실레이트를 사용하여 실시예 87 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (0.464 g, 59%).
참조예
101
에틸 1-[(3-{[3-({[(5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}프로필)술포닐]피페리딘-2-카르복실레이트
참조예 99 에서 수득된 에틸 1-[(3-{[3-(아미노메틸)페닐]옥시}프로필)술포닐]피페리딘-2-카르복실레이트 및 US4054656 등에서 기술된 방법에 따라 수득된 에틸 5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트를 사용하여 실시예 87 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다 (0.270 g, 99%).
참조예
102
4'-(메틸술포닐)비페닐-3-카르보니트릴
1-브로모-4-(메틸술포닐)벤젠 및 (3-시아노페닐)보로닉산을 사용하여 실시예 81 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다 (10.4 g, 95%).
참조예
103
4'-[(2-히드록시-3-메틸부틸)술포닐]비페닐-3-카르보니트릴
THF (40 mL) 중의 참조예 102 에서 수득된 4'-(메틸술포닐)비페닐-3-카르보니트릴 (2.00 g, 7.77 mmol) 의 용액에 n-부틸리튬 (1.6 M 헥산 용액, 5.34 mL, 8.55 mmol) 을 -78℃ 에서 적가하고, 혼합물을 -78℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 이소부티르알데하이드 (1.06 mL, 11.7 mmol) 를 상기 용액에 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 추가로 -78℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (25% - 50% 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (1.66 g, 65%).
참조예
104
1-{[3'-(아미노메틸)비페닐-4-일]술포닐}-3-메틸부탄-2-올 히드로클로라이드
THF (32 mL)-메탄올 (16 mL) 중의, 참조예 103 에서 수득된 4'-[(2-히드록시-3-메틸부틸)술포닐]비페닐-3-카르보니트릴 (1.60 g, 4.86 mmol), 라니-니켈 (1.60 g) 및 28% 수성 암모니아 (16 mL) 의 현탁액을 수소 분위기 (1 atm) 하에 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과해 내고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디에틸 에테르-메탄올의 혼합 용매에 용해시키고, 4 N 염화수소-에틸 아세테이트 (1.82 mL) 를 거기에 첨가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수합하고, 고체를 디에틸 에테르로 세정하여, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (1.44 g, 80%).
참조예
105
N-({4'-[(2-히드록시-3-메틸부틸)술포닐]비페닐-3-일}메틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
참조예 104 에서 수득된 1-{[3'-(아미노메틸)비페닐-4-일]술포닐}-3-메틸부탄-2-올 히드로클로라이드 및 [Journal of Organic Chemistry (1978), 43(23), 4485-7] 등에서 기술된 방법에 따라 수득된 에틸 4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸린카르복실레이트를 사용하여 실시예 87 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (0.774 g, 78%).
참조예
106
N-[(4'-{[(1E)-3-메틸부트-1-엔-1-일]술포닐}비페닐-3-일)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
THF (6 mL) 중의, 참조예 105 에서 수득된 N-({4'-[(2-히드록시-3-메틸부틸)술포닐]비페닐-3-일}메틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 (0.300 g, 0.593 mmol) 및 트리에틸아민 (0.579 mL, 4.15 mmol) 의 현탁액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.083 mL, 1.07 mmol) 를 0℃ 에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 0.1 N 염산 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다 (0.220 g, 76%).
참조예
107
N-[(4'-{[2-(히드록시아미노)-3-메틸부틸]술포닐}비페닐-3-일)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
THF (4 mL) 중의, 참조예 106 에서 수득된 N-[(4'-{[(1E)-3-메틸부트-1-엔-1-일]술포닐}비페닐-3-일)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 (0.180 g, 0.369 mmol) 의 용액에 O-(트리메틸실릴)히드록실아민 (0.271 mL, 2.22 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반 응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (0.125 g, 65%).
참조예
108
5-({[(4-브로모페닐)메틸]티오}메틸)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
THF (4 mL) 중의, [Tetrahedron Letter, 2000, 41, 8661] 등에서 기술된 방법에 따라 수득된 5-(클로로메틸)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (2.00 g, 15.0 mmol), (4-브로모페닐)메탄티올 (3.04 g, 15.0 mmol) 및 탄산칼륨 (2.48 g, 0.369 mmol) 의 용액에 DMF (40 mL) 중의 O-(트리메틸실릴)히드록실아민 (0.271 mL, 18.0 mmol) 의 현탁액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수합하 였다. 고체를 물 및 디에틸 에테르로 세정하여, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (3.97 g, 88%).
참조예
109
5-({[(4-브로모페닐)메틸]술포닐}메틸)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
DMF (5 mL) 중의 참조예 108 에서 수득된 5-({[(4-브로모페닐)메틸]티오}메틸)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (0.500 g, 1.67 mmol) 의 용액에 m-클로로퍼벤조산 (0.903 g, 3.67 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수합하였다. 고체를 물 및 디에틸 에테르로 세정하여, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (0.508 g, 92%).
참조예
110
4'-({[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]술포닐}메틸)비페닐-3-카르보니트릴
참조예 109 에서 수득된 5-({[(4-브로모페닐)메틸]술포닐}메틸)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온을 사용하여 참조예 93 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다 (0.308 g, 60%).
참조예
111
5-[({[3'-(아미노메틸)비페닐-4-일]메틸}술포닐)메틸]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
THF (5 mL)-메탄올 (5 mL) 중의, 참조예 110 에서 수득된 4'-({[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]술포닐}메틸)비페닐-3-카르보니트릴 (0.250 g, 0.705 mmol), 라니-니켈 (0.250 g) 및 28% 수성 암모니아 (5 mL) 의 현탁액을 수소 분위기 (1 atm) 하에 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과해 내고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 디에틸 에테르를 잔류물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수합하여, 표제 화합물을 담청색 분말로서 수득하였다 (0.250 g, 99%).
참조예
112
1,1-디메틸에틸 4-(3-브로모페닐)피페라진-1-카르복실레이트
[식 중, Boc 는 tert-부톡시카르보닐이고, 본 명세서의 다른 화학식에서도 동일함].
THF (60 mL) 중의 1-(3-브로모페닐)피페라진 (6.97 g, 27.4 mmol) 및 트리에틸아민 (3.82 mL, 27.4 mmol) 의 용액에 비스(1,1-디메틸에틸) 디카르보네이트 (5.97 g, 27.4 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시키고, 1 N 염산으로 중화시켰다. 유기층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 헥산으로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (5.39 g, 64%).
참조예
113
1,1-디메틸에틸 4-(3-시아노페닐)피페라진-1-카르복실레이트
DMF (30 mL) 중의, 참조예 112 에서 수득된 1,1-디메틸에틸 4-(3-브로모페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (3.10 g, 9.09 mmol), 아연 시아니드 (0.587 g, 5.00 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.525 g, 0.454 mmol) 의 현탁액을 질소 분위기 하에 80℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (25% - 40% 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하고, 헥산으로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (2.10 g, 80%).
참조예
114
1,1-디메틸에틸 4-[3-(아미노메틸)페닐]피페라진-1-카르복실레이트
참조예 113 에서 수득된 1,1-디메틸에틸 4-(3-시아노페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 참조예 94 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 담청색 오일로서 수득하였다 (2.03 g, 100%).
참조예
115
1,1-디메틸에틸 4-[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]피페라진-1-카르복실레이트
참조예 114 에서 수득된 1,1-디메틸에틸 4-[3-(아미노메틸)페닐]피페라진-1-카르복실레이트 및 [Journal of Organic Chemistry (1978), 43(23), 4485-7] 등에서 기술된 방법에 따라 수득된 에틸 4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸린카르복실레이트를 사용하여 실시예 87 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (2.44 g, 92%).
참조예
116
4-옥소-N-[(3-피페라진-1-일페닐)메틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
에틸 아세테이트 (10 mL)-THF (50 mL)-메탄올 (40 mL) 중의, 참조예 115 에서 수득된 1,1-디메틸에틸 4-[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]피페라진-1-카르복실레이트 (2.40 g, 6.86 mmol) 의 현탁액에 4 N 염화수소-에틸 아세테이트 (10.4 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 다음, 50℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 (약 100 mL) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수합하여, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (2.18 g, 97%).
참조예
117
에틸 (5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-3-일)아세테이트
EtOH (250 mL) 중의 디에틸 3-옥소펜탄디오에이트 (26.0 g, 129 mmol) 의 용액에 히드라진 (4.38 g, 129 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르-헥산으로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (9.79 g, 45%).
참조예
118
(5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-3-일)아세트산
THF (20 mL)-메탄올 (20 mL)-물 (20 mL) 중의 참조예 117 에서 수득된 에틸 (5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-3-일)아세테이트 (5.00 g, 29.4 mmol) 의 현탁액에 8 N 수산화나트륨 수용액 (11.0 mL, 88.0 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 가열 하에 80℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 놔두고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물로 희석시키고, 6 N 염산으로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수합하고, 물로 세정하고, 질소 흐름 하에 건조시켜, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (3.43 g, 82%).
참조예
119
N-[(4'-히드록시비페닐-3-일)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
DMF (40 mL) 중의, [Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2003, 11, 3457] 등에서 기술된 방법에 따라 수득된 4'-히드록시비페닐-3-카르보니트릴 (1.40 g, 7.17 mmol), WO02/34726 등에서 기술된 방법에 따라 수득된 5-브로모-5-[2-(에틸옥시)에틸]피리미딘-2,4,6(1H,3H,5H)-트리온 (2.00 g, 7.17 mmol) 및 탄산칼륨 (3.47 g, 25.1 mmol) 의 현탁액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 메탄올-디에틸 에테르로부터 결정화시켜, 4'-({5-[2-(에틸옥시)에틸]-2,4,6-트리옥소헥사히드로피리미딘-5-일}옥시)비페닐-3-카르보니트릴을 백색 분말로서 수득하였다 (1.95 g). THF (30 mL)-메탄올 (15 mL) 중의, 수득된 백색 분말 (1.50 g, 3.81 mmol), 라니-니켈 (1.50 g) 및 28% 수성 암모니아 (15 mL) 의 현탁액을 수소 분위기 (1 atm) 하에 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과해 내고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석시키고, 1 N 염산으로 산성화시키고, 침전된 불용성 물질을 여과해 내었다. 여과물을 1 N 수산화나트륨 수용액으로 염기성화시키고, 침전된 고체를 여과에 의해 수합하고, 물 및 EtOH 로 세정하여, 소듐 3'- (아미노메틸)비페닐-4-올레이트를 담녹색 분말로서 수득하였다 (0.800 g). EtOH (10 mL) 중의, 수득된 담녹색 분말 (0.200 g, 0.904 mmol), [Journal of Organic Chemistry (1978), 43(23), 4485-7] 등에서 기술된 방법에 따라 수득된 에틸 4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸린카르복실레이트 (0.132 g, 0.603 mmol) 및 트리에틸아민 (0.336 mL, 2.41 mmol) 의 현탁액을 90℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 놔두고, 2 N 염화수소-EtOH (2 mL) 를 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수합하였다. 고체를 EtOH 로 세정하여, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (0.149 g, 67%).
참조예
120
3-(3-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로폭시)벤조니트릴
3-[(2-클로로에틸)옥시]벤조니트릴 대신에 참조예 4 에서 수득된 3-[(3-클로로프로필)옥시]벤조니트릴을 사용하고, 1H-1,2,4-트리아졸-3-티올 대신에 5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-티올을 사용하여 참조예 2 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (1.25 g, 64%).
참조예
121
1-[3-(3-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로폭시)페닐]메탄아민 히드로클로라이드
7 N 암모니아/메탄올 (50 mL) 중의, 참조예 120 에서 수득된 3-(3-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로폭시)벤조니트릴 (1.10 g, 3.350 mmol) 및 라니-니켈 (1.0 g) 의 용액을 수소 분위기 (1 atm) 하에 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과해 내고, 2 N 염화수소/메탄올 용액을 여과물에 첨가하였다. 혼합물을 농축시키고, 수득된 잔류물을 EtOH/톨루엔으로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 적색 분말로서 수득하였다 (1.39 g, 정량 (quant)).
참조예
122
에틸 4-[3-({[(5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페녹시]부타노에이트
1-[3-(3-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로폭시)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 대신에 참조예 42 에서 수득된 에틸 4-{[3-(아미노 메틸)페닐]옥시}부타노에이트 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 97 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다 (580.0 mg, 64%).
참조예
123
3-{3-[(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]프로폭시}벤조니트릴
3-[(2-클로로에틸)옥시]벤조니트릴 대신에 참조예 4 에서 수득된 3-[(3-클로로프로필)옥시]벤조니트릴을 사용하고, 1H-1,2,4-트리아졸-3-티올 대신에 5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-티올을 사용하여 참조예 2 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (643.0 mg, 46%).
참조예
124
1-(3-{3-[(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]프로폭시}페닐)메탄아민 히드로클로라이드
3-(3-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로폭시)벤조니트릴 대신에 참조예 123 에서 수득된 3-{3-[(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]프로폭시}벤조니트릴을 사용하여 참조예 121 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 청색 분말로서 수득하였다 (366.4 mg, 68%).
참조예
125
3-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로폭시]벤조니트릴
3-[(2-클로로에틸)옥시]벤조니트릴 대신에 참조예 4 에서 수득된 3-[(3-클로로프로필)옥시]벤조니트릴을 사용하고, 1H-1,2,4-트리아졸-3-티올 대신에 1H-이미다졸을 사용하여 참조예 2 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (1.65 g, 71%).
참조예
126
1-{3-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로폭시]페닐}메탄아민 히드로클로라이드
3-(3-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로폭시)벤조니 트릴 대신에 참조예 125 에서 수득된 3-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로폭시]벤조니트릴을 사용하여 참조예 121 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (1.25 g, 66%).
참조예
127
3-[3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시]벤조니트릴
3-[(2-클로로에틸)옥시]벤조니트릴 대신에 참조예 4 에서 수득된 3-[(3-클로로프로필)옥시]벤조니트릴을 사용하고, 1H-1,2,4-트리아졸-3-티올 대신에 1H-1,2,4-트리아졸을 사용하여 참조예 2 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (750.0 mg, 32%).
참조예
128
1-{3-[3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시]페닐}메탄아민 히드로클로라이드
3-(3-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로폭시)벤조니트릴 대신에 참조예 127 에서 수득된 3-[3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시]벤조니트릴을 사용하여 참조예 121 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (545.0 mg, 73%).
참조예
129
3-[3-(1H-피라졸-1-일)프로폭시]벤조니트릴
3-[(2-클로로에틸)옥시]벤조니트릴 대신에 참조예 4 에서 수득된 3-[(3-클로로프로필)옥시]벤조니트릴을 사용하고, 1H-1,2,4-트리아졸-3-티올 대신에 1H-피라졸을 사용하여 참조예 2 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (2.05 g, 88%).
참조예
130
1-{3-[3-(1H-피라졸-1-일)프로폭시]페닐}메탄아민 히드로클로라이드
3-(3-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로폭시)벤조니 트릴 대신에 참조예 129 에서 수득된 3-[3-(1H-피라졸-1-일)프로폭시]벤조니트릴을 사용하여 참조예 121 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (1.88 g, 80%).
참조예
131
3-{3-[(5-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]프로폭시}벤조니트릴
3-[(2-클로로에틸)옥시]벤조니트릴 대신에 참조예 4 에서 수득된 3-[(3-클로로프로필)옥시]벤조니트릴을 사용하고, 1H-1,2,4-트리아졸-3-티올 대신에 5-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-티올을 사용하여 참조예 2 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (1.01 g, 59%).
참조예
132
1-(3-{3-[(5-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]프로폭시}페닐)메탄아민 히드로클로라이드
3-(3-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로폭시)벤조니트릴 대신에 참조예 131 에서 수득된 3-{3-[(5-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]프로폭시}벤조니트릴을 사용하여 참조예 121 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 녹색 분말로서 수득하였다 (859.7 mg, 77%).
참조예
133
3'-(히드록시메틸)비페닐-3-카르보니트릴
톨루엔 (40 mL) 중의 3-브로모벤조니트릴 (1.20 g, 6.58 mmol) 의 용액에 EtOH (19 mL) 중의, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0.38 g, 0.33 mmol), 2 N 탄산나트륨 수용액 (21 mL) 및 [3-(히드록시메틸)페닐]보로닉산 (1.00 g, 6.58 mmol) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 환류 하에 10 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 1/9 → 1/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (1.28 g, 93%).
참조예
134
3'-{[(1-트리틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)옥시]메틸}비페닐-3-카르보니트릴
[식 중, Ph 는 페닐이고, 본 명세서의 다른 부분에서도 동일함].
3-[(2-히드록시에틸)옥시]벤조니트릴 대신에 참조예 133 에서 수득된 3'-(히드록시메틸)비페닐-3-카르보니트릴을 사용하여 참조예 31 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (1.62 g, 69%).
참조예
135
1-(3'-{[(1-트리틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)옥시]메틸}비페닐-3-일)메탄아민
2-[(2-{[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}에틸)옥시]피리딘- 4-카르보니트릴 대신에 참조예 134 에서 수득된 3'-{[(1-트리틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)옥시]메틸}비페닐-3-카르보니트릴을 사용하여 참조예 20 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (1.12 mg, 74%).
참조예
136
에틸 5-비페닐-4-일-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트
에틸 5'-아미노-2,3'-비티오펜-4'-카르복실레이트 대신에 에틸 2-아미노-4-비페닐-4-일티오펜-3-카르복실레이트를 사용하여 참조예 39 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다 (1.97 g, 85%).
제형
실시예
1
(1) 실시예 1 의 화합물 50 mg
(2) 락토스 34 mg
(3) 옥수수전분 10.6 mg
(4) 옥수수전분 (페이스트) 5 mg
(5) 마그네슘 스테아레이트 0.4 mg
(6) 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 20 mg
총 120 mg
상기-언급된 (1)-(6) 은 통상의 방법에 의해 혼합되고, 타정 기계에 의해 압 축되어, 정제가 수득된다.
제형
실시예
2
(1) 실시예 2 의 화합물 10.0 mg
(2) 락토스 60.0 mg
(3) 옥수수전분 35.0 mg
(4) 젤라틴 5 mg
(5) 마그네슘 스테아레이트 2.0 mg
실시예 2 의 화합물 (10.0 mg), 락토스 (60.0 mg) 및 옥수수전분 (35.0 mg) 의 혼합물을 10% 수성 젤라틴 용액 (0.03 ml, 젤라틴으로서는 3.0 mg) 을 사용하여 과립화시키고, 1 mm 메쉬 망에 통과시키고, 40℃ 에서 건조시키고, 망에 다시 통과시켰다. 그렇게 해서 수득된 과립을 마그네슘 스테아레이트 (2.0 mg) 와 혼합하고, 압축시켰다. 수득된 코어 정제를 수크로스, 이산화티탄, 탈크 및 검 아라빅의 수성 현탁액으로 당-코팅시켰다. 코팅된 정제를 밀랍으로 윤을 내어 코팅된 정제를 수득하였다.
제형
실시예
3
(1) 실시예 3 의 화합물 10.0 mg
(2) 락토스 70.0 mg
(3) 옥수수전분 50.0 mg
(4) 용해성 전분 7.0 mg
(5) 마그네슘 스테아레이트 3.0 mg
실시예 3 의 화합물 (10.0 mg) 및 마그네슘 스테아레이트 (3.0 mg) 를 용해성 전분 (용해성 전분으로서는 7.0 mg) 수용액 (0.07 ml) 으로 과립화시키고, 건조시키고, 락토스 (70.0 mg) 및 옥수수전분 (50.0 mg) 과 혼합하였다. 혼합물을 압축시켜 정제를 수득하였다.
실험 실시예 1 MMP-13 억제 활성
[방법]
MMP-13 전구체 (GenzymeTechne) 10 ㎍ 에 1 ml 의 어세이 완충액 (50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 10 mM CaCl2, 150 mM NaCl, 0.05% Brij-35) 을 첨가하고, 4-아미노페닐머큐릭산 (Sigma) 을 최종 농도가 1 mM 이 되게 첨가하였다. MMP-13 전구체를 37℃ 에서 2 시간 동안 인큐베이션시켜서 활성화시켰다.
96 웰 블랙 플레이트 (Corning) 에서, 어세이 완충액으로 희석된 MMP-13 용액 (49 ㎕) 6.3 ng/ml 에 디메틸 술폭시드 (DMSO) 로 희석된 테스트 화합물 (1 ㎕) 을 첨가하고, 어세이 완충액 중 620 nM Cy3-PLGLK(Cy5Q)AR-NH2 (50 ㎕, Amersham Biosciences 사에 의해 합성) 를 첨가하여, 효소 반응을 개시하였다. 37℃ 에서 40 분 동안 인큐베이션시킨 후, 500 mM EDTA 용액 (6 ㎕) 을 첨가하여, 반응을 중지시켰다. 측정을 위해, Farcyte (Amersham Biosciences) 를 사용하여 여기 파장 535 nm 및 측정 파장 595 nm 에서 측정하였다. 효소 억제 활성을 하기 식에 의해 억제율 (% 억제) 에서 계산하였다 :
% 억제 = 100-(X-C) / (T-C) x 100
T : 테스트 화합물 대신에 DMSO 를 첨가한 웰에서의 값
C : 테스트 화합물 대신에 DMSO 를 첨가하고 기질 용액을 첨가하기 전에 EDTA 용액을 첨가한 웰에서의 값
X : 테스트 화합물을 첨가한 웰에서의 값
[결과]
화합물 (1 μM) 의 MMP-13 활성 억제율은 하기에 나타난다.
본 발명의 화합물 (I), 그의 염 및 그의 전구약물이 우수한 MMP 억제 작용, 특히 MMP-13 억제 작용을 가지고 있기 때문에, 그것들은 관절 질환 (예를 들어, 골관절염, 류마티스 관절염 등), 골다공증, 암, 치주 질환, 각막 궤양, 만성 궤양, 병리학적 골 재흡수 (파젯 질환 등), 신염, 혈관신생, 동맥류, 죽상동맥경화증, 폐기종, 만성 폐색성 폐질환 (COPD), 간경화, 자가면역질환 (크론 질환, 쉐그렌 질환 등), 암 침윤 또는 전이 등과 같은 모든 MMP 연관 질환의 예방 또는 치료를 위한 안전한 약물, 또는 피임약으로서 유용하다.
본 발명의 구현예 중 일부는 상기에서 상세히 기술된 한편, 그러나, 당업자는 본 발명의 새로운 교시 및 이점을 실질적으로 벗어나지 않으면서 특정 구현예에 있어서 다양한 변형 및 변화를 줄 수 있는 것은 명백할 것이다. 그러한 변형 및 변화는 첨부된 청구항에 나타내는 본 발명의 취지 및 범주에 포함된다.
본 출원은 본원에 참조로써 삽입된 일본에서 출원된 특허 출원 제 2005-315267 호를 바탕으로 한 것이다.
Claims (12)
- 하기 화학식으로 나타낸 화합물 또는 그의 염 :
[식 중,A 는 아연-결합기이고 ;X 는 CZ (여기서 Z 은 수소 원자 또는 할로겐 원자임), 또는 N 이고 ;Y 는 2 내지 10 개의 원자를 갖고 임의로 치환기(들) 를 갖는 스페이서이고 ;하기 화학식으로 나타낸 기는 :
하기 화학식으로 나타낸 기 :
{식 중,R1, R2, R3 및 R4 는 각각(i) 수소 원자,(ii) 할로겐 원자,(iii) 시아노기,(iv) 히드록시기,(v) 니트로기,(vi) 카르복실기,(vii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시카르보닐기,(viii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아미노기,(ix) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기,(x) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알케닐기,(xi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알키닐기,(xii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴기,(xiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시기,(xiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬옥시기,(xv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴옥시기,(xvi) 티올기,(xvii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬티오기,(xviii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬티오기,(xix) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릴-티오기,(xx) 모노- 또는 디-알킬카르바모일-티오기,(xxi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬술포닐기,(xxii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴술포닐기,(xxiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬술포닐기,(xxiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 카르바모일기,(xxv) 모노- 또는 디-알킬아미노-티오카르보닐옥시기,(xxvi) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭기, 또는(xxvii) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릭기임},하기 화학식으로 나타낸 기 :
{식 중,R5 및 R6 은 각각(i) 수소 원자,(ii) 할로겐 원자,(iii) 시아노기,(iv) 히드록시기,(v) 니트로기,(vi) 카르복실기,(vii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시카르보닐기,(viii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아미노기,(ix) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기,(x) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알케닐기,(xi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알키닐기,(xii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴기,(xiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시기,(xiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬옥시기,(xv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴옥시기,(xvi) 티올기,(xvii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬티오기,(xviii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬티오기,(xix) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릴-티오기, 또는(xx) 모노- 또는 디-알킬카르바모일-티오기,(xxi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬술포닐기,(xxii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴술포닐기,(xxiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬술포닐기,(xxiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 카르바모일기,(xxv) 모노- 또는 디-알킬아미노-티오카르보닐옥시기,(xxvi) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭기, 또는(xxvii) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릭기임}, 또는하기 화학식으로 나타낸 기임 :
{식 중,R7 및 R8 은 각각(i) 수소 원자,(ii) 할로겐 원자,(iii) 시아노기,(iv) 히드록시기,(v) 니트로기,(vi) 카르복실기,(vii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시카르보닐기,(viii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아미노기,(ix) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기,(x) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알케닐기,(xi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알키닐기,(xii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴기,(xiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시기,(xiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬옥시기,(xv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴옥시기,(xvi) 티올기,(xvii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬티오기,(xviii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬티오기,(xix) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릴-티오기,(xx) 모노- 또는 디-알킬카르바모일-티오기,(xxi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬술포닐기,(xxii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴술포닐기,(xxiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬술포닐기,(xxiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 카르바모일기,(xxv) 모노- 또는 디-알킬아미노-티오카르보닐옥시기,(xxvi) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭기, 또는(xxvii) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릭기임}],단, 하기는 제외됨 :{[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}아세트산,5-{[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}펜탄산,5-({3-[({[6-(메틸옥시)-4-옥시-디히드로퀴나졸린-2-일]카르보닐}아미노)메틸]페닐}옥시)펜탄산,4-{[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}부탄산,N-[(2-{[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]옥시}피리딘-4-일)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드, 및N-[(2-{[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]옥시}피리딘-4-일)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드. - 제 1 항에 있어서, A 가 치환기(들) 를 임의로 갖는 피롤릴기, 치환기(들) 를 임의로 갖는 이미다졸릴기, 치환기(들) 를 임의로 갖는 피라졸릴기, 치환기(들) 를 임의로 갖는 트리아졸릴기, 치환기(들) 를 임의로 갖는 테트라졸릴기 또는 화학식 -C(O)NHOH 로 나타낸 기인 화합물 또는 그의 염.
- 제 1 항에 있어서, Y 가 2 내지 7 개의 원자를 갖고 치환기(들) 를 임의로 갖는 스페이서인 화합물 또는 그의 염.
- 제 1 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타낸 기가 :
하기 화학식으로 나타낸 기 :
{식 중,R3a 및 R4a 는 각각(i) 수소 원자,(ii) 할로겐 원자,(iii) 시아노기,(iv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아미노기,(v) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기, 또는(vi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시기임},하기 화학식으로 나타낸 기 :
{식 중,R5a 및 R6a 는 각각(i) 수소 원자,(ii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기,(iii) 시아노기,(iv) 할로겐 원자,(v) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴기, 또는(vi) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릭기임}, 또는하기 화학식으로 나타낸 기 :
{식 중,R8a 는(i) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기, 또는(ii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴기임}인 화합물 또는 그의 염. - 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염 :4-옥소-5-페닐-N-{3-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에톡시]벤질}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드,5-(2-플루오로페닐)-4-옥소-N-{3-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에톡시]벤질}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드,5-(2-클로로페닐)-4-옥소-N-{3-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에톡시]벤질}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드,5-(3-플루오로페닐)-4-옥소-N-{3-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에톡시]벤질}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드,5-(3-메틸페닐)-4-옥소-N-{3-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에톡시]벤질}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드,5-(3-플루오로페닐)-4-옥소-N-[(3-{[3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)프로필]옥시}페닐)메틸]-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드, 및5-(2-플루오로페닐)-4-옥소-N-[(3-{[3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)프로필] 옥시}페닐)메틸]-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드.
- 하기 화학식으로 나타낸 화합물 또는 그의 염의 전구약물 :
[식 중,A 는 아연-결합기이고 ;X 는 CZ (여기서, Z 은 수소 원자 또는 할로겐 원자임), 또는 N 이고 ;Y 는 2 내지 10 개의 원자를 갖고 치환기(들) 를 임의로 갖는 스페이서이고 ;하기 화학식으로 나타낸 기는 :
하기 화학식으로 나타낸 기 :
{식 중,R1, R2, R3 및 R4 는 각각(i) 수소 원자,(ii) 할로겐 원자,(iii) 시아노기,(iv) 히드록시기,(v) 니트로기,(vi) 카르복실기,(vii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시카르보닐기,(viii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아미노기,(ix) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기,(x) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알케닐기,(xi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알키닐기,(xii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴기,(xiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시기,(xiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬옥시기,(xv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴옥시기,(xvi) 티올기,(xvii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬티오기,(xviii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬티오기,(xix) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릴-티오기,(xx) 모노- 또는 디-알킬카르바모일-티오기,(xxi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬술포닐기,(xxii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴술포닐기,(xxiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬술포닐기,(xxiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 카르바모일기,(xxv) 모노- 또는 디-알킬아미노-티오카르보닐옥시기,(xxvi) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭기, 또는(xxvii) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릭기임},하기 화학식으로 나타낸 기 :
{식 중,R5 및 R6 은 각각(i) 수소 원자,(ii) 할로겐 원자,(iii) 시아노기,(iv) 히드록시기,(v) 니트로기,(vi) 카르복실기,(vii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시카르보닐기,(viii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아미노기,(ix) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기,(x) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알케닐기,(xi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알키닐기,(xii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴기,(xiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시기,(xiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬옥시기,(xv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴옥시기,(xvi) 티올기,(xvii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬티오기,(xviii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬티오기,(xix) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릴-티오기,(xx) 모노- 또는 디-알킬카르바모일-티오기,(xxi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬술포닐기,(xxii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴술포닐기,(xxiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬술포닐기,(xxiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 카르바모일기,(xxv) 모노- 또는 디-알킬아미노-티오카르보닐옥시기,(xxvi) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭기, 또는(xxvii) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릭기임}, 또는하기 화학식으로 나타낸 기임 :
{식 중,R7 및 R8 은 각각(i) 수소 원자,(ii) 할로겐 원자,(iii) 시아노기,(iv) 히드록시기,(v) 니트로기,(vi) 카르복실기,(vii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시카르보닐기,(viii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아미노기,(ix) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기,(x) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알케닐기,(xi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알키닐기,(xii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴기,(xiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시기,(xiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬옥시기,(xv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴옥시기,(xvi) 티올기,(xvii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬티오기,(xviii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬티오기,(xix) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릴-티오기,(xx) 모노- 또는 디-알킬카르바모일-티오기,(xxi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬술포닐기,(xxii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴술포닐기,(xxiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬술포닐기,(xxiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 카르바모일기,(xxv) 모노- 또는 디-알킬아미노-티오카르보닐옥시기,(xxvi) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭기, 또는(xxvii) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릭기임 }],단, 하기는 제외됨 :{[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}아세트산,5-{[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}펜탄산,5-({3-[({[6-(메틸옥시)-4-옥시-디히드로퀴나졸린-2-일]카르보닐}아미노)메틸]페닐}옥시)펜탄산,4-{[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}부탄산,N-[(2-{[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]옥시}피리딘-4-일)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드, 및N-[(2-{[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]옥시}피리딘-4-일)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드. - 하기 화학식으로 나타낸 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 전구약물을 포함하는 약학적 제제 :
[식 중,A 는 아연-결합기이고 ;X 는 CZ (여기서, Z 은 수소 원자 또는 할로겐 원자임), 또는 N 이고 ;Y 는 2 내지 10 개의 원자를 갖고 치환기(들) 를 임의로 갖는 스페이서이고 ;하기 화학식으로 나타낸 기는 :
하기 화학식으로 나타낸 기 :
{식 중,R1, R2, R3 및 R4 는 각각(i) 수소 원자,(ii) 할로겐 원자,(iii) 시아노기,(iv) 히드록시기,(v) 니트로기,(vi) 카르복실기,(vii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시카르보닐기,(viii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아미노기,(ix) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기,(x) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알케닐기,(xi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알키닐기,(xii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴기,(xiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시기,(xiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬옥시기,(xv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴옥시기,(xvi) 티올기,(xvii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬티오기,(xviii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬티오기,(xix) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릴-티오기,(xx) 모노- 또는 디-알킬카르바모일-티오기,(xxi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬술포닐기,(xxii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴술포닐기,(xxiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬술포닐기,(xxiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 카르바모일기,(xxv) 모노- 또는 디-알킬아미노-티오카르보닐옥시기,(xxvi) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭기, 또는(xxvii) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릭기임},하기 화학식으로 나타낸 기 :
{식 중,R5 및 R6 은 각각(i) 수소 원자,(ii) 할로겐 원자,(iii) 시아노기,(iv) 히드록시기,(v) 니트로기,(vi) 카르복실기,(vii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시카르보닐기,(viii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아미노기,(ix) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기,(x) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알케닐기,(xi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알키닐기,(xii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴기,(xiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시기,(xiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬옥시기,(xv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴옥시기,(xvi) 티올기,(xvii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬티오기,(xviii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬티오기,(xix) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릴-티오기,(xx) 모노- 또는 디-알킬카르바모일-티오기,(xxi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬술포닐기,(xxii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴술포닐기,(xxiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬술포닐기,(xxiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 카르바모일기,(xxv) 모노- 또는 디-알킬아미노-티오카르보닐옥시기,(xxvi) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭기, 또는(xxvii) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릭기임}, 또는하기 화학식으로 나타낸 기임 :
{식 중,R7 및 R8 은 각각(i) 수소 원자,(ii) 할로겐 원자,(iii) 시아노기,(iv) 히드록시기,(v) 니트로기,(vi) 카르복실기,(vii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시카르보닐기,(viii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아미노기,(ix) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기,(x) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알케닐기,(xi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알키닐기,(xii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴기,(xiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시기,(xiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬옥시기,(xv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴옥시기,(xvi) 티올기,(xvii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬티오기,(xviii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬티오기,(xix) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릴-티오기,(xx) 모노- 또는 디-알킬카르바모일-티오기,(xxi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬술포닐기,(xxii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴술포닐기,(xxiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬술포닐기,(xxiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 카르바모일기,(xxv) 모노- 또는 디-알킬아미노-티오카르보닐옥시기,(xxvi) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭기, 또는(xxvii) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릭기임}],단, 하기는 제외됨 :{[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}아세트산,5-{[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}펜탄산,5-({3-[({[6-(메틸옥시)-4-옥시-디히드로퀴나졸린-2-일]카르보닐}아미노)메틸]페닐}옥시)펜탄산,4-{[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}부탄산,N-[(2-{[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]옥시}피리딘-4-일)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드, 및N-[(2-{[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]옥시}피리딘-4-일)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드. - 제 7 항에 있어서, 기저막 단백분해효소 억제제인 약학적 제제.
- 제 8 항에 있어서, 기저막 단백분해효소가 기저막 단백분해효소-13 (MMP-13) 인 약학적 제제.
- 제 7 항에 있어서, 골관절염 또는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료제인 약학적 제제.
- 유효량의 하기 화학식으로 나타낸 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 전구약물을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 기저막 단백분해효소를 억제시키는 방법 :
[식 중,A 는 아연-결합기이고 ;X 는 CZ (여기서, Z 은 수소 원자 또는 할로겐 원자임), 또는 N 이고 ;Y 는 2 내지 10 개의 원자를 갖고 치환기(들) 를 임의로 갖는 스페이서이고 ;하기 화학식으로 나타낸 기는 :
하기 화학식으로 나타낸 기 :
{식 중,R1, R2, R3 및 R4 는 각각(i) 수소 원자,(ii) 할로겐 원자,(iii) 시아노기,(iv) 히드록시기,(v) 니트로기,(vi) 카르복실기,(vii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시카르보닐기,(viii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아미노기,(ix) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기,(x) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알케닐기,(xi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알키닐기,(xii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴기,(xiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시기,(xiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬옥시기,(xv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴옥시기,(xvi) 티올기,(xvii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬티오기,(xviii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬티오기,(xix) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릴-티오기,(xx) 모노- 또는 디-알킬카르바모일-티오기,(xxi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬술포닐기,(xxii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴술포닐기,(xxiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬술포닐기,(xxiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 카르바모일기,(xxv) 모노- 또는 디-알킬아미노-티오카르보닐옥시기,(xxvi) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭기, 또는(xxvii) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릭기임},하기 화학식으로 나타낸 기 :
{식 중,R5 및 R6 은 각각(i) 수소 원자,(ii) 할로겐 원자,(iii) 시아노기,(iv) 히드록시기,(v) 니트로기,(vi) 카르복실기,(vii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시카르보닐기,(viii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아미노기,(ix) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기,(x) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알케닐기,(xi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알키닐기,(xii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴기,(xiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시기,(xiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬옥시기,(xv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴옥시기,(xvi) 티올기,(xvii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬티오기,(xviii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬티오기,(xix) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릴-티오기,(xx) 모노- 또는 디-알킬카르바모일-티오기,(xxi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬술포닐기,(xxii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴술포닐기,(xxiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬술포닐기,(xxiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 카르바모일기,(xxv) 모노- 또는 디-알킬아미노-티오카르보닐옥시기,(xxvi) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭기, 또는(xxvii) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릭기임}, 또는하기 화학식으로 나타낸 기 :
{식 중,R7 및 R8 은 각각(i) 수소 원자,(ii) 할로겐 원자,(iii) 시아노기,(iv) 히드록시기,(v) 니트로기,(vi) 카르복실기,(vii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시카르보닐기,(viii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아미노기,(ix) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기,(x) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알케닐기,(xi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알키닐기,(xii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴기,(xiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시기,(xiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬옥시기,(xv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴옥시기,(xvi) 티올기,(xvii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬티오기,(xviii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬티오기,(xix) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릴-티오기,(xx) 모노- 또는 디-알킬카르바모일-티오기,(xxi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬술포닐기,(xxii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴술포닐기,(xxiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬술포닐기,(xxiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 카르바모일기,(xxv) 모노- 또는 디-알킬아미노-티오카르보닐옥시기,(xxvi) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭기, 또는(xxvii) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릭기임}],단, 하기는 제외됨 :{[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}아세트산,5-{[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}펜탄산,5-({3-[({[6-(메틸옥시)-4-옥시-디히드로퀴나졸린-2-일]카르보닐}아미노)메틸]페닐}옥시)펜탄산,4-{[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}부탄산,N-[(2-{[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]옥시}피리딘-4-일)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드, 및N-[(2-{[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]옥시}피리딘-4-일)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드. - 하기 화학식으로 나타낸 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 전구약물의, 기저막 단백분해효소 억제제의 제조를 위한 용도 :
[식 중,A 는 아연-결합기이고 ;X 는 CZ (여기서, Z 은 수소 원자 또는 할로겐 원자임), 또는 N 이고 ;Y 는 2 내지 10 개의 원자를 갖고 치환기(들) 를 임의로 갖는 스페이서이고 ;하기 화학식으로 나타낸 기는 :
하기 화학식으로 나타낸 기 :
{식 중,R1, R2, R3 및 R4 는 각각(i) 수소 원자,(ii) 할로겐 원자,(iii) 시아노기,(iv) 히드록시기,(v) 니트로기,(vi) 카르복실기,(vii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시카르보닐기,(viii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아미노기,(ix) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기,(x) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알케닐기,(xi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알키닐기,(xii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴기,(xiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시기,(xiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬옥시기,(xv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴옥시기,(xvi) 티올기,(xvii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬티오기,(xviii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬티오기,(xix) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릴-티오기,(xx) 모노- 또는 디-알킬카르바모일-티오기,(xxi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬술포닐기,(xxii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴술포닐기,(xxiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬술포닐기,(xxiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 카르바모일기,(xxv) 모노- 또는 디-알킬아미노-티오카르보닐옥시기,(xxvi) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭기, 또는(xxvii) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릭기임},하기 화학식으로 나타낸 기 :
{식 중,R5 및 R6 은 각각(i) 수소 원자,(ii) 할로겐 원자,(iii) 시아노기,(iv) 히드록시기,(v) 니트로기,(vi) 카르복실기,(vii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시카르보닐기,(viii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아미노기,(ix) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기,(x) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알케닐기,(xi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알키닐기,(xii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴기,(xiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시기,(xiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬옥시기,(xv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴옥시기,(xvi) 티올기,(xvii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬티오기,(xviii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬티오기,(xix) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릴-티오기,(xx) 모노- 또는 디-알킬카르바모일-티오기,(xxi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬술포닐기,(xxii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴술포닐기,(xxiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬술포닐기,(xxiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 카르바모일기,(xxv) 모노- 또는 디-알킬아미노-티오카르보닐옥시기,(xxvi) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭기, 또는(xxvii) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릭기임}, 또는하기 화학식으로 나타낸 기임 :
{식 중,R7 및 R8 은 각각(i) 수소 원자,(ii) 할로겐 원자,(iii) 시아노기,(iv) 히드록시기,(v) 니트로기,(vi) 카르복실기,(vii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시카르보닐기,(viii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아미노기,(ix) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬기,(x) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알케닐기,(xi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알키닐기,(xii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴기,(xiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알콕시기,(xiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬옥시기,(xv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴옥시기,(xvi) 티올기,(xvii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬티오기,(xviii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬티오기,(xix) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릴-티오기,(xx) 모노- 또는 디-알킬카르바모일-티오기,(xxi) 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬술포닐기,(xxii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아릴술포닐기,(xxiii) 치환기(들) 를 임의로 갖는 아르알킬술포닐기,(xxiv) 치환기(들) 를 임의로 갖는 카르바모일기,(xxv) 모노- 또는 디-알킬아미노-티오카르보닐옥시기,(xxvi) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭기, 또는(xxvii) 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 헤테로시클릭기임}],단, 하기는 제외됨 :{[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}아세트산,5-{[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}펜탄산,5-({3-[({[6-(메틸옥시)-4-옥시-디히드로퀴나졸린-2-일]카르보닐}아미노)메틸]페닐}옥시)펜탄산,4-{[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}부탄산,N-[(2-{[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]옥시}피리딘-4-일)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드, 및N-[(2-{[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]옥시}피리딘-4-일)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드.
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