WO2000009488A1

WO2000009488A1 - Derives de pyridazinone

Info

Publication number: WO2000009488A1
Application number: PCT/JP1999/004384
Authority: WO
Inventors: Makoto Gotoh; Koji Umimoto; Masanobu Onishi; Akiyuki Satoh; Yoshitami Oshita; Masashi Nagamine
Original assignee: Nihon Nohyaku Co., Ltd.
Priority date: 1998-08-14
Filing date: 1999-08-12
Publication date: 2000-02-24
Also published as: US6469003B1; KR20010072465A; KR100657189B1; AU756275B2; EP1130015A1; CA2340230A1; EP1130015A4; CN1263746C; AU5197699A; CN1323297A; CA2340230C

Description

明細書ピリダジノン誘導体技術分野

本発明は、細胞接着阻害作用を有し、炎症、喘息、慢性関節リウマチ、動脈硬化、ァレルギ一、癌転移、手術や処置等に伴う炎症障害、虚血再灌流障害、臓器移植拒絶反応、乾癬、急性肺損傷、炎症性腸疾患、火傷等の治療又は予防に有用なピリダジノン誘導体又はその医薬上許容される塩類、及び該誘導体又はその医薬上許容される塩類を有効成分とする医薬組成物に関するものである。背景技術

炎症反応は、生体が外界からの異物あるいは細菌感染等により刺激を受けた時におこる一種の防御反応である。炎症部位においては血管から浸潤した白血球が認められ、この白血球の過剰反応が組織障害の原因となっている。白血球が血管から組織へ浸潤する過程は、いくつもの段階を経ておこなわれている ell, 67: 1033-1036 ( 1991)； Immunol Today, 11: 99-102 (1993)； Cell, 76: 301-31.1 ( 1994) ) 。例えば、炎症初期に主として認められる炎症部位への白血球の組織浸潤は、生理的状態では血管内を循環している白血球が、血管内皮細胞に接着を起こすことに端を発する。そして、白血球の血管内皮細胞への接着さらには組織への浸潤といった現象は慢性関節リゥマチ、喘息、炎症性腸疾患、動脈硬化などにおいても認められることから、白血球と血管内皮細胞との接着はこれら各種疾患の進展の重要なステップであると考えられている rthritis Rheum. , 36: 147- 157 (1993)； J. Clin. Invest. , 93: 141 1-1421 (1994)；日内会誌， 82: 1480-1485 (1993)； Nature, 362: 801-809 ( 1993) ) 。

そのため白血球の血管内皮細胞への接着を抑制することにより、炎症をはじめ上記疾患の予防あるいは治療効果が期待できる。事実、 L F A— 1、 M a c— 1などといった白血球の接着分子に対する抗体あるいはそのリガンドとなる血管内皮細胞の I C AM— 1に対する抗体等は、種々の動物実験モデルにおいて白血球の組織浸潤を抑制することが報告されている、Science, 255: 1125-1127 (1992)； Am. Rev. Respir. Dis. , 147: 435-441 (1993)) 。

又、 E—セレクチンの糖鎖リガンドであるシァリルルイス Xの類緣体が、セレクチン阻害剤として炎症性疾患に有効であること（日本胸部疾患学会（37 回）， 210 (1997)) が明らかにされている。しかしながら、これらは抗原性や経口吸収性の低さなどから使用は制限を受けている。そこで、これらの欠点の克服を目指した低分子化合物が報告されている。例えば、 The Year's Drug News (p.506, Prous Science (1995)) には、種々の細胞接着阻害作用を示す低分子化合物が記載されている。さらに、癌転移においても癌細胞の接着現象が重要であることから、細胞接着を抑制することにより、その改善が期待できるものと考えられている ^G icer Rss., 82: 1120-1129 (1991)； Cancer Res. , 53: 354-361 (1993)) ₃ そこで、細胞接着を阻害する薬剤は、これまで治療に用いられている薬剤とは異なる機序を有することにより、これまで難治性あるいは十分な治療法が確立されてレ、ない上記疾患の治療に有用である,：発明の開示

本発明の目的は、強力な細胞接着阻害作用を有し、優れた抗炎症作用、抗喘息作用、抗リウマチ作用、抗動脈硬化作用、抗アレルギー作用、癌転移抑制作用、手術や処置等に伴う炎症障害抑制作用、虚血再灌流障害抑制作用、臓器移植拒絶反応抑制作用、抗乾癬作用、急性肺損傷抑制作用、炎症性腸疾患治療作用、火傷治療作用等を有するピリダジノン誘導体又はその医薬上許容される塩類及び該誘導体又はその医薬上許容される塩類を含有することを特徴とする医薬を提供することである。

本発明は、一般式（ I )

{式中、 R ¹はフニニル基、置換フエニル基、芳香族複素環基又は置換芳香族複素環基を示し、

R ²は（C CJ アルキル基、置換（( -CJ アルキル基、フエニル基、置換フエニル基、ァラルキル基、置換ァラルキル基、芳香族複素澴基、置換芳香族複素環基、アミノ基、同一又は異なっても良く、 1又は 2個の（C CJ アルキル基で置換されたァミノ基、 4 〜 1 0員環の環状アミノ基、シァノ基、カルボキシル基、（Ci-Ce) アルコキシカルボ二ル基、力ルバモイル基、チォカルバモイル基、ァミノカルボニル基、同一又は異なっても良く、 1又は 2 の（C ( ）アルキル基又は置換（C_rC_K) アルキル基で置換されたァミノカルボニル基、 4〜 1 0員環の環状アミノカルボニル基、フエニルァミノカルボ二ル基、置換フエニルァミノカルボニル基、芳香族複素環ァミノカルボニル基又は置換芳香族複素澴ァミノカルボ二ル基を示し、

R ^:iは水素原子、（C_rC₃) アルキル基、置換（C_r CJ アルキル基、フエニル基、置換フェニル基、芳香族複素環基又は置換芳香族複素環基を示し、

R ⁴は

シァノ基、

Y

— C-R⁵

(式中、

R ⁵は水素原子、（C C₈) アルキル基、置換（C ( ）アルキル基、（C CJ アルコキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、同一又は異なっても良く、 1又は 2個の（C C_s) アルキル基で置換されたァミノ基、 4〜 1 0員環の環状アミノ基、フエ二ル基、置換フエ二ル基、芳香族複素環基又は置換芳香族複素環基を示すか、又は R ⁵は R ^:iと共に（C R ⁷ , ) _m (式中、 R ⁷は同一又は異なっても良く、水素原子、（C,- C₈) アルキル基、置換 (C,-C₈) アルキル基、フエニル基、置換フユニル基、芳香族複素環基又は置換芳香族複素環基を示し、 mは 2〜 7の整数を示す。）となって環化していても良い。

Yは N H、 O又は Sを示す。）、

(式中、

R ⁶は水素原子、（C,- C_H) アルキル基、置換（d_Cj アルキル基、フエニル基、置換フニル基、芳香族複素環基又は置換芳香族複素環基を示すか、又は、 R ^Hは R ³と共に ( C R % ) _π, (式中、 R ⁷及び mは前記に同じ。）となって環化していても良く、

R ⁸は水素原子又は（Cに）アルキルカルボ二ル基を示す。）、又は

OR³

— C-OR 10

R 6

(式中、

R ^sは前記と同義であり、

R ⁹及び R ¹ "は同一又は異なっても良く、（C,- CJ アルキル基、置換（ -C₈) アルキル基を示すか、又は、 R ⁹及び R は一緒になつて — C ₄) アルキレン鎖を形成し、これらが結合している原子と共に環化していても良い。）

Xは単結合、〇又は S ( O) n (式中、 nは 0、 1又は 2の整数を示す）を示す。 } で表されるビリダジノン誘導体又はその医薬上許容される塩類に関するものである。更に、本発明は、有効成分として該誘導体又はその医薬上許容される塩類、及び医薬上許容される担体又は希釈剤を含有する医薬組成物に関するものである。

更に、本発明は、該誘導体又はその医薬上許容される塩類の細胞接着阻害剤としての用途に関するものである。

更に、本発明は、該誘導体又はその医薬上許容される塩類の細胞接着が関与する病気の治療又は予防のための薬剤の製造のための用途に関するものである。

更に、本発明は、該誘導体又はその医薬上許容される塩類の有効量をヒ卜又は動物に投与することにより、細胞接着を阻害する方法に関するものである。更に、本発明は、該誘導体又はその医薬上許容される塩類の有効量をヒ卜又は動物に投与すろことにより、細胞接着が関与する病気を治療又は予防する方法に関すろものである本発明を実施するための最良の様態

本発明者らは、上記課題を解決すべく、細胞接着を阻害する薬剤の創製を目的に研究を重ねた結果、一般式（ 1 ) で示されるヒリダジノン誘導体又はその医薬上許容される塩類が白血球の接着を強力に阻害する作用を有することを見出し、本発明を完成させたものである。

本発明の一般式（门で表されるピリダジノン誘導体は、その置換基によっては光学活性体を包含する場合があり、本発明はこれらの異性体も含むものである。又、これらの水和物も含むものである

本発明における用語の説明を以下に示す..

本発明において「細胞接着阻害剤」とは、細胞接着の過程を阻害することにより有用な薬理作用を直接的又は間接的に示す薬剤を示す。該細胞接着阻害剤は予防的にも治療的にも用いることができ、例えば、抗炎症剤、抗喘息剤、抗リウマチ剤、抗動脈硬化剤、抗アレルギー剤、癌転移抑制剤、手術や処置等に伴う炎症障害抑制剤、虚血再灌流障害抑制作用、臓器移植拒絶反応抑制作用、抗乾癬剤、急性肺損傷抑制剤、炎症性腸疾患洽療剤、火傷治療剤などが用途として挙げられるが、本発明はこれらに限定されるものではない.: また、「細胞接着が関与する病気」としては、炎症、喘息、リウマチ、動脈硬化、アレルギー、癌、手術や処置等に伴う炎症障害、虚血再灌流障害、臓器移植拒絶反応、乾癬、急性肺損傷、炎症性腸疾患、火傷などが挙げられるが、本発明はこれらに限定されるものではない。本発明の一般式（ I ) の各基の定義において、「（CrCj 」とあるのは炭素原子数 1 〜8個を示すものである。 R R R R '\ R ^H、 R ⁷等の置換基のうち「置換フエニル基」とは、環上の水素原子が、同一又は異なっても良く、（C CJ アルキル基、ハロ（C CJ アルキル基、

( C. -CJ アルコキシ基、ハロ（(：）アルコキシ基、（C, - C_K ) アルキルチオ基、

(C. -C アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、シァノ基、二卜口基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基，同一又は異なっても良く、 1又は 2 個の（C C_H) アルキル基で置換されたァミノ基、 4〜】 0員環の環状アミノ基、同一又は異なっても良く、 1又は 2個の（C_rCj アルキル基で置換されたァミノカルボニル基、 4〜 1 0員環の環状アミノカルボニル基、（C,- アルキルカルボニルァミノ基、

(C, ~CJ アルコキシカルボニルァミノ基、ヒドロキシァミノ基、 TV—ァセチルヒドロキシァミノ基、ァセ卜キシァミノ基、メチレンジォキシ基、エチレンジォキシ基、（C,- C アルキルスルホニルァミノ基、フエニルカルボニルァミノ基、同一又は異なっても良く、（C_r CJ アルキル基、（C_r CJ アルコキシ基、シァノ基、ニトロ基又はハロゲン原子から選択される 1 〜 5個の置換基を環上に有するフエ二ルカルボニルァミノ基、芳香族複素環カルボニルァミノ基、同一又は異なっても良く、（C_r ) アルキル基、（C CJ アルコキシ基、シァノ基、ニトロ基又はハロゲン原子から選択される 1〜5個の置換基を環上に有する芳香族複素環カルボニルァミノ基、フヱニルスルホニルァミノ基、同一又は異なっても良く、（CrCj アルキル基、（CrCj アルコキシ基、シァノ基、二卜口基又はハロゲン原子から選択される 1 〜 5個の置換基を環上に有するフエニルスルホニルァミノ基、芳香族複素環スルホニルァミノ基又は同一若しくは異なっても良く、

(C, -C_H) アルキル基、（C C_K) アルコキシ基、シァノ基、二卜口基又はハロゲン原子から選択される 1〜 5個の置換基を環上に有する芳香族複素環スルホニルァミノ基から選択される 1〜 5個の置換基を有するフヱニル基であり、具体的には、 2—メチルフエ二ル基、 3—メチノレフエ二ノレ基、 4ーメチノレフエ二ノレ基、 4— ί e /" ί—ブチルフエ二ノレ基、 2—メ卜キシフエニル基、 3—メ卜キシフエニル基、 4—メ卜キシフエニル基、 3 , 4—ジメトキシフエ二ル基、 4— トリフルォロメチノレフェニル基、 4 一トリフノレオロメトキシフヱニル基、 2—メチルチオフエニル基、 4—メチルチオフエニル基、 4— トリフルォロメチルチオフエニル基、 2—メトキシカルボニルフヱニル基、 3—メトキシカルボニルフヱニル基、 4ーメトキシカルボニルフヱニル基、 2—力ルバモイルフ -ニル基、 3 —カルノくモイノレフエニル基、 4 —カノレバ'モイルフエ二ノレ基、 2—シァノフエニル基、 3 —シァノフエニル基、 4 —シァノフエニル基、 2 —ニトロフエニル基、 3—二ト口フエ二ノレ基、 4 —ニトロフエニル基、 2 —フルォコフエ二ノレ基、 3 —フノレオロフェニノレ基、 4 —フルオロフェニノレ基、 2， 4 —ジフノレオ α フエ二ノレ基、 2 —クロ口フエ二ノレ基ゝ 3 —クロ口フエ二ノレ基、 4 —クロ口フエ二ノレ基、 . 4 —ジクロロフエ二ノレ基、 3、 4ージクロロフェニル基、 2—ブロモフエ二ノレ基、 3—ブロモフエニル基、 4—ブロモフエニル基、 2 —カルボキシフエニル基、 3 —カルボキシフエニル基、 4—カルボキシフエニル基、 2 —ヒドロキシフエニル基、 3 —ヒドロキシフエニル基、 4 —ヒドロキシフエニル基、 3 , 5 —ジー ί e /" ί —ブチル一 4 —ヒドロキシフエニル基、 2—ァミノフエニル基、 3—ァミノフエ二ル基、 4—ァミノフエ二ル基、 4—メチルァミノフエ二ノレ基、 4—ジメチルァミノフエニル基、 4 一ピロリジノフエニル基、 4ーメチノレアミノカノレボニノレフェニル基、 4—ジメチルァミノカノレボニルフエニル基、 4ーァセチノレアミノフエ二ル基、 4 —エトキシカルボニルァミノ基、 4 —ヒロリジノカルボニルフエニル基、 4—ヒドロキシァミノフエニル基、 4—ァセチルヒドロキシァミノフエ二ノレ基、 4 ーァセトキシァミノフエニル基、 3 , 4—メチレンジォキシフエニル基、 3， 4ーェチレンジォキシフエニル基、 4ーメチルスルホニルァミノフエニル基、 4 一フエニノレスノレホニルァミノフエニル基、 4—フエ二ノレカノレボニルァミノフエニル基、 4ーメチノレフエニルカルボニルァミノフエニル基、 4ーメトキシフエ二ルカルボニルァミノフエニル基、 4 一シァノフエ二ルカノレボニノレアミノフエ二ノレ基、 4—二卜口フエ二ノレカノレボニノレアミノフエ二ノレ基、 4 —フルオロフェニルカルボニルァミノフエニル基、 2—フリノレカルボニルァミノフエ二ル基、 2—チェニルカルボニルァミノフエ二ル基等を例示することができる。

「芳香族複素環基」としては、例えば 2 —フリル基、 3—フリル基、 2 —チェニル基、 3 一チェニル基、 2 —ピロリル基、 2 —ピリジル基、 3—ピリジル基、 4 一ピリジル基、 2 —ピリジル Ν—ォキシド基、 3 —ピリジル Ν—ォキシド基、 4 一ピリジル Ν— ォキシド基、 2—ォキサゾリル基、 3 —イソキサゾリル基、 2 —チアゾリル基、 4ーチァゾリル基、 5—チアゾリル基、 2 —イミダソリル基、 3 —ピラゾリル基、 2 —ピリミジニル基、 3 —ビリダジニル基、 2 —ビラジニル基、 2— （ 1 ， 3 , 5— トリアジ二ル）基、 3— （ 1 H— 1， 2 , 4— 卜リアゾリル）基、 5— ( 1 H—テトラゾリル）基、 2 —インドリル基、 8—キノリル基、 2 —プリ二ル基等を例示することができ、これらはべンゾ誘導体も含むことができ、例えば 2—ベンゾォキサゾリル基、 2—べンゾチアゾリル基、 2—べンゾィミダゾリル基等を包含する。

「置換芳香族複素環基」とは、同一又は異なっても良く、（C,- CJ アルキル基、（C アルコキシ基、（C CJ アルキルチオ基、（C_rC_a) アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、力ルバモイル基、シァノ基、ニトロ基又はハロゲン原子から選択される 1 〜 5個の置換基を有する芳香族複素環基を示し、例えば 4 一メチルー 5—チアゾリル基、 6 —メチルー 2—ヒリジル基、 3 —メ卜キシ一 4 一ピリジル基、 6 —メ卜キシ一 3 —ピリジル基、 6—メチルチオ一 3—ピリジル基、 4 一エトキシカルボ二ルー 2 —チェニル基、 4 一カルボキシー 2 —チェニル基、 4 一クロ口一 2 —ヒリジル基、 4—クロロー 3 一ヒリジル基、 2—クロ口— 3—ピリジル基、 6 —クロ口— 3 —ピリジル基、 2—シァノー 4 一ピリジル基、 2 —シァノ— 3—ピリジル基、 6 —シァノ一 3—ピリジル基、 3 一カルボキシ一 2 —ピリジル基、 5—カルボキシ一 2—ピリジル基、 2—カルボキシ一 4一ピリジル基、 2—カルボキシ一 3—ピリジル基、 6—カルボキシ一 3—ピリジル基、 6—メチルー 2—ピリジル TV—ォキシド基、 4一クロロー 2—ピリジル TV—ォキシド基、 6—メ卜キシ— 3—ピリジル〃ーォキシド基、 4—エトキシカルボ二ルー 2— チアゾリル基、 4—カルボキシー 2—チアゾリル基、 1 一メチル— 2—イミダゾリル基、 5—メチルー 2— ( 1、 3、 4—チアジアゾリル）基、 4ーメチルー 3— ( 4 H - 1 , 2 , 4一卜リアゾリル）基、 1—メチル— 5— （ 1 H—テ卜ラゾリル）基等を例示することができる。

「（CrCj アルキル基」とは、炭素原子数 1〜8の「直鎖状、分岐鎖状又は環状」のアルキル基を示し、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、ィソブチル基、 s _e c一ブチル基、 ί e r r一ブチル基、シクロブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、シクロベンチル基、へキシル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、ォクチル基、シクロォクチル基等が挙げられる。

「置換（し' ）アルキル基」とは、同一又は異なっても良く、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（⁽. CJ アルコキシ基、（CrC_H) アルキルチオ基、（C CJ アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、シァノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシァミノ基、同一又は異なっても良く、 1又は 2個の（C CJ アルキル基で置換されたァミノ基、 4〜

1 0員環の環状アミノ基、（C_rCj アルキルカルボニルァミノ基、力ルバモイル基、同一又は異なっても良く、 1又は 2個の（C, - CJ アルキル基で置換されたァミノカルボ二ル基、 4〜 1 0員環の環状アミノカルボニル基、（し' C_H) アルキルスルホニルァミノ基、フエニルカルボニルァミノ基、同一又は異なっても良く、（C CJ アルキル基、

(C_rC_K) アルコキシ基、（C_rC„) アルコキシカルボニル基、シァノ基、ニトロ基又はハロゲン原子から選択される 1〜 5個の置換基を環上に有するフエニルカルボニルァミノ基、芳香族複素環カルボニルァミノ基、同一又は異なっても良く、（C ）アルキル基、

(C_rC_x) アルコキシ基、（C,-CJ アルコキシカルボニル基、シァノ基、ニトロ基又はハロゲン原子から選択される 1〜 5個の置換基を環上に有する芳香族複素環カルボニルァミノ基、フヱニルスルホニルァミノ基、同一又は異なっても良く、 ( ) アルキル基、

(C,-C„) アルコキシ基、（C_rCj アルコキシカルボニル基、シァノ基、ニトロ基又はハロゲン原子から選択される 1〜 5個の置換基を環上に有するフヱニルスルホニルァミノ基、芳香族複素環スルホニルァミノ基又は同一又は異なっても良く、（C,- CJ アルキル基、（C,- CJ アルコキシ基、（C,-CJ アルコキシカルボニル基、シァノ基、ニトロ基又はハロゲン原子から選択される 1〜 5個の置換基を環上に有する芳香族複素環スルホ二ルァミノ基から選択される 1以上の置換基で置換されたアルキル基を示し、例えば、フルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基、ヒドロキシメチノレ基、ヒドロキシェチル基、ヒドロキシプロピル基、メトキシメチル基、メトキシェチル基、カルボキシメチル基、カルボキシェチル基、メ卜キシカルボニルメチル基、エトキシカノレボニルメチル基、メトキシカノレボニルェチル基、エトキシカルボニルェチル基、アミノメチル基、アミノエチル基、ァミノプロピル基、ヒドロキシアミノエチル基、ヒドロキシアミノブ口ビル基、メチルァミノメチル基、メチルアミノエチル基、ジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、ピロリジノエチル基、ピベリジノエチル基、 1 ーメチルー 4—ビベリジノ基、ァセチルアミノエチル基、ホルムアミ卜"ェチル基、カルバモイルメチル基、力ルバモイルェチ /レ基、メチルァミノカノレボ二.ルメチル基、ジメチ /レアミノカルボニルェチル基、ピヘリジノカルボニルメチル基、メチルスルホ二/レアミノエチル基、フエニルカルボニルアミノエチル基、フエニルスルホニルアミノエチノレ基等が挙げられる。

「ァラルキル基」とは、炭素原子数 7〜 1 5個のァリール基、芳香族複素環基で置換された炭素原子数 1 〜 8のアルキル基を示し、該「ァリール」部分としては、例えばフエニル、ナフチル、アントラニル等が挙げられ、芳香族複素環基の定義は前記と同定義であり、「ァラルキル基」としては、例えばべンジル基、フエネチル基、 2—フエニルフロヒル基、 2 —ヒリジルメチル基、 3 —ピリジルメチル基、 4 一ピリジルメチル基、 2 —ピリジルメチル TV—ォキシド基、 3 —ピリジルメチル TV—ォキシド基、 4ーピリジルメチル TV—ォキシド基、 2—チェニルメチル基、 3 —チェニルメチル基、 2— チェニルェチル基、 3 —チェニルェチル基、 2 —フリルメチル基、 3—フリルメチノレ基、 2 —フリルェチル基、 3 —フリルェチル基、 2—キノキサリルメチル基、 3 —インドリ ^基等が挙げられ、

「置換ァラルキル基」とは、同一又は異なっても良く、（C_rC アルキル基、（C, - C_H) アルコキシ基、（C_rC₈) アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、シァノ基、ニト口基又はハロゲン原子から選択される 1 〜 5個の置換基で置換されたァリール環又は芳香族複素環を有するァラルキル基を示し、例えば、 4 一メチルベンジル基、 4ーメトキシベンジル基、 4—フルォ口べンジル基、（4—メチルー 5—チアゾリル）ェチル基、

( 4 —クロロー 2 —ピリジル）メチル基、（4 一クロロー 2 —ピリジル）メチル N— ォキシド基、（6—メチルー 2 —ピリジル）メチル、（6 —メチル— 2 —ピリジル）メチル T —ォキシド基、（ 5—クロ口— 2 —ピリジル）メチル基、（ 5 —クロロー 2— ピリジル）メチル〃一ォキシド基、（2 , 6 —ジクロロ一 4 一ピリジル）メチル基、 ( 2 —シァノ— 4—ヒリジル）メチル基、（2—カルボキシ— 4一ピリジル）メチル基、 ( 5—メ卜キシ一 3—インドール）メチル基、（ 5—ブロモ一 3—インドール）ェチル基、（3 ， 5—ジメチルー 4 一ピラゾリル）メチル基、（:3—メチル一 2 —チェニル）メチル基等が挙げられる。

「同一又は異なっても良く、 1又は 2個の（C_rC_K) アルキル基で置換されたァミノ基」とは、同一又は異なっても良く、前記の「（ - ( ）アルキル基」と同義であるアルキル基から選択される 1又は 2個で置換されたアミノ基を示し、例えば、メチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジェチルァミノ基、メチルェチルァミノ基、ブロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジイソフロピルアミノ基、プチルァミノ基、ジブチルァミノ基等が挙げられる，又、（CrCj ァ /レキル基から選択される 2個で置換されたァミノ基においては、更に（C アルキル基、置換 (C,-C_K) アルキル基、ァラルキル基又は置換ァラルキル基等で置換されてアンモニゥム塩基を形成しても良く、例えばトリメチルアンモニゥム塩基、卜リエチルアンモニゥム塩基、ベンジルジメチルアンモニゥム塩基等が挙げられる

「4 〜 1 0員環の環状アミノ基」とは、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有しても良い環状アミノ基を示し、例えばピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、 TV— メチルビペラジノ基、 /V—フヱニルビべラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、へキサメチレンイミノ基、 3 ， 3 ， 5— 卜リメチルへキサハイドロアゼピノ基等が挙げられる。又、本環状アミノ基においては、更に（(：,-(：„) アルキル基、置換（C_rC„) アルキル基、ァラルキル基又は置換ァラルキル基等で置換された 4級塩基を形成しても良く、例えば、メチルピロリジニゥム塩基、メチルビペリジニゥム塩基、メチルモルホリウム塩基等が挙げられる。

「（C_rC₈) アルコキシカルボニル基」とは、炭素原子数 1 〜 8個の「直鎖状、分岐鎖状又は環状」のアルコキシ基を有するカルボ二ル基を示し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロボキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、 t e r ーブ卜キシカルボニル基、シクロフ口ヒルメ卜キシカルボニル基等が挙げられる。

「同一又は異なっても良く、 1又は 2個の（ -Cj アルキル基又は置換（C ）アルキル基で置換されたァミノカルボニル基」とは、同一又は異なっても良く、前記の「（C_rCj アルキル基」又は「置換（C_r CJ アルキル基」と同義であるアルキル基から選択される 1 又は 2個で置換されたアミノカルボ二ル基を示し、例えばメチルァミノ力ノレボニル基、ジメチルァミノカルボニル基、ェチルァミノカルボニル基、ェチルメチノレァミノカルボニル基、プロビルアミノカルボニル基、イソプロヒルアミノカルボニル基、シクロフ口ピノレアミノカルボ二ノレ基、ヒドロキシメチルァミノカルボニル基、メトキシメチノレアミノ力ノレボニル基、カノレボキシメチルァミノカルボニル基、カノレバモイルメチルアミノカルボニル基等が挙げられる。

「4〜 1 0員環の環状アミノカルボニル基」とは、前記の「 4〜 1 0員環の環状アミノ基」と同義である環状アミノ基を有するカルボ二ル基を示し、例えばピロリジノカルボニル基、ヒベリジノカルボニル基、ピベラジノカルボニル基、 vV—メチルーヒべラジノカルボニル基、 7 —フエ二ルーピペラジノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、チオモルホリノカルボニル基等が挙げられる.

「置換フエニルァミノカルボニル基」とは、前記の「置換フエニル基」と同義であるフエ二ル基を有するアミノカルボ二ル基を示し、例えばフエニルァミノカルボニル基、 4—メチルフエニルァミノカルボニル基、 4—メトキシフエ二ルァミノカルボニル基、 4ーメチルチオフエニルァミノ力ノレボニル基、 4—クロ口フエニルァミノカルボニル基、 4 一シァノフエニルァミノカルボニル基等が挙げられる。

「芳香族複素環ァミノカルボニル基」とは、前記「置換芳香族複素環基」と同義である芳香族複素環基を有するァミノカルボ二ル基を示し、例えば、 2—ピリジルァミノ力 T/JP ルボニル基、 3 —ヒリジルァミノカルボニル基、 4—ピリジルァミノカルボニル基、 2 —チアゾリルアミノカルボニル基等が挙げられる。

「置換芳香族複素環ァミノカルボニル基」とは、前記の「置換芳香族複素環基」と同義である芳香族複素環基を有するアミノカルボ二ル基を示し、例えば 4ーメチルー 5 - チアゾリルァミノカルボニル基、 6 —メチルー 2 —ピリジルァミノカルボニル基等が挙げられる。

「（C ）アルコキシ基」とは、炭素原子数 1〜 8個の「直鎖状、分岐鎖状又は環状」のアルコキシ基を示し、例えばメ卜キシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロボキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、シクロプロピルメ卜キシ基、ヘンチルォキシ基、へキシルォキシ基、ヘプチルォキシ基、ォクチルォキシ基等が挙げられる..

「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を示す。

「（し' アルキルカルボニル基」とは、前記の「（C_rC_H) アルキル基」と同義であるアルキル基を有するカルボ二ル基を示し、例えばァセチル基、プロピオニル基、プチリル基、イソブチリル基、バレル基、イソバレノレ基、ペンチルカルボニル基、へキシルカルボニル基、へブチルカルボニル基、ォクチルカルボニル基等が挙げられる„

「ハロ（ -cj アルキル基」とは、 1以上の同一又は異なっても良いハロゲン原子で置換された炭素原子数 1〜 8個の「直鎖状、分岐鎖状又は環状」のアルキル基を示し、例えばクロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、フルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフノレオロメチノレ基、 2， 2 , 2— トリフノレオロェチノレ基等が挙げられる。

「ハロ（C,- CJ アルコキシ基」とは、 1以上の同一又は異なっても良いハロゲン原子で置換された炭素原子数 1〜8個の「直鎖状、分岐鎖状又は環状」のアルコキシ基を示し、例えばクロロメトキシ基、ジクロロメ卜キシ基、トリクロロメトキシ基、フルォロメ卜キシ基、ジフルォロメ卜キシ基、トリフルォロメトキシ基等が挙げられる。

「（C_rC_K) アルキルチオ基」とは、炭素原子数 1〜8個の「直鎖状、分岐鎖状又は環状」のアルキルチオ基を示し、例えばメチルチオ基、ェチルチオ基、プロビルチオ基、ィソブロピルチオ基、プチルチオ基等が挙げられる。

「（C_rC_H) アルキルカルボニルァミノ基」とは、前記の「（C C_H) アルキルカルボ二ル基」と同義であるアルキルカルボ二ル基を有するアミノ基を示し、例えば、メチルカルボニルァミノ基、ェチルカルボニルァミノ基、プロピルカルボニルァミノ基、イソプ口ヒルカルボニルァミノ基、ブチルカルボニルァミノ基、ヘンチルカルボニルァミノ基、へキシルカルボニルァミノ基、ヘプチルカルボニルァミノ基、ォクチルカルボニルアミノ基等が挙げられる。

「（CrCj アルコキシカルボニルァミノ基」とは、前記の「（c_rc„) アルコキシカルボニル基」と同義であるアルコキシカルボ二ル基を有するアミノ基を示し、例えばメトキシカルボニルァミノ基、ェ卜キシカルボニルァミノ基、フロポキシカルボニルァミノ基、イソプロポキシカルボニルァミノ基、 z e r ί—ブトキシカルボニルァミノ基等が挙げられる。

「（C CJ アルキルスルホニルァミノ基」とは、前記の「（ - アルキル基」と同義であるアルキル基を有するスルホニルァミノ基を示し、例えばメチルスルホニルアミノ基、ェチルスルホニルァミノ基、プロピルスルホニルァミノ基、イソプロピルスルホニノレアミノ基、ブチルスルホニルァミノ基、ペンチルスルホニルァミノ基、へキシルスルホニルァミノ基等が挙げられる。

「（C アルキル基、（d- C») アルコキシ基、シァノ基、ニトロ基又はハロゲン原子から選択される 1〜 5個の置換基を環上に有する置換されたフヱニルカルボニルァミノ基、芳香族複素環カルボニルァミノ基、フニニルスルホニルァミノ基又は芳香族複素環スルホニルァミノ基」とは、同一又は異なって、前記の「（ -cj アルキル基」、

「（ -CJ アルコキシ基」並びに「ハロゲン原子」と同義のアルキル基、アルコキシ基並びにハロゲン原子 1つから 5つで置換されたフエ二ル基もしくは芳香族複素環基を有するカルボニルァミノ基並びにスルホニルァミノ基を示し、例えば、フエニルカルボ二ノレアミノ基、 4 一メチルフエニルカルボニルァミノ基、 4—メ卜キシフエニルカルボ二ノレアミノ基、 4ーフノレオロフェニノレカノレボニルァミノ基、 4 一クロ口フエ二ノレカノレボニルァミノ基、 2 —メチル一 3 —ピリジルカルボニルァミノ基、 6—メチル一 3—ピリジルカルボニルァミノ基、 2—クロロー 3—ピリジルカルボニルァミノ基、 6—メチル一 3—ピリジルカルボニルァミノ基、 4—メチルフエニルスノレホニルァミノ基、 4—メトキシフエニノレスノレホニノレアミノ基、 4—フルオロフェニノレス/レホニノレアミノ基、 4—ク口口フエニルスルホニルァミノ基等が挙げられる。本発明における、一般式（ I ) で表されるヒリダジノン誘導体の「医薬上許容される塩」としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、乳酸塩、シユウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、バラトルエンスルホン酸塩などの有機酸塩、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン等の金属イオンとの塩等が挙げられる一般式（ I ) で表されるビリダジノン誘導体は、例えば以下に示す一般的製造法 1〜 1 3によって製造することができる。以下に示す製造法の式中、 R '、 R '²、 R ^:i、 R R ⁵、 R R R ^{1 ()}及び Xは、前記と同義である。 Aはハロゲン原子を示し、 Eはハロゲン原子又は（C_rC_s) アルコキシ基を示し、 R ' ¹は (C_:-CJ アルキル基、置換（C, - C₈) アルキル基、フニニル基、置換フ -ニル基、ァラルキル基、置換ァラルキル基、芳香族複素環基又は置換芳香族複素環基を示し、 Gは O又は Sを示し、 N R ^{1 2} R ^{1 :i}はァミノ基、同一又は異なっても良い（CrC_a) アルキル基から選択される 1又は 2個で置換されたァミノ基又は 4〜 1 0員環の環状アミノ基を示し、 Jは（C ）アルコキシ基を示し、 Lはヒドロキシル基又は（(：,_(；„) アルコキシ基を示し、 Mは水素原子、ヒドロキシル基、 (c,-c₈) アルキル基、置換（ -CJ アルキル基、（C, - CJ アルコキシ基又は置換（C C₈) アルコキシ基を示し、 Qは（C! -CH) アルキルカルボ二ル基を示す：これら各定義における、ハロゲン原子、（_{C |}- _Ck) アルコキシ基、（_{Ci c}j アルキル基、置換（_Ci__C)t) アルキル基、フヱニル基、置換フヱニル基、ァラルキル基、置換ァラルキル基、芳香族複素環基、置換芳香族複素澴基、同一又は異なっても良い（C_RC₈) アルキル基から選択される 1又は 2個で置換されたァミノ基又は 4〜 1 0員環の環状アミノ基は各々前記と同定義である。 τはピリジル基又は置換ピリジル基を示し、 uはピリジル v—ォキシド基又は置換ピリジル / —才キシド基を示し、置換ピリジル基又は置換のピリジル N— ォキシド基置換基は置換芳香族複素環の置換基と同義である。 Vはメチル基又はェチル基を示し、 pは 1又は 2の整数を示す。本発明の化合物の一般的な製造方法として以下に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。

製造例 1

工程 A

工程 B

( IV-a) ( I -a) 工程 A ：

化合物（ I V— a ) 公知の方法（Synthesis. , 91 (1997)； Tetrahedron, 51: 12745 (1995)； J. Indian Chem. Soc. , 69: 314 (1992)； J. Serb. Chem. Soc. , 57: 725 (1992)； Indian J. Chem. SectB.； 31B: 273 (1992)； Synth. Conunun. , 21: 1935 (1991)； Synth. Commun. , 21: 1021 (1992)； Liebig. Ann. Chem. , 10: 1005 (1988)； Tetrahedron Lett., 21: 2939 (1980)； J. Heterocyclic. Chem. , 18: 333(1981)) 又はこれらに記載の方法に準じて得られる化合物（ I I ) と化合物（ 1 1 1 ) とを公知の方法 Undian J. Chem. SectB. , 3 IB: 273 (1992)) 又はこれに記載の方法に準じた方法を用いて製造することができる。化合物（ I I I ) は市販品（例えばアルドリッチ社製等）を使用するか、又は公知の方法 (BeiL' 2: 199,215) 或いはこれに記載の方法に準じて製造することができる。工程 B ：

工程 Aで得られた化合物（ I V— a ) と化合物（V) を不活性溶媒の存在下又は不存在下に、塩基の存在下、必要に応じて相関移動触媒、銅粉、ハロゲン化第一銅等を用い、通常 0 C〜室温で、 1〜2 4時間反応させることにより化合物（ I 一 a ) を製造することができる。ここで不活性溶媒としては、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン，ジェチルェ一テル、ジォキサン等のエーテル類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルェチルケ卜ン等のケトン系溶媒、ァセ卜二トリル、 TV, 7V—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性有機溶媒、水又はこれらの混合溶媒等である。塩基としては、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン等の含窒素有機塩基類、炭酸カリウム、炭酸水素ナ卜リウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、金属ナ卜リゥム等の無機塩基類、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸アンモニゥム等の有機塩基類、カリウム t—ブトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコラ一卜類等である。相関移動触媒とは、例えばベンジルトリェチルアンモニゥムブロミド等の四級アンモニゥム塩、 1 8—クラウン一 6— エーテルなどのクラウンエーテル類等である。 P

製造法 2

工程 C

工程 C ：

化合物（ I I ) と化合物（V I ) を不活性溶媒の存在下又は不存在下、塩基の存在下、通常 0°C〜 1 0 O^aCで、 1〜24時間反応させることにより化合物（ 1 — b) を製造することができる。ここで不活性溶媒としては、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジォキサン等のェ一テル類、トルェン、ベンゼン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトン等のケトン系溶媒、ァセトニトリル、 N， N ージメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の有機極性溶媒、水又はこれらの混合溶媒などである。

塩基としては、例えば卜リエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピぺリジン、モルホリン、ピリジン等の含窒素有機塩基類、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリゥム、水素化ナ卜リゥム、金属ナ卜リゥム等の無機塩基類、カリウム t—ブトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルコラ一卜類、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸アンモニゥムなどの有機塩基類等である。化合物（V I ) は市販品（例えばアルドリッチ社製等）を使用するか、又は公知の方法 eil., 6: 162) 若しくはこれに準じて製造することができる。製造法 3

工程 D

(IV-b) (IV-c) 工程 E

( I -C ) 工程 D ：

工程 Aの方法に準じて製造された化合物（ I V— b) は、エチレングリコール等のァルコール類と通常カルボ二ル基を保護する条件、例えばパラトルエンスルホン酸等の有機酸触媒下、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類中で水分離装置、蒸留、三ふつ化ホウ素等のルイス酸やオル卜エステル等の脱水剤を使用する方法で、反応により生成する水を除き、通常室温〜溶媒の沸点域で 1〜4 8時間反応させることにより化合物 ( I V- c) を製造することができる。工程 E ：

上記工程 Dで製造された化合物（ I V— c ) と化合物（V又は V ' ) を不活性溶媒の存在下又は不存在下、塩基の存在下、必要に応じて相関移動触媒、銅粉、ハロゲン化第一銅等を使用し、通常 0 °C〜室温で、 1 〜 2 4時間反応させることにより化合物（ I 一 c又は I 一 c ' ) を製造することができる。ここで不活性溶媒としては、例えばメタノール、エタノール等のァノレコール類、テトラヒドロフラン，ジェチルエーテル、ジォキサン等のエーテル類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトン等のケトン系溶媒、ァセトニトリル、 N、〃ージメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性有機溶媒、水又はこれらの混合溶媒などである。塩基としては、例えば卜リエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン等の含窒素有機塩基類、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリゥム、水酸化ナ卜リゥム、水素化ナ卜リゥム、金属ナトリゥム等の無機塩基類、酢酸ナトリウム、酢酸力リウム、酢酸アンモニゥム等の有機塩基類、カリウム t—ブトキシド、ナトリゥムェトキシド等のアルコラ一卜類等である。相関移動触媒としては、例えばベンジル卜リエチルアンモニゥムブロミド等の四級アンモニゥム塩、 1 8—クラゥン一 6—エーテル等のクラウンエーテル類等である,.

工程 F

( I -c) ( l -d)

( I -C ) ( l -d ' )

工程 F ：

工程 Eで得られた化合物（ I 一 c又は I 一 c ' ) は通常、塩酸、硫酸等の鉱酸、酢酸、酒石酸等の有機酸又は過塩素酸等の存在下、メタノール、エタノール等のアルコール類、テ卜ラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類、水又はこれらの混合溶媒中、通常室温から溶媒の沸点域までの温度で 1 〜 2 4時間反応させることにより化合物（ 1 一 d又は I — d ' ) を製造することができる。製造法 4

工程 G

( I -e) ( I -f) 工程 G ：

化合物（ I — f ) は工程 B又は Cの方法に準じて製造された化合物（ I — e) と塩酸、硫酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸等の有機酸、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基とを無溶媒又はメタノール、エタノール等のアルコール類、テ卜ラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジォキサン等のエーテル類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類、ァセ卜二トリル、 N, 〃—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性有機溶媒、水又はこれらの混合溶媒中、通常 0°Cから溶媒の沸点域までの温度で 1〜 24時間加水分解することにより製造することができる。製造法 5

工程 H

( l -h)

( l -g) 工程 H ：

化合物（ I 一 h) は、工程 B、 C又は Gの方法に準じて製造された化合物（ I 一 g) と、アミン類（V ' ) とを無溶媒又ははメタノール、エタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジェチルェ一テル、ジォキサン等のエーテル類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類、ァセトニトリル、 N、 —ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性有機溶媒、水又はこれらの混合溶媒中でピリジン、卜リエチルァミン等の含窒素有機塩基又はジシクロへキシルカルボジィミド等の脱水剤の存在下又は不存在下、通常 0°C〜室温で 1〜24時間反応させることにより製造することができる。 P

製造法 6

工程 I

( l -i) ( I -j) 工程 I ：

化合物（ I — j ) は、工程 B、 C, E、 F、 G又は Hの方法に準じて製造された化合物（ I 一 i ) と 1〜 3当量の過酸化水素、過酢酸、メタクロ口過安息香酸、過マンガン酸カリウム、 /V—クロ口こはく酸イミド、クロム酸、重クロム酸カリウム等の有機又は無機の酸化剤をジクロロメタン、クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロ口ェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジォキサン等のエーテル類、水、酢酸、ギ酸等の単独又はこれらの混合溶媒中で、通常 O ；〜 1 00°Cの温度で 1〜24時間反応させることにより製造することができる。製造法 7

工程 J

( l -k) ( I -m) 工程 J ：

化合物（ I —m) は、工程 B、 C、 F、 G、 H又は Iの方法に準じて製造された化合物（ I 一 k) をメタノール、エタノール等のアルコール類、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジェチルェ一テル等のエーテル類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、水、酢酸等の単独又はこれらの混合溶媒中、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素化物、ジボラン等のホウ素化合物、トリェチルシラン等のケィ素化合物、水素化卜リブチルスズ等のスズ化合物等の還元剤の存在下、通常 o c〜室温で

1〜2 4時間反応させることにより製造することができる。製造法 8

工程 K

( I -m) ( I. -n) 工程：

化合物（ I 一 n ) は、工程 I で製造された化合物（ I —m ) から、各種ハロゲン化ァシル類、カルボン酸誘導体と不活性溶媒の存在下又は不存在下に、塩基の存在下、又はジシクロへキシルカルポジイミド等の脱水剤の存在下、必要に応じて相関移動触媒を用い、通常〜室温で 1〜 2 4時間反応させることにより製造することができる。ここで不活性溶媒としては、例えばテ卜ラヒドロフラン、ジェチルェ一テル、ジォキサン等のエーテル類、トルエン、ベンゼンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトン等のケトン類、ァセトニトリル、 N, TV—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性有機溶媒の単独又はこれらの混合溶媒などである。塩基としては、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン等の含窒素有機塩基類、炭酸カリウム、水酸化ナトリゥム、水素化ナトリゥム、金属ナ卜リゥム等の無機塩基類、酢酸ナ卜リゥム、酢酸力リゥム、酢酸アンモニゥム等の有機塩基類、カリウム tーブトキシド、ナトリウムェトキシド等のアルコラ一ト類などである。相関移動触媒としては、例えばべンジル卜リエチルアンモニゥムブロミド等の四級アンモニゥム塩、 1 8—クラウン— 6—エーテル等のクラウンエーテル類などである _c 製造法 9

工程 L

( I-P) ( l -q) 工程 L ：

化合物（ I — q) は、工程 B、 C, D、 F又は Iの方法に準じて製造された化合物 ( I - p) とエチレングリコール等のアルコール類とを、通常カルボ二ル基を保護する条件、例えばパラトルエンスルホン酸等の有機酸触媒の存在下、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類中で水分離装置、蒸留、三ふつ化ホウ素等のルイス酸やオルトエステル等の脱水剤を用いる方法等により、反応系に生成する水を除き、通常室温〜溶媒の沸点域で 1〜48時間反応させろことにより製造することができる。製造法 1 0

工程 M

R、 A A

R 〇 R =0

N-N N-N

T U

(IV-a') (IV-d) 化合物（ I V— d) は、工程 Aの方法に準じて製造された化合物（ I V— a ' ) と 1 〜 3当量の過酸化水素、過酢酸、メタクロ口過安息香酸、過マンガン酸カリウム、 N— クロ口こはく酸イミド、クロム酸、重クロム酸カリウム等の有機又は無機の酸化剤をジクロロメタン、クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジェチルェ一テル、ジォキサン等のエーテル類、水、酢酸、ギ酸等の単独又はこれらの混合溶媒中において、通常 0°C〜 1 0 の温度で 1〜24時間反応させることにより製造することができる。工程 N

(IV-d) ( l -r) 工程 N ：

化合物（ I 一 r ) は、化合物（ I V— d ) と化合物（V) 力、ら工程 Bに準じた方法 (：より製造することができる。製造法 1 1

工程 O

( I -h') ( l -s) 工程 o ：

化合物（ I 一 s ) は、工程 Hで製造された化合物（ I 一 h ' ) から、脱水剤として無水酢酸、無水酢酸一酢酸ナトリウム、塩化チォニル、五酸化リン、五塩化リン、塩化リン、ジシクロへキシルアミド等と不活性溶媒の存在下又は不存在下、通常室温〜 3 0 0 ^:Cで 1〜2 4時間反応させることにより製造することができる。ここで不活性溶媒としては、例えばテ卜ラヒドロフラン、ジェチルェ一テル、ジォキサン等のエーテル類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類を単独で又はこれらの混合溶媒等として使用できる。

製造法 1 2

工程 P

( l -s) ( l -t) 工程 P ：

化合物（ I 一 t ) は、工程 Oで製造された化合物（ I 一 s ) から、硫化水素を不活性溶媒の存在下又は不存在下に、場合によりピリジン、ピリジン一卜リエチルァミン、ジェチルァミン等の触媒を用いて、通常 0 〜室温で 1〜 2 4時間反応させることにより製造することができる。ここで不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジォキサン等のエーテル類、トルエン、ベンゼン等どの炭化水素類を単独で又はこれらの混合溶媒として使用できる。製造法 1 3

工程 Q

( I -s) (Vl-a) 工程 Q ：

化合物（V I— a) は、工程 Oで製造された化合物（ I — s) から、アルコール類と塩化水素を通常 0°C〜室温で 1〜 24時間反応させることにより製造することができる。アルコール類としては、例えばメタノール、エタノール等である。工程 R

(Vl-a) ( I -u) 工程 R ：

化合物（ I — u) は、工程 Qで製造された化合物（V I — a ) をアルコール等の不活性溶媒中、ァミン類と通常室温〜溶媒の沸点で 1〜 24時間反応させることにより製造することができる。アルコール類としては、例えばメタノール、エタノール等である。本発明の一般式（ I ) で表されるピリダジノン誘導体又はその医薬上許容される塩類は単独で、若しくは医薬上許容される不活性な担体又は希釈剤からなる組成物を、経口若しくは非経口投与に適した投与剤形、例えば液剤、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティ "錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、注射剤、懸濁液、座剤、乳化剤、軟膏、クリーム、ローション、パップ剤等に調製して使用される _r. 投与量は、年齢、体重、投与形態によって異なるが、全身的治療の場合には、通常成人 1 日当たり体重 1 k g当たり 0. 05 m g以上、好ましくは 0. 5から 1 0 m gを 1回又は数回に分けて投与することができる。局所的治療、例えば塗布剤の場合、有効成分の濃度が 0. 00 1 %以上、好ましくは 0. 1から 2%が最適で、塗布量は 1 c m²当たり 30mgから 1 0 Om gの範囲で塗布すれば良い。本剤の適用に当たっては、他の細胞接着阻害剤と混合して使用することもできる。実施例

以下に製造例および試験例を示し本発明を具体的に説明する。但し、本発明はこれらに限定されるものではない。製造例 1

6—ァセチルー 2— (4—クロ口フエニル）一 4— ( 4—クロ口フエ二ルチオ）一 5 一メチル— 3 (2 H) 一ピリダジノンの製造

(1 ) 66 %水素化ナトリウム 7. 64 gの無水テトラヒドロフラン 300 m 1懸濁液に、氷冷下ベンタン一 2， 3, 4— トリオン 3— (4—クロ口フエニルヒドラゾン） 2 3. 90 gを加え、室温にて 30分間攪拌した。次いで、プロモアセチルクロリド 9. 1 m lの無水テトラヒドロフラン 1 00m l溶液を氷冷下に滴下し、室温にて 1 2時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィー（ァセトン：へキサン = 1 : 9) にて精製し、へキサンから結晶化することにより 6—ァセチル一 4—ブロモ一 2— (4—クロ口フエニル）一 5 —メチルー 3 (2 H) —ピリダジノン 1 1. 96 g得た。

(2) 9 7 %水酸化ナ卜リルム 5 1 m gの水 3 m 1及びジメチルホルムアミド 1 0 m 1混合溶液に、 4—クロロチオフエノ一ル 0. 1 9 gを加え、室温にて 30分攪拌した。次いで、 6—ァセチルー 4ーブロモー 2— (4—クロ口フエニル） — 5—メチノレ一 3 (2 H) 一ピリダジノン 0. 30 gを加え、室温にて 1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を留去し得られた粗結晶を酢酸ェチルダへキサンから再結晶することにより 6—ァセチル一 2— (4—クロ口フエニル）一 4— (4—クロ口フエニルチォ）一 5—メチルー 3 ( 2 H) 一ピリダジノン 26 Omgを得た。（化合物番号 1一 29) 製造例 2

6—ァセチノレー 2— （3—クロ口フエニル）一 5—メチル一 4一フエ二ルチオ一 3

(2 H) 一ピリダジノンの製造

6 6 %水素化ナ卜リウム 0. 48 gの無水テ卜ラヒドロフラン 30 m 1懸濁液に、氷冷下ペンタン一 2， 3, 4— 卜リオン 3— ( 3—クロ口フエニルヒドラゾン） 1. 5 O gを加え、室温にて 30分攪拌した。次いで、フエ二ルチオァセチルクロリド 1. 1 9 gの無水テトラヒドロフラン 5m l溶液を氷冷下に滴下し、室温にて 1 2時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 8 ： 1 ) にて精製し、得られた粗結晶を酢酸ェチル Zへキサンから再結晶することにより 6—ァセチルー 2— （3—クロ口フエ二ル）一 5—メチル一 4—フヱニルチオ一 3 ( 2 H) —ピリダジノン 1. 6 gを得た。

(化合物番号 1一 64) 製造例 3

メチノレ 1— (3—クロ口フエ二ノレ）一 5— (4—フノレオロフェニノレチォ）一4—メチル一 6—ォキソヒドロピリダジン一 3—カルボキシレー卜の製造

(1 ) 66%水素化ナトリウム 4. 50 gの無水テトラヒドロフラン 1 8 Om 1懸濁液し、氷冷下ペンタン— 2, 3 , 4— 卜リオン 3— (3—クロ口フエニルヒドラゾン） 1 5. O O gを加え、室温にて 30分間攪拌した。次いで、プロモアセチルクロリド 5. 4 m 1の無水テトラヒドロフラン 3 Om 1溶液を氷冷下に滴下し、室温にて 1 2 時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 3 ) にて精製し、メチル 5 —ブロモー 1 — ( 3—クロ口フエニル）一 4—メチノレー 6—ォキソ七ドロピリダジン一 3—カルボキシレ一卜を 4. 1 0 g得た。

(2) 6 6 %水素化ナトリウム 0. 1 1 gのジメチルホルムアミド 1 0 m 1懸濁液に 4一フルォロチオフエノール 0. 4 8m lを加え、室温にて 3 0分間攪拌した。次いで、メチル 5—ブロモ一 1 — (3—クロ口フエニル）一 1 , 6—ジヒドロー 4—メチルー 6—ォキソ一 3—ピリダジンカルボキシレ一ト 1. 0 7 gを加え、室温にて 1時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した溶媒を留去し得られた粗結晶を酢酸ェチル Z へキサンから再結晶することにより目的物 0. 75 gを得た.. （化合物番号 1— 7 9) 製造例 4

1 一（3—クロ口フエニル）一 5— (4—フノレオロフェニルチオ）ーメチノレー 6—ォキソヒド口ピリダジン一 3—力ルポン酸の製造

メチノレ 1 一（ 3—クロ口フエ二ノレ）一 5— ( 4—フノレオロフェニノレチォ）一 4—メチルー 6—ォキソヒドロピリダジン _ 3—カルボキシレー卜 0. 1 0 g、ギ酸 l m l及び硫酸 1 m 1混合物を加熱還流下に 3時間攪拌した。反応混合物を放冷後、水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール = 20 ： 1 ) にて精製することにより目的物 0. 0 5 gを得た。（化合物番号 1一 80) 製造例 5

1 - (3—クロ口フエニル）一 5— ( 4—フノレオロフェニノレチォ）一4—メチル一 6 ーォキソヒドロビリダジン— 3—カルボキサミドの製造

メチノレ 1 — (3—クロ口フエ二ノレ）一 5— (4—フノレ才ロフエ二ノレチォ）一4ーメチル一 6—ォキソヒドロヒリダジン一 3—カルボキシレート 0. 50 gのエタノール 8 0m l溶液に、 28%アンモニア水 30m 1及び塩化アンモニゥム 0. 07 gを加え、室温にて 5時間攪拌した.：溶媒を留去し得られた残留物に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = ： 1 ) にて精製することにより目的物 0. 35 gを得た。（化合物番号 1—82) 製造例 6

6—ァセチノレー 2— (3— クロ口フエ二/レ）一 5—メチノレ一 4—フエニノレスルホニル一 3 (2 H) ービリダジノンの製造

6—ァセチルー 2— （3—クロ口フエニル）一 5—メチノレ一 4一フエ二ノレチォー 3

(2 H) —ヒリダジノン 0. 3 7 の 1， 2—ジクロロエタン 1 0 m 1溶液に、メタクロロ過安息香酸 0. 65 gを加え、室温にて 1 2時間攪拌した反応混合物にチォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、過剰の酸化剤を分解した後、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣を室温にて放置後、結晶性の 6—ァセチルー 2—

(3—クロ口フエニル）一 5—メチノレ一 4一フエニノレスルホニル一 3 ( 2 H) —ピリダジノン 0. 38 gを得た。（化合物番号 1一 83) 製造例 7

6—ァセチルー 2— （3—クロ口フエニル）一 5—メチノレ一 4— (2—チェニル）一 3 (2H) 一ピリダジノンの製造

66%水素化ナトリウム 0. 7 7 gの無水テ卜ラヒドロフラン 40m l懸濁液に、氷冷下ベンタン一 2， 3， 4一卜リオン 3— (3—クロ口フエニルヒドラゾン） 2. 3 9 gを加え、室温にて 30分間攪拌した.：次いで、 2—チォフェンァセチルクロリド 1.

77 gのテ卜ラヒドロフラン 1 0m l溶液を氷冷下に滴下し、室温にて 2時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン: = 1 ： 4) にて精製し、得られた粗結晶をへキサンで洗浄することにより 6—ァセチルー 2— (3—クロ口フエニル） — 5—メチルー 4— (2—チェニル）一 3 ( 2 H) 一ピリダジノン 2. 1 9 gを得た。（化合物番号 1 — 9

7) 製造例 8

6—ァセチル一 2— (4—フルオロフェニル）一 5—メチル一4— (3—ピリジルメトキシ）一 3 (2 H) 一ピリダジノン塩酸塩の製造

( 1 ) 6—ァセチルー 4—ブロモー 2— (4—フルオロフェニル）一 5—メチル一 3 ( 2 H) —ピリダジノン 3. 2 g、エチレングリコール 3. 1 g及びパラトルエンスルホン酸 0. 2 gのトルエン 35m 1懸濁液を、加熱還流下に生成する水を除去しながら 1 0時間攪拌した。反応混合物を放冷後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2) にて精製し、得られた粗結晶をへキサンで洗浄することにより 4一プロモー 2— (4一フルオロフェニル）一 5—メチル一 6— （2—メチルー 1， 3—ジォキソラン一 2—ィル）一 3 (2 H) —ピリダジノン 3. 25 gを得た。

(2) 62. 5%水素化ナトリウム 92m gのジメチルホルムアミド 8m 1懸濁液に、氷冷下 3—ピリジルカルビノール 0. 2 5m l を加え、室温にて 20分間攪拌した。次いで、 4—ブロモー 2— (4—フルオロフェニル）一 5—メチノレ一 6— （2—メチノレ一 1， 3—ジォキソラン一 2—ィル）一 3 ( 2 H) 一ピリダジノン 738mgを加え、室温にて 2時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣をエーテルから結晶化することにより 2— (4—フルオロフェニル）一 5—メチル一6 一 ( 2—メチル— 1， 3—ジォキソラン一 2—ィル）一 4一（3—ピリジルメ卜キシ） - 3 (2 H) —ヒリダジノン 32 Om gを得た。

(3) 2 - (4—フルオロフェニル）一 5—メチル— 6— （2—メチル一 1， 3—ジォキソラン一 2—ィル）一4一（3—ピリジルメトキシ）一 3 (2 H) —ピリダジノン

3 2 Om gのテ卜ラヒドロフラン 1 2 m 1溶液に、 6規定塩酸 1 · 4 m 1 を加え、室温にて 1 7時間攪拌した。溶媒を留去し得られた残渣に飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液を加えて p Hを約 1 0に調整した後、クロ口ホルムで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣に 4M塩化水素 /1， 4—ジォキサン溶液 1 Om 1 を加え、室温にて 1 0分間攪拌した。溶媒を留去し得られた残渣をエーテルから結晶化することにより 6—ァセチルー 2— （4—フルオロフェニル）一 5—メチルー 4一（ 3—ピリジノレメ卜キシ）一 3 (2 H) —ピリダジノン塩酸塩 1 9 () m gを得た。（化合物番号 1一 1 1 4) 製造例 9

6—ァセチルー 2— (4—フルオロフェニル）一 5—メチル一4一 ( (4—ピリジル —ォキシド）メトキシ）一 3 (2 H) —ピリダジノンの製造

( 1 ) 2 - ( 4ーフノレオロフェニル）一 5—メチル一 6— (2—メチル一 1， 3—ジォキソラン一 2—ィル）一4— (4一ピリジルメ卜キシ）一 3 (2 H) —ピリダジノン

4 00mgの l， 2—ジクロロェタン 1 0 m 1溶液に、メタクロ口過安息香酸 4 1 0 m gを加え、室温にて 1 2時間攪拌した。反応混合物にチォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、過剰の酸化剤を分解した後、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた粗結晶をへキサンで洗浄することにより 2— (4—フルオロフヱニル）一 5—メチルー 6— （2—メチルー 1， 3—ジォキソラン一 2—ィル）一 4— ( (4—ピリジル 7 —ォキシド）メトキシ）一 3 '(2 H) —ピリダジノン 38 Omgを得た。

(2) 2 - (4—フルオロフェニル）一 5—メチル一 6— (2—メチル一 1， 3—ジォキソラン一 2—ィル）一 4一（（4—ピリジル〃一ォキシド）メトキシ）一 3 (2 H) —ピリダジノン 380mgのテトラヒドロフラン 1 2m l溶液に、 6規定塩酸 1. 4m l を加え、室温にて 1 7時間攪拌した。溶媒を留去し得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて p Hを約 1 0に調整した後、クロ口ホルムで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した..，溶媒を留去し得られた残渣をエーテルから結晶化することにより 6—ァセチルー 2 - (4一フルオロフェニル）一 5—メチルー 4— ( (4一ピリジル W—ォキシド）メ卜キシ）一 3 ( 2 H) 一ピリダジノン 2 50 m gを得た。（化合物番号 1 — 1 30) 製造例 1 0

6—ァセチルー 4— (4一フルオロフェニルチオ）一 5—メチルー 2— (3—ヒリジル 7V—ォキシド）一 3 (2 H) 一ピリダジノンの製造。

( 1 ) 6—ァセチルー 4一クロ口— 5—メチル— 2— （3—ピリジル）一 3 ( 2 H) 一ピリダジノン 1 . O gのクロ口ホルム 2 0m l溶液に、メタクロ口過安息香酸 9 3 0 m gを加え、室温にて 8時間攪拌した。反応混合物にチォ硫酸ナ卜リゥム水溶液を加え、過剰の酸化剤を分解した後、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽扣炭酸水素ナ卜リゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた粗結晶をへキサンで洗浄することにより 6—ァセチルー 4一クロロー 5—メチル一 2— ( 3—ヒリジル TV—ォキシド）一 3 (2 H) —ピリダジノン 5 90 m gを得た _r

(2) 9 7%水酸化ナトリウム 45m gの水 0. 5 m 1及びジメチルホルムアミド 2. 5 m l混合液に、 4—フルォロチオフヱノール 1 8 Om gを加え、室温にて 3 0分間攪拌した。次いで、 6—ァセチルー 4—クロ口一 5—メチルー 2— ( 3—ピリジル N— ォキシド） — 3 (2H) 一ピリダジノン 2 00 m gを加え、室温にて 1時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出た。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を留去し得られた粗結晶を酢酸ェチルズへキサンから再結晶することにより 6—ァセチルー 4一（4—フルオロフェニルチオ）一 5—メチル一 2— ( 3—ピリジル TV—ォキシド）一 3 ( 2 H) —ピリダジノン 2 2 0 m gを得た。（化合物番号 1一 1 34) 製造例 1 1

6—ァセチルー 4一（アミノチォキソメチル）一 2— （3—クロ口フエニル）一 5— メチルー 3 (2H) —ビリダジノンの製造

6—ァセチル一 2— （3—クロ口フエニル）一 5—メチル一 3—ォキソ一 2—ヒドロピリダジン一 4—カルボ二トリル 1. 36 g及びトリェチルァミン 0. 8m lのピリジン 20 m 1溶液に、 1 にて硫化水素を 1 0分間吹き込み、さらに同温にて 1時間攪拌した溶媒を留去し得られた残渣を酢酸ェチル Zへキサンから結晶化することにより 6—ァセチルー 4— (アミノチォキソメチル）一 2— (3—クロ口フエニル）一 5—メチルー 3 (2H) 一ピリダジノン 0. 90 gを得た。（化合物番号 1— 1 53) 製造例 1 2

6—ァセチルー 2— （3—クロ口フエニル）一 5—メチル一 4— (1， 3—チアゾール一 2—ィル）一 3 (211) 一ピリダジノンの製造

6—ァセチル一 4— (アミノチォキソメチル）一 2— (3—クロ口フエニル）一 5— メチル— 3 ( 2 H) 一ヒリダジノン 200 m gのエタノール 5 m 1懸濁液に、クロロアセ卜アルデヒドの 50%水溶液を加え、加熱還流下に 1 0時間攪拌した。反応混合物を放冷後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2) にて精製し、得られた粗結晶をへキサンで洗浄することにより 6—ァセチルー 2— (3—クロ口フエニル）一 5—メチルー 4一（1， 3—チアゾールー 2—ィル）一 3 (2 H) 一ピリダジノンを 90m g 得た。（化合物番号 1一 1 55 )

製造例 1 3

4一 ( (6—ァセチル— 2— (4—フルオロフェニル） — 5—メチルー 3—ォキソ一

2—ヒドロピリダジン一 4一ィルォキシ）メチノレ）ビリジン一 2—カルボ二トリルの製造

( 1 ) 2— （4—フルオロフェニル）一 5—メチル— 6— （2—メチルー 1， 3—ジォキソラン一 2—ィル）一 4— ( (4—ピリジル N—ォキシド）メトキシ）一 3 (2 H) —ピリダジノン 2 00 m g及び卜リメチルシリルニトリノレ 5 3 m gの 1， 2—ジクロロメタン 2m 1溶液を室温にて 5分間攪拌した。次いで、ジメチルカルバミルクロリド 5 1 m gを加え、同温にて 2 4時間攪拌した。反応混合物に 1 0%炭酸力リゥム水溶液を加えて 1 0分間攪拌した後、クロ口ホルムで抽出した. 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1 ) にて精製し、得られた粗結晶をへキサンで洗浄することにより 4一 ( (2— （4—フルオロフェニル） — 5—メチル— 6— （2—メチルー 1， 3—ジォキソラン一 2—ィル）一 3—ォキソ一 2—ヒドロヒリダジン一 4一ィルォキシ）メチル）ビリジン一 2—カルボ二トリノレ 1 06 m gを得た。

(2) 4 - ( ( 2 - (4—フルオロフェニル）一 5—メチルー 6— (2—メチル一 1，

3 -ジォキソラン一 2—ィル）一 3—ォキソ一 2—ヒドロピリダジン一 4—ィルォキシ）メチル）ピリジン一 2—カルボ二卜リル 1 O Om gのテトラヒドロフラン 3 m l溶液に、 4規定塩酸 0. 6 m lを加え，室温にて 24時間攪拌した。溶媒を留去し得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて P Hを約 1 0に調整した後、クロ口ホルムで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣をエーテルから結晶化することにより 4一（（6—ァセチルー 2— (4—フルオロフェニル）一 5—メチル一 3—ォキソ一 2—ヒドロピリダジン一 4—ィルォキシ）メチル）ピリジン一 2—カルボ二トリル 6 5 m gを得た。（化合物番号 1一 1 6 3) 製造例 1 4

4— ( (6—ァセチルー 2— (4—フノレオロフェニル）一 5—メチル一 3—ォキソ一 2—ヒドロピリダジン一 4—ィルォキシ）メチル）ヒリジン一 2—カルボン酸の製造

4— ( (2— (4—フルオロフェニル）一 5—メチル一 6— （2—メチル一 1， 3— ジォキソラン一 2—ィル）一 3—ォキソ一 2—ヒドロピリダジン一 4一ィルォキシ）メチル）ピリジン一 2—カルボ二トリノレ 1 00 m gの 1 , 4一ジォキサン 5 m 1溶液に、 6規定塩酸 3 m 1 を加え、加熱還流下に 24時間攪拌した。溶媒を留去し得られた残留物に 1 0%水酸化ナ卜リゥム水溶液を加えて p Hを：〜 4に調整した後、室温にて 1時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、水及びエーテルで洗浄後、乾燥することにより 4 一 ( (6—ァセチルー 2— (4—フルオロフェニル） — 5—メチル— 3—ォキソ一 2— ヒドロピリダジン一 4一ィルォキシ）メチル）ビリジン一 2—力ルボン酸 53 m gを得た。（化合物番号 1 一 1 64) 製造例 1 5

6—ァセチノレー 2— ( 4—フルオロフェニノレ）一 5—メチノレ一 4— (4—メチノレスノレホニルァミノフエ二ルチオ）一 3 (2 H) —ピリダジノンの製造

6—ァセチルー 4一（4—ァミノフエ二ルチオ） — 2— (4—フルオロフェニル） - 5—メチル一 3 ( 2 H) —ピリダジノン 1 8 5m gのピリジン 2m 1溶液に、 5°Cにてメタンスルホユルクロリド 0. 1 m l を加え、室温にて 1時間攪拌した。反応混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) にて精製し、ェ一テルから結晶化することにより 6—ァセチルー 2— （4—フルオロフェニル）一 5—メチル一4 一（4—メチルスルホニルァミノフエ二ルチオ）一 3 ( 2 H) —ピリダジノン 1 80m gを得た。（化合物番号 4一 0 1 ) 製造例 1 6

6—ァセチルー 4一（4—ジメチルァミノフエ二ルチオ） — 2— (4—フルオロフェニル）一 5—メチルー 3 (2 H) 一ピリダジノンの製造

6—ァセチノレー 4— (4—ァミノフエ二ルチオ）一 2— (4—フルオロフェニル）一 5—メチル一 3 ( 2 H) —ピリダジノン 3 70 m g及び 2、 6—ルチジン l m lのジメチルホルムアミド 5m 1溶液に、 5°Cにてヨウ化メチル 0. 9m l を滴下し、室温にて 1 2時間攪拌した。反応混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1 ) にて精製し、ェ一テル Zへキサンから結晶化することにより 6—ァセチル一 4— (4—ジメチルァミノフエ二ルチオ） — 2— (4—フルオロフェニル） — 5—メチルー 3 ( 2 H) —ピリダジノン 1

20mgを得た。（化合物番号 4一 04) 製造例 1 7

6—ァセチノレー 2— ( 4—フノレオロフェニル）一 5—メチノレ一 4— (2—モノレホリン一 4ーィルェチルチオ）一 3 (2 H) 一ピリダジノンの製造

( 1 ) 6—ァセチル— 2— (4—フルオロフェニル） — 4— (2—ヒドロキシェチルチォ）一 5—メチル一 3 ( 2 H) —ピリダジノン 2. 90 gの 1， 2—ジクロロメタン

30m l溶液に、氷冷下卜リエチルァミン〗 . 20 g及びメタンスルホニルクロリド 1 · 24 gを加え、室温にて 30分間攪拌した。反応混合物に水を加えてクロ口ホルムで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣をェ一テル Zへキサンから結晶化することにより 2— （6—ァセチルー 2— (4—フルオロフェニル）一 5—メチルー 3—ォキソ一 2—ヒドロピリダジン— 4ーィルチオ）ェチルメチルスルホネー卜 3. 1 8 gを得た。

(2) 2 - (6—ァセチルー 2— (4—フルオロフェニル）一 5—メチルー 3—ォキソ一 2—ヒドロピリダジン一 4ーィルチオ）ェチルメチルスルホネート 400 m g及びモルホリン 8 70mgの 1， 2—ジクロロメタン 4m l溶液を室温にて 20時間攪拌した。反応混合物に水を加えてクロ口ホルムで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した. 溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 2 ： 1 ) にて精製し、へキサンから結晶化することにより 6—ァセチルー 2— （4一フルオロフェニル）一 5—メチル—4— ( 2—モルホリン一 4—ィルェチルチオ）一 3 ( 2 H) 一ピリダジノン 1 45 m gを得た。（化合物番号 5— 04 ) 製造例 1 8

2 - (3—クロ口フエニル）一 6— (1—ヒドロキシェチル） — 5—メチル一4—フェニルチオ— 3 (2H) 一ピリダジノンの製造

6—ァセチルー 2— （4—クロ口フエ二ノレ）一 4— ( 4一クロ口フエ二ノレチォ）一 5 ーメチルー： 3 ( 2 H) —ピリダジノン 0. 50 gのエタノール 5 Om 1溶液に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム 26m _gを加え、 5 °Cにて 3時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、クロ口ホルムで抽出した，有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣を室温にて放置後、結晶性の 2— （3— クロ口フエ二ノレ）一 6— ( 1—ヒドロキシェチル）一 5—メチノレ一 4一フエ二ノレチォ一 3 (2H) —ヒリダジノン 0. 48 gを得た。（化合物番号 6— 0 1 )

εさ一 /66ev i/l:s一一

o

第 1表（続き）化合物 R X R R R 融点

番号 (。C)

1-14 3-Cl-Ph S 4- Me-3- (4H- 1,

2, 4-トリ 7ゾリル) Me e 157-158

1-15 3- -Cl-Ph S Me e Me 130-132

1-16 3· -Cl-Ph S iPr Me Me 69-71

1-17 3- -Cl-Ph S tBu Me e 51-53

1-18 4- -MeO-Ph S Et Me Me '110-112

1-19 3· -Cl-Ph S Bn Me Me 97-99

1 - 20 4- -F-Ph S 4-F-Ph Me Me 111-112

1-21 4- -F-Ph S 2 -ピリジル Me Me 128-129

1-22 4- -F-Ph S 3-ピリジル Me Me 116-117

1-23 4- ■F-Ph S 3 -ビリジル Me Me 157-159(HC1 塩）

1-25 4- -F-Ph S 4-ピリジル Me Me 109-115CHC1 塩)

1-26 3- •Cl-Ph S CH₂C0₂ e e Me 130-131

1-27 4- ■F-Ph S CH₂C0₂Me Me e 129-130

1-28 4- •F-Ph S CH₂CH₂C0₂Et Me Me 47-48

1-29 4- Cl-Ph S 4-Cl-Ph Me Me 185-186

1-30 4- •MeO-Ph S Ph Me Me 90-92

1-31 3- 'ピリジル S 4-F-Ph Me Me 81-83

1-32 3-ピリジル S 4 -ピリジル Me Me 148-149

1-33 3- 'ピリジル 0 Et Me Me 148-149

1-34 4- F-Ph S CH₂CH₂NMe₂ Me Me 188-190(HC1 塩）第 1表（続き）化合物 R X R² R R 融点番号 (°C)

1-35 4 -F-Ph S CH₂CH身 2 Me Me 49-51

1-36 4 -F-Ph S 2 -イミダゾリル Me Me 225-227

1-37 4' -F-Ph S 2-チアゾリル Me Me 101-102

1-38 4· -F-Ph S CH₂CH₂0H Me Me 122-123

1-39 4· -F-Ph S CH₂CH₂NHAc Me Me 133-134

2 -ピリジル Me Me 230-232

1 - 41 4- -F-Ph S 3-H0₂C-

2 -ピリジル Me Me 226-228

1-42 4- -F-Ph S 4-0H-3, 5 - ジ- tBu-Ph Me Me 119-120

1-43 4- ■F-Ph S 2-H0₂C-Ph Me Me 238-239

1 - 44 4- ■F-Ph S 3- (1H - 1,2, 4 - トリァゾリル） Me Me 180-182

1-45 4- ■F-Ph S l-Me-5-(lH- テトラゾリル） Me Me 91-93

1-46 4- •F-Ph S 5-Me - 2- (1, 3, 4- チアジアゾリル) Me Me 84-86

1-47 4- ■F-Ph S 8 -キハ Jル Me Me 101-103

1-48 4- F-Ph S 2 -チェニル Me Me 67-69

1-49 2- •CN-Ph S 4- F-Ph Me Me 118-120

1-50 6- ■MeO-3 -ピリジル S 4 - F-Ph Me Me 88-89 第 1 表（続き）化合物 R X R R [¾ίι

(。C)

1-51 4-F-Ph S CH.CH ,ΝΉ, Me e 104-106 1-52 3—ヒ—' リシ"ル S 4— ΝΗ,— Ph Me Me 161-163 1-53 3—ビリシ"ル S 2 - NH -Ph Me e 148-150 1-54 4- F-Ph S 2- NH - Ph Me e 140-142 1-55 4-F-Ph S 3- NH - Ph Me e 132-134 1-56 4-F-Ph S 4一 NH — Ph Me e 148-150 1-57 4-F-Ph S 4-NH,-Ph Me Me 169 - 174 (He 1塩） 1-58 4-F-Ph S 4-AcNH-Ph Me Me 210-212 1-59 3-ヒリシ"ル S 4-AcNH-Ph Me e 181-183 1-60 3—ヒリシ"ル S CH,CH..\H, Me Me 112-114 1 - 61 3- Cl-Ph S CH₂CH, II: Me Me 84-86

1-62 4- F-Ph S (CH-,) .OH Me Me 97-98

1-63 3-Cl-Ph S 2—ヒ' リシ"ル N—ォキシト" Me Me 165-166 1-64 3-Cl-Ph S Ph Me Me 99-100 1-65 3- Cl-Ph S Ph H Me 142-144 1-66 3, 4-Cl-Ph S Ph Me Me 122-127 1-67 2- CI- Ph S Ph Me Me 77 - 78

1 - 68 3—ヒ" リシ"ル S Ph Me e 63-64

1-69 4- Cl-Ph S Ph Me Me 121-122 1-70 3- Cl-Ph 0 Ph Me Me 139-141 1-71 3- Cl-Ph 0 4-Cl-Ph Me Me 166-167 1-72 4- Cl-Ph 0 4-Cl-Ph Me Me 169-170

第 1表（続き）化 1 合物 Ί J 1 X R ² R ³ 5

X ¾占

ヽ、しノ

1 -q 3 tj 4 /1一 p ί - Ph U ς 4-F-Ph IN nun 1 zln- ] I 7 丄 34 4- Γ 厂 11 ς p

UiVlc 丄 i^ 3»J 4 ¾一 F Γ¹ - P厂 uh 0 ς 4-AcNH-Ph MU

tYIc nil 2 O I LOO

1

丄 3ϋ 4一 P— Ph 0 ς 4-ΝΗ₂ -Ph ivie IJ

Ι Π2 丄丄り丄 1 -0 ΰ7 / 1 Γ 11 2-チェニル ivie me 1

丄丄 1 C 0_ 11

丄丄 7 / 丄 1 -Q 30Q 0 Γ Γ 11 2-チェニル ivie lYlG " 丄 1丄 1 ώ- . 丄1丄 1 ύ Q

1 -QQ ± lite U 厂 1 i 2 -チェニル ivie 1V1G 上 1乙9-上1乙 ϋ¾ 丄丄 4 Γ ill 2 -チェニル me we l U 10丄

1-10 u1 ¾ Γ Γ 11 3-チェニル me G ηρ_Ω7 u乙 o 2-チェニル e ivie ΡΟ-ΟΠ \J0 q_p 1 _ph Ph lVlc c σ y 0

Ί -1 O UA^i q_p I -Ph 2-MeO-Ph Up

lVlc 100-] 00

lVlc 丄丄 1/乙

0 l Γ 11 4-MeO-Ph p

lYlc 1 Π9-1 OA

1 OfiJ 1 Γ 11 3, 4- (Me0)₂ - Ph iu c U 1Wp 34·

1一 10/71 4-F-Ph η υ i-Pr a lYlpc 7Q-Q0

1-108 4-P-Ph η υ シク αペンチル u *J Ό U

1-109 4-F-Ph 0 CH₂CH₂NMe₂ Me Me 175-176CHC1 塩）

1-110 4-F-Ph 0 3 -ピリジル Me Me 165-166

1-111 4-F-Ph 0 4 -ピリジル Me Me 184-185

1-112 4-F-Ph 0 1-メチル -4-ビペリジノ Me Me 183-184(HC1塩)

1-113 4-F-Ph 0 2-ビリジチル - e Me 153-154

1-114 4-F-Ph 0 3-ピリジル;チル Me Me 153-156 HC1塩）第 i ^c β ) 化合物 R X R R R 融点

(°C)

1-115 4-F-Ph 0 4-ピリン'ルメチル Me e 167-168

1-116 4-F-Ph 0 4一 F—べンジル Me e 168-169

1-117 4-F-Ph 0 2-チェニルメチル e Me 146-147

1-118 4-F-Ph 0 3-チェニルメチル Me Me 153-154

1-119 4-F-Ph 0 2-フリル； ίチル Me Me 145-146

1-120 4-F-Ph 0 3-フリルメチル Me Me 153-154

1-121 4-F-Ph 0 2 -チ了ゾリルメチル Me Me 172-173

1-122 4-F-Ph 0 (4-メチル -5-チ了、 /リル） Me Me 79-80

ェチル

1-123 4-F-Ph 0 2-チェニルェチル Me Me 67-68

1 -124 4-P-Ph n (J i 一 Up Up

1-125 4-F-Ph 0 (4-C卜 2 -ピリジル） Me Me 155-156

チル

1-126 3-ピリジル 0 4 -ピリジルメチル Me Me 161-162

N-ォキシド

1-127 3-ピリジル 0 4-F-Ph e Me 171-173

N-才キシト'

1-128 4-F-Ph 0 2 -ピリジル； /チル e Me 218-220

N-ォキシト'

1-129 4-F-Ph 0 3-ビリジルメチル Me Me 186-188

N-ォキシト' 第 1表（読き）化合物 R X R R^:i R⁵ 融点

(。C)

1-130 4-F-Ph

1-131 4-F-Ph (

1-132 4-F-Ph 0 3

1-133 4-F-Ph 0 (

1-134 3-ピリジル N -ォキ-ント' S

1-135 3 -ピリジル N -ォキ'ント' S

1-136 3 -ピリジル N -ォキシド S

1-137 3 -ビリジル N-ォキシド S

1-138 3-ピリジル N-ォキシド S 2- OMe-Ph Me Me ベ-スト *

1-139 3 -ピリジル N-ォキシト' S 3- OMe-Ph Me Me 85-87

1-140 3 -ピリジル N -ォキシド S 4- OMe-Ph Me Me 166-168 1-141 3 -ビリシ'ル N -ォキ'ンド S 3, 4-ジ -OMe-Ph Me Me 106-108

1-142 3-ピリジル N -ォキシド S 4-0CF₃ -Ph Me Me 182-184

1-143 3 -ピリジル N -ォキシト' S Et Me Me 150-152

1-144 3 -ピリジル N -ォキシド S i-Pr Me Me 108-110

1-145 6 - OMe- 3 -ピリジル

N-ォキシト' S 4-F-Ph e Me 120-122

1-146 3-ピリジル N-ォキシト' S 2 -チェニル Me Me ペ-スト *

1-147 3 -ピリジル N-ォキシト' S 4-ピリジル Me Me 147-149 第 1 表（続き化合物 R X R R ' R [τ^¾

(。C) 一 1'18 3—ヒリシ 'ル N-ォキシ卜' S 4-OMe-Bn Me Me 53 - 155

-149 3—ヒリシ"ル N—ォキ /卜'' S CH_;>CO:lu Me Me 107 - 109

-150 3—ヒリシ Ίレ N—ォキシト' S 4-NH,-Ph Me e 187 - 189 一 151 3—ヒリシ'ル N—ォキシ卜' S 4-NHAc-Ph Me e 2-13 - 245 一 152 3-t リシ"ル N—ォキシ卜" S CH.CH NH Me e 166-168

-153 3 C1 - Ph - CSNHv e 195 - 197

- 15.】 3-Cl-Ph - 4 - C(Mt - Me Me 172 - 174

2—チェ

-155 3-Cl-Ph 一 2—チア 'ノ" Me Me 158— 160

- 156 3 C卜 Ph - 4-C0,ll- Me Me 264-266

2—チェ二'

- 157 3-Cl-Ph S CH.CO II Me Me 159 - 160

- 158 i-F-Ph S ひし CO'.II Me Me 158-160

- 159 F - Ph S ひ CH :0:.H Me Me 103 - 105

-160 4-F-Ph S CH',CONH, Me Me 168-170 - 161 4-F-Ph 0 CH.CO II Me Me 177 - 178

- 162 4-F-Ph - CO.H Me Me 127 - 128

- 163 4-F-Ph 0 (2— CN— 4—ヒリシ Ίレ） Me Me 166— 167

メチル

一 164 4-F-Ph 0 (2-C0,H-4- Me Me 217(分解） t リシ"ル）メチ'レ

一 165 2— CN— 3_ヒ' リシ"ル S 4-F-Ph Me Me 96一 97 第 1 (続き化合物 R ' X R - ¹ R ^s 融点

( C)

1-166 6— CN 3ーヒル S 4-F-Ph Me Me 100-101

1-167 3-Cl-Ph s 2 チェ二/レ Me Me 106-107

1-168 3-Cl-Ph s 3—ヒリシ"ル Me Me 136-138

1-169 3-Cl-Ph s -NH,-Ph Me Me 125-126

1-170 3-Cl-Ph s '】 NHAc - Ph Me Me 202-204

1-171 3-Cl-Ph s (CH₂)₂0H Me Me 107-108

1-172 3-Cl-Ph s (CHJ_:10H Me Me 77-78

1-173 3-Cl-Ph s トメチル- 5- (111 Me Me 81-83

テトラソ"

1-174 3-Cl-Ph s 2-F-Ph Me OBu-t 96-97

1 表中、物性がペース卜の化合物の N M Rデータを以下に示す。化合物番号 Ή-NMR [CDCWTMS、 δ 値（ppm)]'

1-138 2.61(3H，s)， 2.65(3H, s), 3.83(3H, s) , 6.87- 6.90 (2H， m) :

7.26-7.34 (3H, m), 7.75 ( 1 H， d, 8.4Hz) , 8.19(1H, d, 6.5Hz)

8.65(1H, s)

1-146 2.59(3H, S) , 2.75(3H, S), 7.00(1H, dd, 3.7Hz, 5.1Hz) ,

7.34-7.41 (3H, m), 7.75 ( 1H, d， 8.5Hz) , 8.22(1H, d, 6.2Hz)

8.65(1H, s) 19

'？ Ϊ X

拏 i

f8€tO/66df/13d 88^60/00 OW

第 3表化合物 R X R R R 融点

(°C)

3-01 4-F-Ph 3 -ピリジル Me ァモルフ 7ス * 3-02 4-F-Ph CH₂ C0₂ Et Me 105-106 3-03 3-Cl-Ph H

e 141-142

化合物番号 3-01の N M Rデータを以下に示す _c

/TMS 、 5値（ppm) ]

3-01 2.58(3H, s), 2.73(3H, s). 7.17〜7.28 (3H, m) , 7.56(2H. in),

8.2K1H, m), 8.3K1H, m). 8.65(1H. s)

第 4表

化合物 R ¹ X R ¹⁵ R³ R⁵ 融点

(°C)

4-01 4-F-Ph S NHS0₂ e Me Me 182-184

4-02 4-F-Ph S NHSO2 Ph Me Me 258-260

4-03 3 -ピリジル S NHSO2 Me e Me 139-141

4-04 4-F-Ph S NMe₂ Me Me 172-174

4-05 4-F-Ph S N+ Me 3 (I一 ) Me Me 170-172

4-06 4-F-Ph S ■0C0₂Et Me Me 152-154

^ 卜n i

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'ΗΖ) 8 · 〜 18 · ' (ω '119)08 "Ι~ I 丄 '("ΐ 'ΗΖ) ZZ 'L-91 Ί

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第 6表化合物 R ' X R^: R R' R

"、ゝ

番号 (。c)

6-01 3-Cl-Ph S Ph Me Me H 180 - 182

6-02 !-F-Ph S 4ーヒ'ジジノレ — Me Me H 194-196

尚、表中の略号は、「 M e」はメチル基を、「 E t」はェチル基を、「 i P r j はィソブロピル基を、 Γ t B u」はターシャリ一ブチル基を、「A c j はァセチル基を、「 P h」はフエニル基を、「 B n」はベンジル基を示す。

00 試験例（好中球接着阻害作用試験）

キーホールリンぺッ卜へモシァニンでコー卜した 9 6穴培養プレートに、種々濃度の被験物質を含むダルへッコ変法イーグル培地（DMEM) を 2 5 μ 1添加した。ヒト末梢血より単離した好中球を 5， 6—カルボキシフルォレセィンジァセテー卜により蛍光標識し、 1 X 1 0 ^K c e 1 1 s /m 1の濃度で DM E Mに懸濁し、上記プレー卜に 5 0 μ 1播種した。次いで、ホルミルメチォ二ルー口イシルーフエ二ルァラニン（以下「 f M L P」という）を 2 5 μ 1添加後（終濃度 5 0 ηΜ) 、 3 7 tで一定時間培養して、好中球のプレートへの接着を惹起した。培養後，プレー卜をリン酸緩衝生理食塩水にて洗浄し、未接着好中球を除去した。接着した好中球を溶解後、蛍光強度を測定した。 f M L Pで刺激しない場合を無刺激群とし、刺激した場合を f Mし P刺激群として、下記式より、被験物質の各濃度における接着阻害率を求めた。濃度阻害曲線より被験物質の 5 ()%阻害濃度（ I C 5 0) を算出し、結果を第 7表に示した, r m a x— i* x

接着阻害率（％) = X 1 0 0

F m a x— F o ί· x ：被験物質処理群の蛍光強度

F m a X ： f ML P刺激群の蛍光強度

F o ：無刺激群の蛍光強度

好中球接着阻害試験（5 0 %阻害濃度）

産業上の利用可能性

本発明により強力な細胞接着阻害作用を有し、優れた抗炎症作用、抗喘息作用、抗リゥマチ作用、抗動脈硬化作用、抗アレルギー作用、癌転移抑制作用、手術や処置等に伴う炎症障害抑制作用、虚血再灌流障害抑制作用、臓器移植拒絶反応抑制作用、抗乾癬作用、急性肺損傷抑制作用、炎症性腸疾患治療作用、火傷治療作用等を有するピリン誘導体が提供された。

Claims

請求の範囲一般式（ I )

(式中、

R ¹はフニル基、置換フエニル基、芳香族複素環基又は置換芳香族複素環基を示し、

R ²は (C_rC₈) アルキル基、置換（C_rCj アルキル基、フヱニル基、置換フヱニル基、ァラルキル基、置換ァラルキル基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基、アミノ基、同一又は異なっても良く、 1又は 2個の（C_rC_s) アルキル基で置換されたァミノ基、 4 〜 1 0員環の環状アミノ基、シァノ基、カルボキシル基、（C_r CJ アルコキシカルボ二ル基、力ルバモイル基、チォカルバモイル基、ァミノカルボニル基、同一又は異なっても良く、 1又は 2個の（C CJ アルキル基又は置換（C_rC_x) アルキル基で置換されたァミノカルボニル基、 4 ~ 1 0員環の環状アミノカルボニル基、フエニルァミノカルボ二ル基、置換フエニルァミノカルボニル基、芳香族複素環ァミノカルボニル基又は置換芳香族複素環ァミノカルボ二ル基を示し、

R ³は水素原子、（C_rC_x) アルキル基、置換（C C₈) アルキル基、フヱニル基、置換フュニル基、芳香族複素環基又は置換芳香族複素環基を示し、

R ⁴は

シァノ基、

Y

II .

— C-R³

(式中、 R ⁵は水素原子、（C_rC₈) アルキル基、置換（C ( ）アルキル基、（C CJ アルコキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、同一又は異なっても良く、 1又は 2個の（C_rC₈) アルキル基で置換されたァミノ基、 4〜 1 0員環の環状アミノ基、フヱニル基、置換フエ二ル基、芳香族複素澴基又は置換芳香族複素環基を示すか、又は R^sは R''と共に（CR⁷ ,) _m (式中、 R ⁷は同一又は異なっても良く、水素原子、（C,- C₈) アルキル基、置換 (C,-C₈) アルキル基、フユニル基、置換フエニル基、芳香族複素環基又は置換芳香族複素環基を示し、 mは 2〜7の整数を示す。）となって環化していても良い：

Yは NH、 O又は Sを示す。 ) 、

OR^a

-C-R

(式中、

R^Hは水素原子、（C C„) アルキル基、置換（C CJ アルキル基、フエニル基、置換フニル基、芳香族複素環基又は置換芳香族複素環基を示すか、又は、 R^Hは R³と共に (CR⁷ ₂) _m (式中、 R⁷及び mは前記に同じ。）となって環化していても良く、

R "は水素原子又は（C,- C«) アルキルカルボ二ル基を示す。）、又は

OR-

-C-OR 10

6

R

(式中、

R ⁶は前記と同義であり、

R⁹及び R ' ()は同一又は異なっても良く、（(：,-( ）アルキル基、置換（C_rC₈) アルキル基を示すか、又は、 R⁹及び R ' ⁿは一緒になって（C₂— C₄) アルキレン鎖を形成し、これらが結合している原子と共に環化していても良い。）

Xは単結合、 O又は S (O) n (式中、 nは 0、 1又は 2の整数を示す）を示す。 } で表されるピリダジノン誘導体又はその医薬上許容される塩類及び該誘導体。

2 . 有効成分として請求項 1の誘導体又はその医薬上許容される塩類、及び医薬上許容される担体又は希釈剤を含有する医薬,組成物。

3 . 請求項 1の誘導体又はその医薬上許容される塩類の細胞接着阻害剤としての用途。

4 . 請求項 1の誘導体又はその医薬上許容される塩類の細胞接着が関与する病気の治療又は予防のための薬剤の製造のための用途。

5 . 該病気が炎症、喘息、リウマチ、動脈硬化、アレルギー、癌、炎症障害、虚血再灌流障害、臓器移植拒絶反応、抗乾癬、急性肺損傷、炎症性腸疾患、又は火傷である請求項 4記載の用途。

6 . 請求項 1の誘導体又はその医薬上許容される塩類の有効量をヒ卜又は動物に投与することにより、細胞接着を阻害する方法。

7 . 請求項 1の誘導体又はその医薬上許容される塩類の有効量をヒ卜又は動物に投与することにより、細胞接着が関与する病気を治療又は予防する方法。

8 . 該病気が炎症、喘息、リウマチ、動脈硬化、アレルギー、癌、炎症障害、虚血再灌流障害、臓器移植拒絶反応、抗乾癬、急性肺損傷、炎症性腸疾患、又は火傷である請求項 7記載の方法。