ES2228905T3 - Inhibidores 3-aminopirazoles de quinasa dependientes de ciclinas. - Google Patents
Inhibidores 3-aminopirazoles de quinasa dependientes de ciclinas.Info
- Publication number
- ES2228905T3 ES2228905T3 ES01948983T ES01948983T ES2228905T3 ES 2228905 T3 ES2228905 T3 ES 2228905T3 ES 01948983 T ES01948983 T ES 01948983T ES 01948983 T ES01948983 T ES 01948983T ES 2228905 T3 ES2228905 T3 ES 2228905T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutical composition
- preparation
- ethyl
- dimethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto seleccionado del grupo que consta de: N, N-[(Z)-5-(2-(5-(1, 1-dimetil(etil))-oxazol-2- il)vinil)pirazol-3-il]-2, 6-difluorofenilaminocarbonilamina N-[5-(2-(5-(1, 1-dimetil(etil))-oxazol-2- il)vinil)pirazol-3-il]-2-(metil)propanamida; N-(Z)-[5-(2-(5-(1, 1-dimetil(etil))-oxazol-2- il)vinil)pirazol-3-il]-2-(metil)propanamida; y N, N-[(E)-5(2-(5-(1, 1-dimetil(etil))-oxazol-2- il)vinil)pirazol-3-il]-2, 6-difluorofenilaminocarbonilamina y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Description
Inhibidores 3-aminopirazoles de
quinasa dependientes de ciclinas.
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula
a
saber:
N,N-[(Z)-5-(2-(5-(1,1-dimetil(etil))-oxazol-2-il)vinil)pirazol-3-il]-2,6-difluorofenilaminocarbonilamina;
N-[5-(2-(5-(1,1-dimetil(etil))-oxazol-2-il)vinil)pirazol-3-il]-2-(metil)propanamida;
N-(Z)-[5-(2-(5-(1,1-dimetil(etil))-oxazol-2-il)vinil)pirazol-3-il]-2-(metil)propanamida;
y
N,N-[(E)-5(2-(5-(1,1-dimetil(etil))-oxazol-2-il)vinil)pirazol-3-il]-2,6-difluorofenilaminocarbonilamina,
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
El documento WO 96 14843 describe
3-aminopirazoles como inhibidores de quinasa para el
tratamiento del cáncer.
Los compuestos de fórmula I son inhibidores de
proteínquinasa y son útiles en el tratamiento de enfermedades
proliferativas, por ejemplo, cáncer, inflamación y artritis. Pueden
ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, y
enfermedad cardiovascular.
La presente invención proporciona compuestos de
fórmula I, composiciones farmacéuticas empleando tales compuestos, y
procedimientos que usan tales compuestos.
Ejemplos adecuados de sales de los compuestos de
acuerdo a la invención con ácidos orgánicos e inorgánicos son
hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato. Las sales que son
inadecuadas para usos farmacéuticos pero se pueden emplear, por
ejemplo, para el aislamiento o purificación de los compuestos I
libres o sus sales farmacéuticamente aceptables, están también
incluidas.
Todos los estereoisómeros de los compuestos de la
invención actual se contemplan tanto en forma de mezcla como en
forma pura o sustancialmente pura. La definición de los compuestos
de acuerdo a la invención abarca todos los estereoisómeros posibles
y sus mezclas. Muy particularmente abarcan las formas racémicas y
los isómeros ópticos aislados que tienen la actividad específica.
Las formas racémicas se pueden resolver mediante procedimientos
físicos, tales como, por ejemplo, cristalización fraccional,
separación o cristalización de derivados diastereoméricos o
separación mediante cromatografía en columna quiral. Los isómeros
ópticos individuales se pueden obtener a partir de racematos
mediante procedimientos convencionales tales como, por ejemplo,
formación de sal con un ácido ópticamente activo seguido por
cristalización.
Se contemplan todos los isómeros
configuracionales de compuestos de la presente invención, tanto en
forma de mezcla como en forma pura o sustancialmente pura. La
definición de compuestos de la presente invención comprende muy
particularmente tanto isómeros de alqueno en cis (Z) como en
trans (E), igual que isómeros cis y trans de
anillos cicloalquilo o heterocicloalquilo.
Además, con referencia al objeto compuesto I, se
entiende que el compuesto incluye isómeros tautoméricos. Es decir
el compuesto de fórmula I puede existir en cualquiera de las
siguientes formas
en un estado de
equilibrio.
Debería entenderse que solvatos (por ejemplo
hidratos) de los compuestos de fórmula I están también dentro de la
panorámica de la presente invención. Los procedimientos de
solvatación se conocen generalmente en la técnica. De acuerdo con
ello, los compuestos de la presente invención pueden estar en forma
libre o hidrato, y se pueden obtener mediante procedimientos
ejemplificados mediante los siguientes esquemas.
Esquema
I
XI es un compuesto de fórmula
I
Como se ilustró en el esquema I, un compuesto de
fórmula III se puede preparar tratando una disolución de ácido
5-nitro-3-pirazol-carboxílico
(II) en etanol absoluto con H_{2}SO_{4} para formar el éster.
El compuesto de fórmula IV se puede preparar tratando el compuesto
nitro III con un agente reductor tal como hidrógeno en presencia de
un catalizador tal como paladio sobre carbón activo, o con un agente
reductor metálico tal como estaño o hierro. El grupo amino y uno de
los átomos de nitrógeno del anillo pirazol se protegen tratando un
compuesto de fórmula IV con dicarbonato de di-terc-butilo o
un agente carbamilante comparable y una base tal como piridina. El
compuesto de fórmula V se puede reducir con hidruro de litio
aluminio o un agente reductor comparable para dar el alcohol VI, el
cual se puede oxidar mediante dióxido de manganeso o un agente
oxidante comparable para dar un aldehído de fórmula VII. El aldehído
de fórmula VII se puede hacer reaccionar con un éster de fosfonato
y una base tal como t-butóxido de potasio para proporcionar
una olefina de fórmula VIII. La olefina de fórmula VIII puede ser
bien cis (Z), trans (E) o bien una mezcla de dos
isómeros. En el caso de que el compuesto de fórmula VIII sea un
isómero aislado, se puede equilibrar con su isómero geométrico de
olefina mediante tratamiento con un agente tal como luz ultravioleta
(UV) y acetona. En el caso específico ilustrado el isómero de
alqueno E VIII se interconvirtió con el isómero de alqueno
Z IX. Un compuesto de fórmula IX se puede desproteger
tratando con un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido
clorhídrico y un disolvente tal como dioxano para dar la amina
libre X, la cual puede hacerse reaccionar con un agente acilante
tal como un isocianato, anhídrido ácido, cloruro ácido, o similar,
para dar un compuesto de fórmula XI.
Esquema
II
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip5.8cmXV y XVI son compuestos de fórmula I
De acuerdo al esquema II, una disolución de
5-etilcarboxilato-3-aminopirazol
IV, y una base tal como piridina se puede hacer reaccionar con un
cloruro ácido tal como cloruro de 2-metilbutanol
para dar el compuesto de fórmula XII. El tratamiento de un
compuesto de fórmula XII con un agente reductor tal como hidruro de
litio aluminio (LAH) en tetrahidrofurano (THF) da el alcohol de
fórmula XIII, el cual se puede oxidar mediante un oxidante tal como
dióxido de manganeso en acetona para dar un aldehído de fórmula
XIV. Los aldehídos de fórmula XIV se pueden tratar con un éster de
fosfonato en la presencia de una base tal como terc-butóxido
de potasio para dar compuestos de fórmula XV. Análogos al esquema
I, los compuestos de fórmula XV se pueden tratar con luz
ultravioleta y acetona para dar un compuesto de fórmula XVI.
Los compuestos de partida de los esquemas I y II
están comercialmente disponibles o se pueden preparar mediante
procedimientos conocidos para alguien experto en la técnica.
Los compuestos de fórmula I para usarse de
acuerdo con esta invención son:
N,N-[(Z)-5-(2-(5-(1,1-dimetil(etil))-oxazol-2-il)vinil)pirazol-3-il]-2,6-difluorofenilaminocarbonilamina;
N-[5-(2-(5-(1,1-dimetil(etil))-oxazol-2-il)vinil)pirazol-3-il]-2-(metil)propanamida;
N-(Z)-[5-(2-(5-(1,1-dimetil(etil))-oxazol-2-il)vinil)pirazol-3-il]-2-(metil)propanamida;
y
N,N-[(E)-5-(2-(5-(1,1-dimetil(etil))-oxazol-2-il)vinil)pirazol-3-il]-2,6-difluorofenilaminocarbonilamina.
Los compuestos de acuerdo a la invención tienen
propiedades farmacológicas; en particular, los compuestos de fórmula
I son inhibidores de proteínquinasas tales como las quinasas
dependientes de ciclina (cdks), por ejemplo, cdc2 (cdk 1), cdk2, y
cdk4. Se espera que los compuestos novedosos de fórmula I sean
útiles en terapia de enfermedades proliferativas tales como cáncer,
inflamación, artritis, enfermedad de Alzheimer y enfermedad
cardiovascular. Estos compuestos pueden también ser útiles en el
tratamiento de infecciones fúngicas tópicas y sistémicas.
Más específicamente, los compuestos de fórmula I
son útiles en el tratamiento de una diversidad de cánceres,
incluyendo (pero no limitados a) lo siguiente:
- carcinoma, incluyendo los de vejiga, mama,
colon, riñón, hígado, pulmón, ovario, páncreas, estómago, cuello
del útero, tiroides, próstata, y piel;
- tumores hematopoyéticos de linaje linfoide,
incluyendo leucemia linfocítica aguda, linfoma de células B, y
linfoma de Burkett;
- tumores hematopoyéticos de linaje mieloide,
incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas y leucemia
promielocítica;
- tumores de origen mesenquimal, incluyendo
fibrosarcoma y rabdofibrosarcoma; y
- otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma,
teratocarcinoma, osteosarcoma, neuroblastoma y glioma.
Debido al papel clave de cdks en la regulación de
la proliferación celular en general, los inhibidores pueden actuar
como agentes citostáticos reversibles los cuales pueden ser útiles
en el tratamiento de cualquier proceso morboso el cual pone de
relieve proliferación celular anormal, por ejemplo,
neurofibromatosis, arteriosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis,
psoriasis, gomerulonefritis, reestenosis a continuación de
angioplastia o cirugía vascular, formación de cicatriz
hipertrófica, enfermedad inflamatoria del intestino, rechace de
transplantes, angiogénesis, y choque endotóxico.
Los compuestos de fórmula I pueden también ser
útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, como se
sugiere por el reciente hallazgo de que cdk5 está implicada en la
fosforilación de la proteína tau (J. Biochem, 117,
741-749 (1995)).
Los compuestos de fórmula I pueden actuar también
como inhibidores de otras proteínquinasas, por ejemplo,
proteínquinasa C, her2, rafl, MEK1, MAP quinasa, receptor EGF,
receptor PDGF, receptor IGF, quinasa PI3, quinasa wee1, Src, Abl,
VEGF, y lck, y así ser efectivos en el tratamiento de enfermedades
asociadas con otras proteínquinasas.
Los compuestos de fórmula I también inducen o
inhiben apoptosis, un proceso de muerte celular fisiológica crítico
para el desarrollo y la homeostasis normales. Alteraciones en las
rutas de apoptosis contribuyen a la patogénesis de una variedad de
enfermedades humanas. Los compuestos de fórmula I, como moduladores
de apoptosis, pueden ser útiles en el tratamiento de una diversidad
de enfermedades humanas con aberraciones en apoptosis incluyendo
cáncer (particularmente, pero no limitado a linfomas foliculares,
carcinomas con mutaciones en p53, tumores dependientes de hormonas
de mama, próstata y ovario, lesiones precancerosas tales como
poliposis familiar adenomatosa), infecciones virales (incluyendo
pro no limitadas a herpesvirus, poxvirus, virus de
Epstein-Barr, virus Sindbis y adenovirus),
enfermedades autoinmunes (incluyendo pero no limitadas a lupus
sistémico, lupus eritrematoso, glomerulonefritis, artritis
reumatoide, psoriasis, enfermedades inflamatorias del intestino, y
diabetes mellitus autoinmune), trastornos neurodegenerativos
(incluyendo pero no limitados a enfermedad de Alzheimer, demencia
relacionada con SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral
amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal y
degeneración cerebelar), SIDA, síndromes mielodisplásicos, anemia
aplásica, daño isquémico asociado a infartos de miocardio, embolia
y daño por reperfusión, arritmia, aterosclerosis, enfermedades del
hígado inducidas por toxinas o por alcohol, enfermedades
hemotológicas (incluyendo pero no limitadas a anemia crónica y
anemia aplásica), enfermedades degenerativas del sistema
musculoesquelético (incluyendo pero no limitado a osteoporosis y
artitis), rinosinusitis sensible a aspirina, fibrosis quística,
esclerosis múltiple, enfermedades del riñón, y dolor canceroso.
Los compuestos de esta invención pueden ser
también útiles en combinación con tratamientos anticancerígenos
conocidos tales como terapias de radiación o con agentes
citostáticos y citotóxicos, tales como por ejemplo, pero no
limitados a, agentes interactivos con el DNA, tales como cisplatino
y doxorrubicina; inhibidores de farnesilproteín transferasa, tal
como aquellos descritos en la solicitud de los Estados Unidos en
trámite Nº. 08/802.329, inhibidores de topoisomerasa II, tales como
etopósido; inhibidores de topoisomerasa I, tales como
CPT-11 o topotecán; agentes estabilizadores de
tubulina, tales como paclitaxel, docetaxel o las epotilonas; agentes
hormonales, tales como tamoxifeno, inhibidores de timidilato
sintasa, tales como 5-fluorouracilo; y
antimetabolitos, tales como metotrexato, agentes antiangiogénicos,
tales como angiostatina o endostatina; e inhibidores quinasa, tales
como anticuerpos específicos her2.
Los compuestos de fórmula I de esta invención
pueden ser también útiles en combinación con los moduladores de
transactivación p53. Además, los compuestos de fórmula I se pueden
usar para tratar la alopecia inducida por quimioterapia,
trombocitopenia inducida por quimioterapia, leucopenia inducida por
quimioterapia o mucocitis. En el tratamiento de alopecia inducida
por quimioterapia, el compuesto de fórmula I se aplica
preferiblemente tópicamente en forma de un medicamento tal como un
gel, disolución, dispersión o pasta.
Si se formula como una dosis fija, tales
productos de combinación emplean los compuestos de esta invención en
el intervalo de dosificación descrito más adelante y el otro agente
farmacéuticamente activo en su intervalo de dosis aprobado. Por
ejemplo, se ha encontrado que el inhibidor cdc2 olomucina actúa
sinérgicamente con agentes citotóxicos conocidos en inducción de
apoptosis (J. Cell Sci., 108, 2897 (1995)). Los compuestos
de fórmula I se pueden usar secuencialmente con agentes
anticancerígenos o citotóxicos conocidos cuando una formulación de
combinación es inapropiada.
La actividad cdc2/ciclina B1 quinasa se determinó
realizando un seguimiento de la incorporación de ^{32}P dentro de
la histona HI. La reacción constó de 50 ng de
GST-cdc2 expresados por baculovirus, 75 ng de
GST-ciclina B1 expresados por baculovirus, 1 \mug
de histona HI (Boehringer Mannheim), 0,2 \muCi de
\gamma-ATP marcado con ^{32}P y 25 \muM de ATP
en tampón quinasa (50 mM de Tris, pH 8,0, 10 mM MgCl_{2}, 1 mM de
EGTA, 0,5 mM DTT). La reacción se incubó a 30ºC durante 30 minutos
y después se paró mediante la adición de ácido tricloroacético frío
(TCA) a una concentración final del 15% y se incubó en hielo
durante 20 minutos. La reacción se recogió en placas GF/C unifiltro
(Packard) usando un recolector Packard Filtermate Universal, y los
filtros se contaron en un contado de centelleo líquido Packard
TopCount de 96 pocillos (Marshak, D.R., Vanderberg, M.T., Bae,
Y.S., Yu, I.J., J. of Cellular Biochemistry, 45,
391-400 (1991), incorporado mediante referencia en
el presente documento).
La actividad cdc2/ciclina E quinasa se determinó
realizando un seguimiento de la incorporación de ^{32}P dentro de
la proteína del retinoblastoma. La reacción consistió en 2,5 ng de
GST-cdk2/ciclina E expresados por baculovirus, 500
ng de proteína GST-retinoblastoma producida
bacterialmente (aa 776-928), 0,2 \muCi de
\gamma-ATP marcado con ^{32}P y 25 \muM de ATP
en tampón quinasa (50 mM de Hepes, pH 8,0, 10 mM MgCl_{2}, 5 mM
de EGTA, 2 mM DTT). La reacción se incubó a 30ºC durante 30 minutos
y después se paró mediante la adición de ácido tricloroacético frío
(TCA) a una concentración final del 15% y se incubó en hielo
durante 20 minutos. La reacción se recogió en placas GF/C unifiltro
(Packard) usando un recolector Packard Filtermate Universal, y los
filtros se contaron en un contado de centelleo líquido Packard
TopCount de 96 pocillos.
La actividad cdk4/ciclina D1 quinasa se determinó
llevando a cabo un seguimiento de la incorporación de ^{32}P a la
proteína del retinoblastoma. La reacción constó de 165 ng de
GST-cdk4 expresados por baculovirus, 282 ng de
proteína ciclina S-tag D1 producida
bacterialmente, 500 ng de proteína
GST-retinoblastoma producida bacterialmente (aa
776-928), 0,2 \muCi de
\gamma-ATP marcado con ^{32}P y 25 \muM de ATP
en tampón quinasa (50 mM de Hepes, pH 8,0, 10 mM MgCl_{2}, 5 mM de
EGTA, 2 mM DTT). La reacción se incubó a 30ºC durante 1 hora y
después se paró por la adición de ácido tricloroacético frío (TCA)
a una concentración final del 15% y se incubó en hielo durante 20
minutos. La reacción se recogió sobre placas unifiltro GF/C
(Packard) usando un recolector Packard Filtermate Universal, y los
filtros se contaron en un contado de centelleo líquido Packard
TopCount de 96 pocillos (Coleman, K.G., Waulet. B.S., Morissey, D.,
Mulheron, J.G., Sedman, S., Brinkley, P., Price, S., Wedster, K.R.
(1997) Identification of CDK4 Sequences involved in cyclin D, and
p16 binding. J. Biol. Chem., 272, 30:
18869-18874, incorporado en el presente documento
mediante referencia).
Los siguientes ejemplos y preparaciones describen
la manera y el procedimiento de hacer y usar la invención y son más
ilustrativos que limitantes. Debería entenderse que puede haber
otras realizaciones las cuales caen dentro del espíritu y alcance
de la invención como se define mediante las reivindicaciones anexas
a este documento.
Una disolución de 10 g de ácido
5-nitro-3-pirazol-carboxílico
se calentó a reflujo en 50 ml de etanol absoluto y 2 ml de
H_{2}SO_{4}. Una trampa Dean Stark se usó para azeotropar el
agua producida. El disolvente se eliminó al vacío para dar un
sólido blanco el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
A una botella Parr se añadieron 300 mg de Pd/C
(10%), 3 g de III y 125 ml de etanol absoluto. La hidrogenación se
corrió a 30 psi durante 4 horas, el catalizador se eliminó mediante
filtración a través de una torta de Celite y la torta se lavó con
30 ml de etanol. A la disolución de etanol se añadió 1 ml de HCl y
después el disolvente se quitó en sequedad al vacío y el producto se
usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una disolución de IV en 50 ml de piridina
anhidro se añadieron 10,9 g de di-bicarbonato de
terc-butilo. La reacción se calentó a 95ºC durante 12 horas
y después el exceso de piridina se eliminó al vacío. El caucho se
llevó en 50 ml de piridina y se añadieron 11 g de
di-bicarbonato de terc-butilo. La reacción se agitó
durante 1,5 horas a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó
bajo aspiración y el caucho naranja/marrón se secó en condiciones
altas de vacío durante toda una noche, y se usó en la siguiente
etapa sin purificación adicional.
Una disolución que consta de 4,46 de V en 100 ml
de THF seco bajo una corriente de N_{2} se enfrió a 0ºC con un
baño de hielo. Mientras se mantuvo la temperatura a 0ºC, se
añadieron 37,69 ml de 1 M de LiAlH_{4} en THF a la disolución de
THF durante un periodo de 60 minutos. Después de agitar durante 2
horas a 0ºC, la disolución se vertió sobre 300 g de hielo picado.
Una vez que el hielo se ha fundido, la disolución se llevó a pH 7
mediante adición de HCl. La fase de agua se filtró para eliminar
sales de aluminio y el filtrado se extrajo tres veces con 200 ml de
acetato de etilo. La fase orgánica se recogió, se secó sobre
MgSO_{4} y se evaporó a un sólido naranja. El sólido se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar un total
de 1,7 g de alcohol (63%).
Una disolución que consta de 1,7 g de VI, 2,08 g
de MnO_{2}en 30 ml de acetona se calentó a reflujo durante 24
horas. Se añadieron unos 500 mg de MnO_{2} adicionales y la
reacción se calentó a reflujo durante 3 horas adicionales. La
mezcla se filtró a través de una torta de Celite y la torta se lavó
con acetona en exceso. El disolvente se eliminó para producir un
sólido marrón, el cual se purificó mediante cristalización a partir
de diclorometano para proporcionar 960 mg (57%) del producto
deseado en forma pura.
Una disolución del éster dietílico del ácido
(5-t-butiloxazol-2-il)metilfosfónico
(0,88 g) en 10 ml de THF anhidro bajo N_{2} se enfrió a 0ºC y se
añadieron 1,4 g de terc-butóxido de potasio. Se permitió a
la reacción agitarse a 0ºC durante 30 minutos, tiempo al cual la
disolución de anión se introdujo mediante una jeringuilla dentro de
una disolución de 960 mg de VII disueltos en 35 ml de THF anhidro
bajo N_{2}. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente
durante 1 hora momento en el cual se añadió una parte adicional de
la disolución aniónica (230 mg del éster etílico del ácido
fosfónico mezclado con 368 mg de terc-butóxido de potasio
como anteriormente) y la reacción se dejó agitar durante toda una
noche a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó bajo
aspiración para dar un sólido naranja y el producto deseado se
purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar 1,2 g
(93%) del producto deseado como un sólido de color canela.
(M+H)^{+} = 333. HPLC a temperatura ambiente = 4,17 minutos
(columna YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm; 10-90% de
gradiente de MeOH/H_{2}O, + 0,1% TFA; 4 ml/minuto, detección a
220 nM).
Dentro de una lámpara de mercurio Hanoviade 400
watios con cubierta se situaron 312 mg de VIII en 20 ml de acetona y
la reacción se irradió durante 24 horas para producir el 82% del
isómero deseado Z. El disolvente se eliminó y el material en
bruto se usó en la etapa siguiente.
A una disolución a 0ºC de ácido trifluoroacético
(2 ml) se añadió 1,26 g de IX, se permitió calentarse a la reacción
a temperatura ambiente, y se agitó a temperatura ambiente durante
30 minutos. El disolvente se eliminó y el residuo amarillo se secó
bajo condiciones elevadas de vacío durante toda una noche para dar
el producto deseado en un rendimiento del 84%. El producto deseado
se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se llevaron 232 mg de olefina en bruto X en un 1
ml de piridina seca y se tomaron en sequedad al vacío. El aceite se
coevaporó con acetonitrilo seco para producir un sólido amarillo
pálido. El sólido se llevó en 15 ml de cloroformo y 1,3 de
trietilamina. A esta disolución se añadieron 383 mg de
2,6-difluorofenilisocianato y la reacción se calentó
a reflujo durante toda una noche bajo un tubo de secado. El producto
resultante se purificó mediante HPLC usando una columna YMC S5 (ODS
20 x 100 mm) para producir 89 mg de producto puro.
(M+H)^{+} = 388. HPLC a temperatura ambiente = 4,22
minutos (columna YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm; 10-90% de
gradiente de MeOH/H_{2}O, + 0,1% TFA; 4 ml/minuto, detección a
220 nM).
Una disolución que consta de 398 mg de
5-carboximetil-3-aminopirazol
(sintetizado como se describió anteriormente para el análogo
5-etilo, mediante el uso del MeOH más que del EtOH
en la esterificación) y 440 ml de piridina en 5 ml de dioxano
anhidro se enfrió a 0ºC. A esta disolución se añadieron lentamente
621 ml de cloruro de 2-metilpropanoilo. La reacción
se dejó agitar a temperatura ambiente durante dos horas, se diluyó
con 25 ml de cloroformo y se extrajo una vez frente a 15 ml de HCl
1 M seguidos por 15 ml de NaHCO_{3} saturado. La fase orgánica se
aisló y secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se eliminó al vacío.
El producto se usó en la etapa siguiente sin purificación
adicional.
Una disolución de 787 mg de XII en bruto en 10 ml
de THF seco se enfrió a 0ºC en un baño helado. A esta mezcla se
añadieron 14 ml de LiAlH_{4} 1 M en THF mientras se mantiene la
temperatura a 0ºC. La reacción se dejó agitar a 0ºC durante 6,5
horas momento en el cual la disolución se vertió sobre 100 g de
hielo picado. Una vez el hielo se hubo fundido, la disolución se
llevó a pH 7 mediante la adición de HCl. La fase acuosa se filtró
para eliminar sales de aluminio y el filtrado se extrajo tres veces
con 75 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se recogió, se secó
sobre MgSO_{4} y se evaporó hasta un sólido naranja. El sólido se
purificó en gel de sílice para dar 79 mg del alcohol (15%).
Una disolución que consta de 79 mg de XIII y 150
mg de MnO_{2} de acetona se calentó a reflujo durante 20 horas. La
mezcla se filtró a través de una torta de Celite y la torta se lavó
con acetona en exceso. El disolvente se eliminó para producir un
sólido marrón, el cual se purificó mediante gel de sílice para
producir 58 mg (75%) del producto deseado en forma pura.
Una disolución de 110 mg de éster dietílico del
ácido
(5-t-butiloxazol-2-il)metilfosfónico
en 1 ml de THF anhidro bajo N_{2} se enfrió a 0ºC y se añadieron
800 ml de una disolución THF 1 M de terc-butóxido de
potasio. La reacción se dejo agitar a 0ºC durante 30 minutos,
tiempo al cual la disolución de anión se añadió mediante jeringuilla
en una disolución de 29 mg de XIV disueltos en 1 ml de THF anhidro
bajo N_{2}. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente
durante toda una noche. La disolución se evaporó sobre gel de
sílice y el producto se aisló mediante cromatografía en gel de
sílice para dar 16,6 mg (35%) del producto deseado como un sólido
canela. (M+H)^{+} = 303. HPLC a temperatura ambiente = 3,51
minutos (columna YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm; 10-90% de
gradiente de MeOH/H_{2}O, +0,1% de TFA; 4 ml/minuto, detección a
220 nM).
Una disolución de 32 mg de XV (descrita en el
ejemplo 2) disuelta en 700 \mul de acetona en un tubo de cristal
se irradió durante 3 días con una lámpara UV para producir una
conversión del 97% para el isómero de olefina E. El producto
se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar 21 mg
del producto deseado. (M+H)^{+} = 303. HPLC a temperatura
ambiente = 3,72 minutos (columna YMC S5 ODS, 4,6 x 50 nm; gradiente
10-90% de MeOH/H_{2}O + 0,1% TFA; 4 ml/minuto,
detección a 220 nM).
El compuesto anterior se preparó siguiendo
procedimientos análogos a aquellos descritos en el ejemplo 1.
\hbox{(M+H) ^{+} } = 388. HPLC a temperatura
ambiente = 3,62 minutos (columna YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm; gradiente
10-90% de MeOH/H_{2}O + 0,1% TFA; 4 ml/minuto,
detección a 220 nM).
Claims (14)
1. Un compuesto seleccionado del grupo que consta
de:
N,N-[(Z)-5-(2-(5-(1,1-dimetil(etil))-oxazol-2-il)vinil)pirazol-3-il]-2,6-difluorofenilaminocarbonilamina
N-[5-(2-(5-(1,1-dimetil(etil))-oxazol-2-il)vinil)pirazol-3-il]-2-(metil)propanamida;
N-(Z)-[5-(2-(5-(1,1-dimetil(etil))-oxazol-2-il)vinil)pirazol-3-il]-2-(metil)propanamida;
y
N,N-[(E)-5(2-(5-(1,1-dimetil(etil))-oxazol-2-il)vinil)pirazol-3-il]-2,6-difluorofenilaminocarbonilamina
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
3. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la reivindicación 1 en combinación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable y un agente anticancerígenos formulado a
una dosis fija.
4. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la reivindicación 1 en combinación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable y un modulador de transactivación p53
formulado a una dosis fija.
5. Uso de un compuesto como se define en la
reivindicación 1 para la preparación de una composición farmacéutica
para modular apoptosis.
6. Uso de un compuesto como se define en la
reivindicación 1 para la preparación de una composición farmacéutica
para inhibir proteínquinasas.
7. Uso de un compuesto como se define en la
reivindicación 1 para la preparación de una composición farmacéutica
para inhibir quinasas dependientes de ciclina.
8. Uso de un compuesto como se define en la
reivindicación 1 para la preparación de una composición farmacéutica
para inhibir cdk2.
9. Uso de un compuesto como se define en la
reivindicación 1 para la preparación de una composición farmacéutica
para tratar enfermedades proliferativas.
10. Uso de un compuesto como se define en la
reivindicación 1 para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar cáncer.
11. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 3 para tratar enfermedades proliferativas.
12. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 3 para tratar cáncer.
13. Uso de un compuesto de acuerdo a la
reivindicación 1 para la preparación de una composición farmacéutica
para el tratamiento de un trastorno asociado a quinasa dependiente
de ciclina.
14. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar alopecia inducida por quimioterapia,
trombocitopenia inducida por quimioterapia, leucopenia inducida por
quimioterapia o mucositis.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US18060900P | 2000-02-07 | 2000-02-07 | |
| US180609P | 2000-02-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2228905T3 true ES2228905T3 (es) | 2005-04-16 |
Family
ID=22661092
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01948983T Expired - Lifetime ES2228905T3 (es) | 2000-02-07 | 2001-01-23 | Inhibidores 3-aminopirazoles de quinasa dependientes de ciclinas. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6482842B2 (es) |
| EP (1) | EP1268472B1 (es) |
| JP (1) | JP2003522174A (es) |
| AT (1) | ATE279410T1 (es) |
| AU (2) | AU2001229727B2 (es) |
| CA (1) | CA2399274A1 (es) |
| DE (1) | DE60106409T2 (es) |
| DK (1) | DK1268472T3 (es) |
| ES (1) | ES2228905T3 (es) |
| PT (1) | PT1268472E (es) |
| WO (1) | WO2001057034A1 (es) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI2223922T1 (sl) | 2000-04-25 | 2016-04-29 | Icos Corporation | Inhibitorji humane fosfatidil-inositol 3-kinazne delta izoforme |
| US6667300B2 (en) | 2000-04-25 | 2003-12-23 | Icos Corporation | Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta |
| UA76977C2 (en) | 2001-03-02 | 2006-10-16 | Icos Corp | Aryl- and heteroaryl substituted chk1 inhibitors and their use as radiosensitizers and chemosensitizers |
| WO2004044226A2 (en) * | 2002-11-12 | 2004-05-27 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Induction of cellular senescence by cdk4 disruption for tumor supression and regression |
| JP2006526015A (ja) * | 2003-05-02 | 2006-11-16 | エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 炎症疾患治療のためのブラジキニンｂ１受容体アンタゴニストとしての４−ブロモ−５−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−１ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド誘導体および関連化合物 |
| WO2005016888A1 (ja) * | 2003-08-13 | 2005-02-24 | Bf Research Institute, Inc. | アミロイド蓄積性疾患のプローブ、アミロイド染色剤、アミロイド蓄積性疾患の治療および予防薬、ならびに神経原線維変化の診断プローブおよび染色剤 |
| US20070275918A1 (en) * | 2003-11-07 | 2007-11-29 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Induction of Cellular Senescence by Cdk4 Disruption for Tumor Suppression and Regression |
| HUE030950T2 (en) | 2004-05-13 | 2017-06-28 | Icos Corp | Quinazolinones as 3-kinase delta inhibitors of human phosphatidylinositol |
| EP1899304A1 (en) * | 2005-05-23 | 2008-03-19 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5-amino-1h-pyrazole-3-carboxylic acid derivatives as agonists for the g-protein coupled receptor (gpcr) rup38 for the treatment of metabolic-related disorders thereof |
| CA3092449A1 (en) | 2008-11-13 | 2010-05-20 | Gilead Calistoga Llc | Therapies for hematologic malignancies |
| US9492449B2 (en) | 2008-11-13 | 2016-11-15 | Gilead Calistoga Llc | Therapies for hematologic malignancies |
| MX2012000817A (es) | 2009-07-21 | 2012-05-08 | Gilead Calistoga Llc | Tratamiento para desordenes del higado con inhibidores pi3k. |
| PE20141792A1 (es) | 2012-03-05 | 2014-12-07 | Gilead Calistoga Llc | Formas polimorficas de (s)-2-(1-(9h-purin-6-ilamino)propil)-5-fluor-3-fenilquinazolin-4(3h)-ona |
| CA2934531C (en) | 2013-12-20 | 2020-02-25 | Gilead Calistoga Llc | Process methods for phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
| EP3083623A1 (en) | 2013-12-20 | 2016-10-26 | Gilead Calistoga LLC | Polymorphic forms of a hydrochloride salt of (s) -2-(9h-purin-6-ylamino) propyl) -5-fluoro-3-phenylquinazolin-4 (3h) -one |
| CN106459005A (zh) | 2014-06-13 | 2017-02-22 | 吉利德科学公司 | 磷脂酰肌醇3‑激酶抑制剂 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4416683A (en) * | 1980-09-16 | 1983-11-22 | Eli Lilly And Company | Benzamides, compositions and agricultural method |
| JPS6033552A (ja) * | 1983-08-04 | 1985-02-20 | Fuji Photo Film Co Ltd | カラ−画像形成方法 |
| DE3575130D1 (de) * | 1984-05-12 | 1990-02-08 | Fisons Plc | Antiinflammatorische 1,n-diarylpyrazol-3-amine, deren zusammensetzungen und verfahren zu deren herstellung. |
| JPH0743522B2 (ja) * | 1985-07-05 | 1995-05-15 | コニカ株式会社 | ５―アミノ―１ｈ―ピラゾール系化合物を用いる写真用マゼンタカプラーの合成方法 |
| JPH01258695A (ja) * | 1988-04-07 | 1989-10-16 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | （ピラゾリルアミノ）メチレンビス（ホスホン酸）誘導体及びその医薬 |
| WO1993005044A1 (en) * | 1991-09-03 | 1993-03-18 | Yamanouchi Pharmaceutical Co.,Ltd. | Pyrazolotriazole derivative |
| JPH06210063A (ja) * | 1993-01-14 | 1994-08-02 | Kousaku Ishikawa | パチンコゲーム機における持ち玉返却機構 |
| ES2219670T3 (es) * | 1994-11-10 | 2004-12-01 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Utilizacion de compuestos de pirazola para el tratamiento de la glomerulonefritis, cancer, ateroesclerosis o restenosis. |
| GB9619284D0 (en) * | 1996-09-16 | 1996-10-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| DE19744676A1 (de) | 1997-10-10 | 1999-04-15 | Forschungszentrum Borstel Zent | Kombinationspräparate für die Therapie von Tumoren |
| GB9904932D0 (en) | 1999-03-04 | 1999-04-28 | Glaxo Group Ltd | Composition and method for preventing/reducing the severity of side effects of chemotherapy and/or radiation therapy |
| HN2000000051A (es) | 1999-05-19 | 2001-02-02 | Pfizer Prod Inc | Derivados heterociclicos utiles como agentes anticancerosos |
| PE20010306A1 (es) | 1999-07-02 | 2001-03-29 | Agouron Pharma | Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa |
| US6958333B1 (en) | 1999-07-26 | 2005-10-25 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Biarylurea derivatives |
| US6387900B1 (en) * | 1999-08-12 | 2002-05-14 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | 3(5)-ureido-pyrazole derivatives process for their preparation and their use as antitumor agents |
| ES2249270T3 (es) | 1999-08-12 | 2006-04-01 | Pharmacia Italia S.P.A. | Derivados de 3(5)-aminopirazol, procedimiento para su preparacion y su uso como agentes antitumorales. |
-
2001
- 2001-01-23 WO PCT/US2001/002208 patent/WO2001057034A1/en active IP Right Grant
- 2001-01-23 DE DE60106409T patent/DE60106409T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-23 ES ES01948983T patent/ES2228905T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-23 EP EP01948983A patent/EP1268472B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-23 PT PT01948983T patent/PT1268472E/pt unknown
- 2001-01-23 DK DK01948983T patent/DK1268472T3/da active
- 2001-01-23 JP JP2001557866A patent/JP2003522174A/ja active Pending
- 2001-01-23 AT AT01948983T patent/ATE279410T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-01-23 CA CA002399274A patent/CA2399274A1/en not_active Abandoned
- 2001-01-23 AU AU2001229727A patent/AU2001229727B2/en not_active Ceased
- 2001-01-23 AU AU2972701A patent/AU2972701A/xx active Pending
- 2001-02-06 US US09/777,273 patent/US6482842B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-08-15 US US10/219,844 patent/US6610724B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2001229727B2 (en) | 2004-10-14 |
| JP2003522174A (ja) | 2003-07-22 |
| CA2399274A1 (en) | 2001-08-09 |
| DE60106409D1 (de) | 2004-11-18 |
| US20010047019A1 (en) | 2001-11-29 |
| EP1268472A1 (en) | 2003-01-02 |
| EP1268472B1 (en) | 2004-10-13 |
| WO2001057034A1 (en) | 2001-08-09 |
| US6610724B2 (en) | 2003-08-26 |
| AU2972701A (en) | 2001-08-14 |
| US6482842B2 (en) | 2002-11-19 |
| DE60106409T2 (de) | 2006-02-02 |
| PT1268472E (pt) | 2005-01-31 |
| DK1268472T3 (da) | 2004-12-06 |
| ATE279410T1 (de) | 2004-10-15 |
| US20030018058A1 (en) | 2003-01-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2228905T3 (es) | Inhibidores 3-aminopirazoles de quinasa dependientes de ciclinas. | |
| ES2281941T3 (es) | Uso de pirazolo(3,4-b)piridina como inhibidores de quinasa dependiente de ciclina. | |
| ES2296347T3 (es) | Inhibidores aminotiazol de quinasas dependientes de ciclina. | |
| CN109689663B (zh) | Menin-mll相互作用的螺二环抑制剂 | |
| WO2018050686A1 (en) | Spiro bicyclic inhibitors of menin-mll interaction | |
| MXPA02005879A (es) | Aminotiazol inhibidores de cinasas dependientes de ciclina. | |
| KR20180002730A (ko) | 히스톤 탈아세틸효소 억제제 및 그것의 조성물 및 사용 방법 | |
| WO2012123745A1 (en) | Pyrrolopyridineamino derivatives as mps1 inhibitors | |
| ES2236217T3 (es) | Uso de 5.tio.,sulfinil- y sulfonilpirazolo 3,4-b)-piridinas como inhibidores de la quinasa dependiente de la ciclina. | |
| WO2015125785A1 (ja) | 複数置換基を有するピラゾロン誘導体 | |
| TW202028190A (zh) | 用於治療hbv之5員雜芳甲醯胺化合物 | |
| MXPA00004488A (es) | Inhibidores de aminotiazol de las cinasas dependientes de ciclina |