CN104066735A - 作为akt激酶抑制剂的取代的咪唑并吡嗪 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为Pi3K/Akt通路的有效抑制剂的式(I)的化合物、它们的制备方法以及它们作为药物的用途。

Description

作为AKT激酶抑制剂的取代的咪唑并吡嗪
发明领域
本发明涉及取代的咪唑并吡嗪化合物、其制备方法以及其用途。
背景技术
在美国，癌症是第二普遍的死因，每年致使450,000人死亡。尽管在确认癌症的一些可能的环境和遗传病因方面已有实质性进展，仍然需要针对癌症及相关疾病的其它治疗方式。具体地，需要治疗与生长/增殖失调相关的疾病的治疗方法。
癌症是起因于具有获得性功能能力(如存活性/抗细胞凋亡的增强和无限的增殖潜力)的细胞的选择过程的复杂疾病。因此，优选开发用于针对既有肿瘤的显著特征的癌症疗法的药物。
已证明介导哺乳动物细胞的重要存活信号的一条通路包括受体酪氨酸激酶，如血小板衍生的生长因子受体(PDGF-R)、人类表皮生长因子2/3受体(HER2/3)或胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)。分别被配体激活后，这些受体激活磷脂酰肌醇3-激酶(Pi3K)/Akt通路。磷脂酰肌醇3-激酶(Pi3K)/Akt蛋白激酶通路对控制细胞生长、增殖和存活至关重要，其促使肿瘤发展。因此，在丝氨酸-苏氨酸特异性信号转导激酶类内，具有同工酶Akt1(PKBα)、Akt2(PKBβ)和Akt3(PKBγ)的Akt(蛋白激酶B；PKB)对于治疗干预受到高度关注。Akt主要以Pi3-激酶依赖性的方式被激活，并且该激活通过肿瘤抑制基因PTEN(磷酸酶和张力蛋白同系物)(其基本上作为Pi3K的功能性拮抗剂起作用)调节。
Pi3K/Akt通路调节基本的细胞功能(例如转录、翻译、生长和存活)，并且涉及包括糖尿病和癌症在内的人类疾病。在广泛的肿瘤实体(如乳腺癌和前列腺癌)中，此通路常被过度激活。上调可能是由于过度表达或组成性激活受体酪氨酸激酶(如EGFR、HER2/3)，受体酪氨酸激酶是上游的并且涉及它们的直接激活或者一些组件的功能获得变体或功能缺失变体，如PTEN缺失。与可能除了p53和视网膜母细胞瘤通路之外的人类癌症中的任何其它通路相比，该通路更频繁地成为基因组改变(包括突变、扩增和重排)的靶标。Pi3K/Akt通路的改变触发促进肿瘤发展、存活、血管发生和转移的生物事件的级联。
激活Akt激酶促使营养素摄取量增加，使细胞转向葡萄糖依赖性代谢(其使脂质前体和氨基酸再导向维持细胞生长和增殖的合成代谢过程)。具有过度激活的Akt的这些代谢表型导致表现出向有氧糖酵解的代谢转变(Warburg效应)的恶性肿瘤。论及此方面，尽管生长条件不利(例如葡萄糖耗竭或缺氧)，Pi3K/Akt通路仍然被认为对存活至关重要。
激活的PI3K/Akt通路的另一方面是保护细胞免于程序性细胞死亡(凋亡)，因此被认为转导存活信号。由于在肿瘤细胞中作为抗凋亡信号转导的调节者起作用，所以Pi3K/Akt通路，特别是Akt本身是癌症疗法的靶标。激活的Akt磷酸化并调节数种靶标，如BAD、GSK3或FKHRL1(它们影响不同的信号转导通路，如细胞存活、蛋白合成或细胞移动)。该Pi3K/Akt通路还在肿瘤细胞对常规抗癌疗法的抗性中起重要作用。因此，阻断Pi3K/Akt通路可同时抑制肿瘤细胞的增殖(例如通过抑制代谢效应)并使其对促凋亡剂敏感。
Akt抑制选择性地使肿瘤细胞对凋亡刺激物(如Trail、喜树碱和多柔比星)敏感。取决于肿瘤的遗传背景/分子机制(molecular apperations)，Akt抑制剂还可在单一疗法中诱导凋亡性细胞死亡。
从WO 2008/070016已知三环的Akt抑制剂，声称它们是非特异性Akt激酶抑制剂。未公开任何具体化合物的数据。在例如WO2009/021990、WO2010088177、WO2010104705、WO2010114780、WO2011033265、WO2011055115中公开了不同的Akt抑制剂。从WO 2007/096764已知作为大麻素受体调节剂的通常包含咪唑并[1,2-a]吡嗪的二环杂芳基衍生物。在它们的出版物中，Y.Li等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,19,834-836及其中所引文献)详述了发现最佳Akt抑制剂的困难。由于Akt抑制剂在多种疾病情况(如癌症)中的潜在应用，因此仍然特别期望提供新的Akt抑制剂。
发明内容
以上问题的解决方案是提供改善的Akt抑制剂，从而当前的化合物具有改善的药物代谢动力学性质。现已发现下文详述的新的取代的咪唑并吡嗪化合物是具有改善的药物代谢动力学性质的Akt抑制剂。
根据第一方面，本发明涉及式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，
其中
R1为氢、羟基，或者
选自1-6C-烷基、1-6C-烷氧基的基团，
其中所述基团任选地被选自下列的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR7R8、氰基、(＝O)、-C(O)NR7R8、-C(O)OR9、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、杂芳基，
其中所述取代基可任选地被1-6C-烷氧基取代，
R2为氢、卤素、C(O)OR9、CO(NR7R8)，或者
1-6C-烷基
其中所述基团任选地被选自下列的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR7R8、氰基、-C(O)NR7R8、-C(O)OR9、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NH-(1-6C-亚烷基)-O-(1-6C-烷基)，
R3为氢、1-6C-烷基，
R4为任选地被1-6C-烷基、卤素、氰基取代的苯基，
R5为氢、卤素，
R6为氢、1-6C-烷基，
X为-CH2-，
Y为-CH2-、-CH(OH)-，
可以相同或不同的R7、R8为氢、羟基、3-7C-环烷基或者选自1-4C-烷基、1-6C-烷氧基的基团，其中所述基团任选地被选自下列的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤素、羟基、单-或二-(1-4C-烷基氨基)、1-4C-烷氧基或3-7C-环烷基，或者，
R7和R8连同它们连接的氮也可形成饱和的或不饱和的3-6C-杂环，其任选地被(＝O)取代，
R9为氢、1-6C-烷基，
R10为1-4C-烷基(任选地被卤素、羟基以相同的或不同的方式取代一次或多次)或3-7C-环烷基。
本发明的另一方面为权利要求1的式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，其中
R1为氢、羟基、1-6C-烷基、1-6C-烷氧基，
R2为氢、卤素、1-6C-烷基、(CO)OR9、(CO)NR7R8，
R3为氢，
R4为任选地被1-6C-烷基、卤素、氰基取代的苯基，
R5为氢，
R6为氢，
X为-CH2-，
Y为-CH2-、-CH(OH)-，
可以相同或不同的R7、R8为氢、羟基，或者
选自1-4C-烷基、1-6C-烷氧基的基团，其中所述基团任选地被选自下列的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤素、羟基、单-或二-(1-4C-烷基氨基)、1-4C-烷氧基或3-7C-环烷基，或者，
R7和R8连同它们连接的氮也可形成饱和的或不饱和的3-6C-杂环，其任选地被(＝O)取代，
R9为氢、1-6C-烷基。
本发明的另一方面为权利要求1的式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，其中
R1为氢、羟基、1-6C-烷基、1-6C-烷氧基，
R2为氢、卤素、1-6C-烷基、(CO)OR9、(CO)NR7R8，
R3为氢，
R4为苯基，
R5为氢，
R6为氢，
X为-CH2-，
Y为-CH2-，
可以相同或不同的R7、R8为氢、1-4C-烷基，
R9为氢、1-6C-烷基。
本发明的另一方面为权利要求1的式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，
其中，
R1为氢、羟基、1-3C-烷基、1-3C-烷氧基，
R2为氢、卤素、1-3C-烷基、(CO)O(1-3C-烷基)、(CO)NH2，
R3为氢，
R4为苯基，
R5为氢，
R6为氢，
X为-CH2-，
Y为-CH2-。
本发明的另一方面为权利要求1的式(I)的化合物，其选自：
2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-醇，
1-[4-(6,8-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)苯基]环丁胺，
1-[4-(6-溴-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)苯基]环丁胺，
1-[4-(6-乙基-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)苯基]环丁胺，
2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸乙酯，
2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺，
2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-a]-吡嗪-6-羧酸甲酯，
2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺。
本发明的另一方面为上表中所示的式(I)的化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述这些化合物的N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
本发明的一个方面是实施例中描述的如通过权利要求5中请求保护的标题中的它们的名称及其结构以及实施例的化合物中具体公开的所有基团的子组合表征的式(I)的化合物。
本发明的一个方面为实施例中公开的化合物以及它们的合成中所使用的中间体。
本发明的另一方面为中间体III，其中所有基团如权利要求1-4以及下文中的反应路线I中所定义。
如果如本文中公开的本发明的实施方案涉及式(I)的化合物，要理解这些实施方案指如权利要求和实施例中公开的式(I)的化合物。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R1为氢、羟基、1-6C-烷基、1-6C-烷氧基。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物，其中
R1为氢、羟基、1-3C-烷基、1-3C-烷氧基。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，
R1为氢、羟基、甲基、甲氧基。
本发明的一个方面涉及式(I)的化合物，其中
R1为1-6C-烷基，特别是1-3C-烷基，其中所述烷基是未被取代的。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，
R2为氢、卤素、1-6C-烷基、(CO)OR9、(CO)NR7R8。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，
其中
R2为氢、卤素、1-3C-烷基、(CO)O(1-3C烷基)、(CO)NR7R8。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，
其中R2为氢、卤素、1-3C-烷基、(CO)O(1-3C烷基)、(CO)NR7R8。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R2为氢、卤素、1-3C-烷基、(CO)O(1-3C烷基)、(CO)NH2。
本发明的一个方面涉及式(I)的化合物，其中
R2为1-6C-烷基，特别是1-3C-烷基，更特别是甲基或乙基，其中所述烷基是未被取代的。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R2为氢、溴、甲基、乙基、-C(O)-OCH3、-C(O)-OCH2CH3、-C(O)-NH2。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R3为氢。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R4为未被取代的苯基。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R5为氢。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R6为氢。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R7/R8为氢或未被取代的1-3C-烷基。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R7/R8为氢。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R9为氢。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R9为1-3C-烷基，特别是甲基或乙基。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R10为氢。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
X为-CH2-。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
Y为-CH2-、-CH(OH)-。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
Y为-CH2-。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6为氢并且R5为氢。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5、R6为氢并且R4为未被取代的苯环。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5为氢并且R4为苯基。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1和R2中至少一个不为氢。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1和R2都不为氢。
本发明的另一实施方案为权利要求部分中公开的权利要求的化合物，其中定义根据如下文中公开的优选的或更优选的定义或者示例化合物的具体公开的基团及其子组合来限定。
定义
除非在权利要求中另外定义，下文中定义的组分可任选地被选自下列的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
羟基、卤素、氰基、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR7R8、氰基、(＝O)、-C(O)NR7R8、-C(O)OR9、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10。被卤素取代多次的烷基组分也包括完全卤代的烷基，例如CF3。
如果组分由多于一个部分构成(例如-O-(1-6C烷基)-(3-7C)-环烷基)，可能的取代基位置可以位于这些部分中的任一个的任意适合的位置上。组分起始处的连字符表明与分子其余部分连接的点。如果环被取代，则取代基可位于所述环的任意适合的位置，也可以位于环氮原子上。
当在说明书中使用术语“包含/包括”时，其包括“由…组成”。
如果在说明书中提及“如上所述”或“上述”，其指在之前的任意页面的说明书中的任意公开内容。
在本发明的范畴内，“适合的”意指通过本领域技术人员已知的方法化学上可行的。
“1-6C-烷基”是具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基。实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基，优选具有1至4个碳原子(1-4C-烷基)、更优选具有1至3个碳原子(1-3C-烷基)。具有另外的碳原子数的本文中所提及的其它烷基组分应考虑其链的不同长度而如上所述来定义。包含作为两个其它组分部分之间的桥基团的烷基链(其通常被称作“亚烷基”)的那些组分部分根据以上对于烷基的定义来定义，包括优选的链长度，例如亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚叔丁基。
“单-或二-1-4C-烷基氨基”中除了氮原子，独立地包含一个或两个上述1-4C-烷基。实例为甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基和二异丙基氨基。
在本发明含义中的“卤素”是碘、溴、氯或氟，优选地，在本发明含义中的“卤素”是氯或氟，对于R2，其为溴，如果在合成中需要卤素原子作为离去基团，则优选碘或溴。
“1-4C-卤代烷基”为具有1个至4个碳原子的直链或支链的烷基，其中至少一个氢被卤素原子取代。实例是氯甲基或2-溴乙基。对于部分或完全氟化的C1-C4-烷基而言，考虑以下部分或完全氟化的基团：例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、1,1-二氟乙基、1,2-二氟乙基、1,1,1-三氟乙基、四氟乙基以及五氟乙基，其中氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、1,1-二氟乙基或1,1,1-三氟乙基是优选的。认为术语1-4C-卤代烷基涵盖了部分或完全氟化的C1-C4-烷基。
“1-6C-烷氧基”表示除氧原子外还含有具有1个至6个碳原子的直链或支链的烷基的基团。可提及的实例是己氧基、戊氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基、乙氧基以及甲氧基，优选的是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基。
“3-7C-环烷基”表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者环庚基，优选为环丙基。
“3-7C-杂环基”或“杂环基”表示单环或多环、优选单环或二环、更优选单环的非芳族杂环基团，其含有4个至10个、优选4个至7个环原子及至多3个、优选至多2个选自N、O、S、SO、SO2的杂原子和/或杂基团。所述杂环基可为饱和的或部分不饱和的，且除非另有说明，否则可任选地被选自下列的取代基相同地或不同地取代一次或多次：1-4C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-4C-烷氧基、羟基、氟或(＝O)，其中所述1-4C-烷基可任选地进一步被羟基取代，并且所述双键氧原子连同杂环任意适合位置的碳原子得到羰基。特别优选的杂环基是具有至多2个选自O、N和S的杂原子的4-至7-元单环饱和杂环基。可例示且优选提及的是以下基团：氧杂环丁基、四氢呋喃基、氮杂环丁基、3-羟基氮杂环丁基、3-氟氮杂环丁基、3,3-二氟氮杂环丁基、吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基、吡咯啉基、哌啶基、3-羟基哌啶基、4-羟基哌啶基、3-氟哌啶基、3,3-二氟哌啶基、4-氟哌啶基、4,4-二氟哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-(2-羟乙基)哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、氮杂环庚基(azepanyl)、高哌嗪基(homopiperazinyl)、N-甲基高哌嗪基。
NR7R8基团包括例如NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、N(H)CH2CH3和N(CH3)CH2CH3，优选为NH2。
对于-NR7R8，当R7和R8连同它们连接的氮原子形成饱和的或不饱和的3-6C-杂环时，术语“3-6C-杂环”包括所有饱和的或不饱和的含有4-7个环原子且含有1个或2个氮原子或者1个氮原子和1个氧原子的非芳族杂环。所述3-6C-杂环可任选地被选自下列的取代基相同地或不同地取代一次或多次：1-4C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-4C-烷氧基、羟基、氟或(＝O)(氧原子通过双键连接至环上的碳原子从而形成羰基，所述羰基可位于氮原子旁边得到内酰胺基团，或者位于环的任意其它碳原子上)，其中所述1-4C-烷基可任选地进一步被羟基取代。优选的实例为氮杂环丁烷、3-羟基氮杂环丁烷、3-氟氮杂环丁烷、3,3-二氟氮杂环丁烷、吡咯烷、吡咯烷-2-酮、3-羟基吡咯烷、哌啶、3-羟基哌啶、4-羟基哌啶、3-氟哌啶、3,3-二氟哌啶、4-氟哌啶、4,4-二氟哌啶、1H-吡啶-2-酮、哌嗪、N-甲基-哌嗪、N-(2-羟乙基)哌嗪、吗啉。
“芳基”表示通常具有6个至10个碳原子的单环或二环芳族碳环基团；例如苯基或萘基。苯基是优选的。芳基可被下列的基团相同地或不同地取代一次或多次：羟基、卤素、氰基、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR7R8、氰基、-C(O)NR7R8、-C(O)OR9、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10。在本发明的一个实施方案中，如果苯基为取代基，则其未被取代或仅被取代一次。
术语“杂芳基”表示单环5-或6-元芳族杂环或者稠合的二环芳族基团，其包括但不限于：5-元杂芳基：呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基(1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基或1,2,3-三唑基)、噻二唑基(1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基或1,2,4-噻二唑基)以及噁二唑基(1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基或1,2,4-噁二唑基)；以及6-元杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，以及稠合的环系，例如酞基-、硫酞基-、吲哚基-、异吲哚基-、二氢吲哚基-、二氢异吲哚基-、吲唑基-、苯并噻唑基-、苯并呋喃基-、苯并咪唑基-、苯并噁嗪酮基-、喹啉基(chinolinyl)-、异喹啉基-、喹唑啉基(chinazolinyl)-、喹喔啉基(chinoxalinyl)-、噌啉基-、酞嗪基-、1,7-或1,8-二氮萘基(naphthyridinyl)-、香豆素基-、异香豆素基-、吲嗪基-、异苯并呋喃基-、氮杂吲哚基-、氮杂异吲哚基-、呋喃并吡啶基-、呋喃并嘧啶基-、呋喃并吡嗪基-、呋喃并哒嗪基-，优选的稠合环系为吲唑基。优选的5-或6-元杂芳基是呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。更优选的5-或6-元杂芳基是呋喃-2-基、噻吩-2-基、吡咯-2-基、噻唑基、噁唑基、1,3,4-噻二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基或哒嗪-3-基。
NH(CO)R10基团包括例如NH(CO)CH3、NH(CO)C2H5、NH(CO)C3H7、NH(CO)CH(CH3)2。
NHS(O)2R10基团包括例如NHS(O)2CH3、NHS(O)2C2H5、NHS(O)2C3H7、NHS(O)2CH(CH3)2。
C(O)NR7R8基团包括例如C(O)NH2、C(O)N(H)CH3、C(O)N(CH3)2、C(O)N(H)CH2CH3、C(O)N(CH3)CH2CH3或C(O)N(CH2CH3)2。对于-NR7R8，当R7和R8连同它们连接的氮原子形成3-6C-杂环时，术语“3-6C-杂环”如上文所定义。
C(O)OR9基团包括例如C(O)OH、C(O)OCH3、C(O)OC2H5、C(O)C3H7、C(O)CH(CH3)2、C(O)OC4H9、C(O)OC5H11、C(O)OC6H13；对于C(O)O(1-6C烷基)，烷基部分可以是直链的或支链的。
一般而言且除非另有提及，所述杂芳基或亚杂芳基包括其所有可能的异构体形式，例如其位置异构体(positional isomer)。因此，对于一些说明性非限制性实例，术语吡啶基或亚吡啶基包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；或者术语噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基。
除非另有说明，否则如本文所述那样任选地被取代的组分可在任一可能的位置处被彼此独立地取代一次或多次。当任一变量在任一组分中出现多于一次时，每一定义是独立的。
对于R1或R2，要理解选自1-6C-烷基、1-6C-烷氧基的基团可任选地被选自下列的取代基相同地或不同地取代一次或多次：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR7R8、氰基、(＝O)、-C(O)NR7R8、-C(O)OR9、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、杂芳基，从本发明的意义上讲，选自1-6C-烷基、1-6C-烷氧基的基团优选是未被取代的。
除非另有说明，否则本文所提及的杂芳基、亚杂芳基或杂环基可在任一可能位置处(例如在任一可取代的环碳原子或环氮原子处)被给定的取代基或母体分子基团取代。类似地，应理解的是，若化学上适宜，则任一杂芳基或杂环基可经由任一适合的原子与分子的其余部分连接。除非另有说明，否则假定具有本文所述不饱和化合价的杂芳基或亚杂芳基环的任一杂原子具有一个或多个氢原子以使该化合价饱和。除非另有说明，否则含有可季铵化氨基-或亚氨基型环氮原子(-N＝)的环可优选不在这些氨基-或亚氨基型环氮原子上被所提及的取代基或母体分子基团季铵化。
在本发明的化合物的性质的上下文中，术语“药物代谢动力学性质”意指包括通透性、生物利用度、暴露和药效参数(例如在适合的实验中测量的药理学作用的持续时间或大小)的单一参数或其组合。具有改善的药物代谢动力学性质的化合物可例如以较低剂量使用以取得相同的效果，可取得较长的作用持续时间或可取得这些效果的组合。
本发明所述的化合物的盐包括所有的无机酸加成盐和有机酸加成盐以及与碱形成的盐，特别是所有的药学上可接受的无机酸加成盐和有机酸加成盐以及与碱形成的盐，特别是所有的常用于药学的药学上可接受的无机酸加成盐和有机酸加成盐以及与碱形成的盐。
本发明的一个方面是本发明的化合物的盐，包括所有无机酸加成盐和有机酸加成盐，特别是所有药学上可接受的无机酸加成盐和有机酸加成盐，特别是所有的常用于药学的药学上可接受的无机酸加成盐和有机酸加成盐。本发明另一方面是与二羧酸和三羧酸形成的盐。
酸加成盐的实例包括但不限于：盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、氨基磺酸的盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、柠檬酸盐、D-葡糖酸盐、苯甲酸盐、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、丁酸盐、水杨酸盐、磺基水杨酸盐、乳酸盐、马来酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丙酮酸盐、乙酰乙酸盐、酒石酸盐、硬脂酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、苯磺酸盐、萘二磺酸盐(naphthalinedisulfonate)和三氟乙酸盐。
与碱形成的盐的实例包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、钛盐、葡甲胺、铵盐、任选地衍生自NH3或具有1-16个C-原子的有机胺的盐，例如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶和胍的盐。
所述盐包括水不溶性的盐，以及特别是水溶性盐。
根据本领域技术人员，本发明的式(I)的化合物及其盐可包含(例如，当以结晶形式分离时)各种量的溶剂。因此，本发明的范围还包括本发明的式(I)的化合物的所有溶剂合物，特别是所有水合物，以及本发明的式(I)的化合物的盐的所有溶剂合物，特别是所有水合物。
本发明中的术语“组合”如本领域技术人员所知的那样加以使用，并且可以固定组合、非固定组合或药盒(kit-of-parts)的形式存在。
本发明中的“固定组合”如本领域技术人员所知的那样加以使用，并被定义为其中所述第一活性成分和所述第二活性成分以一个单位剂型或单一实体形式一起存在的组合。“固定组合”的一个实例是这样的药物组合物，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分以用于同时给药的混合物的形式(例如制剂形式)存在。“固定组合”的另一个实例是这样的药物组合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分以非混合的一个单位的形式存在。
本发明中的非固定组合或“药盒”如本领域技术人员所知的那样加以使用，并被定义为其中所述第一活性成分和所述第二活性成分以多于一个单位的形式存在的组合。非固定组合或药盒的一个实例是其中所述第一活性成分和所述第二活性成分分开存在的组合。非固定组合或药盒的组分可分开地、连续地、同时地、并行地或时间上交错地给药。
术语“(化疗)抗癌剂”包括但不限于131I-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龙、阿柔比星、阿地白介素、阿仑珠单抗、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、Arglabin、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴利昔单抗、BAY80-6946、BAY1000394、贝洛替康、苯达莫司汀、贝伐珠单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、卡巴他赛、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡铂、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗、塞来昔布、西莫白介素、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、顺铂、克拉立滨、氯膦酸、氯法拉滨、crisantaspase、环磷酰胺、环丙特龙、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、达促红素α、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素2、地舒单抗、地洛瑞林、二溴螺氯铵、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、依库珠单抗、依屈洛单抗、依利醋铵、艾曲泊帕、内皮他丁、依诺他滨、表柔比星、环硫雄醇、促红素α、倍他依泊汀、艾铂、艾立布林、厄洛替尼、雌二醇、雌莫司汀、依托泊甙、依维莫司、依西美坦、法罗唑、非格司亭、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、福莫司汀、氟维司群、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、glutoxim、戈舍瑞林、二盐酸组胺、组氨瑞林、羟基脲、I-125种子(I-125seeds)、伊班膦酸、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫德、英丙舒凡、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、伊匹木单抗、伊立替康、伊沙匹隆、兰瑞肽、拉帕替尼、来那度胺、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、利舒脲、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、美雄烷、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氧沙林、氨基酮戊酸甲酯、甲睾酮、米法莫肽、米替福新、米立铂、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、奈达铂、奈拉滨、尼洛替尼、尼鲁米特、尼妥珠单抗、尼莫司汀、尼曲吖啶、奥法木单抗、奥美拉唑、奥普瑞白介素、奥沙利铂、p53基因治疗、紫杉醇、帕利夫明、钯-103种子、帕米膦酸、帕木单抗、帕唑帕尼、培门冬酶、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、培非司亭、培干扰素α-2b、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、培磷酰胺、毕西巴尼、吡柔比星、普乐沙福、普卡霉素、聚氨葡糖、聚磷酸雌二醇、多糖-K、卟吩姆钠、普拉曲沙、泼尼莫司汀、丙卡巴肼、喹高莱、氯化镭223、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司汀、雷佐生、refametinib、瑞戈非尼、利塞膦酸、利妥昔单抗、罗米地辛、罗米司亭、沙格司亭、sipuleucel-T、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑钠、索拉非尼、链佐星、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴罗汀、他莫昔芬、他索那明、替西白介素、替加氟、替加氟+吉美拉西+奥替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、坦罗莫司、替尼泊甙、睾酮、替曲膦、沙立度胺、塞替派、胸腺法新、硫鸟嘌呤、托珠单抗、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维A酸、曲洛司坦、曲普瑞林、曲磷胺、色氨酸、乌苯美司、戊柔比星、凡他尼布、伐普肽、vemurafenib、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、伏林司他、伏罗唑、钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁酯、唑来膦酸、佐柔比星。
本发明的化合物及其盐可以包括在本发明实施方案中的互变异构体的形式存在。
本发明的化合物可根据其结构而以不同立体异构体形式存在。这些形式包括构型异构体或任选地包括构象异构体(对映异构体和/或非对映异构体，包括阻转异构体)。因此，本发明包括对映异构体、非对映异构体及其混合物。可利用本领域已知的方法(优选色谱法、特别是高压液相色谱法(HPLC))，使用非手性或手性相来从对映异构体和/或非对映异构体的那些混合物分离纯立体异构体形式。本发明还包括与比率无关的上述立体异构体的所有混合物，包括外消旋体。
本发明的化合物和盐中的一些可以不同的结晶形式(多晶型物)存在，其在本发明的范围内。
另外，本发明包括在生物系统中被转化成式(I)的化合物或其盐的式(I)的化合物的衍生物及其盐的衍生物(生物前体或前药)。所述生物系统是例如哺乳动物生物体，特别是人类个体。所述生物前体例如通过代谢过程被转化成式(I)的化合物或其盐。
如下文中所述的用于合成权利要求1-5的化合物的中间体以及它们用于合成权利要求1-5的化合物的用途是本发明的又一方面。优选的中间体是如下文中所公开的中间体实施例。
可如下制备本发明的化合物。
本发明的化合物可根据以下路线1来制备：
路线1:
其中X、Y、R1、R2、R3、R4、R5和R6具有如上文和权利要求中定义的含义，其中Rx具有R6的含义，并且也可为保护基；Ry为H或保护基，其中Rx连同Ry或者Y连同Rx可形成环状保护基；Hal为卤素，优选为Cl、Br或I，M为金属基团，如-Li、-MgCl、-MgBr。
通式(I)的化合物可由通式(II)的化合物制备。Ry可任选地为R6或保护基，或者其它这样的需要进一步处理的前体。例如，通式(II)的化合物中的Rx可为如Boc基团、-CO(OtBu)的保护基。因此，在本发明的特定实施方案中，所述保护基为Boc基团。因此可通过使用合适的脱保护反应实现通式(I)的化合物的制备，如对于Boc基团，所述脱保护反应为酸性反应条件，例如用4M盐酸在二氧杂环己烷中的溶液，在合适的溶剂(如DCM和甲醇)中，在环境温度下进行。通常将所得的铵盐通过使用如技术人员已知的碱(例如碳酸氢盐、如Hunig’s碱(二异丙基乙基胺)的胺碱、氢氧化钠、氨)或者通过将化合物从PoraPakTM柱上用甲醇/氨洗脱转化为游离胺。用于将Boc基团或其它保护基(其可适用于阻断通式(II)的化合物中的氨基官能团)脱保护(包括其合成及脱保护)的其它条件参见例如T.W.Greene,ProtectiveGroups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1999，第3版；或P.Kocienski,Protective Groups,Thieme Medical Publishers,2000。类似地，当Ry不为H时，则Ry是保护基，例如Rx连同Ry形成诸如酞酰胺的环状保护基。
此外，通式(II)的化合物可含有本身可被进一步修饰从而使得能够在R1或R2基团中引入期望的官能团的官能团。这样的转换包括氧化、还原、亲核取代、亲电取代、自由基反应或金属促进的反应(metal promoted reaction)，例如金属辅助交叉偶联反应(metal assisted cross-coupling reaction)，例如Suzuki、Stille或Heck反应等。类似地，通式(I)的化合物也可以此方式修饰，从而提供本发明的其它化合物，条件是转换不会在-NHR6基团处引起不期望的副反应。
通式(II)的化合物可由通式(III)的酮中间体和通式(IV)的杂环胺通过合适的环化反应来制备。例如，可通过将(III)和(IV)在合适的溶剂(例如DMF、丁腈、乙醇或异丙醇)中，于50℃-150℃的升高的温度下反应来制备式(II)的化合物。使用碱性添加剂(如叔胺，例如三乙胺或二异丙胺)或者如分子筛的添加剂可能是有利的。
通式(IV)的化合物可商购得到，可使用实施例中所述方法制备，可使用已知方法制备，或者可通过与本领域技术人员已知的类似方法制备。
通式(III)的化合物可由通式(V)的酮通过使用合适的卤化反应来制备。例如对于卤素为Br时，适合的溴化反应为例如通过将通式(V)的酮与吡啶鎓三溴化物(pyridinium hydrobromide perbromide)在适合的溶剂(如THF)中，于适合的温度(例如0℃至环境温度)下反应。
通式(V)的化合物可由通式(VI)的化合物使用已知的方法来制备，如通过加入适合的有机金属试剂(VII)于适合的溶剂(如醚性溶剂，例如THF)中，在低温(例如-78℃至-10℃，优选-30℃至-10℃)下进行。优选的有机金属试剂为例如有机镁试剂，其中M为-MgCl或-MgBr，更优选为-MgCl。
通式(VI)的化合物可由通式(VIII)的化合物使用已知方法来制备，如通过钯催化的氰化反应，使用适合的催化剂(如四(三苯基膦)钯(0)[Pd(PPh3)4])、适合的氰基来源(如二氰化锌)、适合的溶剂(如DMF，其中干燥的DMF可能是有益的)，并且在升高的温度(如至多为溶剂的沸点，优选为80℃)下进行。
通式(VIII)和(IX)的化合物可商购获得、可使用下文中描述的方法制备、可使用已知的方法制备，或者可通过与本领域技术人员已知的方法类似的方法来制备。
因此，本发明的一个方面为制备通式(I)的化合物的方法，其特征在于将式(III)的化合物
其中R4、R5和R6、X和Y具有权利要求1中的含义，并且Rx为R6或保护基；Ry为氢或保护基，或者Rx连同Ry或Y连同Rx可形成环状保护基，Hal为卤素，
与式(IV)的化合物反应：
其中R1、R2和R3具有权利要求1中的含义，
形成式(II)的化合物，
随后将其任选地脱保护以形成通式(I)的化合物。
本发明的一个优选的方面为根据实施例制备权利要求1-5的化合物的方法。
本发明的另一方面为通式(III)的中间体及其在制备通式(I)的化合物中的用途，
其中R4、R5和R6、X和Y具有权利要求1中的含义，并且Rx为R6或保护基；Ry为氢或保护基，或者Rx连同Ry或Y连同Rx可形成环状保护基，Hal为卤素。
本领域技术人员已知，若在原料或中间体化合物上存在数个反应中心，可能需要通过保护基暂时屏蔽一个或多个反应中心以使反应专一地在期望的反应中心上进行。关于大量已证实的保护基的使用的详细描述见于例如，T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1999,第3版，或P.Kocienski,Protecting Groups,Thieme Medical Publishers,2000。
按照本领域已知的方法分离和纯化本发明的化合物，例如，通过真空蒸除溶剂，并从适合的溶剂中重结晶所得的残渣，或者对其进行一种常规纯化方法，例如在适合的载体材料上的色谱法。此外，具有足够碱性或酸性官能团的本发明的化合物的反相制备型HPLC可形成盐，例如在本发明的化合物为足够碱性的情况下形成例如三氟乙酸盐或甲酸盐，或在本发明的化合物为足够酸性的情况下形成例如铵盐。该类型的盐可通过本领域技术人员已知的多种方法分别转化为其游离碱或游离酸形式，或用作随后生物学测定中的盐。另外，在本发明的化合物的分离期间，干燥过程可能未完全除去痕量的共溶剂(特别是例如甲酸或三氟乙酸)以获得溶剂合物或包合络合物。本领域技术人员会认识到哪种溶剂合物或包合络合物用于随后的生物测定是可接受的。要理解的是，如本文所述那样分离的本发明的化合物的特定形式(例如盐、游离碱、溶剂合物、包合络合物)不必是其中所述化合物可应用于生物测定以量化特定生物活性的唯一形式。
本发明的式(I)的化合物的盐可通过将游离化合物溶于适合的溶剂(例如，酮如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮，醚如乙醚、四氢呋喃或二氧杂环己烷，氯代烃如二氯甲烷或氯仿，或低分子量脂族醇如甲醇、乙醇或异丙醇)中来获得，所述溶剂含有期望的酸或碱，或者之后向其中加入期望的酸或碱来获得。所述酸或碱可以等摩尔数量比或与之不同的比例用于制备盐，这取决于是否考虑一元-或多元-酸或碱并取决于期望何种盐。通过过滤、再沉淀、用所述盐的非溶剂沉淀，或者通过蒸发溶剂获得盐。所得的盐可转化成游离化合物，其继而可转化成盐。如此，例如可在工业规模的生产中作为过程产物获得的药学上不可接受的盐可通过本领域技术人员已知的方法转化成药学上可接受的盐。
本发明的化合物及其盐的纯的非对映体和纯的对映体可例如通过不对称合成、通过在合成中使用手性原料化合物，以及通过拆分合成中所得的对映体和非对映体混合物获得。
可通过本领域技术人员已知的方法，将对映体和非对映体混合物拆分成纯的对映体和纯的非对映体。优选地，通过结晶，特别是分级结晶，或者通过色谱法分离非对映体混合物。例如，可通过与手性助剂形成非对映体，拆分所得的非对映体，并除去所述手性助剂来分离对映体混合物。作为手性助剂，通过形成非对映体盐，例如手性酸如扁桃酸可用来分离对映体碱，手性碱可用来分离对映体酸。另外，非对映体衍生物例如非对映体酯可通过分别使用手性酸或手性醇作为手性助剂分别从醇的对映体混合物或酸的对映体混合物形成。此外，非对映体络合物或非对映体包合物可用于分离对映体混合物。或者，可在色谱法中使用手性分离柱拆分对映体混合物。分离对映体的另一适合的方法是酶法分离。
本发明的一个优选方面是根据实施例制备权利要求1-5的化合物的方法。
任选地，可将式(I)的化合物转化为其盐，或任选地可将式(I)化合物的盐转化为游离化合物。相应的方法为本领域技术人员常用的。
任选地，可将式(I)的化合物转化为其N-氧化物。也可通过中间体的方式引入N-氧化物。可通过在合适的温度(0℃至40℃)下、在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中，用氧化剂(例如间氯过苯甲酸)处理合适的前体来制备N-氧化物，其中室温通常是优选的。用于形成N-氧化物的其它相应方法为本领域技术人员常用的。
商业用途
本发明的式(I)的化合物和式(I)的化合物的立体异构体在下文中被称为本发明的化合物。特别地，本发明的化合物是药学上可接受的。本发明的化合物具有有价值的药学性质，这赋予它们商业实用性。特别地，它们抑制Pi3K/Akt通路并呈现细胞活性。预期它们可商业应用于治疗疾病(例如依赖被过度激活的Pi3K/Akt的疾病)。PI3K/AKT通路的异常激活是引发和维持人类肿瘤的必要步骤，因此，其抑制(例如用AKT抑制剂抑制)被认为是治疗人类肿瘤的有效方法。对于最近的综述，参见Garcia-Echeverria等人(Oncogene,2008,27,551-5526)。
细胞活性及类似术语在本发明中如本领域技术人员所知的那样加以使用，例如抑制磷酸化、抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡或化学敏化。
化学敏化及类似术语在本发明中如本领域技术人员所知的那样加以使用。这些刺激物包括例如死亡受体和存活通路的效应物及细胞毒剂/化疗剂和靶向剂，最后还有放射疗法。根据本发明，诱导凋亡及类似术语用来鉴别化合物，所述化合物在与该化合物或其和常规用于治疗的其它化合物的组合接触的细胞中执行程序性细胞死亡。
凋亡在本发明中如本领域技术人员所知的那样加以使用。在与本发明的化合物接触的细胞中诱导凋亡可能不一定与抑制细胞增殖有关。优选地，所述抑制增殖和/或诱导凋亡对具有异常细胞生长的细胞是特异性的。
另外，本发明的化合物在细胞和组织中抑制蛋白激酶活性，导致向脱磷酸化的底物蛋白转移，并且作为其功能性结果，导致例如诱导凋亡、细胞周期停滞和/或对化疗药和靶特异性癌症药物敏感。在优选的实施方案中，抑制Pi3K/Akt通路单独地或者与标准细胞毒性药物或靶向性癌症药物联合诱导本文提及的细胞效应。
此外发现抑制AKT信号转导通路在氧诱导的视网膜病变模型中抑制视网膜新生血管化，并且证明了AKT抑制对脉络膜新生血管化的潜在治疗用途(Wang等人,Acta Histochem.Cytochem.44(2):103-111,2011；Yang等人,Investigative Ophthalmology&Visual Science(IOVS),2009年4月,第50卷,No.4)。从这些结果得到AKT抑制可提供对于与眼部新生血管化相关的眼部疾病(如AMD、MD和糖尿病视网膜病变)的有用疗法的结论。
因此，本发明的一个实施方案包括治疗与眼部新生血管化相关的眼部疾病(特别是AMD、MD和糖尿病视网膜病变)的方法以及这些化合物用于治疗所述疾病的用途，所述方法包括给药通式(I)的化合物。
本发明的化合物显示出抗增殖和/或促凋亡和/或化学敏化的性质。因此，本发明的化合物可用于治疗过度增殖性病症，特别是癌症。因此，本发明的化合物可用于在患有过度增殖性病症如癌症的哺乳动物如人类中诱导抗增殖和/或促凋亡和/或化学敏化的效应。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防、优选治疗(过度)增殖性疾病和/或对诱导凋亡有响应的病症，所述疾病和/或病症包括良性瘤(neoplasia)和恶性瘤，特别是恶性瘤，包括如下文所公开的癌症和肿瘤类型。
本发明的化合物因为抑制即使在不利生长条件(例如葡萄糖缺乏、缺氧或其它化学应激)下仍然能够存活的癌细胞的代谢活性而在哺乳动物例如人类中显示出抗增殖和/或促凋亡性质。
因此，本发明所述的化合物可用于治疗、改善或预防本文所述的具有良性或恶性表现的疾病，例如用于抑制细胞瘤。
瘤在本发明中如本领域技术人员所知的那样加以使用。良性瘤被定义为不能在体内形成侵略性、转移性肿瘤的细胞过度增殖。反之，恶性瘤被定义为能够形成全身性疾病(例如在远端器官中形成肿瘤转移)的具有多种细胞异常和生化异常的细胞。
优选地，本发明的化合物可用于治疗恶性瘤。可用本发明的化合物治疗的恶性瘤的实例包括实体瘤和血液瘤。实体瘤可以是例如乳腺、膀胱、骨、脑、中枢和外周神经系统、结肠、内分泌腺(如甲状腺和肾上腺皮质)、食道、子宫内膜、生殖细胞、头和颈、肾、肝、肺、喉和下咽的肿瘤、间皮瘤、卵巢、胰腺、前列腺、直肠、肾、小肠、软组织、睾丸、胃、皮肤、输尿管、阴道和外阴的肿瘤。恶性瘤包括遗传性癌症，例如视网膜母细胞瘤和肾母细胞瘤(Wilms tumor)。此外，恶性瘤包括在所述器官中的原发性肿瘤及在远端器官中的相应继发性肿瘤(肿瘤转移)。血液瘤可以是例如侵略性和无痛形式的白血病和淋巴瘤，即非霍奇金病、慢性和急性髓样白血病(CML/AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、霍奇金病、多发性骨髓瘤和T-细胞型淋巴瘤。还包括骨髓增生异常综合征、浆细胞瘤、类肿瘤综合征和未知原发部位的癌症及AIDS相关的恶性瘤。
本发明还包括作为优选实施方案的治疗黑色素瘤、NSCLC、脑癌、乳腺癌和前列腺癌，更优选乳腺癌的方法以及通式(I)的化合物用于所述治疗的用途，所述方法包括给药通式(I)的化合物。
本发明的另一方面为本发明的化合物用于治疗黑色素瘤的用途以及治疗黑色素瘤的方法，对于此，O’Reilly等人(Clin.Cancer Research,15,2009,2872)的出版物中的数据给出基础。
应注意的是，恶性瘤不一定要求在远端器官中形成转移。某些肿瘤通过它们的侵略性生长性质对原发性器官本身施加毁灭性效应。这些可导致组织和器官结构破坏，最终导致所指器官的功能衰竭和死亡。
耐药性对标准癌症疗法的频繁失败特别重要。此耐药性是由不同细胞机制和分子机制所致。耐药性的一个方面是由作为关键信号转导激酶的PKB/Akt组成性激活抗凋亡的存活信号所致。抑制Pi3K/Akt通路导致重新对标准的化疗剂或靶特异性癌症治疗剂敏感。因此，本发明的化合物的商业应用不限于癌症患者的一线治疗。在优选的实施方案中，对癌症化疗药或靶特异性抗癌药耐药的癌症患者也可接受用这些化合物治疗，例如，用于2线或3线治疗周期。特别地，本发明的化合物可与标准的化疗药或靶向性药物联用以使肿瘤重新对这些药剂敏感。
本发明的化合物适于治疗、预防或改善具有上述良性和恶性表现的疾病，例如良性瘤或恶性瘤，特别是癌症，尤其是对抑制Pi3K/Akt通路敏感的癌症。
本发明还包括用于治疗、预防或改善患有上述病况、病状、病症或疾病之一的包括人类在内的哺乳动物(优选治疗所述包括人类在内的哺乳动物)的方法。所述方法的特征在于向需要这样的治疗的个体给药药理学上有活性的且治疗上有效且可耐受的量的一种或多种本发明的化合物。
本发明还包括用于治疗、预防或改善包括人类在内的哺乳动物的对抑制Pi3K/Akt通路有响应的疾病(优选治疗包括人类在内的哺乳动物的对抑制Pi3K/Akt通路有响应的疾病)的方法，其包括向所述哺乳动物给药药理学上有活性的且治疗上有效且可耐受的量的一种或多种本发明的化合物。
本发明还包括用于抑制细胞中的蛋白激酶活性的方法，其包括向需要这样的治疗的患者给药药理学上有活性的且治疗上有效且可耐受的量的一种或多种本发明的化合物。
本发明还包括用于治疗哺乳动物的具有良性或恶性表现的过度增殖性疾病和/或对诱导凋亡有响应的病症(例如癌症，特别是上述任意的那些癌症疾病)的方法，其包括向所述哺乳动物给药药理学上有活性的且治疗上有效且可耐受的量的一种或多种本发明的化合物。
本发明还包括用于抑制哺乳动物中的细胞过度增殖或使异常的细胞生长停滞的方法，其包括向所述哺乳动物给药药理学上有活性的且治疗上有效且可耐受的量的一种或多种本发明的化合物。
本发明还包括用于在良性瘤或恶性瘤，特别是癌症的治疗中诱导凋亡的方法，其包括向需要这样的治疗的个体给药药理学上有活性的且治疗上有效且可耐受的量的一种或多种本发明的化合物。
本发明还包括抑制细胞中蛋白激酶活性的方法，其包括向需要这样的治疗的患者给药药理学上有活性的且治疗上有效且可耐受的量的一种或多种本发明的化合物。
本发明还包括用于在哺乳动物中针对化疗剂或靶特异性抗癌剂进行敏化的方法，其包括向所述哺乳动物给药药理学上有活性的且治疗上有效且可耐受的量的一种或多种本发明的化合物。
本发明还包括用于治疗包括人类在内的哺乳动物的良性瘤和/或恶性瘤，特别是恶性瘤(特别是癌症)的方法，其包括向所述哺乳动物给药药理学上有活性且治疗上有效且可耐受的量的一种或多种本发明的化合物。
本发明还包括本发明的化合物用于治疗实体瘤和血液瘤的用途，以及用于治疗实体瘤和血液瘤的方法，其中实体瘤可以是例如乳腺、膀胱、骨、脑、中枢和外周神经系统、结肠、内分泌腺(如甲状腺和肾上腺皮质)、食道、子宫内膜、生殖细胞、头和颈、肾、肝、肺、喉和下咽的肿瘤、间皮瘤、卵巢、胰腺、前列腺、直肠、肾、小肠、软组织、睾丸、胃、皮肤、输尿管、阴道和外阴的肿瘤，优选乳腺肿瘤。恶性瘤包括遗传性癌症，例如视网膜母细胞瘤和肾母细胞瘤。此外，恶性瘤包括在所述器官中的原发性肿瘤及在远端器官中的相应继发性肿瘤(肿瘤转移)。并且，血液瘤可以是例如侵略性和无痛形式的白血病和淋巴瘤，即非霍奇金病、慢性和急性髓样白血病(CML/AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、霍奇金病、多发性骨髓瘤和T-细胞型淋巴瘤。还包括骨髓增生异常综合征、浆细胞瘤、类肿瘤综合征和未知原发部位的癌及AIDS相关的恶性瘤。
本发明还涉及所述化合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗、预防和/或改善一种或多种所提及的疾病，优选用于治疗一种或多种所提及的疾病。
本发明还涉及所述化合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗、预防或改善(优选治疗)过度增殖性疾病和/或对诱导凋亡有响应的病症，例如良性瘤或恶性瘤，特别是恶性瘤，特别是癌症，特别是上述的那些癌症疾病和肿瘤类型，特别是乳腺癌。
本发明还涉及本发明的化合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗、预防或改善(优选治疗)良性瘤或恶性瘤，特别是恶性瘤，特别是癌症，例如任意上述那些癌症疾病和肿瘤类型。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防(优选治疗)(过度)增殖性疾病和/或对诱导凋亡有响应的病症，包括良性瘤和恶性瘤，包括癌症。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗、预防或改善由一种蛋白激酶或多种蛋白激酶的功能失调介导的疾病和/或对诱导凋亡有响应的病症。
本发明还涉及药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐，所述药物组合物用于治疗和/或预防(优选治疗)(过度)增殖性疾病和/或对诱导凋亡有响应的病症，包括良性瘤和恶性瘤，包括癌症。
本发明还涉及本发明的化合物和药学上可接受的盐用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物可用于针对化疗抗癌剂和/或靶特异性抗癌剂进行敏化。
本发明还涉及本发明的化合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物可用于针对本文所述的那些疾病(特别是癌症)的放射疗法进行敏化。
本发明还涉及本发明的化合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物可用于治疗对蛋白激酶抑制剂治疗敏感且不同于细胞瘤的疾病。这些非恶性疾病包括但不限于良性前列腺增生、神经纤维瘤病、皮肤病和骨髓增生异常综合征。
本发明还涉及药物组合物，其包含一种或多种本发明的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明还涉及药物组合物，其包含一种或多种本发明的化合物和药学上可接受的助剂和/或赋形剂。
按照本领域已知和本领域技术人员熟知的方法制备本发明的药物组合物。作为药物组合物，本发明的化合物(＝活性化合物)或是单独使用，或者优选地与适合的药学助剂和/或赋形剂组合使用，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、丸剂、扁囊剂、颗粒剂、胶囊剂、囊片剂(caplet)、栓剂、贴剂(如作为TTS)、乳剂(例如微乳剂或脂质乳剂)、混悬剂(例如纳米混悬剂)、凝胶剂、增溶物(solubilisates)或溶液剂(例如无菌溶液剂)形式，或者包封在脂质体中或者以β-环糊精或β-环糊精衍生物包合络合物等形式使用，所述活性化合物的含量有利地为0.1％-95％，并且其中通过适当选择所述助剂和/或赋形剂，可以得到恰好适合于所述活性化合物和/或令人期望的起效的药物给药方式(例如缓释形式或肠溶形式)。
本领域技术人员由于他/她的专业知识，熟知适合于期望的药学制剂、配制物或组合物的助剂、媒介物、赋形剂、稀释剂、载体或佐剂。除了溶剂之外，还可使用凝胶形成剂、软膏基质和其它活性化合物赋形剂，例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、防腐剂、增溶剂(例如聚氧乙烯三蓖麻醇酸甘油酯35、PEG400、Tween80、Captisol、Solutol HS15等)、着色剂、络合剂、促渗剂(permeation promoter)、稳定剂、填充剂、粘合剂、增稠剂、崩解剂、缓冲剂、pH调节剂(例如为了获得中性、碱性或酸性制剂)、聚合物、润滑剂、包衣剂、抛射剂、张力调节剂、表面活性剂、调味剂、甜味剂或染料。
具体地，使用适合于期望的制剂和期望的给药方式的类型的助剂和/或赋形剂。
可以本领域可用的任何公认的给药方式给药本发明的化合物、药物组合物或组合。适合的给药方式的示例性实例包括静脉内给药、口服给药、经鼻给药、肠胃外给药、局部给药、透皮给药和直肠给药。优选口服给药和静脉内给药。
通常，可给药本发明的药物组合物以使所述活性化合物的剂量在Pi3K/Akt通路抑制剂的常规范围内。具体地，对于体重70kg的普通成年患者，所述活性化合物的剂量优选0.01-4000mg/天。就此而言，应注意的是，所述剂量取决于例如使用的具体化合物、被治疗的物种、被治疗的个体的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食、给药的方式和时间、排泄速度、待治疗的疾病的严重性和药物组合。
所述药物组合物可每天给药单一剂量或每天给药多个亚剂量，例如每天2-4剂。所述药物组合物的单个剂量单位可包含例如0.01mg-4000mg，优选0.1mg-2000mg，更优选0.5-1500mg，最优选1-500mg的所述活性化合物。另外，所述药物组合物可适于每周、每月，或者甚至更不频繁地给药，例如通过使用植入物(例如皮下或肌肉内植入物)、通过使用微溶性盐形式的活性化合物，或者通过使用与聚合物偶联的活性化合物。
本发明还涉及组合，其包含一种或多种选自本发明的化合物的第一活性成分，和一种或多种选自化疗抗癌剂和靶特异性抗癌剂的第二活性成分，所述化疗抗癌剂和靶特异性抗癌剂例如用于治疗、预防或改善对抑制Pi3K/Akt通路有响应或敏感的疾病，例如具有良性或恶性表现的过度增殖性疾病和/或对诱导凋亡有响应的病症，特别是癌症，例如任何上述的那些癌症疾病。
本发明还涉及包含作为仅有的一种或多种活性成分的一种或多种本发明的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物在制备用于治疗和/或预防上述疾病的药物产品中的用途。
取决于要治疗或预防的特定疾病，可任选地将为了治疗或预防所述疾病而通常被给药的其它治疗活性剂与本发明的化合物联合给药。在本文使用时，为了治疗或预防特定疾病而通常被给药的其它治疗剂已知适合于所治疗的疾病。
作为本发明的化合物的组合搭配(partner)的上文所述抗癌剂意在包括其药学上可接受的衍生物，例如它们的药学上可接受的盐。
本领域技术人员了解所述联合给药的一种或多种其它治疗剂的总日剂量和给药形式。所述总日剂量可取决于所组合的药剂而在宽范围内改变。
在实施本发明时，本发明的化合物在联合治疗中可与一种或多种的标准治疗剂(化疗抗癌剂和/或靶特异性抗癌剂)特别是本领域已知的抗癌剂如任何上述的那些抗癌剂分开地、连续地、同时地、并行地或时间上交错地给药(例如以组合的单位剂型的形式、以分开的单位剂型的形式、以相邻的分离的单位剂型的形式、以固定的或非固定的组合的形式、以药盒的形式或以掺和剂的形式)。
在本文中，本发明还涉及包含第一活性成分和第二活性成分的组合，用于分开地、连续地、同时地、并行地或时间上交错地用于治疗，例如任何本文所述的那些疾病的治疗，所述第一活性成分是至少一种本发明的化合物，所述第二活性成分是至少一种本领域已知的抗癌剂，例如上文所述的那些抗癌剂中的一种或多种。
本发明还涉及包含第一活性成分和第二活性成分及任选存在的药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物，用于分开地、连续地、同时地、并行地或时间上交错地用于治疗，所述第一活性成分是至少一种本发明的化合物，所述第二活性成分是至少一种本领域已知的抗癌剂，例如上文所述的那些抗癌剂中的一种或多种。
本发明还涉及组合产品，其包含：
a.)用药学上可接受的载体或稀释剂配制的至少一种本发明的化合物，和
b.)用药学上可接受的载体或稀释剂配制的至少一种本领域已知的抗癌剂，例如上文所述的那些抗癌剂中的一种或多种。
本发明还涉及药盒，其包含：第一活性成分和药学上可接受的载体或稀释剂的制剂，所述第一活性成分是本发明的化合物；第二活性成分和药学上可接受的载体或稀释剂的制剂，所述第二活性成分是本领域已知的抗癌剂，例如上述那些抗癌剂之一；用于同时地、并行地、连续地、分开地或时间上交错地用于治疗。任选地，所述药盒包含关于其在治疗中的使用的说明书，例如用于治疗过度增殖性疾病和对抑制Pi3K/Akt通路有响应或敏感的疾病，例如良性瘤或恶性瘤，特别是癌症，更确切地是任何上述的那些癌症疾病。
本发明还涉及用于同时地、并行地、连续地或分开地给药的组合制剂，其包含至少一种本发明的化合物和至少一种本领域已知的抗癌剂。
本发明还涉及具有Pi3K/Akt通路抑制活性的本发明的组合、组合物、制剂、配制物或药盒。
此外，本发明还涉及以联合治疗的方式治疗患者的过度增殖性疾病和/或对诱导凋亡有响应的病症如癌症的方法，其包括向有此需要的所述患者给药本文所述的组合、组合物、制剂、配制物或药盒。
另外，本发明还涉及治疗患者的具有良性或恶性表现的过度增殖性疾病和/或对诱导凋亡有响应的病症如癌症的方法，其包括向有此需要的所述患者以联合治疗的方式分开地、同时地、并行地、连续地或时间上交错地给药药理学上有活性的且治疗上有效且可耐受的量的包含本发明的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物，和药理学上有活性的且治疗上有效且可耐受的量的一种或多种本领域已知的抗癌剂，例如本文所述的那些抗癌剂中的一种或多种。
另外，本发明涉及治疗、预防或改善患者的过度增殖性疾病和/或对诱导凋亡有响应的病症例如良性瘤或恶性瘤(如癌症，特别是任何本文所述的那些癌症疾病)的方法，其包括向有此需要的所述患者分开地、同时地、并行地、连续地或时间上交错地给药一定量的第一活性化合物和一定量的至少一种第二活性化合物，所述第一活性化合物是本发明的化合物，所述至少一种第二活性化合物是标准的治疗剂，特别是至少一种本领域已知的抗癌剂，例如本文所述的那些化疗抗癌剂和靶特异性抗癌剂中的一种或多种，其中所述第一活性化合物和所述第二活性化合物的量产生疗效。
另外，本发明涉及治疗、预防或改善(特别是治疗)患者的过度增殖性疾病和/或对诱导凋亡有响应的病症例如良性瘤或恶性瘤特别是恶性瘤(如癌症，特别是任何本文所述的那些癌症疾病和肿瘤类型)的方法，其包括给药本发明的组合。
此外，本发明还涉及本发明的组合物、组合、制剂、配制物或药盒在制备用于治疗、预防或改善(特别是治疗)过度增殖性疾病和/或对诱导凋亡有响应的病症例如恶性瘤或良性瘤特别是恶性瘤(如癌症，特别是任何本文所述的那些癌症疾病和肿瘤类型)的药物产品例如商业包装或药物中的用途。
本发明还涉及商业包装，其包含一种或多种本发明的化合物和说明书，用于与一种或多种化疗抗癌剂和/或靶特异性抗癌剂(如任何本文所述的那些化疗抗癌剂和/或靶特异性抗癌剂)同时地、并行地、连续地或分开地使用。
本发明还涉及商业包装，其基本上由作为仅有的活性成分的一种或多种本发明的化合物和说明书组成，用于与一种或多种化疗抗癌剂和/或靶特异性抗癌剂(如任何本文所述的那些化疗抗癌剂和/或靶特异性抗癌剂)同时地、并行地、连续地或分开地使用。
本发明还涉及商业包装，其包含一种或多种化疗抗癌剂和/或靶特异性抗癌剂(如任何本文所述的那些化疗抗癌剂和/或靶特异性抗癌剂)和说明书，用于与一种或多种本发明的化合物同时地、并行地、连续地或分开地使用。
在本发明的联合治疗的上下文中提及的组合物、组合、配制物、制剂、药盒或包装还可包含多于一种本发明的化合物和/或多于一种所提及的本领域已知的抗癌剂。
本发明的组合或药盒的第一和第二活性成分可以作为分开的制剂(即彼此独立)提供，其后将它们一起同时地、并行地、连续地、分开地或时间上交错地用于联合治疗；或者作为组合包装的分开组分一起被包装和提供以同时地、并行地、连续地、分开地或时间上交错地用于联合治疗。
本发明的组合或药盒的第一和第二活性成分的药学制剂类型可以相同，即所述二种成分均被配制成分开的片剂或胶囊剂，或者可不同，即适合于不同的给药形式，例如一种活性成分被配制成片剂或胶囊剂，而另一种被配制用于例如静脉内给药。
本发明的组合、组合物或药盒的第一和第二活性成分的量可一起构成对治疗、预防或改善过度增殖性疾病和/或对诱导凋亡有响应的病症(特别是本文所述的那些疾病之一，例如恶性瘤或良性瘤，特别是恶性瘤例如癌症，如任何本文所述的那些癌症疾病和肿瘤类型)而言治疗有效的量。
此外，本发明的化合物可用于癌症的术前或术后治疗。
再者，本发明的化合物可与放射疗法联用。
本领域技术人员会理解，本发明并不限于本文所述的具体实施方案，而是涵盖在如由所附权利要求所限定的本发明的精神和范围内的对所述实施方案的所有修改。
以下实施例更详细地而非限制性地说明本发明。未明确说明其制备的本发明的其它化合物可以类似的方法制备。
实施例中所述的化合物及其盐代表本发明和覆盖具体实施例公开的式(I)的化合物的基团的所有子组合的权利要求的优选实施方案。
术语“按照”在实验部分中的用意是“类似”地使用所指的方法。
实验部分
下表列出未在正文内解释并在本段以及中间体实施例和实施例部分中使用的缩写。作为本领域普通技术人员的有机化学家使用的缩写的综合列表在Journal of Organic Chemistry每卷的第一期中提供；该列表通常以标题为Standard List of Abbreviations的表呈现。其中包含的缩写以及作为本领域普通技术人员的有机化学家所使用的全部缩写在此通过援引加入。NMR峰形式按照它们在谱图中的表现描述，未考虑可能的更高级的效应。
缩写 含义
boc 叔丁氧羰基
br 宽峰
CI 化学电离
d 双峰
dd 双重双峰
DAD 二极管阵列检测器
DCM 二氯甲烷
EtOAc 乙酸乙酯
eq 当量
ESI 电喷雾(ES)离子化
HPLC 高效液相色谱
LC-MS 液相色谱-质谱
m 多重峰
MS 质谱
NMR 核磁共振波谱
q 四重峰
r.t.或rt 室温
RT 保留时间
s 单峰
t 三重峰
THF 四氢呋喃
UPLC 超高效液相色谱
其它缩写具有对于本领域技术人员而言常规的含义。
通过以下实施例说明本申请中描述的本发明的各方面，但所述实施例不意味着以任何方式限制本发明。
实施例
UPLC-MS标准操作
除非另有说明，否则使用UPLC-MS方法1来进行分析型UPLC-MS。除非指示负模式(ES-)，否则由正模式电喷雾离子化报告质量(m/z)。
UPLC-MS方法1
仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD3001；柱:Acquity UPLC BEH C181.7 50x2.1mm；洗脱液A:水+0.1％甲酸,洗脱液B:乙腈；梯度：0-1.6min1-99％B,1.6-2.0min99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；进样量：2μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD
UPLC-MS方法2
仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD3001；柱:Acquity UPLC BEH C181.7 50x2.1mm；洗脱液A:水+0.2％氨,洗脱液B:乙腈；梯度:0-1.6min1-99％B,1.6-2.0min99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；进样量：2μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD
UPLC-MS方法3
仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD3001；柱:Acquity UPLC BEH C181.7 50x2.1mm；洗脱液A:水+0.1％氨,洗脱液b:乙腈；梯度:0-1.6min1-99％B,1.6-2.0min99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；进样量：2μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD
UPLC-MS方法4
仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD3001；柱:Acquity UPLC BEHC18 1.7 50x2.1mm；洗脱液A:水+0.2％氨,洗脱液B:乙腈；梯度:0-1.6min1-99％B,1.6-2.0min99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；进样量：2μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD
UPLC-MS方法5
仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；柱:Acquity UPLC BEH C18 1.750x2.1mm；洗脱液A:水+0.2％体积的氨(32％),洗脱液B:乙腈；梯度:0-1.6min1-99％B,1.6-2.0min99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；进样量：2μl；DAD扫描：210-400nm；ELSD
中间体实施例
中间体实施例Int-1：
{1-[4-(8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯
步骤1：[1-(4-溴苯基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯
将1-(4-溴苯基)环丁胺盐酸盐[CAS1193389-40-0](8.99g,34.24mmol,1,0eq)在DCM中溶解，随后用碳酸氢钠水溶液和水洗涤，并将有机相部分干燥并浓缩。
在氮气下，将所得的物质在干燥THF(120mL)和二异丙基乙基胺(17.62mL,102.7mmol,3.0eq)中溶解，并加入二碳酸二叔丁酯(8.22g,37.6mmol,1.1eq)在THF(20mL)中的溶液。将反应物在室温下搅拌过夜。将混合物在EtOAc和水之间分离，将萃取的有机相用盐水洗涤并在真空中浓缩以得到标题化合物。
或者所述标题化合物可用过已知方法(例如WO2008/70041)制备。
步骤2：[1-(4-氰基苯基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯
可通过已知方法(如在WO2008/70041中给出的那些)，特别是由[1-(4-溴苯基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。
或者可商购获得[1-(4-氰基苯基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯(CAS1032349-97-5)。
步骤3：{1-[4-(苯基乙酰基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯
可通过已知方法(如在WO2008/70041中给出的那些)，特别是由[1-(4-氰基苯基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。
步骤4：(1-{4-[溴(苯基)乙酰基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯[Int-1A]
将{1-[4-(苯基乙酰基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(5.0g,13.68mmol,1.0eq)和吡啶鎓三溴化物(4.38g,13.68mmol,1.0eq)在THF(78mL)中的混合物在0℃下搅拌，持续30分钟。将混合物在EtOAc和水之间分离，并将有机相用硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤，干燥，通过硅酮包被的滤纸过滤，并真空浓缩，得到粗品标题化合物(5.44g,通过UPLC-MS，93％纯度)，将其在未进一步纯化下使用。
UPLC-MS(方法4):RT＝1.49min；m/z＝442(ES-,M-H,M＝C23H26 79BrNO3)-。
步骤5：{1-[4-(8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯[Int-1]
将粗品(1-{4-[溴(苯基)乙酰基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯[Int-1-A](740mg,1.67mmol,1.0eq)、3-甲氧基吡嗪-2-胺(CAS-Nr.4774-10-1,417mg,3.33mmol,2eq)、三乙胺(0.35mL,2.50mmol,1.5eq)的混合物在24mLDMF中溶解，并在100℃下加热，持续3小时。冷却下，将混合物在乙酸乙酯和水之间分离，剧烈搅拌，然后将有机相通过硅酮包被的滤纸过滤。真空浓缩滤液。由粗品混合物得到1.10g(56％收率)的粗产物，其包含纯度为37％(UPLC，面积％)的标题化合物。在不进行进一步纯化下将该物质用于下一步。
UPLC-MS(方法1):RT＝1.47min；m/z＝471(M+H)+。
中间体实施例Int-2：
{1-[4-(6,8-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯
向粗品(1-{4-[溴(苯基)乙酰基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯[Int-1-A](770mg,1.61mmol,1.0eq)、3,5-二甲基吡嗪-2-胺(CAS-Nr.91678-81-8,218mg,1.77mmol,1.1eq)和二异丙基乙基胺(0.28mL,1.61mmol,1.0eq)在10mL异丙醇中的混合物加入分子筛。将反应混合物加热至回流的温度，持续2h。在这些条件下未观察到转化(UPLC-MS)。因此，将反应混合物在微波条件(单一模式微波炉)下加热至130℃，持续1h。将反应混合物过滤以移除分子筛，并将滤液真空浓缩。将粗品混合物通过MPLC(BiotageIsolera,25g Snap cartridge,DCM->DCM/乙醇95/5)纯化，得到249mg(31％)的标题化合物。
UPLC-MS(方法1):RT＝1.40min；m/z＝469(M+H)+。
中间体实施例Int-3：
{1-[4-(6-溴-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯
将粗品(1-{4-[溴(苯基)乙酰基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯[Int-1-A](203mg,0.38mmol,1.0eq)、5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-胺(74.6mg,0.38mmol,1eq.；Jiang,B.等人Bioorg.Med.Chem(2001),9,1149-1154.)和二异丙基乙基胺(0.064mL,0.38mmol,1.0eq)在2.3mL丁腈中的混合物加热至120℃，持续17小时，并加热至125℃持续6小时。将反应混合物真空浓缩。将粗品混合物通过碱性条件下的制备型HPLC(柱：Waters X-Bridge,洗脱液:ACN/水(15/85)->ACN/水55/45)纯化，得到9mg(4％)的标题化合物。
UPLC-MS(方法2):RT＝1.62min；m/z＝549(M)+。
中间体实施例Int-4：
{1-[4-(6-乙基-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯
步骤1：3-甲氧基-5-乙烯基吡嗪-2-胺
将5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-胺(800mg,3.92mmol,1eq.；Jiang,B.等人Bioorg.Med.Chem(2001),9,1149-1154.)、三乙烯基硼氧环烷(boroxine)吡啶络合物(944mg,3.92mmol,1.0eq)、四(三苯基膦)钯(0)(45mg,0.04mmol,0.01eq)和碳酸钾(542mg,3.92mmol,1.0eq)在40mL二甲氧基乙烷/水(3/1)中的混合物在室温下搅拌，持续10分钟，然后加热至回流温度，持续3小时。将反应混合物用100mL水来水解，并用乙酸乙酯萃取。将所得的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。将粗品混合物通过MPLC(柱：Snap cartridge,洗脱液:己烷->己烷/乙酸乙酯1/1)纯化，得到495mg(78％)的标题化合物。
UPLC-MS(方法2):RT＝0.87min；m/z＝152(M+H)+。
步骤2：5-乙基-3-甲氧基吡嗪-2-胺
将3-甲氧基-5-乙烯基吡嗪-2-胺(490mg,3.08mmol；参见步骤1)在50mL乙醇中的溶液在氢气压力气氛下使用配有Pd/C容器的H-cube(H-cubeemployed with a Pd/C-cartridge)氢化。观察到完全转化，将挥发性组分使用旋转蒸发仪移除，得到500mg(95％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.18(t,3H),2.44(q,2H,部分被溶剂信号覆盖),3.83(s,3H),5.92(br s,2H),7.28(s,1H)。
步骤3：{1-[4-(6-乙基-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯[Int-4]
将粗品(1-{4-[溴(苯基)乙酰基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯[Int-1-A](288mg,0.55mmol,1.0eq)、5-乙基-3-甲氧基吡嗪-2-胺(84.4mg,0.55mmol,1eq.；参见步骤2)和二异丙基乙基胺(0.110mL,0.61mmol,1.1eq)在3.9mL丁腈中的混合物在120℃下加热，持续20小时。将反应混合物真空浓缩。将粗品混合物通过MPLC(Isolera,50g Snap-cartridge,洗脱液:己烷->己烷/乙酸乙酯1/1)纯化，以大约50-60的纯度(UPLC)得到128mg(25％)的标题化合物。将由此得到的标题化合物在不进行进一步纯化下用于下一步。
UPLC-MS(方法2):RT＝1.64min；m/z＝499(M+H)+。
中间体实施例Int-5：
2-(4-{1-[(叔丁氧羰基)氨基]环丁基}苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸乙酯
向粗品(1-{4-[溴(苯基)乙酰基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯[Int-1-A](213mg,0.38mmol,1.0eq)、5-氨基吡嗪-2-羧酸乙酯(CAS-Nr.54013-06-8,70.5mg,0.42mmol,1.1eq.)和二异丙基乙基胺(0.055mL,0.42mmol,1.1eq)在2.3mL丁腈中的混合物加入预干燥的分子筛。将混合物在120℃下加热过夜。将反应混合物在DCM/水之间分离，并通过分相器过滤。将剩余的挥发性有机组分通过使用旋转蒸发仪移除。按照相同的方案，在无二异丙基乙基胺的存在下，我们平行进行相同的实验。将两次实验的粗品物质合并，并通过MPLC(Biotage Isolera,25g Snap-cartridge；洗脱液:己烷/乙酸乙酯(1/1)->乙酸乙酯)纯化，得到69mg(14％,收率基于合并量的(1-{4-[溴(苯基)乙酰基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯)的标题化合物。
UPLC-MS(方法1):RT＝1.43min；m/z＝513(M+H)+。
中间体实施例Int-6：
2-(4-{1-[(叔丁氧羰基)氨基]环丁基}苯基)-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸甲酯
步骤1：5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-羧酸
将5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-胺(2.80g,13.7mmol,1eq.；Jiang,B.等人Bioorg.Med.Chem(2001),9,1149-1154.)、[1,1,-双-(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(2.24g,2.75mmol,0.2eq)和三乙胺(2.10mL,15.1mmol,1.1eq)的混合物置于600mL高压釜，并将其在135mL甲醇/THF(10/1)中溶解。使高压釜充满一氧化碳(3x)，然后用一氧化碳加压至9bar。室温下30分钟后未实现转化。再次将高压釜加压至9bar，然后加热至100℃。在反应期间，观察到一氧化碳消耗(CO压力降低)。将高压釜冷却至室温，充满惰性气体，并将反应混合物通过小硅藻土垫过滤。LC-MS分析显示全部转化。将挥发性组分真空移除，并且通过这种方式得到的物质(1.8g,62％)包含纯度为92％(UPLC-MS,面积％)的标题化合物，并将其在未进一步纯化下在下步中使用。
UPLC-MS(方法2):RT＝0.62min；m/z＝184(M+H)+。
步骤2：2-(4-{1-[(叔丁氧羰基)氨基]环丁基}苯基)-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸
将粗品(1-{4-[溴(苯基)乙酰基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯[Int-1-A](715mg,1.45mmol,1.0eq)、5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-羧酸甲酯(265mg,1.45mmol,1eq.；参见步骤1)的混合物在乙醇中溶解。将反应容器装备含有分子筛的Dean-Stark疏水器，然后使反应混合物回流，持续17h。将反应混合物用20mL二氯甲烷稀释，并用水处理。将有机相用1N盐酸和盐水洗涤，通过Whatman滤器过滤，并通过使用旋转蒸发仪移除溶剂。通过MPLC(Isolera,50g Snap-cartridge,洗脱液:己烷->己烷/乙酸乙酯9/1)实现最终纯化，得到97mg(12％)。
UPLC-MS(方法2):RT＝1.46min；m/z＝529(M+H)+。
实施例1：2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-醇
向氨基甲酸酯Int-1(1.10g,0.940mmol,纯度约37％,1.0eq)在DCM(2.5mL)和甲醇(1.5mL)中的混合物加入4M盐酸在二氧杂环己烷中的溶液(4.7mL,18.7mmol,20.0eq)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒在冰上，将其用氢氧化钠水溶液(2N)调为碱性，并用乙酸乙酯萃取。将溶剂通过蒸馏移除，并通过从乙酸乙酯在0℃结晶来纯化。收集所得的固体，并在高真空下过夜干燥，得到20mg(6％收率)的标题化合物。
UPLC-MS(方法1):RT＝0.76min；m/z＝355(ES-:M-NH2)-。
1H-NMR(400MHz,MeOD):δ[ppm]＝1.67(m,1H),2.01(m,1H),2.21(m,2H),2.41(m,2H),6.82(d,1H),6.84(d,1H),7.35-7.42(m,2H),7.45-7.54(m,4H),7.55-7.61(m,3H)。
实施例2：1-[4-(6,8-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)苯基]环丁胺
向氨基甲酸酯Int-2(249mg,0.53mmol,1.0eq)在DCM(2.0mL)和甲醇(1.3mL)中的混合物加入4M盐酸在二氧杂环己烷中的溶液(2.7mL,10.6mmol,20.0eq)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒在冰上，将其用氢氧化钠水溶液(2N)调为碱性，并用DCM萃取。通过蒸馏移除溶剂。将粗品混合物通过MPLC(Biotage Isolera,25g Snap cartridge,己烷/乙酸乙酯(1/1)->乙酸乙酯)纯化，得到94mg(48％)的标题化合物。
UPLC-MS(方法4):RT＝1.23min；m/z＝369(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.58(m,1H),1.85-2.12(m,5H),2.23-2.29(m,5H),2.75(s,3H),7.34(d,2H),7.42-7.62(m,7H),7.69(s,1H)。
实施例3：1-[4-(6-溴-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)苯基]环丁胺
向氨基甲酸酯Int-3(约10mg,0.02mmol,1.0eq)在DCM(110μL)和甲醇(70μL)中的混合物加入4M盐酸在二氧杂环己烷中的溶液(80μL,0.33mmol,20.0eq)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒在冰上，将其用氢氧化钠水溶液(2N)调为碱性，并用DCM萃取。将水性组分通过用分相器的过滤来移除。将剩余的挥发性有机组分通过使用旋转蒸发仪移除，得到7.8mg(95％)的纯度为90％的标题化合物。
UPLC-MS(方法2):RT＝1.41min；m/z＝449(M)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.77(m,1H),4.09(s,3H),7.44(d,2H),7.49(m,2H),7.-56-7.65(s,5H),7.71(s,1H),(一些质子被溶剂信号覆盖)。
实施例4：1-[4-(6-乙基-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)苯基]环丁胺
向氨基甲酸酯Int-4(60mg,0.11mmol,1.0eq)在DCM(0.7mL)和甲醇(0.44mL)中的混合物加入4M盐酸在二氧杂环己烷中的溶液(0.54mL,2.17mmol,20.0eq)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒在冰上，将其用氢氧化钠水溶液(2N)调为碱性，并用DCM萃取。将水性组分通过用分相器的过滤来移除。将剩余的挥发性有机组分通过使用旋转蒸发仪移除。将剩余的粗产物通过MPLC(Biotage Isolera,10g Snap-cartridge；洗脱液:DCM->DCM/乙醇9:1)纯化，得到30mg(70％)的标题化合物。
UPLC-MS(方法2):RT＝1.44min；m/z＝399(M+1)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.15(t,3H),1.60(m,1H),1.85-2.13(m,3H),2.26-2.40(m,2H),2.54(q,2H,部分被溶剂信号覆盖),4.06(s,3H),7.33(d,2H),7.39(s,1H),7.44-7.52(m,4H),7.53-7.63(m,3H),(未归属NH 2)。
实施例5：2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸乙酯
将粗品(1-{4-[溴(苯基)乙酰基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯[Int-1-A](245mg,0.44mmol,1.0eq)和5-氨基吡嗪-2-羧酸乙酯(CAS-Nr.54013-06-8,81.1mg,0.49mmol,1.1eq.)在2.7mL丁腈中的混合物在120℃下加热，持续1.5h。通过UPLC分析检测到大量的脱保护游离胺。对于分离，将挥发性组分使用旋转蒸发仪移除，并将所得的粗品物质通过MPLC[BiotageIsolera,25g Snap-cartridge；洗脱液:DCM->DCM/乙醇(95/5)]纯化，得到38mg(21％)的标题化合物。
UPLC-MS(方法1):RT＝0.90min；m/z＝414(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.26(t,3H),1.60(m,1H),1.88-2.07(m,3H),2.12(s br,2H),2.26-2.37(m,2H),4.30(q,2H),7.39(d,2H),7.57(d,4H),7.60-7.68(m,3H)。
实施例6：2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
在单一模式的微波炉中，将2-(4-{1-[(叔丁氧羰基)氨基]环丁基}苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸乙酯[Int-5](70mg,0.14mmol,1.0eq)在2.0mL氨(在甲醇中的7M溶液，约100eq)中的溶液加热至130℃，持续5h。将挥发性组分通过使用旋转蒸发仪移除。将通过UPLC检测到的粗品酰胺直接进行脱保护步骤。为此，将粗品物质在1.3mL DCM/甲醇(5/3)中溶解，并加入0.61mL的在二氧杂环己烷中的4M盐酸。将溶液在室温下搅拌过夜。将混合物倒在冰上，将其用氢氧化钠水溶液(2N)调为碱性，并用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。将溶剂使用旋转蒸发仪移除，并将粗品物质通过MPLC(Biotage Isolera,25g Snap-cartridge,洗脱液：己烷/乙酸乙酯(1/1)->乙酸乙酯)纯化，得到20mg(40％)的标题化合物。
UPLC-MS(方法2):RT＝1.01min；m/z＝384(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.59(m,1H),1.85-2.08(m,5H),2.26-2.38(m,2H),7.39(d,2H),7.52-7.68(m,7H),7.75(s br,1H),8.09(sbr,1H),8.39(d,1H),9.13(d,1H)。
实施例7：2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸甲酯
向氨基甲酸酯Int-6(97mg,0.18mmol,1.0eq)在DCM(1.59mL)和甲醇(1.00mL)中的混合物加入4M盐酸在二氧杂环己烷中的溶液(0.80mL,3.20mmol,17.7eq)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒在冰上，将其用氢氧化钠水溶液(2N)调为碱性，并用DCM萃取。将水性组分通过用分相器的过滤来移除。将挥发性组分真空移除，得到51mg(64％)的97％纯度(UPLC-MS,面积％)的标题化合物。
UPLC-MS(方法5):RT＝1.21min；m/z＝429(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.58(m,1H),1.86-2.38(m,5H),3.79(s,3H),4.12(s,3H),7.36(d,2H),7.50-7.57(m,4H),7.58-7.66(m,3H),8.11(s,1H)。
实施例8：2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
在单一模式的微波炉中，将2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸甲酯[实施例7](65mg,0.09mmol,80％纯度(UPLC面积％),1.0eq)在1.73mL氨(7M甲醇中的溶液,约100eq)中的溶液加热至130℃，持续2h。将挥发性组分通过使用旋转蒸发仪移除。将溶剂使用旋转蒸发仪移除，并将粗品物质通过MPLC(Biotage Isolera,10gSnap-cartridge；洗脱液:DCM->DCM/乙醇(8/2))纯化，得到22mg(43％)的标题化合物。
UPLC-MS(方法2):RT＝1.03min；m/z＝414(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,MeOD):δ[ppm]＝1.74(m,1H),2.06(m,1H),2.24(m,2H),2.54(m,2H),4.28(s,3H),7.39(d,2H),7.49(dd,2H),7.56-7.63(m,5H),8.34(s,1H).
生物学研究
以下测定可用来说明本发明的化合物的商业用途。
在所选生物测定中对实施例测试一次或多次。当测试一次以上时，以平均值或以中位值形式报告数据，其中
·平均值，也称作算术平均值，表示所获得值的总和除以测试次数，并且
·中位值表示一组值在以升序或降序排列时的中间数。若数据组中的值的数目是奇数，则中位值是中间值。若数据组中的值的数目是偶数，则中位值是两个中间值的算术平均值。
各实施例合成一次或多次。当合成多于一次时，来自生物测定的数据表示利用从测试一个或多个合成批次获得的数据组计算的平均值或中位值。
生物测定1.0：Akt1激酶测定
使用以下段落中所述的Akt1 TR-FRET测定定量本发明的化合物的Akt1抑制活性。
在昆虫细胞中表达的His-标记的人类重组激酶全长Akt1购自Invitrogen(货号PV3599)。使用生物素化的肽生物素-Ahx-KKLNRTLSFAEPG(C-端为酰胺形式)作为激酶反应的底物，它可购自例如Biosynthan GmbH(Berlin-Buch,Germany)公司。
为了测定，将50nl的浓缩100倍的受试化合物在DMSO中的溶液吸移入黑色小体积的384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，加入Akt1在测定缓冲液[50mM TRIS/HCl pH7.5,5mM MgCl2,1mM二硫苏糖醇,0.02％(v/v)Triton X-100(Sigma)]中的溶液(2μl)，并在22℃下孵育混合物15min以使受试化合物与酶在激酶反应开始之前预先结合。然后，通过加入腺苷三磷酸(ATP,16.7μM＝>在5μl测定体积中的终浓度是10μM)和底物(1.67μM＝>在5μl测定体积中的终浓度是1μM)在测定缓冲液中的溶液(3μl)使激酶反应开始，并在22℃下孵育所得的混合物60min的反应时间。在测定中，根据酶批次的活性，调节Akt1的浓度，并适当选择Akt1的浓度以使测定在线性范围内，典型的酶浓度是约0.05ng/μl(在5μl测定体积中的终浓度)。
通过加入5μl的HTRF检测试剂溶液(200nM链霉亲和素-XL665[Cisbio]和1.5nM抗-磷酸丝氨酸抗体[Millipore,cat.#35-001]和0.75nMLANCE Eu-W1024标记的抗-小鼠IgG抗体[Perkin Elmer])在EDTA水溶液(100mM EDTA,在50mM HEPES/NaOH pH7.5中的0.1％(w/v)牛血清白蛋白)中的溶液终止反应。
在22℃下孵育所得的混合物1h以使生物素化的磷酸化的肽与链霉亲和素-XL665和抗体结合。然后通过测定从抗-小鼠IgG-Eu-螯合剂至链霉亲和素-XL665的共振能量转移评价磷酸化的底物的量。因此，在HTRF读数器，例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中测定在350nm激发后在620nm和665nm的荧光发射。在665nm与在622nm的发射的比值视为磷酸化的底物的量的量度。将数据标准化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，除了酶之外的所有其它测定组分＝100％抑制)。通常，在相同的微量滴定板上，以20μM-1nM范围内的10种不同浓度(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM,在测定前，在浓缩100倍的储备溶液的水平，通过1:3系列稀释制备该稀释系列)，一式两份地测定各浓度的受试化合物的值，并使用自身软件按照4参数拟合计算IC50值。
生物学测定2.0：Akt2激酶测定
本发明的化合物的Akt2抑制活性用以下段落中所述的Akt2 TR-FRET测定定量。
在昆虫细胞中表达并被PDK1激活的His-标记的人类重组激酶全长Akt2购自Invitrogen(货号PV3975)。使用生物素化的肽生物素-Ahx-KKLNRTLSFAEPG(C-端为酰胺形式)作为激酶反应的底物，它可购自例如Biosynthan GmbH(Berlin-Buch,Germany)公司。
为了测定，将50nl的浓缩100倍的受试化合物在DMSO中的溶液吸移入黑色小体积的384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，加入Akt2在测定缓冲液[50mM TRIS/HCl pH7.5,5mM MgCl2,1mM二硫苏糖醇,0.02％(v/v)Triton X-100(Sigma)]中的溶液(2μl)，并在22℃下孵育混合物15min以使受试化合物与酶在激酶反应开始之前预先结合。然后，通过加入腺苷三磷酸(ATP,16.7μM＝>在5μl测定体积中的终浓度是10μM)和底物(1.67μM＝>在5μl测定体积中的终浓度是1μM)在测定缓冲液中的溶液(3μl)使激酶反应开始，并在22℃下孵育所得的混合物60min的反应时间。在测定中，根据酶批次的活性，调节Akt2的浓度，并适当选择Akt2的浓度以使此测定在线性范围内，典型的酶浓度是约0.2ng/μl(在5μl测定体积中的终浓度)。
通过加入5μl的HTRF检测试剂溶液(200nM链霉亲和素-XL665[Cisbio]和1.5nM抗-磷酸丝氨酸抗体[Millipore,cat.#35-001]和0.75nMLANCE Eu-W1024标记的抗-小鼠IgG抗体[Perkin Elmer])在EDTA水溶液(100mM EDTA,在50mM HEPES/NaOH pH7.5中的0.1％(w/v)牛血清白蛋白)中的溶液终止反应。
在22℃下孵育所得的混合物1h以使生物素化的磷酸化的肽与链霉亲和素-XL665和抗体结合。然后通过测定从抗-小鼠IgG-Eu-螯合剂至链霉亲和素-XL665的共振能量转移评价磷酸化的底物的量。因此，在TR-FRET读数器，例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中测定在350nm激发后在620nm和665nm的荧光发射。在665nm与在622nm的发射的比值视为磷酸化的底物的量的量度。将数据标准化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，除了酶之外的所有其它测定组分＝100％抑制)。通常，在相同的微量滴定板上，以20μM-1nM范围内的10种不同浓度(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM,在测定前，在浓缩100倍的储备溶液的水平，通过1:3系列稀释制备该稀释系列)，一式两份地测定各浓度的受试化合物的值，并使用自身软件按照4参数拟合计算IC50值。
本发明的优选的化合物在Akt1或Akt2激酶测定中显示出：中位IC50<5μM或者在5μM下大于50％抑制；更优选地，中位IC50<0.5μM或者在0.5μM下大于50％抑制；甚至更优选地，中位IC50≤0.1μM或者在0.1μM下大于50％抑制。
下表给出所选的本发明实施例的所选数据。
实施例 Akt1,中位IC50,M Akt2,中位IC50,M
1 1.6E-6 9.7E-7
2 6.1E-8 2.2E-7
3 2.2E-8 3.3E-8
4 1.1E-7 3.4E-8
5 1.0E-7 1.3E-7
6 1.1E-7 9.7E-8
7 6.4E-8 8.6E-8
8 2.9E-8 1.4E-8
细胞测定3.0：p-AKT1/2/3-S473、-T308和p-4E-BP1-T70测定
在一组实验中研究分子作用机制以评价PI3K-AKT-mTOR通路在响应性细胞系(例如KPL-4乳腺肿瘤细胞系(PIK3CAH1047R、HER2O/E且不依赖于激素的)中的抑制。使用PI3K-AKT-mTOR轴的磷酸底物作为读出值以反映通路抑制。以60-80％汇合/孔将细胞接种于96孔细胞培养板中。在37℃5％CO2下过夜孵育后，在37℃下用化合物和媒介物将细胞处理2小时。此后，在150μl细胞溶解缓冲液中使细胞溶解，并利用相应的 分析药盒(Perkin Elmer：4E-BP1分析药盒目录编号TRG4E2S10K；Akt1/2/3p-Ser473编号TGRA4S500及Akt1/2/3p-Thr308编号TGRA3S500以及IgG检测药盒编号6760617M)，如手册中所述，测定在T70位点处在T308和S473及p-4E-BP1下的磷酸-AKT水平。至少一式两份地进行所有测量并通过独立重复来确认。
或者，依照制造商说明书使用测定系统(Fa.Meso ScaleDiscovery，目录编号N41100B-1)的“Akt Duplex”来测量pAKT-S473。每次测定使用20μg蛋白提取物并同时在一个孔中测量总AKT和p-AKT含量。至少一式两份地进行所有测量并通过独立重复来确认。P-AKT的值表达为与提取物的总AKT含量相比P-AKT水平的百分比。
下表给出所选的本发明实施例的所选数据。
实施例 pAKT-S743中位IC50,M P4EBP1-T70中位IC50,M
1 未测试 未测试
2 2.7E-8 1.1E-6
3 1.9E-7 1.4E-6
4 8.5E-8 3.8E-7
5 3.7E-8 2.9E-8
6 2.0E-8 1.8E-8
7 4.4E-8 4.3E-8
8 7.5E-9 1.8E-8
生物测定4.0：肿瘤细胞增殖测定
在基于细胞的测定中测试化合物，该测定测量在72小时药物暴露后化合物抑制肿瘤细胞增殖的能力。细胞活力是使用(CTG,Promega，目录编号G7571/2/3)测定的。发光细胞活力测定Luminescent Cell Viability Assay)是用于测定培养物中活细胞数目的均相法。检测基于使用荧光素酶反应来测量来自活细胞的ATP的量。细胞中ATP的量与细胞活力相关。在丧失膜完整性后数分钟内，细胞丧失合成ATP的能力，并且内源性ATP酶破坏任意残余ATP；因此ATP的水平急剧下降。
将细胞以3000-5000个细胞/孔(取决于细胞系)平铺于MTP(Corning；编号3603，黑色板，透明平底)上的90μL生长培养基中。对于所测定的每一细胞系，将细胞平铺至单独的板上以在t＝0小时和t＝72小时的时间点测定荧光。在37℃下孵育过夜后，在按照制备方案添加10μl培养基和100μlCTG溶液后，测定t＝0时样品的化学发光值。用以10μL添加至细胞培养板中的以10倍最终浓度而稀释入生长培养基中的化合物处理t＝72小时时间点的板。然后在37℃下将细胞孵育72小时。测定t＝72小时时样品的化学发光值。对于数据分析，简言之，使用来自24小时板的数据来反映100％生长抑制(“Ci”)，并使用DMSO对照来反映未抑制生长(“C0”)，并使用MTS软件包分析IC50和希尔系数(Hill coefficient)。使用参考化合物作为标准来控制实验。
在该测定中，本发明的优选化合物显示出对诸如KPL-4乳腺癌细胞系和MCF-7乳腺肿瘤细胞系(PIK3CAE542K；E545K，激素依赖性的)的细胞系的细胞生长的抑制，其中中位IC50<10μM，更优选地，中位IC50≤1μM。
下表给出所选的本发明实施例的所选数据。
实施例5.0-Caco2渗透性测定
以4.5×104个细胞/孔的密度将Caco-2细胞(购自DSMZ Braunschweig,Germany)接种于24孔的0.4μm孔径的插入板上，并在补充有10％胎牛血清、1％GlutaMAX(100x,GIBCO)、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素(GIBCO)以及1％非必需氨基酸(100x)的DMEM培养基中生长15天。使细胞在37℃下维持于5％CO2潮湿气氛中。每2至3天更换培养基。在运行渗透性测定之前，用无FCS的hepes-碳酸盐传输缓冲液(pH7.2)替代该培养基。为评价单层完整性，测量经上皮的电阻(TEER)。将受试化合物预先溶解于DMSO中并添加至顶端的或基底外侧的隔室中，并且最终浓度为2μM。在37℃下孵育2小时之前和之后，从两个隔室获取样品。在利用甲醇沉淀后通过LC/MS/MS分析来分析化合物含量。计算顶端至基底外侧(A→B)及基底外侧至顶端(B→A)方向上的渗透性(Papp)。使用以下公式来计算表观渗透性：
Papp＝(Vr/Po)(1/S)(P2/t)
其中Vr是接收室(receiver chamber)中培养基的体积，Po是供给室(donorchamber)中在t＝0时测量的受试药物的峰面积，S是单层的表面积，P2是接收室中在孵育2小时后测量的受试药物的峰面积，并且t是孵育时间。基底外侧(B)与顶端(A)的流出比(efflux ratio)是通过将Papp B-A除以Papp A-B来计算的。另外，计算化合物回收率。平行分析作为测定对照的参考化合物。
实施例6.0-体内大鼠药物代谢动力学
对于体内药物代谢动力学实验，以0.3mg/kg至1mg/kg的剂量静脉内地并以0.6mg/kg至10mg/kg的剂量胃内地将受试化合物向雄性Wistar大鼠给药，所述受试化合物被使用良好耐受量的增溶剂(例如PEG400)配制为溶液。
对于静脉内给药后的药物代谢动力学，以静脉内推注给药受试化合物并在给药后2min、8min、15min、30min、45min、1h、2h、4h、6h、8h及24h获取血样。根据预计的半衰期，在稍晚时间点(例如48h、72h)获取另外的样品。对于胃内给药后的药物代谢动力学，经胃内将受试化合物给药至禁食大鼠并在给药后5min、15min、30min、45min、1h、2h、4h、6h、8h及24h获取血样。根据预期的半衰期，在稍晚时间点(例如48h、72h)获取另外的样品。将血液收集入锂-肝素管(Sarstedt)中并在3000rpm下离心15min。从上清液(血浆)获取100μL等份部分并通过添加400μL冷乙腈使其沉淀并在-20℃下冷冻过夜。随后解冻样品并在3000rpm和4℃下离心20分钟。获取上清液的等份部分以供使用具有LCMS/MS检测的Agilent1200HPLC-系统的分析测试。通过使用PK计算软件进行非隔室分析来计算PK参数。
得自静脉内给药后的浓度-时间曲线的PK参数：CL血浆：受试化合物的总血浆清除率(以L/kg/h计)；CL血液：受试化合物的总血液清除率：CL血浆*Cp/Cb(以L/kg/h计)，其中Cp/Cb为血浆及血液中浓度的比。由胃内给药后的浓度时间曲线计算的PK参数：Cmax：最大血浆浓度(以mg/L计)；Cmaxnorm：Cmax除以给药剂量(以kg/L计)；Tmax：观察到Cmax的时间点(以h计)。由静脉内浓度-时间曲线与胃内浓度-时间曲线二者计算的参数：AUCnorm：从t＝0h至无穷(外推)的浓度-时间曲线下面积除以给药剂量(以kg*h/L计)；AUC(0-t最后)norm：从t＝0h至可测量血浆浓度的最后时间点的浓度-时间曲线下面积除以给药剂量(以kg*h/L计)；t1/2：末端半衰期(以h计)；F：口服生物利用度：胃内给药后的AUCnorm除以静脉内给药后的AUCnorm(以％计)。
本领域技术人员会了解证明抗癌化合物体内效力的方法。通过例示方式，以下实施例描述在小鼠异种移植模型中量化体内效力的方法。本领域技术人员能够应用这样的原理以由可替代的肿瘤材料来推知模型。
实施例7.0体内异种移植作用机制研究
为证明化合物通过预期作用模式在肿瘤中起作用，在用50mg/kg化合物治疗一次的KPL-4乳腺肿瘤中研究AKT蛋白的磷酸化。
在这种程度上，将KPL-4人乳腺肿瘤异种移植至无胸腺裸小鼠上。根据ATCC方案在含有10％FCS的推荐的培养基中孵育KPL-4肿瘤细胞，并进行收集以用于在亚汇合(70％)状态下的移植。将3×106个悬浮于50％人工基底膜(Matrigel)中的肿瘤细胞经皮下植入雌性小鼠的腹股沟区域中。使肿瘤生长至60-80mm2的预定尺寸。当肿瘤接近该尺寸时，将动物随机分为治疗组和对照组(每组：9只动物)并开始治疗。按照经由胃管进行的经口给药(p.o.)，用50mg/kg化合物或媒介物治疗动物一次。每只动物均依据其个体体重接受治疗。在治疗后2小时、5小时和24小时，分别处死3只动物，并切下KPL-4肿瘤。在蛋白酶和磷酸酶抑制剂存在下，使用组织溶胞器(Tissue Lyzer)(Qiagen,Germany)将约5×5×5mm的肿瘤样品在于MSD细胞溶解缓冲液中的冰上进行细胞溶解。在基于ELISA的测定中分析来自肿瘤组织的提取物中的p-AKT S473的水平。该分析是基于分析系统(Fa.Meso Scale Discovery，目录编号N41100B-1)的“Akt Duplex”，依照制造商说明书进行。每次分析使用20μg蛋白提取物且同时在同一个孔中测量总AKT和p-AKT含量。至少一式两份地重复所有测量并通过独立重复来确证。
P-AKT的值表达为与提取物中总AKT含量相比，P-AKT水平的百分比。分析媒介物治疗的肿瘤，以确定P-AKT在该模型中的基础水平，并用作标准化对照来确定相对于媒介物水平的P-AKT％。
在该测定中，本发明的优选化合物显示：在治疗后2小时，更优选在治疗后5小时，甚至更优选在治疗后24小时，相对于媒介物的水平，P-AKT<30％。
实施例7.1体内异种移植效力研究
为确定化合物的疗效和耐受性，可观察异种移植至裸小鼠上的KPL-4乳腺肿瘤的肿瘤生长。用媒介物或化合物治疗小鼠。
在该程度上，如上所述那样来建立KPL-4异种移植物。使肿瘤生长至25-35mm2的预定尺寸。当肿瘤接近此尺寸时，将动物随机分为治疗组和对照组(每组：8只动物)并开始治疗。每只动物均依据其个体体重接受治疗且经由胃管进行经口给药(p.o.)。小鼠的经口施用体积为10ml/kg。每天用50mg/kg化合物治疗小鼠一次。
通过使用卡尺测定肿瘤面积(最长直径与其垂线的乘积)来评价肿瘤响应。监测动物体重作为治疗相关毒性的量度。每周测量肿瘤面积和体重2至3次。使用SigmaStat软件评价统计学分析。进行单因素方差分析，并通过成对比较程序(唐恩氏法(Dunn's method))比较与对照的差异。利用在研究结束时的最终肿瘤重量计算T/C比率(治疗/对照)。

Claims (15)

1.式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，
其中
R1为氢、羟基，或者
选自1-6C-烷基、1-6C-烷氧基的基团，
其中所述基团任选地被选自下列的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR7R8、氰基、(＝O)、-C(O)NR7R8、-C(O)OR9、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、杂芳基，
其中所述取代基可任选地被1-6C-烷氧基取代，
R2为氢、卤素、C(O)OR9、CO(NR7R8)，或者
1-6C-烷基
其中所述基团任选地被选自下列的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR7R8、氰基、-C(O)NR7R8、-C(O)OR9、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NH-(1-6C-亚烷基)-O-(1-6C-烷基)，
R3为氢、1-6C-烷基，
R4为任选地被1-6C-烷基、卤素、氰基取代的苯基，
R5为氢、卤素，
R6为氢、1-6C-烷基，
X为-CH2-，
Y为-CH2-、-CH(OH)-，
可以相同或不同的R7、R8为氢、羟基、3-7C-环烷基，或者
选自1-4C-烷基、1-6C-烷氧基的基团，其中所述基团任选地被选自下列的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤素、羟基、单-或二-(1-4C-烷基氨基)、1-4C-烷氧基或3-7C-环烷基，或者，
R7和R8连同它们连接的氮也可形成饱和的或不饱和的3-6C-杂环，其任选地被(＝O)取代，
R9为氢、1-6C-烷基，
R10为1-4C-烷基(任选地被卤素、羟基以相同的或不同的方式取代一次或多次)或3-7C-环烷基。
2.权利要求1的式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，
其中
R1为氢、羟基、1-6C-烷基、1-6C-烷氧基，
R2为氢、卤素、1-6C-烷基、(CO)OR9、(CO)NR7R8，
R3为氢，
R4为任选地被1-6C-烷基、卤素、氰基取代的苯基，
R5为氢，
R6为氢，
X为-CH2-，
Y为-CH2-、-CH(OH)-，
可以相同或不同的R7、R8为氢、羟基，或者
选自1-4C-烷基、1-6C-烷氧基的基团，其中所述基团任选地被选自下列的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤素、羟基、单-或二-(1-4C-烷基氨基)、1-4C-烷氧基或3-7C-环烷基，或者，
R7和R8连同它们连接的氮也可形成饱和的或不饱和的3-6C-杂环，其任选地被(＝O)取代，
R9为氢、1-6C-烷基。
3.权利要求1的式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，
其中
R1为氢、羟基、1-6C-烷基、1-6C-烷氧基，
R2为氢、卤素、1-6C-烷基、(CO)OR9、(CO)NR7R8，
R3为氢，
R4为苯基，
R5为氢，
R6为氢，
X为-CH2-，
Y为-CH2-，
可以相同或不同的R7、R8为氢、1-4C-烷基，
R9为氢、1-6C-烷基。
4.权利要求1的式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，
其中，
R1为氢、羟基、1-3C-烷基、1-3C-烷氧基，
R2为氢、卤素、1-3C-烷基、(CO)O(1-3C-烷基)、(CO)NH2，
R3为氢，
R4为苯基，
R5为氢，
R6为氢，
X为-CH2-，
Y为-CH2-。
5.权利要求1的式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，所述化合物选自：
2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-醇，
1-[4-(6,8-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)苯基]环丁胺，
1-[4-(6-溴-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)苯基]环丁胺，
1-[4-(6-乙基-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)苯基]环丁胺，
2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸乙酯，
2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺，
2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-a]-吡嗪-6-羧酸甲酯，
2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺。
6.权利要求1-5中任一项的通式(I)的化合物用于治疗或预防疾病的用途。
7.权利要求6的通式(I)的化合物的用途，其中所述疾病为过度增殖性疾病和/或对诱导凋亡有响应的病症。
8.权利要求7的通式(I)的化合物的用途，其中所述过度增殖性疾病和/或对诱导凋亡有响应的病症为良性瘤或恶性瘤。
9.权利要求8的通式(I)的化合物的用途，其中瘤为癌症。
10.权利要求9的通式(I)的化合物的用途，其中所述癌症为乳腺癌。
11.药物组合物，其包含至少一种权利要求1-5中任一项的通式(I)的化合物和至少一种药学上可接受的助剂。
12.权利要求11的组合物，其用于治疗良性瘤或恶性瘤。
13.权利要求11的组合物，其用于治疗癌症。
14.权利要求11的组合物，其用于治疗乳腺癌。
15.组合，其包含一种或多种选自权利要求1-5中任一项的通式(I)的化合物的第一活性成分，以及一种或多种选自化疗抗癌剂和靶特异性抗癌剂的第二活性成分。
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