KR20230128497A - 방향족 헤테로환식 화합물, 및 약학적 조성물 그리고이들의 응용 - Google Patents

방향족 헤테로환식 화합물, 및 약학적 조성물 그리고이들의 응용 Download PDF

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KR20230128497A
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샤오후이 구
하이윤 바이
올리비에 레미 바르보
제레미 베스나르
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지티 아페이론 테라퓨틱스 리미티드
엑스사이언티아 에이아이 리미티드
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Abstract

방향족 헤테로환식 화합물, 및 약학적 조성물 그리고 이들의 응용. 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 기재된 물질 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 기재된 물질 중 임의의 하나의 결정성 형태 또는 용매화물이 구체적으로 개시된다. 방향족 헤테로환식 화합물은 구조상 신규하고, 양호한 CDK7 억제 활성 및 양호한 선택성을 갖는다.

Description

방향족 헤테로환식 화합물, 및 약학적 조성물 그리고 이들의 응용
본 출원은 2020년 12월 24일 출원된 중국 특허 출원 2020115524787에 우선권을 주장한다. 본 출원은 이 전체로 상기 언급한 중국 특허 출원을 지칭한다.
기술 분야
본 발명은 방향족 헤테로환식 화합물, 및 약학적 조성물 그리고 이들의 응용에 관한 것이다.
배경 기술
사이클린-의존성 키나제 (CDK) 패밀리의 구성원들은 증식에서 중요 조절 역할을 한다. 포유류 CDK 중에서 독특한 CDK7은 키나제 활성 통합하기 그리고 세포 주기 및 전사 조절하기의 효과를 갖는다. 세포질에서, CDK7은 헤테로삼량체성 복합체로서 실재하고 CDK1/2-활성화 키나제 (CAK)로서 기능하는 것으로 간주되며, 이로써 CDK7에 의한 CDK1/2에서의 보존된 잔기의 인산화는 전체 촉매적 CDK 활성 및 세포 주기 진행에 필수적이다. 세포 핵에서, CDK7은 RNA 폴리머라제 (RNAP) II 일반 전사 인자 복합체의 키나제 코어를 형성하고, 유전자 전사의 개시의 필수 단계인 RNAP II의 C-말단 도메인 (CTD) 인산화를 담당한다. CDK7의 2개 기능 (즉, CAK 및 CTD 인산화)는 세포 증식, 세포 주기, 및 전사의 중요 양태를 함께 지원한다.
RNAP IICTD 인산화의 파괴는 항-아폽토시스성 BCL-2 패밀리의 단백질을 포함하여, 반감기가 짧은 단백질에 우선적으로 영향을 미치는 것으로 나타났다. 암세포는 BCL-2 패밀리 구성원을 상향조절함으로써 프로-세포 사멸 신호전달을 회피하는 능력을 입증하였다. 그러므로, 인간 CDK7 키나제 활성의 억제는 항증식성 활성을 초래할 수 있다.
CDK 패밀리 구성원의 키나제 도메인의 높은 서열 및 구조적 유사성은 CDK7 선택적 억제제의 발굴을 방해한다. 그러므로, 선택적 CDK7 억제제의 발굴 및 개발이 필요하다. 이러한 CKD7 억제제는 CLL 및 기타 암을 치료하기 위한 치료적 제제로서 가능성이 있다.
생체내 약리학적 효과를 발휘하기 위한 경구 약물에 대한 전제조건은 경구 약물이 각각의 작용 부위에 도달하기 위해 흡수되고 분포될 필요가 있다는 것이다. 약물의 막 투과성은 약물의 생체내 흡수 및 수송 능력을 반영할 수 있다. 약물의 수동 확산은 약물의 생체막 투과성과 양으로 상관관계가 있다. 생체막 투과성이 양호한 약물은 위장관에 의해 더욱 쉽게 흡수된다. 경구 약물의 유출 속도는 이의 흡수를 특성규명하는 중요한 파라미터이고, 유출 속도가 낮을수록 약물이 위장관에서 더 잘 흡수됨을 나타낸다.
특허 WO2018013867A1은, 위장관에서 약물의 흡수에 영향을 미칠, 본 발명의 연구자들이 이 특허 문헌에서 개시된 화합물이 Caco-2 단층 투과 테스트 모델에서 저조한 막 투과성 및 높은 유출 속도의 문제를 가졌음을 알아내었다는 것에 근거하여, CDK7 억제제를 개시한다. 하지만, 본 발명의 연구자들은 놀랍게도 이 특허문헌에서 개시된 화합물의 독창적인 구조적 변형 후, 본 발명의 생성된 화합물이, 높은 생물학적 활성을 유지하면서 경구 흡수에 더욱 유리할, Caco-2 단층 투과 테스트 모델에서 더 높은 막 투과성 및 더 낮은 유출 속도를 가질 수 있음을 알아내었다.
발명의 개요
본 발명에 의해 해결되어야 하는 기술적 문제는 구조상 신규하고, 높은 CDK7 억제 활성을 가지면서도, 기존 CDK7 억제제에서 존재하는 낮은 막 투과성 및 높은 유출 속도의 결점을 고려하여 더욱 양호한 막 투과성 및 더 낮은 유출 속도를 갖는 CDK7 억제제를 제공하는 것이다. 본 발명의 화합물은 기존 CDK7 억제제에서 존재하는 낮은 경구 이용가능성 및 낮은 위장 흡수율의 문제를 해결할 수 있다.
본 발명은 상기 언급한 기술적 문제를 하기 기술적 방안에 의해 해결한다.
본 발명은 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, (화학식 I-A로 표시되는 기재된 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 부분입체이성질체를 지칭하는) 기재된 물질 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 (화학식 I-A로 표시되는 기재된 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 지칭하는) 기재된 물질 중 임의의 하나의 결정성 형태 또는 용매화물을 제공한다:
R1은 CF3, CHF2, F, Cl, Br, C1-C6 알킬, -C(=O)NH2, 또는 CN이고;
R5는 H, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시이고;
X는 N 또는 C(R4)이고, R4는 -P(=O)Me2이고;
Z는 N 또는 CH이고;
R2는 H, 할로겐, "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴", 하나 이상의 Ra-1로 치환되고 "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴", "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬", 하나 이상의 Ra-2로 치환되고 "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬", "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알케닐", 하나 이상의 Ra-3으로 치환되고 "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알케닐", C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 또는 CN이고;
Ra-1, Ra-2, 및 Ra-3은 독립적으로 CN, 옥소, 하나 이상의 Ra-1-1로 치환된 C1-C6 알킬, NH2, OH, 또는 C1-C6 알킬이고; Ra-1-1은 독립적으로 CN, OH, 또는 할로겐이고;
R3은 하나 이상의 Rb-1로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 하나 이상의 Rb-2로 치환된 C1-C6 알킬, 하나 이상의 Rb-3으로 치환되고 "O인 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬", 또는 "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴"이고;
Rb-1은 독립적으로 할로겐, OH, -NRb-1-1Rb-1-2, C1-C6 알킬, 또는 "하나 이상의 Rb-1-3으로 치환된 C1-C6 알킬"이고;
Rb-1-1 및 Rb-1-2는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
Rb-1-3은 독립적으로 OH 또는 NRb-1-4Rb-1-5이고; Rb-1-4 및 Rb-1-5는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
Rb-2는 독립적으로 OH, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, 하나 이상의 Rb-2-1로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, O인 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 "하나 이상의 Rb-2-2로 치환되고 O인 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬"이고;
Rb-2-1 및 Rb-2-2는 독립적으로 OH, C1-C6 알킬, 또는 "하나 이상의 OH로 치환된 C1-C6 알킬"이고;
p1은 0, 1, 2, 또는 3이고;
p2는 2 또는 3이고, R3-1은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R3-2 및 R3-3은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 "하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬"이고;
Y는 O 또는 CH2이고, n1은 1 또는 2이고, n2, n3, 및 n4는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고, n2 및 n4는 동시에 0이 아니고;
Rb-3은 독립적으로 할로겐, OH, C1-C6 알킬, 또는 "하나 이상의 OH로 치환된 C1-C6 알킬"임.
본 발명의 특정 바람직한 구현예에서, 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 기재된 물질 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 기재된 물질 중 임의의 하나의 결정성 형태 또는 용매화물의 특정 그룹은 하기 정의된 바와 같고, 미언급된 그룹은 (단순히 "본 발명의 특정 방안에서"로서 지칭된) 본 출원의 임의의 방안에서 기재된 바와 동일하고,
R1이 C1-C6 알킬인 경우, C1-C6 알킬은 C1-C3 알킬, 예를 들어, 메틸이다.
본 발명의 특정 방안에서, R5가 할로겐인 경우, 할로겐은 F, Cl, Br, 또는 I, 예를 들어, F이다.
본 발명의 특정 방안에서, R5가 C1-C6 알킬인 경우, C1-C6 알킬은 C1-C3 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필, 예를 들어, 메틸이다.
본 발명의 특정 방안에서, R5가 C1-C6 알콕시인 경우, C1-C6 알콕시는 C1-C3 알콕시, 바람직하게는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 또는 이소프로폭시, 예를 들어, 메톡시이다.
본 발명의 특정 방안에서, R2가 할로겐인 경우, 할로겐은 F, Cl, Br, 또는 I, 예를 들어, F이다.
본 발명의 특정 방안에서, R2가 "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴"인 경우, "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴"은 "N 및 O 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴", 예를 들어, 또는 이다.
본 발명의 특정 방안에서, R2가 하나 이상의 Ra-1로 치환되고 "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 "5- 내지 10-원 헤테로아릴"인 경우, 하나 이상의 Ra-1로 치환되고 "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 "5- 내지 10-원 헤테로아릴"은 1 또는 2개의 Ra-1로 치환되고 "N 및 O 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴", 예를 들어, 이다.
본 발명의 특정 방안에서, R2가 "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 "4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬" 또는 "하나 이상의 Ra-2로 치환되고 "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬"인 경우, "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬"은 단환식 고리, 이환식 고리, 또는 브릿징된 고리이고, 이환식 고리는 스피로 고리 또는 융합된 고리를 포함한다.
본 발명의 특정 방안에서, R2가 "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬"인 경우, "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬"은 "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬", 예를 들어,
아제티디닐, 옥사제파닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐, 또는 모르폴리닐, 또 다른 예로,
, 또는
및 더욱 또 다른 예로, ; 바람직하게는 "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 2개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬"이다.
본 발명의 특정 방안에서, R2가 하나 이상의 Ra-2로 치환되고 "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬"인 경우, 하나 이상의 Ra-2로 치환되고 "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬"은 1 또는 2개의 Ra-2로 치환되고 "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬", 예를 들어, 1 또는 2개의 Ra-2로 치환된 모르폴리닐, 1 또는 2개의 Ra-2로 치환된 아제티디닐, 1 또는 2개의 Ra-2로 치환된 테트라하이드로푸라닐, 1 또는 2개의 Ra-2로 치환된 테트라하이드로피라닐, 1 또는 2개의 Ra-2로 치환된 피페리딜, 1 또는 2개의 Ra-2로 치환된 피롤리디닐, 1 또는 2개의 Ra-2로 치환된 피페라지닐, 또는 "1 또는 2개의 Ra-2로 치환된 티오모르폴리닐", 또 다른 예로,
, 또는 및 더욱 또 다른 예로, ; 바람직하게는 1 또는 2개의 Ra-2로 치환되고 "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 2개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬"이다.
본 발명의 특정 방안에서, R2가 "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알케닐"인 경우, "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알케닐"은 "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알케닐", 예를 들어, 디하이드로푸라닐, 또 다른 예로, 이다.
본 발명의 특정 방안에서, Ra-1, Ra-2, 및 Ra-3이 독립적으로 하나 이상의 Ra-1-1로 치환된 C1-C6 알킬인 경우, C1-C6 알킬은 C1-C3 알킬; 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필, 예를 들어, 메틸이다.
본 발명의 특정 방안에서, Ra-1, Ra-2, 및 Ra-3이 독립적으로 C1-C6 알킬인 경우, C1-C6 알킬은 C1-C3 알킬; 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필, 예를 들어, 메틸이다.
본 발명의 특정 방안에서, Ra-1-1이 할로겐인 경우, 할로겐은 F, Cl, Br, 또는 I, 예를 들어, F이다.
본 발명의 특정 방안에서, R2가 C1-C6 알킬인 경우, C1-C6 알킬은 C1-C3 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필, 예를 들어, 메틸이다.
본 발명의 특정 방안에서, R2가 C1-C6 알콕시인 경우, C1-C6 알콕시는 C1-C3 알콕시, 바람직하게는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 또는 이소프로폭시, 예를 들어, 메톡시이다.
본 발명의 특정 방안에서, R3이 하나 이상의 Rb-1로 치환된 C3-C8 사이클로알킬인 경우, 하나 이상의 Rb-1로 치환된 C3-C8 사이클로알킬은 1, 2, 또는 3개의 Rb-1로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 예를 들어, 1, 2, 또는 3개의 Rb-1로 치환된 사이클로프로필, 1, 2, 또는 3개의 Rb-1로 치환된 사이클로부틸, 또는 "1, 2, 또는 3개의 Rb-1로 치환된 사이클로펜틸", 또 다른 예로,
, 또는 이다. 바람직하게는, 하나 이상의 Rb-1로 치환된 C3-C8 사이클로알킬은 1, 2, 또는 3개의 Rb-1로 치환된 C3-C5 사이클로알킬이다.
본 발명의 특정 방안에서, Rb-1이 독립적으로 할로겐인 경우, 할로겐은 F, Cl, Br, 또는 I, 예를 들어, F이다.
본 발명의 특정 방안에서, Rb-1이 독립적으로 C1-C6 알킬인 경우, C1-C6 알킬은 C1-C3 알킬; 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필, 예를 들어, 메틸이다.
본 발명의 특정 방안에서, Rb-1이 독립적으로 "하나 이상의 Rb-1-3으로 치환된 C1-C6 알킬"인 경우, C1-C6 알킬은 C1-C3 알킬; 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필, 예를 들어, 메틸이다.
본 발명의 특정 방안에서, Rb-1-1 및 Rb-1-2가 독립적으로 C1-C6 알킬인 경우, C1-C6 알킬은 C1-C3 알킬; 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필, 예를 들어, 메틸이다.
본 발명의 특정 방안에서, Rb-1-4 및 Rb-1-5가 독립적으로 C1-C6 알킬인 경우, C1-C6 알킬은 C1-C3 알킬; 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필, 예를 들어, 메틸이다.
본 발명의 특정 방안에서, R3이 하나 이상의 Rb-2로 치환된 C1-C6 알킬인 경우, C1-C6 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 또는 sec-부틸이고; 바람직하게는, 하나 이상의 Rb-2로 치환된 C1-C6 알킬은
또는 이다.
본 발명의 특정 방안에서, Rb-2가 독립적으로 할로겐인 경우, 할로겐은 F, Cl, Br, 또는 I, 예를 들어, F이다.
본 발명의 특정 방안에서, Rb-2가 독립적으로 C3-C8 사이클로알킬인 경우, C3-C8 사이클로알킬은 C3-C7 사이클로알킬, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸이다.
본 발명의 특정 방안에서, Rb-2가 독립적으로 하나 이상의 Rb-2-1로 치환된 C3-C8 사이클로알킬인 경우, 하나 이상의 Rb-2-1로 치환된 C3-C8 사이클로알킬은 1 또는 2개의 Rb-2-1로 치환된 C3-C7 사이클로알킬, 예를 들어, 1 또는 2개의 Rb-2-1로 치환된 사이클로프로필, 1 또는 2개의 Rb-2-1로 치환된 사이클로부틸, 1 또는 2개의 Rb-2-1로 치환된 사이클로펜틸, 1 또는 2개의 Rb-2-1로 치환된 사이클로헥실, 또는 1 또는 2개의 Rb-2-1로 치환된 사이클로헵틸, 또 다른 예로,
, 또는 이다.
본 발명의 특정 방안에서, Rb-2가 독립적으로 "하나 이상의 OH로 치환된 C3-C8 사이클로알킬"인 경우, C3-C8 사이클로알킬은 C3-C6 사이클로알킬, 예를 들어, 사이클로부틸이다.
본 발명의 특정 방안에서, Rb-2가 독립적으로 O인 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬인 경우, "O인 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬"은 "O인 1개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬; 예를 들어, 테트라하이드로푸라닐 또는 테트라하이드로피라닐, 또 다른 예로, 또는 이다.
본 발명의 특정 방안에서, Rb-2가 독립적으로 "하나 이상의 Rb-2-2로 치환되고 O인 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬"인 경우, "하나 이상의 Rb-2-2로 치환되고 O인 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬"은 "1 또는 2개의 Rb-2-2로 치환되고 O인 1개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬"; 예를 들어, "1 또는 2개의 Rb-2-2로 치환된 테트라하이드로푸라닐" 또는 "1 또는 2개의 Rb-2-2로 치환된 테트라하이드로피라닐", 또 다른 예로, 또는 이다.
본 발명의 특정 방안에서, Rb-2-1 및 Rb-2-2가 독립적으로 C1-C6 알킬인 경우, C1-C6 알킬은 C1-C3 알킬; 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필, 예를 들어, 메틸이다.
본 발명의 특정 방안에서, Rb-2-1 및 Rb-2-2가 독립적으로 "하나 이상의 OH로 치환된 C1-C6 알킬"인 경우, C1-C6 알킬은 C1-C3 알킬; 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필, 예를 들어, 메틸이다.
본 발명의 특정 방안에서, R3-1이 C1-C6 알킬인 경우, C1-C6 알킬은 C1-C3 알킬; 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필, 예를 들어, 메틸이다.
본 발명의 특정 방안에서, R3-2 및 R3-3이 독립적으로 C1-C6 알킬인 경우, C1-C6 알킬은 C1-C3 알킬; 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필, 예를 들어, 메틸이다.
본 발명의 특정 방안에서, R3이 인 경우, 은
, 또는 이다.
본 발명의 특정 방안에서, R3이 하나 이상의 Rb-3으로 치환되고 "O인 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬"인 경우, 하나 이상의 Rb-3으로 치환되고 "O인 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬"은 1 또는 2개의 Rb-3으로 치환되고 "O인 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬", 예를 들어, 1 또는 2개의 Rb-3으로 치환된 옥세타닐, 1 또는 2개의 Rb-3으로 치환된 테트라하이드로푸라닐, 또는 "1 또는 2개의 Rb-3으로 치환된 테트라하이드로피라닐", 또 다른 예로, , 또는 이다.
본 발명의 특정 방안에서, Rb-3이 독립적으로 "하나 이상의 OH로 치환된 C1-C6 알킬"인 경우, C1-C6 알킬은 C1-C3 알킬; 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필, 예를 들어, 메틸이다.
본 발명의 특정 방안에서, R3이 하나 이상의 OH로 치환되고 "O인 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬"인 경우, 하나 이상의 OH로 치환되고 "O인 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬"은 1개의 OH로 치환되고 "O인 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬", 예를 들어, 1개의 OH로 치환된 테트라하이드로푸라닐 또는 "1개의 OH로 치환된 테트라하이드로피라닐", 또 다른 예로, 또는 이다.
본 발명의 특정 방안에서, R3이 "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴"인 경우, "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴"은 "N 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴", 예를 들어, 피라졸릴, 또 다른 예로, 이다.
본 발명의 특정 방안에서, 여기서 R3은 -(CRM1RM2)m-(L)s-(CRN1RN2)t-M을 표시하고;
여기서 RM1, RM2, RN1, 및 RN2는 각각 독립적으로 수소, 및 C1-C6 알킬 그리고 하이드록실, C1-C6 알킬, 및 할로겐으로부터 선택된 0, 1, 2개로 치환된 C3-C6 사이클로알킬을 표시하거나; RM1, RM2, RN1, 및 RN2는 각각 독립적으로 이들이 공동으로 부착되는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 고리를 형성하고, 고리는 임의로 O, N, 및 S로부터 선택된 0, 1, 2개의 헤테로원자를 함유하고; 추가로, 고리는 또한 임의로 할로겐, C1-C6 알킬, 및 하이드록실로부터 선택된 0, 1, 2개의 치환체로 치환될 수 있고;
여기서 L은 -CRQ1RQ2- 또는 -C3-C6 사이클로알킬-을 표시하고; 여기서 RQ1 및 RQ2는 각각 독립적으로 수소, 및 C1-C6 알킬 그리고 하이드록실, C1-C6 알킬 및 할로겐으로부터 선택된 0, 1, 2개로 치환된 C3-C6 사이클로알킬을 표시하거나; RQ1 및 RQ2는 각각 독립적으로 이들이 공동으로 부착되는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 고리를 형성하고, 고리는 임의로 O, N, 및 S로부터 선택된 0, 1, 2개의 헤테로원자를 함유하고; 추가로, 고리는 또한 임의로 할로겐, C1-C6 알킬, 및 하이드록실로부터 선택된 0, 1, 2개의 치환체로 치환될 수 있고;
여기서 M은 수소, 하이드록실, 또는 C1-C6 알킬 그리고 하이드록실, C1-C6 알킬, 및 할로겐으로부터 선택된 0, 1, 2개로 치환된 C3-C6 사이클로알킬을 표시하고;
여기서 m, s, 및 t는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3을 표시하고;
여기서 -(CRM1RM2)m-(L)s-(CRN1RN2)t-M 중 적어도 하나의 기는 하이드록실로 치환된다.
본 발명의 특정 방안에서, R1은 CF3, Cl, Br, 또는 CN이다.
본 발명의 특정 방안에서, R1은 CF3이다.
본 발명의 특정 방안에서, R5는 H, 할로겐 (F), 또는 C1-C6 알콕시 (OCH3)이다.
본 발명의 특정 방안에서, R5는 H이다.
본 발명의 특정 방안에서, X는 C(R4)이다.
본 발명의 특정 방안에서, Z는 CH이다.
본 발명의 특정 방안에서, R2는 H, 할로겐, 하나 이상의 Ra-1로 치환되고 "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴", "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬", 하나 이상의 Ra-2로 치환되고 "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬", "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알케닐", C1-C6 알콕시, 또는 CN이다.
본 발명의 특정 방안에서, R2는 H, 하나 이상의 Ra-1로 치환되고 "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴", "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬", 하나 이상의 Ra-2로 치환되고 "N 및 O 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬", 또는 CN이다.
본 발명의 특정 방안에서, Ra-1 및 Ra-2는 독립적으로 C1-C6 알킬이다.
본 발명의 특정 방안에서, R2는 H, F, CN, -OCH3, , 또는 이다.
본 발명의 특정 방안에서, R2는 H, CN, , 또는 이다.
본 발명의 특정 방안에서, p1은 0 또는 3, 예를 들어, 3이다.
본 발명의 특정 방안에서, Y가 O인 경우, n1은 1이고 n3은 0 또는 1이고; 바람직하게는, Y가 O인 경우, n1은 1이고 n3은 0이다.
본 발명의 특정 방안에서, Rb-1의 수가 1인 경우, Rb-1은 OH, -NRb-1-1Rb-1-2, 또는 "하나 이상의 Rb-1-3으로 치환된 C1-C6 알킬"이고; Rb-1의 수가 복수인 경우, 적어도 하나의 Rb-1은 OH 또는 "하나 이상의 OH로 치환된 C1-C6 알킬"이다.
본 발명의 특정 방안에서, Rb-2의 수가 1인 경우, Rb-2는 OH, 하나 이상의 Rb-2-1로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 또는 "하나 이상의 Rb-2-2로 치환되고 O인 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬"이고; Rb-2의 수가 복수인 경우, 적어도 하나의 Rb-2는 OH, 하나 이상의 Rb-2-1로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 또는 "하나 이상의 Rb-2-2로 치환되고 O인 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬"이고; 여기서, Rb-2-1의 수가 1인 경우, Rb-2-1은 OH 또는 "하나 이상의 OH로 치환된 C1-C6 알킬"이고; Rb-2-1의 수가 복수인 경우, 적어도 하나의 Rb-2-1은 OH 또는 "하나 이상의 OH로 치환된 C1-C6 알킬"이고; Rb-2-2의 수가 1인 경우, Rb-2-2는 OH 또는 "하나 이상의 OH로 치환된 C1-C6 알킬"이고; Rb-2-2의 수가 복수인 경우, 적어도 하나의 Rb-2-2는 OH 또는 "하나 이상의 OH로 치환된 C1-C6 알킬"이다.
본 발명의 특정 방안에서, Rb-3의 수가 1인 경우, Rb-3은 OH, 또는 "하나 이상의 OH로 치환된 C1-C6 알킬"이고; Rb-3의 수가 복수인 경우, 적어도 하나의 Rb-3은 OH 또는 "하나 이상의 OH로 치환된 "C1-C6 알킬"이다.
본 발명의 특정 방안에서, R3은 하나 이상의 Rb-2로 치환된 C1-C6 알킬, , 또는 하나 이상의 Rb-3으로 치환되고 "O인 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬"이다.
본 발명의 특정 방안에서, R3은
, 또는 이다.
본 발명의 특정 방안에서, R3은
또는 이다.
본 발명의 특정 방안에서, 화학식 I-A로 표시되는 화합물은 다음이다
식중,
R1은 CF3, F, Cl, Br, 또는 CN이고;
R5는 H 또는 할로겐이고;
X는 N 또는 C(R4)이고, R4는 -P(=O)Me2이고;
R2는 H, 할로겐, "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴", 하나 이상의 Ra-1로 치환되고 "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴", "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬", 하나 이상의 Ra-2로 치환되고 "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬", C2-C6 알키닐, 또는 CN이고;
Ra-1 및 Ra-2는 독립적으로 CN, 옥소, 하나 이상의 Ra-1-1로 치환된 C1-C6 알킬, NH2, OH, 또는 C1-C6 알킬이고; Ra-1-1은 독립적으로 CN, OH, 또는 할로겐이고;
R3은 하나 이상의 Rb-1로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 하나 이상의 Rb-2로 치환된 C1-C6 알킬, 하나 이상의 OH로 치환되고 "O인 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬", , 또는 "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴"이고;
Rb-1은 독립적으로 할로겐, OH, -NRb-1-1Rb-1-2, 또는 "하나 이상의 Rb-1-3으로 치환된 C1-C6 알킬"이고;
Rb-1-1 및 Rb-1-2는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
Rb-1-3은 독립적으로 OH 또는 NRb-1-4Rb-1-5이고; Rb-1-4 및 Rb-1-5는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
Rb-2는 독립적으로 OH, 할로겐, 또는 "하나 이상의 OH로 치환된 C3-C8 사이클로알킬"이고;
p1은 0, 1, 2, 또는 3이고;
p2는 2 또는 3이고, R3-1은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R3-2 및 R3-3은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 "하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬"이고;
Y는 O 또는 CH2이고, n1은 1 또는 2이고, n2, n3, 및 n4는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고, n2 및 n4는 동시에 0이 아니다.
본 발명의 특정 방안에서, X가 C(R4)이고 R4가 -P(=O)Me2인 경우, R2는 H, 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 CN이고; X가 N인 경우, R2는 하나 이상의 Ra-1로 치환되고 "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴", "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬", 하나 이상의 Ra-2로 치환되고 "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬", "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알케닐", 또는 CN이다.
본 발명의 특정 방안에서, X가 C(R4)이고 R4가 -P(=O)Me2인 경우, R2는 H 또는 CN이고; X가 N인 경우, R2는 하나 이상의 Ra-1로 치환되고 "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴", "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬", 하나 이상의 Ra-2로 치환되고 "N 및 O 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬", 또는 CN이다.
본 발명의 특정 방안에서, X가 C(R4)이고 R4가 -P(=O)Me2인 경우, R3은 하나 이상의 Rb-1로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, , 또는 이고; X가 N인 경우, R3은 하나 이상의 Rb-1로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 하나 이상의 Rb-2로 치환된 C1-C6 알킬,
, 또는 이다.
본 발명의 특정 방안에서, R3은 하나 이상의 Rb-1로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 하나 이상의 Rb-2로 치환된 C1-C6 사이클로알킬, , 또는 이고; Y가 O인 경우, n1은 1이고, n3은 0이다.
본 발명의 특정 방안에서, 화학식 I-A로 표시되는 화합물은 하기 화합물이 아니다:
, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, 용매화물, 동위원소성 화합물, 또는 상기 언급한 물질 중 임의의 하나의 전구약물.
본 발명의 특정 방안에서, 화학식 I-A로 표시되는 화합물은 하기 화합물 중 임의의 하나이다:
.
바람직하게는, 화학식 I-A로 표시되는 화합물은 하기 화합물 중 임의의 하나이다:
중 하나의 입체이성질체인, 하기 조건 하에서 2.187 분의 체류 시간을 가진 화합물: 크로마토그래픽 컬럼: Chiralpak AD-3, 250 mm x 30 mm, 10 μm; 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/이소프로판올의 상 B, 구배: 상 B의 경우에, 2 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 1.2 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 0.8 분 동안 유지; 유속: 2.5 mL/분;
중 하나의 입체이성질체인, 하기 조건 하에서 2.877 분의 체류 시간을 가진 화합물: 크로마토그래픽 컬럼: Chiralpak AD-3, 250 mm x 30 mm, 10 μm; 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/이소프로판올의 상 B, 구배: 상 B의 경우에, 2 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 1.2 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 0.8 분 동안 유지; 유속: 2.5 mL/분;
중 하나의 입체이성질체인, 하기 조건 하에서 2.343 분의 체류 시간을 가진 화합물: 크로마토그래픽 컬럼: Chiralpak IG-3, 250 mm x 30 mm, 10 μm; 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 2 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 1.2 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 0.8 분 동안 유지; 유속: 4 mL/분;
중 하나의 입체이성질체인, 하기 조건 하에서 2.847 분의 체류 시간을 가진 화합물: 크로마토그래픽 컬럼: Chiralpak IG-3, 250 mm x 30 mm, 10 μm; 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 2 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 1.2 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 0.8 분 동안 유지; 유속: 4 mL/분;
중 하나의 입체이성질체인, 하기 조건 하에서 3.934 분의 체류 시간을 가진 화합물: 크로마토그래픽 컬럼: Chiralpak AD-3, 250 mm x 30 mm, 10 μm; 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 4.5 분 안에 5%에서 40%로, 및 상 B를 5%로 1.5 분 동안 유지; 유속: 2.5 mL/분;
중 하나의 입체이성질체인, 하기 조건 하에서 4.355 분의 체류 시간을 가진 화합물: 크로마토그래픽 컬럼: Chiralpak AD-3, 250 mm x 30 mm, 10 μm; 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 4.5 분 안에 5%에서 40%로, 및 상 B를 5%로 1.5 분 동안 유지; 유속: 2.5 mL/분;
중 하나의 입체이성질체인, 하기 조건 하에서 3.788 분의 체류 시간을 가진 화합물: 크로마토그래픽 컬럼: 크로마토그래픽 컬럼: Phenomenex-Cellulose-2, 250 mm x 30 mm, 10 μm; 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 4 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 2.5 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 1.5 분 동안 유지; 유속: 2.8 mL/분;
중 하나의 입체이성질체인, 하기 조건 하에서 4.110 분의 체류 시간을 가진 화합물: 크로마토그래픽 컬럼: 크로마토그래픽 컬럼: Phenomenex-Cellulose-2, 250 mm x 30 mm, 10 μm; 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 4 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 2.5 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 1.5 분 동안 유지; 유속: 2.8 mL/분;
중 하나의 입체이성질체인, 하기 조건 하에서 0.887 분의 체류 시간을 가진 화합물: 크로마토그래픽 컬럼: DAICEL CHIRALPAK IG, 250 mm x 30 mm, 10 μm; 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/이소프로판올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 2 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 1.2 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 0.8 분 동안 유지, 유속: 4 mL/분;
중 하나의 입체이성질체인, 하기 조건 하에서 1.00 분의 체류 시간을 가진 화합물: 크로마토그래픽 컬럼: DAICEL CHIRALPAK IG, 250 mm x 30 mm, 10 μm; 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/이소프로판올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 2 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 1.2 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 0.8 분 동안 유지, 유속: 4 mL/분;
중 하나의 입체이성질체인, 하기 조건 하에서 1.979 분의 체류 시간을 가진 화합물: 크로마토그래픽 컬럼: DAICEL CHIRALPAK IG, 250 mm x 30 mm, 10 μm; 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/이소프로판올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 2 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 1.2 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 0.8 분 동안 유지, 유속: 4 mL/분;
중 하나의 입체이성질체인, 하기 조건 하에서 2.643 분의 체류 시간을 가진 화합물: 크로마토그래픽 컬럼: DAICEL CHIRALPAK IG, 250 mm x 30 mm, 10 μm; 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/이소프로판올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 2 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 1.2 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 0.8 분 동안 유지, 유속: 4 mL/분;
중 하나의 입체이성질체인, 하기 조건 하에서 5.650 분의 체류 시간을 가진 화합물: 크로마토그래픽 컬럼: ChiralPak IG-3, 100 Х 4.6 mm, 3 μm; 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 5.5 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 3 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 1.5 분 동안 유지; 유속: 2.5 mL/분;
중 하나의 입체이성질체인, 하기 조건 하에서 5.985 분의 체류 시간을 가진 화합물: 크로마토그래픽 컬럼: ChiralPak IG-3, 100 Х 4.6 mm, 3 μm; 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 5.5 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 3 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 1.5 분 동안 유지; 유속: 2.5 mL/분;
중 하나의 입체이성질체인, 하기 조건 하에서 6.338 분의 체류 시간을 가진 화합물: 크로마토그래픽 컬럼: Chiralpak AD-3, 150 mm * 4.6 mm, 3 um; 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 5 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 2.5 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 2.5 분 동안 유지; 유속: 2.5 mL/분;
중 하나의 입체이성질체인, 하기 조건 하에서 7.132 분의 체류 시간을 가진 화합물: 크로마토그래픽 컬럼: Chiralpak AD-3, 150 mm * 4.6 mm, 3 um; 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 5 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 2.5 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 2.5 분 동안 유지; 유속: 2.5 mL/분;
중 하나의 입체이성질체인, 하기 조건 하에서 1.798 분의 체류 시간을 가진 화합물: 크로마토그래픽 컬럼: Chiralpak AD-3; 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/이소프로판올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 2 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 1.2 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 0.8 분 동안 유지, 유속: 4 mL/분;
중 하나의 입체이성질체인, 하기 조건 하에서 2.023 분의 체류 시간을 가진 화합물: 크로마토그래픽 컬럼: Chiralpak AD-3; 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/이소프로판올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 2 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 1.2 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 0.8 분 동안 유지, 유속: 4 mL/분;
중 하나의 입체이성질체인, 하기 조건 하에서 5.096 분의 체류 시간을 가진 화합물: 크로마토그래픽 컬럼: Chiralpak AD-3; 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 5 분 안에 5%에서 40%로, 그 다음 0.5 분 안에 40%에서 5%로, 및 그 다음 상 B를 5%로 1.5 분 동안 유지; 유속: 2.5 mL/분;
중 하나의 입체이성질체인, 하기 조건 하에서 5.388 분의 체류 시간을 가진 화합물: 크로마토그래픽 컬럼: Chiralpak AD-3; 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 5 분 안에 5%에서 40%로, 그 다음 0.5 분 안에 40%에서 5%로, 및 그 다음 상 B를 5%로 1.5 분 동안 유지; 유속: 2.5 mL/분;
중 하나의 입체이성질체인, 하기 조건 하에서 2.177 분의 체류 시간을 가진 화합물: 크로마토그래픽 컬럼: Chiralpak AS-3, 100 mm * 4.6 mm, 3 μm; 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 4 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 2.5 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 1.5 분 동안 유지; 유속: 2.8 mL/분;
중 하나의 입체이성질체인, 하기 조건 하에서 2.318 분의 체류 시간을 가진 화합물: 크로마토그래픽 컬럼: Chiralpak AS-3, 100 mm * 4.6 mm, 3 μm; 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 4 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 2.5 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 1.5 분 동안 유지; 유속: 2.8 mL/분;
중 하나의 입체이성질체인, 하기 조건 하에서 4.512 분의 체류 시간을 가진 화합물: 크로마토그래픽 컬럼: Chiralpak AD-3, 150 mm * 4.6 mm, 3 μm; 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 5 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 2.5 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 2.5 분 동안 유지; 유속: 2.5 밀리리터/분; 중 하나의 입체이성질체인, 하기 조건 하에서 6.985 분의 체류 시간을 가진 화합물: 크로마토그래픽 컬럼: Chiralpak AD-3, 150 mm * 4.6 mm, 3 μm; 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 5 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 2.5 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 2.5 분 동안 유지; 유속: 2.5 밀리리터/분; 중 하나의 입체이성질체인, 하기 조건 하에서 6.809 분의 체류 시간을 가진 화합물: 크로마토그래픽 컬럼: Chiralpak AD-3, 150 * 4.6 mm, 3 um; 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 5.5 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 3 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 1.5 분 동안 유지; 유속: 2.5 mL/분;
중 하나의 입체이성질체인, 하기 조건 하에서 7.460 분의 체류 시간을 가진 화합물: 크로마토그래픽 컬럼: Chiralpak AD-3, 150 * 4.6 mm, 3 um; 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 5.5 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 3 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 1.5 분 동안 유지; 유속: 2.5 mL/분;
중 하나의 입체이성질체인, 하기 조건 하에서 6.744 분의 체류 시간을 가진 화합물: 크로마토그래픽 컬럼: Chiralpak AD-3, 150 Х 4.6 mm, 3 um; 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 5.5 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 3 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 1.5 분 동안 유지; 유속: 2.5 mL/분;
중 하나의 입체이성질체인, 하기 조건 하에서 7.642 분의 체류 시간을 가진 화합물: 크로마토그래픽 컬럼: Chiralpak AD-3, 150 Х 4.6 mm, 3 um; 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 5.5 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 3 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 1.5 분 동안 유지; 유속: 2.5 mL/분;
중 하나의 입체이성질체인, 하기 조건 하에서 4.114 분의 체류 시간을 가진 화합물: 크로마토그래픽 컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD, 250 mm * 30 mm, 10 μm; 이동상: 이산화탄소의 상 A; 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 4.5 분 안에 5%에서 40%로, 그 다음 상 B를 5%로 1.5 분 동안 유지; 유속: 2.5 밀리리터/분;
중 하나의 입체이성질체인, 하기 조건 하에서 4.316 분의 체류 시간을 가진 화합물: 크로마토그래픽 컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD, 250 mm * 30 mm, 10 μm; 이동상: 이산화탄소의 상 A; 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 4.5 분 안에 5%에서 40%로, 그 다음 상 B를 5%로 1.5 분 동안 유지; 유속: 2.5 밀리리터/분;
중 하나의 입체이성질체인, 하기 조건 하에서 4.156 분의 체류 시간을 가진 화합물: 크로마토그래픽 컬럼: Chiralpak IG-3, 100 mm * 4.6 mm * 3 μm; 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/메탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 4 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 2.5 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 2.5 분 동안 유지; 유속: 2.8 mL/분;
중 하나의 입체이성질체인, 하기 조건 하에서 4.543 분의 체류 시간을 가진 화합물: 크로마토그래픽 컬럼: Chiralpak IG-3, 100 mm * 4.6 mm * 3 μm; 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/메탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 4 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 2.5 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 2.5 분 동안 유지; 유속: 2.8 mL/분;
중 하나의 입체이성질체인, 하기 조건 하에서 1.017 분의 체류 시간을 가진 화합물: 크로마토그래픽 컬럼: DAICEL CHIRALCEL OJ, 250 mm * 30 mm, 10 μm; 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B를 40%로 유지; 유속: 2.8 밀리리터/분;
중 하나의 입체이성질체인, 하기 조건 하에서 2.833 분의 체류 시간을 가진 화합물: 크로마토그래픽 컬럼: DAICEL CHIRALCEL OJ, 250 mm * 30 mm, 10 μm; 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B를 40%로 유지; 유속: 2.8 밀리리터/분;
중 하나의 입체이성질체인, 하기 조건 하에서 1.615 분의 체류 시간을 가진 화합물: Chiralpak AD-3 50 mm * 4.6 mm, 3 um; 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 2 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 1.2 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 0.8 분 동안 유지, 유속: 4 mL/분;
중 하나의 입체이성질체인, 하기 조건 하에서 1.917 분의 체류 시간을 가진 화합물: Chiralpak AD-3 50 mm * 4.6 mm, 3 um; 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 2 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 1.2 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 0.8 분 동안 유지, 유속: 4 mL/분;
중 하나의 입체이성질체인, 하기 조건 하에서 5.293 분의 체류 시간을 가진 화합물: Chiralpak AD-3 150 mm * 4.6 mm, 3 um; 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 5.5 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 3 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 1.5 분 동안 유지; 유속: 2.5 밀리리터/분;
중 하나의 입체이성질체인, 하기 조건 하에서 5.960 분의 체류 시간을 가진 화합물: Chiralpak AD-3 150 mm * 4.6 mm, 3 um; 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 5.5 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 3 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 1.5 분 동안 유지; 유속: 2.5 밀리리터/분.
체류 시간에 대하여 상기 언급한 테스트 조건은 화합물들에 제한되지 않는다. 측정을 위하여 상기 언급한 테스트 조건을 사용함으로써 수득된 체류 시간이 상기 기재된 것과 동일하거나 오차 범위 내이고, 이 화합물이 상기 언급한 체류 시간에 의해 정의된 화합물에서 하나의 입체이성질체인 한, 이 화합물은 본 발명의 보호 범위에 속해야 한다.
본 발명의 화합물은 당업계에서 알려진 합성 방법 및 아래 제시된 반응식에서 요약된 합성 방법을 적용함으로써 제조될 수 있다.
일반 합성 방법 1:
Figure pct00120
일반 합성 방법 1에 나타난 대로, 화학식 (I-1)에 의해 표시된 화합물은 적합한 할로겐화 시약 (예컨대 비제한적으로 원소성 요오드)과 반응하여 할로겐화된 생산물 I-2를 제공하고, 생산물 I-2는 적합한 보호기 (예컨대 비제한적으로 벤젠술포닐)를 선택하여 구조에서 NH 작용기를 보호하고, 화학식 (I-2)를 갖는 화합물은 저온 (예를 들어, 0℃)에서 벤젠술포닐에 의해 보호되어 화합물 I-3을 제공할 수 있다. 그 후에, 적합한 촉매 하에서, 화합물 I-5는 원-포트 스틸리 커플링에 의해 화합물 I-8과의 반응에 의해 생성되거나, 화합물 I-3은 적합한 반응 조건 하에서 할로겐화로부터 상응하는 붕산염 (또는 붕산) 화합물 I-4로 먼저 전환되고, 화합물 I-4는 스즈끼 커플링에 의해 적합한 촉매 하에서 화합물 I-8과 반응하여 화합물 I-5를 제공하고; 화합물 I-5는 적합한 염소화 제제 (예컨대 비제한적으로 SO2Cl2) 조건 하에서 가열되어 염소화된 중간체 I-6을 제공하거나, 적합한 산화 제제 (예컨대 비제한적으로 m-CPBA)에 의해 티오메틸 에테르를 술폰 I-10 (술폭시드 I-9 또는 "술폰 I-10 및 술폭시드 I-9의 혼합물")으로 산화시킨다. 염소화된 중간체 I-6 (I-10, 또는 I-9/I-10의 혼합물)은 화학식 R3NH2와 반응하도록 적합한 염기성 조건 (예컨대 비제한적으로 DIEA) 하에서 가열되어 화학식 (I-7)의 화합물을 제공하고, 화학식 (I-7)의 화합물은 탈보호되도록 적합한 염기성 조건 (예컨대 비제한적으로 NaOH) 하에서 가열되어 화학식 (I)의 최종 생산물을 제공한다. R3 기가 다른 보호기 (예컨대 비제한적으로 Boc 보호기)를 함유하면, 화합물 I은 적합한 산성 조건 (예컨대 비제한적으로 TFA/DCM) 하에서 최종 화합물을 제공한다.
일반 합성 방법 2: 화학식 I로 표시되는 화합물에서, X가 N인 경우, 우리는 신규한 중요 중간체 화합물 II-6을 창조적으로 합성하고, 이에 의해 본 발명의 (X가 N인 화합물 I에 상응하는) 최종 화합물 II가 편리하게 합성될 수 있다.
Figure pct00121
일반 합성 방법 2에 나타난 대로, 화학식 (II-1)에 의해 표시된 화합물은 적합한 할로겐화 시약 (예컨대 비제한적으로 원소성 요오드)과 반응하여 할로겐화된 생산물 II-2를 제공하고, 생산물 II-2는 적합한 보호기 (예컨대 비제한적으로 벤젠술포닐)를 선택하여 구조에서 NH 작용기를 보호하고, 예를 들어, 생산물 II-2는 저온 (예를 들어, 0℃)에서 벤젠술포닐 클로라이드와 반응 하에서 벤젠술포닐에 의해 보호되어 화합물 II-3을 제공할 수 있다. 그 후에, 적합한 촉매 하에서, 화합물 II-5는 원-포트 스틸리 커플링에 의해 화합물 II-6과 반응에 의해 생성되거나, 화합물 II-3은 적합한 반응 조건 하에서 할로겐화로부터 상응하는 붕산염 (또는 붕산) 화합물 II-4로 먼저 전환되고, 화합물 II-4는 적합한 촉매 하에서 스즈끼 커플링에 의해 화합물 II-6과 반응하여 화합물 II-5를 제공하고; 화합물 II-5는 적합한 산화 조건 (예컨대 비제한적으로 m-CPBA) 하에서 질소-산소 화합물 II-6을 제공하고, 질소-산소 화합물 II-6 및 적합한 활성화 시약 (예컨대 비제한적으로 디메틸 술페이트)은 가열 조건 하에서 활성 피리딘 아족시메틸 에테르를 생성하고, 활성 중간체는 적합한 염기 (예컨대 비제한적으로 DIEA)의 존재 하에서 아미노 화합물 R2H와 반응하여 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 제공한다. R3 기가 다른 보호기 (예컨대 비제한적으로 Boc 보호 기)를 함유하면, 화합물 II는 적합한 산성 조건 (예컨대 비제한적으로 TFA/DCM) 하에서 최종 생산물을 제공한다.
화합물 II-5는 적합한 할로겐화 조건 하에서 그리고 적합한 염소화 시약 또는 브롬화 시약 (예컨대 비제한적으로 메틸 클로로포르메이트) 조건 하에서 가열되어 염소화된 중간체 II-7 또는 상응하는 브롬화된 중간체를 제공한다. 적합한 촉매적 조건 하에서, 염소화된 중간체 II-7은 적합한 커플링 조건 (예컨대 비제한적으로 스즈끼 커플링 또는 부흐발트 커플링)에 의해 상응하는 붕산염/보론산 또는 아미노 화합물 R2H와 반응하여 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. R3 기가 다른 보호기 (예컨대 비제한적으로 Boc 보호 기)를 함유하면, 화합물 II는 적합한 산성 조건 (예컨대 비제한적으로 TFA/DCM) 하에서 최종 화합물을 제공한다.
일반 합성 방법 3: 화학식 I로 표시되는 화합물에서, X가 C(R4)이고 R4가 -P(=O)Me2인 경우, 우리는 신규한 중요 중간체 화합물 III-4를 창조적으로 합성하고, 이에 의해 본 발명의 (X가 C(R4)이고 R4가 -P(=O)Me2인 화합물 I에 상응하는) 최종 화합물 III은 단순 치환 반응으로 편리하게 합성될 수 있다.
Figure pct00122
일반 합성 방법 3에 나타난 대로, 화학식 (III-1)에 의해 표시된 화합물 (예컨대 비제한적으로 브롬화된 화합물) 및 적합한 시약 (예컨대 비제한적으로 디메틸포스핀 옥시드)은 적합한 촉매 하에서; 및 적합한 산성 시약 (예컨대 비제한적으로 트리플루오로메탄술폰산 또는 삼염화알루미늄)의 존재의 조건 하에서 커플링 반응을 통해서 생산물 III-2를 제공하고, 적합한 용매 (예컨대 비제한적으로 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 또는 디클로로메탄)가 선택되는 생산물 III-2는 적합한 온도 (예컨대 비제한적으로 60℃ 또는 0℃)에서 화합물 (III-3)과 반응하여 화합물 III-4를 제공한다. 염소화된 중간체 III-4는 화학식 R3NH2와 반응하도록 적합한 염기성 조건 (예컨대 비제한적으로 DIEA) 하에서 가열되어 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. R3 기가 다른 보호기 (예컨대 비제한적으로 Boc 보호 기)를 함유하면, 화합물 I은 적합한 산성 조건 (예컨대 비제한적으로 TFA/DCM) 하에서 최종 화합물을 제공한다.
본 발명은 추가로 화학식 I-A로 표시되는 상기 언급한 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, (화학식 I-A로 표시되는 기재된 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 부분입체이성질체를 지칭하는) 기재된 물질 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 (화학식 I-A로 표시되는 기재된 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 지칭하는) 기재된 물질 중 임의의 하나의 결정성 형태 또는 용매화물, 및 약학적 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로 화학식 I-A로 표시되는 상기 언급한 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, (화학식 I-A로 표시되는 기재된 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 부분입체이성질체를 지칭하는) 기재된 물질 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 (화학식 I-A로 표시되는 기재된 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 지칭하는) 기재된 물질 중 임의의 하나의 결정성 형태 또는 용매화물, 또는 약물 제조하기에서 상기 언급한 약학적 조성물의 응용을 제공한다. 바람직하게는, 약물은 증식성 질환 예방 및/또는 치료하기에 사용된다.
본 발명은 추가로 증식성 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공하고, 본 방법은 환자에게 치료적으로 유효량의 화학식 I로 표시되는 상기 언급한 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 (화학식 I로 표시되는 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 지칭하는) 기재된 물질의 용매화물, 또는 상기 언급한 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
바람직하게는, 증식성 질환은 암 (예를 들어, 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 유방암, 난소암, 뇌암, 폐암, 간암, 소세포 폐암, 흑색종, 방광암, 결장암, 식도암, 골암, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 고환암 상피 육종, 연조직 육종, 다발성 골수종), 양성 신생물, 혈관신생, 염증성 질환, 자가염증성 질환, 또는 자가면역 질환이다.
본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 기재된 물질 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 기재된 물질 중 임의의 하나의 결정성 형태 또는 용매화물, 및 약학적 조성물은, 예를 들어, 장내 투여, 예컨대 직장 투여 또는 경구 투여에 사용된; 또는 포유동물 (특히 인간)에 비경구 투여에 사용된, 국소로 또는 전신으로 투여될 수 있다. 직장 투여를 위한 예시적 조합은 좌약을 포함하고, 좌약은, 예를 들어, 정상 온도에서 고체이지만, 직장강에서 해동 및/또는 용해되어 약물을 방출시키는 적합한 비-자극 부형제, 예를 들어, 코코아 버터, 합성 글리세리드, 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물은 비경구로, 예를 들어, 흡입, 주사, 또는 주입에 의해, 예컨대 정맥내, 동맥내, 뼈내, 근육내, 뇌내, 심실외, 윤활막내, 흉골내, 척수강내, 병변내, 두개내, 종양내, 피내, 및 피하 주사 또는 주입으로 또한 투여될 수 있다.
활성 구성성분의 치료적으로 유효량은 문맥에서 정의된 바와 같고 포유동물 종, 체중, 연령, 개별 상태, 개별 약동학적 파라미터, 치료될 질환, 및 투여의 모드에 따라 달라진다. 장내 투여, 예컨대 경구 약제를 위해, 본 발명의 화합물은 매우 다양한 투약 형태로 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 기재된 물질의 용매화물, 또는 이의 약학적 조성물의 유효량은 일상적 실험에 의해 쉽게 결정될 수 있고, 가장 효과적이고 편리한 투여 루트 및 가장 적절한 제조는 일상적 실험에 의해 또한 결정될 수 있다.
달리 특정되지 않는 한, 본 발명에서 사용된 용어는 하기 의미를 갖는다:
당업자는, 당업계에서 사용된 관례에 따라, 본 발명에서 기를 기재하는 구조식에서 사용된 "" 이 상응하는 기가 이 사이트에 의해 화합물에서 다른 단편 및 기에 연결됨을 의미한다는 것을 이해할 수 있다.
"*"를 가진 탄소 원자는 S 구성 또는 R 구성인 키랄 탄소 원자를 표시한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물 및 비교적 비-독성, 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기에 의해 제조된 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성 작용기를 함유하는 경우, 염기 부가 염은 충분한 양의 약학적으로 허용가능한 염기를 사용하여 순수한 용액에서 또는 적합한 불활성 용매에서 이러한 화합물의 중성 형태를 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은, 비제한적으로 리튬 염, 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 알루미늄 염, 마그네슘 염, 아연 염, 비스무트 염, 암모늄 염, 및 디에탄올아민 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성 작용기를 함유하는 경우, 산 부가 염은 충분한 양의 약학적으로 허용가능한 산을 사용하여 순수한 용액에서 또는 적합한 불활성 용매에서 이러한 화합물의 중성 형태를 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산은 무기 산, 무기 산 또는 유기 산을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성 작용기 및 비교적 염기성 작용기를 함유하는 경우, 화합물은 염기 부가 염 또는 산 부가 염으로 전환될 수 있다. 상세에 대하여, Berge 등, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977), 또는 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, ed., Wiley-VCH, 2002) 참조.
용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 화학량론적 또는 비-화학량론적 용매와 조합함으로써 형성된 물질을 지칭한다. 용매화물에서 용매 분자는 정돈된 또는 비-정돈된 배열의 형태로 실재할 수 있다. 용매는, 비제한적으로 물, 메탄올, 에탄올, 등을 포함한다.
입체이성질체가 있다면, 용어들 "화합물", "약학적으로 허용가능한 염", "용매화물", 및 "약학적으로 허용가능한 염의 용매화물"은 단일 입체이성질체 또는 이의 혼합물 (예를 들어, 라세미체)의 형태로 실재할 수 있다. 용어 "입체이성질체"는 시스-트란스 이성질체 또는 광학 이성질체를 지칭한다. 이들 입체이성질체는 비대칭 합성 방법 또는 키랄 분리 방법 (비제한적으로 박층 크로마토그래피, 회전 크로마토그래피, 컬럼 크로마토그래피, 기체 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피, 등 포함)에 의해 분리, 정제, 및 풍부화될 수 있고, 추가로 다른 키랄 화합물과의 결합 형성 (화학 결합, 등) 또는 염화 (물리적 결합, 등)에 의한 키랄 분해 및 기타 방식에 의해 수득될 수 있다. 용어 "단일 입체이성질체"는 화합물의 모든 입체이성질체에 비해 본 발명의 화합물의 1개 입체이성질체의 질량 함량이 95% 이상임을 의미한다.
호변이성질체가 있다면, 용어들 "화합물", "약학적으로 허용가능한 염", "용매화물", 및 "약학적으로 허용가능한 염의 용매화물"은 단일 호변이성질체 또는 이의 혼합물의 형태로 실재할 수 있고, 바람직하게는 비교적 안정한 호변이성질체의 형태로 주로 실재한다.
용어들 "화합물", "약학적으로 허용가능한 염", "용매화물", 및 "약학적으로 허용가능한 염의 용매화물"에서 원자는 이의 자연 존재비 또는 부자연 존재비의 형태로 실재할 수 있다. 수소 원자는 예로서 취해지고, 이의 자연 존재비의 형태는 그 안에 약 99.985%의 프로튬 및 약 0.015%의 중수소를 지칭하고; 이의 부자연 존재비의 형태는 그 안에 약 95%의 중수소를 지칭한다. 즉, 용어들 "화합물", "약학적으로 허용가능한 염", "용매화물", 및 "약학적으로 허용가능한 염의 용매화물"에서 하나 이상의 원자는 부자연 존재비의 형태로 실재하는 원자일 수 있다.
임의의 변수 (예를 들어, Ra-1)가 화합물의 정의에서 여러 회 나타나는 경우, 각 위치에 나타나는 변수의 정의는 다른 위치에 나타나는 정의와 무관하고, 그들의 의미는 서로 독립적이고 서로 영향을 미치지 않는다. 그러므로, 특정 기가 1, 2, 또는 3개의 Ra-1 기로 치환되면, 바꾸어 말하면, 기가 최대 3개의 Ra-1 기로 치환될 수 있으면, 이 위치에서 Ra-1의 정의는 다른 위치에서 Ra-1의 정의와 상호 독립적이다. 게다가, 치환체 및/또는 변수의 조합은 조합이 안정한 화합물을 초래하는 경우에만 허용가능하다.
용어 "복수의"는 2, 3, 4, 또는 5, 바람직하게는 2 또는 3을 지칭한다.
용어 "알킬"은 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 지칭한다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 및 이들의 유사한 알킬 기를 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소 원자 및 수소 원자로 이루어지는 포화된 단환식, 다환식, 또는 브릿징된 탄소환식 치환체를 지칭하고, 사이클로알킬은 단일 결합에 의해 임의의 적합한 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있고; 사이클로알킬이 다환식인 경우, 병렬 고리 연결 또는 스피로 고리 연결에서 축합된 고리 시스템 또는 스피로 고리 시스템일 수 있다 (즉, 탄소 원자 상에서 2개 제미날 수소는 알킬렌으로 치환된다). 사이클로알킬 치환체는 임의의 적합한 탄소 원자를 통해 중심 분자에 부착될 수 있다. 일부 구현예에서, 3-8개의 탄소 원자를 갖는 고리는 C3-C8 사이클로알킬로서 표시될 수 있다. 일부 구현예에서, C3-C6 사이클로알킬은 사이클로프로필 (C3), 사이클로부틸 (C4), 사이클로펜틸 (C5), 비사이클로[1.1.1]펜탄, 및 사이클로헥실 (C6)을 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 단환식 고리, 다환식 고리, 또는 브릿징된 고리를 포함하여, 헤테로원자를 갖는 포화된 환식 기를 지칭한다. 헤테로사이클로알킬이 다환식 고리인 경우, 병렬 고리 연결 또는 스피로 고리 연결 중 축합된 고리 시스템 또는 스피로 고리 시스템일 수 있다. N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 포화된 환식 기가 바람직하다. 예시적 4-원 헤테로사이클릴 기는, 비제한적으로, 아제티디닐, 에폭시프로필, 티에타닐, 또는 이들의 이성질체 및 입체이성질체를 포함하고; 예시적 5-원 헤테로사이클릴 기는, 비제한적으로, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 피롤리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 디옥솔라닐, 옥사티오푸릴, 디티오푸릴, 또는 이들의 이성질체 및 입체이성질체를 포함한다. 예시적 6-원 헤테로사이클릴 기는, 비제한적으로, 피페리딜, 테트라하이드로피라닐, 티아닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디티아닐, 디옥사닐, 피페라지닐, 트리아지닐, 또는 이들의 이성질체 및 입체이성질체를 포함하고; 예시적 7-원 헤테로사이클릴 기는, 비제한적으로, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제파닐, 및 디아제파닐, 또는 이들의 이성질체 및 입체이성질체를 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 헤테로원자를 함유하는 방향족 기, 바람직하게는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 5- 내지 6-원 단환식 고리 또는 9- 내지 10-원 이환식 고리를 지칭하고; 헤테로아릴이 이환식 고리인 경우, 적어도 하나의 고리는 방향족성, 예를 들어, 푸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 디아졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤자졸릴, 벤즈이속사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀릴, 등을 갖는다.
용어 "약학적 부형제"는, 활성 구성성분을 제외한 약학적 제조에서 함유된 모든 물질인, 약물이 생산되고 처방이 조제되는 때 사용된 부형제 및 첨가제를 지칭한다. Pharmacopoeia of the People's Republic of China (2015 Edition), Volume IV; 또는 Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C Rowe, 2009 Sixth Edition) 참조.
용어 "치료하기"는 치료적 요법을 지칭한다. 특정 병태가 관여되는 경우, 치료하기는 (1) 질환 또는 병태의 하나 이상의 생물학적 징후의 경감; (2) (a) 병태를 초래하거나 유발시키는 생물학적 캐스케이드에서 하나 이상의 지점 또는 (b) 병태의 하나 이상의 생물학적 징후 방해하기; (3) 병태와 관련된 하나 이상의 증상, 효과, 또는 부작용, 또는 병태 또는 이의 치료하기와 관련된 하나 이상의 증상, 효과, 또는 부작용의 호전; 또는 (4) 병태의 발달 또는 병태의 하나 이상의 생물학적 징후의 둔화하기를 지칭한다.
용어 "예방하기"는 질환 또는 장애 획득하기 또는 발달하기의 위험에서 감소를 지칭한다.
용어 "치료적으로 유효량"은 환자에게 투여된 경우 본원에 기재된 질환 또는 병태를 효과적으로 치료하는데 충분한 화합물의 양을 지칭한다. "치료적으로 유효량"은 화합물, 병태, 및 이의 중증도, 뿐만 아니라 치료될 환자의 연령에 따라 다양할 것이지만, 필요에 따라 당업자에 의해 조정될 수 있다.
용어 "환자"는 본 발명의 구현예에 따른 화합물 또는 조성물의 투여를 받으려 하거나 이미 받은 임의의 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다. 용어 "포유동물"은 임의의 포유동물을 포함한다. 포유동물의 예는, 비제한적으로, 소, 말, 양, 돼지, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼, 기니피그, 원숭이, 인간, 등, 가장 바람직하게는 인간을 포함한다.
당업계에서 상식에 어긋나지 않는다는 근거로, 상기 언급한 바람직한 조건은 임의로 조합되어 본 발명의 다양한 바람직한 실시예를 소위 수득할 수 있다.
본 발명에 사용된 시약 및 원료는 모두 시판된다.
본 발명의 긍정적 진전 효과는 다음과 같다: 본 발명은 방향족 헤테로환식 화합물을 제공하고, 방향족 헤테로환식 화합물은 구조상 신규하고, (CDK2, CDK9, 및 CDK12에 비해) 양호한 CDK7 억제 활성 및 양호한 선택성을 갖고, 인간 유방암 세포 HCC70 및 난소암 A2780에 관해 우수한 억제 효과를 가지면서, 더욱 양호한 막 투과성 및 더 낮은 유출 속도를 갖는다.
구현예의 상세한 설명
본 발명은 구현예에 의해 아래 추가로 실례되지만, 본 발명은 이에 의해 구현예의 범위에서 제한되지 않을 것이다. 하기 구현예에서 특정된 특정 조건 없이 실험적 방법에 대하여, 선택은 종래 방법 및 조건에 따라 또는 제품 설명서에 따라 이루어질 수 있다.
중간체 C의 제조: (S)-3-메틸-4-(3-(2-(메틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린
Figure pct00124
단계 1: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-옥시드
화합물 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (130.00 g, 1.10 mol)을 테트라하이드로푸란 (1.20 L)에 용해하였고, m-클로로퍼옥시벤조산 (80% 순도, 356.05 g, 1.65 mol)을 첨가하였고, 그 다음 교반을 16 시간 동안 20℃하에 실시하였고; 시스템은 황색 현탁액이었다. 반응 용액을 농축시켜 용매의 절반을 스핀-제거하였고, 고체를 여과제거하였고, 테트라하이드로푸란 (50 mL)으로 세정하였고, 진공 하에서 건조시켜 백색 고체인, 미정제 생산물 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-옥시드 (50% 순도, 275.00 g)를 제공하였다. 미정제 생산물을 다음 단계에서 정제 없이 직접적으로 사용하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 135.1.
단계 2: (S)-3-메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-모르폴린
Figure pct00126
1H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-옥시드 (50% 순도, 55.00 g, 205.07 mmol)를 아세토니트릴 (535 mL)에 용해하였고, 디메틸 술페이트 (21 mL, 225.51 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하였고 16 시간 동안 교반하였다. 0℃로의 냉각을 실시하였고, (3S)-3-메틸모르폴린 (103.68 g, 1.03 mol)을 첨가하였다. 60℃로의 가열을 실시하였고, 교반을 20 시간 동안 실시하였다. 냉각 및 농축을 실시하였고, 잔류물을 디클로로메탄 (200 mL) 및 10% 수성 탄산나트륨 용액 (200 mL)을 이용한 분별 액체 추출에 적용하였다. 수성 상을 디클로로메탄 (200 mL * 2)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하였고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-25% 구배가 있는 테트라하이드로푸란/석유 에테르)로 정제시켜 황색 고체 (S)-3-메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-모르폴린 (8.64 g, 39.76 mmol, 19% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 218.1.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 3.1, 11.2 Hz, 1H), 3.84 - 3.71 (m, 3H), 3.65 (dt, J = 3.0, 11.4 Hz, 1H), 3.22 (dt, J = 3.8, 12.3 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
단계 3: (S)-4-(3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-3-메틸모르폴린
화합물 (S)-3-메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-모르폴린 (8.34 g, 38.39 mmol)을 디메틸포름아미드 (40 mL)에 용해하였고, 수산화칼륨 (5.37 g, 95.96 mmol)을 첨가하였고, 디메틸포름아미드 (40 mL) 중 요오드 (9.75 g, 38.39 mmol)의 용액을 0℃하에 첨가하였고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 농축을 실시하였고, 잔류물을 물 (100 mL)과 첨가하였고 디클로로메탄 (100 mL * 3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하였고 그 후에 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 여과 및 농축을 실시하여 미정제 화합물 (S)-4-(3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-3-메틸모르폴린 (14.70 g)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 344.0.
단계 4: (S)-4-(3-요오도-1-벤젠술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6일)-3-메틸모르폴린
화합물 (S)-4-(3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-3-메틸모르폴린 (14.70 g, 34.27 mmol)을 테트라하이드로푸란 (150 mL)에 용해하였고, 나트륨 tert-부톡시드 (4.94 g, 51.40 mmol)를 0℃하에 첨가하였고, 교반을 30 분 동안 0℃에서 실시하였다. 벤젠술포닐 클로라이드 (6.6 mL, 51.40 mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 20℃에서 교반하였다. 농축을 실시하였고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-40% 구배가 있는 테트라하이드로푸란/석유 에테르)로 정제시켜 황색 고체 화합물 (S)-4-(3-요오도-1-벤젠술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6일)-3-메틸모르폴린 (4.60 g, 9.52 mmol, 28% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 484.0.
단계 5: (S)-3-메틸-4-(3-(2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린
Figure pct00129
화합물 (S)-4-(3-요오도-1-벤젠술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-3-메틸모르폴린 (500 mg, 1.03 mmol) 및 4-클로로-2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (512 mg, 1.35 mmol)을 크실렌 (10 mL)에 용해하였고, 질소 보호하에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (120 mg, 0.10 mmol) 및 헥사메틸디틴 (407 mg, 1.24 mmol)을 실온하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 100℃에서 교반하였고, 그 다음 140℃로 가열하여 12 시간 동안 계속 반응시켰다. 반응 용액을 농축하였고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-50% 구배가 있는 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제시켜 황색 고체 화합물 (S)-3-메틸-4-(3-(2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린 (220 mg)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 550.3
단계 6: (S)-3-메틸-4-(3-(2-(메틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린
Figure pct00130
M-클로로퍼옥시벤조산 (85% 순도, 650 mg, 3.20 mmol)을 0℃하에 배치로 디클로로메탄 (59 mL) 중 화합물 (S)-3-메틸-4-(3-(2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린 (800 mg, 1.46 mmol) 및 황산나트륨 (202 mg, 1.60 mmol)의 현탁액에 첨가하였고, 생성된 반응 시스템을 40 분 동안 25℃에서 교반하였다. 여과를 실시하였고, 여과물을 다음-단계 반응에서 직접적으로 사용하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 582.1.
중간체 D의 제조: 4-(3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린
Figure pct00131
단계 1: 4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린
Figure pct00132
화합물 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-옥시드 (50% 순도, 35.00 g, 0.13 mol)를 아세토니트릴 (250 mL)에 용해하였고, 디메틸 술페이트 (14 mL, 0.14 mol)를 첨가하였고, 그 다음 교반을 16 시간 동안 60℃하에 실시하였다. 반응 시스템을 0℃로 냉각하였고, 모르폴린 (230 mL, 2.61 mol)을 그 후에 첨가하였고, 그 다음, 교반을 20 시간 동안 60℃하에 실시하였고; 시스템은 황색 용액이었다. 반응 시스템을 냉각하였고 농축하였고, 디클로로메탄 (300 mL) 및 10% 수성 탄산나트륨 용액 (200 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 유기 상을 분리한 후, 수성 상을 디클로로메탄 (200 mL * 2)으로 추출하였고, 조합된 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 여과하였고, 여과물을 스핀-건조시켜 80 g의 잔류물을 제공하였고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (C18, 0-100% 구배가 있는 아세토니트릴/물)로 정제시켜 황색 고체인 4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린 (13.50 g, 66.44 mmol, 51% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 204.2.
단계 2: 4-(3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린
화합물 4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린 (9.70 g, 47.74 mmol)을 디메틸포름아미드 (50 mL)에 용해하였고, 수산화칼륨 (6.66 g, 118.72 mmol)을 첨가하였고, 반응을 30 분 동안 교반하였다. 0℃하에, 디메틸포름아미드 (50 mL) 중 원소성 요오드 (12.10 g, 47.68 mmol)의 용액을 반응 용액에 적가식 첨가하였고; 반응을 1 시간 동안 20℃하에 실행하였다. 반응 용액을 희석을 위하여 물 (200 mL)과 첨가하였고, 에틸 아세테이트 (200 mL * 3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하였고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 여과물을 스핀-건조시켜 황갈색 유성 물질인, 미정제 생산물 4-(3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린 (11.80 g)을 제공하였다. 미정제 생산물을 다음-단계 반응에 정제 없이 직접적으로 적용하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 330.0.
단계 3: 4-(3-요오도-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린
화합물 4-(3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린 (14.50 g, 44.06 mmol)을 테트라하이드로푸란 (145 mL)에 용해하였고, 나트륨 tert-부톡시드 (6.35 g, 66.08 mmol)를 그 안에 0℃하에 첨가하였고, 교반을 30 분 동안 실시하였다. 그 다음, 벤젠술포닐 클로라이드 (15.50 g, 87.76 mmol)를 0℃하에 첨가하였고, 반응 용액을 2 시간 동안 20℃하에 반응시켰다. 나중에, 감압 하에서 농축을 실시하여 용매를 스핀-제거하였고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-25% 구배가 있는 테트라하이드로푸란/석유 에테르)로 정제시켜 화합물 4-(3-요오도-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린 (12.70 g, 27.06 mmol, 61% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 470.0.
단계 4: 4-(3-(2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린
Figure pct00135
화합물 4-(3-요오도-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린 (5.50 g, 11.72 mmol) 및 화합물 4-클로로-2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (3.48 g, 15.24 mmol)을 크실렌 (100 mL)에 용해하였고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.35 g, 1.17 mmol) 및 헥사메틸디틴 (3 mL, 15.24 mmol)을 질소 대기 하에서 첨가하였고; 질소 보호하에, 반응을 2 시간 동안 100℃하에 실행하였고, 그 다음 반응을 14 시간 동안 140℃하에 실행하였다. 시스템은 흑색 현탁액이었다. 시스템을 감압 하에서 농축시켜 갈색 고체를 제공하였고 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-30% 구배가 있는 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제시켜 화합물 4-(3-(2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린 (4.10 g, 6.12 mmol, 52% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 536.1.
단계 5: 4-(6-모르폴리닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-올 하이드로클로라이드
화합물 4-(3-(2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린 (8.00 g, 14.94 mmol)을 빙초산 (100 mL) 및 물 (50 mL)의 혼합물에 용해하였고, 진한 염산 (50 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 16 시간 동안 100℃하에 교반하였다. 반응 용액을 농축하였고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (40 mL)에 첨가하였고, 교반을 1 시간 동안 실온하에 실시하였다. 고체를 여과제거하였고 진공에서 건조시켜 미정제 화합물 4-(6-모르폴리닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-올 하이드로클로라이드 (6.80 g)를 제공하였다. 화합물을 다음-단계 반응에서 직접적으로 사용하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 366.1.
단계 6: 4-(3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린
Figure pct00137
화합물 4-(6-모르폴리닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-올 하이드로클로라이드 (2.20 g, 6.02 mmol)를 옥시염화인 (40 mL)에 용해하였고, 교반을 16 시간 동안 80℃하에 실시하였다. 반응 용액을 농축하였고, 생성된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-90% 구배가 있는 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제시켜 황색 고체인, 화합물 4-(3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린 (1.40 g, 2.92 mmol, 48% 2-단계 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 384.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.00 (s, 1H), 8.58 - 8.42 (m, 1H), 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.99 - 6.81 (m, 1H), 3.79 - 3.66 (m, 4H), 3.57 - 3.40 (m, 4H).
중간체 E의 제조: (3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드
Figure pct00138
단계 1: (1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드
Figure pct00139
화합물 7-브로모-1H-인돌 (2.00 g, 10.20 mmol) 및 디메틸포스핀 옥시드 (2.39 g, 30.60 mmol)를 1,4-디옥산 (50 mL)에 용해하였고; 질소 보호하에, 트리에틸아민 (7 mL, 51.00 mmol) 및 [9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐][2-아미노-1,1-디페닐]팔라듐(II) 메실레이트 디클로로메틸 부가물 (20 mg, 0.02 mmol)을 25℃하에 첨가하였다. 반응 시스템을 최대 100℃ 가온하였고 16 시간 동안 반응하였다. 실온으로의 냉각을 실시하였고, 여과를 실시하였고, 여과물을 농축하였고, 생성된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-100% 구배가 있는 테트라하이드로푸란/석유 에테르)로 정제시켜 황색 고체인, 화합물 (1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (220 mg, 1.08 mmol, 11% 수율)를 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 194.1.
단계 2: (3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드
화합물 (1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (220 mg, 1.08 mmol) 및 화합물 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (220 uL, 1.63 mmol)을 헥사플루오로이소프로판올 (10 mL)에 용해하였고, 트리플루오로메탄술폰산 (106 uL, 1.20 mmol)을 0℃하에 적가식 첨가하였고, 반응 시스템을 16 시간 동안 60℃하에 교반하였다. 실온으로의 냉각을 실시하였고, 반응 시스템을 포화된 수성 중탄산나트륨 용액 (20 mL)에 부었고, 에틸 아세테이트 (15 mL * 2)를 추출에 사용하였다. 유기 상을 조합하였고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 여과물을 농축하였고, 잔류물을 분취 실리카 겔 플레이트 (1:2의 부피 비로 석유 에테르/테트라하이드로푸란)로 정제시켜 황색 유성 화합물 (3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (200 mg, 0.38 mmol, 34% 수율)를 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 374.0.
중간체 F의 제조: 하기 중간체 F (7-브로모-3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-카르보니트릴)를 특허 WO2020093011A1의 구현예 4에서의 것과 동일한 방법을 사용함으로써 제조되었다.
Figure pct00141
화합물 중간체 F는 밝은 황색 고체이었다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 401.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.00 (br s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H)
중간체 G의 제조 예: 3-(2-(메틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르보니트릴
단계 1: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르보니트릴
디메틸포름아미드 (10 mL) 중 6-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (4.00 g, 20.30 mmol), 아연 분말 (133 mg, 2.03 mmol), 시안화아연 (1.67 g, 14.21 mmol), 및 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 혼합물 (829 mg, 1.02 mmol)의 혼합물을 탈기하였고 질소로 3 회 동안 퍼징하였고, 그 다음 혼합물을 5 시간 동안 140℃에서 질소 보호하에 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였고, 포화된 수성 중탄산나트륨 용액 (100 mL) 및 포화된 염수 (100 mL * 2)로 연속으로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 여과물을 스핀-건조하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10-33% 구배가 있는 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제시켜 백색 고체인, 화합물 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르보니트릴 (85% 순도, 1.50 g, 8.91 mmol, 44% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 144.2.
단계 2: 3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르보니트릴
디메틸포름아미드 (150 mL) 중 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르보니트릴 (85% 순도, 26.00 g, 154.44 mmol) 및 수산화칼륨 (22.93 g, 408.66 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였고, 그 다음 디메틸포름아미드 (150 mL) 중 원소성 요오드 (41.49 g, 163.46 mmol)의 용액을 적가식 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 25℃하에 교반하였다. 반응 혼합물을 흡인 여과에 적용하였고, 여과물을 스핀-건조하였고, 생성된 미정제 생산물을 물 (100 mL * 3)로 3 회 동안 세정하였고 진공에서 건조시켜 미정제 화합물 3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르보니트릴 (53.00 g)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 270.0.
단계 3: 3-요오도-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르보니트릴
테트라하이드로푸란 (2.50 L) 중 3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르보니트릴 (50.00 g, 148.68 mmol)의 용액을 0℃로 냉각한 후, 수소화나트륨 (60% 순도, 10.71 g, 267.63 mmol)을 질소 보호하에 첨가하였다. 그 다음, 벤젠술포닐 클로라이드 (28 mL, 223.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 25℃하에 교반하였고, 그 다음 아세트산 (20 mL) 및 물 (200 mL)을 퀀칭을 위하여 0℃하에 첨가하였다. 용액에서 테트라하이드로푸란을 회전 증발로 제거하였고, 침전된 고체를 여과제거하였고 진공에서 건조시켜 미정제 생산물을 제공하였다. 미정제 생산물을 메틸 tert-부틸 에테르 (100 mL)로 비팅에 적용하였고, 여과시켜 백색 고체 화합물 3-요오도-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르보니트릴 (45.00 g, 110.04 mmol, 63% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 410.0.
단계 4: 3-(2-메틸티오-5-트리플루오로메틸피리미딘-4-일)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00146
질소 보호하에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.27 g, 1.10 mmol)을 크실렌 (100 mL) 중 3-요오도-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르보니트릴 (5.00 g, 11.00 mmol), 4-클로로-2-메틸티오-5-트리플루오로메틸피리미딘 (3.27 g, 14.30 mmol), 및 헥사메틸디틴 (4.72 g, 14.30 mmol)의 용액에 첨가하였다. 질소 보호하에, 반응 혼합물을 2 시간 동안 100℃에서 교반하였고, 그 다음 최대 140℃ 가온시켜 16 시간 동안 반응하였다. 반응 혼합물을 스핀-건조하였고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 5-10% 구배가 있는 테트라하이드로푸란/석유 에테르)로 정제시켜 황색 고체 화합물 3-(2-메틸티오-5-트리플루오로메틸피리미딘-4-일)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르보니트릴 (3.10 g, 6.52 mmol, 59% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 476.2.
단계 5: 3-(2-(메틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00147
화합물 3-(2-메틸티오-5-트리플루오로메틸피리미딘-4-일)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르보니트릴 (200 mg, 0.42 mmol)을 디클로로메탄 (4 mL)에 용해하였고, m-클로로퍼옥시벤조산 (80% 순도, 181 mg, 0.84 mmol) 및 황산나트륨 (50 mg, 0.35 mmol)을 첨가하였고, 생성된 반응 시스템을 2 시간 동안 20℃하에 교반하였다. 포화된 아황산나트륨 용액 (1 mL) 및 포화된 중탄산나트륨 용액 (5 mL)을 반응 용액에서 첨가하였고, 에틸 아세테이트 (10 mL * 3)를 추출에 사용하였다. 유기 상을 조합하였고 농축시켜 황색 유성 물질인, 미정제 화합물 3-(2-(메틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르보니트릴 (230 mg)을 제공하였고, 미정제 생산물을 다음-단계 반응에서 직접적으로 사용하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 508.0.
중간체 H의 제조: 3,5-디메틸-4-(3-(2-메틸술포닐-5-트리플루오로메틸피리미딘-4-일)-1-벤젠술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)이속사졸
Figure pct00148
특허 WO2019143719의 구현예 11에 관련하여, 중간체 H를 동일한 합성 방법을 사용함으로써 제조하였다.
구현예 35. N-(4-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-2-아자스피로[4.4]논-7-아민 (화합물 35)
단계 1: tert-부틸 7-((4-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
화합물 tert-부틸 7-아미노-2-아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트 (30 mg, 0.125 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (103 uL, 0.62 mmol)을 테트라하이드로푸란 (100 uL)에 용해하였고, 화합물 3,5-디메틸-4-(3-(2-메틸술포닐-5-트리플루오로메틸피리미딘-4-일)-1-벤젠술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)이속사졸 (87 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 12 시간 동안 25℃에서 교반하면서 반응을 진행하였다. 물 (2 mL)을 첨가하였고, 에틸 아세테이트 (2 mL * 3)를 추출에 사용하였다. 유기 상을 조합하였고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 여과물을 농축시켜 황색 유성 액체인, 미정제 화합물 tert-부틸 7-((4-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트 (100 mg)를 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 738.3.
단계 2: 7-((4-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
화합물 tert-부틸 7-((4-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트 (90% 순도, 100 mg, 0.12 mmol)를 메탄올 (1 mL)에 용해하였고, 수성 수산화나트륨 용액 (4 M, 153 uL, 0.61 mmol)을 첨가하였고, 1 시간 동안 25℃에서 교반하면서 반응을 진행하였다. 물 (2 mL)을 희석을 위하여 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (2 mL * 3)를 추출에 사용하였다. 유기 상을 조합하였고 황산마그네슘 상에서 건조시켰고, 여과 후, 여과물을 농축시켜 황색 유성 액체인, 미정제 화합물 7-((4-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트 (100 mg)를 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 612.3.
단계 3: N-(4-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-2-아자스피로[4.4]논-7-아민
Figure pct00152
화합물 7-((4-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.17 mmol)를 디클로로메탄 (2 mL)에 용해하였고, 염화수소/디옥산 용액 (4 M, 1 mL, 4.00 mmol)을 0℃하에 첨가하였고, 1 시간 동안 25℃에서 교반하면서 반응을 진행하였다. 농축을 실시하였고, 잔류물을 분취 HPLC로 정제시켜 백색 고체인, 화합물 N-(4-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-2-아자스피로[4.4]논-7-아민 (포르메이트, 12.11 mg, 21 umol, 12% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 498.3,
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.85 (m, 1H), 8.56 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.36 (m, 2 H), 3.28-3.15 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.31 (m, 2H), 2.13-1.92 (m, 3H), 1.90-1.71 (m, 3H).
우리는 화합물 35를 합성하기 위하여 동일한 방법을 사용하였고 상응하는 아민과 반응하도록 3,5-디메틸-4-(3-(2-메틸술포닐-5-트리플루오로메틸피리미딘-4-일)-1-벤젠술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)이속사졸을 사용하여 하기 화합물을 합성하였다:
구현예 36. (R)-N-(4-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-5-아민 (화합물 36)
화합물 36 (2.02 mg, 황색 고체). LC-MS (ESI): [M+H]+=470.2;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.20-8.50 (m, 2H), 8.09 (m, 1H), 7.57-7.28 (m, 1H), 4.64 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.12-3.66 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.21 (m, 2H), 2.12-1.98 (m, 1H).
구현예 37. N-(4-(6-모르폴리닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-1-아민 (화합물 37)
단계 1: 벤질 1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트
화합물 tert-부틸 (6-아자스피로[3.4]옥탄-1-일)카르바메이트 하이드로클로라이드 (100 mg, 0.44 mmol)를 테트라하이드로푸란 (500 μL)에 용해하였고; 중탄산나트륨 (111 mg, 1.32 mmol), 벤질 클로로포르메이트 (500 μL), 및 트리에틸아민 (92 μL, 0.66 mmol)을 25℃하에 첨가하였고, 반응을 4 시간 동안 25℃하에 실행하였고, 시스템은 황색 현탁액이었다. 반응 혼합물을 물 (2 mL)로 희석하였고, 에틸 아세테이트 (2 mL * 4)로 추출하였다. 유기 상을 조합하였고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 여과물을 스핀-건조시켜 미정제 생산물 벤질 1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (134 mg)를 제공하였다. 미정제 생산물을 다음 단계에 정제 없이 직접적으로 적용하였다. LCMS (ESI): [M-56+H]+ = 305.1.
단계 2: 벤질-1-아미노-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트
화합물 벤질 1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (134 mg, 0.37 mmol)를 디클로로메탄 (1 mL)에 용해하였고, 트리플루오로아세트산 (276 μL, 3.72 mmol)을 0℃하에 첨가하였고, 2 시간 동안 25℃하에 교반하면서 반응을 진행하였고, 시스템은 황색 현탁액이었다. 반응 혼합물을 농축시켜 미정제 생산물 벤질 1-아미노-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (185 mg)를 제공하였고, 미정제 생산물을 다음 단계에 정제 없이 직접적으로 적용하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 261.1.
단계 3: 4-(3-(2-(메틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린
디클로로메탄 (59 mL) 중 화합물 4-(3-(2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린 (80% 순도, 3.50 g, 5.23 mmol) 및 황산나트륨 (725 mg, 5.75 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각하였고, m-클로로퍼옥시벤조산 (85% 순도, 2.34 g, 11.50 mmol)을 배치로 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응을 40 분 동안 25℃하에 실행하였다. 시스템은 황색 현탁액이었고, 혼합물을 여과하였고, 여과물을 다음-단계 반응에서 직접적으로 사용하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 568.1.
단계 4: 벤질 1-((4-(6-모르폴리닐-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트
디클로로메탄 (2 mL) 중 화합물 4-(3-(2-(메틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린 (180 mg, 0.32 mmol)의 용액을 0℃로 냉각한 후, 디이소프로필에틸아민 (1048 uL, 6.34 mmol)을 첨가하였고, 그 다음 디클로로메탄 (700 μL) 중 화합물 벤질 1-아미노-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (50% 순도, 185 mg, 0.35 mmol)의 용액을 적가식 첨가하였고; 첨가를 완료한 후, 반응을 18 시간 동안 25℃하에 실행하였다. 시스템은 황색 현탁액이었고, 혼합물을 농축 건조시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-26% 구배가 있는 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제시켜 백색 고체 벤질 1-((4-(6-모르폴리닐-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (132 mg, 0.18 mmol, 56% 수율)를 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 748.3.
단계 5: 벤질 1-((4-(6-모르폴리닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트
수성 수산화나트륨 용액 (4 M, 221 μL, 0.88 mmol)을 n-부탄올 (1200 uL) 중 화합물 벤질 1-((4-(6-모르폴리닐-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (132 mg, 0.18 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응 용액을 18 시간 동안 25℃하에 반응시켰다. 시스템은 황색 현탁액이었다. 반응 용액을 물 (2 mL)로 희석하였고 그 후에 에틸 아세테이트 (2 mL * 3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하였고, 그 후에 황산마그네슘 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 여과물을 스핀-건조시켜 미정제 생산물 화합물 벤질 1-((4-(6-모르폴리닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (85 mg)를 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 608.3.
단계 6: N-(4-(6-모르폴리닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-1-아민
질소 보호하에, 화합물 벤질 1-((4-(6-모르폴리닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (98 mg, 0.16 mmol)를 에틸 아세테이트 (2 mL)에 용해하였고, 건식 Pd/C (10%, 50 mg)를 첨가하였고; 수소 풍선 대체를 실시하였고, 교반을 수소 대기 하에서 18 시간 동안 24℃에서 실시하였다. 반응 용액을 여과하였고, 여과물을 농축하였고, 잔류물을 분취 HPLC로 정제시켜 백색 고체 N-(4-(6-모르폴리닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-1-아민 (0.89 mg, 2.00 umol, 1.17% 2-단계 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H] + = 474.2;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.69-8.43 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 6.95-6.69 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.90-3.76 (m, 4H), 3.62-3.48 (m, 4H), 2.33-2.15 (m, 3H), 2.04 (m, 5H), 1.62 (m, 2H).
우리는 화합물 37을 합성하기 위하여 동일한 방법을 사용하였고, 시판 또는 단순히 합성된 아미노 화합물과 반응하도록 4-(3-(2-메틸술포닐-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일) 모르폴린을 사용하여 탈보호 (클로로포름성 벤질 또는 tert-부톡시카르보닐)를 통해서 하기 화합물을 제공하였다:
구현예 38. N-(4-(6-모르폴리닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1-아자스피로[4.5]데칸-7-아민 (화합물 38)
화합물 38 (4.16 mg, 황색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 502.2;
1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ ppm 8.62-8.47 (m, 2H), 7.75 (br s, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.89-3.85 (m, 5H), 3.55 (br d, J = 4.0 Hz, 4H), 3.21 (br t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.03-1.92 (m, 4H), 1.86 (br t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.80-1.74 (m, 2H), 1.70 (br d, J = 15.2 Hz, 4H).
구현예 39. N-(4-(6-모르폴리닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-5-아민 (화합물 39)
화합물 39 (10.74 mg, 황색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 460.2;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.80-8.37 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.88-3.80 (m, 6H), 3.61- 3.50 (m, 4H), 2.24-2.10 (m, 2H), 2.10-1.93 (m, 2H).
구현예 40. N-(4-(6-모르폴리닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-2-아자스피로[4.4]논-7-아민 (화합물 40)
화합물 40 (5.05 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 488.3;
1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ ppm 8.62-8.42 (m, 2H), 7.74 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 3.93-3.82 (m, 5H), 3.55 (m, 4H), 3.16 (m, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.90 (m, 3H), 1.80-1.69 (m, 3H)
구현예 41. N-(4-(6-모르폴리닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-3-아자스피로[5.5]운데칸-8-아민, 포르메이트 (화합물 41)
화합물 41 (2.22 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 460.2;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.61-8.44 (m, 3 H), 7.72 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 4.32-4.03 (m, 1H), 3.91-3.81 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 3.26-2.77 (m, 4 H), 2.17 (m, 2H), 1.85-1.52 (m, 6H), 1.45-1.10 (m, 4H).
구현예 42. N-(4-(6-모르폴리닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-2-아민 (화합물 42)
화합물 42 (6.76 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 502.3;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.03-8.74 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.76-4.38 (m, 1H), 3.96-3.83 (m, 4H), 3.78-3.63 (m, 4H), 3.29-3.12 (m, 4H), 2.38-2.19 (m, 2H), 1.96-1.62 (m, 8H).
구현예 45. (3aR,4R,7aS)-N-(4-(6-모르폴리닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)옥타하이드로-1H-이소인돌-4-아민 (화합물 45)
화합물 45 (5.20 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 488.2;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.51 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 6.80 (m, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.54 (br s, 4H), 3.47-3.36 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.45 (br s, 1H), 1.99-1.82 (m, 5H), 1.80-1.78 (m, 1H), 1.78-1.41 (m, 2H), 1.35-1.17 (m, 1H).
구현예 46. N-(4-(6-모르폴리닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-3-아자비사이클로[3.1.0]n-헥산-6-아민 (화합물 46)
화합물 46 (20.45 mg, 황색 고체). LCMS (ESI): [M+H] + = 446.2;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.71-8.45 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.90-3.78 (m, 4H), 3.61-3.41 (m, 6H), 2.02 (br s, 2H), 1.94 (s, 2H).
구현예 47. N-(4-(6-모르폴리닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아제판-4-아민, 포르메이트 (화합물 47)
화합물 47 (51 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 462.2;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.73-8.35 (m, 3H) 7.75 (s, 1 H) 6.79 (m, 1H) 4.29 (br s, 1H) 3.93-3.80 (m, 4H) 3.61-3.50 (m, 4H) 3.46-3.34 (m, 2H) 3.29-3.19 (m, 2H) 2.33 (br s, 2H) 2.16-1.76 (m, 4H).
화합물 47을 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm * 30 mm, 10 μm); 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.1% 암모니아수/이소프로판올의 상 B; 상 B를 65%로 유지; 유속: 60 밀리리터/분)로 분리시켜 광학적으로 순수한 표적 화합물 48 및 광학적으로 순수한 표적 화합물 49를 제공하였다.
구현예 48. 화합물 47을 SFC로 분리한 후 피크 시간이 짧은 키랄 모노머 화합물 (화합물 48)
("*"가 있는 탄소 원자는, S 구성 또는 R 구성인, 키랄 탄소 원자를 표시한다)
화합물 48 (9.70 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 462.2; SFC 분석 (컬럼: Chiralpak AD-3 (250 mm * 30 mm, 10 um); 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/이소프로판올의 상 B, 구배: 상 B의 경우에, 2 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 1.2 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 0.8 분 동안 유지; 유속: 2.5 밀리리터/분): RT = 2.187 분; ee = 98.98%.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.45-8.35 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 6.65 (br d, J = 8.40 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.74-3.71 (m, 4H), 3.44-3.41 (m, 4H), 2.90-2.83 (m, 4H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 4H).
구현예 49. 화합물 47을 SFC로 분리한 후 피크 시간이 긴 키랄 모노머 화합물 (화합물 49)
화합물 49 (11.70 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+= 462.2; SFC 분석 (컬럼: Chiralpak AD-3 (250 mm * 30 mm, 10 um); 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/이소프로판올의 상 B, 구배: 상 B의 경우에, 2 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 1.2 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 0.8 분 동안 유지; 유속: 2.5 밀리리터/분): RT = 2.877 분, ee = 98.06%.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.45-8.35 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 6.65 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.74-3.71 (m, 4H), 3.44-3.41 (m, 4H), 2.90-2.83 (m, 4H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 4H).
구현예 50. N-(4-(6-모르폴리닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1-옥사-7-아자스피로[4.5]데칸-3-아민 (화합물 50)
화합물 50 (36.73 mg, 황색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 504.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.88 (br s, 1H), 8.74-8.35 (m, 2 H), 8.09 (br d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.71-7.47 (m, 1H), 6.93-6.64 (m, 1H), 4.75-4.41 (m, 1H), 3.98-4.11 (m, 1H), 3.82-3.65 (m, 4H), 3.48 (m, 2H), 2.81-2.54 (m, 4H), 2.39-2.27 (m, 1H), 1.89 (s, 4H), 1.79-1.51 (m, 4H), 1.38 (br s, 1H).
구현예 51. N-(4-(6-모르폴리닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-3-아민 (화합물 51)
화합물 51 (60.55 mg, 황색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 504.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.88 (br s, 1H), 8.68-8.45 (m, 2H), 8.41 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 4.75-4.41 (m, 1H), 4.11-3.98 (m, 1H), 3.75 (m, 5H), 3.48 (m, 4H), 2.81-2.45 (m, 4H), 2.27-2.39 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.66-1.55 (m, 4H).
구현예 52. 4-(6-모르폴리닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(피롤리딘-3-일메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민, 포르메이트 (화합물 52)
화합물 52 (2.77 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 448.2;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.85-8.24 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 6.80 (m, 1H), 3.96-3.82 (m, 3H), 3.98-3.76 (m, 1H), 3.72-3.49 (m, 6H), 3.42 (m, 2H), 3.29 (br s, 1H), 3.08 (br s, 1H), 2.81 (br s, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.86 (m, 1H).
구현예 53. N-((2S,4R)-2-메틸피페리딘-4-일)-4-(6-모르폴리닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민, 포르메이트 (화합물 53)
화합물 53 (110.74 mg, 황색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 462.2;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.55 (m, 3H), 7.73 (br s, 1 H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.62 (m, 1H), 3.54 (m, 4H), 3.34 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.37 (m, 3H).
구현예 54. N-((2R,4R)-2-메틸피페리딘-4-일)-4-(6-모르폴리닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (화합물 54)
화합물 54 (29.62 mg, 황색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 462.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.87 (m, 1H), 8.71-8.40 (m, 2H), 7.87 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 6.78 (m, 1H) 3.94 (m, 1H), 3.75 (br s, 4H), 3.47 (br s, 4H), 3.03 (m, 1H), 2.76-2.54 (m, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.48-1.29 (m, 1H), 1.21-0.97 (m, 4H).
구현예 55. N-(4-(6-모르폴리닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-4-아민, 포르메이트 (화합물 55)
화합물 55 (16 mg, 황색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+= 474.2
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.60-8.54 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.86 (m, 4H), 3.55 (m, 6H), 3.13-2.83 (m, 4H), 2.11 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.68 (m, 1H).
화합물 55를 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm * 30 mm, 10 μm); 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.1% 암모니아수/에틸 아세테이트의 상 B; 상 B를 50%로 유지; 유속: 60 밀리리터/분)로 분리하였고, 2개 성분을 각각 분취 HPLC로 추가로 정제하여 표적 화합물 56 및 표적 화합물 57을 제공하였다.
구현예 56. 화합물 55의 키랄 분해 후 피크 시간이 짧은 키랄 모노머 (화합물 56)
화합물 56 (1.91 mg, 황색 고체, 포르메이트). LCMS (ESI): [M+H]+ = 474.2; SFC 분석 (컬럼: Chiralpak IG-3 (50 mm * 4.6 mm, 3 um); 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 2 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 1.2 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 0.8 분 동안 유지; 유속: 4 밀리리터/분): RT = 2.343 분, ee = 100%.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.70-8.50 (m, 3H), 7.72 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.86 (m, 4H), 3.55 (m, 6H), 3.10-2.80 (m, 4H), 2.10 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.68 (m, 1H).
구현예 57. 화합물 55의 키랄 분해 후 피크 시간이 긴 키랄 모노머 (화합물 57)
화합물 57 (1.01 mg, 황색 고체, 포르메이트). LCMS (ESI): [M+H]+ = 474.2; SFC 분석 (컬럼: Chiralpak IG-3 (50 mm * 4.6 mm, 3 um); 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 2 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 1.2 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 0.8 분 동안 유지; 유속: 4 밀리리터/분): RT = 2.847 분, ee = 96.88%.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.70-8.50 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 6.79 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.86 (m, 4H), 3.55 (m, 6H), 3.10-2.80 (m, 4H), 2.10 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.68 (m, 1H).
구현예 58. N-(4-(6-모르폴리닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-3-아민 (화합물 58)
화합물 58 (25.64 mg, 황색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 462.2;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.87-8.38 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.36-5.11 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.90-3.79 (m, 5H), 3.75 (s, 1H), 3.61-3.50 (m, 4H).
구현예 59. (R)-N-(4-(6-모르폴리닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-5-아민 (화합물 59)
화합물 59 (10.74 mg, 황색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 460.2;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.71-8.67 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 6.80 (br s, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.10-3.78 (m, 8H), 3.61-3.50 (m, 4H), 2.30 (m, 1H), 2.24-2.10 (m, 2H), 2.10-1.93 (m, 1H).
구현예 61. (R)-3-(2-((2-아자스피로[3.3]헵탄-5-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르보니트릴 (화합물 61)
단계 1: tert-부틸 (R)-5-((4-(6-시아노-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
화합물 3-(2-(메틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르보니트릴 (230 mg, 0.32 mmol) 및 화합물 tert-부틸 (R)-5-아미노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (79 mg, 0.32 mmol)를 테트라하이드로푸란 (3 mL)에 용해하였고, 디이소프로필에틸아민 (524 μL, 3.17 mmol)을 20℃하에 첨가하였고, 생성된 반응 시스템을 1 시간 동안 20℃에서 교반하였고; 농축을 실시하였고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-30 % 구배의 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제시켜 황색 고체 화합물 tert-부틸 (R)-5-((4-(6-시아노-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (140 mg, 0.22 mmol, 69% 수율)를 제공하였다. LCMS (ESI): [M-56+H]+ = 584.1;
단계 2: tert-부틸 (R)-5-((4-(6-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pct00183
화합물 tert-부틸 (R)-5-((4-(6-시아노-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (120 mg, 0.19 mmol)를 1,4-디옥산 (2 mL)에 용해하였고, 수성 수산화나트륨 용액 (4 M, 375 μL, 1.50 mmol)을 첨가하였고, 생성된 반응 시스템을 2 시간 동안 20℃에서 반응시켰다. 물 (2 mL)을 첨가하였고, 에틸 아세테이트 (3 mL * 3)를 추출에 사용하였고, 유기 상을 조합하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 농축시켜 미정제 생산물 tert-부틸 (R)-5-((4-(6-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (122 mg)를 제공하였다. LCMS (ESI): [M-100+H]+ = 400.1.
단계 3: (R)-3-(2-((2-아자스피로[3.3]헵탄-5-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르보니트릴
화합물 tert-부틸 (R)-5-((4-(6-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (122 mg, 0.17 mmol)를 트리플루오로에탄올 (2 mL)에 용해하였고, 테트라플루오로붕산 - 디에틸 에테르 부가물 (50% 함량, 111 mg, 0.34 mmol)을 0℃하에 첨가하였고, 생성된 반응 시스템을 1 시간 동안 20℃하에 교반하였다. 농축을 실시하였고, 잔류물을 분취 HPLC로 정제시켜 백색 고체 화합물 (R)-3-(2-((2-아자스피로[3.3]헵탄-5-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르보니트릴 (20.64 mg, 47 umol, 27% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 399.9;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.07 (m, 1H), 8.73 (m, 1H) 8.27 (m, 1H), 7.68 (br d, J = 8.28 Hz, 1H), 4.64-4.48 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.00 (br s, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.23-2.14 (m, 2H), 2.06-1.98 (m, 1H).
우리는 합성하기 위하여 화합물 61, 그리고 상응하는 아민과 반응된 중간체 7 (3-(2-(메틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르보니트릴)을 합성하기 위하여 동일한 방법을 사용하여 하기 화합물을 합성하였다:
구현예 62. 3-(2-((3,3-디메틸-1,4-옥사제판-6-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르보니트릴 (a 화합물 62)
화합물 62 (6.64 mg, 황색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 432.1;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.73 (m, 1H), 8.60 (br s, 1H), 8.21 (br s, 1H), 7.68 (br s, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 1.14 (m, 6H)
화합물 62를 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm * 30 mm, 10 μm); 이동상: 이산화탄소의 상 A; 0.1% 암모니아수/에탄올의 상 B; 상 B를 70%로 유지; 유속: 70 밀리리터/분)로 분리시켜 화합물 63 및 화합물 64를 제공하였다.
구현예 63. 화합물 62의 SFC 분해 후 피크 시간이 짧은 키랄 모노머 (화합물 63)
화합물 63 (7.24 mg, 황색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 432.1; SFC 분석 (컬럼: ChiralPak AD-3 (150 mm * 4.6 mm), 3 um; 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 4.5 분 안에 5%에서 40%로, 및 상 B를 5%로 1.5 분 동안 유지; 유속: 2.5 밀리리터/분): RT = 3.934 분, ee = 100%
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.73 (m, 1H), 8.60 (br s, 1H), 8.21 (br s, 1H), 7.68 (br s, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 1.14 (m, 6 H)
구현예 64. 화합물 62의 SFC 분해 후 피크 시간이 긴 키랄 모노머 (화합물 64)
화합물 64 (7.10 mg, 황색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 432.2; SFC 분석 (컬럼: ChiralPak AD-3 (150 mm * 4.6 mm), 3 um; 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 4.5 분 안에 5%에서 40%로, 및 상 B를 5%로 1.5 분 동안 유지; 유속: 2.5 밀리리터/분): RT = 4.355 분, ee = 99.33%.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.78 (m, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.21 (br s, 1H), 7.67 (br s, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 1.14 (m, 6H).
구현예 65. 3-(2-(((1S,3S)-3-아미노사이클로펜틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르보니트릴 (화합물 65)
화합물 65 (12.10 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 388.1;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.78 (m, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 7.67 (br s, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.72 (m, 1H).
구현예 66. 3-(2-((1S,3S)-3-(디메틸아미노)사이클로펜틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르보니트릴 (화합물 66)
화합물 66 (8.64 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 416.1;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.98-8.97 (m, 1H), 8.56 (br s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 7.67 (br s, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.61-2.56 (m, 6H), 2.31-2.29 (m, 2H), 2.01 (m, 2H) 1.77-1.74 (m, 2H).
구현예 67. (R)-N-(4-(6-((S)-3-메틸모르폴린)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-5-아민 (화합물 67)
단계 1: tert-부틸 (R)-5-((4-(6-((S)-3-메틸모르폴리닐)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
화합물 (S)-3-메틸-4-(3-(2-(메틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린 (2.3 g, 1.58 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (5 mL, 31.64 mmol)을 테트라하이드로푸란 (20 mL)에 용해하였고, 화합물 tert-부틸 (R)-5-아미노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (390 mg, 1.58 mmol)을 첨가하였고, 생성된 반응 시스템을 12 시간 동안 25℃하에 교반하였다. 반응 시스템을 농축시켜 테트라하이드로푸란을 스핀-제거하였고, 물 (20 mL)과 첨가하였고 에틸 아세테이트 (30 mL * 3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 여과물을 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-30% 구배가 있는 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제시켜 적갈색 고체 tert-부틸 (R)-5-((4-(6-((S)-3-메틸모르폴리닐)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (340 mg, 0.48 mmol, 30% 수율)를 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 714.2.
단계 2: tert-부틸 (R)-5-((4-(6-((S)-3-메틸모르폴리닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pct00192
수성 수산화나트륨 용액 (4 M, 953 uL, 3.81 mmol)을 1,4-디옥산 (14 mL) 중 화합물 tert-부틸 (R)-5-((4-(6-((S)-3-메틸모르폴리닐)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (340 mg, 0.48 mmol)에 첨가하였다. 생성된 반응 시스템을 0.5 시간 동안 100℃하에 교반하였다. 반응 시스템을 희석을 위하여 물 (5 mL)과 첨가하였고, 에틸 아세테이트 (10 mL * 3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 여과물을 농축시켜 미정제 화합물 tert-부틸 (R)-5-((4-(6-((S)-3-메틸모르폴리닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (310 mg)를 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 574.3.
단계 3: (R)-N-(4-(6-((S)-3-메틸모르폴린)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-5-아민
화합물 tert-부틸 (R)-5-((4-(6-((S)-3-메틸모르폴리닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (310 mg, 0.54 mmol)를 트리플루오로에탄올 (6 mL)에 용해하였고, 테트라플루오로붕산 - 디에틸 에테르 부가물 (50% 함량, 2.63 g, 0.81 mmol)을 0℃하에 첨가하였고, 반응 시스템을 1 시간 동안 25℃하에 교반하였다. 반응 시스템을 희석 및 동결건조를 위하여 물 (10 mL)과 첨가하였고, 잔류물을 분취 HPLC로 정제시켜 황색 고체 (R)-N-(4-(6-((S)-3-메틸모르폴린)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-5-아민 (34 mg, 0.072 mmol, 13% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 474.2;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.77-8.36 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.21-3.85 (m, 4H), 3.82 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.72-3.36 (m, 3H), 3.26 (dt, J = 3.6, 12.6 Hz, 1H), 2.27 (s, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 2.08-1.88 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
우리는 화합물 67을 합성하기 위하여 동일한 방법을 사용하였고, 상응하는 아민과 반응하도록 원료로서 (S)-3-메틸-4-(3-(2-(메틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린을 사용하여 하기 화합물을 합성하였다:
구현예 68. (1S,3R)-N1-(4-(6-((S)-3-메틸모르폴리닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)사이클로펜탄-1,3-디아민, 포르메이트 (화합물 68)
화합물 68 (15.10 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 462.2;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.54 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 6.74 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.83 (m, 3H), 3.66 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.65(m, 1H), 1.23(m, 3H).
구현예 76. 3-(2-((3,3-디메틸-1,4-옥사제판-6-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-7-(디메틸포스포릴)-1H-인돌-6-카르보니트릴 (화합물 76)
단계 1: tert-부틸 6-((4-(7-브로모-6-시아노-1H-인돌-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3,3-디메틸-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
화합물 7-브로모-3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-카르보니트릴 (160 mg, 0.40 mmol) 및 화합물 tert-부틸 6-아미노-3,3-디메틸-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (107 mg, 0.44 mmol)를 1-메틸-2-피롤리돈 (4 mL)에 용해하였고, 디이소프로필에틸아민 (493 μL, 2.99 mmol)을 25℃하에 첨가하였다. 온도를 130℃로 상승시키고, 반응을 3 시간 동안 이 온도하에 실행하였다. 반응 시스템을 실온으로 냉각하였고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (C18, 0-40% 구배가 있는 아세토니트릴/물)로 정제시켜 백색 고체 화합물 tert-부틸 6-((4-(7-브로모-6-시아노-1H-인돌-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3,3-디메틸-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (120 mg, 0.20 mmol, 50% 수율)를 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 609.2.
단계 2: tert-부틸 6-((4-(6-시아노-7-(디메틸포스포릴)-1H-인돌-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3,3-디메틸-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
Figure pct00197
화합물 tert-부틸 6-((4-(7-브로모-6-시아노-1H-인돌-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3,3-디메틸-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.21 mmol) 및 디메틸포스핀 옥시드 (15 mg, 0.20 mmol)를 1,4-디옥산 (2 mL)에 용해하였고; 질소 보호하에, 트리에틸아민 (68 μL, 0.49 mmol) 및 메탄술포나토[9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐][2-아미노-1,1-비페닐]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (16 mg, 16.00 umol)을 25℃하에 첨가하였다. 반응 시스템을 2 시간 동안 100℃하에 교반하였다. 실온으로의 냉각을 실시하였고, 농축을 실시하였고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (C18, 0-95% 구배가 있는 아세토니트릴/물)로 정제시켜 황색 고체 화합물 tert-부틸 6-((4-(6-시아노-7-(디메틸포스포릴)-1H-인돌-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3,3-디메틸-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (58 mg, 86 umol, 41% 수율)를 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 607.3;
단계 3: 3-(2-((3,3-디메틸-1,4-옥사제판-6-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-7-(디메틸포스포릴)-1H-인돌-6-카르보니트릴
화합물 tert-부틸 6-((4-(6-시아노-7-(디메틸포스포릴)-1H-인돌-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3,3-디메틸-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (110 mg, 0.18 mmol)를 디클로로메탄 (2 mL)에 용해하였고, 트리플루오로아세트산 (135 μL, 1.81 mmol)을 0℃하에 적가식 첨가하였다. 반응 시스템을 1 시간 동안 0℃하에 교반하였다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제시켜 백색 고체 3-(2-((3,3-디메틸-1,4-옥사제판-6-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-7-(디메틸포스포릴)-1H-인돌-6-카르보니트릴 (2.16 mg, 4 umol, 2.2% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 507.1.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.46-8.81 (m, 2H), 8.19 (br s, 1H), 7.68 (br s, 1H), 4.48 (br s, 1H), 4.09 (br s, 1H), 3.76 (br s, 1H), 3.61 (br s, 2H), 3.08-3.29 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.21 (br s, 6H).
구현예 77. (R)-3-(2-((2-아자스피로[3.3]헵탄-5-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-7-(디메틸포스포릴)-1H-인돌-6-카르보니트릴 (화합물 77)
단계 1: tert-부틸 (R)-5-((4-(7-브로모-6-시아노-1H-인돌-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
화합물 7-브로모-3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-카르보니트릴 (200 mg, 0.50 mmol) 및 화합물 tert-부틸 (R)-5-아미노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (136 mg, 0.55 mmol)를 1-메틸-2-피롤리돈 (8 mL)에 용해하였고, 디이소프로필에틸아민 (610 uL, 3.74 mmol)을 25℃하에 첨가하였다. 반응 시스템을 3 시간 동안 130℃하에 반응시켰다. 실온으로의 냉각을 실시하였고, 여과를 실시하였고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (C18, 0-40% 구배가 있는 아세토니트릴/물)로 정제시켜 백색 고체 화합물 tert-부틸 (R)-5-((4-(7-브로모-6-시아노-1H-인돌-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (270 mg, 0.47 mmol, 93% 수율)를 제공하였다. LCMS (ESI): [M-56+H]+ = 520.0.
단계 2: tert-부틸 (R)-5-((4-(6-시아노-7-(디메틸포스포릴)-1H-인돌-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pct00201
화합물 tert-부틸 (R)-5-((4-(7-브로모-6-시아노-1H-인돌-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (270 mg, 0.47 mmol) 및 화합물 디메틸포스핀 옥시드 (44 mg, 0.56 mmol)를 1,4-디옥산 (2.5 mL)에 용해하였고, 질소 보호하에, 트리에틸아민 (195 μL, 1.40 mmol) 및 메탄술포나토[9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐][2-아미노-1,1-비페닐]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (44 mg, 47 umol)을 25℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 시스템을 4 시간 동안 100℃하에 반응시켰다. 실온으로의 냉각을 실시하였고, 물 (2 mL)을 첨가하고, 추출을 에틸 아세테이트 (3 mL * 3)로 실시한다. 유기 상을 조합하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰고, 농축하였고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-30% 구배가 있는 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제시켜 황색 고체 화합물 tert-부틸 (R)-5-( (4-(6-시아노-7-(디메틸포스포릴)-1H-인돌-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (50 mg, 87 umol, 18% 수율)를 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 575.3.
단계 3: (R)-3-(2-((2-아자스피로[3.3]헵탄-5-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-7-(디메틸포스포릴)-1H-인돌-6-카르보니트릴
화합물 tert-부틸 (R)-5-((4-(6-시아노-7-(디메틸포스포릴)-1H-인돌-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (50 mg, 0.09 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL)에 용해하였고, 트리플루오로아세트산 (129 μL, 1.74 mmol)을 20℃하에 첨가하였고, 생성된 반응 시스템을 16 시간 동안 20℃에서 반응시켰다. 반응 용액을 농축하였고, 생성된 잔류물을 분취 HPLC로 정제시켜 표제 황색 고체 화합물 (R)-3-(2-((2-아자스피로[3.3]헵탄-5-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-7-(디메틸포스포릴)-1H-인돌-6-카르보니트릴 (2.58 mg, 3 umol, 3.4% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 475.2.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.52-8.91 (m, 2H) 8.08-8.33 (m, 1H) 7.69 (br s, 1H) 4.62 (br s, 4H) 4.25 (br d, J = 10.8 Hz, 1H) 3.65-4.08 (m, 2H) 2.30 (br s, 1H) 2.15 (d, J = 13.8 Hz, 6H) 1.97-2.08 (m, 2H) 1.62 (br s, 1H).
화합물 77을 합성하기 위하여 동일한 방법을 사용함으로써, 하기 화합물을 합성하였다:
구현예 78. 3-(2-(((1S,3S)-3-아미노사이클로펜틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-7-(디메틸포스포릴)-1H-인돌-6-카르보니트릴, 포르메이트 (화합물 78)
화합물 78 (18.30 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 463.2.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.74-8.55 (m, 3H), 8.20 (br s, 1H), 7.66 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 2.36 (m, 2H), 2.23-2.13 (m, 8H), 1.83-1.70 (m, 2H).
구현예 79. (S)-7-(디메틸포스포릴)-3-(2-((1-하이드록시-프로판-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-카르보니트릴 (화합물 79)
화합물 79 (41.44 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 438.1.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.74-8.50 (m, 2H), 8.17 (br s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 4.28 (br s, 1H), 3.63 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
구현예 80. (R)-(3-(2-(2-아자스피로[3.3]헵탄-5-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 80)
단계 1: tert-부틸 (R)-5-((4-(7-(디메틸포스포릴)-1H-인돌-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pct00206
화합물 (3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (168 mg, 0.45 mmol) 및 화합물 tert-부틸 (R)-5-아미노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (123 mg, 0.49 mmol)를 1,4-디옥산 (100 uL)에 용해하였고, 디이소프로필에틸렌디아민 (446 uL, 2.70 mmol)을 25℃하에 첨가하였다. 반응 시스템을 100℃로 가열하였고 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 완료하도록 LCMS로 검출하였고, 반응 시스템을 실온으로 냉각시켰고 농축시켜 황색 유성 액체인, 미정제 화합물 tert-부틸 (R)-5-((4-(7-(디메틸포스포릴)-1H-인돌-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (150 mg)를 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 450.0.
단계 2: (R)-(3-(2-((2-아자스피로[3.3]헵탄-5-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드
화합물 tert-부틸 (R)-5-((4-(7-(디메틸포스포릴)-1H-인돌-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.36 mmol)를 트리플루오로에탄올 (2 mL)에 용해하였고, 테트라플루오로붕산 - 디에틸 에테르 부가물 (50% 함량, 236 mg, 0.73 mmol)을 0℃하에 첨가하였고, 빙-염 바스를 제거하였고, 반응 용액을 1 시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 용액을 동결건조시켜 미정제 생산물을 제공하였고, 미정제 생산물을 분취 HPLC로 정제시켜 황색 고체인, 표제 화합물 (R)-(3-(2-((2-아자스피로[3.3]헵탄-5-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (67.85 mg, 0.15 mmol, 39% 수율)를 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 450.1.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.48-8.75 (m, 2H), 7.98 (br s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.35 (br t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.54 (br s, 1H), 3.90-4.35 (m, 2H), 3.39-3.80 (m, 2H), 2.00-2.34 (m, 3H), 1.93 (m, 7H).
화합물 80을 합성하기 위하여 동일한 방법을 사용함으로써, 3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드를 상응하는 아미노 화합물과 반응시켜 하기 화합물을 합성하였다:
구현예 81. (3-(2-((1S,3S)-3-아미노사이클로펜틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 81)
화합물 81 (4.52 mg, 황색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 438.2.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.57 (m, 2H), 8.06 (br s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 2.36 (m, 2H), 2.33-2.19 (m, 2 H), 1.95 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.83-1.71 (m, 2H).
구현예 82. (S)-(3-(2-((1-하이드록시프로필-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 82)
화합물 82 (11.12 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 413.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.56 (br s, 1H), 8.67-8.55 (m, 2H), 7.91 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 1.80 (s, 6H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
구현예 83. 3-(2-(((1S,3S)-3-하이드록시사이클로펜틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 83)
화합물 83 (13.02 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 439.1.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.67-8.51 (m, 2H), 7.97 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.65 (m, 2H).
구현예 84. (3-(2-((1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 84)
화합물 84 (23.12 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 421.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.64 (br s, 1H), 11.64 (br s, 1H), 10.12 (br s, 1H), 8.80-8.00 (m, 2H), 7.97-7.60 (m, 3H), 7.57 (m, 1H), 7.37-7.27 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.87 (s, 3H).
구현예 85. (3-(2-((1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 85)
화합물 85 (25.21 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 427.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.51 (br s, 1H), 8.59-7.70 (m, 3H), 7.49 (m, 1H), 7.26 (m, 1 H), 7.18 (br s, 1H), 4.93 (br s, 1 H), 3.56 (br s, 2 H), 1.83 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.37 (br s, 6H).
구현예 86. (S)-(3-(2-((2-플루오로-3-하이드록시프로필)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 86)
화합물 86 (25.21 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 431.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.56 (br s, 1H), 8.65-8.58 (m, 2H), 8.14-8.05 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.50 (m, 1 H), 7.27 (br s, 1H), 5.04 (br s, 1H), 4.77 (m, 1 H), 3.80-3.40 (m, 4H), 1.83 (s, 3H), 1.80 (s, 3H)
구현예 87. (3-(2-((3S,4R)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 87)
화합물 87 (23.90 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 441.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.56 (br s, 1H), 8.70-8.38 (m, 2H), 8.13 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.35-4.25 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.80 (s, 3H).
구현예 88. (S)-(3-(2-((1-하이드록시부탄-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 88)
화합물 88 (27.13 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 427.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.53 (br s, 1H), 8.65-8.40 (m, 2H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.59-7.46 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 4.72 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.02 (m, 1 H), 3.50-3.30 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 0.91 (m, 3H).
구현예 89. (3-(2-((3-하이드록시프로필)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 89)
화합물 89 (21.97 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 413.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.56 (br s, 1H), 8.61-8.48 (m, 2H), 7.93-7.85 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 4.50 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.53-3.30 (m, 4H), 1.83 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.75 (m, 2H)
구현예 90. (3-(2-((1-하이드록시사이클로부틸)메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 90)
화합물 90 (26.17 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 439.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.54 (br s, 1H), 8.68-8.45 (m, 2H), 7.95-7.89 (m, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 3.63-3.57 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.48 (m, 1H).
화합물 80을 합성하기 위하여 동일한 방법을 사용함으로써, 3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드를 3,3-디메틸-1,4-옥사진-6-아민과 반응시켜 라세믹 화합물 (3-(2-((3,3-디메틸-1,4-옥사진-6-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드를 합성하였고, 화합물을 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm * 30 mm, 10 um); 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.1% 암모니아수/메탄올의 상 B; 상 B를 65%로 유지; 유속: 70 밀리리터/분)로 분리시켜 화합물 91 및 화합물 92를 제공하였다.
구현예 91. (3-(2-((3,3-디메틸-1,4-옥사제판-6-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드의 SFC 분해 후 피크 시간이 짧은 키랄 모노머 (화합물 91)
화합물 91 (19.72 mg, 황색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 482.2; SFC 분석 (컬럼: Cellulose-2 (100 mm * 4.6 mm, 3 um); 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 4 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 2.5 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 1.5 분 동안 유지; 유속: 2.8 밀리리터/분): RT = 3.788 분, ee = 93.88%.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.62-8.40 (m, 2H), 7.97 (br s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.83-3.57 (m, 3H), 3.40 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.36 (m, 6H).
구현예 92. (3-(2-((3,3-디메틸-1,4-옥사제판-6-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드의 SFC 분해 후 피크 시간이 긴 키랄 모노머 (화합물 92)
화합물 92 (22.30 mg, 황색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 482.2; SFC 분석 (컬럼: Cellulose-2 (100 mm * 4.6 mm, 3 um); 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 2 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 2.5 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 1.5 분 동안 유지; 유속: 2.8 밀리리터/분): RT =4.110 분, ee = 99.32%.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.62-8.40 (m, 2H), 7.97 (br s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.83-3.57 (m, 3H), 3.40 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.36 (m, 6H).
구현예 93. (R)-(3-(2-((1-하이드록시프로필-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 93)
화합물 93 (21.22 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 413.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.52 (br s, 1H), 8.67-8.55 (m, 2H), 7.92 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
구현예 94. (3-(2-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 94)
화합물 94 (27.21 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 425.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.58 (br s, 1H), 8.70-8.50 (m, 2H), 8.26-8.13 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 4.79-4.69 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 0.81 (m, 4H).
구현예 95. (3-(2-((2-하이드록시-2-메틸프로필)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 95)
화합물 95 (21.40 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 427.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.56 (br s, 1H), 8.67-8.47 (m, 2H), 7.95-7.89 (m, 1H), 7.68-7.61 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 4.62-4.57 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.15 (s, 6H).
구현예 96. (3-(2-((3,3-디플루오로-1-(하이드록시메틸)사이클로부틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 96)
화합물 96 (26.10 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 475.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.56 (m, 1H), 8.71-7.83 (m, 4H), 7.50 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 3.70 (br s, 2H), 2.89 (m, 4H), 1.83 (s, 3H), 1.80 (s, 3H).
구현예 97. (3-(2-((2-하이드록시에틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 97)
화합물 97 (31.10 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 399.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.54 (br s, 1H), 8.65-8.40 (m, 2H), 7.95-7.75 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.27 (m, 1 H), 4.79 (m, 1 H), 3.58 (m, 2H), 3.51-3.30 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.80 (s, 3H).
화합물 80을 합성하기 위하여 동일한 방법을 사용함으로써, 3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드를 tert-부틸 7-아미노-2-아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트와 반응시켜 탈보호 후 라세믹 화합물 (3-(2-((2-아자스피로[4.4]논-7-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드를 제공하였고, 화합물을 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm * 30 mm, 10 um); 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.1% 암모니아수/에탄올의 상 B; 상 B를 45%로 유지; 유속: 80 밀리리터/분)로 분리시켜 표적 화합물 98, 표적 화합물 99, 및 표적 화합물 100을 제공하였다.
구현예 98. 화합물 (3-(2-(((5R,7S)-2-아자스피로[4.4]논-7-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 및 화합물 (3-(2-(((5S,7R)-2-아자스피로[4.4]논-7-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드의 SFC 분해 후 제1 피크 시간 및 제2 피크 시간을 가진 화합물의 혼합물 (1:1) (혼합된 화합물 98)
혼합된 화합물 98 (3.10 mg, 황색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 478.2; 크로마토그래픽 컬럼: DAICEL CHIRALPAK IG, 250 mm x 30 mm, 10 μm; 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/이소프로판올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 2 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 1.2 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 0.8 분 동안 유지, 유속: 4 mL/분; RT = 0.887분, 1.00 분, 2개의 e.e 값들의 합계는 90%임.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.58-8.52 (m, 2H), 7.95 (br s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.93-1.70 (m, 12H).
구현예 99. (3-(2-(((5R,7R)-2-아자스피로[4.4]논-7-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 99)
화합물 99 (10.10 mg, 황색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 478.2;
SFC 분석 (컬럼: Chiralpak IG-3 (250 mm * 30 mm, 10 um); 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/이소프로판올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 2 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 1.2 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 0.8 분 동안 유지; 유속: 4 밀리리터/분): RT =1.979 분, ee = 100%.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.61-8.56 (m, 2H), 7.97 (br s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.96-1.70 (m, 12H).
구현예 100. (3-(2-(((5S,7S)-2-아자스피로[4.4]논-7-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 화합물 (화합물 100)
화합물 100 (11.05 mg, 황색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 478.2;
SFC 분석 (컬럼: Chiralpak IG-3 (250 mm * 30 mm, 10 um); 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/이소프로판올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 2 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 1.2 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 0.8 분 동안 유지; 유속: 4 밀리리터/분): RT =2.643 분, ee = 100%.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.61-8.56 (m, 2H), 7.98 (br s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.96-1.70 (m, 12H).
구현예 101. (S)-N-(피페리딘-3-일)-4-(6-(피롤리딘-1-일)-1H-인돌-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (화합물 101, 특허 CN201780057760.8의 화합물 213)
특허 CN201780057760.8의 구현예 49에서의 것과 동일한 합성 방법에 따라, 우리는 특허 CN201780057760.8의 화합물 213 (116.75 mg, 밝은 황색 고체)을 합성하였다. LC-MS: [M+H]+ = 431.2.
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ ppm 8.35 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.65 (br s, 1H), 6.72 (br s, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.37-3.30 (m, 5H), 3.10 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.21-1.86 (m, 6H), 1.73-1.52 (m, 2H)
화합물 80을 합성하기 위하여 동일한 방법을 사용함으로써, 3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드를 상응하는 아미노 화합물과 반응시켜 하기 화합물을 합성하였다:
구현예 102. (3-(2-((2,2-디플루오로-3-하이드록시프로필)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 102)
화합물 102 (15.21 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 449.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.70-8.45 (m, 2H), 8.23-8.16 (m, 1H), 7.99-7.92 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.27 (br s, 1H), 5.57 (br s, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.69 (t, J = 13.6 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.80 (s, 3H)
구현예 103. (S)-(3-(5-클로로-2-((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 103)
화합물 103 (4.52 mg, 황색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 438.2.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.88 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.54-7.36 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 1.93 (br d, J = 13.5Hz, 6H), 1.32 (br d, J = 7.20Hz, 3H).
구현예 104. (S)-(3-(2-(((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-5-메톡시-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 104)
단계 1: 1-(2-아미노-3-브로모-5-메톡시페닐)-2-클로로에타논
2-브로모-4-메톡시아닐린 (3.30 g, 16.33 mmol)을 디클로로메탄 (120 mL)에 용해하였고, 2-클로로아세토니트릴 (2 mL, 31.03 mmol) 및 디클로로메탄 중 삼브롬화붕소의 용액 (1 M, 25 mL, 25.00 mmol)을 0℃에서 각각 적가식 첨가하였고; 그 다음, 사염화티탄 (3 mL, 24.50 mmol)을 0℃에서 적가식 첨가하였고, 온도를 72 시간 동안 반응을 위하여 40℃로 상승시켰다. 반응 용액을 염산 (2 M, 40 mL) 및 얼음의 혼합물에서 천천히 첨가하였고, 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 5로 조정하였고; 에틸 아세테이트 (150 mL * 3)를 3 회 동안 추출에 사용하였고, 유기 상을 농축시켜 미정제 생산물을 제공하였고; 미정제 생산물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% 구배가 있는 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제시켜 황색 고체인, 화합물 1-(2-아미노-3-브로모-5-메톡시페닐)-2-클로로에타논 (1.20 g, 4.24 mmol, 26% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 277.0
단계 2: 7-브로모-5-메톡시-1H-인돌
Figure pct00233
1-(2-아미노-3-브로모-5-메톡시페닐)-2-클로로에타논 (1.20 g, 4.31 mmol)을 디옥산 (54 mL) 및 물 (9 mL)에 용해하였고, 수소화붕소나트륨 (0.23 g, 6.03 mmol)을 첨가하였고, 온도를 16 시간 동안 반응을 위하여 100℃로 상승시켰다. 냉각 후, 염산 (0.1 M, 10 mL)을 반응 용액에 첨가하였고, 디클로로메탄 (20 mL * 3)을 3 회 동안 추출에 사용하였고, 유기 상을 조합하여 미정제 생산물을 제공하였고; 미정제 생산물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-40% 구배가 있는 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제시켜 황색 유성 화합물인, 화합물 7-브로모-5-메톡시-1H-인돌 (0.39 g, 1.72 mmol, 40% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 226.0;
단계 3: 7-브로모-3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-5-메톡시-1H-인돌
7-브로모-5-메톡시-1H-인돌 (320 mg, 1.42 mmol) 및 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (460 mg, 2.12 mmol)을 헥사플루오로이소프로판올 (3 mL)에 용해하였고, 트리플루오로메탄술폰산 (138 uL, 1.56 mmol)을 0℃에서 적가식 첨가하였고, 반응 용액을 16 시간 동안 60℃에서 반응시켰고; 3 밀리리터의 에틸 아세테이트를 비팅을 위하여 첨가하였고, 여과로 수득된 고체는 진공에서 건조시켜 황색 고체인, 미정제 생산물 화합물 7-브로모-3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-5-메톡시-1H-인돌 (270 mg)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 406.0.
단계 4: 7-브로모-5-메톡시-3-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌
7-브로모-3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-5-메톡시-1H-인돌 (260 mg, 0.64 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (358 mg, 3.20 mmol)를 트리플루오로에탄올 (3 mL)에 첨가하였고, 온도를 16 시간 동안 반응을 위하여 60℃로 상승시켰고; 반응 용액을 농축하였고, 잔류물을 물로 세정하였고 진공에서 건조시켜 백색 고체인, 미정제 화합물 7-브로모-5-메톡시-3-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌 (120 mg)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 470.0;
단계 5: (5-메톡시-3-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드
Figure pct00236
7-브로모-5-메톡시-3-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌 (100 mg, 0.21 mmol), 디메틸포스핀 옥시드 (0.03 g, 0.43 mmol) 및 트리에틸아민 (90 uL, 0.64 mmol)을 크실렌 (1 mL)에 용해하였고, 글러브 박스에서, 메탄술포나토[9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐][2-아미노-1,1-비페닐]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (20 mg, 0.02 mmol)을 반응 용액에서 첨가하였고; 온도를 16 시간 동안 반응을 위하여 140℃로 상승시켰다. 반응 용액을 농축시켜 미정제 화합물 (5-메톡시-3-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (150 mg)를 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 468.1;
단계 6: (S)-(3-(2-(((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-5-메톡시-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드
(5-메톡시-3-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (30% 순도, 100 mg, 64 umol) 및 (S)-2-(메틸아미노)프로판-1-올 (1 mL)을 반응 플라스크에서 첨가하였고, 온도를 4 시간 동안 반응을 위하여 100℃로 상승시켰다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제시켜 백색 고체인, 표제 화합물 (S)-(3-(2-(((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-5-메톡시-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (7 mg, 16 umol, 25% 수율)를 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 443.1.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.53 (br s, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.15 (dd, J = 2.4, 14.4 Hz, 1H), 4.53-4.19 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.71-3.61 (m, 2H), 1.96-1.89 (m, 6H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 80을 합성하기 위하여 동일한 방법을 사용함으로써, 3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드를 상응하는 아미노 화합물과 반응시켜 하기 화합물을 합성하였다:
구현예 105. (3-(2-((3-플루오로-1-(하이드록시메틸)사이클로부틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 105)
화합물 105 (6.45 mg, 적갈색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 457.1.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.57 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.92 (br s, 1H), 7.50 (dd, J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 7.7, 2.4 Hz, 1H), 5.39-4.93 (m, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.76 (s, 1H), 2.95-2.74 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 2H), 1.93 (d, J =13.3 Hz, 6H).
구현예 106. (S)-(3-(2-((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-6-메톡시-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 106)
단계 1: 1-(2-아미노-3-브로모-4-메톡시페닐)-2-클로로에탄-1-온
디클로로메탄 중 삼염화붕소의 용액 (1 M, 109 mL, 108.88 mmol)을 디클로로메탄 (60 mL) 중 2-브로모-3-메톡시아닐린 (20.00 g, 98.99 mmol)의 용액에 0℃에서 적가식 첨가하였고; 그 다음 클로로아세토니트릴 (8 mL, 118.78 mmol)을 0℃하에 적가식 첨가하였고, 삼염화알루미늄 (총 14.52 g, 108.89 mmol)을 3 회 첨가하였다. 반응 혼합물 시스템을 12 시간 동안 50℃에서 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였고, 염산 (1 M, 300 mL)을 천천히 첨가하였고, 백색 침전물이 나타났고, 그 후에 혼합물 시스템을 1 시간 동안 50℃에서 교반하였다. 여과를 실시하였고, 모액을 디클로로메탄 (200 mL * 3)으로 추출하였고, 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 스핀-건조하였다. 회색 고체인, 1-(2-아미노-3-브로모-4-메톡시페닐)-2-클로로에탄-1-온 (18.00 g, 64.63 mmol, 65% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 277.9.
단계 2: 7-브로모-6-메톡시-1H-인돌
Figure pct00241
수소화붕소나트륨 (총 2.44 g, 64.62 mmol)을 0℃하에 3 회 1,4-디옥산 (270 mL) 및 물 (27 mL) 중 1-(2-아미노-3-브로모-4-메톡시페닐)-2-클로로에탄-1-온 (18.00 g, 64.63 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응 혼합물 시스템을 12 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (100 mL * 3)를 추출에 사용하였고, 무수 황산나트륨을 건조에 사용하였고, 여과 및 스핀-건조를 실시하였다. 미정제 생산물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-50% 구배가 있는 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제시켜 백색 고체인, 7-브로모-6-메톡시-1H-인돌 (8.50 g, 37.59 mmol, 58% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 227.9.
단계 3: 7-브로모-3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-6-메톡시-1H-인돌
삼염화알루미늄 (총 7.52 g, 56.40 mmol)을 0℃하에 3 회 디클로로에탄 (85 mL) 중 7-브로모-6-메톡시-1H-인돌 (8.50 g, 37.59 mmol) 및 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (12.24 g, 56.40 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응 혼합물 시스템을 45 분 동안 60℃에서 교반하였다. 이것을 50 mL의 물에 0℃하에 첨가하였고, 디클로로메탄 (50 mL * 3)을 추출에 사용하였고, 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰고, 여과 및 스핀-건조를 실시하였다. 미정제 생산물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-50% 구배가 있는 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제시켜 백색 고체인, 7-브로모-3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-6-메톡시-1H-인돌 (5.20 g, 12.79 mmol, 34% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 405.9.
단계 4: 7-브로모-6-메톡시-3-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌
칼륨 tert-부톡시드 (0.82 g, 7.38 mmol)를 0℃하에 트리플루오로에탄올 (8 mL, 49.19 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (8 mL) 중 7-브로모-3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-6-메톡시-1H-인돌 (1.00 g, 2.46 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응 혼합물 시스템을 16 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 스핀-건조를 실시하였고, 미정제 생산물을 비팅 및 여과하기를 위하여 물 (2 mL)과 첨가하였고, 고체를 건조시켜 백색 고체인, 7-브로모-6-메톡시-3-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌 (1.00 g, 2.13 mmol, 86% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 470.0.
단계 5: (6-메톡시-3-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드
Figure pct00244
글러브 박스에서 질소 보호하에, 메탄술포나토[9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐][2-아미노-1,1-비페닐]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (110 mg, 0.11 mmol)을 크실렌 (10 mL) 중 7-브로모-6-메톡시-3-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌 (500 mg, 1.06 mmol), 디이소프로필에틸렌디아민 (526 uL, 3.19 mmol), 및 디메틸포스핀 옥시드 (163 mg, 2.13 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응 혼합물 시스템을 12 시간 동안 140℃에서 질소 하에 교반하였다. 스핀-건조를 실시하였고, 미정제 생산물을 비팅 및 여과하기를 위하여 에틸 아세테이트 (2 mL) 및 메틸 tert-부틸 에테르 (2 mL)와 첨가하였고, 건조를 실시하여 황색 고체인, 미정제 화합물 (6-메톡시-3-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (540 mg)를 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 468.2;
단계 6: (S)-(3-(2-(((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-6-메톡시-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드
(6-메톡시-3-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (100 mg, 0.21 mmol) 및 (S)-2-아미노프로판-1-올 (321 mg, 4.28 mmol)을 혼합하였고, 혼합물을 1 시간 동안 100℃하에 질소 하에 교반하였다. 정제를 분취 HPLC로 실시하여 표제 화합물 (S)-(3-(2-(((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-6-메톡시-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (47 mg, 0.11 mmol, 50% 수율)를 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 443.1.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.73-8.34 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.50-4.16 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.74-3.58 (m, 2H), 1.91 (d, J =14.1 Hz, 6H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H)
화합물 80을 합성하기 위하여 동일한 방법을 사용함으로써, 3-((2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드를 상응하는 아미노 화합물과 반응시켜 하기 화합물을 합성하였다:
구현예 107. (3-(2-((5-아자스피로[2.4]헵탄-1-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 107)
화합물 107 (150 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 450.0.
화합물 107을 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm * 30 mm, 10 um); 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.1% 암모니아수/에탄올의 상 B; 상 B를 35%로 유지; 유속: 70 밀리리터/분)로 분리시켜 광학적으로 순수한 표적 화합물: 피크 시간이 가장 짧은 키랄 모노머 (화합물 108); 피크 시간이 두번째 짧은 키랄 모노머 (화합물 109); 피크 시간이 세번째 짧은 키랄 모노머 (화합물 110); 및 피크 시간이 긴 키랄 모노머 (화합물 111)를 제공하였다.
구현예 108. 화합물 107의 SFC 분해 후 피크 시간이 가장 짧은 키랄 모노머 (화합물 108)
화합물 108 (14.17 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 450.0;
SFC 분석 (컬럼: ChiralPak IG-3 (100 mm * 4.6 mm, 3 um); 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 5.5 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 3 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 1.5 분 동안 유지; 유속: 2.5 밀리리터/분): RT =5.650 분, 키랄 순도 100%.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.72-8.51 (m, 2 H), 8.00 (s, 1 H), 7.51 (br d, J = 13.3 Hz, 1 H), 7.36 (br s, 1 H), 3.26-2.56 (m, 5 H), 1.93 (br d, J = 13.6 Hz, 6 H), 1.84-1.53 (m, 2 H), 1.34-1.18 (m, 1 H), 0.97 (br s, 1 H).
구현예 109. 화합물 107의 SFC 분해 후 피크 시간이 두번째 짧은 키랄 모노머 (화합물 109)
화합물 109 (24.22 mg, 황색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ =450.0;
SFC 분석 (컬럼: ChiralPak IG-3 (100 mm * 4.6 mm, 3 um); 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 5.5 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 3 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 1.5 분 동안 유지; 유속: 2.5 밀리리터/분): RT = 5.985 분, 키랄 순도 98.94%.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.75-8.54 (m, 2H), 8.05-7.95 (m, 1H), 7.60-7.46 (m, 1H), 7.35 (br s, 1H), 3.21-2.25 (m, 5H), 1.97-1.90 (m, 6H), 1.84 (m, 2H), 1.24 (m, 1H), 0.96-0.85 (m, 1H).
구현예 110. 화합물 107의 SFC 분해 후 피크 시간이 세번째 짧은 키랄 모노머 (화합물 110)
화합물 110 (38.84 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 450.0;
SFC 분석 (컬럼: ChiralPak IG-3 (100 mm * 4.6 mm, 3 um); 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 5.5 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 3 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 1.5 분 동안 유지; 유속: 2.5 밀리리터/분): RT = 6.307 분, 키랄 순도 98.53%.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.75-8.54 (m, 2H), 8.05-7.95 (m, 1H), 7.60-7.46 (m, 1H), 7.35 (br s, 1H), 3.21-2.25 (m, 5H), 1.97-1.75 (m, 7H), 1.31-1.24 (m, 2H), 0.91 (br d, J = 7.0 Hz, 1H).
구현예 111. 화합물 107의 SFC 분해 후 피크 시간이 긴 키랄 모노머 (화합물 111)
화합물 111 (16.52 mg, 백색 고체); LCMS (ESI): [M+H]+ = 499.9;
SFC 분석 (컬럼: ChiralPak IG-3 (100 mm * 4.6 mm, 3 um); 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 5.5 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 3 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 1.5 분 동안 유지; 유속: 2.5 밀리리터/분): RT = 6.843 분, 키랄 순도 98.85%.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.72-8.51 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.51 (br d, J = 13.3 Hz, 1H), 7.36 (br s, 1H), 3.26-2.56 (m, 5H), 1.93-1.75 (m, 7H), 1.34-1.18 (m, 2H), 0.97 (br s, 1H)
구현예 112. (S)-(3-(2-((2-하이드록시-1-(1-메틸사이클로프로필)에틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 112)
화합물 112 (11.57 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 452.9.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.65-8.46 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 13.5, 7.2 Hz, 1H), 7.41-7.27 (m, 1H), 4.03 (br s, 1H), 3.87 (br dd, J = 11.3, 4.0 Hz, 1H), 3.82-3.70 (m, 1H), 1.93 (d, J = 13.3 Hz, 6H), 1.16 (s, 3H), 0.70 (br s, 1H), 0.53 (br s, 1H), 0.41-0.16 (m, 2H).
구현예 113. (R)-(3-(2-((1-사이클로부틸-2-하이드록시에틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 113)
화합물 113 (63.08 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 452.9.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.55 (br s, 1H), 8.73-8.40 (m, 2H), 7.98-7.85 (m, 1H), 7.68-7.44 (m, 2H), 7.27 (br t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.62 (br s, 1H), 4.33-4.10 (m, 1H), 3.55-3.38 (m, 2H), 2.57 (br d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.03-1.66 (m, 12H).
구현예 114. (3-(2-((3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 114)
화합물 114 (8.57 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 441.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.65-11.47 (m, 1H), 8.78-8.36 (m, 3H), 8.13-7.76 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 7.2, 12.9 Hz, 1H), 7.28 (dt, J = 2.1, 7.6 Hz, 1H), 5.17 (br s, 1H), 4.66 (br d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.62-4.50 (m, 2H), 3.83 (br s, 2H), 1.82 (d, J = 13.6 Hz, 6H).
구현예 115 (S)-(3-(2-((1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 115)
화합물 115 (20.45 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 441.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.55 (br s, 1H), 8.71-8.38 (m, 2H), 7.92 (br d, J = 18.8 Hz, 1H), 7.61 (br dd, J = 4.5, 9.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.0, 12.8 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 4.62 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.01 (br dd, J = 7.5, 13.8 Hz, 1H), 3.62-3.49 (m, 2H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.82 (d, J = 13.6 Hz, 6H), 0.98-0.90 (m, 6H).
구현예 116. (3-(2-((1-(하이드록시메틸)사이클로펜틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 116)
화합물 116 (32.93 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 452.9.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.60-11.46 (m, 1H), 8.72-8.15 (m, 2H), 7.98-7.74 (m, 1H), 7.53-7.42 (m, 2H), 7.26 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.94-4.74 (m, 1H), 3.74-3.60 (m, 2H), 2.14-2.00 (m, 2H), 1.82 (d, J = 13.3 Hz, 10H), 1.56 (br s, 2H).
구현예 117. (3-(2-((3-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 117)
화합물 117 (2.46 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 454.9.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.57 (br s, 1H), 8.78-8.54 (m, 2H), 8.21-7.76 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 6.8, 13.1 Hz, 1H), 7.27 (dt, J = 2.3, 7.7 Hz, 1H), 5.04-4.94 (m, 1H), 3.98 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.88-3.67 (m, 5H), 2.31 (br d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.16-2.04 (m, 1H), 1.82 (d, J = 13.6 Hz, 6H).
화합물 117을 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm * 30 mm, 10 um); 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.1% 암모니아수/에탄올의 상 B; 상 B를 45%로 유지; 유속: 80 밀리리터/분)로 분리시켜 광학적으로 순수한 표적 화합물: 피크 시간이 짧은 키랄 모노머 (화합물 118) 및 피크 시간이 긴 키랄 모노머 (화합물 119)를 제공하였다
구현예 118. 화합물 117의 SFC 분해 후 피크 시간이 짧은 키랄 모노머 (화합물 118)
화합물 118 (10.80 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ =455.0.
SFC 분석 (컬럼: Chiralpak AD-3 (150 mm * 4.6 mm, 3 um); 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 5 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 2.5 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 2.5 분 동안 유지; 유속: 2.5 밀리리터/분): RT = 6.338 분, ee = 99.96%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.30 (br s, 1H), 8.94-8.48 (m, 2H), 8.08-7.79 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 7.1, 12.9 Hz, 1H), 7.41-7.21 (m, 1H), 5.06 (br s, 1H), 4.02 (br s, 1H), 3.93-3.70 (m, 5H), 2.36 (br d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.24-2.08 (m, 1H), 1.87 (d, J = 13.4 Hz, 6H).
구현예 119. 화합물 117의 SFC 분해 후 피크 시간이 긴 키랄 모노머 (화합물 119)
화합물 119 (9.84 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ =455.1.
SFC 분석 (컬럼: Chiralpak AD-3 (150 mm * 4.6 mm, 3 um); 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 5 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 2.5 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 2.5 분 동안 유지; 유속: 2.5 밀리리터/분): RT = 7.132 분, ee = 99.50%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.60-11.35 (m, 1H), 8.72-8.47 (m, 2H), 7.94-7.68 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 7.1, 12.8 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 2.2, 7.7 Hz, 1H), 4.95 (br s, 1H), 3.96-3.85 (m, 1H), 3.70 (br d, J = 17.9 Hz, 5H), 2.22 (br s, 1H), 2.10-1.96 (m, 1H), 1.75 (d, J = 13.5 Hz, 6H).
구현예 120. (3-(2-((3-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 120)
화합물 120 (37 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 455.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.40 (br s, 1H), 8.72-8.40 (m, 2H), 8.05-7.74 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 6.8, 13.1 Hz, 1H), 7.27 (br t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.87-3.72 (m, 2H), 3.71-3.61 (m, 3H), 3.51 (br dd, J = 4.5, 8.8 Hz, 1H), 2.04-1.91 (m, 1H), 1.82 (d, J = 13.6 Hz, 7H).
화합물 120을 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm * 30 mm, 10 um); 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.1% 암모니아수/에탄올의 상 B; 상 B를 40%로 유지; 유속: 80 밀리리터/분)로 분리시켜 광학적으로 순수한 표적 화합물: 피크 시간이 짧은 키랄 모노머 (화합물 121) 및 피크 시간이 긴 키랄 모노머 (화합물 122)를 제공하였다
구현예 121. 화합물 120의 SFC 분해 후 피크 시간이 짧은 키랄 모노머 (화합물 121)
화합물 121 (9.69 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ =455.1.
SFC 분석 (컬럼: Chiralpak AD-3 (50 mm * 4.6 mm, 3 um); 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/이소프로판올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 2 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 1.2 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 0.8 분 동안 유지; 유속: 4 밀리리터/분): RT = 1.798 분, ee = 99.16%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.57 (br s, 1H), 8.68-8.41 (m, 2H), 7.96 (br s, 1H), 7.99-7.78 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 6.7, 12.9 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.86-3.74 (m, 2H), 3.72-3.61 (m, 3H), 3.51 (br dd, J = 4.8, 9.0 Hz, 1H), 1.97 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 13.3 Hz, 7H).
구현예 122. 화합물 120의 SFC 분해 후 피크 시간이 긴 키랄 모노머 (화합물 122)
화합물 122 (11.69 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ =455.2.
SFC 분석 (컬럼: Chiralpak AD-3 (50 mm * 4.6 mm, 3 um); 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/이소프로판올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 2 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 1.2 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 0.8 분 동안 유지; 유속: 4 밀리리터/분): RT = 2.023 분, ee = 98.70%.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.56 (br s, 1H), 8.68-8.41 (m, 2H), 7.99-7.75 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 6.8, 13.1 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.86-3.74 (m, 2H), 3.71-3.62 (m, 3H), 3.51 (br dd, J = 4.8, 8.3 Hz, 1H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.82 (d, J = 13.3 Hz, 7H).
구현예 123. (3-(2-((3,3-디플루오로-2-하이드록시프로필)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 123)
화합물 123 (51 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 449.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.58 (br s, 1H), 8.72-8.42 (m, 2H), 8.03-7.88 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 7.2, 12.9 Hz, 1H), 7.33-7.21 (m, 1H), 6.16-5.77 (m, 2H), 4.05-3.92 (m, 1H), 3.73-3.58 (m, 1H), 3.54-3.40 (m, 1H), 1.82 (d, J = 13.6 Hz, 6H).
화합물 123을 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm * 30 mm, 10 um); 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.1% 암모니아수/에탄올의 상 B; 상 B를 35%로 유지; 유속: 70 밀리리터/분)로 분리시켜 광학적으로 순수한 표적 화합물: 피크 시간이 짧은 키랄 모노머 (화합물 124) 및 피크 시간이 긴 키랄 모노머 (화합물 125)를 제공하였다
구현예 124. 화합물 123의 SFC 분해 후 피크 시간이 짧은 키랄 모노머 (화합물 124)
화합물 124 (2.34 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 449.1.
SFC 분석 (컬럼: Chiralpak AD-3 (150 mm * 4.6 mm, 3 um); 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 5 분 안에 5%에서 40%로 및 그 다음 0.5 분 안에 40%에서 5%로, 및 그 다음 상 B를 5%로 1.5 분 동안 유지; 유속: 2.5 밀리리터/분): RT = 5.096 분, ee = 100%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.58 (br s, 1H), 8.72-8.42 (m, 2H), 8.03-7.88 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 7.2, 12.9 Hz, 1H), 7.33-7.21 (m, 1H), 6.16-5.77 (m, 2H), 4.05-3.92 (m, 1H), 3.73-3.58 (m, 1H), 3.54-3.40 (m, 1H), 1.82 (d, J = 13.6 Hz, 6H).
구현예 125. 화합물 123의 SFC 분해 후 피크 시간이 긴 키랄 모노머 (화합물 125)
화합물 125 (12.28 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 449.0.
SFC 분석 (컬럼: Chiralpak AD-3 (150 mm * 4.6 mm, 3 um); 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 5 분 안에 5%에서 40%로 및 그 다음 0.5 분 안에 40%에서 5%로, 및 그 다음 상 B를 5%로 1.5 분 동안 유지; 유속: 2.5 밀리리터/분): RT = 5.388 분, ee = 98.64%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.58 (br s, 1H), 8.73-8.38 (m, 2H), 8.04-7.85 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 7.1, 12.9 Hz, 1H), 7.36-7.14 (m, 1H), 6.17-5.74 (m, 2H), 3.98 (br s, 1H), 3.73-3.56 (m, 1H), 3.54-3.39 (m, 1H), 1.82 (d, J = 13.5 Hz, 6H).
구현예 126. (3-(2-(((3-하이드록시사이클로부틸)메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 126)
화합물 126 (40.84 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 439.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.57 (br s, 1H), 8.66-8.40 (m, 2H), 8.19-7.89 (m, 2H), 7.50 (br dd, J = 7.3, 12.8 Hz, 1H), 7.31-7.21 (m, 1H), 4.97 (br s, 1H), 3.91 (quin, J = 7.5 Hz, 1H), 3.49-3.42 (m, 2H), 2.36-2.23 (m, 2H), 2.04 (td, J = 7.6, 14.6 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 13.6 Hz, 6H), 1.56 (br d, J = 8.0 Hz, 2H).
구현예 127. (3-(2-(((트란스-3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 127)
화합물 127 (22.99 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 453.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.57 (br s, 1H), 8.65-8.41 (m, 2H), 8.04-7.89 (m, 2H), 7.50 (br dd, J = 7.4, 12.7 Hz, 1H), 7.31-7.18 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.52-3.40 (m, 2H), 2.68-2.53 (m, 1H), 2.16-2.00 (m, 2H), 1.82 (d, J = 13.6 Hz, 6H), 1.79-1.73 (m, 2H), 1.29-1.16 (m, 3H).
구현예 128. (3-(2-(((2S)-3-하이드록시부탄-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 128)
화합물 128 (103 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 427.2.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.54 (br s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 7.3, 13.6 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 2.4, 7.7 Hz, 1H), 4.25 (br s, 1H), 3.98-3.87 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.32-1.27 (m, 3H), 1.24 (dd, J = 3.6, 6.4 Hz, 3H).
화합물 128을 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AS (250 mm * 30 mm, 10 um); 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.1% 암모니아수/에탄올의 상 B; 상 B를 15%로 유지; 유속: 60 밀리리터/분)로 분리시켜 피크 시간이 짧은 키랄 모노머 (화합물 129) 및 피크 시간이 긴 키랄 모노머 (화합물 130)를 제공하였다
구현예 129. 화합물 128의 SFC 분해 후 피크 시간이 짧은 키랄 모노머 (화합물 129)
화합물 129 (36.61 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 427.2.
SFC 분석 (컬럼: Chiralpak AS-3 (100 mm * 4.6 mm, 3 um); 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 4 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 2.5 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 1.5 분 동안 유지; 유속: 2.8 밀리리터/분): RT = 2.177 분, de = 100%.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.53 (br s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 13.6, 7.3 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 7.7, 2.5 Hz, 1H), 4.30-4.09 (m, 1H), 3.94 (br s, 1H), 1.93 (d, J = 13.6 Hz, 6H), 1.26 (dd, J = 15.7, 6.7 Hz, 6H).
구현예 130. 화합물 128의 SFC 분해 후 피크 시간이 긴 키랄 모노머 (화합물 130)
화합물 130 (17.37 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 427.1.
SFC 분석 (컬럼: Chiralpak AS-3 (100 mm * 4.6 mm, 3 um); 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 4 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 2.5 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 1.5 분 동안 유지; 유속: 2.8 밀리리터/분): RT = 2.318 분, de = 87.76%.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.55 (br s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 7.7, 2.5 Hz, 1H), 4.34-4.12 (m, 1H), 3.93-3.84 (m, 1H), 1.93 (d, J = 13.3 Hz, 6H), 1.33-1.20 (m, 6H).
구현예 131. (3-(2-((시스-2-(아미노메틸)사이클로펜틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 131)
단계 1: 2-아미노사이클로펜탄-1-카르보니트릴
염산/메탄올 용액 (4 M, 10 mL)을 메탄올 (50 mL) 중 화합물 2-아미노사이클로펜트-1-엔-1-카르보니트릴 (8.60 g, 79.53 mmol)의 용액에 첨가하였고, 그 다음 나트륨 시아노보로하이드라이드 (10.46 g, 166.45 mmol)를 4 회 천천히 첨가하였다. 이 과정에서, 4 M 염산/메탄올 용액을 여러 회 첨가하여 반응 용액의 pH 값을 7 미만으로 유지하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 25℃하에 교반하였다. 그 다음, 반응 용액을 감압 하에서 스핀-건조시켰고, 수성 수산화나트륨 용액 (1 M, 200 mL)을 첨가하였고, 염화나트륨 (20.00 g)을 그 다음 첨가하였고; 반응 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL * 3)으로 추출하였고, 유기 상을 조합하였고 염산 (2 M, 50 mL * 3)으로 추출하였고, 염산의 수성 상을 조합하였고 빙조 냉각하에 수산화나트륨 수용액 (4 M)으로 알칼리성이도록 조정하였고, 그 다음 디클로로메탄 (100 mL * 4)을 추출에 사용하였고; 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰고, 감압 하에서 여과하였고, 스핀-건조시켜 무색 액체 화합물 2-아미노사이클로펜탄-1-카르보니트릴 (7.90 g, 71.82 mmol, 90% 수율)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.59-3.46 (m, 1H), 2.88-2.34 (m, 1H), 2.24-2.00 (m, 2H), 1.99-1.48 (m, 4H), 1.47-1.40 (m, 2H).
단계 2: 벤질 (2-시아노사이클로펜틸)카르바메이트
테트라하이드로푸란 (40 mL) 및 물 (40 mL) 중 화합물 2-아미노사이클로펜탄-1-카르보니트릴 (2.00 g, 18.16 mmol) 및 탄산나트륨 (3.76 g, 27.23 mmol)의 혼합된 용액을 빙조하에서 벤질 클로로포르메이트 (3.41 g, 19.97 mmol)에 적가식 첨가하였다. 혼합물을 12 시간 동안 25℃하에 교반하였고, 그 다음 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL * 3)로 추출하였고; 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰고, 흡인 여과에 적용하였고, 스핀-건조하였고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-50% 구배가 있는 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제시켜 무색 액체인, 화합물 벤질 (2-시아노사이클로펜틸)카르바메이트 (3.60 g, 14.75 mmol, 81% 수율)를 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 245.1.
단계 3: 벤질 (2-(아미노메틸)사이클로펜틸)카르바메이트
테트라하이드로푸란 (50 mL) 중 화합물 벤질 (2-시아노사이클로펜틸)카르바메이트 (3.60 g, 14.75 mmol)의 용액을 빙조하에 0℃에서 보란/테트라하이드로푸란 용액 (1 M, 29.47 mL, 29.47 mmol)에 적가식 첨가하였다. 혼합물을 12 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 스핀-건조시켜 무색 액체인, 미정제 화합물 벤질 (2-(아미노메틸)사이클로펜틸)카르바메이트 (3.90 g)를 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 249.1.
단계 4: 벤질 시스-2-((((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)사이클로펜틸)카르바메이트 및 벤질 트란스-2-((((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)사이클로펜틸)카르바메이트
테트라하이드로푸란 (40 mL) 중 화합물 벤질 (2-(아미노메틸)사이클로펜틸)카르바메이트 (3.90 g, 15.71 mmol) 및 트리에틸아민 (5 mL, 39.26 mmol)의 용액을 빙조하에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (4.11 g, 18.85 mmol)에 적가식 첨가하였다. 혼합물을 12 시간 동안 25℃하에 교반하였고, 그 다음 반응 혼합물을 물 (40 mL)과 첨가하였고 에틸 아세테이트 (40 mL * 3)로 추출하였고; 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰고, 흡인 여과에 적용하였고, 스핀-건조하였고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-30% 구배가 있는 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제시켜 2개의 에피머를 제공하였다. 2D NMR 식별을 통해서, 극성이 큰 화합물은 트란스이었다.
극성이 작고 먼저 제공하였던 화합물: 백색 고체인, 벤질 시스-2-((((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)사이클로펜틸)카르바메이트 (1.00 g, 2.87 mmol, 18% 수율). LCMS (ESI): [M-100+H]+ = 249.1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.41-7.30 (m, 5H), 5.46 (s, 1H), 5.21-5.01 (m, 2H), 4.74 (m, 1H), 4.20-4.04 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.11-1.50 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.27-1.11 (m, 1H).
극성이 크고 나중에 제공하였던 화합물: 백색 고체인, 벤질 트란스-2-((((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)사이클로펜틸)카르바메이트 (1.20 g, 3.44 mmol, 22% 수율). LCMS (ESI): [M-100+H]+ = 249.1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.47-7.29 (m, 5H), 5.37 (s, 1H), 5.22-4.98 (m, 2H), 4.76 (m, 1H), 3.80-3.57 (m, 1H), 3.29-2.96 (m, 2H), 2.11-1.98 (m, 1H), 1.91-1.77 (m, 2H), 1.69-1.58 (m, 2H), 1.52-1.38 (m, 10H), 1.37-1.26 (m, 1H).
단계 5: tert-부틸 시스-((2-아미노사이클로펜틸)메틸)카르바메이트
에틸 아세테이트 (25 mL) 중 화합물 벤질 시스-2-((((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)사이클로펜틸)카르바메이트 (0.25 g, 0.72 mmol)의 용액을 습식 팔라듐/탄소 (10% 함량, 0.10 g)에 첨가하였다. 혼합물을 15 psi 수소 풍선하에 12 시간 동안 25℃하에 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 여과하였고 스핀-건조시켜 무색 액체인, 화합물 tert-부틸 시스-((2-아미노사이클로펜틸)메틸)카르바메이트 (0.13 g, 0.61 mmol, 85% 수율)를 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 215.1.
단계 6: tert-부틸 ((시스-2-((4-(7-(디메틸포스포릴)-1H-인돌-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노) 사이클로펜틸)메틸)카르바메이트
Figure pct00276
화합물 tert-부틸 시스-((2-아미노사이클로펜틸)메틸)카르바메이트 (0.13 g, 0.61 mmol)를 1,4-디옥산 (3 mL) 중 화합물 (3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (0.21 g, 0.55 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.91 mL, 5.51 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 100℃하에 교반하였고; 그 다음, 반응 혼합물을 스핀-건조하였고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (C18, 0-60% 구배가 있는 아세토니트릴/물)로 정제시켜 백색 고체인, 화합물 tert-부틸 ((시스-2-((4-(7-(디메틸포스포릴)-1H-인돌-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)사이클로펜틸)메틸)카르바메이트 (0.23 g, 0.42 mmol, 76% 수율)를 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 552.2.
단계 7: (3-(2-((시스-2-(아미노메틸)사이클로펜틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드, 포르메이트
Figure pct00277
디클로로메탄 (1 mL) 중 화합물 tert-부틸 ((시스-2-((4-(7-(디메틸포스포릴)-1H-인돌-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)사이클로펜틸)메틸)카르바메이트 (35 mg, 0.06 mmol)의 용액을 0℃하에 염화수소/디옥산 용액 (4 M, 320 uL, 1.28 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 25℃하에 교반하였다. 반응 혼합물을 스핀-건조하였고, 잔류물을 분취 HPLC로 정제시켜 백색 고체인, 백색 고체 화합물 (3-(2-((시스-2-(아미노메틸)사이클로펜틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (포르메이트, 14 mg, 31 umol, 49% 수율)를 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 452.2.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.84-8.36 (m, 3H), 8.01 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.65-4.39 (m, 1H), 3.12-2.71 (m, 2H), 2.39-2.13 (m, 2H), 2.03 (s, 1H), 1.93 (d, J = 13.3 Hz, 8H), 1.85-1.72 (m, 1H), 1.61-1.44 (m, 1H).
구현예 132. (3-(2-((트란스-2-(아미노메틸)사이클로펜틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 132)
중간체 벤질 트란스-2-((((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)사이클로펜틸)카르바메이트를 시재료로서 사용하여 상기 단계 5, 6, 및 7에서의 것들과 동일한 방법에 의해 화합물 132를 제공하였다.
화합물 132 (포르메이트, 20 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 452.2.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.82-8.25 (m, 3H), 8.07-7.87 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.17-2.68 (m, 2H), 2.36-2.00 (m, 3H), 1.93 (m, 9H), 1.47 (s, 1H).
구현예 133. (3-(2-((시스-2-((디메틸아미노)메틸)사이클로펜틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 133)
단계 1: (3-(2-((시스-2-((디메틸아미노)메틸)사이클로펜틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드, 포르메이트
메탄올 (5 mL) 중 화합물 (3-(2-((시스-2-(아미노메틸)사이클로펜틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (130 mg, 0.29 mmol) 및 수성 포름알데하이드 용액 (37% 함량, 234 mg, 2.88 mmol)의 용액을 나트륨 시아노보로하이드라이드 (36 mg, 0.58 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 25℃하에 교반하였다. 반응 혼합물을 스핀-건조하였다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제시켜 황색 고체인, 화합물 (3-(2-((시스-2-((디메틸아미노)메틸)사이클로펜틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (포르메이트, 20 mg, 0.04 mmol, 14% 수율)를 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 480.3.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.66-7.31 (m, 2H), 4.47-4.34 (m, 1H), 2.90 (s, 4H), 2.59-2.16 (m, 2H), 2.08-1.91 (m, 12H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.50 (s, 1H).
구현예 134. (3-(2-((트란스-2-((디메틸아미노)메틸)사이클로펜틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드, 포르메이트 (화합물 134)
단계 1:
나트륨 시아노보로하이드라이드 (36 mg, 0.58 mmol)를 메탄올 (5 mL) 중 화합물 (3-(2-((트란스-2-(아미노메틸)사이클로펜틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (130 mg, 0.29 mmol) 및 수성 포름알데하이드 용액 (37% 함량, 234 mg, 2.88 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 25℃하에 교반하였다. 반응 혼합물을 스핀-건조하였다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제시켜 황색 고체인, 화합물 (3-(2-((트란스-2-((디메틸아미노)메틸)사이클로펜틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (포르메이트, 24 mg, 0.05 mmol, 17% 수율)를 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 480.4.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.75-8.24 (m, 3H), 8.14-7.83 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.12 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.20-2.95 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.49-2.03 (m, 6H), 2.01-1.77 (m, 10H), 1.42 (m, 1H)
(3-(2-((트란스-2-((디메틸아미노)메틸)사이클로펜틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 134)를 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm * 30 mm, 10 um); 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.1% 암모니아수/에탄올의 상 B; 상 B를 40%로 유지; 유속: 80 밀리리터/분)로 분리시켜 피크 시간이 짧은 키랄 모노머 화합물 135 및 피크 시간이 긴 키랄 모노머 화합물 136을 제공하였다.
구현예 135. 화합물 134의 SFC 분해 후 피크 시간이 짧은 키랄 모노머 (화합물 135)
화합물 135 (41.50 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 480.2.
SFC 분석 (컬럼: Chiralpak AD-3 (150 mm * 4.6 mm,3 um); 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 5 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 2.5 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 2.5 분 동안 유지; 유속: 2.5 밀리리터/분): RT = 4.512 분, ee = 100%
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.53 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 7.3, 13.6 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 2.5, 7.7 Hz, 1H), 4.26-3.99 (m, 1H), 2.53 (dd, J = 4.1, 12.2 Hz, 1H), 2.46-2.02 (m, 10H), 1.93 (d, J = 13.3 Hz, 6H), 1.84-1.51 (m, 3H), 1.42 (s, 1H)
구현예 136. 화합물 134의 키랄 분해 후 피크 시간이 긴 키랄 모노머 (화합물 136)
화합물 136 (36.26 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 480.3.
SFC 분석 (컬럼: Chiralpak AD-3 (150 mm * 4.6 mm, 3 um); 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 5 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 2.5 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 2.5 분 동안 유지; 유속: 2.5 밀리리터/분): RT =6.895 분, ee = 100%
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.74-8.31 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 7.3, 13.6 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 2.5, 7.8 Hz, 1H), 4.13 (br d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.49-2.01 (m, 10H), 1.93 (d, J = 13.3 Hz, 6H), 1.86-1.55 (m, 3H), 1.45-1.36 (m, 1H)
화합물 133의 합성 방법과 관련하여, 하기 화합물을 제조하였다:
구현예 137. (3-(2-(((1S,3S)-3-(디메틸아미노)사이클로펜틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드, 포르메이트 (화합물 137)
화합물 137 (52.92 mg, 회색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 466.0;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.56 (br d, J = 11.86 Hz, 3H), 7.96 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 13.45, 7.21 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 7.67, 2.38 Hz, 1H), 4.60 (br s, 1H), 3.62 (br s, 1H), 2.77 (br s, 5H), 2.42-2.26 (m, 2H), 2.25-2.11 (m, 2H), 1.93 (d, J = 13.45 Hz, 7H), 1.88-1.69 (m, 2H).
화합물 80의 합성 방법과 관련하여, 하기 화합물을 제조하였다:
구현예 138. (3-(2-((2-사이클로부틸-2-하이드록시에틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 138)
화합물 138 (50.31 mg, 회색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 453.1;
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.56 (br s, 1H), 8.68-8.41 (m, 2H), 7.92 (br d, J = 14.6 Hz, 1H), 7.83-7.64 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 7.2, 12.8 Hz, 1H),
7.26 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.77 (br d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.63 (br d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.50-3.39 (m, 1H), 3.20 (td, J = 6.5, 12.9 Hz, 1H), 2.42-2.27 (m, 1H), 2.00-1.60 (m, 12H).
화합물 138을 SFC (컬럼: DAICEL ChiralPak AD (250 * 30 mm, 10 um); 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.1% 암모니아수/에탄올의 상 B; 상 B를 45%로 유지; 유속: 60 밀리리터/분)로 분리시켜 표적 화합물: 피크 시간이 짧은 키랄 모노머 (화합물 139) 및 피크 시간이 긴 키랄 모노머 (화합물 140)를 제공하였다.
구현예 139. 화합물 138의 키랄 분해 후 피크 시간이 짧은 키랄 모노머 (화합물 139)
화합물 139 (25.31 mg, 백색 고체), LCMS (ESI): [M+H]+ = 453.1;
SFC 분석 (컬럼: Chiralpak AD-3 (150 * 4.6 mm, 3 um); 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 5.5 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 3 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 1.5 분 동안 유지; 유속: 2.5 밀리리터/분): RT = 6.809 분, ee = 100%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.56 (br s, 1H), 8.68-8.41 (m, 2H), 7.92 (br d, J = 14.6 Hz, 1H), 7.83-7.64 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 7.2, 12.8 Hz, 1H), 7.26 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.77 (br d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.63 (br d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.50-3.39 (m, 1H), 3.20 (td, J = 6.5, 12.9 Hz, 1H), 2.42-2.27 (m, 1H), 2.00-1.60 (m, 12H).
구현예 140. 화합물 138의 키랄 분해 후 피크 시간이 긴 키랄 모노머 (화합물 140)
화합물 140 (25.49 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 453.1;
SFC 분석 (컬럼: Chiralpak AD-3 (150 * 4.6 mm, 3 um); 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 5.5 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 3 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 1.5 분 동안 유지; 유속: 2.5 밀리리터/분): RT = 7.460 분, ee = 100%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.56 (br s, 1H), 8.74-8.38 (m, 2H), 7.93 (br d, J = 14.6 Hz, 1H), 7.83-7.62 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 7.2, 12.8 Hz, 1H), 7.26 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.77 (br d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.63 (br d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.51-3.40 (m, 1H), 3.27-3.13 (m, 1H), 2.44-2.28 (m, 1H), 1.99-1.63 (m, 12H).
화합물 80의 합성 방법과 관련하여, 하기 화합물을 제조하였다:
구현예 141. (3-(2-((((1S,2R)-2-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 141)
화합물 141 (3.12 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 439.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.54 (br s, 1H), 8.70-8.34 (m, 2H), 8.02-7.72 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 7.0, 13.3 Hz, 1H), 7.27 (br s, 1H), 4.69 (br s, 1H), 3.84-3.58 (m, 4H), 1.81 (d, J = 13.6 Hz, 6H), 1.30-1.00 (m, 2H), 0.67 (br s, 1H), 0.19 (br s, 1H).
화합물 80의 합성 방법과 관련하여, 하기 화합물을 제조하였다:
구현예 142. (3-(2-(((트란스-2-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 142)
화합물 142 (39.14 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 439.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.54 (br s, 1H), 8.66-8.40 (m, 2H), 8.07-7.86 (m, 1H), 8.07-7.86 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 7.1, 12.9 Hz, 1H), 7.32-7.18 (m, 1H), 4.52-4.40 (m, 1H), 3.30-3.19 (m, 4H), 1.82 (d, J = 13.5 Hz, 6H), 1.01-0.76 (m, 2H), 0.50-0.30 (m, 2H).
화합물 142를 SFC (컬럼: DAICEL ChiralPak AD (250 * 30 mm, 10 um); 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.1% 암모니아수/에탄올의 상 B; 상 B를 40%로 유지; 유속: 80 밀리리터/분)로 분리시켜 표적 화합물: 피크 시간이 짧은 키랄 모노머 (화합물 143) 및 피크 시간이 긴 키랄 모노머 (화합물 144)를 제공하였다.
구현예 143. 화합물 142의 키랄 분해 후 피크 시간이 짧은 키랄 모노머 (화합물 143)
화합물 143 (13.14 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ =439.1;
SFC 분석 (컬럼: ChiralPak AD-3 (150 Х 4.6 mm, 3 um); 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 5.5 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 3 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 1.5 분 동안 유지; 유속: 2.5 밀리리터/분): RT = 6.744 분, ee = 100%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.54 (br s, 1H), 8.66-8.40 (m, 2H), 8.07-7.86 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 7.1, 12.9 Hz, 1H), 7.32-7.18 (m, 1H), 4.52-4.40 (m, 1H), 3.30-3.19 (m, 4H), 1.82 (d, J = 13.5 Hz, 6H), 1.01-0.76 (m, 2H), 0.50-0.30 (m, 2H).
구현예 144. 화합물 142의 키랄 분해 후 피크 시간이 긴 키랄 모노머 (화합물 144)
화합물 144 (9.13 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ =439.1;
SFC 분석 (컬럼: ChiralPak AD-3 (150 Х 4.6 mm I.D., 3 um); 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 5.5 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 3 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 1.5 분 동안 유지; 유속: 2.5 밀리리터/분): RT = 7.642 분,ee = 100%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.56 (br s, 1H), 8.68-8.39 (m, 2H), 8.10-7.84 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 7.2, 12.9 Hz, 1H), 7.28 (br t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.47 (br d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.27 (br d, J = 5.3 Hz, 4H), 1.82 (d, J = 13.4 Hz, 6H), 1.07-0.81 (m, 2H), 0.49-0.29 (m, 2H).
화합물 80의 합성 방법과 관련하여, 하기 화합물을 제조하였다:
구현예 145. 디메틸(3-(2-((3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)포스핀 옥시드 (화합물 145)
화합물 145 (82.39 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ =467.3;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.57 (br s, 1H), 8.69-8.36 (m, 2H), 8.17-7.89 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 13.0, 7.0 Hz, 1H), 7.33-7.13 (m, 1H), 6.53 (br s, 1H), 4.28 (br s, 1H), 3.87-3.49 (m, 2H), 1.82 (d, J = 13.4 Hz, 6H).
화합물 145를 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm * 30 mm, 10 um); 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.1% 암모니아수/에탄올의 상 B; 상 B를 25%로 유지; 유속: 60 밀리리터/분)로 분리시켜 표적 화합물: 피크 시간이 짧은 키랄 모노머 (화합물 146) 및 피크 시간이 긴 키랄 모노머 (화합물 147)를 제공하였다.
구현예 146. 화합물 145의 키랄 분해 후 피크 시간이 짧은 키랄 모노머 (화합물 146)
화합물 146 (18.28 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 467.1;
SFC 분석 (컬럼: ChiralPak AD-3 (150 * 4.6 mm, 3 um); 이동상: 이산화탄소의 상 A; 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 4.5 분 안에 5%에서 40%로, 그 다음 상 B를 5%로 1.5 분 동안 유지; 유속: 2.5 밀리리터/분): RT = 4.114 분; ee = 100%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.58 (br s, 1H), 8.71-8.40 (m, 2H), 8.19 - 7.88 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 12.8, 7.0 Hz, 1H), 7.36-7.14 (m, 1H), 6.52 (br t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.40-4.16 (m, 1H), 3.82-3.67 (m, 1H), 3.58-3.47 (m, 1H), 1.82 (d, J = 13.5 Hz, 6H).
구현예 147. 화합물 145의 키랄 분해 후 피크 시간이 긴 키랄 모노머 (화합물 147)
화합물 147 (21.21 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 467.1;
SFC 분석 (컬럼: ChiralPak AD-3 (150 * 4.6 mm, 3 um); 이동상: 이산화탄소의 상 A; 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 4.5 분 안에 5%에서 40%로, 그 다음 상 B를 5%로 1.5 분 동안 유지; 유속: 2.5 밀리리터/분): RT = 4.316 분; ee = 99.20%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.58 (br s, 1H), 8.69-8.37 (m, 2H), 8.18-7.87 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 13.0, 7.0 Hz, 1H), 7.31-7.15 (m, 1H), 6.52 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.41-4.19 (m, 1H), 3.84-3.67 (m, 1H), 3.58-3.49 (m, 1H), 1.82 (d, J = 13.5 Hz, 6H).
화합물 80의 합성 방법과 관련하여, 하기 화합물을 제조하였다:
구현예 148. (3-(2-((3-하이드록시-2-메틸프로필)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 148)
화합물 148 (68 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 427.1;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.55 (br s, 1H), 8.63-8.46 (m, 2H), 7.92 (br s, 2H), 7.49 (dd, J = 12.9, 7.2 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 7.7, 2.3 Hz, 1H), 4.72-4.35 (m, 1H), 3.47-3.35 (m, 2H), 3.32-3.18 (m, 2H), 2.01-1.86 (m, 1H), 1.81 (d, J = 13.6 Hz, 6H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
화합물 148을 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm * 30 mm, 10 um); 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.1% 암모니아수/메탄올의 상 B; 상 B를 40%로 유지; 유속: 80 밀리리터/분)로 분리시켜 키랄 모노머 화합물: 피크 시간이 짧은 키랄 모노머 (화합물 149) 및 피크 시간이 긴 키랄 모노머 (화합물 150)를 제공하였다.
구현예 149. 화합물 148의 키랄 분해 후 피크 시간이 더 짧은 키랄 모노머 (화합물 149)
화합물 149 (27.33 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 427.1;
SFC 분석 (컬럼: Chiralpak IG-3 (100 mm * 4.6 mm * 3 um); 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/메탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 4 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 2.5 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 2.5 분 동안 유지; 유속: 2.8 밀리리터/분): RT = 4.156 분, ee = 100%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.55 (br s, 1H), 8.63-8.46 (m, 2H), 7.92 (br s, 2H), 7.49 (dd, J = 12.9, 7.2 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 7.7, 2.3 Hz, 1H), 4.72-4.35 (m, 1H), 3.47-3.35 (m, 2H), 3.32-3.18 (m, 2H), 2.01-1.86 (m, 1H), 1.81 (d, J = 13.6 Hz, 6H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
구현예 150. 화합물 148의 키랄 분해 후 피크 시간이 긴 키랄 모노머 (화합물 150)
화합물 150 (25.86 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ =427.1.
SFC 분석 (컬럼: Chiralpak IG-3 (100 mm * 4.6 mm * 3 um); 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/메탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 4 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 2.5 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 2.5 분 동안 유지; 유속: 2.8 밀리리터/분): RT = 4.543 분, ee = 99.7%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.29-11.87 (m, 1H), 8.64-8.46 (m, 2H), 7.91 (br s, 2H), 7.49 (dd, J = 12.9, 7.4 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 7.5, 2.3 Hz, 1H), 4.50 (dt, J = 13.9, 5.2 Hz, 1H), 3.45-3.35 (m, 2H), 3.32-3.19 (m, 2H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.81 (d, J = 13.6 Hz, 6H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
구현예 151. (3-(2-((1-하이드록시사이클로펜틸)메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1하이드로-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 151)
화합물 151 (32.12 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ =453.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.55 (br s, 1H), 8.73-8.39 (m, 2H), 7.91 (br d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.71-7.56 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 12.8, 6.8 Hz, 1H), 7.26 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.55 (br dd, J = 15.9, 5.9 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 13.3 Hz, 6H), 1.73-1.46 (m, 8H).
구현예 152. (3-(6-((1-하이드록시사이클로헵틸)메틸)아미노)-3-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1하이드로-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 152)
화합물 152 (74.47 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ =481.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.19 (br s, 1H), 8.67-8.39 (m, 2H), 7.89 (br d, J = 18.8 Hz, 1 H), 7.63-7.38 (m, 2H), 7.31-7.09 (m, 1H), 4.40 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 3.49-3.36 (m, 2H), 1.78 (d, J = 13.55 Hz, 6H), 1.63-1.24 (m, 12H).
구현예 153. (3-(2-(((1R,2R)-2-하이드록시사이클로부틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1하이드로-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 153)
화합물 153 (52.51 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ =425.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.54 (br s, 1H), 8.70-8.43 (m, 2H), 8.21 (br t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (br d, J = 18.8Hz, 1H), 7.50 (br dd, J = 12.6, 7.28 Hz, 1H), 7.37-7.21 (m, 1H), 5.32 (dd, J = 11.3, 7.0 Hz, 1H), 4.43-4.22 (m, 1H), 4.04 (quin, J = 7.5 Hz, 1H), 1.97 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 13.6 Hz, 6H), 1.50-1.28 (m, 2H).
구현예 154. (3-(2-(((1S,2S)-2-하이드록시사이클로부틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1하이드로-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 154)
화합물 154 (57.90 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 425.1;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.55 (br s, 1H), 8.75-8.43 (m, 2H), 8.21 (br t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.92 (br d, J = 18.8 Hz, 1H), 7.49 (br dd, J = 12.7, 7.2 Hz, 1H), 7.39-7.18 (m, 1H), 5.32 (dd, J = 11.3, 7.0 Hz, 1H), 4.42-4.21 (m, 1H), 4.04 (quin, J = 7.5 Hz, 1H), 1.91-2.05 (m, 2H), 1.81 (d, J = 13.6 Hz, 6H), 1.50-1.27 (m, 2H).
구현예 155. (3-(2-(((1S,2S)-2-하이드록시사이클로펜틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1하이드로-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 155)
화합물 155 (16.38 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ =439.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.52 (br s, 1H), 8.67-8.48 (m, 2H), 7.98-7.80 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 12.9, 6.9 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 7.6, 2.3 Hz, 1H), 4.79 (br d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.25-3.93 (m, 2H), 2.12-1.85 (m, 2H), 1.81 (d, J=13.5 Hz, 6H), 1.66 (br s, 2H), 1.57-1.43 (m, 2H).
구현예 156. (3-(2-((1R,2R)-2-하이드록시사이클로펜틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1하이드로-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 156)
화합물 156 (19.17 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ =439.1;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.54 (br s, 1H), 8.77-8.45 (m, 2H), 8.05-7.82 (m, 2H), 7.58-7.11 (m, 2H), 4.79 (br d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.29-3.92 (m, 2H), 2.13-1.86 (m, 2H), 1.81 (d, J = 13.6 Hz, 6H), 1.67 (br s, 2H), 1.58-1.44 (m, 2H)
구현예 157. (S)-(3-(5-플루오로-2-((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 157)
단계 1: 7-브로모-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-1H-인돌
2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘 (0.85 g, 5.10 mmol)을 헥사플루오로이소프로판올 (10 mL) 중 7-브로모-1H-인돌 (1.00 g, 5.10 mmol)의 용액에 첨가하였고, 그 다음 트리플루오로메탄술폰산 (540 uL, 5.91 mmol)을 0℃하에 적가식 첨가하였다. 16 시간 동안 60℃하에 교반하면서 반응을 진행하였다. 혼합물을 농축하였고 물로 비팅에 적용하여 황색 고체인, 7-브로모-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-1하이드로-인돌 (2.10 g, 4.85 mmol, 95% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 326.0.
단계 2: 7-브로모-3-(5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1H-인돌
테트라하이드로푸란 (20 mL) 및 칼륨 tert-부톡시드 (0.82 g, 7.35 mmol)를 트리플루오로에탄올 (20 mL) 중 7-브로모-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-1H-인돌 (1.00 g, 2.45 mmol)의 용액에 첨가하였고, 용액을 16 시간 동안 60℃하에 교반하였다. 반응을 물로 희석하였고 감압 하에서 농축시켜 트리플루오로에탄올 및 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 혼합물을 여과하였고, 고체를 진공에서 건조시켜 7-브로모-3-(5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1H-인돌 (0.86 g, 2.16 mmol, 88% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 392.0.
단계 3: (3-(5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드
Figure pct00308
트리에틸아민 (0.37 g, 3.65 mmol) 및 디메틸포스핀 옥시드 (0.19 g, 2.44 mmol)를 크실렌 (5 mL) 중 7-브로모-3-(5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1H-인돌 (0.50 g, 1.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 다음, 메탄술포나토(9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐)(2-아미노-1,1-비페닐)팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (60 mg, 0.06 mmol)을 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 140℃하에 교반하였다. 혼합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-18% 구배가 있는 메탄올/디클로로메탄)로 정제시켜 황색 고체인, (3-(5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (0.43 g, 0.94 mmol, 77% 수율)를 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 388.0.
단계 4: (S)-(3-(5-플루오로-2-((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드
(3-(5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (100 mg, 0.26 mmol) 및 (S)-2-아미노프로판-1-올 (500 uL)의 혼합물을 16 시간 동안 145℃하에 교반하였다. 혼합물을 분취 HPLC로 정제시켜 백색 고체 화합물 (16.40 mg, 47 umol, 18% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 363.1;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 6.5, 13.6 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 2.6, 7.7 Hz, 1H), 4.29-4.14 (m, 1H), 3.72 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 13.6 Hz, 6H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
구현예 158. (S)-(5-플루오로-3-(2-(((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 158)
단계 1: 7-브로모-3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-5-플루오로-1H-인돌
화합물 7-브로모-5-플루오로-1H-인돌 (250 mg, 1.17 mmol) 및 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (304 mg, 1.40 mmol)을 헥사플루오로이소프로판올 (6 mL)에 용해하였고, 트리플루오로메탄술폰산 (110 uL, 1.28 mmol)을 0℃하에 천천히 적가식 첨가하였다. 반응 시스템을 최대 60℃ 가온시켜 반응을 16 시간 동안 계속하였다. 실온으로의 냉각을 실시하였고, 에틸 아세테이트 (2 mL)를 반응 용액에 첨가하였고, 고체를 용액으로부터 침전시켰고, 고체를 여과하였고, 수집하였고, 건조시켜 황색 고체인, 미정제 화합물 7-브로모-3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-5-플루오로-1H-인돌 (380 mg)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+= 394.0.
단계 2: 7-브로모-5-플루오로-3-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌
화합물 7-브로모-3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-5-플루오로-1H-인돌 (350 mg, 0.89 mmol)을 트리플루오로에탄올 (8 mL)에 용해하였고, 칼륨 tert-부톡시드 (299 mg, 2.66 mmol)를 20℃하에 첨가하였고, 교반을 16 시간 동안 60℃에서 실시하였다. 실온으로의 냉각을 실시하였고, 반응 용액을 감압 하에서 농축하였고, 물 (4 mL)과 첨가하였고, 1 시간 동안 교반하였고, 고체를 용액으로부터 침전시켰고, 고체를 여과하였고, 수집하였고, 진공에서 건조시켜 백색 고체인, 미정제 화합물 7-브로모-5-플루오로-3-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌 (300 mg)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+= 458.0.
단계 3: (5-플루오로-3-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드
Figure pct00313
화합물 7-브로모-5-플루오로-3-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌 (270 mg, 0.59 mmol) 및 디메틸포스핀 옥시드 (68 mg, 0.88 mmol)를 크실렌 (5 mL)에 용해하였고, 질소 보호하에, 트리에틸아민 (410 uL, 2.95 mmol) 및 메탄술포나토(9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐)(2-아미노-1,1-비페닐)팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (31 mg, 30 umol)을 20℃하에 첨가하였다. 반응 시스템을 최대 140℃ 가온시켜 반응을 16 시간 동안 계속하였다. 실온으로의 냉각 및 농축을 실시하였고, 생성된 잔류물을 물 (3 mL)과 첨가하였고 에틸 아세테이트 (4 mL * 2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하였고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰고, 농축시켜 황색 고체인, 미정제 화합물 (5-플루오로-3-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (290 mg)를 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 456.1.
단계 4: (S)-(5-플루오로-3-(2-(((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드
Figure pct00314
화합물 (5-플루오로-3-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (290 mg, 0.64 mmol)를 L-아미노프로판올 (2 mL, 25.48 mmol)에 용해하였고, 반응 시스템을 2 시간 동안 반응을 위하여 최대 100℃ 가온하였다. 실온으로의 냉각을 실시하였고, 반응 용액을 감압 하에서 농축하였고, 잔류물을 분취 HPLC로 정제시켜 백색 고체인 (S)-(5-플루오로-3-(2-(((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (97.14 mg, 0.23 mmol, 35%)를 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+= 431.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.63 (br s, 1H), 8.56 (br d, J = 10.6 Hz, 1H), 8.52-8.14 (m, 1H), 8.07-7.95 (m, 1H), 7.88-7.61 (m, 1H), 7.54-7.38 (m, 1H), 4.77 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.14 (dt, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 3.58-3.37 (m, 2H), 1.84 (d, J = 13.6 Hz, 6H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
화합물 80의 합성 방법과 관련하여, 하기 화합물을 제조하였다:
구현예 159. (R)-(3-(2-((1-사이클로프로필-2-하이드록시에틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 159)
화합물 159 (35.44 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 439.1;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.53 (br s, 1H), 8.74-8.31 (m, 2H), 8.00-7.86 (m, 1H), 7.79-7.59 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 13.0, 7.3 Hz, 1H), 7.27 (br d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.7 (br s, 1H), 3.78 (br s, 1 H), 3.66-3.55 (m, 2H), 1.82 (d, J = 13.5 Hz, 6H), 1.04 (br s, 1H), 0.52-0.11 (m, 4H).
구현예 160. (3-(2-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 160)
화합물 160 (42.70 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 439.1;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.55 (br s, 1H), 8.67-8.40 (m, 2H), 8.01-7.73 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 7.7, 2.4 Hz, 1H), 4.59 (br d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.61-3.43 (m, 4H), 1.82 (d, J = 13.5 Hz, 6H), 0.59-0.25 (m, 4H).
구현예 161. (R)-(3-(2-((1-하이드록시-2-메틸부탄-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 161)
화합물 161 (4.26 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 441.3;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.53 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.71-7.72 (m, 2H), 7.50 (br dd, J = 12.8, 7.3 Hz, 1H), 7.32-7.21 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.87 (br s, 1H), 3.67 (br s, 1H), 3.48 (br s, 1H), 1.82 (br d, J = 13.3 Hz, 8H), 1.30 (br s, 3H), 0.82 (br t, J = 7.3 Hz, 3H).
구현예 162. (3-(2-((2-하이드록시-3-메틸부틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 162)
화합물 162 (3.30 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 441.1;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.55 (br s, 1H), 8.71-8.43 (m, 2H), 7.93 (br d, J = 13.1 Hz, 1 H), 7.82-7.64 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 7.25 (dt, J = 14.8, 7.3 Hz, 1H), 3.58-3.46 (m, 2H), 4.72 (br s, 1H), 3.30 (br d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 13.5 Hz, 6H), 1.69 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 0.96-0.84 (m, 6H).
구현예 163. (S)-(3-(2-((3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 163)
화합물 163 (64.21 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 441.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.54 (br s, 1H), 8.67-8.38 (m, 2H), 7.91 (br d, J = 17.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.1, 12.9 Hz, 1H), 7.39-7.22 (m, 2H), 4.49 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.24-4.08 (m, 1H), 1.82 (d, J = 13.5 Hz, 6H), 1.25-1.10 (m, 9H).
구현예 164. (3-(2-((1-하이드록시사이클로프로필)메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 164)
화합물 164 (32.77 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 425.1;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.54 (br s, 1H), 8.74-8.40 (m, 2H), 8.00-7.70 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 7.1, 12.9 Hz, 1H), 7.28 (dt, J = 1.9, 7.7 Hz, 1H), 5.47 (br d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.69-3.53 (m, 2H), 1.82 (d, J = 13.5 Hz, 6H), 0.58 (br d, J = 11.4 Hz, 4H).
구현예 165. (3-(2-(((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 165)
화합물 165 (35.29 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ =453.1;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.54 (br s, 1H), 8.74-8.45 (m, 2H), 7.93 (br s, 1H), 7.67 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (br dd, J = 7.1, 12.6 Hz, 1H), 7.26 (br s, 1H), 4.74 (br s, 1H), 3.93-3.54 (m, 2H), 1.96 (br s, 2H), 1.82 (br d, J = 13.4 Hz, 6H), 1.67 (br s, 2H), 1.25 (br s, 4H).
구현예 166. (3-(2-((4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 166)
화합물 166 (19.03 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 469.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.51 (br s, 1H), 8.80-7.67 (m, 3H), 7.58-7.16 (m, 3H), 4.83 (br s, 1H), 3.79-3.56 (m, 6H), 2.28 (br s, 2H), 1.82 (d, J = 13.4 Hz, 6H), 1.64 (br s, 2H).
구현예 167. (3-(2-((3R,4R)-4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-3-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 167)
화합물 167 (52.41 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 455.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.55 (br s, 1H), 8.74-8.40 (m, 2H), 8.01-7.87 (m, 1H), 7.74 (br dd, J = 7.9, 18.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.2, 13.0 Hz, 1H), 7.33-7.21 (m, 1H), 5.02 (br s, 1H), 4.02-3.79 (m, 3H), 3.68 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.36-3.28 (m, 1H), 3.10 (br t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.82 (d, J = 13.4 Hz, 6H), 1.59-1.42 (m, 1H).
구현예 168. (3-(2-((1-(하이드록시메틸)사이클로부틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 168)
화합물 168 (57.14 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 439.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.52 (br d, J = 16.3 Hz, 1H), 8.81-8.13 (m, 2H), 7.99-7.74 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 7.2, 12.9 Hz, 1H), 7.26 (br t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.87 (br s, 1H), 3.72 (br d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.40-2.06 (m, 4H), 1.82 (d, J = 13.4 Hz, 8H).
구현예 169. (S)-(3-(2-((1-사이클로헥실-2-하이드록시에틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 169)
화합물 169 (71.56 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 481.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.54 (br s, 1H), 8.75-8.36 (m, 2H), 8.00-7.83 (m, 1H), 7.65-7.43 (m, 2H), 7.34-7.17 (m, 1H), 4.63 (br s, 1H), 4.09-3.94 (m, 1H), 3.64-3.51 (m, 1H), 3.51-3.48 (m, 1H), 1.88-1.54 (m, 12H), 1.27-0.96 (m, 5H).
구현예 170. (R)-(3-(2-((1-하이드록시헥산-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 170)
화합물 170 (70.30 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 455.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.54 (br s, 1H), 8.70-8.37 (m, 2H), 8.00-7.83 (m, 1H), 7.67-7.43 (m, 2H), 7.26 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 4.74 (br s, 1H), 4.09 (br dd, J = 6.1, 14.4 Hz, 1H), 3.47 (br dd, J = 5.1, 10.4 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 13.5 Hz, 6H), 1.66 (br d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.56-1.44 (m, 1H), 1.42-1.20 (m, 4H), 0.86 (br d, J = 6.8 Hz, 3H).
구현예 171. (S)-디메틸(3-(2-((1,1,1-트리플루오로-3-하이드록시프로판-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)포스핀 옥시드 (화합물 171)
화합물 171 (18.89 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 467.1;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.70 (br s, 1H), 8.90-8.33 (m, 3H), 8.17-7.96 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 7.1, 12.9 Hz, 1H), 7.37 (br d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.34 (br s, 1H), 5.17-5.01 (m, 1H), 3.99-3.73 (m, 2H), 1.91 (d, J = 13.4 Hz, 6H).
구현예 172. (R)-(3-(2-((2-하이드록시프로필)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 172)
화합물 172 (57.27 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 413.1;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.53 (br s, 1H), 8.67-8.42 (m, 2H), 8.01-7.73 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 7.2, 12.9 Hz, 1H), 7.27 (dt, J = 2.3, 7.6 Hz, 1H), 4.84-4.70 (m, 1H), 3.88 (br d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.34 (br d, J = 2.0 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 13.4 Hz, 6H), 1.11 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
구현예 173. (S)-(3-(2-((2-하이드록시프로필)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 173)
화합물 173 (48.95 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 413.1;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.53 (br s, 1H), 8.67-8.39 (m, 2H), 7.98-7.73 (m, 2H), 7.50 (dd, J =7.3, 12.9 Hz, 1H), 7.27 (dt, J =2.1, 7.7 Hz, 1H), 4.85-4.76 (m, 1H), 3.88 (br d, J =5.8 Hz, 1H), 3.34 (br d, J =6.4 Hz, 2H), 1.82 (d, J =13.5 Hz, 6H), 1.11 (d, J =6.1 Hz, 3H)
구현예 174. (3-(2-((3-하이드록시비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 174)
화합물 174 (9.33 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 437.1;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.51 (br s, 1H), 8.71-8.47 (m, 2H), 8.39-8.05 (m, 1H), 7.99-7.71 (m, 1H), 7.50 (br dd, J =7.1, 12.6 Hz, 1H), 7.38-7.17 (m, 1H), 6.20 (br s, 1H), 2.13 (br d, J =19.3 Hz, 6H), 1.82 (br d, J =13.4 Hz, 6H)
구현예 175. (3-(2-((4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 175)
화합물 175 (48.79 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 469.1;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.54 (br s, 1H), 8.70-8.41 (m, 2H), 7.93 (br d, J=18.1 Hz, 1H), 7.77-7.60 (m, 1H), 7.50 (dd, J=7.1, 12.9 Hz, 1H), 7.28 (dt, J=2.1, 7.6 Hz, 1H), 4.70 (br d, J=13.0 Hz, 1H), 3.65-3.46 (m, 6H), 1.82 (d, J=13.4 Hz, 6H), 1.67-1.38 (m, 4H)
구현예 176. (R)-(3-(2-((1-하이드록시-3,3-디메틸부탄-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 (화합물 176)
화합물 176 (47.40 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 455.1;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.48-8.63 (m, 2H), 7.93 (br s, 1H), 7.49 (dd, J =13.55, 7.03 Hz, 1H), 7.32 (td, J =7.65, 2.51 Hz, 1H), 4.39-4.19 (m, 1H), 3.91 (dd, J =11.42, 3.39 Hz, 1H), 3.75-3.56 (m, 1H), 1.91 (d, J=13.55 Hz, 6H), 1.02 (s, 9H).
구현예 177. (S)-(3-(5-브로모-2-((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 177)
단계 1: (1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드
Figure pct00334
7-브로모-1H-인돌 (5.00 g, 25.50 mmol), [9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐][2-아미노-1,1-디페닐]팔라듐(II) 메실레이트 디클로로메틸 부가물 (2.60 g, 2.50 mmol), 디이소프로필에틸아민 (16.48 g, 127.52 mmol) 및 디메틸포스핀 옥시드 (3.98 g, 51.01 mmol)를 질소 보호하에 아니솔 (50 mL)에 첨가하였고, 그 다음 혼합물을 16 시간 동안 145℃하에 교반하였다. 반응 혼합물을 스핀-건조하였고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-25% 구배가 있는 테트라하이드로푸란/석유 에테르)로 정제시켜 백색 고체 화합물 (1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (80% 순도, 4.50 g, 23.30 mmol, 73% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 194.1.
단계 2: (3-(5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드
15℃하에, 트리플루오로메탄술폰산 (260 mg, 1.71 mmol)을 헥사플루오로이소프로판올 (3 mL) 중 (1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (300 mg, 1.55 mmol) 및 2,4-디클로로-5-브로모피리미딘 (530 mg, 2.33 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 16 시간 동안 60℃하에 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 비팅에 적용하여 황색 고체 (3-(5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (500 mg, 1.30 mmol, 84% 수율)를 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 386.0.
단계 3: (S)-(3-(5-브로모-2-((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드
상온하에, (S)-2-아미노-1-프로판올 (0.03 g, 0.39 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (230 uL, 1.30 mmol)을 디메틸 술폭시드 (1 mL) 중 (3-(5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (0.10 g, 0.26 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 100℃하에 교반하였다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제시켜 백색 고체인, (S)-(3-(5-브로모-2-((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (25.49 mg, 59 umol, 23% 수율)를 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+=425.1;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.55 (br s, 1H), 8.92-8.30 (m, 3H), 7.49 (dd, J = 6.6, 12.9 Hz, 1H), 7.27 (dt, J = 2.3, 7.7 Hz, 1H), 7.17-6.88 (m, 1H), 4.76 (br s, 1H), 4.03 (br s, 1H), 3.59-3.47 (m, 2H), 1.81(d, J = 13.5 Hz, 6H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
구현예 178. (S)-(3-(2-(((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 178)
단계 1: 7-브로모-3-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-인돌
25℃하에, 트리플루오로메탄술폰산 (0.84 g, 5.61 mmol)을 헥사플루오로이소프로판올 (10 mL) 중 7-브로모인돌 (1.00 g, 5.10 mmol) 및 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 (1.00 g, 6.12 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 16 시간 동안 60℃하에 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 비팅에 적용하였고 여과시켜 황색 고체인, 화합물 7-브로모-3-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-인돌 (1.80 g, 5.10 mmol, 98% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 322.0.
단계 2: 7-브로모-3-(5-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1H-인돌
0℃하에, 칼륨 tert-부톡시드 (1.04 g, 9.30 mmol)를 트리플루오로에탄올 (10 mL) 중 7-브로모-3-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-인돌 (1.00 g, 3.10 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 16 시간 동안 60℃하에 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 비팅에 적용하였고 여과시켜 황색 고체인 미정제 화합물 7-브로모-3-(5-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1H-인돌 (1.60 g)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 386.0.
단계 3: 디메틸(3-(5-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)포스핀 옥시드
Figure pct00340
질소 대기 하에서, 크실렌 (3 mL) 중 7-브로모-3-(5-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1H-인돌 (297 mg, 0.77 mmol), 디메틸포스핀 옥시드 (119 mg, 1.54 mmol), 및 트리에틸아민 (536 uL, 3.85 mmol)의 용액을 [9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐][2-아미노-1,1-디페닐]팔라듐(II) 메탄술포네이트 디클로로메틸 부가물 (80 mg, 0.08 mmol)에 첨가하였다. 반응 용액을 16 시간 동안 140℃에서 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 미정제 생산물을 제공하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-20% 구배가 있는 테트라하이드로푸란/석유 에테르)로 정제시켜 백색 고체 화합물 디메틸(3-(5-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)포스핀 옥시드 (80% 순도, 300 mg, 0.63 mmol, 81% 수율)를 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 384.1.
단계 4: (S)-(3-(2-(((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드
Figure pct00341
디메틸(3-(5-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)포스핀 옥시드 (80% 순도, 300 mg, 0.63 mmol) 및 화합물 (S)-2-아미노프로판-1-올 (0.65 g, 8.61 mmol)의 혼합된 용액을 3 시간 동안 100℃하에 교반하였다. 용액을 물 (10 mL)로 희석하였고 에틸 아세테이트 (20 mL * 3)로 추출하였고, 유기 상을 스핀-건조시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제시켜 백색 고체 화합물 (S)-(3-(2-(((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (17.18 mg, 47 umol, 8% 수율)를 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 359.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.42 (br s, 1H), 8.78 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.55-7.18 (m, 2H), 6.44 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.13-3.98 (m, 1H), 3.55-3.51 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.81 (d, J = 13.4 Hz, 6H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
구현예 179. (S)-4-(7-(디메틸포스포릴)-1H-인돌-3-일)-2-((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 179)
단계 1: 4-(7-브로모-1H-인돌-3-일)-2-클로로피리미딘-5-카르보니트릴의 제조
화합물 7-브로모-1H-인돌 (700 mg, 3.57 mmol)을 헥사플루오로이소프로판올 (14 mL)에 용해하였고; 그 다음, 2,4-디클로로피리미딘-5-카르보니트릴 (932 mg, 5.36 mmol)을 첨가하였고, 트리플루오로메탄술폰산 (589 mg, 3.93 mmol)을 0℃에서 첨가하였고, 16 시간 동안 60℃에서 교반하면서 반응을 진행하였다. 반응을 완료한 후, 반응 용액을 스핀-건조하였고 에틸 아세테이트 (5 mL)로 비팅에 적용하여 주황색 고체인, 4-(7-브로모-1H-인돌-3-일)-2-클로로피리미딘-5-카르보니트릴 (950 mg, 2.75 mmol, 77% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 333.0.
단계 2: 4-(7-브로모-1H-인돌-3-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-카르보니트릴의 제조
4-(7-브로모-1H-인돌-3-일)-2-클로로피리미딘-5-카르보니트릴 (500 mg, 1.44 mmol)을 트리플루오로에탄올 (5 mL) 및 테트라하이드로푸란 (1 mL)에 용해하였고; 그 다음, 칼륨 tert-부톡시드 (484 mg, 4.32 mmol)를 첨가하였고, 16 시간 동안 60℃에서 교반하면서 반응을 진행하였다. 반응을 완료한 후, 반응 용액을 스핀-건조하였고; 그 다음, 미정제 생산물을 물 (5 mL)로 비팅에 적용하여 황색 고체인, 4-(7-브로모-1H-인돌-3-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-카르보니트릴 (400 mg, 0.98 mmol, 68% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+= 398.8.
단계 3: 4-(7-(디메틸포스포릴)-1H-인돌-3-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-카르보니트릴의 제조
Figure pct00345
글러브 박스에서, 4-(7-브로모-1H-인돌-3-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-카르보니트릴 (350 mg, 0.87 mmol)을 크실렌 (3.5 mL)에 용해하였고; 그 다음, 디메틸포스핀 옥시드 (136 mg, 1.75 mmol), 트리에틸아민 (267 mg, 2.64 mmol) 및 [9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐][2-아미노-1,1-디페닐]팔라듐(II) 메탄술포네이트 디클로로메틸 부가물 (84 mg, 0.09 mmol)을 첨가하였고, 16 시간 동안 145℃에서 교반하면서 반응을 진행하였다. 반응을 완료한 후, 반응 용액을 스핀-건조시켜 용매를 제거하였고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-5% 구배가 있는 메탄올/디클로로메탄)로 정제시켜 적갈색 고체인, 4-(7-(디메틸포스포릴)-1H-인돌-3-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-카르보니트릴 (70% 순도, 300 mg, 0.52 mmol, 60% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 395.1.
단계 4: (S)-4-(7-(디메틸포스포릴)-1H-인돌-3-일)-2-((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴의 제조
Figure pct00346
4-(7-(디메틸포스포릴)-1H-인돌-3-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-카르보니트릴 (70% 순도, 100 mg, 0.18 mmol)을 디옥산 (1 mL)에 용해하였고; 그 다음, (S)-2-아미노프로판-1-올 (133 mg, 1.77 mmol)을 첨가하였고, 16 시간 동안 100℃에서 교반하면서 반응을 진행하였다. 반응을 완료한 후, 반응 용액을 스핀-건조하였고, 잔류물을 분취 HPLC로 정제시켜 백색 고체인, (S)-4-(7-(디메틸포스포릴)-1H-인돌-3-일)-2-((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (33 mg, 0.09 mmol, 50% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 370.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.73 (br s, 1 H), 8.95-8.54 (m, 3 H), 8.06-7.83 (m, 1 H), 7.53 (dd, J = 12.80, 7.28 Hz, 1 H), 7.37-7.25 (m, 1 H), 4.82 (dt, J = 10.73, 5.55 Hz, 1 H), 4.32-4.03 (m, 1 H), 3.63-3.39 (m, 2 H), 1.81 (d, J = 13.30 Hz, 6 H), 1.21 (dd, J = 16.06, 6.78 Hz, 3 H).
구현예 180. (S)-4-(7-(디메틸포스포릴)-1H-인돌-3-일)-2-((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드 (화합물 180)
단계 1: 2-클로로-4-(7-(디메틸포스포릴)-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드의 제조
화합물 (1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (200 mg, 0.83 mmol)를 헥사플루오로이소프로판올 (2 mL)에 용해하였고; 그 다음, 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복스아미드 (170 mg, 0.91 mmol)를 첨가하였고, 트리플루오로메탄술폰산 (140 mg, 0.91 mmol)을 0℃에서 첨가하였고, 16 시간 동안 60℃에서 교반하면서 반응을 진행하였다. 반응을 완료한 후, 반응 용액을 스핀-건조하였고 에틸 아세테이트 (5 mL)로 비팅에 적용하여 주황색 고체인, 미정제 화합물 2-클로로-4-(7-(디메틸포스포릴)-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드 (600 mg)를 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 349.1.
단계 2: ((S)-4-(7-(디메틸포스포릴)-1H-인돌-3-일)-2-((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드의 제조
Figure pct00349
2-클로로-4-(7-(디메틸포스포릴)-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드 (35% 순도, 600 mg, 0.60 mmol)를 아니솔 (2 mL)에 용해하였고; 그 다음, (S)-2-아미노프로판-1-올 (452 mg, 6.02 mmol)을 첨가하였고, 16 시간 동안 145℃에서 교반하면서 반응을 진행하였다. 반응을 완료한 후, 반응 용액을 스핀-건조하였고, 잔류물을 분취 HPLC로 정제시켜 백색 고체인 ((S)-4-(7-(디메틸포스포릴)-1H-인돌-3-일)-2-((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드 (33.77 mg, 87 umol, 14% 수율)를 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 388.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.76-11.02 (m, 1 H), 8.67 (br s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.79 (br s, 1 H), 7.53-7.36 (m, 2 H), 7.24 (td, J=7.65, 2.3 Hz, 1 H), 7.02 (br s, 1 H), 4.74 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.10 (br s, 1 H), 3.54 (dt, J = 10.5, 5.4 Hz, 1 H), 3.39 (br d, J = 4.8 Hz, 1 H), 1.80 (d, J = 13.3 Hz, 6 H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 3 H).
구현예 181. (S)-2-((4-(6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)프로판-1-올 (화합물 181)
단계 1: 6-클로로-1-(벤젠술포닐)-3-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure pct00351
화합물 6-클로로-3-요오도-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (5.00 g, 11.94 mmol)을 크실렌 (50 mL)에 첨가하였고; 그 다음, 화합물 4-클로로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (3.35 g, 11.94 mmol) 및 헥사메틸디스탄난 (5.09 g, 15.53 mmol)을 첨가하였고; 그 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.38 g, 1.19 mmol)을 질소 환경 하에서 첨가하였다. 2 시간 동안 100℃에서 교반하면서 반응을 진행하였고, 이것을 그 다음 16 시간 동안 반응을 위하여 140℃로 이동하였다. 반응을 완료한 후, 유기 상을 불화칼륨 (5 g)에 첨가하였고, 1 시간 동안 25℃에서 교반하였고, 농축하였고 혼합하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% 구배가 있는 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제시켜 황색 고체인, 화합물 6-클로로-1-(벤젠술포닐)-3-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (3.74 g, 6.92 mmol, 58% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 537.0.
단계 2: (S)-2-((4-(6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)프로판-1-올
Figure pct00352
6-클로로-1-(벤젠술포닐)-3-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (2.00 g, 3.35 mmol)을 (S)-2-아미노프로판-1-올 (10 mL)에 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 16 시간 동안 145℃하에 교반하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-5% 구배가 있는 메탄올/디클로로메탄)로 정제시켜 (S)-2-((4-(6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)프로판-1-올 (1.02 g, 2.31 mmol, 69% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 372.1.
단계 3: (S)-2-((4-(6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)프로판-1-올
Figure pct00353
(S)-2-((4-(6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)프로판-1-올 (200 mg, 0.48 mmol)을 1,4-디옥산 (2 mL)에 첨가하였고; H2O (40 uL), 탄산나트륨 (154 mg, 1.45 mmol) 및 3,6-디하이드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르 (153 mg, 0.73 mmol)를 첨가하였고; 그 다음, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 혼합물 (20 mg, 0.02 mmol)을 질소 하에 첨가하였고, 혼합물을 16 시간 동안 100℃하에 교반하였다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제시켜 화합물 (S)-2-((4-(6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)프로판-1-올 (54.86 mg, 0.13 mmol, 27% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 420.2.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.82-8.46 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.47 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.70 (br s, 1H), 4.39 (q, J = 2.6 Hz, 2H), 4.34-4.19 (m, 1H), 3.98 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.74-3.61 (m, 2H), 2.75 (br d, J = 2.0 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
화합물 181의 합성 방법과 관련하여, 하기 화합물을 제조하였다:
구현예 182. (2S)-2-((4-(6-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)프로판올 (화합물 182)
화합물 182 (90 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ =422.2.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.88-8.66 (m, 1H), 8.53 (br s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.59-4.51 (m, 1H), 4.45-4.22 (m, 1H), 4.21-4.12 (m, 1H), 3.77-3.60 (m, 3H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.83-1.61 (m, 4H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
화합물 182를 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALCEL OJ (250 mm * 30 mm, 10 um); 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 상 B의 50% 유지; 유속: 80 mL/분)로 분리시켜 화합물: 피크 시간이 짧은 키랄 모노머 화합물 (화합물 183) 및 피크 시간이 긴 키랄 모노머 화합물 (화합물 184)을 제공하였다
구현예 183. 화합물 182의 SFC 분리 후 피크 시간이 짧은 키랄 모노머 화합물 (화합물 183)
화합물 183 (26.62 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 422.2;
SFC 분석 (컬럼: Chiralcel OJ-3 (100 mm * 4.6 mm, 3 um); 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B를 40%로 유지; 유속: 2.8 밀리리터/분): RT =1.017 분, de = 100%.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.88-8.66 (m, 1H), 8.53 (br s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.59-4.51 (m, 1H), 4.45-4.22 (m, 1H), 4.21-4.12 (m, 1H), 3.77-3.60 (m, 3H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.83-1.61 (m, 4H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H)
구현예 184. 화합물 182의 SFC 분리 후 피크 시간이 긴 키랄 모노머 화합물 (화합물 184)
화합물 184 (23.32 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 422.2;
SFC 분석 (컬럼: Chiralcel OJ-3 (100 mm * 4.6 mm, 3 um); 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B를 40%로 유지; 유속: 2.8 밀리리터/분): RT =2.833 분, de = 98.30%.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.88-8.66 (m, 1H), 8.53 (br s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.59-4.51 (m, 1H), 4.45-4.22 (m, 1H), 4.21-4.12 (m, 1H), 3.77-3.60 (m, 3H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.83-1.61 (m, 4H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H)
구현예 185. (S)-2-((4-(6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)프로판-1-올 (화합물 185)
화합물 185 (23.84 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 422.2.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.70 (br s, 1H), 8.52 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.20 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.37 (br s, 1H), 4.10 (dd, J = 3.3, 11.3 Hz, 2H), 3.71-3.60 (m, 4H), 3.08 (tt, J = 3.7, 11.7 Hz, 1H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
구현예 186. (S)-(3-(2-(((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 186)
단계 1: 7-브로모-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-인돌
7-브로모-1H-인돌 (0.90 g, 4.59 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘 (1.03 g, 6.89 mmol)을 헥사플루오로이소프로판올 (7 mL)에 용해하였고, 트리플루오로메탄술폰산 (450 uL, 5.05 mmol)을 0℃에서 적가식 첨가하였다. 반응 용액을 16 시간 동안 60℃에서 반응시켰고, 에틸 아세테이트 (7 mL)를 실온으로의 냉각 후 비팅을 위하여 첨가하였고, 여과를 실시하였고; 고체를 진공에서 건조시켜 황색 고체인, 화합물 7-브로모-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-인돌 (1.73 g, 3.90 mmol, 85% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 308.0.
단계 2: 7-브로모-3-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1H-인돌
7-브로모-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-인돌 (1.20 g, 2.33 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (2.18 g, 11.67 mmol)를 트리플루오로에탄올 (8 mL) 및 테트라하이드로푸란 (8 mL)의 혼합된 용액에 첨가하였고, 온도를 16 시간 동안 반응을 위하여 60℃로 상승시켰다. 반응 용액을 농축하였고, 잔류물을 물로 세정하였고 여과하였고, 고체를 진공에서 건조시켜 회색 고체인, 화합물 7-브로모-3-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1H-인돌 (0.67 g, 1.79 mmol, 77% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 372.0.
단계 3: 디메틸(3-(2-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)포스핀 옥시드
Figure pct00361
글러브 박스에서, 7-브로모-3-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1H-인돌 (0.30 g, 0.81 mmol), 디메틸포스핀 옥시드 (0.19 g, 2.42 mmol) 및 트리에틸아민 (340 uL, 2.42 mmol)을 크실렌 (2 mL)에 용해하였고, 메탄술포나토[9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐][2-아미노-1,1-비페닐]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (0.08 g, 0.08 mmol)을 반응 용액에서 첨가하였고, 온도를 16 시간 동안 반응을 위하여 140℃로 상승시켰다. 반응 용액을 농축시켜 미정제 화합물 디메틸(3-(2-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)포스핀 옥시드 (0.27 g)를 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 370.1.
단계 4: (S)-(3-(2-(((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드
e
디메틸(3-(2-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)포스핀 옥시드 (140 mg, 0.04 mmol) 및 (S)-2-아미노-1-프로판올 (1 mL)을 반응 플라스크에 첨가하였고, 온도를 2 시간 동안 반응을 위하여 100℃로 상승시켰다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제시켜 적갈색 고체인, (S)-(3-(2-(((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (5.03 mg, 15 umol, 38% 수율)를 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 345.0.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.61-7.44 (m, 1H), 7.38 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.29 (br s, 1H), 3.71 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.93 (d, J = 13.4 Hz, 6H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
구현예 187 및 188. (3-(2-(시스-4,4-디플루오로-2-하이드록시사이클로펜틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 187) 및 (3-(2-(트란스-4,4-디플루오로-2-하이드록시사이클로펜틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 188)
Figure pct00362
단계 1: tert-부틸-(사이클로펜트-3-엔-1-일옥시)-디페닐실란
Figure pct00363
0℃하에, tert-부틸디페닐클로로실란 (20.08 g, 73.05 mmol) 및 이미다졸 (11.13 g, 163.45 mmol)을 디클로로메탄 (300 mL) 중 3-사이클로펜텐-1-올 (5.00 g, 59.44 mmol)의 용액에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 16 시간 동안 20℃하에 교반하였다. 혼합물을 물 (400 mL)로 희석하였고 에틸 아세테이트 (600 mL * 3)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 그 다음 농축시켜 황색 유성 화합물 tert-부틸-(사이클로펜트-3-엔-1-일옥시)-디페닐실란 (20.00 g, 55.80 mmol, 94 % 수율)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.71-7.57 (m, 4H), 7.49-7.35 (m, 6H), 5.66-5.59 (s, 2H), 4.52 (tt, J = 3.5, 6.8 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 6.7, 15.4 Hz, 2H), 2.37-2.21 (m, 2H), 1.02-0.95 (s, 9H).
단계 2: (6-옥사비사이클로[3.1.0]헥스-3-일옥시)-tert-부틸-디페닐실란
0℃하에, m-클로로퍼옥시벤조산 (85% 순도, 15.64 g, 77.02 mmol)을 디클로로메탄 (300 mL) 중 tert-부틸-(사이클로펜트-3-엔-1-일옥시)-디페닐실란 (20.00 g, 55.80 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 20℃하에 교반하였다. 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 (400 mL)으로 희석하였고, 디클로로메탄 (400 mL * 3)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 그 다음 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-5% 구배가 있는 테트라하이드로푸란/디클로로메탄)로 정제시켜 황색 유성 화합물 (6-옥사비사이클로[3.1.0]헥스-3-일옥시)-tert-부틸-디페닐실란 (20.00 g, 54.50 mmol, 94% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 338.3.
단계 3: 2-(벤질아미노)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)사이클로펜탄올
Figure pct00365
테트라이소프로필 티타네이트 (1.86 g, 6.54 mmol)를 벤질아민 (200 mL) 중 (6-옥사비사이클로[3.1.0]헥스-3-일옥시)-tert-부틸-디페닐실란 (20.00 g, 54.50 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 130℃하에 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-20% 구배가 있는 테트라하이드로푸란/디클로로메탄)로 정제시켜 황색 유성 화합물 2-(벤질아미노)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)사이클로펜탄올 (27.00 g, 48.50 mmol, 89% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 446.3.
단계 4: 사이클로펜틸 2-(N-벤질아세트아미도)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)아세테이트
Figure pct00366
아세트산 무수물 (34.45 g, 291.69 mmol)을 피리딘 (200 mL) 중 2-(벤질아미노)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)사이클로펜탄올 (26.00 g, 43.75 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 75℃하에 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% 구배가 있는 테트라하이드로푸란/디클로로메탄)로 정제시켜 황색 유성 화합물 사이클로펜틸 2-(N-벤질아세트아미도)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)아세테이트 (11.00 g, 15.75 mmol, 36% 수율)를 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 530.3.
단계 5: N-벤질-N-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-하이드록시사이클로펜틸)아세트아미드
수산화리튬 일수화물 (0.24 g, 5.66 mmol)을 메탄올 (16 mL) 및 물 (4 mL) 중 사이클로펜틸 2-(N-벤질아세트아미도)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)아세테이트 (2.00 g, 3.78 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 25℃하에 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 물 (5 mL)로 희석하였고, 디클로로메탄 (5 mL * 3)으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰고 여과하였고, 여과물을 진공에서 농축시켜 황색 유성 화합물 N-벤질-N-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-하이드록시사이클로펜틸)아세트아미드 미정제 생산물 (1.70 g, 3.14 mmol, 83% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 488.3.
단계 6: N-벤질-N-(2-(벤질옥시)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)사이클로펜틸)아세트아미드
0℃하에, 수소화나트륨 (60% 순도; 0.17 g, 4.25 mmol)을 테트라하이드로푸란 (40 mL) 중 N-벤질-N-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-하이드록시사이클로펜틸)아세트아미드 (1.70 g, 3.14 mmol)의 용액에 첨가하였고, 교반을 15 분 동안 실시하였다. 그 다음, 브롬화벤질 (1.34 g, 7.84 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 25℃하에 교반하였다. 혼합물을 수성 염화암모늄 용액 (10 mL)으로 희석하였고, 테트라하이드로푸란 (20 mL * 3)으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰고 여과하였고, 여과물을 진공에서 농축시켜 황색 유성 액체인, 미정제 화합물 N-벤질-N-(2-(벤질옥시)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)사이클로펜틸)아세트아미드 (2.50 g)를 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 578.4.
단계 7: N-벤질-N-(2-(벤질옥시)-4-하이드록시사이클로펜틸)아세트아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (5.94 g, 22.71 mmol)를 테트라하이드로푸란 (50 mL) 중 N-벤질-N-(2-(벤질옥시)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)사이클로펜틸)아세트아미드 (2.50 g, 4.33 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 25℃하에 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하였고, 디클로로메탄 (50 mL * 3)으로 추출하였다. 유기 층을 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-18% 구배가 있는 테트라하이드로푸란/디클로로메탄)로 정제시켜 무색 유성 N-벤질-N-(2-(벤질옥시)-4-하이드록시사이클로펜틸)아세트아미드 (0.78 g, 2.30 mmol, 53% 수율)를 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 340.2.
단계 8: N-벤질-N-(2-(벤질옥시)-4-옥소사이클로펜틸)아세트아미드
0℃하에, 데스-마틴 페리오디난 (1.40 g, 3.23 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL) 중 N-벤질-N-(2-(벤질옥시)-4-하이드록시사이클로펜틸)아세트아미드 (783 mg, 2.30 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 25℃하에 교반하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-8% 구배가 있는 테트라하이드로푸란/디클로로메탄)로 정제시켜 황색 유성 화합물 N-벤질-N-(2-(벤질옥시)-4-옥소사이클로펜틸)아세트아미드 (521 mg, 1.54 mmol, 67% 수율)를 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 338.2.
단계 9: N-벤질-N-(2-(벤질옥시)-4,4-디플루오로사이클로펜틸)아세트아미드
Figure pct00371
0℃하에, N-벤질-N-(2-(벤질옥시)-4-옥소사이클로펜틸)아세트아미드 (400 mg, 1.19 mmol)를 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드 (4 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 25℃하에 교반하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% 구배가 있는 테트라하이드로푸란/디클로로메탄)로 정제시켜 적갈색 유성 화합물 N-벤질-N-(2-(벤질옥시)-4,4-디플루오로사이클로펜틸)아세트아미드 (220 mg, 0.61 mmol, 51% 수율)를 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ =360.2.
단계 10: 2-(벤질아미노)-4,4-디플루오로사이클로펜탄올
염산 (6 M, 6 mL) 중 N-벤질-N-(2-(벤질옥시)-4,4-디플루오로사이클로펜틸)아세트아미드 (220 mg, 0.61 mmol)의 용액을 16 시간 동안 100℃하에 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (1 mL)로 세정하였고, 유기 상을 물 (1 mL * 2)로 추출하였다. 조합된 수성 상을 진공에서 농축시켜 백색 고체인, 미정제 화합물 2-(벤질아미노)-4,4-디플루오로사이클로펜탄올 (200 mg)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 228.1.
단계 11: 2-아미노-4,4-디플루오로사이클로펜탄올
건식 팔라듐/탄소 (10% 함량, 47 mg) 및 염산 (6 M, 73 uL, 0.44 mmol)을 이소프로판올 (10 mL) 중 2-(벤질아미노)-4,4-디플루오로사이클로펜탄올 (50% 순도, 200 mg, 0.44 mmol)의 용액에 첨가하였다. 50 psi 수소 대기에서, 16 시간 동안 50℃하에 교반하면서 반응을 진행하였다. 반응을 완료한 후, 건식 팔라듐/탄소를 여과하였고 회수하였다. 여과물을 진공에서 농축시켜 백색 고체인, 미정제 화합물 2-아미노-4,4-디플루오로사이클로펜탄올 (50 mg)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 138.1.
단계 12: (3-(2-(트란스-4,4-디플루오로-2-하이드록시사이클로펜틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 및 (3-(2-(시스-4,4-디플루오로-2-하이드록시사이클로펜틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드
Figure pct00374
디이소프로필에틸아민 (8.00 g, 61.92 mmol)을 디옥산 (20 mL) 중 (3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (2.50 g, 6.69 mmol) 및 2-아미노-4,4-디플루오로사이클로펜탄올 (50% 순도, 1.80 g, 6.56 mmol)의 용액에 첨가하였다. 12 시간 동안 100℃하에 교반하면서 반응을 진행하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (C18, 0-33% 구배가 있는 아세토니트릴/물)로 정제시켜 양쪽이 백색 고체 화합물인, 피크 1: (3-(2-(트란스-4,4-디플루오로-2-하이드록시사이클로펜틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드(710 mg, 1.50 mmol, 23% 수율) 및 피크 2: (3-(2-(시스-4,4-디플루오로-2-하이드록시사이클로펜틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (400 mg, 0.84 mmol, 13% 수율)를 제공하였다. 2D-NMR 분석을 통해서, 피크 1은 트란스 이성질체이었고 피크 2는 시스 이성질체이었다. 2-차원 NMR 분석을 통해서, 피크 1은 트란스 이성질체 188이었고, 피크 2는 시스 이성질체 187이었다.
피크 2: 시스 화합물 187: LCMS (ESI): [M+H]+ = 475.1.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.58 (m, 2H), 7.99 (br s, 1H), 7.51 (dd, J = 6.9, 13.7 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 2.5, 7.7 Hz, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.46 (br s, 1H), 2.65-2.23 (m, 4H), 1.93 (d, J = 13.3 Hz, 6H)
피크 1: 트란스 화합물 188: LCMS (ESI): [M+H]+ = 475.1.
H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.61 (br s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 7.3, 13.6 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 2.5, 7.7 Hz, 1H), 4.67 - 4.41 (m, 1H), 4.32 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 2.83 - 2.55 (m, 2H), 2.24 - 2.06 (m, 2H), 1.93 (d, J = 13.3 Hz, 6H)
시스 화합물 187을 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm * 30 mm, 10 um); 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.1% 암모니아수/에탄올의 상 B; 상 B를 40%로 유지; 유속: 80 밀리리터/분)로 분리시켜 피크 시간이 짧은 키랄 모노머 화합물 189 및 피크 시간이 긴 키랄 모노머 화합물 190을 제공하였다.
구현예 189. 화합물 187의 SFC 분리 후 피크 시간이 짧은 키랄 모노머 화합물 (화합물 189)
화합물 189 (16.60 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 475.2;
SFC 분석 (컬럼: Chiralpak AD-3 (50 mm * 4.6 mm, 3 um); 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 2 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 1.2 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 0.8 분 동안 유지; 유속: 4 밀리리터/분): RT =1.615 분, ee = 99.78%.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.59 (br s, 2H), 7.98 (br s, 1H), 7.51 (dd, J = 7.3, 13.6 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.46 (br s, 1H), 2.67-2.24 (m, 4H), 1.93 (d, J = 13.6 Hz, 6H).
구현예 190, 화합물 187의 SFC 분리 후 피크 시간이 짧은 키랄 모노머 화합물 (화합물 190)
화합물 190 (18.09 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 475.2;
SFC 분석 (컬럼: Chiralpak AD-3 (50 mm * 4.6 mm, 3 um); 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 2 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 1.2 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 0.8 분 동안 유지; 유속: 4 밀리리터/분): RT =1.917 분, ee = 99.74%.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.59 (br s, 2H), 7.98 (br s, 1H), 7.51 (dd, J = 7.3, 13.6 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.46 (br s, 1H), 2.67-2.24 (m, 4H), 1.93 (d, J = 13.6 Hz, 6H).
트란스 화합물 188을 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm * 30 mm, 10 um); 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.1% 암모니아수/에탄올의 상 B; 상 B를 35%로 유지; 유속: 60 밀리리터/분)로 분리시켜 피크 시간이 짧은 키랄 모노머 화합물 191 및 피크 시간이 긴 키랄 모노머 화합물 192를 제공하였다.
구현예 191, 화합물 188의 SFC 분리 후 피크 시간이 짧은 키랄 모노머 화합물 (화합물 191)
화합물 191 (138.93 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 475.1;
SFC 분석 (컬럼: Chiralpak AD-3 (150 mm * 4.6 mm, 3 um); 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 5.5 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 3 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 1.5 분 동안 유지; 유속: 2.5 밀리리터/분): RT =5.293 분, ee = 100%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.58 (br s, 1H), 8.72-8.45 (m, 2H), 8.16-8.07 (m, 1H), 7.95 (br d, J = 17.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.2, 12.9 Hz, 1H), 7.27 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.45 (br s, 1H), 4.47-4.30 (m, 1H), 4.30-4.21 (m, 1H), 2.71-2.54 (m, 2H), 2.23-1.96 (m, 2H), 1.82 (d, J = 13.3 Hz, 6H).
구현예 192, 화합물 188의 SFC 분리 후 피크 시간이 짧은 키랄 모노머 화합물 (화합물 192)
화합물 192 (138.55 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 475.1;
SFC 분석 (컬럼: Chiralpak AD-3 (150 mm * 4.6 mm, 3 um); 이동상: 이산화탄소의 상 A, 및 0.05% 디에틸아민/에탄올의 상 B; 구배: 상 B의 경우에, 5.5 분 안에 5%에서 40%로, 상 B를 40%로 3 분 동안 유지, 및 그 다음 상 B를 5%로 1.5 분 동안 유지; 유속: 2.5 밀리리터/분): RT =5.960 분, ee = 100%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.54 (br s, 1H), 8.70 - 8.47 (m, 2H), 8.12 (br s, 1H), 7.94 (br d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.2, 12.7 Hz, 1H), 7.27 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.45 (br s, 1H), 4.49 - 4.19 (m, 2H), 2.70 - 2.55 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.82 (d, J = 13.3 Hz, 6H).
구현예 193 (S)-(3-(2-((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인다졸-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 193)의 합성
단계 1: 7-브로모-3-요오도-1H-인다졸
0℃하에, 수산화칼륨 (3.56 g, 63.44 mmol)을 디메틸포름아미드 (25 mL) 중 7-브로모-1H-인다졸 (5.00 g, 25.38 mmol)의 용액에 첨가하였고, 그 다음 디메틸포름아미드 (25 mL) 중 원소성 요오드 (7.73 g, 30.45 mmol)의 용액을 적가식 첨가하였다. 16 시간 동안 25℃하에 교반하면서 반응을 진행하였다. 혼합물을 물 (80 mL)로 희석하였고 디클로로메탄 (80 mL * 4)으로 추출하였다. 유기 상을 진공에서 농축시켜 잔류물을 제공하였고, 잔류물을 물 (20 mL)로 비팅에 적용하였고 여과하였고, 고체를 진공에서 건조시켜 황색 고체 7-브로모-3-요오도-1H-인다졸 (7.95 g, 23.35 mmol, 92% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 324.8;
단계 2: 7-브로모-3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인다졸
Figure pct00381
질소 환경 하에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.36 g, 1.18 mmol)을 크실렌 (40 mL) 중 7-브로모-3-요오도-1H-인다졸 (4.00 g, 11.77 mmol), 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (3.32 g, 15.30 mmol) 및 헥사메틸디스탄난 (5.01 g, 15.30 mmol)의 용액에 첨가하였다. 16 시간 동안 100℃하에 교반하면서 반응을 진행하였다. 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하였고 디클로로메탄 (100 mL * 3)으로 추출하였다. 유기 상을 진공에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-15% 구배가 있는 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제시켜 황색 고체 화합물 7-브로모-3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인다졸 (0.30 g, 0.82 mmol, 7% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 378.9;
단계 3: (S)-2-((4-(7-브로모-1H-인다졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)프로판-1-올
Figure pct00382
디이소프로필에틸아민 (575 mg, 4.45 mmol)을 1,4-디옥산 (3 mL) 중 7-브로모-3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인다졸 (280 mg, 0.74 mmol) 및 (S)-2-아미노-프로판-1-올 (836 mg, 11.12 mmol)의 용액에 첨가하였다. 16 시간 동안 100℃하에 교반하면서 반응을 진행하였다. 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하였고 에틸 아세테이트 (5 mL * 3)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 여과하였고, 여과물을 진공에서 농축시켜 황색 유성 액체인, 미정제 화합물 (S)-2-((4-(7-브로모-1H-인다졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)프로판-1-올 (464 mg)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 416.0;
단계 4: (S)-(3-(2-((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인다졸-7-일)디메틸포스핀 옥시드
Figure pct00383
디이소프로필에틸아민 (311 mg, 2.40 mmol) 및 디메틸포스핀 옥시드 (74 mg, 0.96 mmol)를 아니솔 (3 mL) 중 (S)-2-((4-(7-브로모-1H-인다졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)프로판-1-올 (200 mg, 0.48 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 다음, 질소 환경 하에서, 메탄술포나토[9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐][2-아미노-1,1-비페닐]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (46 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 6 시간 동안 140℃에서 교반하였다. 혼합물은 적갈색 현탁액이었다. 혼합물을 물 (2 mL)로 희석하였고 에틸 아세테이트 (2 mL * 3)로 추출하였다. 유기 상을 진공에서 농축시켜 잔류물을 제공하였고, 잔류물을 분취 HPLC로 정제시켜 백색 고체 화합물 (S)-(3-(2-((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인다졸-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (46.05 mg, 0.11 mmol, 23% 수율)를 제공하였다.
LCMS (ESI): [M+H]+ = 414.1.
1H NMR (400 MHz，DMSO-d 6) δ ppm 13.71 (br s, 1H), 8.72 -8.45 (m, 2H), 8.02-7.75 (m, 2H), 7.42 (br t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.22-4.08 (m, 1H), 3.54 (td, J = 5.4, 10.6 Hz, 1H), 3.43 (br d, J = 5.3 Hz, 1H), 1.86 (d, J = 13.3 Hz, 6H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
구현예 194 (3-(2-((1,3-디하이드록시프로판-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 194)의 합성
2-아미노프로판-1,3-디올 (37 mg, 0.40 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (208 mg, 1.61 mmol)을 디옥산 (1 mL) 중 (3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (100 mg, 0.27 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 100℃하에 교반하였다. 반응 용액을 수용액 (2 mL)과 첨가하였고, 에틸 아세테이트 (3 * 2 mL)로 추출하였다. 유기 상을 감압 하에서 농축하였고, 잔류물을 분취 HPLC로 정제시켜 백색 고체 화합물 (3-(2-((1,3-디하이드록시프로판-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (59.87 mg, 0.14 mmol, 52% 수율)를 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 429.1.
1H NMR (400 MHz，DMSO-d 6) δ ppm 11.55 (br s, 1H), 8.73 - 8.40 (m, 2H), 8.01 - 7.85 (m, 1H), 7.56 - 7.39 (m, 2H), 7.27 (br t, J=6.8 Hz, 1H), 4.72 (br s, 2H), 4.21 - 4.01 (m, 1H), 3.58 (br s, 4H), 1.82 (d, J=13.6 Hz, 6H)
구현예 195. (S)-(6-플루오로-3-(2-(((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (화합물 195)
단계 1: 7-브로모-6-플루오로-1H-인돌
비닐마그네슘 브로마이드 (1 M 테트라하이드로푸란 용액, 82 mL, 82 mmol)를 -78℃하에 테트라하이드로푸란 (36 mL) 중 화합물 2-브로모-1-플루오로-3-니트로벤젠 (6.00 g, 27.27 mmol)의 용액에 첨가하였다. 12 시간 동안 25℃하에 교반하면서 반응을 진행하였다. 반응 용액을 포화된 염화암모늄 용액 (100 mL)에 부었고 에틸 아세테이트 (100 mL * 3)로 추출하였고, 조합된 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰고 여과하였고, 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-30% 구배가 있는 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제시켜 적갈색 유성 화합물 7-브로모-6-플루오로-1H-인돌 (0.82 g, 3.83 mmol, 14% 수율)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.34 (br s, 1H), 7.56-7.48 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 8.7, 9.3 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 2.2, 3.2 Hz, 1H)
단계 2: 7-브로모-3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-6-플루오로-1H-인돌
헥사플루오로이소프로판올 (8.1 mL) 중 화합물 7-브로모-6-플루오로-1H-인돌 (810 mg, 3.78 mmol) 및 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (985 mg, 4.54 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였고, 트리플루오로메탄술폰산 (370 uL, 4.16 mmol)을 첨가하였고, 그 다음 교반을 12 시간 동안 질소 보호하에 60℃에서 실시하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (8 mL)로 비팅에 적용하였고 여과하였고, 고체를 진공에서 건조시켜 백색 고체 화합물 7-브로모-3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-6-플루오로-1H-인돌 (1270 mg, 3.22 mmol, 85% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 395.9.
단계 3: 7-브로모-6-플루오로-3-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌
테트라하이드로푸란 (25 mL) 중 화합물 7-브로모-3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-6-플루오로-1H-인돌 (1250 mg, 3.17 mmol) 및 트리플루오로에탄올 (12.5 mL)의 용액을 0℃로 냉각하였고, 칼륨 tert-부톡시드 (1067 mg, 9.50 mmol)를 첨가하였고, 그 다음 교반을 12 시간 동안 질소 보호하에 60℃에서 실시하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 물 (2 mL)로 비팅에 적용하였고 여과하였고, 고체를 진공에서 건조시켜 백색 고체 화합물 7-브로모-6-플루오로-3-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌 (1080 mg, 2.36 mmol, 74% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 459.9.
단계 4: (6-플루오로-3-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드
Figure pct00389
글러브 박스에서, 메탄술포나토[9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐][2-아미노-1,1-비페닐]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (158 mg, 0.15 mmol)을 크실렌 (14 mL) 중 화합물 7-브로모-6-플루오로-3-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌 (700 mg, 1.53 mmol), 트리에틸아민 (760 uL, 4.58 mmol) 및 디메틸포스핀 옥시드 (235 mg, 3.06 mmol)의 용액에 첨가하였다. 12 시간 동안 질소 하에 140℃하에 교반하면서 반응을 진행하였다. 실온으로의 냉각을 실시하였고, 반응 용액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 물 (2 mL) 더하기 메틸 tert-부틸 에테르 (2 mL)로 비팅에 적용하였고, 여과하였고, 고체를 진공에서 건조시켜 황색 고체 화합물 (6-플루오로-3-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (88% 순도, 710 mg, 1.37 mmol, 89% 수율)를 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 456.1.
단계 5: (S)-(6-플루오로-3-(2-((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드
화합물 (6-플루오로-3-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (88% 순도, 710 mg, 1.37 mmol)를 (S)-2-아미노프로판-1-올 (1.2 g, 15.6 mmol)에 용해하였다. 2 시간 동안 질소 보호하에 100℃에서 교반하면서 반응을 진행하였다. 혼합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (C18, 0-50% 구배가 있는 아세토니트릴/물)로 정제시켜 백색 고체 화합물 (S)-(6-플루오로-3-(2-((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥시드 (360 mg, 0.84 mmol, 61% 수율)를 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 431.1
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.54 (br s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.21-6.95 (m, 1H), 4.30 (br s, 1H), 3.75-3.56 (m, 2H), 1.97 (dd, J = 1.0, 13.9 Hz, 6H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
대조군 화합물:
(WO2018013867로부터 화합물 353)
효과 구현예 1: 화합물 CDK7, CDK2, CDK9, 및 CDK12의 시험관내 효소적 억제 활성 시험
검정을 U-최하부 384-웰 플레이트 (corning, 4512#)에서 실시하였고, 반응 온도는 27℃이었다. CDK7/CyclinH를 검정 완충액 (20 mM MES PH 6.75, 0.01% Tween 20, 50 ug/mL BSA, 6 mM MgCl2)에서 희석시켜 2.4 × 농도를 가진 상응하는 효소 용액을 제공하였다. CDK2/CyclinE1을 검정 완충액 (20 mM MES PH 6.75, 0.01% Tween 20, 50 ug/mL BSA, 6 mM MgCl2)에서 희석시켜 2.4 × 농도를 가진 상응하는 효소 용액을 제공하였다. CDK9/CyclinT1을 검정 완충액 (20 mM MES PH 6.75, 0.01% Tween 20, 50 ug/mL BSA, 10 mM MgCl2)에서 희석시켜 2.4 × 농도를 가진 상응하는 효소 용액을 제공하였다. CDK12/CyclinK를 검정 완충액 (80 mM MES PH 6.5, 0.01% Tween 20, 50 ug/mL BSA, 10 mM MgCl2)에서 희석시켜 2.4 × 농도를 가진 상응하는 효소 용액을 제공하였다. 화합물을 10 mM의 농도로 디메틸 술폭시드 (DMSO)에 용해하였다. 사용 동안, 화합물을 DMSO로 25 nM부터 500 uM까지 10 농도 구배로 희석하였고, 검정 완충액에서 8.3 배만큼 각각 희석시켜 6 x 농도를 가진 화합물 용액을 제공하였다. 폴리펩티드 기질 및 ATP를 검정 완충액에서 희석시켜 2.4 x 농도를 가진 폴리펩티드 기질 및 ATP 혼합된 용액을 제공하였다. 2 ul의 테스트 화합물 용액을 5 ul의 효소 용액과 혼합하였고; 10 분 동안 인큐베이션 후, 5 ul의 폴리펩티드 기질 및 ATP 혼합된 용액을 첨가하였고; 인큐베이션을 180 분 동안 27℃에서 실시하였고; 그 다음, 반응을 각 샘플에 120 mM의 농도로 4 uL의 EDTA를 첨가함으로써 종료하였다. 화합물 용액을 20 uM 스타우로스포린을 함유하는 검정 완충액으로 대체하여 100% 억제 대조군의 역할을 하고, 화합물 용액을 DMSO로 대체하여 0% 억제 대조군의 역할을 하고, 각 테스트에 대하여 적어도 2개의 병렬 대조군이 있었다. 구체적으로, CDK7/cyclinH/MAT1 복합체 (6 nM) 및 "5-FAMCD K 7 t i d e" 펩티드 기질 (2 μM, 하기 서열: 5-FAM -YSPTSPSYSPTSPSYSPTSPSKKKK를 가진 합성 형광된-표지 펩티드, 여기서 "5-FAM"은 5-카르복시플루오레세인을 지칭한다)을 CDK7 억제 검정에 사용하였다. CDK9/cyclinT1 복합체 (8 nM) 및 "5-FAM-CDK9tide" 펩티드 기질 (2 μM, 하기 서열: 5-FAM-GSRTPMY-NH2를 가진 합성 형광단-표지 펩티드, 여기서 5-FAM은 상기 정의된 바와 같았고 NH2는 C-말단 아미드를 표시하였다)을 CDK9 억제 검정에 사용하였다. CDK12 (aa686-1082)/cyclinK 복합체 (50 nM) 및 상기 정의된 바와 같은 "5-FAM-CDK9tide" (2 μμ)는 CDK12 억제 검정에 사용하였다. CDK2/cyclinE1 복합체 (0.5 nM) 및 상기 정의된 바와 같은 "5-FAM-CDK7tide" (2 μμ)는 CDK2 억제 검정에 사용하였다.
반응 혼합물을 형광원성 기질 및 인산화된 생산물의 전기영동 분리에 의해 Caliper EZ Reader Ⅱ에서 분석하였다. 데이터는 GraphPad Prism 버전 6.0을 사용하여 계산하였고, 용량 반응 곡선의 비선형 회귀 모델을 사용함으로써 IC50 값을 조정하였고 수득하였다.
이들 검정된 IC50 결과를 하기 표 1에 나타내고, 여기서 "A"는 계산된 IC50이 20 nM 미만임을 나타내고; "B"는 계산된 IC50이 20 nM 내지 200 nM 미만임을 나타내고; "C"는 계산된 IC50이 200 nM 내지 5 μM 미만임을 나타내고; "D"는 계산된 IC50이 5 μM 내지 50 μM 미만임을 나타내고; "E"는 계산된 IC50이 50 μM 이상임을 나타낸다.
주석: --- 는 이 테스트가 실시되지 않았음을 나타낸다
대조군 물질로서 사용된 스타우로스 포린으로, 시험관내 생물학적 활성 스크린을 통해서, 본 출원에서 합성된 화합물이 CDK7 키나제에 대해 양호한 억제 능력을 갖고 양호한 선택성을 갖는다는 것을 상기 표로부터 볼 수 있다. 화합물은 CDK7 키나제 활성 조절하기 또는 CDK7-관련 질환 치료하기를 위하여 약물로 개발될 것으로 기대된다.
효과 구현예 2: 세포 생물학적 활성 검출
A2780 및 HCC70 세포를 트립신 소화 처리에 적용하였고, 세포 현탁액을 각각 15 mL 원심분리 튜브로 옮겼고 800 rpm에서 5분 동안 원심분리하였고; 상청액을 폐기하였고, 재현탁을 신선한 배지 (RPMI 1640 + 10% FBS)에서 실시하였고; 계수 후, 세포를 2000/웰로 384-웰 플레이트에 씨딩하였다 (50 μL의 1640 + 10% FBS 배지를 384-웰 플레이트의 2번째 컬럼 및 23번째 컬럼에 첨가하였고, 50 μL의 DPBS를 주변 웰에 첨가하였다). 인큐베이션을 밤새 인큐베이터 (37℃, 5% CO2)에서 실시하였다.
화합물을 다음 날 웰 플레이트에 첨가하였다. 화합물은 10 μM의 최고 농도를 가졌고 1:4로 희석되었고, 총 9개의 농도가 있었고; 양성 화합물 파클리탁셀은 1 μM의 최고 농도를 가졌고 1:3으로 희석되었고, 총 9개의 농도가 있었다. 각 웰중 DMSO 함량을 0.2%로 통일하였다. 세포 플레이트를 800 rpm에서 30 초 동안 원심분리하였고 인큐베이터 (37℃, 5% CO2)에 넣어 72 시간 동안 인큐베이션하였다. 넷째 날, Cyquant 시약 (3X)을 키트 지침에 따라 제형화하였고, 제형화를 하기 분율에 따라 각 384-웰 플레이트에 대하여 실시하였다: DPBS 11.568 mL, CyQuant® 직접 핵산 염색제 72 μL, 및 CyQuant® 직접 백그라운드 서프레서 360 μL. 균일한 혼합 후, 시약을 추가 사용을 위하여 실온에 두었다. 세포 플레이트를 꺼냈고 실온에서 30 분 동안 평형화하였고, 웰당 25 μL의 Cyquant 시약 (3X)을 Multi-drop으로 384-웰 플레이트의 세포에 분주하였고, 인큐베이션을 60 분 초과 동안 37℃에서 실시하였다. Acumen 플레이트 판독 (Acumen 설정: 여기 파장 488 nm). IC50 결과는 IDBS Company제 XLFIT5로 분석하였다.
이들 검정 결과를 하기 표 2에 나타내고, 여기서 "A"는 계산된 IC50이 20 nM 미만임을 나타내고; "B"는 계산된 IC50이 20 nM 내지 200 nM 미만임을 나타내고; "C"는 계산된 IC50이 200 nM 내지 5 μM 미만임을 나타내고; "D"는 계산된 IC50이 5 μM 내지 50 μM 미만임을 나타내고; "E"는 계산된 IC50이 50 μM 이상임을 나타낸다.
주석: --- 는 이 테스트가 실시되지 않았음을 나타낸다
본 발명의 화합물이 인간 유방암 세포 HCC70 및 난소암 A2780에 관해 우수한 억제 효과를 갖는다는 것을 표 2로부터 볼 수 있다.
효과 구현예 3: Caco-2 막 투과성 및 유출 속도
회수된 Caco-2 세포 현탁액을 TRANSWELL 플레이트에 씨딩하였고 14-18 일 동안 배양하였다. 14 일 동안 배양한 후, 세포를 융합하였고 분화시켜 수송 실험을 준비하였다. Caco-2 세포 플레이트를 인큐베이터로부터 꺼냈다. 테스트 대상 화합물 및 대조군 화합물의 스톡 용액을 DMSO로 제형화하였고 HBSS (10 mM HEPES, pH 7.4) 완충액으로 최종 농도 5 μM로 희석하였다. 시험 화합물 용액 및 대조군 약물 용액을 인서트 배양 플레이트의 각 웰 (상단)에 첨가하였고, HBSS (10 mM HEPES, pH 7.4) 완충액을 테스트 화합물 수령 플레이트의 각 웰 (하단)에 첨가하였다. 하단부터 상단까지 화합물의 수송 속도를 측정하는 경우, 테스트 화합물 용액 및 대조군 약물 용액을 수령 플레이트의 각 웰 (하단)에 첨가하였고, HBSS (10 mM HEPES, pH 7.4) 완충액 용액을 테스트 화합물 용액을 위하여 인서트 배양 플레이트의 각 웰 (상단)에 첨가하였고, 인큐베이션을 2 시간 동안 CO2 인큐베이터에서 37℃에 실시하였다. 수송 실험을 완료한 후, 와동을 10 분 동안 1000 rpm에서 실시하였다. 각 시점에 샘플 퀀칭 후, LC/MS/MS 분석을 실시하였다. 형광 값을 2-시간 수송 실험 후 측정하였고, 루시퍼 옐로우 용액을 트랜스웰 챔버 (상단)에서 첨가하였고, 수송 완충액 용액을 하단에서 첨가하였고, 인큐베이션을 30 분 동안 CO2 인큐베이터에서 37℃에 실시하였다. 용액을 상단부터 하단까지 (기저측부 웰을 사용하여) 직접적으로 꺼냈고 새로운 96-웰 플레이트로 옮겼다. 세포 형광 값을 (막 완결성을 검출하기 위해) 마이크로플레이트 리더로 측정하였고, 여기 파장은 485 nM이었고, 방출 파장은 530 nM이었다. 모든 데이터를 Microsoft Excel을 사용함으로써 계산하였고, 피크 면적을 크로마토그램에 따라 계산하였다. Caco-2 세포에서 화합물의 겉보기 투과성 계수 (Papp, 단위: 10-6, cm/s) 및 유출 속도 (ER)를 수령단 및 투여단의 특정 농도로 계산하였다.
검정 결과를 하기 표 3에 나타낸다.
본 발명의 화합물이 양호한 Caco-2 막 투과성 및 낮은 유출 속도를 갖는다는 것을 표 3으로부터 볼 수 있다.
본 발명의 구현예가 상기 기재되었어도, 당업자는 이들이 단지 실례되고, 다양한 변경 또는 변형이 본 발명의 원리 및 본질에서 이탈 없이 이들 구현예에 이루어질 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 본 발명의 보호 범위는 첨부된 청구항에 의해 한정된다.

Claims (44)

  1. 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 결정성 형태 또는 용매화물:

    R1은 H, CF3, CHF2, F, Cl, Br, C1-C6 알킬, -C(=O)NH2, 또는 CN; 바람직하게는 CF3, CHF2, F, Cl, Br; 더욱 바람직하게는 CF3이고;
    R5는 H, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시; 바람직하게는 H이고;
    X는 N 또는 C(R4)이고, R4는 -P(=O)Me2이고;
    Z는 N 또는 CH이고;
    R2는 H, 할로겐, "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴", 하나 이상의 Ra-1로 치환되고 "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴", "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬", 하나 이상의 Ra-2로 치환되고 "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬", "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알케닐", 하나 이상의 Ra-3으로 치환되고 "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알케닐", C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 또는 CN이고;
    Ra-1, Ra-2, 및 Ra-3은 독립적으로 CN, 옥소, 하나 이상의 Ra-1-1로 치환된 C1-C6 알킬, NH2, OH, 또는 C1-C6 알킬이고; Ra-1-1은 독립적으로 CN, OH, 또는 할로겐이고;
    R3은 하나 이상의 Rb-1로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 하나 이상의 Rb-2로 치환된 C1-C6 알킬, 하나 이상의 Rb-3으로 치환되고 "O인 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬", , 또는 "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴"이고;
    Rb-1은 독립적으로 할로겐, OH, -NRb-1-1Rb-1-2, C1-C6 알킬, 또는 "하나 이상의 Rb-1-3으로 치환된 C1-C6 알킬"이고;
    Rb-1-1 및 Rb-1-2는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬 (예를 들어, 메틸)이고;
    Rb-1-3은 독립적으로 OH 또는 NRb-1-4Rb-1-5이고; Rb-1-4 및 Rb-1-5는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬 (예를 들어, 메틸)이고;
    Rb-2는 독립적으로 OH, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, 하나 이상의 Rb-2-1로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, O인 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 "하나 이상의 Rb-2-2로 치환되고 O인 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬"이고;
    Rb-2-1 및 Rb-2-2는 독립적으로 OH, C1-C6 알킬 (예를 들어, 메틸), 또는 "하나 이상의 OH로 치환된 C1-C6 알킬 (예를 들어, 메틸)"이고;
    p1은 0, 1, 2, 또는 3 (바람직하게는 0 또는 3)이고;
    p2는 2 또는 3이고, R3-1은 H 또는 C1-C6 알킬 (예를 들어, 메틸)이고;
    R3-2 및 R3-3은 독립적으로 H, C1-C6 알킬 (예를 들어, 메틸), 또는 "하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬"이고;
    Y는 O 또는 CH2이고, n1은 1 또는 2이고, n2, n3, 및 n4는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고, n2 및 n4 는 동시에 0이 아니고;
    Rb-3은 독립적으로 할로겐, OH, C1-C6 알킬 (예를 들어, 메틸), 또는 "하나 이상의 OH로 치환된 C1-C6 알킬 (예를 들어, 메틸)"이고;
    또는 R3은 -(CRM1RM2)m-(L)s-(CRN1RN2)t-M을 표시하고;
    여기서 RM1, RM2, RN1, 및 RN2는 각각 독립적으로 수소, 및 C1-C6 알킬, 및 하이드록실, C1-C6 알킬, 및 할로겐으로부터 선택된 0, 1, 2개로 치환된 C3-C6 사이클로알킬을 표시하거나; RM1, RM2, RN1, 및 RN2는 각각 독립적으로 이들이 공동으로 부착되는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 임의로 O, N, 및 S로부터 선택된 0, 1, 2개의 헤테로원자를 함유하고; 추가로, 상기 고리는 게다가 임의로 할로겐, C1-C6 알킬, 및 하이드록실로부터 선택된 0, 1, 2개의 치환체로 치환될 수 있고;
    여기서 L은 -CRQ1RQ2- 또는 -C3-C6 사이클로알킬-을 표시하고; 여기서 RQ1 및 RQ2는 각각 독립적으로 수소, 및 C1-C6 알킬, 그리고 하이드록실, C1-C6 알킬, 및 할로겐으로부터 선택된 0, 1, 2개로 치환된 C3-C6 사이클로알킬을 표시하거나; RQ1 및 RQ2는 각각 독립적으로 이들이 공동으로 부착되는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 임의로 O, N, 및 S로부터 선택된 0, 1, 2개의 헤테로원자를 함유하고; 추가로, 상기 고리는 게다가 임의로 할로겐, C1-C6 알킬, 및 하이드록실로부터 선택된 0, 1, 2개의 치환체로 치환될 수 있고;
    여기서 M은 수소, 하이드록실, 또는 C1-C6 알킬 그리고 하이드록실, C1-C6 알킬, 및 할로겐으로부터 선택된 0, 1, 2개로 치환된 C3-C6 사이클로알킬을 표시하고;
    여기서 m, s, 및 t는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3을 표시하고;
    여기서 -(CRM1RM2)m-(L)s-(CRN1RN2)t-M 중 적어도 하나의 기는 하이드록실로 치환되고;
    전제는 화학식 I-A로 표시되는 화합물이

    , 또는 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, 용매화물, 동위원소성 화합물, 또는 상기 언급한 물질 중 임의의 하나의 전구약물을 포함하지 않는다는 것임.
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 I-A로 표시되는 상기 화합물이 다음인 것을 특징으로 하는, 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 결정성 형태 또는 용매화물:

    식중,
    R1은 CF3, F, Cl, Br, 또는 CN이고;
    R5는 H 또는 할로겐이고;
    X는 N 또는 C(R4)이고, R4는 -P(=O)Me2이고;
    R2는 H, 할로겐, "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴", 하나 이상의 Ra-1로 치환되고 "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴", "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬", 하나 이상의 Ra-2로 치환되고 "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬", C2-C6 알키닐, 또는 CN이고;
    Ra-1 및 Ra-2는 독립적으로 CN, 옥소, 하나 이상의 Ra-1-1로 치환된 C1-C6 알킬, NH2, OH, 또는 C1-C6 알킬이고; Ra-1-1은 독립적으로 CN, OH, 또는 할로겐이고;
    R3은 하나 이상의 Rb-1로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 하나 이상의 Rb-2로 치환된 C1-C6 알킬, 하나 이상의 OH로 치환되고 "O인 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬", , 또는 "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴"이고;
    Rb-1은 독립적으로 할로겐, OH, -NRb-1-1Rb-1-2, 또는 "하나 이상의 Rb-1-3으로 치환된 C1-C6 알킬"이고;
    Rb-1-1 및 Rb-1-2는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    Rb-1-3은 독립적으로 OH 또는 NRb-1-4Rb-1-5이고; Rb-1-4 및 Rb-1-5는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    Rb-2는 독립적으로 OH, 할로겐, 또는 "하나 이상의 OH로 치환된 C3-C8 사이클로알킬"이고;
    p1은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    p2는 2 또는 3이고, R3-1은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R3-2 및 R3-3은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 "하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬"이고;
    Y는 O 또는 CH2이고, n1은 1 또는 2이고, n2, n3, 및 n4는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고, n2 및 n4는 동시에 0이 아님.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1이 CF3, CHF2, F, Cl, Br, C1-C3 알킬 (예를 들어, 메틸), -C(=O)NH2, 또는 CN인 것을 특징으로 하는, 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 결정성 형태 또는 용매화물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5가 H, F, Cl, Br, I, C1-C3 알킬 (예를 들어, 메틸), 또는 C1-C3 알콕시 (예를 들어, 메톡시)를 표시하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 결정성 형태 또는 용매화물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2가 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, N 및 O 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 1 또는 2개의 Ra-1로 치환되고 "N 및 O 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴", N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자 (바람직하게는 1-2개의 헤테로원자)를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 1 또는 2개의 Ra-2로 치환되고 "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자 (바람직하게는 1-2개의 헤테로원자)를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬", N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 -12-원 헤테로사이클로알케닐, 하나 이상의 Ra-3으로 치환되고 "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 -12-원 헤테로사이클로알케닐", C2-C6 알키닐, C1-C3 알킬 (예를 들어, 메틸), C1-C3 알콕시 (예를 들어, 메톡시), 또는 CN을 표시하는 것을 특징으로 하고, 상기 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬이 단환식 고리, 이환식 고리, 또는 브릿징된 고리이고, 상기 이환식 고리가 스피로 고리 또는 융합된 고리를 포함하는, 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 결정성 형태 또는 용매화물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, Ra-1, Ra-2, 및 Ra-3이 독립적으로 CN, 옥소, 하나 이상의 Ra-1-1로 치환된 C1-C3 알킬 (예를 들어, 메틸), NH2, OH, 또는 C1-C3 알킬 (예를 들어, 메틸)인 것을 특징으로 하고; 상기 Ra-1-1이 독립적으로 CN, OH, F, Cl, Br, 또는 I인, 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 결정성 형태 또는 용매화물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3이 1, 2, 또는 3개의 Rb-1로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 하나 이상의 Rb-2로 치환된 메틸, 하나 이상의 Rb-2로 치환된 에틸, 하나 이상의 Rb-2로 치환된 n-프로필, 하나 이상의 Rb-2로 치환된 이소프로필, 하나 이상의 Rb-2로 치환된 n-부틸, 하나 이상의 Rb-2로 치환된 이소부틸, 하나 이상의 Rb-2로 치환된 sec-부틸, 1 또는 2개의 Rb-3으로 치환되고 "O인 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬", , 또는 "N 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴"인 것을 특징으로 하는, 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 결정성 형태 또는 용매화물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, Rb-1이 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, -NRb-1-1Rb-1-2, C1-C3 알킬 (예를 들어, 메틸), 또는 "하나 이상의 Rb-1-3으로 치환된 C1-C3 알킬 (예를 들어, 메틸)"인 것을 특징으로 하는, 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 결정성 형태 또는 용매화물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, Rb-1-1 및 Rb-1-2가 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이고;
    Rb-1-4 및 Rb-1-5가 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬인 것을 특징으로 하는, 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 결정성 형태 또는 용매화물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, Rb-2가 독립적으로 OH, F, Cl, Br, I, C3-C7 사이클로알킬 또는 1 또는 2개의 Rb-2-1로 치환된 C3-C7 사이클로알킬, O인 1개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 또는 1 또는 2개의 Rb-2-2로 치환되고 O인 1개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬인 것을 특징으로 하고;
    Rb-2-1 및 Rb-2-2가 독립적으로 OH, C1-C3 알킬, 또는 하나 이상의 OH로 치환된 C1-C3 알킬인, 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 결정성 형태 또는 용매화물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R3-1이 H 또는 C1-C3 알킬인 것을 특징으로 하는, 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 결정성 형태 또는 용매화물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R3-2 및 R3-3이 독립적으로 H, C1-C3 알킬, 또는 "하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬"인 것을 특징으로 하는, 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 결정성 형태 또는 용매화물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, Rb-3이 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, C1-C3 알킬, 또는 하나 이상의 OH로 치환된 C1-C3 알킬인 것을 특징으로 하는, 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 결정성 형태 또는 용매화물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, R3에서, 이
    , 또는
    인 것을 특징으로 하는, 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 결정성 형태 또는 용매화물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, R2에서, 상기 C1-C3 알킬이 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필이고;
    상기 C1-C3 알콕시가 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 또는 이소프로폭시이고;
    상기 "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴"이 또는 이고;
    하나 이상의 Ra-1로 치환되고 상기 "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴"이 이고;
    상기 "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬"이 아제티디닐, 옥사제파닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐, 또는 모르폴리닐이고;
    하나 이상의 Ra-2로 치환되고 상기 "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬"이 1 또는 2개의 Ra-2로 치환된 모르폴리닐, 1 또는 2개의 Ra-2로 치환된 아제티디닐, 1 또는 2개의 Ra-2로 치환된 테트라하이드로푸라닐, 1 또는 2개의 Ra-2로 치환된 테트라하이드로피라닐, 1 또는 2개의 Ra-2로 치환된 피페리딜, 1 또는 2개의 Ra-2로 치환된 피롤리디닐, 1 또는 2개의 Ra-2로 치환된 피페라지닐, 1 또는 2개의 Ra-2로 치환된 티오모르폴리닐이고;
    상기 "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알케닐"이 디하이드로푸라닐인 것을 특징으로 하는, 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 결정성 형태 또는 용매화물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, Ra-1, Ra-2, 및 Ra-3에서, 상기 C1-C6 알킬이 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필이고;
    하나 이상의 Ra-1-1로 치환된 상기 C1-C6 알킬이 독립적으로 하나 이상의 Ra-1-1로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필이고;
    Ra-1-1에서, 상기 할로겐이 F인 것을 특징으로 하는, 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 결정성 형태 또는 용매화물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, R3에서, 하나 이상의 Rb-1로 치환된 상기 C3-C8 사이클로알킬이 1, 2, 또는 3개의 Rb-1로 치환된 사이클로프로필, 1, 2, 또는 3개의 Rb-1로 치환된 사이클로부틸, 1, 2, 또는 3개의 Rb-1로 치환된 사이클로펜틸이고;
    Rb-1에서, 상기 할로겐이 F이고, 상기 C1-C6 알킬이 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필이고, 상기 "하나 이상의 Rb-1-3으로 치환된 C1-C6 알킬"이 하나 이상의 Rb-1-3으로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필인 것을 특징으로 하는, 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 결정성 형태 또는 용매화물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, Rb-1-1 및 Rb-1-2에서, 상기 C1-C6 알킬이 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필이고;
    Rb-1-4 및 Rb-1-5에서, 상기 C1-C6 알킬이 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필인 것을 특징으로 하는, 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 결정성 형태 또는 용매화물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, Rb-2에서, 상기 할로겐이 F이고; 상기 C3-C8 사이클로알킬이 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸이고; 하나 이상의 Rb-2-1로 치환된 상기 C3-C8 사이클로알킬이 1 또는 2개의 Rb-2-1로 치환된 사이클로프로필, 1 또는 2개의 Rb-2-1로 치환된 사이클로부틸, 1 또는 2개의 Rb-2-1로 치환된 사이클로펜틸, 1 또는 2개의 Rb-2-1로 치환된 사이클로헥실, 또는 1 또는 2개의 Rb-2-1로 치환된 사이클로헵틸이고; 상기 "O인 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬"이 테트라하이드로푸라닐 또는 테트라하이드로피라닐이고; 상기 "하나 이상의 Rb-2-2로 치환되고 O인 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬"이 "1 또는 2개의 Rb-2-2로 치환된 테트라하이드로푸라닐" 또는 "1 또는 2개의 Rb-2-2로 치환된 테트라하이드로피라닐"이고;
    Rb-2-1 및 Rb-2-2에서, 상기 C1-C6 알킬이 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필이고; 상기 "하나 이상의 OH로 치환된 C1-C6 알킬"이 독립적으로 "하나 이상의 OH로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필"인 것을 특징으로 하는, 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 결정성 형태 또는 용매화물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, R3에서, 하나 이상의 Rb-2로 치환된 C1-C6 알킬이

    또는 인 것을 특징으로 하는, 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 결정성 형태 또는 용매화물.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, R3-1, R3-2 및 R3-3에서, 상기 C1-C6 알킬이 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필인 것을 특징으로 하는, 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 결정성 형태 또는 용매화물.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, R3에서, 하나 이상의 Rb-3으로 치환되고 "O인 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬"이 1 또는 2개의 Rb-3으로 치환된 옥세타닐, 1 또는 2개의 Rb-3으로 치환된 테트라하이드로푸라닐, 또는 "1 또는 2개의 Rb-3으로 치환된 테트라하이드로피라닐"인 것을 특징으로 하고;
    Rb-3에서, 하나 이상의 OH로 치환된 C1-C6 알킬이 하나 이상의 OH로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필인, 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 결정성 형태 또는 용매화물.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, R3에서, "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴"이 피라졸릴인 것을 특징으로 하는, 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 결정성 형태 또는 용매화물.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, R2에서, "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬"이
    , 또는 이고;
    하나 이상의 Ra-2로 치환되고 상기 "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬"이

    , 또는 이고;
    상기 "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알케닐"이 인 것을 특징으로 하는, 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 결정성 형태 또는 용매화물.
  25. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, R3에서, 하나 이상의 Rb-1로 치환된 C3-C8 사이클로알킬이


    , 또는
    이고;
    하나 이상의 Rb-3으로 치환되고 "O인 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬"이 , 또는 이고;
    상기 "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴"이 인 것을 특징으로 하는, 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 결정성 형태 또는 용매화물.
  26. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, Rb-2에서, 하나 이상의 Rb-2-1로 치환된 상기 C3-C8 사이클로알킬이
    , 또는 이고;
    상기 "O인 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬"이 또는 이고;
    상기 "하나 이상의 Rb-2-2로 치환되고 O인 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬"이 또는 인 것을 특징으로 하는, 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 결정성 형태 또는 용매화물.
  27. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 CF3, Cl, Br 또는 CN인 것을 특징으로 하는, 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 결정성 형태 또는 용매화물.
  28. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, X가 C(R4)이고, R4가 -P(=O)Me2인 것을 특징으로 하는, 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 결정성 형태 또는 용매화물.
  29. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 CH인 것을 특징으로 하는, 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 결정성 형태 또는 용매화물.
  30. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 O인 경우, n1이 1이고, n3이 0 또는 1인 것을 특징으로 하는, 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 결정성 형태 또는 용매화물.
  31. 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, Rb-1의 수가 1인 경우, Rb-1이 OH, -NRb-1-1Rb-1-2, 또는 "하나 이상의 Rb-1-3으로 치환된 C1-C6 알킬"이고; Rb-1의 수가 복수인 경우, 적어도 하나의 Rb-1이 OH 또는 "하나 이상의 OH로 치환된 C1-C6 알킬"인 것을 특징으로 하는, 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 결정성 형태 또는 용매화물.
  32. 제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, Rb-2의 수가 1인 경우, Rb-2가 OH, 하나 이상의 Rb-2-1로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 또는 "하나 이상의 Rb-2-2로 치환되고 O인 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬"이고; Rb-2의 수가 복수인 경우, 적어도 하나의 Rb-2가 OH, 하나 이상의 Rb-2-1로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 또는 "하나 이상의 Rb-2-2로 치환되고 O인 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬"이고; Rb-2-1의 수가 1인 경우, Rb-2-1이 OH 또는 "하나 이상의 OH로 치환된 C1-C6 알킬"이고; Rb-2-1의 수가 복수인 경우, 적어도 하나의 Rb-2-1이 OH 또는 "하나 이상의 OH로 치환된 C1-C6 알킬"이고; Rb-2-2의 수가 1인 경우, Rb-2-2가 OH 또는 "하나 이상의 OH로 치환된 C1-C6 알킬"이고; Rb-2-2의 수가 복수인 경우, 적어도 하나의 Rb-2-2가 OH 또는 "하나 이상의 OH로 치환된 C1-C6 알킬"인 것을 특징으로 하는, 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 결정성 형태 또는 용매화물.
  33. 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, Rb-3의 수가 1인 경우, Rb-3이 OH 또는 "하나 이상의 OH로 치환된 C1-C6 알킬이고; Rb-3의 수가 복수인 경우, 적어도 하나의 Rb-3이 OH 또는 "하나 이상의 OH로 치환된 C1-C6 알킬"인 것을 특징으로 하는, 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 결정성 형태 또는 용매화물.
  34. 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H, 할로겐, 하나 이상의 Ra-1로 치환되고 "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴", "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬", 하나 이상의 Ra-2로 치환되고 "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬", "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알케닐", C1-C6 알콕시, 또는 CN인 것을 특징으로 하고; Ra-1 및 Ra-2가 제 1 항 또는 제 2 항에 정의된 바와 같은, 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 결정성 형태 또는 용매화물.
  35. 제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 하나 이상의 Rb-2로 치환된 C1-C6 알킬, , 또는 하나 이상의 Rb-3으로 치환되고 "O인 1-4개의 헤테로원자를 갖는 "4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬"인 것을 특징으로 하고, n1, n2, n3, n4, Y, R3-2, R3-3, Rb-2, 및 Rb-3이 제 1 항 또는 제 2 항에 정의된 바와 같은, 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 결정성 형태 또는 용매화물.
  36. 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H, F, CN, -OCH3,
    , 또는 인 것을 특징으로 하는, 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 결정성 형태 또는 용매화물.
  37. 제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서, R3이



    , 또는 인 것을 특징으로 하는, 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 결정성 형태 또는 용매화물.
  38. 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서, X가 C(R4)이고 R4가 -P(=O)Me2인 경우, R2가 H, 할로겐, C1-C6 알콕시, 또는 CN이고; X가 N인 경우, R2가 하나 이상의 Ra-1로 치환되고 "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴", "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬", 하나 이상의 Ra-2로 치환되고 "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬", "N, O, 및 S 중 하나 이상으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알케닐", 또는 CN인 것을 특징으로 하고, Ra-1 및 Ra-2가 제 1 항 또는 제 2 항에 정의된 바와 같은, 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 결정성 형태 또는 용매화물.
  39. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, X가 C(R4)이고 R4가 -P(=O)Me2인 경우, R3이 하나 이상의 Rb-1로 치환된 C3-C8 사이클로알킬,
    , 또는
    인 것을 특징으로 하고; Rb-1, R3-1, R3-2, R3-3, Y, p1, n1, n2, n3, 및 n4가 제 1 항 또는 제 2 항에 정의된 바와 같은, 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 결정성 형태 또는 용매화물.
  40. 제 1 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서, X가 N인 경우, R3이 하나 이상의 Rb-1로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 하나 이상의 Rb-2로 치환된 C1-C6 알킬,

    또는 인 것을 특징으로 하고; Rb-1, R3-1, R3-2, R3-3, Y, p1, p2, n1, n2, n3, 및 n4가 제 1 항 또는 제 2 항에 정의된 바와 같은, 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 결정성 형태 또는 용매화물.
  41. 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 하나 이상의 Rb-1로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 하나 이상의 Rb-2로 치환된 C1-C6 알킬,
    또는 인 것을 특징으로 하고; Rb-1, Rb-2, R3-2, R3-3, Y, n1, n2, n3, 및 n4가 제 1 항 또는 제 2 항에 정의된 바와 같고; Y가 O인 경우, n1이 1이고, n3이 0인, 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 결정성 형태 또는 용매화물.
  42. 제 1 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I-A로 표시되는 화합물이 하기 화합물 중 임의의 하나인 것을 특징으로 하는, 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 결정성 형태 또는 용매화물:








    .
  43. 제 1 항 내지 제 42 항 중 적어도 하나에 따른 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 결정성 형태 또는 용매화물, 및 약학적 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
  44. 증식성 질환, 바람직하게는, 암 (예를 들어, 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 유방암, 난소암, 뇌암, 폐암, 간암, 소세포 폐암, 흑색종, 방광암, 결장암, 식도암, 골암, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 고환암 상피 육종, 연조직 육종, 다발성 골수종), 양성 신생물, 혈관신생, 염증성 질환, 자가염증성 질환, 및 자가면역 질환인 증식성 질환을 치료하고/하거나 예방하기 위한 제 1 항 내지 제 42 항 중 적어도 하나에 따른 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 기재된 물질 중 임의의 하나의 결정성 형태 또는 용매화물, 또는 제 43 항에 따른 약학적 조성물의 용도로서; 용도.
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