KR20240057402A - 그람 음성 박테리아 유출 펌프 억제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 그람 음성 박테리아 유출 펌프 억제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 항생제의 활성을 강화하는 것에 의해 항생제 내성을 예방 및/또는 치료하기 위한 그람 음성 박테리아 유출 펌프 억제제의 용도에 관한 것이다. 다제내성(MDR) 그람 음성균에 의한 감염은 전 세계 의료에 주요 위협이다. 본 발명자들은 새로운 종류의 RND(Resistance Nodulation cell Division)-유출 펌프 억제제를 발견했다. 본 발명자들은 상이한 박테리아의 성장 억제에 대한 이들 억제제의 효과 및 다양한 박테리아의 항생제 활성 강화에 대한 영향을 테스트했다. 특히, 본 발명자들은 대장균, 아시네토박터 바우만니(A. baumannii), 클렙시엘라 뉴모니애(K. pneumoniae) 및 슈도모나스 에어루기노사(P. aeruginosa)에 대한 이들 억제제의 효과를 테스트했다.
Description
본 발명은 신규한 그람 음성 박테리아 유출 펌프(efflux pump) 억제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 항생제의 활성을 강화하는 것에 의해 항생제 내성을 예방 및/또는 치료하기 위한 그람 음성 박테리아 유출 펌프 억제제의 용도에 관한 것이다.
다제내성(multidrug resistant: MDR) 그람 음성 박테리아에 의한 감염은 전 세계 의료에 주요 위협이며, 신규한 항생제에 대한 R&D는 세계 보건 기구(WHO)에서 위급 단계(critical priority)로 분류된다. 많은 항생제-특이적 내성 메커니즘 중에서, 박테리아 유출 펌프에 의해 촉매되는 다제약물 유출은 그람 음성 박테리아의 선천적 및 후천적 다제약물 내성 표현형 모두를 정의하는 주요 인자이다. 특히, RND(Resistance Nodulation cell Division) 슈퍼패밀리에 속하는 유출 펌프는 화학적으로 다양한 항생제 분자를 과다하게 분출할 수 있으며 항생제 효능 및 약물 개발에 대한 주요 장벽을 나타낸다(Li XZ, Plesiat P, Nikaido H. The challenge of efflux-mediated antibiotic resistance in Gram-negative bacteria. Clin Microbiol Rev. 2015,28,337-418. doi:10.1128/CMR.00117-14).
RND-타입 유출 펌프는 전체 그람 음성 외피에 걸친 삼원(tripartite) 복합체로 조립되는 세 가지 구성 요소를 포함한다(Du, D., Wang-Kan, X., Neuberger, A. et al. Multidrug efflux pumps: structure, function and regulation. Nat Rev Microbiol. 2018,16,523-539. doi.org/10.1038/s41579-018-0048-6). 표준(canonical) RND-타입 유출 펌프는 대장균의 AcrA-AcrB-TolC 삼원 시스템이고, 여기서 AcrB는 내막 구성 요소이고, AcrA는 원형질막주위 어댑터 단백질(periplasmic adpater protein)이며, TolC는 외막 채널이다.
그람 음성 박테리아의 선천적 및 후천적 항생제 내성에서 RND 펌프의 중요한 역할을 고려하여, 유출 펌프 억제제(EPI)를 발견하고 개발하기 위한 상당한 노력이 이루어지고 있다. 특성화된 EPI는 RND-펌프 매개 유출을 억제하고 그람 음성 병원체에서 펌프의 알려진 모든 기질 약물의 항생제 활성을 증가시키는 Phe-Arg β-나프틸아미드(PAβN), 1-(1-나프틸메틸)-피페라진 (NMP), 피리도피리미딘 (예를 들면, D13-9001), 및 피라노피리딘(MBX 시리즈)를 포함한다 (Opperman TJ, Nguyen ST. Recent advances toward a molecular mechanism of efflux pump inhibition. Front Microbiol. 2015, 6, 421. doi: 10.3389/fmicb.2015.00421).
새로운 유출 펌프 억제제(EPI)를 확인하기 위해, 표현형 분석을 이용하여 AcrAB-TolC 유출 펌프의 특히 우수한 기질로 확인된 항생제인 피리도마이신의 활성-미만(sub-active) 용량과 조합된, 300μM의 1280개 화합물의 화합물 라이브러리를 스크리닝했다.
본 발명에서, 본 발명자들은 신규한 종류(class)의 RND-EPI를 발견했다. 이 분자들은 항생제의 활성을 증가시키는데 사용된다.
상세한 설명
따라서, 본 발명은 하기 식 (I)을 갖고:
(I)
식 중에서:
- X는
·CH 및
·N으로부터 선택될 수 있고,
- Y는
·CH 및
·N으로부터 선택될 수 있으며,
X와 Y는 동시에 CH가 아니고;
- R1은
·할로겐 원자;
·-(C1-C3)알킬기;
·-(C1-C3)할로게노알킬기;
·-(C1-C3)알콕시기; 또는
·니트릴기;로부터 선택될 수 있으며,
- R2는
·불소 원자를 제외한 할로겐 원자;
·O, N 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자로 선택적으로 치환된 -(C1-C6)알킬기;
·O, N 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자로 선택적으로 치환된 -(C2-C6)알케닐기;
·O, N 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자로 선택적으로 치환된 -(C2-C6)알키닐기;
·-(C1-C3)알콕시기;
·-(C1-C3)할로게노알킬기;
·-COORa기;
·-N(H)Rb-Ra기;
·-(C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환된 -(C2-C6)알키닐-(C6-C10)아릴기로서, 상기 -(C1-C3)알킬기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 -(C2-C6)알키닐-(C6-C10)아릴기;
·-(C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환된 CONH-(C6-C10)아릴기로서, 상기 -(C1-C3)알킬기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 CONH-(C6-C10)아릴기;
·-(C1-C3)알킬-O-(C6-C10)아릴기로서, 상기 기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 -(C1-C3)알킬-O-(C6-C10)아릴기;
·-O-(C1-C3)알킬-(C6-C10)아릴기로서, 상기 기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 -O-(C1-C3)알킬-(C6-C10)아릴기;
·O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 (5-6원)헤테로아릴기로서, 상기 기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 (5-6원)헤테로아릴기;
·할로겐 원자, 메틸기 또는 메톡시기로 선택적으로 치환된, -CONH-(C1-C3)알킬-(C6-C10)아릴기;로부터 선택될 수 있거나, 또는
·R2는 6번 위치의 탄소 원자와 함께 위치 5번 및 6번 위치의 융합된 페닐, 또는 융합된 (5-6원)헤테로아릴을 형성하고; 상기 융합된 헤테로아릴은 O, N 또는 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 갖고; 상기 융합된 페닐 또는 융합된 헤테로아릴은:
o 하나 이상의 할로겐 원자,
o 하나 이상의 -(C1-C4)알킬기,
o 하나 이상의 -(C1-C3)할로게노알킬기,
o 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 하나 이상의 -(C1-C3)알콕시기,
o 하나 이상의 N을 갖는 (4-10원)헤테로사이클로서, 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개의 구성원(member) 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지(bridge)를 포함하고, 하나 이상의 -(C1-C3)알킬기, NRR'기, 또는 카르보닐에 의해 선택적으로 치환되고; 상기 -(C1-C3)알킬기는 NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 하나 이상의 N을 갖는 (4-10원)헤테로사이클;
o 하나 이상의 N을 포함한 4 내지 10개의 구성원을 포함하는 NH-헤테로사이클로서, 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개의 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하는 것인 NH-헤테로사이클;
o 하나 이상의 할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메틸기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메톡시기, -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기 또는 OH로 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴기;
o 할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메틸기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메톡시기, -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기, 또는 OH로 선택적으로 치환된 (5-12원)헤테로아릴;
o NR7R8기; 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
- Ra는:
·-(C1-C6)알킬기;
·할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 -(C1-C4)알킬기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 -(C1-C3)알콕시기로 선택적으로 치환된 -(C1-C3)알킬-페닐기;
·-(C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환된 페닐기로서, 상기 -(C1-C3)알킬기는 -NRR'기에 의해 치환되는 것인 페닐기; 또는
·할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메틸기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메톡시기로 선택적으로 치환된 -(C1-C3)알킬-(5-6원)헤테로아릴;로부터 선택되고;
- 동일하거나 상이한 R 및 R'은 -(C1-C3)알킬기 및 H로부터 선택되며;
- Rb는:
·카르보닐; 및
·SO2;로부터 선택되고;
- R3은
·적어도 하나의 N을 포함한 4 내지 10개의 구성원을 포함하는 헤테로사이클로서; 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개의 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하고, 선택적으로 -(C1-C3)알킬기 또는 -NRR'기에 의해 치환되는 것인 헤테로사이클; 및
·-NH-헤테로사이클로서, 상기 헤테로사이클은 적어도 하나의 N을 포함한 4 내지 10개의 구성원을 포함하고; 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개의 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하는 것인 NH-헤테로사이클;로부터 선택되며,
- 동일하거나 상이한 R7 및 R8은 H, -(C1-C6)알킬기 및 -CO-(C1-C6)알킬기에서 선택되고; 상기 -(C1-C6)알킬기 및 -CO-(C1-C6)알킬기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것;인 화합물로서, 하기 화합물을 제외하는 것인 화합물 또는
그의 약학적으로 허용되는 염 또는 광학 이성질체, 라세미체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 또는 호변 이성질체에 관한 것이다:
·1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피페라진;
·1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피페라진 히드로클로라이드;
·1-(5-브로모-3-클로로-2-피리딜)-4-메틸-피페라진;
·1-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진 히드로클로라이드;
·1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피페리딘-4-아민;
·1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-1,4-디아제판;
·메틸 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드;
·1-(3-클로로-5-메틸-2-피리딜)피페라진;
·1-(5-브로모-3-클로로-2-피리딜)피페라진;
·2-클로로-3-피페라진-1-일-퀴녹살린 히드로클로라이드;
·1-[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-4-메틸-피페라진;
·3-메틸-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
·2-피페라진-1-일퀴놀린-3-카르보니트릴 히드로클로라이드;
·3-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]퀴녹살린-2-올 히드로클로라이드;
·2-클로로-3-(4-에틸피페라진-1-일)퀴녹살린;
·3-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸;
·(1R,5S)-N-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-아민;
·2-메톡시-3-피페라진-1-일-퀴녹살린 히드로클로라이드;
·2-클로로-6,7-디메틸-3-피페라진-1-일-퀴녹살린;
·3-시안-2-(4-메틸-피페라지노)-5-(피리드-4-일)-피리딘;
·메틸 5-클로로-6-4-메틸피페라진-1-일) 니코티네이트;
·(1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-4-메틸피페라진;
·1-(3,5-디클로로-2-피리딜)피페라진; 히드로클로라이드; 2-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)퀴녹살린;
·2-에톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)퀴녹살린;
·2-메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)퀴녹살린;
·2-에틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)퀴녹살린;
·2-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)퀴녹살린;
·2-브로모-3-(4-메틸피페라진-1-일)퀴녹살린;
·2-클로로-3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)퀴녹살린;
·3,6-디클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)퀴녹살린;
·2,6,7-트리클로로-3-(4-메틸피페라진-1-일)퀴녹살린;
·1-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-N-메틸-피롤리딘-3-아민;
·2-클로로-3-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]퀴녹살린 히드로클로라이드; 및
·4-브로모-1-피페라진-1-일-이소퀴놀린.
본 발명은 또한 전술된 식 (I)의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 약제, 구체적으로, 항생제 내성을 예방 및 또는 치료하는 약제로서의 용도를 위한 하기 식 (I)의 화합물로서:
(I)
식 중에서:
- X는
·CH 및
·N으로부터 선택될 수 있고,
- Y는
·CH 및
·N으로부터 선택될 수 있으며,
- R1은
·할로겐 원자;
·-(C1-C3)알킬기;
·-(C1-C3)할로게노알킬기;
·-(C1-C3)알콕시기;
·니트릴기;로부터 선택될 수 있거나, 또는
·R1은 Y와 함께 3번 및 4번 위치의 융합된 페닐을 형성하고;
- R2는
·불소 원자를 제외한 할로겐 원자;
·O, N 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자로 선택적으로 치환된 -(C1-C6)알킬기;
·O, N 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자로 선택적으로 치환된 -(C2-C6)알케닐기;
·O, N 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자로 선택적으로 치환된 -(C2-C6)알키닐기;
·-(C1-C3)알콕시기;
·-(C1-C3)할로게노알킬기;
·-COORa기;
·-N(H)Rb-Ra기;
·-(C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환된 -(C2-C6)알키닐-(C6-C10)아릴기로서, 상기 -(C1-C3)알킬기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 -(C2-C6)알키닐-(C6-C10)아릴기;
·-(C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환된 CONH-(C6-C10)아릴기로서, 상기 -(C1-C3)알킬기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 CONH-(C6-C10)아릴기;
·-(C1-C3)알킬-O-(C6-C10)아릴기로서, 상기 기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 -(C1-C3)알킬-O-(C6-C10)아릴기;
·-O-(C1-C3)알킬-(C6-C10)아릴기로서, 상기 기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 -O-(C1-C3)알킬-(C6-C10)아릴기;
·O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 (5-6원)헤테로아릴기로서, 상기 기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 (5-6원)헤테로아릴기;
·할로겐 원자, 메틸기 또는 메톡시기로 선택적으로 치환된, -CONH-(C1-C3)알킬-(C6-C10)아릴기;로부터 선택될 수 있거나, 또는
·R2는 6번 위치의 탄소 원자와 함께 위치 5번 및 6번 위치의 융합된 페닐, 또는 융합된 (5-6원)헤테로아릴을 형성하고; 상기 융합된 헤테로아릴은 O, N 또는 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 갖고; 상기 융합된 페닐 또는 융합된 헤테로아릴은:
o 하나 이상의 할로겐 원자,
o 하나 이상의 -(C1-C4)알킬기,
o 하나 이상의 -(C1-C3)할로게노알킬기,
o 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 하나 이상의 -(C1-C3)알콕시기,
o 하나 이상의 N을 갖는 (4-10원)헤테로사이클로서, 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개의 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하고, 하나 이상의 -(C1-C3)알킬기, NRR'기, 또는 카르보닐에 의해 선택적으로 치환되고; 상기 -(C1-C3)알킬기는 NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 하나 이상의 N을 갖는 (4-10원)헤테로사이클;
o 4 내지 10개의 구성원과 하나 이상의 N을 포함하는 NH-헤테로사이클로서, 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개의 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하는 것인 NH-헤테로사이클;
o 하나 이상의 할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메틸기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메톡시기, -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기 또는 OH로 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴기;
o 할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메틸기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메톡시기, -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기 또는 OH로 선택적으로 치환된 (5-12원)헤테로아릴;
o NR7R8기; 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
- Ra는:
·-(C1-C6)알킬기;
·할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 -(C1-C4)알킬기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 -(C1-C3)알콕시기로 선택적으로 치환된 -(C1-C3)알킬-페닐기;
·-(C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환된 페닐기로서, 상기 -(C1-C3)알킬기는 -NRR'기에 의해 치환되는 것인 페닐기; 또는
·할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메틸기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메톡시기로 선택적으로 치환된 -(C1-C3)알킬-(5-6원)헤테로아릴;로부터 선택되고;
- 동일하거나 상이한 R 및 R'은 -(C1-C3)알킬기 및 H로부터 선택되며;
- Rb는:
·카르보닐; 및
·SO2;로부터 선택되고;
- R3은
·적어도 하나의 N을 포함한 4 내지 10개의 구성원을 포함하는 헤테로사이클로서; 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개의 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하고, 선택적으로 -(C1-C3)알킬기 또는 -NRR'기에 의해 치환되는 것인 헤테로사이클; 및
·-NH-헤테로사이클로서, 상기 헤테로사이클은 적어도 하나의 N을 포함한 4 내지 10개의 구성원을 포함하고; 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하는 것인 NH-헤테로사이클;로부터 선택되며,
- 동일하거나 상이한 R7 및 R8은 H, -(C1-C6)알킬기 및 -CO-(C1-C6)알킬기로부터 선택되며; 상기 -(C1-C6)알킬기 및 -CO-(C1-C6)알킬기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것;인 화합물, 또는
그의 약학적으로 허용되는 염 또는 광학 이성질체, 라세미체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 또는 호변 이성질체에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 박테리아 감염을 치료하는 방법으로서, 필요로 하는 대상체에게 항생제와 함께, 하기 식 (I)을 갖고:
(I)
식 중에서:
- X는
·CH 및
·N으로부터 선택될 수 있고,
- Y는
·CH 및
·N으로부터 선택될 수 있으며,
- R1은
·할로겐 원자;
·-(C1-C3)알킬기;
·-(C1-C3)할로게노알킬기;
·-(C1-C3)알콕시기;
·니트릴기;로부터 선택될 수 있거나, 또는
·R1은 Y와 함께 3번 및 4번 위치의 융합된 페닐을 형성하고;
- R2는
·불소 원자를 제외한 할로겐 원자;
·O, N 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자로 선택적으로 치환된 -(C1-C6)알킬기;
·O, N 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자로 선택적으로 치환된 -(C2-C6)알케닐기;
·O, N 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자로 선택적으로 치환된 -(C2-C6)알키닐기;
·-(C1-C3)알콕시기;
·-(C1-C3)할로게노알킬기;
·-COORa기;
·-N(H)Rb-Ra기;
·-(C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환된 -(C2-C6)알키닐-(C6-C10)아릴기로서, 상기 -(C1-C3)알킬기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 -(C2-C6)알키닐-(C6-C10)아릴기;
·-(C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환된 CONH-(C6-C10)아릴기로서, 상기 -(C1-C3)알킬기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 CONH-(C6-C10)아릴기;
·-(C1-C3)알킬-O-(C6-C10)아릴기로서, 상기 기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 -(C1-C3)알킬-O-(C6-C10)아릴기;
·-O-(C1-C3)알킬-(C6-C10)아릴기로서, 상기 기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 -O-(C1-C3)알킬-(C6-C10)아릴기;
·O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 (5-6원)헤테로아릴기로서, 상기 기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 (5-6원)헤테로아릴기;
·할로겐 원자, 메틸기 또는 메톡시기로 선택적으로 치환된, -CONH-(C1-C3)알킬-(C6-C10)아릴기;로부터 선택될 수 있거나, 또는
·R2는 6번 위치의 탄소 원자와 함께 위치 5번 및 6번 위치의 융합된 페닐, 또는 융합된 (5-6원)헤테로아릴을 형성하고; 상기 융합된 헤테로아릴은 O, N 또는 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 갖고; 상기 융합된 페닐 또는 융합된 헤테로아릴은:
o 하나 이상의 할로겐 원자,
o 하나 이상의 -(C1-C4)알킬기,
o 하나 이상의 -(C1-C3)할로게노알킬기,
o 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 하나 이상의 -(C1-C3)알콕시기,
o 하나 이상의 N을 갖는 (4-10원)헤테로사이클로서, 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개의 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하고, 하나 이상의 -(C1-C3)알킬기, NRR'기, 또는 카르보닐에 의해 선택적으로 치환되고; 상기 -(C1-C3)알킬기는 NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 하나 이상의 N을 갖는 (4-10원)헤테로사이클;
o 4 내지 10개의 구성원과 하나 이상의 N을 포함하는 NH-헤테로사이클로서, 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개의 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하는 것인 NH-헤테로사이클;
o 하나 이상의 할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메틸기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메톡시기, -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기 또는 OH로 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴기;
o 할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메틸기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메톡시기, -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기 또는 OH로 선택적으로 치환된 (5-12원)헤테로아릴;
o NR7R8기; 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
- Ra는:
·-(C1-C6)알킬기;
·할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 -(C1-C4)알킬기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 -(C1-C3)알콕시기로 선택적으로 치환된 -(C1-C3)알킬-페닐기;
·-(C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환된 페닐기로서, 상기 -(C1-C3)알킬기는 -NRR'기에 의해 치환되는 것인 페닐기; 또는
·할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메틸기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메톡시기로 선택적으로 치환된 -(C1-C3)알킬-(5-6원)헤테로아릴;로부터 선택되고;
- 동일하거나 상이한 R 및 R'은 -(C1-C3)알킬기 및 H로부터 선택되며;
- Rb는:
·카르보닐; 및
·SO2;로부터 선택되고;
- R3은
·적어도 하나의 N을 포함한 4 내지 10개의 구성원을 포함하는 헤테로사이클로서; 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개의 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하고, 선택적으로 -(C1-C3)알킬기 또는 -NRR'기에 의해 치환되는 것인 헤테로사이클; 및
·-NH-헤테로사이클로서, 상기 헤테로사이클은 적어도 하나의 N을 포함한 4 내지 10개의 구성원을 포함하고; 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하는 것인 NH-헤테로사이클;로부터 선택되며,
- 동일하거나 상이한 R7 및 R8은 H, -(C1-C6)알킬기 및 -CO-(C1-C6)알킬기로부터 선택되며; 상기 -(C1-C6)알킬기 및 -CO-(C1-C6)알킬기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것;인 화합물, 또는
그의 약학적으로 허용되는 염 또는 광학 이성질체, 라세미체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 또는 호변 이성질체를 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법에 관한 것이다.
달리 명시하지 않는 한, 식 (I)의 화합물과 관련하여 이전에 또는 이후에 사용된 용어는 하기에서 그에 부여된 의미를 갖는다:
- "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 특히 브롬, 요오드 또는 염소 원자를 의미한다.
- "알킬"은 달리 명시하지 않는 한, 사슬 내에 1 내지 6개, 1 내지 4개 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형일 수 있는 지방족-탄화수소기, (C1-C3)알킬, (C1-C4)알킬, 또는 (C1-C6)알킬을 나타낸다. 특히, 알킬기는 사슬 (C1-C3) 알킬에 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다. 분지형(branched)은 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 알킬기가 선형 알킬 사슬에 부착되어 있음을 의미한다. 예시적인 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, 2,2-디메틸부틸, n-펜틸, n-헥실, 특히 메틸 또는 에틸을 포함한다. 언급된 바와 같이, 상기 알킬은 O, N 또는 S로부터 선택된 하나의 헤테로원자로 치환될 수 있다(O, N 또는 S로 치환되는 것은 알킬기의 탄소 중 하나인 것으로 이해된다).
- "할로게노알킬(halogenoalkyl)"은 사슬 (C1-C3)할로게노알킬에 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는, 선형 또는 분지형일 수 있고, 하나 이상의 수소 원자가 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자와 같은 할로겐 원자, 특히 하나 이상의 불소 원자로 대체된 것인 지방족-탄화수소 기를 나타낸다. 예시적인 할로게노알킬은 트리플루오로메틸을 포함한다.
- "니트릴"은 C=N을 의미한다.
- "알콕시"는 산소에 단일 결합된(singular bonded) 앞서 정의된 알킬기를 나타낸다. 선형 또는 분지형 (C1-C3)알콕시의 예는 메톡시(CH3O) 및 에톡시(CH3CH2O-)를 포함한다. 상기 알콕시는 트리플루오로메톡시와 같이 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있다.
- "알케닐"은 달리 명시되지 않는 한, 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고, 사슬 (C2-C6)알케닐에 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형일 수 있는 지방족 탄화수소기를 의미한다. 바람직한 알케닐기는 사슬 (C2-C3)알케닐에 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다. 예시적인 알케닐기는 에테닐, n-프로페닐, i-프로페닐, n-부테닐, i-부테닐, 2,2-디메틸부트-1-에닐, n-펜테닐, 특히 프로페닐을 포함한다. 언급한 바와 같이, 상기 알케닐은 O, N 또는 S로부터 선택된 하나의 헤테로원자로 치환될 수 있다(O, N 또는 S로 치환되는 것은 알킬기의 탄소 중 하나인 것으로 이해됨).
- "알키닐"은 달리 명시하지 않는 한, 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하고, 사슬 (C2-C6)알키닐에 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형일 수 있는 지방족 탄화수소기를 의미한다. 바람직한 알키닐기는 사슬 (C3-C5)알키닐에 3 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다. 예시적인 알키닐기는 에티닐, 프로피닐, 부트-1-이닐, 부트-2-이닐, 펜트-1-이닐을 포함한다. 언급한 바와 같이, 상기 알키닐은 O, N 또는 S로부터 선택된 하나의 헤테로원자로 치환될 수 있다(O, N 또는 S로 치환되는 것은 알킬기의 탄소 중 하나인 것으로 이해됨).
- "아릴"은 6 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 6개의 탄소 원자의 방향족 단환식 또는 다환식 탄화수소 고리 시스템(monocyclic or multicyclic hydrocarbon ring)을 의미한다. 예시적인 아릴기는 페닐, 나프틸, 비페닐(biphenyl), 특히 페닐을 포함한다. 상기 아릴 또는 페닐은 불소, 브롬, 요오드 또는 염소와 같은 하나 이상의 할로겐 원자, 특히 염소; 메틸과 같은 하나 이상의 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C3)알킬로서, 상기 알킬은 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환되는 것인 하나 이상의 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C3)알킬, 예를 들면, 트리플루오로메틸; 메톡시와 같은 하나 이상의 (C1-C3)알콕시로서, 상기 알콕시는 트리플루오로메톡시와 같이 하나 이상의 불소 원자, R 및 R'은 본원에 정의된 바와 같은 것인 NRR'기, 특히, NH2에 의해 선택적으로 치환되는 것인 하나 이상의 (C1-C3)알콕시; 하나 이상의 N을 갖는 (4-8원)헤테로고리; NH-헤테로사이클; R 및 R'은 본원에 정의된 바와 같은 것인 NRR'기(예를 들면, NH2)에 의해 선택적으로 치환된, 6 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 6개의 탄소 원자의 아릴; R7 및 R8은 본원에 정의된 바와 같은 것인 NR7R8기에 의해 치환될 수 있다.
- "헤테로아릴"은 고리의 적어도 하나의 구성원이 헤테로 원자인 것인 5 내지 12개, 특히 5 내지 6개의 방향족 단환식-, 이환식- 또는 다환식 고리를 의미한다. 헤테로 원자는 O, S 또는 N, 특히 N일 수 있다. 특히, 각 고리는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함한다. 이환식 또는 다환식 고리가 고려되는 경우, 고리 중 적어도 하나는 방향족이지만 나머지는 비방향족일 수 있고, 예를 들면, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 및 이소인돌린이 있다. 예에는 피롤릴, 피리딜, 옥사디아졸, 티아졸, 옥사졸, 트리아졸, 피라졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 특히 피리딜, 트리아졸 또는 옥사디아졸이 포함된다. 상기 헤테로아릴은 불소, 브롬, 요오드 또는 염소, 특히 염소와 같은 하나 이상의 할로겐 원자; 메틸과 같은 하나 이상의 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C3)알킬로서, 상기 알킬은 트리플루오로메틸과 같이, 1 내지 3개의 불소 원자로 또는 메틸아민, 에틸아민, 또는 프로필아민과 같이, R 및 R'은 본원에 정의된 바와 같은 것인 NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 하나 이상의 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C3)알킬; 메톡시와 같은 하나 이상의 (C1-C3)알콕시로서, 상기 알콕시는 트리플루오로메톡시와 같이 하나 이상의 불소 원자에 의해 선택적으로 치환되는 것인 하나 이상의 (C1-C3)알콕시; 하나 이상의 N을 갖는 (4-8원)헤테로고리; NH-헤테로사이클; R 및 R'은 본원에 정의된 바와 같은 것인 NRR'기(예를 들면, 메틸아민 또는 에틸아민)에 의해 선택적으로 치환된, 6 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 6개의 탄소 원자의 아릴; R7 및 R8은 본원에 정의된 바와 같은 것인 NR7R8기에 의해 치환될 수 있다.
-"-(C1-C3)알킬-페닐" 또는 "-(C1-C3)알킬-(5-6원)헤테로아릴"은 Ra가 COO-의 산소 원자에 연결되거나 또는 -N(H)Rb-의 Rb가 알킬기의 탄소에 연결되고; 특히, -(C1-C3)알킬-페닐은 벤질, 에틸페닐 또는 프로필페닐이라는 것을 의미한다. 페닐은 전술된 바와 같이 치환될 수 있고, 구체적으로, 불소, 브롬, 요오드 또는 염소, 특히 염소와 같은 할로겐 원자; 메틸과 같은 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C3)알킬로서, 상기 알킬은 트리플루오로메틸과 같이, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환되는 것인 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C3)알킬; 메톡시와 같은 (C1-C3)알콕시로서, 상기 알콕시는 트리플루오로메톡시와 같이 하나 이상의 불소 원자에 의해 선택적으로 치환되는 것인 (C1-C3)알콕시에 의해 치환될 수 있다.
- "-CO-NH-(C1-C3)알킬-(C6-C10)아릴"은 아릴이 알킬기의 탄소에 의해 알킬기에 연결되어 있다는 것을 의미하고; 구체적으로, -(C1-C3)알킬-(C6-C10)아릴은 (C1-C3)알킬-페닐, 보다 구체적으로, 벤질, 에틸페닐 또는 프로필페닐이다. 페닐은 앞서 언급된 바와 같이, 치환될 수 있고, 구체적으로, 불소, 브롬, 요오드 또는 염소와 같은 할로겐 원자, 특히 염소; 메틸 또는 메톡시에 의해 치환될 수 있다.
- "-CONH-(C6-C10)아릴"은 -CO-NH-의 질소 원자가 아릴의 탄소에 연결되어 있다는 것을 의미하고; 구체적으로, -CONH-(C6-C10)아릴은 CONH-페닐이다. 페닐은 앞서 언급된 바와 같이, 치환될 수 있고, 구체적으로, R 및 R'은 본원에 정의된 바와 같은 것인 -NRR'기, 특히 에틸아민에 의해 치환될 수 있다.
- "-(C1-C3)알킬-O-(C6-C10)아릴"은 알킬기가 알킬기의 탄소에 의해 산소 원자에 연결되어 있고, 산소 원자는 또한 아릴기의 탄소에 연결되어 있다는 것을 의미하고; 구체적으로, -(C1-C3)알킬-O-(C6-C10)아릴은 -(C1-C3)알킬-O-페닐, 보다 구체적으로, 메틸-O-페닐이다. 페닐은 앞서 언급된 바와 같이, 치환될 수 있고, 구체적으로, R 및 R'은 본원에 정의된 바와 같은 것인 -NRR'기, 특히 메틸아민에 의해 치환될 수 있다.
- "-O-(C1-C3)알킬-(C6-C10)아릴"은 알킬기가 알킬기의 탄소 중 하나에 의해 산소 원자에 연결되고, 알킬기의 또 다른 탄소가 아릴기의 탄소에 연결된다는 것을 의미하고; 구체적으로, -O-(C1-C3)알킬-(C6-C10)아릴은 -O-(C1-C3)알킬-페닐, 보다 구체적으로, -O-메틸-페닐이다. 페닐은 앞서 언급된 바와 같이, 치환될 수 있고, 구체적으로, R 및 R'은 본원에 정의된 바와 같은 것인 -NRR'기, 특히 메틸아민에 의해 치환될 수 있다.
- N(H)Rb-Ra의 Rb는 질소 원자에 직접 연결된다.
- "카르보닐"은 C=O를 의미한다.
- "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클로알킬"은 선택적으로 브릿지로 연결될 수 있고(bridged), 고리의 적어도 하나의 구성원이 질소 원자인 포화 또는 부분 불포화 비방향족 안정한 4 내지 10원 일환식, 이환식, 또는 다환식 고리를 의미한다. 브릿지는 헤테로사이클의 2개 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자로 구성된다. 특히, 각 고리는 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함한다. 적합한 헤테로사이클은 또한 Handbook of Chemistry and Physics, 76th Edition, CRC Press, Inc., 1995-1996, pages 225 to 226에 개시되며, 그 개시 내용은 본원에 참조에 의해 포함된다. 헤테로시클로알킬의 예는 피페라진, 디아제판, 피페리딘, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 모르폴린, 아제티딘, 디아자비시클로옥타닐, 디아자비시클로헵타닐, 아자비시클로헥사닐을 포함하나, 그에 한정되지 않는다. 상기 헤테로사이클은 선택적으로 (C1-C3) 알킬, 특히 메틸, 또는 R 및 R'은 본원에 정의된 바와 같은 것인 -NRR'기, 특히 NH2로 치환된다.
- "NH-헤테로사이클"은 헤테로사이클이 헤테로사이클의 탄소 또는 질소 원자에 의해 NH의 질소 원자에 연결된다는 것을 의미한다.
- 용어 "치환된"은 일반적으로, 달리 명시되지 않는 한, 동일하거나 상이할 수 있고 본원에서 확인된 하나 이상의 치환기에 의한 치환을 의미한다.
본원에 기술된 식 (I)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 라세미 혼합물을 포함한 이들의 혼합물도 본 발명의 일부를 형성한다.
본원에 기술된 식 (I)의 화합물은 유리 염기의 형태로, 또는 산에 의한 부가염의 형태로 제공될 수 있고, 이들도 본 발명의 일부를 형성한다.
이러한 염은 유리하게는 약학적으로 허용되는 산을 사용하여 제조되나, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 식 (I)의 화합물의 정제 또는 단리에 유용한 다른 산에 의한 염도 본 발명의 일부를 형성한다.
본원에 사용된 표현 "약학적으로 허용되는"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 기타 문제 합병증 없이, 인간 및 동물의 조직과 접촉하기에 적합한 화합물, 물질, 부형제, 조성물 또는 투여 형태를 의미한다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형되는 것인 개시된 화합물의 유도체를 의미한다. 약학적으로 허용되는 염은 예를 들어 무독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된, 모 화합물의 통상적인 무독성 염 또는 4차 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 무독성 염은 그의 모노염, 디염 또는 트리염(mono, di, or tri-salts)을 포함한, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염; 및 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, 트리플루오로아세트산, 글루코론산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 톨루엔술폰산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 젖산 등과 같은 유기산으로부터 제조된 염을 포함한다. 또한, 부가 염(addition salt)은 트로메타민, 메글루민, 에폴라민 등과 같은 암모늄염, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 또는 마그네슘과 같은 금속염을 포함한다.
본 발명의 약학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 포함하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물, 유기 용매, 또는 이 둘의 혼합물에서 화학양론적(stoichiometric) 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조될 수 있다. 일반적으로, 에테르, 디옥산, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 Remington';s Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack PublishingCompany, Easton, PA, 2000에서 찾아볼 수 있고, 그 개시 내용은 본원에 참조에 의해 포함된다.
화합물
언급된 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 하기 식 (I)을 갖고:
(I)
식 중에서:
- X는
·CH 및
·N으로부터 선택될 수 있고,
- Y는
·CH 및
·N으로부터 선택될 수 있으며,
X와 Y는 동시에 CH가 아니고;
- R1은
·할로겐 원자;
·-(C1-C3)알킬기;
·-(C1-C3)할로게노알킬기;
·-(C1-C3)알콕시기; 또는
·니트릴기;로부터 선택될 수 있으며,
- R2는
·불소 원자를 제외한 할로겐 원자;
·O, N 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자로 선택적으로 치환된 -(C1-C6)알킬기;
·O, N 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자로 선택적으로 치환된 -(C2-C6)알케닐기;
·O, N 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자로 선택적으로 치환된 -(C2-C6)알키닐기;
·-(C1-C3)알콕시기;
·-(C1-C3)할로게노알킬기;
·-COORa기;
·-N(H)Rb-Ra기;
·-(C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환된 -(C2-C6)알키닐-(C6-C10)아릴기로서, 상기 -(C1-C3)알킬기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 -(C2-C6)알키닐-(C6-C10)아릴기;
·-(C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환된 CONH-(C6-C10)아릴기로서, 상기 -(C1-C3)알킬기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 CONH-(C6-C10)아릴기;
·-(C1-C3)알킬-O-(C6-C10)아릴기로서, 상기 기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 -(C1-C3)알킬-O-(C6-C10)아릴기;
·-O-(C1-C3)알킬-(C6-C10)아릴기로서, 상기 기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 -O-(C1-C3)알킬-(C6-C10)아릴기;
·O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 (5-6원)헤테로아릴기로서, 상기 기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 (5-6원)헤테로아릴기;
·할로겐 원자, 메틸기 또는 메톡시기로 선택적으로 치환된, -CONH-(C1-C3)알킬-(C6-C10)아릴기;로부터 선택될 수 있거나, 또는
·R2는 6번 위치의 탄소 원자와 함께 위치 5번 및 6번 위치의 융합된 페닐, 또는 융합된 (5-6원)헤테로아릴을 형성하고; 상기 융합된 헤테로아릴은 O, N 또는 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 갖고; 상기 융합된 페닐 또는 융합된 헤테로아릴은:
o 하나 이상의 할로겐 원자,
o 하나 이상의 -(C1-C4)알킬기,
o 하나 이상의 -(C1-C3)할로게노알킬기,
o 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 하나 이상의 -(C1-C3)알콕시기,
o 하나 이상의 N을 갖는 (4-10원)헤테로사이클로서, 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개의 구성원(member) 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지(bridge)를 포함하고, 하나 이상의 -(C1-C3)알킬기, NRR'기, 또는 카르보닐에 의해 선택적으로 치환되고; 상기 -(C1-C3)알킬기는 NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 하나 이상의 N을 갖는 (4-10원)헤테로사이클;
o 하나 이상의 N을 포함한 4 내지 10개의 구성원을 포함하는 NH-헤테로사이클로서, 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개의 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하는 것인 NH-헤테로사이클;
o 하나 이상의 할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메틸기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메톡시기, -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기 또는 OH로 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴기;
o 할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메틸기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메톡시기, -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기, 또는 OH로 선택적으로 치환된 (5-12원)헤테로아릴;
o NR7R8기; 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
- Ra는:
·-(C1-C6)알킬기;
·할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 -(C1-C4)알킬기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 -(C1-C3)알콕시기로 선택적으로 치환된 -(C1-C3)알킬-페닐기;
·-(C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환된 페닐기로서, 상기 -(C1-C3)알킬기는 -NRR'기에 의해 치환되는 것인 페닐기; 또는
·할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메틸기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메톡시기로 선택적으로 치환된 -(C1-C3)알킬-(5-6원)헤테로아릴;로부터 선택되고;
- 동일하거나 상이한 R 및 R'은 -(C1-C3)알킬기 및 H로부터 선택되며;
- Rb는:
·카르보닐; 및
·SO2;로부터 선택되고;
- R3은
·적어도 하나의 N을 포함한 4 내지 10개의 구성원을 포함하는 헤테로사이클로서; 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개의 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하고, 선택적으로 -(C1-C3)알킬기 또는 -NRR'기에 의해 치환되는 것인 헤테로사이클; 및
·-NH-헤테로사이클로서, 상기 헤테로사이클은 적어도 하나의 N을 포함한 4 내지 10개의 구성원을 포함하고; 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개의 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하는 것인 NH-헤테로사이클;로부터 선택되며,
- 동일하거나 상이한 R7 및 R8은 H, -(C1-C6)알킬기 및 -CO-(C1-C6)알킬기에서 선택되고; 상기 -(C1-C6)알킬기 및 -CO-(C1-C6)알킬기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것;인 화합물; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 광학 이성질체, 라세미체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 또는 호변 이성질체이나,
하기 화합물은 제외한다:
·1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피페라진;
·1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피페라진 히드로클로라이드;
·1-(5-브로모-3-클로로-2-피리딜)-4-메틸-피페라진;
·1-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진 히드로클로라이드;
·1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피페리딘-4-아민;
·1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-1,4-디아제판;
·메틸 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드;
·1-(3-클로로-5-메틸-2-피리딜)피페라진;
·1-(5-브로모-3-클로로-2-피리딜)피페라진;
·2-클로로-3-피페라진-1-일-퀴녹살린 히드로클로라이드;
·1-[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-4-메틸-피페라진;
·3-메틸-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
·2-피페라진-1-일퀴놀린-3-카르보니트릴 히드로클로라이드;
·3-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]퀴녹살린-2-올 히드로클로라이드;
·2-클로로-3-(4-에틸피페라진-1-일)퀴녹살린;
·3-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸;
·(1R,5S)-N-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-아민;
·2-메톡시-3-피페라진-1-일-퀴녹살린 히드로클로라이드;
·2-클로로-6,7-디메틸-3-피페라진-1-일-퀴녹살린;
·3-시안-2-(4-메틸-피페라지노)-5-(피리드-4-일)-피리딘;
·메틸 5-클로로-6-4-메틸피페라진-1-일) 니코티네이트;
·(1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-4-메틸피페라진;
·1-(3,5-디클로로-2-피리딜)피페라진; 히드로클로라이드; 2-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)퀴녹살린;
·2-에톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)퀴녹살린;
·2-메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)퀴녹살린;
·2-에틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)퀴녹살린;
·2-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)퀴녹살린;
·2-브로모-3-(4-메틸피페라진-1-일)퀴녹살린;
·2-클로로-3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)퀴녹살린;
·3,6-디클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)퀴녹살린;
·2,6,7-트리클로로-3-(4-메틸피페라진-1-일)퀴녹살린;
·1-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-N-메틸-피롤리딘-3-아민;
·2-클로로-3-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]퀴녹살린 히드로클로라이드; 및
·4-브로모-1-피페라진-1-일-이소퀴놀린.
구체적으로, 상기 식 (I)의 화합물은
- R1은
·할로겐 원자;
·-(C1-C3)알킬기;
·-(C1-C3)할로게노알킬기; 또는
·-(C1-C3)알콕시기;로부터 선택될 수 있고,
- R2는
·불소 및 염소 원자를 제외한 할로겐 원자;
·O, N 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자로 선택적으로 치환된 -(C1-C6)알킬기;
·O, N 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자로 선택적으로 치환된 -(C2-C6)알케닐기;
·O, N 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자로 선택적으로 치환된 -(C2-C6)알키닐기;
·-(C1-C3)알콕시기;
·-(C2-C3)할로게노알킬기;
·-COORa기;
·-N(H)Rb-Ra기;
·-(C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환된 -(C2-C6)알키닐-(C6-C10)아릴기로서, 상기 -(C1-C3)알킬기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 -(C2-C6)알키닐-(C6-C10)아릴기;
·-(C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환된 CONH-(C6-C10)아릴기로서, 상기 -(C1-C3)알킬기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 CONH-(C6-C10)아릴기;
·-(C1-C3)알킬-O-(C6-C10)아릴기로서, 상기 기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 -(C1-C3)알킬-O-(C6-C10)아릴기;
·-O-(C1-C3)알킬-(C6-C10)아릴기로서, 상기 기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 -O-(C1-C3)알킬-(C6-C10)아릴기;
·O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 (5-6원)헤테로아릴기로서, 상기 기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 (5-6원)헤테로아릴기;
·할로겐 원자, 메틸기 또는 메톡시기로 선택적으로 치환된, -CONH-(C1-C3)알킬-(C6-C10)아릴기;로부터 선택될 수 있거나, 또는
·R2는 6번 위치의 탄소 원자와 함께 5번 및 6번 위치의 융합된 페닐, 또는 융합된 (5-6원)헤테로아릴을 형성하고; 상기 융합된 헤테로아릴은 O, N 또는 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 갖고; 상기 융합된 페닐 또는 융합된 헤테로아릴은:
o 하나 이상의 할로겐 원자,
o 하나 이상의 -(C1-C4)알킬기,
o 하나 이상의 -(C1-C3)할로게노알킬기,
o 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 하나 이상의 -(C1-C3)알콕시기,
o 하나 이상의 N을 갖는 (4-10원)헤테로사이클로서, 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개의 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하고, 하나 이상의 -(C1-C3)알킬기, NRR'기, 또는 카르보닐에 의해 선택적으로 치환되고; 상기 -(C1-C3)알킬기는 NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 하나 이상의 N을 갖는 (4-10원)헤테로사이클;
o 하나 이상의 N을 포함한 4 내지 10개의 구성원을 포함하는 NH-헤테로사이클로서, 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개의 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하는 것인 NH-헤테로사이클;
o 하나 이상의 할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메틸기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메톡시기, -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기 또는 OH로 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴기;
o 할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메틸기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메톡시기, -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기 또는 OH로 선택적으로 치환된 (5-12원)헤테로아릴;
o NR7R8기; 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
나머지 치환기는 앞서 정의된 바와 같고, 단,
-R1이 할로겐이고, R3이 피페라진인 경우, X 및 Y는 동시에 N이 아니고,
-R1이 할로겐이고, R3이 피페라진인 경우, R2는 COOCH3이 아닌 것을 특징으로 한다.
더 구체적으로,
- R1은 할로겐 원자이고;
- R2는
·O, N 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자로 선택적으로 치환된 -(C2-C6)알케닐기;로부터 선택될 수 있거나, 또는
·R2는 6번 위치의 탄소 원자와 함께 위치 5번 및 6번 위치의 융합된 페닐, 또는 융합된 (5-6원)헤테로아릴을 형성하고; 상기 융합된 헤테로아릴은 O, N 또는 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 갖고; 상기 융합된 페닐 또는 융합된 헤테로아릴은:
o 하나 이상의 할로겐 원자,
o 하나 이상의 -(C1-C4)알킬기,
o 하나 이상의 -(C1-C3)할로게노알킬기,
o 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 하나 이상의 -(C1-C3)알콕시기,
o 하나 이상의 N을 갖는 (4-10원)헤테로사이클로서, 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개의 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하고, 하나 이상의 -(C1-C3)알킬기, NRR'기, 또는 카르보닐에 의해 선택적으로 치환되고; 상기 -(C1-C3)알킬기는 NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 하나 이상의 N을 갖는 (4-10원)헤테로사이클;
o 하나 이상의 N을 포함한 4 내지 10개의 구성원을 포함하는 NH-헤테로사이클로서, 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개의 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하는 것인 NH-헤테로사이클;
o 하나 이상의 할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메틸기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메톡시기, -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기 또는 OH에 의해 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴기;
o 할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메틸기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메톡시기, -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기 또는 OH에 의해 선택적으로 치환된 (5-6원)헤테로아릴;
o NR7R8기; 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
나머지 치환기는 앞서 정의된 바와 같고, 단,
-R1이 할로겐이고, R3이 피페라진인 경우, X 및 Y는 동시에 N이 아닌 것을 특징으로 한다.
훨씬 더 구체적으로,
- X는
·CH; 및
·N;으로부터 선택될 수 있고,
- Y는
·CH; 및
·N;으로부터 선택될 수 있으며,
X와 Y는 동시에 CH 또는 N이 아닌 것을 특징으로 한다.
바람직한 구체예에서, R3은 적어도 하나의 N을 포함한 4 내지 10개의 구성원을 포함하는 헤테로사이클, 특히, 피페라진이고, 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개의 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하고, 선택적으로 -(C1-C3)알킬기 또는 -NRR'기에 의해 치환되는 것인 헤테로사이클로부터 선택된다.
구체적으로, 식 (I)의 화합물은:
- X는 N이고, Y는 CH이며; 및/또는
- R1은 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되고; 및/또는
- R2는
·요오드;
·-NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 -(C2-C6)알키닐기, 특히, 펜티닐기;
·-(C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환되고, 상기 -(C1-C3)알킬기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 -(C2-C6)알키닐-(C6-C10)아릴기, 특히, 에티닐-페닐;
·-COORa기;
·O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 (5-6원)헤테로아릴기로서, 상기 기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기, 특히, 에틸에 의해 선택적으로 치환되는 것인 (5-6원)헤테로아릴기, 특히 옥사디아졸;로부터 선택되거나, 또는
·R2는 6번 위치의 탄소 원자와 함께 융합된 페닐을 형성하고, 상기 융합된 페닐은:
o 할로겐 원자, 특히, 염소, 브롬, 및 요오드;
o 하나 이상의 -(C1-C4)알킬기, 특히, 메틸기;
o 하나 이상의 -(C1-C3)할로게노알킬기,
o 하나 이상의 N을 갖는 (4-10원)헤테로사이클로서, 상기 헤테로사이클은 -(C1-C3)알킬기, 특히, 메틸, NRR'기, 또는 카르보닐에 의해 선택적으로 치환되고; 상기 -(C1-C3)알킬기는 NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 하나 이상의 N을 갖는 (4-10원)헤테로사이클, 특히, 피페라진, 피롤리딘, 및 이미다졸리딘;
o 하나 이상의 할로겐 원자, 특히, 불소 및 염소, 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메틸기, 메톡시기, -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기 또는 OH에 의해 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴기;
o 하나 이상의 N을 포함한 4 내지 10개의 구성원을 포함하는 NH-헤테로사이클, 특히, 피페라진;
o -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환된 (5-12원)헤테로아릴, 특히, 피리딘 및 트리아졸;
o NR7R8기;에 의해 선택적으로 치환되고; 및/또는
- Ra는:
·NRR'기에 의해 치환된 -(C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환된 페닐기;로부터 선택되고,
- 동일하거나 상이한 R 및 R'은 -(C1-C3)알킬기, 특히, 메틸, 및 H로부터 선택되며; 및/또는
- R3은 메틸에 의해 선택적으로 치환된 피페라진이고; 및/또는
- 동일하거나 상이한 R7 및 R8은 H, -(C1-C4)알킬기, 특히, 에틸, 프로필, 및 부틸, 및 -CO-(C1-C3)알킬기, 특히, CO-CH2-로부터 선택되며; 상기 -(C1-C3)알킬기 및 -CO-(C1-C3)알킬기는 -NH2에 의해 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 한다.
구체적으로, 상기 식 (I)의 화합물은:
- X는 N이고, Y는 CH이며; 및/또는
- R1은 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되고; 및/또는
- R2는
·요오드;
·-NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 -(C2-C6)알키닐기, 특히, 펜티닐기;
·-COORa기;
·O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 (5-6원)헤테로아릴기로서, 상기 기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기, 특히, 에틸에 의해 선택적으로 치환되는 것인 (5-6원)헤테로아릴기, 특히 옥사디아졸;로부터 선택되거나, 또는
·R2는 6번 위치의 탄소 원자와 함께 융합된 페닐을 형성하고, 상기 융합된 페닐은:
o 할로겐 원자, 특히, 염소, 브롬, 및 요오드;
o 하나 이상의 -(C1-C4)알킬기, 특히, 메틸기;
o 하나 이상의 N을 갖는 (4-10원)헤테로사이클로서, 특히, 피페라진;
o -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기, 특히, 메틸에 의해 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴기, 특히, 페닐;
o NR7R8기;에 의해 선택적으로 치환되며; 및/또는
- Ra는:
·NRR'기에 의해 치환된 -(C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환된 페닐기;로부터 선택되고,
- R 및 R'은 H이고; 및/또는
- R3은 메틸에 의해 선택적으로 치환된 피페라진이고; 및/또는
- 동일하거나 상이한 R7 및 R8은 H, -(C1-C3)알킬기, 특히, 에틸 및 프로필, 및 -CO-(C1-C3)알킬기, 특히, CO-CH2-로부터 선택되며; 상기 -(C1-C3)알킬기 및 -CO-(C1-C3)알킬기는 -NH2에 의해 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 한다.
일 구체예에서, 상기 식 (I)의 화합물은 하기로부터 선택된다:
- 1-(5-브로모-3-클로로-2-피리딜)피페라진 히드로클로라이드;
- 1-(3-클로로-5-요오도-2-피리딜)피페라진;
- 1-(3-클로로-5-메틸-2-피리딜)-4-메틸-피페라진;
- 1-(3-클로로-5-메틸-2-피리딜)피페라진 히드로클로라이드;
- N-[5-클로로-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리딜]아세트아미드;
- N-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)아세트아미드 히드로클로라이드;
- N-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)메탄 술폰아미드 히드로클로라이드;
- 메틸 5-클로로-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-카르복실레이트;
- 에틸 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드;
- 벤질 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드;
- 2-페닐에틸 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드;
- 3-페닐프로필 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드;
- p-톨릴메틸 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드;
- (4-클로로페닐)메틸 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드;
- (4-메톡시페닐)메틸 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드;
- 2-(4-클로로페닐)에틸 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드;
- [4-(2-아미노에틸)페닐] 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-퀴놀린;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 3-브로모-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 3-브로모-2-피페라진-1-일-6-(트리플루오로메틸)퀴놀린 히드로클로라이드;
- 3-브로모-6-클로로-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 1-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-피페라진;
- 2-클로로-3-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 1-[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피페라진 히드로클로라이드;
- 3-요오도-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 1-[5-요오도-3-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피페라진 히드로클로라이드;
- 1-(3-클로로-5-요오도-2-피리딜)피페라진;
- 3-클로로-2-(1,4-디아제판-1-일)퀴놀린;
- 2-클로로-3-(3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)퀴녹살린 히드로클로라이드;
- N-[(1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-클로로-퀴놀린-2-아민 히드로클로라이드;
- 1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피페리딘-4-아민;
- 1-(3-클로로-5-메톡시-2-피리딜)피페라진 히드로클로라이드;
- (1R,5S)-N-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-아민 포름산;
- 3-(4-클로로페닐)프로필 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드;
- [3-(아미노메틸)페닐] 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 디히드로클로라이드;
- 5-클로로-N-[(4-클로로페닐)메틸]-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드;
- N-[4-(2-아미노에틸)페닐]-5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복스아미드 디히드로클로라이드;
- 2,6-디클로로-3-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 2-클로로-6-메틸-3-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 3-클로로-2-(3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)퀴놀린 히드로클로라이드;
- 2-클로로-6,7-디메틸-3-피페라진-1-일-퀴녹살린 히드로클로라이드;
- N-[(1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-클로로-퀴녹살린-2-아민 히드로클로라이드;
- 3-브로모-6-메틸-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 3-클로로-2,6-디(피페라진-1-일)퀴놀린 디히드로클로라이드;
- 2-메톡시-3-피페라진-1-일-퀴녹살린 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 2-클로로-3-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)퀴녹살린 트리플루오로메탄술폰산; 및
- 2-클로로-3-(4-에틸피페라진-1-일)퀴녹살린 히드로클로라이드;
- 4-(2-아미노에틸)-N-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)벤즈아미드 디히드로클로라이드;
- 페닐 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 2-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸;
- 3-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸 히드로클로라이드;
- 3-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)프로프-2-인-1-아민 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 5-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)펜트-4-인-1-아민 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 4-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)부트-3-인-1-아민 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 3-클로로-8-메틸-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 3-클로로-6-요오도-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 6-브로모-3-클로로-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-1,5-나프티리딘 히드로클로라이드;
- 2-클로로-6-메톡시-3-피페라진-1-일-퀴녹살린 히드로클로라이드;
- N'-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)에탄-1,2-디아민 디히드로클로라이드;
- N'-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)프로판-1,3-디아민 디히드로클로라이드;
- 1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피페라진-2-원 디히드로클로라이드;
- 2-아미노-N-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)아세트아미드 디히드로클로라이드;
- [3-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메탄아민 디히드로클로라이드
- 2-[3-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- 3-[3-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로판-1-아민 디히드로클로라이드;
- [3-[(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)메톡시]페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-[(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)옥시메틸]페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-N-(4-피페리딜)퀴놀린-6-아민 디히드로클로라이드;
- 1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피페리딘-4-아민 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-6-(1,4-디아제판-1-일)-2-피페라진-1-일-퀴놀린 디히드로클로라이드;
- (3R)-1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-3-아민 디히드로클로라이드;
- (3S)-1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-3-아민 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]퀴놀린-6-아민 디히드로클로라이드;
- 1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-6-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-피페라진-1-일-퀴놀린 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-6-(3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-2-피페라진-1-일-퀴놀린 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-6-(3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-피페라진-1-일-퀴놀린 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-6-(1-피페리딜)퀴놀린 히드로클로라이드;
- 4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)모르폴린 히드로클로라이드;
- [1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-3-피페리딜]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-3-피페리딜]에탄아민 디히드로클로라이드;
- [1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-2-일]메탄아민 디히드로클로라이드
- [1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-피페리딜]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 1-(3-클로로-5-에티닐-2-피리딜)피페라진;
- 3,7-디클로로-8-메틸-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 3-클로로-6-페닐-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- [2-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄올 히드로클로라이드;
- 1-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]-N-메틸-메탄아민 디히드로클로라이드;
- 1-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]-N,N-디메틸-메탄아민 디히드로클로라이드;
- [1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-4-피페리딜]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-3-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- (3R)-1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-3-아민 디히드로클로라이드;
- (3S)-1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-3-아민 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]퀴놀린-6-아민 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-N-[(3S)-3-피페리딜]퀴놀린-6-아민 디히드로클로라이드;
- N'-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)부탄-1,4-디아민 디히드로클로라이드;
- (1S)-1-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]에탄아민 디히드로클로라이드;
- (1R)-1-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]에탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]에탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]에탄아민 디히드로클로라이드;
- [5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-플루오로-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-메틸-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-4-메톡시-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-3-피리딜]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 3-[4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)트리아졸-1-일]프로판-1-아민 디히드로클로라이드;
- 2-[4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)트리아졸-1-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)트리아졸-1-일]-N,N-디메틸-에탄아민 디히드로클로라이드;
- 1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-2-원 히드로클로라이드;
- 1-(3,8-디클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-2-원 히드로클로라이드;
- 1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)이미다졸리딘-2-원 히드로클로라이드;
- 1-[3-클로로-5-(2-페닐에티닐)-2-피리딜]피페라진 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 2-[2-[2-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)에티닐]페닐]에탄아민 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 2-[3-[2-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)에티닐]페닐]에탄아민 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 2-[4-[2-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)에티닐]페닐]에탄아민 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-6-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)퀴놀린 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-6-이소인돌린-4-일-2-피페라진-1-일-퀴놀린 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-6-이소인돌린-5-일-2-피페라진-1-일-퀴놀린 디히드로클로라이드;
- 2-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]프로판-2-아민 디히드로클로라이드;
- 2-[5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)트리아졸-1-일]-N,N-디메틸-에탄아민 디히드로클로라이드;
- [1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)이미다졸-2-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)이미다졸-2-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- [1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)이미다졸-4-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)이미다졸-4-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)이미다졸-4-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)이미다졸-4-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- [4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-1,2,4-트리아졸-3-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-1,2,4-트리아졸-3-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- 3-(2-아미노에틸)-1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-2-원 디히드로클로라이드;
- 1-(2-아미노에틸)-3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)이미다졸리딘-2-원 디히드로클로라이드;
- 1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-3-[2-(디메틸아미노)에틸]피롤리딘-2-원 디히드로클로라이드;
- 1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-3-[2-(디메틸아미노)에틸]이미다졸리딘-2-원 디히드로클로라이드;
- [5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- [5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- [4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)옥사졸-2-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)옥사졸-2-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- [4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)티아졸-2-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)티아졸-2-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- [4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-1H-이미다졸-2-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-1H-이미다졸-2-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- 6-[3-(아미노메틸)페닐]-N-[(1S,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-클로로-퀴놀린-2-아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-4-메틸-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-5-메틸-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-메틸-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-메톡시-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-5-메톡시-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-메톡시-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [2-클로로-3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [4-클로로-3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-클로로-5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [2-클로로-5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-피리딜]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [6-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-피리딜]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [2-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-4-피리딜]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [6-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피라진-2-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-6-이미다졸-1-일-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드; 및
- (1S,4S)-2-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 포름산.
또 다른 구체예에서, 상기 식 (I)의 화합물은 하기로부터 선택된다:
- 1-(3-클로로-5-요오도-2-피리딜)피페라진;
- [4-(2-아미노에틸)페닐] 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-퀴놀린;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 3-브로모-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 2-클로로-3-피페라진-1-일-퀴녹살린 히드로클로라이드;
- 3-요오도-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- [3-(아미노메틸)페닐] 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 디히드로클로라이드;
- 3-브로모-6-클로로-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 3-브로모-6-메틸-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 3-클로로-2,6-디(피페라진-1-일)퀴놀린 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-6-요오도-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 6-브로모-3-클로로-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 2-[3-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-클로로-6,7-디메틸-3-피페라진-1-일-퀴녹살린 히드로클로라이드;
- 5-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)펜트-4-인-1-아민 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 3-클로로-8-메틸-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- N'-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)에탄-1,2-디아민 디히드로클로라이드;
- N'-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)프로판-1,3-디아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-아미노-N-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)아세트아미드 디히드로클로라이드.
- [1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-3-피페리딜]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[2-[2-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)에티닐]페닐]에탄아민 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 2-[3-[2-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)에티닐]페닐]에탄아민 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 2-[4-[2-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)에티닐]페닐]에탄아민 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 3,7-디클로로-8-메틸-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- N'-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)부탄-1,4-디아민 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-N-[(3S)-3-피페리딜]퀴놀린-6-아민 디히드로클로라이드;
- [1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-4-피페리딜]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-3-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- (3R)-1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-3-아민 디히드로클로라이드;
- (3S)-1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-3-아민 디히드로클로라이드;
- [2-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄올 히드로클로라이드;
- 1-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]-N-메틸-메탄아민 디히드로클로라이드;
- 1-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]-N,N-디메틸-메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]프로판-2-아민 디히드로클로라이드;
- (1S)-1-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]에탄아민 디히드로클로라이드;
- (1R)-1-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]에탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]에탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]에탄아민 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-6-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)퀴놀린 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-6-이소인돌린-4-일-2-피페라진-1-일-퀴놀린 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-6-이소인돌린-5-일-2-피페라진-1-일-퀴놀린 디히드로클로라이드
- [5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-플루오로-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-메틸-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-4-메톡시-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-3-피리딜]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 3-[4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)트리아졸-1-일]프로판-1-아민 디히드로클로라이드;
- 2-[4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)트리아졸-1-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)트리아졸-1-일]-N,N-디메틸-에탄아민 디히드로클로라이드;
- 1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-2-원 히드로클로라이드;
- 1-(3,8-디클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-2-원 히드로클로라이드;
- 1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)이미다졸리딘-2-원 히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-4-메틸-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-5-메틸-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-메틸-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-메톡시-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-5-메톡시-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-메톡시-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [2-클로로-3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [4-클로로-3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-클로로-5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [2-클로로-5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드; 및
[2-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-4-피리딜]메탄아민 디히드로클로라이드.
본원에 제공된 화합물은 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 약학적 조성물로 제제화될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 이 섹션에서 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
이러한 조성물은 경구 투여에서의 용도를 위해, 구체적으로, 정제 또는 캡슐, 특히 구강분산성(orodispersable: lyoc) 정제의 형태로; 또는 비경구 투여에서의 용도를 위해, 구체적으로, 액체 용액, 현탁액 또는 에멀젼의 형태로 제조될 수 있다.
이는 제약 분야에서 잘 알려진 방법, 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 약학적으로 적합한(pharmaceutically compatible) 결합제 및/또는 아쥬반트(adjuvant material)가 조성물의 일부로 포함될 수 있다. 경구 조성물은 일반적으로 비활성 희석 담체 또는 식용 담체를 포함할 것이다. 이들은 단위 용량 형태로 투여될 수 있으며, 용어 "단위 용량(unit dose)"은 환자에게 투여될 수 있고, 쉽게 취급 및 포장되어, 활성 화합물 자체를 포함하는 물리적 및 화학적으로 안정한 단위 용량, 또는 약학적으로 허용되는 조성물로서 유지되는 것인 단일 용량을 의미한다.
정제, 환제(pills), 산제(powder), 캡슐, 트로키(troche) 등은 하기 성분들, 또는 유사한 성질의 화합물 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 미세결정성 셀룰로오스 또는 트라가칸트 검과 같은 결합제; 전분 또는 락토오스와 같은 희석제; 전분 및 셀룰로오스 유도체와 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화규소와 같은 활택제; 수크로오스 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 페퍼민트 또는 메틸 살리실레이트와 같은 향미제. 캡슐은 경질 캡슐 또는 연질 캡슐의 형태일 수 있으며, 일반적으로 전분 캡슐뿐만 아니라 가소제와 선택적으로 혼합된 젤라틴 혼합물(gelatin blend)로 제조된다. 또한, 투여 단위 형태(dosage unit form)는 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다양한 기타 물질, 예를 들어 슈가, 셸락(shellac) 또는 장용제(enteric agent) 코팅을 포함할 수 있다. 기타 경구 투여 형태, 시럽이나 엘릭서(elixir)는 감미제, 보존제, 염료, 착색제 및 향미제를 포함할 수 있다. 또한, 활성 화합물은 속용성(fast dissolve), 변형-방출(modified-release) 또는 지속-방출(sustained-release) 제제 및 제형에 혼입될 수 있으며, 이러한 지속 방출 제형은 바람직하게는 이중 모드(bi-modal)이다.
투여를 위한 액상 제제에는 멸균된 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 및 에멀젼이 포함된다. 액체 조성물은 또한 결합제, 완충제, 보존제, 킬레이트제, 감미제, 향미제 및 착색제 등을 포함할 수 있다. 비수성 용매에는 알코올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 아크릴레이트 공중합체, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸 올리에이트와 같은 유기 에스테르가 포함된다. 수성 담체에는 알코올과 물의 혼합물, 히드로겔, 완충 매질(buffered media) 및 식염수(saline)가 포함된다. 특히, 생체적합성, 생분해성 락티드(lactide) 중합체, 락티드/글리콜리드 공중합체 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체는 활성 화합물의 방출을 제어하는 데 유용한 부형제일 수 있다. 정맥내 비히클(intravenous vehicle)에는 수액(fluid) 및 영양 보충제, 전해질 보충제, 예를 들면, 링거 포도당 기반의 비히클 등이 포함될 수 있다.
투여 방식의 예는 비경구, 예를 들어, 피하, 근육내, 정맥내, 피내 및 경구 투여를 포함한다.
사용되는 화합물/치료 방법
이미 언급한 바와 같이, 본 발명은 또한 약제로서의 용도를 위한 하기 식 (I)의 화합물로서:
(I)
식 중에서:
- X는
·CH 및
·N으로부터 선택될 수 있고,
- Y는
·CH 및
·N으로부터 선택될 수 있으며,
- R1은
·할로겐 원자;
·-(C1-C3)알킬기;
·-(C1-C3)할로게노알킬기;
·-(C1-C3)알콕시기;
·니트릴기;로부터 선택될 수 있거나, 또는
·R1은 Y와 함께 3번 및 4번 위치의 융합된 페닐을 형성하고;
- R2는
·불소 원자를 제외한 할로겐 원자;
·O, N 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자로 선택적으로 치환된 -(C1-C6)알킬기;
·O, N 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자로 선택적으로 치환된 -(C2-C6)알케닐기;
·O, N 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자로 선택적으로 치환된 -(C2-C6)알키닐기;
·-(C1-C3)알콕시기;
·-(C1-C3)할로게노알킬기;
·-COORa기;
·-N(H)Rb-Ra기;
·-(C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환된 -(C2-C6)알키닐-(C6-C10)아릴기로서, 상기 -(C1-C3)알킬기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 -(C2-C6)알키닐-(C6-C10)아릴기;
·-(C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환된 CONH-(C6-C10)아릴기로서, 상기 -(C1-C3)알킬기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 CONH-(C6-C10)아릴기;
·-(C1-C3)알킬-O-(C6-C10)아릴기로서, 상기 기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 -(C1-C3)알킬-O-(C6-C10)아릴기;
·-O-(C1-C3)알킬-(C6-C10)아릴기로서, 상기 기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 -O-(C1-C3)알킬-(C6-C10)아릴기;
·O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 (5-6원)헤테로아릴기로서, 상기 기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 (5-6원)헤테로아릴기;
·할로겐 원자, 메틸기 또는 메톡시기로 선택적으로 치환된, -CONH-(C1-C3)알킬-(C6-C10)아릴기;로부터 선택될 수 있거나, 또는
·R2는 6번 위치의 탄소 원자와 함께 위치 5번 및 6번 위치의 융합된 페닐, 또는 융합된 (5-6원)헤테로아릴을 형성하고; 상기 융합된 헤테로아릴은 O, N 또는 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 갖고; 상기 융합된 페닐 또는 융합된 헤테로아릴은:
o 하나 이상의 할로겐 원자,
o 하나 이상의 -(C1-C4)알킬기,
o 하나 이상의 -(C1-C3)할로게노알킬기,
o 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 하나 이상의 -(C1-C3)알콕시기,
o 하나 이상의 N을 갖는 (4-10원)헤테로사이클로서, 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개의 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하고, 하나 이상의 -(C1-C3)알킬기, NRR'기, 또는 카르보닐에 의해 선택적으로 치환되고; 상기 -(C1-C3)알킬기는 NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 하나 이상의 N을 갖는 (4-10원)헤테로사이클;
o 4 내지 10개의 구성원과 하나 이상의 N을 포함하는 NH-헤테로사이클로서, 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개의 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하는 것인 NH-헤테로사이클;
o 하나 이상의 할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메틸기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메톡시기, -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기 또는 OH로 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴기;
o 할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메틸기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메톡시기, -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기 또는 OH로 선택적으로 치환된 (5-12원)헤테로아릴;
o NR7R8기; 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
- Ra는:
·-(C1-C6)알킬기;
·할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 -(C1-C4)알킬기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 -(C1-C3)알콕시기로 선택적으로 치환된 -(C1-C3)알킬-페닐기;
·-(C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환된 페닐기로서, 상기 -(C1-C3)알킬기는 -NRR'기에 의해 치환되는 것인 페닐기; 또는
·할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메틸기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메톡시기로 선택적으로 치환된 -(C1-C3)알킬-(5-6원)헤테로아릴;로부터 선택되고;
- 동일하거나 상이한 R 및 R'은 -(C1-C3)알킬기 및 H로부터 선택되며;
- Rb는:
·카르보닐; 및
·SO2;로부터 선택되고;
- R3은
·적어도 하나의 N을 포함한 4 내지 10개의 구성원을 포함하는 헤테로사이클로서; 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개의 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하고, 선택적으로 -(C1-C3)알킬기 또는 -NRR'기에 의해 치환되는 것인 헤테로사이클; 및
·-NH-헤테로사이클로서, 상기 헤테로사이클은 적어도 하나의 N을 포함한 4 내지 10개의 구성원을 포함하고; 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하는 것인 NH-헤테로사이클;로부터 선택되며,
- 동일하거나 상이한 R7 및 R8은 H, -(C1-C6)알킬기 및 -CO-(C1-C6)알킬기로부터 선택되며; 상기 -(C1-C6)알킬기 및 -CO-(C1-C6)알킬기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것;인 화합물, 또는
그의 약학적으로 허용되는 염 또는 광학 이성질체, 라세미체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 또는 호변 이성질체에 관한 것이다.
일 구체예에서,
- X는
·CH 및
·N으로부터 선택될 수 있고,
- Y는
·CH 및
·N으로부터 선택될 수 있으며,
- R1은
·할로겐 원자;
·-(C1-C3)알킬기;
·-(C1-C3)할로게노알킬기;
·-(C1-C3)알콕시기;
·니트릴기;로부터 선택될 수 있거나, 또는
·R1은 Y와 함께 3번 및 4번 위치의 융합된 페닐을 형성하고;
- R2는
·불소 원자를 제외한 할로겐 원자;
·O, N 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자로 선택적으로 치환된 -(C1-C6)알킬기;
·O, N 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자로 선택적으로 치환된 -(C2-C6)알케닐기;
·O, N 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자로 선택적으로 치환된 -(C2-C6)알키닐기;
·-(C1-C3)알콕시기;
·-(C1-C3)할로게노알킬기;
·-COORa기;
·-N(H)Rb-Ra기;
·-(C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환된 CONH-(C6-C10)아릴기로서, 상기 -(C1-C3)알킬기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 CONH-(C6-C10)아릴기;
·-(C1-C3)알킬-O-(C6-C10)아릴기로서, 상기 기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 -(C1-C3)알킬-O-(C6-C10)아릴기;
·-O-(C1-C3)알킬-(C6-C10)아릴기로서, 상기 기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 -O-(C1-C3)알킬-(C6-C10)아릴기;
·O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 (5-6원)헤테로아릴기로서, 상기 기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 (5-6원)헤테로아릴기;
·할로겐 원자, 메틸기 또는 메톡시기로 선택적으로 치환된, -CONH-(C1-C3)알킬-(C6-C10)아릴기;로부터 선택될 수 있거나, 또는
·R2는 6번 위치의 탄소 원자와 함께 위치 5번 및 6번 위치의 융합된 페닐, 또는 융합된 (5-6원)헤테로아릴을 형성하고; 상기 융합된 헤테로아릴은 O, N 또는 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 갖고; 상기 융합된 페닐 또는 융합된 헤테로아릴은:
o 하나 이상의 할로겐 원자,
o 하나 이상의 -(C1-C4)알킬기,
o 하나 이상의 -(C1-C3)할로게노알킬기,
o 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 하나 이상의 -(C1-C3)알콕시기,
o 하나 이상의 N을 갖는 (4-10원)헤테로사이클로서, 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개의 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하고, -(C1-C3)알킬기, NRR'기, 또는 카르보닐에 의해 선택적으로 치환되고; 상기 -(C1-C3)알킬기는 NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 하나 이상의 N을 갖는 (4-10원)헤테로사이클;
o 하나 이상의 N을 포함한 4 내지 10개의 구성원을 포함하는 NH-헤테로사이클로서, 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개의 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하는 것인 NH-헤테로사이클;
o 할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메틸기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메톡시기, -NRR'기 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기, 또는 OH에 의해 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴기;
o 할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메틸기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메톡시기, -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기, 또는 OH에 의해 선택적으로 치환된 (5-12원)헤테로아릴;
o NR7R8기;에 의해 선택적으로 치환되며;
- Ra는:
·-(C1-C6)알킬기;
·할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 -(C1-C4)알킬기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 -(C1-C3)알콕시기로 선택적으로 치환된 -(C1-C3)알킬-페닐기;
·-(C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환된 페닐기로서, 상기 -(C1-C3)알킬기는 -NRR'기에 의해 치환되는 것인 페닐기; 또는
·할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메틸기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메톡시기로 선택적으로 치환된 -(C1-C3)알킬-(5-6원)헤테로아릴;로부터 선택되고;
- 동일하거나 상이한 R 및 R'은 -(C1-C3)알킬기 및 H로부터 선택되며;
- Rb는:
·카르보닐; 및
·SO2;로부터 선택되고;
- R3은
·적어도 하나의 N을 포함한, 4 내지 10개의 구성원을 포함하는 헤테로사이클로서; 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개의 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하고, 선택적으로 -(C1-C3)알킬기 또는 -NRR'기에 의해 치환되는 것인 헤테로사이클; 및
·-NH-헤테로사이클로서, 상기 헤테로사이클은 적어도 하나의 N을 포함한 4 내지 10개의 구성원을 포함하고; 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하는 것인 NH-헤테로사이클;로부터 선택되며,
- 동일하거나 상이한 R7 및 R8은 H, -(C1-C6)알킬기 및 -CO-(C1-C6)알킬기로부터 선택되며; 상기 -(C1-C6)알킬기 및 -CO-(C1-C6)알킬기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된다.
구체적으로,
- R1은
·할로겐 원자;
·-(C1-C3)알킬기;
·-(C1-C3)할로게노알킬기;
·-(C1-C3)알콕시기;또는
·니트릴기로부터 선택될 수 있고; 및/또는
- R2는
·불소 원자를 제외한 할로겐 원자;
·O, N 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자로 선택적으로 치환된 -(C1-C6)알킬기;
·O, N 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자로 선택적으로 치환된 -(C2-C6)알케닐기;
·O, N 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자로 선택적으로 치환된 -(C2-C6)알키닐기;
·-(C1-C3)알콕시기;
·-(C1-C3)할로게노알킬기;
·-COORa기;
·-N(H)Rb-Ra기;
·-(C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환된 -(C2-C6)알키닐-(C6-C10)아릴기로서, 상기 -(C1-C3)알킬기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 -(C2-C6)알키닐-(C6-C10)아릴기;
·-(C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환된 CONH-(C6-C10)아릴기로서, 상기 -(C1-C3)알킬기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 CONH-(C6-C10)아릴기;
·-(C1-C3)알킬-O-(C6-C10)아릴기로서, 상기 기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 -(C1-C3)알킬-O-(C6-C10)아릴기;
·-O-(C1-C3)알킬-(C6-C10)아릴기로서, 상기 기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 -O-(C1-C3)알킬-(C6-C10)아릴기;
·O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 (5-6원)헤테로아릴기로서, 상기 기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 (5-6원)헤테로아릴기;
·할로겐 원자, 메틸기 또는 메톡시기로 선택적으로 치환된, -CONH-(C1-C3)알킬-(C6-C10)아릴기;로부터 선택될 수 있거나, 또는
·R2는 6번 위치의 탄소 원자와 함께 5번 및 6번 위치의 융합된 페닐, 또는 융합된 (5-6원)헤테로아릴을 형성하고; 상기 융합된 헤테로아릴은 O, N 또는 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 갖고; 상기 융합된 페닐 또는 융합된 헤테로아릴은:
o 하나 이상의 할로겐 원자,
o 하나 이상의 -(C1-C4)알킬기,
o 하나 이상의 -(C1-C3)할로게노알킬기,
o 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 하나 이상의 -(C1-C3)알콕시기,
o 하나 이상의 N을 갖는 (4-10원)헤테로사이클로서, 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개의 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하고, 하나 이상의 -(C1-C3) 알킬기, NRR'기, 또는 카르보닐에 의해 선택적으로 치환되고; 상기 -(C1-C3) 알킬기는 NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 하나 이상의 N을 갖는 (4-10원)헤테로사이클;
o 4 내지 10개의 구성원과 하나 이상의 N을 포함하는 NH-헤테로사이클로서, 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개의 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하는 것인 NH-헤테로사이클;
o 하나 이상의 할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메틸기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메톡시기, -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기 또는 OH로 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴기;
o 할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메틸기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메톡시기, -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기 또는 OH로 선택적으로 치환된 (5-12원)헤테로아릴;
o NR7R8기; 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
- Ra는:
·-(C1-C6)알킬기;
·할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 -(C1-C4)알킬기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 -(C1-C3)알콕시기로 선택적으로 치환된 -(C1-C3)알킬-페닐기;
·-(C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환된 페닐기로서, 상기 -(C1-C3)알킬기는 -NRR'기에 의해 치환되는 것인 페닐기; 또는
·할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메틸기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메톡시기로 선택적으로 치환된 -(C1-C3)알킬-(5-6원)헤테로아릴;로부터 선택되고;
- 동일하거나 상이한 R 및 R'은 -(C1-C3)알킬기 및 H로부터 선택되며;
- Rb는:
·카르보닐; 및
·SO2;로부터 선택되고; 및/또는
- R3은
·적어도 하나의 N을 포함한 4 내지 10개의 구성원을 포함하는 헤테로사이클로서; 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개의 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하고, 선택적으로 -(C1-C3) 알킬기 또는 -NRR'기에 의해 치환되는 것인 헤테로사이클; 및
·-NH-헤테로사이클로서, 상기 헤테로사이클은 적어도 하나의 N을 갖는 4 내지 10개의 구성원을 포함하고; 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하는 것인 NH-헤테로사이클;로부터 선택되며,
- 동일하거나 상이한 R7 및 R8은 H, -(C1-C6)알킬기 및 -CO-(C1-C6)알킬기로부터 선택되고; 상기 -(C1-C6)알킬기 및 -CO-(C1-C6)알킬기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된다.
보다 구체적으로,
- R1은 할로겐 원자이고; 및/또는
- R2는
·O, N 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자로 선택적으로 치환된 -(C2-C6)알케닐기;로부터 선택될 수 있거나, 또는
·R2는 6번 위치의 탄소 원자와 함께 위치 5번 및 6번 위치의 융합된 페닐, 또는 융합된 (5-6원)헤테로아릴을 형성하고; 상기 융합된 헤테로아릴은 O, N 또는 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 갖고; 상기 융합된 페닐 또는 융합된 헤테로아릴은:
o 하나 이상의 할로겐 원자,
o 하나 이상의 -(C1-C4)알킬기,
o 하나 이상의 -(C1-C3)할로게노알킬기,
o 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 하나 이상의 -(C1-C3)알콕시기,
o 하나 이상의 N을 갖는 (4-10원)헤테로사이클로서, 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개의 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하고, 하나 이상의 -(C1-C3)알킬기, NRR'기, 또는 카르보닐에 의해 선택적으로 치환되고; 상기 -(C1-C3)알킬기는 NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 하나 이상의 N을 갖는 (4-10원)헤테로사이클;
o 하나 이상의 N을 포함한 4 내지 10개의 구성원을 포함하는 NH-헤테로사이클로서, 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개의 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하는 것인 NH-헤테로사이클;
o 하나 이상의 할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메틸기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메톡시기, -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기 또는 OH에 의해 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴기;
o 할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메틸기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메톡시기, -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기 또는 OH에 의해 선택적으로 치환된 (5-12원)헤테로아릴;
o NR7R8기; 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며; 및/또는
- X는
·CH; 및
·N;으로부터 선택될 수 있고,
- Y는
·CH; 및
·N;으로부터 선택될 수 있으며,
X와 Y는 동시에 CH 또는 N이 아니고; 및/또는
- R3은 적어도 하나의 N을 포함한, 4 내지 10개의 구성원을 포함하는 헤테로사이클로서, 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개의 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하고, 선택적으로 -(C1-C3)알킬기 또는 -NRR'기에 의해 치환되는 것인 헤테로사이클로부터 선택된다.
훨씬 더 구체적으로, 상기 화합물은:
- X 및 Y는 N이거나, X는 N이고 Y는 CH이고; 및/또는
- R1은 할로겐 원자이고; 및/또는
- R2는
·불소를 제외한 할로겐 원자;
·-NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 -(C2-C6)알키닐기;
·-COORa기;
·O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 (5-6원)헤테로아릴기로서, 상기 기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 (5-6원)헤테로아릴기;로부터 선택되거나, 또는
·R2는 6번 위치의 탄소 원자와 함께 융합된 페닐을 형성하고, 상기 융합된 페닐은:
o 하나 이상의 할로겐 원자;
o 하나 이상의 -(C1-C4)알킬기;
o 하나 이상의 N을 갖는 (4-10원)헤테로사이클로서, 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개의 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하는 것인 하나 이상의 N을 갖는 (4-10원)헤테로사이클;
o -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴기;
o NR7R8기;에 의해 선택적으로 치환되며; 및/또는
- Ra는 -NRR'기에 의해 치환된 -(C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환된 페닐기이며; 및/또는
- R 및 R'은 H이고; 및/또는
- R3은 하나 이상의 N을 포함한, 4 내지 10개의 구성원을 포함하는 헤테로사이클로서, 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개의 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하고, 메틸 또는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 헤테로사이클이고; 및/또는
- 동일하거나 상이한 R7 및 R8은 H, -(C1-C3)알킬기, 및 -CO-(C1-C3)알킬기로부터 선택되며; 상기 -(C1-C3)알킬기 및 -CO-(C1-C3)알킬기는 -NH2에 의해 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 한다.
훨씬 더 구체적으로, 상기 식 (I)의 화합물은:
- X 및 Y는 N이거나, X는 N이고 Y는 CH이며; 및/또는
- R1은 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되고; 및/또는
- R2는:
·할로겐 원자, 특히, 요오드;
·-NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 -(C2-C6)알키닐기, 특히, 펜티닐기;
·-COORa기;
·O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 (5-6원)헤테로아릴기로서, 상기 기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기, 특히, 에틸에 의해 선택적으로 치환되는 것인 (5-6원)헤테로아릴기, 특히 옥사디아졸;로부터 선택되거나, 또는
·R2는 6번 위치의 탄소 원자와 함께 융합된 페닐을 형성하고, 상기 융합된 페닐은:
o 할로겐 원자, 특히, 염소, 브롬, 및 요오드;
o 하나 이상의 -(C1-C4)알킬기, 특히, 메틸기;
o 하나 이상의 N을 갖는 (4-10원)헤테로사이클, 특히, 피페라진;
o (C6-C10)아릴기로서, 상기 기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기, 특히, 메틸에 의해 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴기, 특히, 페닐;
o NR7R8기;에 의해 선택적으로 치환되며;
- Ra는:
·-NRR'기에 의해 치환된 -(C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환된 페닐기;로부터 선택되고,
- R 및 R'은 H이고; 및/또는
- R3은 메틸에 의해 선택적으로 치환된 피페라진이고; 및/또는
- 동일하거나 상이한 R7 및 R8은 H, -(C1-C3)알킬기, 특히, 에틸 및 프로필, 및 -CO-(C1-C3)알킬기, 특히, CO-CH2-에서 선택되며; 상기 -(C1-C3)알킬기 및 -CO-(C1-C3)알킬기는 -NH2에 의해 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 한다.
일 구체예에서, 상기 화합물은 다음으로부터 선택된다:
- 1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-4-메틸-피페라진;
- 1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피페라진;
- 1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피페라진 히드로클로라이드;
- 1-(5-브로모-3-클로로-2-피리딜)-4-메틸-피페라진;
- 1-(5-브로모-3-클로로-2-피리딜)피페라진 히드로클로라이드;
- 1-(3-클로로-5-요오도-2-피리딜)피페라진;
- 1-(3-클로로-5-메틸-2-피리딜)-4-메틸-피페라진;
- 1-(3-클로로-5-메틸-2-피리딜)피페라진 히드로클로라이드;
- N-[5-클로로-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리딜]아세트아미드;
- N-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)아세트아미드 히드로클로라이드;
- N-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)메탄 술폰아미드 히드로클로라이드;
- 메틸 5-클로로-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-카르복실레이트;
- 메틸 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드;
- 에틸 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드;
- 벤질 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드;
- 2-페닐에틸 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드;
- 3-페닐프로필 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드;
- p-톨릴메틸 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드;
- (4-클로로페닐)메틸 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드;
- (4-메톡시페닐)메틸 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드;
- 2-(4-클로로페닐)에틸 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드;
- [4-(2-아미노에틸)페닐] 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-퀴놀린;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 3-브로모-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 3-브로모-2-피페라진-1-일-6-(트리플루오로메틸)퀴놀린 히드로클로라이드;
- 3-브로모-6-클로로-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 1-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-피페라진;
- 1-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진 히드로클로라이드;
- 2-클로로-3-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 2-클로로-3-피페라진-1-일-퀴녹살린 히드로클로라이드;
- 1-[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-4-메틸-피페라진;
- 1-[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피페라진 히드로클로라이드;
- 3-요오도-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 3-메틸-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 2-피페라진-1-일퀴놀린-3-카르보니트릴 히드로클로라이드;
- 1-[5-요오도-3-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피페라진 히드로클로라이드;
- 1-(3-클로로-5-요오도-2-피리딜)피페라진;
- 1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]1,4-디아제판;
- 3-클로로-2-(1,4-디아제판-1-일)퀴놀린;
- 2-클로로-3-(3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)퀴녹살린 히드로클로라이드;
- 3-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]퀴녹살린-2-올 히드로클로라이드;
- 2-클로로-3-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]퀴녹살린 히드로클로라이드;
- N-[(1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-클로로-퀴놀린-2-아민 히드로클로라이드;
- 1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피페리딘-4-아민;
- 1-(3-클로로-5-메톡시-2-피리딜)피페라진 히드로클로라이드;
- (1R,5S)-N-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-아민 포름산;
- 3-(4-클로로페닐)프로필 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드;
- [3-(아미노메틸)페닐] 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 디히드로클로라이드;
- 5-클로로-N-[(4-클로로페닐)메틸]-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드;
- N-[4-(2-아미노에틸)페닐]-5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복스아미드 디히드로클로라이드;
- 2,6-디클로로-3-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 2-클로로-6-메틸-3-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 3-클로로-2-(3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)퀴놀린 히드로클로라이드;
- 2-클로로-6,7-디메틸-3-피페라진-1-일-퀴녹살린 히드로클로라이드;
- N-[(1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-클로로-퀴녹살린-2-아민 히드로클로라이드;
- 3-브로모-6-메틸-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 3-클로로-2,6-디(피페라진-1-일)퀴놀린 디히드로클로라이드;
- 2-메톡시-3-피페라진-1-일-퀴녹살린 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 2-클로로-3-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)퀴녹살린 트리플루오로메탄술폰산;
- 2-클로로-3-(4-에틸피페라진-1-일)퀴녹살린 히드로클로라이드;
- 4-(2-아미노에틸)-N-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)벤즈아미드 디히드로클로라이드;
- 페닐 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 3-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸 히드로클로라이드;
- 3-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)프로프-2-인-1-아민 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 5-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)펜트-4-인-1-아민 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 4-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)부트-3-인-1-아민 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 3-클로로-8-메틸-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 3-클로로-6-요오도-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 6-브로모-3-클로로-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-1,5-나프티리딘 히드로클로라이드;
- 2-클로로-6-메톡시-3-피페라진-1-일-퀴녹살린 히드로클로라이드;
- N'-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)에탄-1,2-디아민 디히드로클로라이드;
- N'-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)프로판-1,3-디아민 디히드로클로라이드;
- 1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피페라진-2-원 디히드로클로라이드;
- 2-아미노-N-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)아세트아미드 디히드로클로라이드;
- [3-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메탄아민 디히드로클로라이드
- 2-[3-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- 3-[3-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로판-1-아민 디히드로클로라이드;
- [3-[(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)메톡시]페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-[(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)옥시메틸]페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-N-(4-피페리딜)퀴놀린-6-아민 디히드로클로라이드;
- 1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피페리딘-4-아민 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-6-(1,4-디아제판-1-일)-2-피페라진-1-일-퀴놀린 디히드로클로라이드;
- (3R)-1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-3-아민 디히드로클로라이드;
- (3S)-1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-3-아민 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]퀴놀린-6-아민 디히드로클로라이드;
- 1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-6-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-피페라진-1-일-퀴놀린 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-6-(3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-2-피페라진-1-일-퀴놀린 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-6-(3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-피페라진-1-일-퀴놀린 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-6-(1-피페리딜)퀴놀린 히드로클로라이드;
- 4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)모르폴린 히드로클로라이드;
- [1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-3-피페리딜]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-3-피페리딜]에탄아민 디히드로클로라이드;
- [1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-2-일]메탄아민 디히드로클로라이드
- [1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-피페리딜]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 1-(3-클로로-5-에티닐-2-피리딜)피페라진;
- 3,7-디클로로-8-메틸-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 3-클로로-6-페닐-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- [2-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄올 히드로클로라이드;
- 1-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]-N-메틸-메탄아민 디히드로클로라이드;
- 1-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]-N,N-디메틸-메탄아민 디히드로클로라이드;
- [1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-4-피페리딜]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-3-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- (3R)-1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-3-아민 디히드로클로라이드;
- (3S)-1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-3-아민 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]퀴놀린-6-아민 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-N-[(3S)-3-피페리딜]퀴놀린-6-아민 디히드로클로라이드;
- N'-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)부탄-1,4-디아민 디히드로클로라이드;
- (1S)-1-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]에탄아민 디히드로클로라이드;
- (1R)-1-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]에탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]에탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]에탄아민 디히드로클로라이드;
- [5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-플루오로-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-메틸-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-4-메톡시-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-3-피리딜]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 3-[4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)트리아졸-1-일]프로판-1-아민 디히드로클로라이드;
- 2-[4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)트리아졸-1-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)트리아졸-1-일]-N,N-디메틸-에탄아민 디히드로클로라이드;
- 1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-2-원 히드로클로라이드;
- 1-(3,8-디클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-2-원 히드로클로라이드;
- 1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)이미다졸리딘-2-원 히드로클로라이드;
- 1-[3-클로로-5-(2-페닐에티닐)-2-피리딜]피페라진 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 2-[2-[2-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)에티닐]페닐]에탄아민 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 2-[3-[2-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)에티닐]페닐]에탄아민 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 2-[4-[2-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)에티닐]페닐]에탄아민 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-6-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)퀴놀린 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-6-이소인돌린-4-일-2-피페라진-1-일-퀴놀린 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-6-이소인돌린-5-일-2-피페라진-1-일-퀴놀린 디히드로클로라이드;
- 2-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]프로판-2-아민 디히드로클로라이드;
- 2-[5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)트리아졸-1-일]-N,N-디메틸-에탄아민 디히드로클로라이드;
- [1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)이미다졸-2-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)이미다졸-2-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- [1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)이미다졸-4-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)이미다졸-4-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)이미다졸-4-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)이미다졸-4-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- [4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-1,2,4-트리아졸-3-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-1,2,4-트리아졸-3-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- 3-(2-아미노에틸)-1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-2-원 디히드로클로라이드;
- 1-(2-아미노에틸)-3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)이미다졸리딘-2-원 디히드로클로라이드;
- 1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-3-[2-(디메틸아미노)에틸]피롤리딘-2-원 디히드로클로라이드;
- 1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-3-[2-(디메틸아미노)에틸]이미다졸리딘-2-원 디히드로클로라이드;
- [5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- [5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- [4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)옥사졸-2-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)옥사졸-2-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- [4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)티아졸-2-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)티아졸-2-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- [4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-1H-이미다졸-2-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-1H-이미다졸-2-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- 6-[3-(아미노메틸)페닐]-N-[(1S,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-클로로-퀴놀린-2-아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-4-메틸-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-5-메틸-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-메틸-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-메톡시-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-5-메톡시-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-메톡시-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [2-클로로-3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [4-클로로-3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-클로로-5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [2-클로로-5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-피리딜]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [6-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-피리딜]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [2-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-4-피리딜]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [6-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피라진-2-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-6-이미다졸-1-일-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드; 및
- (1S,4S)-2-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 포름산.
또 다른 구체예에서, 상기 화합물은 하기로부터 선택된다:
- 1-(3-클로로-5-요오도-2-피리딜)피페라진;
- [4-(2-아미노에틸)페닐] 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-퀴놀린;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 3-브로모-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 2-클로로-3-피페라진-1-일-퀴녹살린 히드로클로라이드;
- 3-요오도-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- [3-(아미노메틸)페닐] 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 디히드로클로라이드;
- 3-브로모-6-클로로-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 3-브로모-6-메틸-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 3-클로로-2,6-디(피페라진-1-일)퀴놀린 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-6-요오도-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 6-브로모-3-클로로-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 2-[3-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-클로로-6,7-디메틸-3-피페라진-1-일-퀴녹살린 히드로클로라이드;
- 5-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)펜트-4-인-1-아민 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 3-클로로-8-메틸-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- N'-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)에탄-1,2-디아민 디히드로클로라이드;
- N'-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)프로판-1,3-디아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-아미노-N-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)아세트아미드 디히드로클로라이드.
- [1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-3-피페리딜]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[2-[2-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)에티닐]페닐]에탄아민 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 2-[3-[2-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)에티닐]페닐]에탄아민 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 2-[4-[2-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)에티닐]페닐]에탄아민 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 3,7-디클로로-8-메틸-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- N'-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)부탄-1,4-디아민 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-N-[(3S)-3-피페리딜]퀴놀린-6-아민 디히드로클로라이드;
- [1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-4-피페리딜]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-3-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- (3R)-1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-3-아민 디히드로클로라이드;
- (3S)-1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-3-아민 디히드로클로라이드;
- [2-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄올 히드로클로라이드;
- 1-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]-N-메틸-메탄아민 디히드로클로라이드;
- 1-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]-N,N-디메틸-메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]프로판-2-아민 디히드로클로라이드;
- (1S)-1-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]에탄아민 디히드로클로라이드;
- (1R)-1-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]에탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]에탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]에탄아민 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-6-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)퀴놀린 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-6-이소인돌린-4-일-2-피페라진-1-일-퀴놀린 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-6-이소인돌린-5-일-2-피페라진-1-일-퀴놀린 디히드로클로라이드
- [5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-플루오로-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-메틸-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-4-메톡시-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-3-피리딜]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 3-[4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)트리아졸-1-일]프로판-1-아민 디히드로클로라이드;
- 2-[4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)트리아졸-1-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)트리아졸-1-일]-N,N-디메틸-에탄아민 디히드로클로라이드;
- 1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-2-원 히드로클로라이드;
- 1-(3,8-디클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-2-원 히드로클로라이드;
- 1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)이미다졸리딘-2-원 히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-4-메틸-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-5-메틸-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-메틸-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-메톡시-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-5-메톡시-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-메톡시-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [2-클로로-3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [4-클로로-3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-클로로-5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [2-클로로-5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드; 및
[2-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-4-피리딜]메탄아민 디히드로클로라이드.
상기 화합물은 항생제와 함께 투여되는 경우, 박테리아 감염을 치료하는 데 사용될 수 있다.
구체적으로, 이 섹션에서 정의된 식 (I)의 화합물은 항생제와 조합하여 항생제 민감성 박테리아 및 항생제 내성 박테리아 모두를 치료할 수 있게 한다.
"항생제 내성(antibiotic resistance)"은 당해 분야에 잘 알려져 있다. 박테리아는 내성을 획득할 수 있으나, 선천적으로 항생제 분자에 내성을 가질 수도 있다. 항생제 유출 펌프는 이 두 과정 모두에 관여할 수 있다: 기본 유출 펌프 발현(basal efflux pump expression)은 박테리아가 일부 항생제에 선천적으로 내성을 갖게 할 수 있는 반면, 이러한 펌프의 과발현을 초래하는 돌연변이는 후천적(acquired) 내성으로 이어질 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 이들 두 가지 형태의 내성 모두에 작용한다.
결과적으로, 본 발명에 따른 화합물은 선천적 및/또는 후천적 항생제 내성을 갖는 박테리아에 의한 감염을 예방 및/또는 치료하는 데 사용될 수 있다.
폐렴, 기관지염, 귀 감염, 수막염, 요로 감염, 패혈증 및 성병과 같은 감염을 예로 들 수 있다.
특히, 상기 화합물은 선천적 또는 후천적 항생제 내성을 갖는 그람 음성 박테리아를 예방 및/또는 치료하는 데 사용된다.
일 구체예에서, 상기 화합물은 선천적 및 후천적 항생제 내성을 갖는 그람 음성 박테리아에 의한 감염에 걸린 대상체를 예방 및/또는 치료하는 데 사용된다.
본원에 사용된 "그람 음성 박테리아"는 당해 분야에서 공지된 일반적인 의미를 갖는다.
대장균(E. coli), 살모넬라(Salmonell), 쉬겔라(Shigella) 및 기타 엔테로박테리아세애(Enterobacteriaceae), 슈도모나스(Pseudomonas), 모락셀라(Moraxella), 헬리코박터(Helicobacter), 캄필로박터(Campylobacter), 스테노트로포모나스(Stenotrophomonas), 델로비브리오(Bdellovibrio), 아세트산 박테리아(acetic acid bacteria), 레지오넬라(Legionella), 시아노박테리아(cyanobacteria), 스피로헤테스(spirochaetes), 녹색황세균 및 녹색비황세균(green sulfur and green non-sulfur bacteria), 네이세리아 고노레아(Neisseria gonorrhoeae), 네이세리아 메닌기티디스(Neisseria meningitidis), 모락셀라 카타랄리스( Moraxella catarrhalis), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenza), 클렙시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 슈도모나스 에어루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 엔테로박터 클로아카에(Enterobacter cloacae), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori), 살모넬라 엔테리티디스(Salmonella enteritidis), 살모넬라 타이피(Salmonella typhi) 및 아시네토박터 바우만니(Acinetobacter baumannii)를 예로 들 수 있다.
특히, 상기 그람 음성 박테리아는 대장균, 클렙시엘라 뉴모니애 및 기타 엔테로박테리아세애, 아시네토박터 바우만니, 슈도모나스 에어루기노사, 네이세리아 고노레아, 쉬겔라 종으로부터 선택된다.
보다 구체적으로, 상기 화합물은 그람 음성 박테리아 유출 펌프 억제제이다.
"박테리아 유출 펌프(bacteria efflux pump)"는 당해 분야에 잘 알려져 있다. 유출 펌프는 박테리아로부터 외부 환경으로 기질을 유출하는 데 관여하는 박테리아 수송 단백질이다. 본 발명의 맥락에서, RND(Resistance Nodulation cell Division) 슈퍼패밀리, 특히 그람 음성 박테리아에서 RND 슈퍼패밀리에 속하는 유출 펌프가 고려된다. 그람 음성 박테리아 중 RND 펌프는 고도로 보존되어 있으며, 많은 유출 펌프 억제제는 결합 포켓 상호 작용(binding pocket interaction)이 보존됨에 따라 광범위한 RND 펌프 억제를 나타낸다. 본원에 제시된 화합물과 상호작용하는 잔기의 경우도 마찬가지이다.
특히, 식 (I)의 화합물은 막관통(transmembrane) 도메인에 결합하여, 구조적 프로토머 순환(conformational protomer cycling) 및 약물 유출 과정에 알로스테릭하게 영향을 미칠 수 있다.
본 발명은 또한 필요로 하는 대상체에게 항생제와 함께 본 섹션에 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 박테리아 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
구체적으로, 및 전술된 바와 같이, 식 (I)의 화합물은 그람 음성 박테리아 유출 펌프 억제제이다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 방법은 항생제와 병용 투여될 때 그람 음성균을 예방 및/또는 치료할 수 있게 한다.
훨씬 더 구체적으로, 상기 그람 음성 박테리아는 대장균, 클렙시엘라 뉴모니애 및 기타 엔테로박테리아세애, 아시네토박터 바우만니, 슈도모나스 에어루기노사, 네이세리아 고노레아, 및 쉬겔라 종으로부터 선택된다.
용어 "치료하다", "치료하는", "치료되는" 또는 "치료"는 항생제 내성을 제거하거나 감소시키는 것이 목적인 치유적 치료(therapeutic treatment)를 의미한다. 유익하거나 원하는 임상 결과는 내성의 제거, 내성의 완화, 질환(condition)의 정도의 감소, 병태의 안정화된(즉, 악화되지 않는) 상태, 질환의 진행의 지연 또는 둔화를 포함하나, 그에 한정되지 않는다. 특히, 본 발명의 맥락에서 사용된 바와 같이, 항생제 내성의 치료는 내성 현상의 제거 또는 감소를 의미한다.
본 발명의 맥락에서 사용된 용어 "예방하다", "예방", "예방하는" 또는 "예방되는"은 항생제 내성 또는 그의 하나 이상의 증상의 발병, 재발 또는 확산의 예방을 의미한다. 특정 구체예에서, 이 용어는 내성의 발병 전에, 특히 항생제 내성의 위험이 있는 환자에게, 본원에 제공된 화합물에 의한 치료 또는 그의 투여를 의미한다. 이 용어는 내성의 억제 또는 감소를 포함한다. 항생제 내성과 관련된 감염의 가족력이 있는 대상체가 특히 특정 구체예에서 예방적 요법(preventive regime)의 후보이다. 또한, 재발성 증상 및/또는 내성의 병력이 있는 대상체도 예방을 위한 잠재적 후보이다. 이와 관련하여, 용어 "예방"은 용어 "예방적 치료(prophylactic treatment)"와 상호교환적으로 사용될 수 있다.
특히, 항생제 내성에 대한 예방 및/또는 치료가 필요한 대상체는 박테리아, 특히 본원에 기술된 그람 음성 박테리아에 의해 유발되는 질병에 걸린 대상체이다.
본 발명의 맥락에서, 본원에 기술된 질환의 치료가 필요한 대상체의 식별(identification)은 전술된 바와 같이 수행되며 이는 당업자의 능력 및 지식 범위 내에 있다. 당업자는 위에서 언급한 기술을 통해 이러한 치료가 필요한 대상체를 쉽게 식별할 수 있다.
치료 유효량(therapeutically effective amount)은 당업자로서, 주치의가 통상적인 기술을 사용하고 유사한 상황에서 얻은 결과를 관찰함으로써 쉽게 결정할 수 있다. 치료 유효량을 결정할 때, 담당 진단의는 하기를 포함하나, 그에 한정되지 않는 다수의 요인을 고려한다: 대상체의 종; 대상체의 크기, 연령, 및 전반적인 건강 상태; 관련된 특정 질병 및/또는 박테리아; 질병 및/또는 내성의 침범(involvement) 정도 또는 중증도; 개별 대상체의 반응; 투여되는 특정 화합물; 투여 방식; 투여된 제제의 특징적인 생체이용률; 선택된 용량 요법(dosage regime); 병용 약물(concomitant medication)의 사용; 및 기타 관련 상황.
본원에서 사용된 "유효량"은 항생제 내성을 감소, 제거, 치료 또는 조절하는데 효과적인 양을 의미한다. 용어 "조절하는(controlling)"은 항생제 내성의 진행을 둔화시키거나, 방해하거나, 저지하거나, 중지할 수 있는 모든 과정을 의미하도록 의도되나, 반드시 모든 질병 및 질환 증상의 완전한 제거를 나타내는 것은 아니고, 예방적 치료와 만성적 사용을 포함하도록 의도된다.
용어 "환자" 또는 "대상체"는 달리 명시되지 않는 한, 본원에 기술된 항생제 내성에 걸리거나 걸릴 가능성이 있는 온혈 동물, 예를 들면, 포유동물, 특히 인간, 남성 또는 여성을 의미한다.
원하는 생물학적 효과를 달성하기 위해 필요한 본 발명에 따른 화합물의 양은 투여될 약물의 투여량, 사용된 화합물의 화학적 특성(예를 들어 소수성), 화합물의 효능, 내성의 유형, 환자의 내성 상태 및 투여 경로를 포함한, 여러 요인에 따라 달라질 것이다.
본원에 제공된 화합물은 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 약학적 조성물로 제제화될 수 있다.
이러한 조성물은 경구 투여에서의 용도를 위해, 구체적으로, 정제 또는 캡슐, 특히 구강분산성(lyoc) 정제의 형태로; 또는 비경구 투여에서의 용도를 위해, 구체적으로, 액체 용액, 현탁액 또는 에멀젼의 형태로 제조될 수 있다.
이는 제약 분야에서 잘 알려진 방법, 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 약학적으로 적합한 결합제 및/또는 아쥬반트가 조성물의 일부로 포함될 수 있다. 경구 조성물은 일반적으로 비활성 희석 담체 또는 식용 담체를 포함할 것이다. 이들은 단위 용량 형태로 투여될 수 있으며, 용어 "단위 용량(unit dose)"은 환자에게 투여될 수 있고, 쉽게 취급 및 포장되어, 활성 화합물 자체를 포함하는 물리적 및 화학적으로 안정한 단위 용량, 또는 약학적으로 허용되는 조성물로서 유지되는 것인 단일 용량을 의미한다.
정제, 환제, 산제, 캡슐, 트로키 등은 하기 성분들, 또는 유사한 성질의 화합물 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 미세결정성 셀룰로오스 또는 트라가칸트 검과 같은 결합제; 전분 또는 락토오스와 같은 희석제; 전분 및 셀룰로오스 유도체와 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화규소와 같은 활택제; 수크로오스 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 페퍼민트 또는 메틸 살리실레이트와 같은 향미제. 캡슐은 경질 캡슐 또는 연질 캡슐의 형태일 수 있으며, 일반적으로 전분 캡슐뿐만 아니라 가소제와 선택적으로 혼합된 젤라틴 혼합물로 제조된다. 또한, 투여 단위 형태는 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다양한 기타 물질, 예를 들어 슈가, 셸락 또는 장용제의 코팅을 포함할 수 있다. 기타 경구 투여 형태, 시럽이나 엘릭서는 감미제, 보존제, 염료, 착색제 및 향미제를 포함할 수 있다. 또한, 활성 화합물은 속용성, 변형-방출 또는 지속-방출 제제 및 제형에 혼입될 수 있으며, 이러한 지속 방출 제형은 바람직하게는 이중 모드이다.
투여를 위한 액상 제제에는 멸균된 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 및 에멀젼이 포함된다. 액체 조성물은 또한 결합제, 완충제, 보존제, 킬레이트제, 감미제, 향미제 및 착색제 등을 포함할 수 있다. 비수성 용매에는 알코올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 아크릴레이트 공중합체, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸 올리에이트와 같은 유기 에스테르가 포함된다. 수성 담체에는 알코올과 물의 혼합물, 히드로겔, 완충 매질 및 식염수가 포함된다. 특히, 생체적합성, 생분해성 락티드 중합체, 락티드/글리콜리드 공중합체 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체는 활성 화합물의 방출을 조절하는 데 유용한 부형제일 수 있다. 정맥내 비히클에는 수액 및 영양 보충제, 전해질 보충제, 예를 들면, 링거 포도당 기반의 비히클 등이 포함될 수 있다.
투여 방식의 예는 비경구, 예를 들어, 피하, 근육내, 정맥내, 피내 및 경구 투여를 포함한다.
제조 방법
본 발명은 또한 본원에 기재된 바와 같은 식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 및 방법은 당업자에게 널리 공지된 다양한 방식으로 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들어 하기 기술된 방법의 적용 또는 개조, 또는 당업자가 이해하는 바와 같은 변형에 의해 합성될 수 있다. 적절한 수정 및 대체는 당업자에게 쉽게 명백하고 잘 알려져 있거나, 과학 문헌으로부터 쉽게 얻을 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 치환된 탄소 원자를 포함할 수 있고, 광학적 활성 형태 또는 라세미 형태로 단리될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 표시되지 않는 한, 구조의 모든 키랄, 부분입체이성질체, 라세미 형태, 이성질체 형태가 의도된다. 이러한 광학적 활성 형태를 제조하고 단리하는 방법이 당업계에 잘 알려져 있다.
예를 들어, 입체이성질체의 혼합물은 라세미 형태의 분리, 정상, 역상 및 키랄 크로마토그래피, 우선적인 염 형성, 재결정화 등을 포함하나, 그에 한정되지 않는 표준 기술에 의해 분리될 수 있거나, 키랄 출발 물질로부터의 키랄 합성 또는 표적 키랄 중심의 의도적인 합성을 통해 수득될 수 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 합성 경로에 의해 제조될 수 있다. 시약 및 출발 물질은 시판되거나 당업자가 잘 알려진 기술을 통해 쉽게 합성할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 치환기는 이전에 정의된 바와 같다.
이하에 기술된 반응에서, 반응성 관능기, 예를 들어, 히드록실, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시기가 최종 생성물에서 필요한 경우, 반응에서 그들의 원치않는 참여를 방지하기 위해 이들을 보호하는 것이 필요할 수 있다. 통상적인 보호기가 표준 관행에 따라 사용될 수 있고, 예를 들면, T.W. Greene and P.G. Wuts in Protective Groups in Organic Chemistry, 4th ed. (2007), John Wiley & Sons Inc., 1999; J. F. W. McOmie, in Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973을 참조한다.
이렇게 제조된 화합물은 통상적인 수단에 의해 반응 혼합물로부터 회수될 수 있다. 예를 들어, 반응 혼합물로부터 용매를 증류 제거하거나, 필요하다면 반응 혼합물로부터 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 물에 붓고 이어서 수-불혼화성 유기 용매로 추출하고, 추출물로부터 용매를 증류 제거함으로써 화합물을 회수할 수 있다. 추가적으로, 원하는 경우 생성물은 재결정화, 재침전 또는 다양한 크로마토그래피 기술, 특히 컬럼 크로마토그래피 또는 제조용 박층 크로마토그래피와 같은 잘 알려진 다양한 기술에 의해 추가로 정제될 수 있다.
반응은 당업자가 하기 실시예에 예시된 방법을 적용하거나 조정함으로써 수행될 수 있다.
특히, 식 (I)의 화합물은 하기 실험 부분의 파트 A에 언급된 바와 같이 프로토콜 1 내지 5에 따라 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 방법도 식 (I)의 화합물을 단리하는 추가 단계를 포함할 수도 있다. 이는 전술된 회수(recovery) 방법과 같은 임의의 알려진 통상적 수단을 통해 숙련된 기술자에 의해 수행될 수 있다.
일반적으로, 출발 제품은 Fisher Scientific, Fluorochem, Enamine 또는 Sigma-Aldrich 또는 기타 일반적인 화학물질 공급업체로부터 주로 상업적으로 구입 가능하거나 알려진 방법 또는 실시예에 기술된 방법을 적용하거나 조정하여 얻을 수 있다.
본 발명의 맥락에서, "예방 또는 치료를 위해 사용하기 위한 화합물(a compound for use for the prevention or treatment of)"은 "예방 또는 치료를 위한 화합물의 용도" 및 "예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 화합물의 용도"와 균등한 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 다음 실시예에 의해 추가로 설명될 것이다.
실시예
파트 A - 본 발명에 따른 화합물의 합성
식 (I)의 화합물의 제조
프로토콜 1
염소화 유도체(0.2-1.3 mmol, 1 eq), 적절한 아민(1.2-5.6 eq) 및 NEt3(1.3-2.2 eq)을 MeCN 또는 톨루엔(0.8-5 mL)에 용해시켰다. 수득된 혼합물을 50℃, 80℃ 또는 110℃에서 2시간 내지 6일 동안 가열하고, 실온으로 냉각한 후 플래시 또는 역상 크로마토그래피(flash or reverse chromatography)로 정제하였다.
프로토콜 2
염소화 유도체(0.2-2.2 mmol, 1 eq), 적절한 아민(1.5-3.2 eq), t-BuONa(1.4-2.5 eq), BINAP(0.03-0.08 eq), Pd(OAc)2(0.02-0.07 eq) )를 아르곤 하에서 톨루엔(0.6-3.0 mL)에 용해시켰다. 수득된 혼합물을 110℃에서 2시간 내지 3일 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 진공하에 건조시키고, 플래시 또는 역상 크로마토그래피로 정제하였다.
프로토콜 3
적절한 Boc-보호된 화합물(0.04-0.7 mmol, 1 eq)을 1,4-디옥산(0.3-3.0 mL)에 용해시키고 1,4-디옥산(8-28 eq) 중 HCl 4N을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 3시간 내지 5일 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 여과하고, 화합물이 침전된 경우 석유 에테르 및 MeOH로 세정하거나, 또는 혼합물을 진공 하에 증발시켰다.
프로토콜 4
중간체 22(4.86 mmol, 1 eq), NaOH(8.0 eq) 및 1.5 mL 물을 20 mL 메탄올 중에서 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석한 후 HCl 1N 수용액으로 산성화시켰다. 수성층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(brine)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨 후 감압 하에 증발시켜 중간체 51을 얻었다.
중간체 51(0.30-0.50 mmol, 1 eq)을 실온에서 EtOAc(1.5 mL) 중 NEt3 또는 K2CO3(2-2.5 eq) 및 COMU(1.5-2.5 eq)와 함께 10분 동안 교반했다. 이어서, 상응하는 알코올 또는 아민(1.5 eq)을 첨가하고 반응물을 실온에서 1시간 내지 24시간 동안 교반되게 하였다. 생성물이 침전된 경우, 여과하여 분리하였다. 그렇지 않은 경우, 반응물을 1N HCl 수용액으로 1회, NaHCO3 포화 용액으로 2회 세척하고 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 진공 하에 증발시켰다. 중간체를 역상 또는 정상 크로마토그래피로 정제하였다.
프로토콜 5
톨루엔(1.5 eq) 중 이소프로필 클로로포르메이트의 1M 용액을 아르곤 하에서 3 mL의 무수 THF에 첨가했다. 중간체 51(1.7 mmol, 1 eq) 및 NEt3(1.2 eq)을 3 mL의 무수 THF에 용해시키고 0℃에서 이소프로필 클로로포르메이트 용액에 적가했다. 반응물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고 생성물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 NaHCO3 포화 용액으로 1회, 염수로 1회 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후 감압 하에 증발시켰다. 1mL 무수 THF에 용해된 이전 화합물(0.4-0.5 mmol, 1 eq)의 용액을 0℃에서 1mL 무수 THF 또는 물에 용해된 tBuOK 또는 Na2CO3(1.6-1.6-1.5 eq) 및 상응하는 알코올 또는 아민(1.2-1.5 eq)의 용액에 적가했다. 혼합물을 실온에서 2-4시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석한 후 1N HCl 수용액으로 1회 세척하고 NaHCO3 포화 용액으로 2회 세척하였다. 유기층을 합치고 NaCl 포화 용액으로 세척한 다음 MgSO4로 건조시키고 진공 하에 증발시켰다. 중간체를 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
중간체
중간체 1-4, 70: 0℃에서 THF(4.0-9.3 mL) 중 3-에톡시아크릴로일 클로라이드(1.0 eq)의 용액에 상응하는 아닐린(4.0-9.4 mmol, 1 eq) 및 피리딘(1.5 -1.6 eq). 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭(quench)하고, EtOAc로 3회 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
중간체 5-8, 71: 상응하는(corresponding) 출발 중간체(0.88-7.1 mmol, 1 eq.)를 0℃에서 진한(concentrated) 황산(28 eq.)에 소량씩 첨가했다. 결과적으로 수득된 혼합물을 실온에서 2시간 내지 3시간 동안 교반하였다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고, pH = 7-8이 될 때까지 Na2CO3 용액으로 퀀칭하고, EtOAc로 3회 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 감압 하에 증발시켰다.
중간체 9-12, 72-74, 122: 무수 DMF(2.4-13.0 mL) 중 상응하는 출발 중간체(0.9-4.8 mmol)의 용액에 NBS 또는 NCS(1.1-2.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 내지 밤새(ovn) 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 물로 퀀칭하고, EtOAc로 3회 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 증발시킨 후 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
중간체 13-16, 75-77, 123: 상응하는 출발 중간체(0.37-2.04 mmol)에 POCl3(28-32 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 10분 내지 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음 위에 붓고, DCM에 희석하고, NaOH로 염기성화하고, DCM으로 3회 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후 감압 하에 증발시켰다.
중간체 17-35, 78-81, 124는 프로토콜 1에 따라 제조하였다.
중간체 36-50 및 82는 프로토콜 2에 따라 제조하였다.
중간체 51-60 및 83은 프로토콜 4에 따라 제조하였다.
중간체 61-63은 프로토콜 5에 따라 제조하였다.
중간체 64: 터트-부틸 4-(3-클로로-5-에톡시카르보닐-2-피리딜)피페라진-1-카르복실레이트
중간체 51(0.28mmol)을 무수 DMF(1mL)에 용해시키고 탄산칼륨(2 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 요오도에탄(50 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 100℃에서 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc를 담은 분리 깔대기에 부었다. 유기상을 1N HCl로 2회, 염수로 1회 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(시클로헥산/EtOAc 100/0-90/10)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 수율: 40%; 1H NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.50 (s, 9H), 3.50-3.54 (m, 4H), 3.57-3.61 (m, 4H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ppm; [ES+ MS] m/z 370 (MH+).
중간체 65: 터트-부틸 4-(5-아미노-3-클로로-2-피리딜)피페라진-1-카르복실레이트
중간체 26(1 mmol, 1 eq), tBuOK(1.2 eq) 및 비스(피나콜라토)디보론(3.1 eq)을 iPrOH 중에서 110℃에서 4시간 동안 가열했다. 반응물을 감압 하에 증발시키고, 생성물을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 100/0-95/5)로 정제하여 표제 화합물을 수득했다. 수율: 100%; 1H NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ 1.45 (s, 9H), 3.03-3.08 (m, 4H), 3.48-3.69 (m, 6H), 7.06 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.7 Hz, 1H) ppm; [ES+ MS] m/z 313 (MH+).
중간체 66: 터트-부틸 4-(5-아세트아미도-3-클로로-2-피리딜)피페라진-1-카르복실레이트
중간체 65(0.12 mmol, 1 eq)와 480 ㎕ 아세틸 아세테이트의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반했다. 반응물을 포화 NaHCO3로 세척하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 100/0-95/5)로 정제하여 표제 화합물을 수득했다. 수율: 38%; 1H NMR(300MHz, CD2Cl2): δ 1.46 (s, 9H), 2.13 (s, 3H), 3.16-3.23 (m, 4H), 3.50-3.58 (m, 4H), 7.37 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H) ppm; [ES+ MS] m/z 355 (MH+).
중간체 67: 터트-부틸 4-[3-클로로-5-(메탄술폰아미도)-2-피리딜]피페라진-1-카르복실레이트
1 mL 무수 피리딘 중의 중간체 65(0.47 mmol, 1 eq) 및 메탄술포닐 클로라이드(1.5 eq)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(시클로헥산/EtOAc 100/0-60/40)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 수율: 100%; 1H NMR(300MHz, CD2Cl2): δ 1.46 (s, 9H), 2.99 (s, 3H), 3.24-3.30 (m, 4H), 3.52-3.58 (m, 4H), 6.52 (s, 1H), 7.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H) ppm; [ES+ MS] m/z 391 (MH+).
중간체 68: 터트-부틸 4-(3-요오도-2-퀴놀릴)피페라진-1-카르복실레이트
건조 10 mL 튜브에 중간체 27(0.17 mmol, 1 eq), CuI(0.08 eq) 및 요오드화나트륨(2.0 eq)을 채웠다. 튜브를 아르곤으로 30분 동안 퍼징한 후 1,4-디옥산(2.0mL) 및 1,4-디옥산(0.1eq)에 용해된 (1R,2R)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 용액을 첨가했다. 혼합물을 110℃에서 3일 동안 가열하고, CuI(0.66 eq) 및 (1R,2R)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(0.2 eq)을 반응이 완료될 때까지 소량씩 첨가하였다. 21일 후, 반응물을 물로 퀀칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(시클로헥산/EtOAc 100/0-90/10)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 수율: 30%; [ES+ MS] m/z 440(MH+).
중간체 69: 터트-부틸 4-(3-메톡시퀴녹살린-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
중간체 29(0.29 mmol, 1 eq) 및 K2CO3(4 eq)를 1mL MeOH 중에 65℃에서 1시간 30분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 그 후 0℃로 냉각시켰다. 냉수를 첨가하고 침전물을 여과하여 원하는 화합물을 얻었다. 수율: 74%; 1H NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ 1.47 (s, 9H), 3.54-3.59 (m, 4H), 3.62-3.68 (m, 4H), 4.10 (s, 3H), 7.36-7.47 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 2.4, 7.1 Hz, 2H) ppm; [ES+ MS] m/z 345 (MH+).
중간체 84-86: 터트-부틸 4-(3-클로로-6-요오도-2-퀴놀릴)피페라진-1-카르복실레이트 79(0.2 mmol, 1 eq), 적절한 아민(1.5-3.2 eq), Cs2CO3(1.4-2.8 eq), 잔트포스(Xantphos)(0.08-0.09 eq), Pd2dba3(0.04-0.07 eq)를 아르곤 하에서 1,4-디옥산(0.8-1.0 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 100℃에서 밤새 내지 2일 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 진공 하에 건조시키고, 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
중간체 87: 터트-부틸 4-(2,3-디클로로-6-퀴놀릴)-3-옥소-피페라진-1-카르복실레이트
2,3-디클로로-6-요오도-퀴놀린 16(0.6 mmol, 1 eq), 터트-부틸 3-옥소피페라진-1-카르복실레이트(1.0 eq), Cs2CO3(1.4 eq), 잔트포스(0.04 eq), Pd2dba3( 0.02 eq)를 아르곤 하에서 1,4-디옥산(2.5 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각하고, 진공하에 건조시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(시클로헥산/EtOAc 100/0-50/50)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 수율: 84%; 1H NMR (300 MHz, CD2Cl2) : δ 1.49 (s, 9H), 3.81-3.84 (m, 4H), 4.25 (s, 2H), 7.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H) ppm; [ES+ MS] m/z 396.
중간체 88:
터트
-부틸 4-[2-(4-
터트
-
부톡시카르보닐피페라진
-1-일)-3-
클로로
-6-퀴놀릴]-3-옥소-피페라진-1-카르복실레이트
터트-부틸 4-(2,3-디클로로-6-퀴놀릴)-3-옥소-피페라진-1-카르복실레이트 87(0.4 mmol, 1 eq), 터트-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(1.5 eq), t-BuONa(1.4 eq), BINAP(0.02 eq), Pd(OAc)2(0.03 eq)를 아르곤 하에서 톨루엔(1.8 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 밤새 110℃에서 가열하고, 실온으로 냉각하고, 진공 하에 건조시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(시클로헥산/EtOAc 100/0-20/80)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 수율: 26%; 1H NMR (300 MHz, CD2Cl2) : δ 1.47 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 3.41-3.46 (m, 4H), 3.59-3.63 (m, 4H), 3.79 (s, 4H), 4.22 (s, 2H), 7.54-7.58 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 0.7, 9.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H) ppm; [ES+ MS] m/z 546 (MH+).
중간체 89:
터트
-부틸 4-[5-[[4-[2-(
터트
-
부톡시카르보닐아미노
)에틸]
벤조일
]아미노]-3-클로로-2-피리딜]피페라진-1-카르복실레이트
4-[2-(터트-부톡시카르보닐아미노)에틸]벤조산(1.5 eq)을 EtOAc(2 mL) 중에서 NEt3(3 eq) 및 COMU(3 eq)와 함께 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, EtOAc 1 mL 중 중간체 65의 용액(0.50 mmol, 1 eq)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 1N HCl 수용액으로 1회, NaHCO3 포화 용액으로 2회 세척하고 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피(MeOH/H2O 10/90-100/0)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 수율: 25%; 1H NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ 1.41 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 2.86 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.22-3.26 (m, 4H), 3.37 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.53-3.58 (m, 4H), 4.61 (brs, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.86 (brs, 1H), 8.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ppm; [ES+ MS] m/z 560 (MH+).
중간체 90: 터트-부틸 4-[3-클로로-5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-피리딜]피페라진-1-카르복실레이트
EtOAc(3.5 eq) 중 중간체 51(0.14 mmol, 1 eq), 아세토히드라지드(1.4 eq), NEt3(5 eq) 및 T3P 50%를 500 ㎕ EtOAc에서 80℃에서 반응시켰다. 총 48시간 후에 반응을 중단시켰다. 이를 EtOAc로 희석하고 물로 2회 세척하고 NaHCO3 포화 용액으로 2회 세척했다. 이어서, 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(시클로헥산/EtOAc 100/0-60/40)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 수율: 43%; 1H NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ 1.46 (s, 9H), 2.57 (s, 3H), 3.44-3.50 (m, 4H), 3.53-3.59 (m, 4H), 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H) ppm; [ES+ MS] m/z 380 (MH+).
중간체 91: 터트-부틸 4-[3-클로로-5-[(Z)-N'-히드록시카르밤이미도일]-2-피리딜]피페라진-1-카르복실레이트
중간체 81(0.47 mmol, 1 eq), 히드록실아민 히드로클로라이드(1.5 eq) 및 NEt3(1.6 eq)을 1 mL 무수 에탄올(ethanol absolute) 중에서 환류 온도(reflux)에서 1시간 동안 가열했다. 용매를 감압 하에 증발시키고 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 물로 2회 세척했다. 이어서, 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 98%; 1H NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ1.46 (s, 9H), 3.32-3.38 (m, 4H), 3.53-3.57 (m, 4H), 4.81 (brs, 2H), 6.75 (brs, 1H), 7.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H) ppm; [ES+ MS] m/z 356 (MH+).
중간체 92-95: EtOAc 2 mL 중 중간체 91(0.30-0.50 mmol, 1 eq), 상응하는 카르복실산(1.1 eq) 및 NEt3(5 eq)의 혼합물에, EtOAc(3.5 eq) 중 T3P 50%를 적가했다. 반응물을 80℃에서 16-24시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물로 2회, NaHCO3 포화 용액으로 2회 세척하였다. 이어서, 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후 감압 하에 증발시켰다.
중간체 96: 터트-부틸 4-(3-클로로-5-요오도-2-피리딜)피페라진-1-카르복실레이트
둥근 바닥 플라스크에 CuI(5 mol%), 요오드화나트륨(2 eq) 및 중간체 23(4.0 mmol, 1 eq)을 채웠다. 플라스크를 아르곤으로 30분 동안 퍼징한 후 건조 디옥산(dry dioxane)(8.7 mL) 및 트랜스-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민디옥산(0.1 eq)을 첨가했다. 용액을 아르곤 하에 110℃에서 가열하였다. 5 mol% CuI, 2 eq NaI 및 0.1 eq 트랜스-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민디옥산을 7, 11, 13 및 15일 후에 첨가했다. 반응 12일 후에 디옥산 5 mL도 첨가했다. 총 16일 후에 반응을 중단시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 2회 세척하였다. 이어서, 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(시클로헥산/EtOAc 100/0-70/30)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 수율: 77%; 1H NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ 1.45 (s, 9H), 3.25-3.30 (m, 4H), 3.50-3.56 (m, 4H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ppm; [ES+ MS] m/z 424 (MH+).
중간체 97-99, 109, 111: 튜브에 중간체 96(0.19-0.91 mmol, 1 eq), 상응하는 알킨(1.0-2.3 eq), Pd(PPh3)2Cl2(0.02-0.18 eq) 및 CuI(0.06-0.6 eq)를 첨가했다. 튜브를 아르곤으로 30분 동안 퍼징한 다음, 무수 MeCN(1.0-4.0 mL) 및 NEt3(12-20 eq)을 첨가했다. 혼합물을 통상적인 가열(conventional heating)에 의해 50℃에서 가열하거나 마이크로파 조사 하에 100℃에서 1-56시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그(celite plug) 상에서 여과하고 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 1N HCl 수용액으로 2회, 물로 1회, 염수로 1회 세척하였다. 이어서 이를 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(시클로헥산/EtOAc 100/0-80/20) 또는 역상 플래시 크로마토그래피(MeOH 또는 MeCN/물 10/90-100/0)에 의해 정제하였다.
중간체 100: 터트-부틸 4-[3-클로로-5-(히드록시메틸)-2-피리딜]피페라진-1-카르복실레이트
중간체 22(1.50mmol, 1eq)를 함유한 튜브를 아르곤 하에 15분 동안 퍼징했다. 이어서, 건조 테트라히드로푸란 6 mL를 첨가하고 반응물을 0℃로 냉각시켰다. THF(4 eq) 중 LiBH4 2.0 M을 첨가하고, 반응물을 실온에서 가온하고 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 퀀칭하고 물로 2회 세척하였다. 이어서, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(시클로헥산/EtOAc 100/0-50/50)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 수율: 43%; 1H NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ 1.46 (s, 9H), 3.24-3.29 (m, 4H), 3.52-3.57 (m, 4H), 4.60 (s, 2H), 7.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H) ppm; [ES+ MS] m/z 328 (MH+).
중간체 101: 터트-부틸 4-[3-클로로-5-(메틸술포닐옥시메틸)-2-피리딜]피페라진-1-카르복실레이트
중간체 100(0.27 mmol, 1 eq)을 디클로로메탄(1mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드(2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭하고 DCM으로 추출하여 표제 화합물을 얻었다. 수율: 84%.
중간체 102: 터트-부틸 4-[5-[[3-[(터트-부톡시카르보닐아미노)메틸]페녹시]메틸]-3-클로로-2-피리딜]피페라진-1-카르복실레이트
터트-부틸 N-[(3-히드록시페닐)메틸]카르바메이트(1.2 eq) 및 탄산세슘(1.3 eq)을 건조 DMF(1.3 mL) 중에서 70℃에서 가열하였다. 10분 후, 건조 DMF(1 mL) 중 중간체 101(0.23 mmol, 1 eq)의 용액을 첨가하고 반응물을 4시간 동안 가열하였다. DMF를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 1N HCl 수용액으로 2회 세척하였다. 이어서, 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(시클로헥산/EtOAc 100/0-70/30)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 수율: 59%; 1H NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ 1.44 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 3.27-3.32 (m, 4H), 3.52-3.59 (m, 4H), 4.26 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 6.82-6.92 (m, 3H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H) ppm; [ES+ MS] m/z 533 (MH+).
중간체 103: 터트-부틸 N-[[3-[(5,6-디클로로-3-피리딜)옥시메틸]페닐]메틸]카르바메이트
5,6-디클로로피리딘-3-올(0.44 mmol, 1 eq), 터트-부틸 N-[[3-(브로모메틸)페닐]메틸]카르바메이트(2 eq) 및 K2CO3(2.5 eq)를 DMF(1.2 mL) 중에서 80℃에서 1시간 동안 가열했다. 반응물을 EtOAc로 희석하고 물로 2회 세척하였다. 이어서, 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(시클로헥산/EtOAc 100/0-80/20) 및 역상 크로마토그래피(MeCN 0.1% 포름산/물 0.1% 포름산 10/90-100/0)로 정제했다. 수율: 74%; 1H NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ 1.44 (s, 9H), 4.31 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.98 (brs, 1H), 5.09 (s, 2H), 7.26-7.40 (m, 4H), 7.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.8 Hz, 1H) ppm; [ES+ MS] m/z 383 (MH+).
중간체 104:
터트
-부틸 4-[5-[[3-[(
터트
-
부톡시카르보닐아미노
)
메틸
]페닐]메톡시]-3-클로로-2-피리딜]피페라진-1-카르복실레이트
튜브에서, 중간체 103(0.12 mmol, 1 eq), boc-피페라진(1.8 eq), Pd(OAc)2(4 mol%), BINAP(4 mol%) 및 tBuONa(1.7 eq)를 아르곤 하에서 15분 동안 퍼징했다. 이어서, 건조 톨루엔(0.2 mL)을 첨가하고 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그 상에서 여과하고 EtOAc로 세정했다. 이를 감압 하에 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피(시클로헥산/EtOAc 100/0-70/30)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 수율: 67%; 1H NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ 1.44 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 3.10-3.16 (m, 4H), 3.51-3.57 (m, 4H), 4.30 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 5.00-5.08 (m, 3H), 7.24-7.39 (m, 5H), 7.95 (d, J = 2.7 Hz, 1H) ppm; [ES+ MS] m/z 533 (MH+).
중간체 105: 터트-부틸 4-[6-[3-[(터트-부톡시카르보닐아미노)메틸]페닐]-3-클로로-2-퀴놀릴]피페라진-1-카르복실레이트
터트-부틸 4-(6-브로모-3-클로로-2-퀴놀릴)피페라진-1-카르복실레이트 78(0.2 mmol, 1 eq), [3-[(터트-부톡시카르보닐아미노)메틸]페닐]보론산(1.0 eq), K2CO3(1.6 eq)를 DME/EtOH/H2O(2/1/2)(5 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 그 후, Pd(PPh3)2Cl2(0.1 eq.)를 첨가하고, 현탁액을 아르곤 하에 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 CH2Cl2로 희석하고 물로 2회 세척하였다. 이어서, 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(시클로헥산/EtOAc 100/0-70/30)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 수율: 55%; 1H NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ 1.46 (s, 9H), 1.48 (s, 9H), 3.43-3.47 (m, 4H), 3.60-3.64 (m, 4H), 4.38 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 5.04 (br s, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.85-7.89 (m, 3H), 8.13 (s, 1H) ppm ; [ES+ MS] m/z 553 (MH+).
중간체 106-107, 120-121, 125-131: 터트-부틸 4-(6-브로모-3-클로로-2-퀴놀릴)피페라진-1-카르복실레이트 78(0.1-0.4 mmol, 1 eq), 적절한 아민 (1.5-3 eq), Cs2CO3(1.3-1.5 eq), 잔트포스(0.04-0.10 eq), Pd2dba3(0.02-0.04 eq)를 아르곤 하에서 1,4-디옥산(0.7-4.0 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각하고, 셀라이트에서 여과하고, 진공 하에 건조시키고, 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
중간체 108: 터트-부틸 4-(3-클로로-1,5-나프티리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
2,3-디클로로-1,5-나프티리딘 77(0.3 mmol, 1 eq), 터트-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(1.5 eq), t-BuONa(1.5 eq), SPhos(0.08 eq), Pd(OAc)2(0.04 eq)를 아르곤 하에서 톨루엔(0.7 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 밤새 110℃에서 가열하고, 실온으로 냉각하고, 진공 하에 건조시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(시클로헥산/EtOAc 100/0-50/50)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 수율: 21%; 1H NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ 1.47 (s, 9H), 3.45-3.49 (m, 4H), 3.60-3.64 (m, 4H), 7.28 (dd, J = 4.2, 8.5 Hz, 1H), 8.11 (ddd, J = 0.8, 1.6, 8.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 1.6, 4.2 Hz, 1H) ppm; [ES+ MS] m/z 349 (MH+).
중간체 110: 터트-부틸 4-(3-클로로-5-에티닐-2-피리딜)피페라진-1-카르복실레이트
THF(1.1 eq) 중 TBAF 1M을 THF 0.3-2.5 mL 중 중간체 109(0.08-0.61 mmol)의 용액에 첨가했다. 반응물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고 물로 2회 세척하였다. 이어서, 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 92%; 1H NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ 1.46 (s, 9H), 3.21 (s, 1H), 3.32-3.39 (m, 4H), 3.51-3.57 (m, 4H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ppm; [ES+ MS] m/z 322 (MH+).
중간체 112-114: 튜브에 중간체 110(0.23-0.62 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(2-3 mol%), CuI(7-10 mol%) 및 상응하는 요오도 유도체(1.4 eq)를 첨가했다. 이어서 TEA(14 eq) 및 0.9-2.5 mL 무수 MeCN을 첨가하였다. 반응물을 아르곤 하에 30분 동안 플러싱하고, 마이크로파 하에 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 셀라이트 플러그에서 여과하였다. 여과액을 EtOAc로 희석하고 물로 3회, 염수로 1회 세척하였다. 이어서 이를 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
중간체 115: 터트-부틸 4-[3-클로로-6-(2-트리메틸실릴에티닐)-2-퀴놀릴]피페라진-1-카르복실레이트
튜브에 중간체 79(1.07-2.01 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(2 mol%) 및 CuI(6-10 mol%)를 첨가하였다. 튜브를 아르곤으로 15분 동안 퍼징한 다음, 에티닐(트리메틸)실란(1.5 eq), TEA(14 eq) 및 4-8 mL 무수 MeCN을 첨가했다. 반응물을 마이크로파 하에 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 셀라이트 플러그에서 여과하였다. 여과액을 EtOAc로 희석하고 물로 2회 세척하였다. 수성층을 EtOAc로 1회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 역상 플래시 크로마토그래피(MeCN/물 10/90-100/0)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 수율: 78%; 1H NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ 0.27 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 3.42-3.48 (m, 4H), 3.57-3.63 (m, 4H), 7.62 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H) ppm; [ES+ MS] m/z 444 (MH+).
중간체 116:
터트
-부틸 4-(3-
클로로
-6-
에티닐
-2-
퀴놀릴
)피페라진-1-
카르복실레이트
THF(1.1 eq) 중 TBAF 1M을 THF 4-10 mL 중 중간체 115(0.82-1.76mmol)의 용액에 첨가했다. 반응물을 실온에서 1시간 내지 3시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고 물로 2회 세척하였다. 수성층을 EtOAc로 1회 추출하였다. 이어서, 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 100%; 1H NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ 1.47 (s, 9H), 3.21 (s, 1H), 3.43-3.49 (m, 4H), 3.58-3.63 (m, 4H), 7.65 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H) ppm; [ES+ MS] m/z 372 (MH+).
중간체 117:
터트
-부틸 4-[6-[1-[3-(
터트
-
부톡시카르보닐아미노
)프로필]
트리아졸
-4-일]-3-클로로-2-퀴놀릴]피페라진-1-카르복실레이트
THF/H2O(3:1, 2.5 mL) 중 1M 아스코르브산나트륨(0.1 eq), CuSO4.5H2O(8 mol%) 및 TBTA(3 mol%)의 새로 제조된 용액이 채워진 튜브에 중간체 116(0.40 mmol) 및 3-아지도프로판-1-아민(1 eq)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 30분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 K2CO3 포화 용액으로 2회 세척하고 EtOAc로 3회 추출했다. 이어서, 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후 감압 하에 증발시켰다. 이어서, 잔류물을 1.5 mL의 2:1 DCM/MeOH 혼합물에 용해시키고 Boc2O(2 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 48시간 후, 용매를 증발시키고 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피(물/MeCN 90/10-0/100)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 수율: 19%; 1H NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ 1.43 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 2.13 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 3.18 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.42-3.48 (m, 4H), 3.59-3.65 (m, 4H), 4.48 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.78 (brs, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.00 (brs, 1H), 8.05 (dd, J = 2.0, 8.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.9 Hz, 1H) ppm; [ES+ MS] m/z 572 (MH+).
중간체 118:
터트
-부틸 4-[6-[1-[2-(
터트
-
부톡시카르보닐아미노
)에틸]
트리아졸
-4-일]-3-클로로-2-퀴놀릴]피페라진-1-카르복실레이트
THF/H2O(3:1, 2.0 mL) 중 1M 아스코르브산나트륨(0.1 eq), CuSO4.5H2O(9 mol%) 및 TBTA(Tris((1-benzyl-4-triazolyl)methyl)amine, 3 mol%)의 새로 제조된 용액이 채워진 튜브에 중간체 116(0.27 mmol) 및 2-아지도에탄아민;히드로클로라이드(1 eq) 및 TEA(1 eq)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 K2CO3 포화 용액으로 2회 세척하고, EtOAc로 1회 추출했다. 그 후, 합한 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 0.6 mL DCM에 용해시키고 Boc2O(1 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 4시간 30분 후, 용매를 증발시키고 잔류물을 플래시 크로마토그래피(DCM/EtOAc 100/0-70/30)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 수율: 87%; 1H NMR (300 MHz, CD2Cl2) : δ 1.42 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 3.41-3.48 (m, 4H), 3.58-3.71 (m, 6H), 4.53 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.98 (brs, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 2.0, 8.7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H) ppm; [ES+ MS] m/z 558 (MH+).
중간체 119: 터트-부틸 4-[3-클로로-6-[1-[2-(디메틸아미노)에틸]트리아졸-4-일]-2-퀴놀릴]피페라진-1-카르복실레이트
THF/H2O(3:1, 2.0 mL) 중 1M 아스코르브산나트륨(0.1 eq), CuSO4.5H2O(0.14 eq) 및 TBTA(3 mol%) 및 TEA(1 eq)의 새로 제조된 용액이 채워진 튜브에 중간체 116(0.22 mmol) 및 2-아지도-N,N-디메틸-에탄아민;히드로클로라이드(1 eq)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 K2CO3 포화 용액으로 2회 세척하고, EtOAc로 1회 추출했다. 그 후, 합한 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 감압하에 증발시켰다. 그 후, 조 물질을 역상 크로마토그래피(물 0.1% 포름산/MeCN 0.1% 포름산 10/90-0/100)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 수율: 61%; 1H NMR (300 MHz, CD2Cl2) : δ 1.47 (s, 9H), 2.30 (s, 6H), 2.79 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.41-3.47 (m, 4H), 3.59-3.64 (m, 4H), 4.49 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.04-8.08 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.9 Hz, 1H) ppm; [ES+ MS] m/z 486 (MH+).
중간체 132-135: 터트-부틸 4-(6-브로모-3-클로로-2-퀴놀릴)피페라진-1-카르복실레이트 78(0.2-0.6 mmol, 1 eq), 적절한 페닐보론산(1.0 eq) 및 K2CO3(1.6 eq)를 아르곤 하에서 DME/EtOH/H2O(2/1/2, 5.0-10.0 mL)에 용해시켰다. 그 후, Pd(PPh3)2Cl2(0.09-0.1 eq.)를 첨가하고, 현탁액을 아르곤 하에 90℃에서 3시간 내지 밤새 가열하였다. 반응물을 물로 퀀칭하고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압하에 증발시키고, 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
중간체 136-137: 터트-부틸 4-[3-클로로-6-(3-포르밀페닐)-2-퀴놀릴]피페라진-1-카르복실레이트 135(0.13-0.22 mmol)를 아르곤 대기 하에 무수 MeOH(0.6-0.9mL)에 용해시키고, MeNH2 또는 Me2NH(THF 중 2M, 1.1-1.8 eq.)를 첨가했다. 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 0℃에서 NaBH4(2.0-2.1 eq.)를 첨가했다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하고 0℃에서 물로 퀀칭하였다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 CH2Cl2로 2회 추출했다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 감압 하에 증발시켰다.
중간체 138: 터트-부틸 4-[6-[3-[(터트-부톡시카르보닐아미노)메틸]페닐]-3-클로로-2-퀴놀릴]피페라진-1-카르복실레이트
튜브에 디옥산 50 mL에 용해시킨 터트-부틸 4-(6-브로모-3-클로로-2-퀴놀릴)피페라진-1-카르복실레이트 78(2.34 mmol, 1.0 eq.), 비스(피나콜라토)디보론(2.52 mmol, 1.1 eq.), K2CO3(7.37 mmol, 3.1 eq.), Pd(dppf)Cl2(0.07 mmol, 0.03 eq.)를 첨가했다. 혼합물을 40분 동안 탈기시킨 후 100℃로 가열하였다. 하룻밤 후, 비스(피나콜라토)디보론(0.41 mmol, 0.2 eq.), K2CO3(2.25 mmol, 1.1 eq.) 및 Pd(dppf)Cl2(0.02 mmol, 0.01 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 세척한 후 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(시클로헥산/EtOAc 100/0-90/10)로 정제하여 표제 화합물 138을 제공하였다. 수율: 73%; 1H NMR (300 MHz, CD2Cl2) : δ 1.36 (s, 12H), 1.47 (s, 9H), 3.44-3.47 (m, 4H), 3.59-3.62 (m, 4H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.11 (br s, 1H) ppm.; [ES+ MS] m/z 474 (MH+).
중간체 139-152, 203-204: LiAlH4(THF 중 1M, 2.0 eq.)를 THF 또는 Et2O(1.0-5.0 mL)에 용해시키고, 그 후, THF/Et2O(2:1, 3:1 또는 5:1, 3.0-6.0 mL) 또는 Et2O(3.0 mL) 중 AlCl3(2.0 eq.)의 용액을 적가하였다. 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 그 후, THF(1.0-4.0 mL) 중 적절한 벤조니트릴(1.2-2.8 mmol, 1.0 eq.)를 적가했다. 현탁액을 실온에서 1시간 내지 3시간 동안 교반한 후, 0℃에서 물로 퀀칭하고 실온에서 1시간 내지 밤새 교반하였다. 반응을 H2O 중 NH3로 퀀칭하고 CH2Cl2로 2회 추출했다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후 감압 하에 증발시켰다.
중간체 153-168, 205-206: 브로모벤질아민 유도체(0.7-1.9 mmol, 1.0 eq.)를 CH2Cl2(1.0-3.0 mL)에 용해시킨 후 CH2Cl2(2.0-3.0 mL) 중 디-터트-부틸 디카르보네이트(1.0-3.0 eq.)의 용액을 0℃에서 적가했다. 반응물을 실온에서 1시간 내지 2일 동안 교반하였다. 조 생성물을 감압 하에 증발시키고 플래시 또는 역상 크로마토그래피로 정제하였다.
중간체 169-177: THF/H2O(1:1, 1.9-2.2 mL) 중 브로모벤질아민 유도체의 용액(1.0-1.3 mmol, 1.0 eq.)에 디-터트-부틸 디카르보네이트(1.5-1.6 eq.) 및 NaHCO3(2.0-2.1 eq.)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 1시간 내지 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압하에 증발시키고, 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
중간체 178-183: 터트-부틸 4-[3-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-퀴놀릴]피페라진-1-카르복실레이트 138(0.25-32 mmol, 1 eq), 적절한 페닐브로마이드(1.0-1.1 eq) 및 K2CO3(1.6-1.7 eq)를 아르곤 하에서 DME/EtOH/H2O(2/1/2, 5.0 mL)에 용해시켰다. 그 후, Pd(PPh3)2Cl2(0.1 eq.)를 첨가하고, 현탁액을 아르곤 하에 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 퀀칭하고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 이어서, 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에 증발시키고, 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
중간체 184-202, 207-208: 터트-부틸 4-[3-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-퀴놀릴]피페라진-1-카르복실레이트 138 (0.11-0.16 mmol, 1 eq), 적절한 페닐브로마이드(1.1-1.7 eq)를 1,4-디옥산(0.9-1.4 mL)에 용해시켰다. 그 후, Na2CO3(물 중 2M, 0.9-1.4mL) 및 Pd(PPh3)4(0.1 eq.)를 첨가하고 현탁액을 마이크로파 조사 하에 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응물을 셀라이트 플러그에서 여과하고, 물로 퀀칭하고, EtOAc로 2회 추출했다. 이어서, 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압하에 증발시키고, 플래시 또는 역상 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예
실시예 1-9는 프로토콜 1에 따라 제조되었다.
실시예 10-11은 프로토콜 2에 따라 제조되었다.
실시예 12-78, 93-137은 프로토콜 3에 따라 제조되었다.
실시예 79: 1-(3-클로로-5-요오도-2-피리딜)피페라진
건조 10 mL 튜브에 CuI(0.07 eq), 요오드화나트륨(2.0 eq), 실시예 18(0.10 mmol, 1 eq)을 채웠다. 튜브를 아르곤으로 30분 동안 퍼징한 다음, 1,4-디옥산(2 mL) 및 (1R,2R)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(0.1 eq)을 첨가했다. 혼합물을 110℃에서 3일 동안 가열하였다. 생성물을 정상 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 100/0-90/10) 및 역상 크로마토그래피(MeOH/H2O 95/5-100/0)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 수율: 63%; 1H NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ 2.93-2.97 (m, 4H), 3.24-3.28 (m, 4H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ppm; 13C NMR (75 MHz, CD2Cl2): δ 46.3, 50.7, 81.8, 123.4, 146.1, 151.9, 158.3 ppm; [ES+ MS] m/z 324 (MH+).
실시예 80: N-[5-클로로-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리딜]아세트아미드
중간체 17(0.7 mmol, 1 eq)과 철(9.5 eq)을 아세트산(9.0 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각하고, EtOAc로 세척하고, 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH/NEt3 100/0/0-90/05/05)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 수율: 12%; 1H NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ 2.13 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.54 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.28 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 7.38 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ppm; 13C NMR (75 MHz, CD2Cl2): δ 24.4, 46.2, 49.5, 55.3, 122.7, 130.2, 131.4, 137.6, 155.4, 168.8 ppm; [ES+ MS] m/z 269 (MH+).
실시예 81: 3-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린
1 mL DMF 중 2,3-디클로로퀴놀린(0.25 mmol, 1 eq), 메틸피페라진(1.5 eq) 및 NEt3(1.3 eq)을 110℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응물을 플래시 크로마토그래피(시클로헥산/EtOAc 100/0-90/10)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 수율: 39%; 1H NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ 2.34 (s, 3H), 2.61 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.50 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 7.38 (ddd, J = 1.2, 6.8, 8.1 Hz, 1H), 7.57-7.67 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, CD2Cl2): 46.3, 49.6, 55.3, 123.0, 125.1, 126.0, 126.8, 127.7, 129.9, 137.8, 145.9, 157.3; [ES+ MS] m/z 262 (MH+).
실시예 82: 2-메톡시-3-피페라진-1-일-퀴녹살린;2,2,2-트리플루오로아세트산
2.3 mL의 건조 DCM 중 중간체 69(0.08 mmol, 1 eq.)가 담긴 플라스크에 232㎕의 TFA(39.5eq)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 증발시키고 고체를 DCM으로 수회 세정하여 표제 화합물을 얻었다. 수율: 88%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 3.24-3.32 (m, 4H), 3.84 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 4.05 (s, 3H), 7.44-7.54 (m, 2H), 7.67-7.73 (m, 2H), 8.93 (br s, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6 ): δ 42.5, 44.2, 53.9, 115.6 (q, J = 291.4 Hz), 125.9, 126.1, 126.3, 126.8, 136.2, 137.4, 146.0, 150.5, 158.4 (q, J = 35.9 Hz); [ES+ MS] m/z 245 (MH+).
실시예 83: 2-클로로-3-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)퀴녹살린; 트리플루오로메탄술폰산
1.5 mL의 건조 DCM 중 중간체 32(0.14 mmol, 1 eq)의 용액에 0℃에서 2,6-루티딘(6 eq) 및 TMSOTf(3 eq)를 적가하였다. 용액을 실온에서 3시간 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 역상 플래시 크로마토그래피(MeCN/H2O 10/90-100/0)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 수율: 76%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.91 (dd, J = 5.2, 10.0 Hz, 1H), 2.79-2.88 (m, 1H), 4.24 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.46-4.57 (m, 4H), 7.57 (ddd, J = 1.8, 6.6, 8.4 Hz, 1H), 7.70-7.81 (m, 2H), 7.88 (ddd, J = 0.7, 1.4, 8.3 Hz, 1H), 8.12 (br s, 1H), 9.36 (br s, 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6 ): δ 27.8, 49.1, 58.2, 126.0, 126.7, 127.2, 130.9, 136.7, 136.8, 139.2, 149.6; [ES+ MS] m/z 261 (MH+).
실시예 84-92
적절한 Boc-보호된 화합물(0.10-0.32 mmol, 1 eq)을 건조 DCM(2.9-9.4 mL)에 용해시키고 TFA(40 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40분-2시간 30분 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 증발시키고 고체를 DCM 및 디에틸 에테르로 세정하여 원하는 생성물을 얻었다.
파트 B - 본 발명에 따른 화합물의 생물학적 활성
재료 및 방법
균주, 배지 및 항생제
Escherichia coli BW25113( CGSC 7636) 및 그의 파생물 E. coli △tolC(JW5503-1, △ tolC732 :: kan, CGSC 11430), E.coli △ acrA(JW0452-3, △acrA748::kan, CGSC 11843) 및 E.coli △ acrB (JW0451-2, △ acrB747 :: kan, CGSC 8609)는 E.coli Genetic Stock Center(CGSC, New Haven, Connecticut)에서 입수했으며 Keio Collection에서 유래되었다(Baba T et al, Mol Sys Biol, 2006). 클렙시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae)(LMG 2095/ATCC 13883) 및 클렙시엘라 뉴모니애(K. pneumoniae)(ATCC43816), 슈도모나스 에어루기노사(Pseudomonas aeruginosa)(PAO1), 아시네토박터 바우만니(Acinetobacter baumannii)(LMG 1025, ATCC 17978)는 ATCC 또는 BCCM/LMG Bacteria Collection에서 구입했다. 모든 박테리아는 양이온 조정된 Mueller-Hinton 액체 배지(CAMHB, BD Difco)에서 37℃에서 배양하고 테스트하였다. 보존을 위해, 대수기 박테리아를 15% 글리세롤이 보충된 CAMHB에서 동결시켰다(-80℃).
항생제 및 유출 펌프 억제제를 포함한, 시판되는 분자는 Sigma Aldrich, Carbosynth Limited, Fisher Scientific, Euromedex를 포함한 다양한 공급업체로부터 구입했다. 피리도마이신은 이전에 설명한 대로 닥틸로스포란기움 풀붐(Dactylosporangium fulvum)에서 추출하고 정제하였다(Hartkoorn RC et al, EMBO Mol Med, 2012).
분석 1
실시예
1-137과 조합된
피리도마이신의
아저해
(
subinhibitory
) 농도에 의한 대장균 균주의 성장 억제 측정
실시예 1-137의 용량 의존적 활성을 평가하기 위해, 아저해 농도의 피리도마이신(우수한 AcrA/B-TolC 기질인 항생제)의 항박테리아 활성을 증가시키는 능력을 측정했다. 요약하면, 대장균 BW25113을 동결된 스톡 또는 성장 스톡(growing stock)으로부터 CAMHB에 0.0004 - 0.001의 OD600으로 희석시켰다. 그 후, 박테리아 현탁액을 그대로 사용하거나(EPI 활성을 평가하기 위한 무-항생제 대조군) 최종 농도 8 ㎍/mL의 피리도마이신을 첨가했다. 이어서, 화합물 실시예 1-137의 연속 희석액을 담은 마이크로플레이트에 박테리아를 첨가하고 인큐베이션하고(5시간, 37℃), 레자주린 환원 분석(resazurin reduction assay)을 이용하여 E. coli BW25113 생존력을 평가하고, 형광으로 측정했다(POLARstar Omega, BMG Labtech: Ex: 530 nm Em: 590 nm). EC50은 처리되지 않은 박테리아에 비해 레자주린 전환(turnover)의 50%를 방지하는 화합물 농도로 정의되었다. 피리도마이신의 연속 희석물 및 EPI의 표준 용량(전형적으로 화합물 실시예 14'의 500 μM; 또는 화합물 실시예 37의 100 μM)을 사용하여 유사한 분석을 역으로 수행했다.
분석 2
실시예
1-137과 조합된 클로람페니콜의
아저해
농도에 의한
아시네토박터
바우만니(
A. baumannii
) 균주의 성장 억제의 측정
실시예 1-137의 용량 의존적 활성을 평가하기 위해, 아저해 농도의 클로람페니콜의 항박테리아 활성을 증가시키는 능력을 측정했다. 요약하면, 아시네토박터 바우만니(A. baumannii) LMG 1025(ATCC 17978)를 동결된 스톡 또는 성장 스톡으로부터 CAMHB에 0.001의 OD600으로 희석시켰다. 그 후, 박테리아 현탁액을 그대로 사용하거나(EPI 활성을 평가하기 위한 무-항생제 대조군) 최종 농도 10 ㎍/mL의 클로람페니콜을 첨가했다. 이어서, 화합물 실시예 1-137의 연속 희석액을 담은 마이크로플레이트에 박테리아를 첨가하고 인큐베이션했다(5시간 또는 24시간, 37℃). 레자주린 환원 분석을 이용하여 박테리아 생존력을 평가하고, 형광으로 측정했다(POLARstar Omega, BMG Labtech: Ex: 530 nm Em: 590 nm). EC50은 처리되지 않은 박테리아에 비해 레자주린 전환의 90%를 방지하는 화합물 농도로 정의되었다.
분석 3
실시예
1-137과 조합된 노보비오신의
아저해
농도에 의한
아시네토박터
바우만니
(
A.
baumannii
) 균주의 성장 억제의 측정
실시예 1-137의 용량 의존적 활성을 평가하기 위해, 아저해 농도의 노보비오신(novobiocin)의 항박테리아 활성을 증가시키는 능력을 측정했다. 요약하면, 아시네토박터 바우만니(A. baumannii) LMG 1025(ATCC 17978)를 동결된 스톡 또는 성장 스톡으로부터 CAMHB에 0.001의 OD600으로 희석시켰다. 그 후, 박테리아 현탁액을 그대로 사용하거나(EPI 활성을 평가하기 위한 무-항생제 대조군) 최종 농도 5 ㎍/mL의 클로람페니콜을 첨가했다. 이어서, 화합물 실시예 1-137의 연속 희석액을 담은 마이크로플레이트에 박테리아를 첨가하고 인큐베이션했다(5시간 또는 24시간, 37℃). 레자주린 환원 분석을 이용하여 박테리아 생존력을 평가하고, 형광으로 측정했다(POLARstar Omega, BMG Labtech: Ex: 530 nm Em: 590 nm). EC50은 처리되지 않은 박테리아에 비해 레자주린 전환의 90%를 방지하는 화합물 농도로 정의되었다.
분석 4
대장균, 아시네토박터 바우만니 , 클렙시엘라 뉴모니애 , 및 슈도모나스 에 어루기노사에서 항생제 활성의 강화에 대한 EPI 실시예 37의 영향 측정.
화합물 실시예 37에 의해 강화된 항생제의 스펙트럼을 스크리닝하기 위해, 항생제 패널(에리트로마이신(ERY), 아지트로마이신(AZY), 테트라사이클린(TET), 노보비오신(NOV), 클로람페니콜(CM), 푸시드산(FUS), 시프로플록사신(CIP), 리네졸리드(LIN), 트리클로산(TRC), 피리도마이신(PYR), 스트렙토마이신(STP), 카나마이신(Cm), 게네타마이신(Gm), 세페핌(CEP), 세프타지딤(CAZ), 아즈트레오남(AZT), 옥사실린(OXA), 피페라실린(PPC), 암피실린(AMP))을 음파 기술(acoustic technology)(Echo® 550, Labcyte Inc)에 의한 용량 반응 희석물로 목적(destination) 마이크로웰 플레이트(일반적으로 384웰 플레이트)에 첨가했다. 이어서, 성장하는 전-배양물(pre-culture)로부터 CAMHB에서 박테리아 현탁액을 제조하고(대장균 [OD600 = 0.001], 아시네토박터 바우만니 [OD600 = 0.001], 클렙시엘라 뉴모니애 [OD600 = 0.001] 및 슈도모나스 에어루기노사 [OD600 = 0.001]), ViaFill을 사용하여 마이크로플레이트에 첨가했다. 그 후, 박테리아 배양물을 포함하는 마이크로플레이트를 배양하고(5시간 또는 24시간, 37℃) 레자주린 환원 또는 OD600으로 박테리아 생존력을 결정했다.
결과
E. coli BW25113에 대한 피리도마이신 단독의 MIC90은 12.5-25 ㎍/mL이다.
아시네토박터 바우만니 LMG 1025에 대한 클로람페니콜 단독의 MIC90은 25-100 ㎍/mL이다.
아시네토박터 바우만니 LMG 1025에 대한 노보비오신 단독의 MIC90은 12.5 ㎍/mL이다.
EPI(실시예 1-137) 항생제 강화 활성(antibiotic boosting activity)의 결과가 하기 표에 제공된다.
| 실시예 번호 | 8 ㎍/mL 피리도마이신의 존재 하에 대장균에 대한 EC50 | 10 ㎍/mL 클로람페니콜의 존재 하에 아시네박터 바우만니에 대한 EC90 | 5 ㎍/mL 노보비오신의 존재 하에 아시네박터 바우만니에 대한 EC90 |
| 1 | + | ||
| 2 | ++ | ||
| 3 | ++ | ||
| 4 | ++ | ||
| 5 | + | ||
| 6 | + | + | |
| 7 | + | ||
| 8 | ++ | ++ | |
| 9 | ++ | + | |
| 10 | ++ | ||
| 11 | ++ | + | |
| 12 | ++ | ||
| 13 | + | ||
| 14 | ++ | + | |
| 14' | ++ | + | |
| 15 | + | + | |
| 16 | + | ||
| 17 | ++ | + | |
| 18 | ++ | ||
| 19 | ++ | ||
| 20 | ++ | + | |
| 21 | ++ | + | |
| 22 | ++ | + | |
| 23 | + | + | |
| 24 | ++ | + | |
| 25 | ++ | + | |
| 26 | + | + | |
| 27 | + | + | |
| 28 | +++ | ||
| 29 | +++ | ||
| 30 | ++ | + | |
| 31 | ++ | + | |
| 32 | ++ | ||
| 33 | ++ | + | |
| 34 | ++ | ||
| 35 | + | ||
| 36 | + | ||
| 37 | +++ | ++ | |
| 37' | +++ | ||
| 38 | ++ | + | |
| 39 | ++ | + | |
| 40 | ++ | ||
| 41 | ++ | + | |
| 42 | ++ | + | |
| 43 | +++ | + | |
| 44 | + | ++ | |
| 45 | + | + | |
| 46 | +++ | + | |
| 47 | +++ | ||
| 48 | ++ | + | |
| 49 | ++ | + | |
| 50 | ++ | ||
| 51 | + | ||
| 52 | +++ | + | |
| 53 | ++ | + | |
| 54 | +++ | + | |
| 55 | +++ | + | |
| 56 | +++ | ||
| 57 | + | ||
| 58 | ++ | + | + |
| 59 | +++ | + | |
| 60 | ++ | ||
| 61 | +++ | ||
| 62 | +++ | ||
| 63 | +++ | ||
| 64 | ++ | ||
| 65 | +++ | ||
| 66 | +++ | ++ | ++ |
| 67 | ++ | ||
| 68 | +++ | ||
| 69 | ++ | ||
| 70 | ++ | ||
| 71 | ++ | ||
| 72 | ++ | ||
| 73 | ++ | ||
| 74 | ++ | ||
| 75 | +++ | ||
| 76 | ++ | ||
| 77 | ++ | ||
| 78 | ++ | ||
| 79 | ++ | ||
| 80 | ++ | ||
| 81 | ++ | ||
| 82 | ++ | + | |
| 83 | + | + | |
| 84 | ++ | ||
| 85 | ++ | ||
| 86 | ++ | ||
| 87 | +++ | ||
| 88 | ++ | ||
| 89 | ++ | ||
| 90 | +++ | ++ | |
| 91 | +++ | ++ | |
| 92 | +++ | ||
| 93 | +++ | ||
| 94 | +++ | ||
| 95 | +++ | ||
| 96 | +++ | ||
| 97 | +++ | ||
| 98 | +++ | ++ | |
| 99 | +++ | ||
| 100 | +++ | ||
| 101 | +++ | ||
| 102 | +++ | ||
| 103 | ++ | ||
| 104 | +++ | ||
| 105 | +++ | ++ | |
| 106 | ++ | ++ | |
| 107 | +++ | ++ | |
| 108 | +++ | ||
| 109 | +++ | ++ | ++ |
| 110 | +++ | ++ | |
| 111 | +++ | ++ | |
| 112 | +++ | ++ | |
| 113 | +++ | ||
| 114 | +++ | ||
| 115 | +++ | ||
| 116 | +++ | ++ | |
| 117 | +++ | ++ | |
| 118 | +++ | ++ | |
| 119 | +++ | ++ | |
| 120 | +++ | ++ | |
| 121 | +++ | ++ | |
| 122 | +++ | ||
| 123 | +++ | ++ | |
| 124 | +++ | ++ | |
| 125 | +++ | ++ | |
| 126 | +++ | ++ | |
| 127 | +++ | ++ | |
| 128 | +++ | ++ | |
| 129 | +++ | ++ | |
| 130 | +++ | ++ | ++ |
| 131 | +++ | ||
| 132 | +++ | ||
| 133 | +++ | ++ | |
| 134 | +++ | ++ | |
| 135 | +++ | ++ | |
| 136 | +++ | ||
| 137 | +++ |
≤ 5 μM +++
> 5 μM 내지 ≤ 100 μM = ++
> 100 μM 내지 < 500 μM = +
|
E.coli
BW25113 실시예 37 100μM 에 의해 증가된 MIC 배수 |
K.pneumoniae
ATCC43816 실시예 37 100μM 에 의해 증가된 MIC 배수 |
K.pneumoniae
ATCC13883 실시예 37 100μM 에 의해 증가된 MIC 배수 |
A.baumannii
LMG 실시예 37 100μM 에 의해 증가된 MIC 배수 |
P.aeruginosa
PAO1 실시예 37 100μM 에 의해 증가된 MIC 배수 |
|
| 에리트로마이신 (ERY) | ** | ** | *** | - | -/* |
| 아지트로마이신 (AZY) | nt | ** | ** | nt | *** |
| 테트라사이클린 (TET) | * | - | * | - | - |
| 노보비오신 (NOV) | *** | ** | *** | - | -/* |
| 클로람페니콜 (CM) | *** | * | ** | * | - |
| 푸시드산 (FUS) | *** | ** | 2-4 | - | -/* |
| 시프로플록사신 (CIP) | *** | *** | *** | - | - |
| 리네졸리드 (LIN) | *** | *** | *** | * | * |
| 트리클로산 (TRC) | * | *** | *** | * | - |
| 피리도마이신 (PYR) | *** | *** | *** | - | - |
| 스트렙토마이신 (STP) | - | - | - | - | * |
| 카나마이신 (Cm) | - | - | - | - | - |
| 겐타마이신 (Gm) | - | - | - | - | - |
| 세페핌 (CEP) | - | * | - | nt | nt |
| 세프타지딤 (CAZ) | - | - | - | - | - |
| 아즈트레오남 (AZT) | - | - | 1- | - | - |
| 옥사실린 (OXA) | *** | *** | *** | - | * |
| 피페라실린 (PPC) | ** | * | * | nt | - |
| 암피실린 (AMP) | * | - | - | - | - |
* = 2-3.9 배
** = 4-7.9 배
*** = 8 배 +
- = 변화 없음
nt = 테스트되지 않음(not tested)
Claims (19)
- 하기 식 (I)을 갖고:
(I)
식 중에서:
- X는
·CH 및
·N으로부터 선택될 수 있고,
- Y는
·CH 및
·N으로부터 선택될 수 있으며,
X와 Y는 동시에 CH가 아니고;
- R1은
·할로겐 원자;
·-(C1-C3)알킬기;
·-(C1-C3)할로게노알킬기;
·-(C1-C3)알콕시기; 또는
·니트릴기;로부터 선택될 수 있으며,
- R2는
·불소 원자를 제외한 할로겐 원자;
·O, N 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자로 선택적으로 치환된 -(C1-C6)알킬기;
·O, N 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자로 선택적으로 치환된 -(C2-C6)알케닐기;
·O, N 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자로 선택적으로 치환된 -(C2-C6)알키닐기;
·-(C1-C3)알콕시기;
·-(C1-C3)할로게노알킬기;
·-COORa기;
·-N(H)Rb-Ra기;
·-(C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환된 -(C2-C6)알키닐-(C6-C10)아릴기로서, 상기 -(C1-C3)알킬기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 -(C2-C6)알키닐-(C6-C10)아릴기;
·-(C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환된 CONH-(C6-C10)아릴기로서, 상기 -(C1-C3)알킬기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 CONH-(C6-C10)아릴기;
·-(C1-C3)알킬-O-(C6-C10)아릴기로서, 상기 기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 -(C1-C3)알킬-O-(C6-C10)아릴기;
·-O-(C1-C3)알킬-(C6-C10)아릴기로서, 상기 기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 -O-(C1-C3)알킬-(C6-C10)아릴기;
·O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 (5-6원)헤테로아릴기로서, 상기 기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 (5-6원)헤테로아릴기;
·할로겐 원자, 메틸기 또는 메톡시기로 선택적으로 치환된, -CONH-(C1-C3)알킬-(C6-C10)아릴기;로부터 선택될 수 있거나, 또는
·R2는 6번 위치의 탄소 원자와 함께 위치 5번 및 6번 위치의 융합된 페닐, 또는 융합된 (5-6원)헤테로아릴을 형성하고; 상기 융합된 헤테로아릴은 O, N 또는 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 갖고; 상기 융합된 페닐 또는 융합된 헤테로아릴은:
o 하나 이상의 할로겐 원자,
o 하나 이상의 -(C1-C4)알킬기,
o 하나 이상의 -(C1-C3)할로게노알킬기,
o 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 하나 이상의 -(C1-C3)알콕시기,
o 하나 이상의 N을 갖는 (4-10원)헤테로사이클로서, 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개의 구성원(member) 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지(bridge)를 포함하고, 하나 이상의 -(C1-C3)알킬기, NRR'기, 또는 카르보닐에 의해 선택적으로 치환되고; 상기 -(C1-C3)알킬기는 NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 하나 이상의 N을 갖는 (4-10원)헤테로사이클;
o 하나 이상의 N을 포함한, 4 내지 10개의 구성원을 포함하는 NH-헤테로사이클로서, 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개의 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하는 것인 NH-헤테로사이클;
o 하나 이상의 할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메틸기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메톡시기, -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기 또는 OH에 의해 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴기;
o 할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메틸기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메톡시기, -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기, 또는 OH로 선택적으로 치환된 (5-12원)헤테로아릴;
o NR7R8기; 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
- Ra는:
·-(C1-C6)알킬기;
·할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 -(C1-C4)알킬기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 -(C1-C3)알콕시기로 선택적으로 치환된 -(C1-C3)알킬-페닐기;
·-(C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환된 페닐기로서, 상기 -(C1-C3)알킬기는 -NRR'기에 의해 치환되는 것인 페닐기; 또는
·할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메틸기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메톡시기로 선택적으로 치환된 -(C1-C3)알킬-(5-6원)헤테로아릴;로부터 선택되고;
- 동일하거나 상이한 R 및 R'은 -(C1-C3)알킬기 및 H로부터 선택되며;
- Rb는:
·카르보닐; 및
·SO2;로부터 선택되고;
- R3은
·적어도 하나의 N을 포함한, 4 내지 10개의 구성원을 포함하는 헤테로사이클로서; 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개의 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하고, 선택적으로 -(C1-C3)알킬기 또는 -NRR'기에 의해 치환되는 것인 헤테로사이클; 및
·-NH-헤테로사이클로서, 상기 헤테로사이클은 적어도 하나의 N을 포함한, 4 내지 10개의 구성원을 포함하고; 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하는 것인 NH-헤테로사이클;로부터 선택되며,
- 동일하거나 상이한 R7 및 R8은 H, -(C1-C6)알킬기 및 -CO-(C1-C6)알킬기에서 선택되고; 상기 -(C1-C6)알킬기 및 -CO-(C1-C6)알킬기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것;인 화합물,
또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 광학 이성질체, 라세미체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 또는 호변 이성질체로서,
- 하기 화합물은 제외하는 것인 화합물:
·1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피페라진;
·1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피페라진 히드로클로라이드;
·1-(5-브로모-3-클로로-2-피리딜)-4-메틸-피페라진;
·1-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진 히드로클로라이드;
·1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피페리딘-4-아민;
·1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-1,4-디아제판;
·메틸 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드;
·1-(3-클로로-5-메틸-2-피리딜)피페라진;
·1-(5-브로모-3-클로로-2-피리딜)피페라진;
·2-클로로-3-피페라진-1-일-퀴녹살린 히드로클로라이드;
·1-[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-4-메틸-피페라진;
·3-메틸-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
·2-피페라진-1-일퀴놀린-3-카르보니트릴 히드로클로라이드;
·3-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]퀴녹살린-2-올 히드로클로라이드;
·2-클로로-3-(4-에틸피페라진-1-일)퀴녹살린;
·3-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸;
·(1R,5S)-N-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-아민;
·2-메톡시-3-피페라진-1-일-퀴녹살린 히드로클로라이드;
·2-클로로-6,7-디메틸-3-피페라진-1-일-퀴녹살린;
·3-시안-2-(4-메틸-피페라지노)-5-(피리드-4-일)-피리딘;
·메틸 5-클로로-6-4-메틸피페라진-1-일) 니코티네이트;
·(1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-4-메틸피페라진;
·1-(3,5-디클로로-2-피리딜)피페라진; 히드로클로라이드; 2-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)퀴녹살린;
·2-에톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)퀴녹살린;
·2-메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)퀴녹살린;
·2-에틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)퀴녹살린;
·2-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)퀴녹살린;
·2-브로모-3-(4-메틸피페라진-1-일)퀴녹살린;
·2-클로로-3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)퀴녹살린;
·3,6-디클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)퀴녹살린;
·2,6,7-트리클로로-3-(4-메틸피페라진-1-일)퀴녹살린;
·1-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-N-메틸-피롤리딘-3-아민;
·2-클로로-3-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]퀴녹살린 히드로클로라이드; 및
·4-브로모-1-피페라진-1-일-이소퀴놀린. - 청구항 1에 있어서,
- R1은
·할로겐 원자;
·-(C1-C3)알킬기;
·-(C1-C3)할로게노알킬기; 또는
·-(C1-C3)알콕시기;로부터 선택될 수 있고,
- R2는
·불소 및 염소 원자를 제외한 할로겐 원자;
·O, N 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자로 선택적으로 치환된 -(C1-C6)알킬기;
·O, N 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자로 선택적으로 치환된 -(C2-C6)알케닐기;
·O, N 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자로 선택적으로 치환된 -(C2-C6)알키닐기;
·-(C1-C3)알콕시기;
·-(C2-C3)할로게노알킬기;
·-COORa기;
·-N(H)Rb-Ra기;
·-(C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환된 -(C2-C6)알키닐-(C6-C10)아릴기로서, 상기 -(C1-C3)알킬기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 -(C2-C6)알키닐-(C6-C10)아릴기;
·-(C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환된 CONH-(C6-C10)아릴기로서, 상기 -(C1-C3)알킬기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 CONH-(C6-C10)아릴기;
·-(C1-C3)알킬-O-(C6-C10)아릴기로서, 상기 기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 -(C1-C3)알킬-O-(C6-C10)아릴기;
·-O-(C1-C3)알킬-(C6-C10)아릴기로서, 상기 기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 -O-(C1-C3)알킬-(C6-C10)아릴기;
·O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 (5-6원)헤테로아릴기로서, 상기 기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 (5-6원)헤테로아릴기;
·할로겐 원자, 메틸기 또는 메톡시기로 선택적으로 치환된, -CONH-(C1-C3)알킬-(C6-C10)아릴기;로부터 선택될 수 있거나, 또는
·R2는 6번 위치의 탄소 원자와 함께 5번 및 6번 위치의 융합된 페닐, 또는 융합된 (5-6원)헤테로아릴을 형성하고; 상기 융합된 헤테로아릴은 O, N 또는 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 갖고; 상기 융합된 페닐 또는 융합된 헤테로아릴은:
o 하나 이상의 할로겐 원자,
o 하나 이상의 -(C1-C4)알킬기,
o 하나 이상의 -(C1-C3)할로게노알킬기,
o 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 하나 이상의 -(C1-C3)알콕시기,
o 하나 이상의 N을 갖는 (4-10원)헤테로사이클로서, 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개의 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하고, 하나 이상의 -(C1-C3)알킬기, NRR'기, 또는 카르보닐에 의해 선택적으로 치환되고; 상기 -(C1-C3)알킬기는 NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 하나 이상의 N을 갖는 (4-10원)헤테로사이클;
o 하나 이상의 N을 포함한, 4 내지 10개의 구성원을 포함하는 NH-헤테로사이클로서, 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개의 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하는 것인 NH-헤테로사이클;
o 하나 이상의 할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메틸기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메톡시기, -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기 또는 OH로 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴기;
o 할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메틸기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메톡시기, -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기 또는 OH로 선택적으로 치환된 (5-12원)헤테로아릴;
o NR7R8기; 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
나머지 치환기는 청구항 1에 정의된 바와 같고, 단,
-R1이 할로겐이고, R3이 피페라진인 경우, X 및 Y는 동시에 N이 아니고,
-R1이 할로겐이고, R3이 피페라진인 경우, R2는 COOCH3이 아닌 것인 화합물. - 청구항 1에 있어서,
- R1은 할로겐 원자이고;
- R2는
·O, N 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자로 선택적으로 치환된 -(C2-C6)알케닐기;로부터 선택될 수 있거나, 또는
·R2는 6번 위치의 탄소 원자와 함께 위치 5번 및 6번 위치의 융합된 페닐, 또는 융합된 (5-6원)헤테로아릴을 형성하고; 상기 융합된 헤테로아릴은 O, N 또는 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 갖고; 상기 융합된 페닐 또는 융합된 헤테로아릴은:
o 하나 이상의 할로겐 원자,
o 하나 이상의 -(C1-C4)알킬기,
o 하나 이상의 -(C1-C3)할로게노알킬기,
o 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 하나 이상의 -(C1-C3)알콕시기,
o 하나 이상의 N을 갖는 (4-10원)헤테로사이클로서, 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개의 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하고, 하나 이상의 -(C1-C3)알킬기, NRR'기, 또는 카르보닐에 의해 선택적으로 치환되고; 상기 -(C1-C3)알킬기는 NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 하나 이상의 N을 갖는 (4-10원)헤테로사이클;
o 하나 이상의 N을 포함한, 4 내지 10개의 구성원을 포함하는 NH-헤테로사이클로서, 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개의 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하는 것인 NH-헤테로사이클;
o 하나 이상의 할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메틸기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메톡시기, -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기 또는 OH에 의해 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴기;
o 할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메틸기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메톡시기, -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기 또는 OH에 의해 선택적으로 치환된 (5-6원)헤테로아릴;
o NR7R8기; 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
나머지 치환기는 청구항 1에 정의된 바와 같고, 단,
-R1이 할로겐이고, R3이 피페라진인 경우, X 및 Y는 동시에 N이 아닌 것인 화합물. - 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서,
- X는
·CH; 및
·N;으로부터 선택될 수 있고,
- Y는
·CH; 및
·N;으로부터 선택될 수 있으며,
X와 Y는 동시에 CH 또는 N이 아닌 것인 화합물. - 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서,
- R3은 적어도 하나의 N을 포함한, 4 내지 10개의 구성원을 포함하는 헤테로사이클, 특히, 피페라진이고, 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개의 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하고, 선택적으로 -(C1-C3)알킬기 또는 -NRR'기에 의해 치환되는 것인 헤테로사이클로부터 선택되는 것인 화합물. - 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서,
- X는 N이고, Y는 CH이며; 및/또는
- R1은 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되고; 및/또는
- R2는
·요오드;
·-NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 -(C2-C6)알키닐기, 특히, 펜티닐기;
·-(C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환되고, 상기 -(C1-C3)알킬기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 -(C2-C6)알키닐-(C6-C10)아릴기, 특히, 에티닐-페닐;
·-COORa;
·O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 (5-6원)헤테로아릴기로서, 상기 기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된, (C1-C3)알킬기, 특히, 에틸에 의해 선택적으로 치환되는 것인 (5-6원)헤테로아릴기, 특히 옥사디아졸;로부터 선택되거나, 또는
·R2는 6번 위치의 탄소 원자와 함께 융합된 페닐을 형성하고, 상기 융합된 페닐은:
o 할로겐 원자, 특히, 염소, 브롬, 및 요오드;
o 하나 이상의 -(C1-C4)알킬기, 특히, 메틸기;
o 하나 이상의 -(C1-C3)할로게노알킬기,
o 하나 이상의 N을 갖는 (4-10원)헤테로사이클로서, 상기 헤테로사이클은 -(C1-C3)알킬기, 특히, 메틸, NRR'기, 또는 카르보닐에 의해 선택적으로 치환되고; 상기 -(C1-C3)알킬기는 NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 하나 이상의 N을 갖는 (4-10원)헤테로사이클, 특히, 피페라진, 피롤리딘, 및 이미다졸리딘;
o 하나 이상의 할로겐 원자, 특히, 불소 및 염소, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메틸기, 메톡시기, -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기 또는 OH에 의해 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴기, 특히 페닐;
o 하나 이상의 N을 포함한, 4 내지 10개의 구성원을 포함하는 NH-헤테로사이클, 특히, 피페라진;
o -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환된 (5-12원)헤테로아릴, 특히, 피리딘 및 트리아졸;
o NR7R8기; 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며; 및/또는
- Ra는:
·NRR'기에 의해 치환된 -(C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환된 페닐기;로부터 선택되고,
- 동일하거나 상이한 R 및 R'은 -(C1-C3)알킬기, 특히, 메틸, 및 H로부터 선택되며; 및/또는
- R3은 메틸에 의해 선택적으로 치환된 피페라진이고; 및/또는
- 동일하거나 상이한 R7 및 R8은 H, -(C1-C4)알킬기, 특히, 에틸, 프로필 및 부틸, 및 -CO-(C1-C3)알킬기, 특히, CO-CH2-에서 선택되며; 상기 -(C1-C3)알킬기 및 -CO-(C1-C3)알킬기는 -NH2에 의해 선택적으로 치환되는 것인 화합물. - 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서,
- X는 N이고, Y는 CH이며; 및/또는
- R1은 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되고; 및/또는
- R2는
·요오드;
·-NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 -(C2-C6)알키닐기, 특히, 펜티닐기;
·-COORa기;
·O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 (5-6원)헤테로아릴기로서, 상기 기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기, 특히, 에틸에 의해 선택적으로 치환되는 것인 (5-6원)헤테로아릴기, 특히 옥사디아졸;로부터 선택되거나, 또는
·R2는 6번 위치의 탄소 원자와 함께 융합된 페닐을 형성하고, 상기 융합된 페닐은:
o 할로겐 원자, 특히, 염소, 브롬, 및 요오드;
o 하나 이상의 -(C1-C4)알킬기, 특히, 메틸기;
o 하나 이상의 N을 갖는 (4-10원)헤테로사이클, 특히, 피페라진;
o (C6-C10)아릴기로서, 상기 기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기, 특히, 메틸에 의해 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴기, 특히, 페닐;
o NR7R8기;에 의해 선택적으로 치환되며; 및/또는
- Ra는:
·NRR'기에 의해 치환된 -(C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환된 페닐기;로부터 선택되고,
- R 및 R'은 H이고; 및/또는
- R3은 메틸에 의해 선택적으로 치환된 피페라진이고; 및/또는
- 동일하거나 상이한 R7 및 R8은 H, -(C1-C3)알킬기, 특히, 에틸 및 프로필, 및 -CO-(C1-C3)알킬기, 특히, -CO-CH2-에서 선택되며; 상기 -(C1-C3)알킬기 및 -CO-(C1-C3)알킬기는 -NH2에 의해 선택적으로 치환된 것인 화합물. - 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는 것은 화합물:
- 1-(5-브로모-3-클로로-2-피리딜)피페라진 히드로클로라이드;
- 1-(3-클로로-5-요오도-2-피리딜)피페라진;
- 1-(3-클로로-5-메틸-2-피리딜)-4-메틸-피페라진;
- 1-(3-클로로-5-메틸-2-피리딜)피페라진 히드로클로라이드;
- N-[5-클로로-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리딜]아세트아미드;
- N-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)아세트아미드 히드로클로라이드;
- N-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)메탄 술폰아미드 히드로클로라이드;
- 메틸 5-클로로-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-카르복실레이트;
- 에틸 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드;
- 벤질 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드;
- 2-페닐에틸 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드;
- 3-페닐프로필 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드;
- p-톨릴메틸 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드;
- (4-클로로페닐)메틸 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드;
- (4-메톡시페닐)메틸 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드;
- 2-(4-클로로페닐)에틸 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드;
- [4-(2-아미노에틸)페닐] 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-퀴놀린;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 3-브로모-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 3-브로모-2-피페라진-1-일-6-(트리플루오로메틸)퀴놀린 히드로클로라이드;
- 3-브로모-6-클로로-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 1-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-피페라진;
- 2-클로로-3-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 1-[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피페라진 히드로클로라이드;
- 3-요오도-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 1-[5-요오도-3-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피페라진 히드로클로라이드;
- 1-(3-클로로-5-요오도-2-피리딜)피페라진;
- 3-클로로-2-(1,4-디아제판-1-일)퀴놀린;
- 2-클로로-3-(3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)퀴녹살린 히드로클로라이드;
- N-[(1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-클로로-퀴놀린-2-아민 히드로클로라이드;
- 1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피페리딘-4-아민;
- 1-(3-클로로-5-메톡시-2-피리딜)피페라진 히드로클로라이드;
- (1R,5S)-N-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-아민 포름산;
- 3-(4-클로로페닐)프로필 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드;
- [3-(아미노메틸)페닐] 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 디히드로클로라이드;
- 5-클로로-N-[(4-클로로페닐)메틸]-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드;
- N-[4-(2-아미노에틸)페닐]-5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복스아미드 디히드로클로라이드;
- 2,6-디클로로-3-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 2-클로로-6-메틸-3-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 3-클로로-2-(3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)퀴놀린 히드로클로라이드;
- 2-클로로-6,7-디메틸-3-피페라진-1-일-퀴녹살린 히드로클로라이드;
- N-[(1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-클로로-퀴녹살린-2-아민 히드로클로라이드;
- 3-브로모-6-메틸-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 3-클로로-2,6-디(피페라진-1-일)퀴놀린 디히드로클로라이드;
- 2-메톡시-3-피페라진-1-일-퀴녹살린 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 2-클로로-3-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)퀴녹살린 트리플루오로메탄술폰산; 및
- 2-클로로-3-(4-에틸피페라진-1-일)퀴녹살린 히드로클로라이드;
- 4-(2-아미노에틸)-N-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)벤즈아미드 디히드로클로라이드;
- 페닐 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 2-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸;
- 3-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸 히드로클로라이드;
- 3-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)프로프-2-인-1-아민 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 5-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)펜트-4-인-1-아민 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 4-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)부트-3-인-1-아민 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 3-클로로-8-메틸-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 3-클로로-6-요오도-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 6-브로모-3-클로로-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-1,5-나프티리딘 히드로클로라이드;
- 2-클로로-6-메톡시-3-피페라진-1-일-퀴녹살린 히드로클로라이드;
- N'-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)에탄-1,2-디아민 디히드로클로라이드;
- N'-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)프로판-1,3-디아민 디히드로클로라이드;
- 1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피페라진-2-원 디히드로클로라이드;
- 2-아미노-N-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)아세트아미드 디히드로클로라이드;
- [3-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메탄아민 디히드로클로라이드
- 2-[3-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- 3-[3-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로판-1-아민 디히드로클로라이드;
- [3-[(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)메톡시]페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-[(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)옥시메틸]페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-N-(4-피페리딜)퀴놀린-6-아민 디히드로클로라이드;
- 1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피페리딘-4-아민 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-6-(1,4-디아제판-1-일)-2-피페라진-1-일-퀴놀린 디히드로클로라이드;
- (3R)-1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-3-아민 디히드로클로라이드;
- (3S)-1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-3-아민 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]퀴놀린-6-아민 디히드로클로라이드;
- 1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-6-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-피페라진-1-일-퀴놀린 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-6-(3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-2-피페라진-1-일-퀴놀린 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-6-(3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-피페라진-1-일-퀴놀린 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-6-(1-피페리딜)퀴놀린 히드로클로라이드;
- 4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)모르폴린 히드로클로라이드;
- [1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-3-피페리딜]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-3-피페리딜]에탄아민 디히드로클로라이드;
- [1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-2-일]메탄아민 디히드로클로라이드
- [1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-피페리딜]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 1-(3-클로로-5-에티닐-2-피리딜)피페라진;
- 3,7-디클로로-8-메틸-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 3-클로로-6-페닐-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- [2-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄올 히드로클로라이드;
- 1-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]-N-메틸-메탄아민 디히드로클로라이드;
- 1-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]-N,N-디메틸-메탄아민 디히드로클로라이드;
- [1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-4-피페리딜]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-3-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- (3R)-1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-3-아민 디히드로클로라이드;
- (3S)-1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-3-아민 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]퀴놀린-6-아민 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-N-[(3S)-3-피페리딜]퀴놀린-6-아민 디히드로클로라이드;
- N'-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)부탄-1,4-디아민 디히드로클로라이드;
- (1S)-1-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]에탄아민 디히드로클로라이드;
- (1R)-1-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]에탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]에탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]에탄아민 디히드로클로라이드;
- [5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-플루오로-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-메틸-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-4-메톡시-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-3-피리딜]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 3-[4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)트리아졸-1-일]프로판-1-아민 디히드로클로라이드;
- 2-[4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)트리아졸-1-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)트리아졸-1-일]-N,N-디메틸-에탄아민 디히드로클로라이드;
- 1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-2-원 히드로클로라이드;
- 1-(3,8-디클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-2-원 히드로클로라이드;
- 1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)이미다졸리딘-2-원 히드로클로라이드;
- 1-[3-클로로-5-(2-페닐에티닐)-2-피리딜]피페라진 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 2-[2-[2-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)에티닐]페닐]에탄아민 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 2-[3-[2-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)에티닐]페닐]에탄아민 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 2-[4-[2-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)에티닐]페닐]에탄아민 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-6-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)퀴놀린 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-6-이소인돌린-4-일-2-피페라진-1-일-퀴놀린 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-6-이소인돌린-5-일-2-피페라진-1-일-퀴놀린 디히드로클로라이드;
- 2-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]프로판-2-아민 디히드로클로라이드;
- 2-[5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)트리아졸-1-일]-N,N-디메틸-에탄아민 디히드로클로라이드;
- [1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)이미다졸-2-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)이미다졸-2-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- [1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)이미다졸-4-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)이미다졸-4-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)이미다졸-4-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)이미다졸-4-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- [4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-1,2,4-트리아졸-3-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-1,2,4-트리아졸-3-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- 3-(2-아미노에틸)-1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-2-원 디히드로클로라이드;
- 1-(2-아미노에틸)-3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)이미다졸리딘-2-원 디히드로클로라이드;
- 1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-3-[2-(디메틸아미노)에틸]피롤리딘-2-원 디히드로클로라이드;
- 1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-3-[2-(디메틸아미노)에틸]이미다졸리딘-2-원 디히드로클로라이드;
- [5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- [5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- [4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)옥사졸-2-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)옥사졸-2-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- [4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)티아졸-2-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)티아졸-2-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- [4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-1H-이미다졸-2-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-1H-이미다졸-2-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- 6-[3-(아미노메틸)페닐]-N-[(1S,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-클로로-퀴놀린-2-아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-4-메틸-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-5-메틸-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-메틸-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-메톡시-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-5-메톡시-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-메톡시-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [2-클로로-3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [4-클로로-3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-클로로-5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [2-클로로-5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-피리딜]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [6-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-피리딜]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [2-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-4-피리딜]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [6-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피라진-2-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-6-이미다졸-1-일-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드; 및
- (1S,4S)-2-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 포름산. - 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는 것인 화합물:
- 1-(3-클로로-5-요오도-2-피리딜)피페라진;
- [4-(2-아미노에틸)페닐] 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-퀴놀린;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 3-브로모-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 2-클로로-3-피페라진-1-일-퀴녹살린 히드로클로라이드;
- 3-요오도-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- [3-(아미노메틸)페닐] 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 디히드로클로라이드;
- 3-브로모-6-클로로-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 3-브로모-6-메틸-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 3-클로로-2,6-디(피페라진-1-일)퀴놀린 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-6-요오도-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 6-브로모-3-클로로-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 2-[3-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-클로로-6,7-디메틸-3-피페라진-1-일-퀴녹살린 히드로클로라이드;
- 5-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)펜트-4-인-1-아민 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 3-클로로-8-메틸-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- N'-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)에탄-1,2-디아민 디히드로클로라이드;
- N'-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)프로판-1,3-디아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-아미노-N-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)아세트아미드 디히드로클로라이드.
- [1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-3-피페리딜]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[2-[2-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)에티닐]페닐]에탄아민 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 2-[3-[2-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)에티닐]페닐]에탄아민 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 2-[4-[2-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)에티닐]페닐]에탄아민 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 3,7-디클로로-8-메틸-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- N'-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)부탄-1,4-디아민 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-N-[(3S)-3-피페리딜]퀴놀린-6-아민 디히드로클로라이드;
- [1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-4-피페리딜]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-3-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- (3R)-1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-3-아민 디히드로클로라이드;
- (3S)-1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-3-아민 디히드로클로라이드;
- [2-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄올 히드로클로라이드;
- 1-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]-N-메틸-메탄아민 디히드로클로라이드;
- 1-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]-N,N-디메틸-메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]프로판-2-아민 디히드로클로라이드;
- (1S)-1-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]에탄아민 디히드로클로라이드;
- (1R)-1-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]에탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]에탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]에탄아민 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-6-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)퀴놀린 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-6-이소인돌린-4-일-2-피페라진-1-일-퀴놀린 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-6-이소인돌린-5-일-2-피페라진-1-일-퀴놀린 디히드로클로라이드
- [5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-플루오로-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-메틸-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-4-메톡시-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-3-피리딜]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 3-[4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)트리아졸-1-일]프로판-1-아민 디히드로클로라이드;
- 2-[4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)트리아졸-1-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)트리아졸-1-일]-N,N-디메틸-에탄아민 디히드로클로라이드;
- 1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-2-원 히드로클로라이드;
- 1-(3,8-디클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-2-원 히드로클로라이드;
- 1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)이미다졸리딘-2-원 히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-4-메틸-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-5-메틸-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-메틸-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-메톡시-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-5-메톡시-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-메톡시-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [2-클로로-3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [4-클로로-3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-클로로-5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [2-클로로-5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드; 및
[2-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-4-피리딜]메탄아민 디히드로클로라이드. - 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 정의된 식 (I)의 화합물, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
- 약제로서의 용도를 위한 하기 식 (I)의 화합물로서:
(I)
식 중에서:
- X는
·CH 및
·N으로부터 선택될 수 있고,
- Y는
·CH 및
·N으로부터 선택될 수 있으며,
- R1은
·할로겐 원자;
·-(C1-C3)알킬기;
·-(C1-C3)할로게노알킬기;
·-(C1-C3)알콕시기;
·니트릴기;로부터 선택될 수 있거나, 또는
·R1은 Y와 함께 3번 및 4번 위치의 융합된 페닐을 형성하고;
- R2는
·불소 원자를 제외한 할로겐 원자;
·O, N 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자로 선택적으로 치환된 -(C1-C6)알킬기;
·O, N 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자로 선택적으로 치환된 -(C2-C6)알케닐기;
·O, N 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자로 선택적으로 치환된 -(C2-C6)알키닐기;
·-(C1-C3)알콕시기;
·-(C1-C3)할로게노알킬기;
·-COORa기;
·-N(H)Rb-Ra기;
·-(C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환된 -(C2-C6)알키닐-(C6-C10)아릴기로서, 상기 -(C1-C3)알킬기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 -(C2-C6)알키닐-(C6-C10)아릴기;
·-(C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환된 CONH-(C6-C10)아릴기로서, 상기 -(C1-C3)알킬기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 CONH-(C6-C10)아릴기;
·-(C1-C3)알킬-O-(C6-C10)아릴기로서, 상기 기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 -(C1-C3)알킬-O-(C6-C10)아릴기;
·-O-(C1-C3)알킬-(C6-C10)아릴기로서, 상기 기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 -O-(C1-C3)알킬-(C6-C10)아릴기;
·O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 (5-6원)헤테로아릴기로서, 상기 기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 (5-6원)헤테로아릴기;
·할로겐 원자, 메틸기 또는 메톡시기로 선택적으로 치환된, -CONH-(C1-C3)알킬-(C6-C10)아릴기;로부터 선택될 수 있거나, 또는
·R2는 6번 위치의 탄소 원자와 함께 5번 및 6번 위치의 융합된 페닐, 또는 융합된 (5-6원)헤테로아릴을 형성하고; 상기 융합된 헤테로아릴은 O, N 또는 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 갖고; 상기 융합된 페닐 또는 융합된 헤테로아릴은:
o 하나 이상의 할로겐 원자,
o 하나 이상의 -(C1-C4)알킬기,
o 하나 이상의 -(C1-C3)할로게노알킬기,
o 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 하나 이상의 -(C1-C3)알콕시기,
o 하나 이상의 N을 갖는 (4-10원)헤테로사이클로서, 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개의 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하고, 하나 이상의 -(C1-C3)알킬기, NRR'기, 또는 카르보닐에 의해 선택적으로 치환되고; 상기 -(C1-C3)알킬기는 NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 하나 이상의 N을 갖는 (4-10원)헤테로사이클;
o 하나 이상의 N을 포함한, 4 내지 10개의 구성원을 포함하는 NH-헤테로사이클로서, 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개의 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하는 것인 NH-헤테로사이클;
o 하나 이상의 할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메틸기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메톡시기, -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기 또는 OH로 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴기;
o 할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메틸기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메톡시기, -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기 또는 OH로 선택적으로 치환된 (5-12원)헤테로아릴;
o NR7R8기; 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
- Ra는:
·-(C1-C6)알킬기;
·할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 -(C1-C4)알킬기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 -(C1-C3)알콕시기로 선택적으로 치환된 -(C1-C3)알킬-페닐기;
·-(C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환된 페닐기로서, 상기 -(C1-C3)알킬기는 -NRR'기에 의해 치환되는 것인 페닐기; 또는
·할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메틸기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메톡시기로 선택적으로 치환된 -(C1-C3)알킬-(5-6원)헤테로아릴;로부터 선택되고;
- 동일하거나 상이한 R 및 R'은 -(C1-C3)알킬기 및 H로부터 선택되며;
- Rb는:
·카르보닐; 및
·SO2;로부터 선택되고;
- R3은
·적어도 하나의 N을 포함한, 4 내지 10개의 구성원을 포함하는 헤테로사이클로서; 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개의 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하고, 선택적으로 -(C1-C3)알킬기 또는 -NRR'기에 의해 치환되는 것인 헤테로사이클; 및
·-NH-헤테로사이클로서, 상기 헤테로사이클은 적어도 하나의 N을 포함한, 4 내지 10개의 구성원을 포함하고; 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개의 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하는 것인 NH-헤테로사이클;로부터 선택되며,
- 동일하거나 상이한 R7 및 R8은 H, -(C1-C6)알킬기 및 -CO-(C1-C6)알킬기로부터 선택되며; 상기 -(C1-C6)알킬기 및 -CO-(C1-C6)알킬기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것;인 화합물, 또는
그의 약학적으로 허용되는 염 또는 광학 이성질체, 라세미체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 또는 호변 이성질체. - 청구항 11에 있어서,
- R1은
·할로겐 원자;
·-(C1-C3)알킬기;
·-(C1-C3)할로게노알킬기; 또는
·-(C1-C3)알콕시기;로부터 선택될 수 있고,
- R2는
·불소 자를 제외한 할로겐 원자;
·O, N 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자로 선택적으로 치환된 -(C1-C6)알킬기;
·O, N 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자로 선택적으로 치환된 -(C2-C6)알케닐기;
·O, N 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자로 선택적으로 치환된 -(C2-C6)알키닐기;
·-(C1-C3)알콕시기;
·-(C1-C3)할로게노알킬기;
·-COORa기;
·-N(H)Rb-Ra기;
·-(C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환된 -(C2-C6)알키닐-(C6-C10)아릴기로서, 상기 -(C1-C3)알킬기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 -(C2-C6)알키닐-(C6-C10)아릴기;
·-(C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환된 CONH-(C6-C10)아릴기로서, 상기 -(C1-C3)알킬기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 CONH-(C6-C10)아릴기;
·-(C1-C3)알킬-O-(C6-C10)아릴기로서, 상기 기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 -(C1-C3)알킬-O-(C6-C10)아릴기;
·-O-(C1-C3)알킬-(C6-C10)아릴기로서, 상기 기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 -O-(C1-C3)알킬-(C6-C10)아릴기;
·O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 (5-6원)헤테로아릴기로서, 상기 기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 (5-6원)헤테로아릴기;
·할로겐 원자, 메틸기 또는 메톡시기로 선택적으로 치환된, -CONH-(C1-C3)알킬-(C6-C10)아릴기;로부터 선택될 수 있거나, 또는
·R2는 6번 위치의 탄소 원자와 함께 5번 및 6번 위치의 융합된 페닐, 또는 융합된 (5-6원)헤테로아릴을 형성하고; 상기 융합된 헤테로아릴은 O, N 또는 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 갖고; 상기 융합된 페닐 또는 융합된 헤테로아릴은:
o 하나 이상의 할로겐 원자,
o 하나 이상의 -(C1-C4)알킬기,
o 하나 이상의 -(C1-C3)할로게노알킬기,
o 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 하나 이상의 -(C1-C3)알콕시기,
o 하나 이상의 N을 갖는 (4-10원)헤테로사이클로서, 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개의 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하고, 하나 이상의 -(C1-C3) 알킬기, NRR'기, 또는 카르보닐에 의해 선택적으로 치환되고; 상기 -(C1-C3) 알킬기는 NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 하나 이상의 N을 갖는 (4-10원)헤테로사이클;
o 하나 이상의 N을 포함한, 4 내지 10개의 구성원을 포함하는 NH-헤테로사이클로서, 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개의 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하는 것인 NH-헤테로사이클;
o 하나 이상의 할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메틸기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메톡시기, -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기 또는 OH로 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴기;
o 할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메틸기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메톡시기, -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기 또는 OH로 선택적으로 치환된 (5-12원)헤테로아릴;
o NR7R8기; 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
- Ra는:
·-(C1-C6)알킬기;
·할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 -(C1-C4)알킬기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 -(C1-C3)알콕시기로 선택적으로 치환된 -(C1-C3)알킬-페닐기;
·-(C1-C3)알킬기에 의해 선택적으로 치환된 페닐기로서, 상기 -(C1-C3)알킬기는 -NRR'기에 의해 치환되는 것인 페닐기; 또는
·할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메틸기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메톡시기로 선택적으로 치환된 -(C1-C3)알킬-(5-6원)헤테로아릴;로부터 선택되고;
- 동일하거나 상이한 R 및 R'은 -(C1-C3)알킬기 및 H로부터 선택되며;
- Rb는:
·카르보닐; 및
·SO2;로부터 선택되고;
- R3은
·적어도 하나의 N을 포함한, 4 내지 10개의 구성원을 포함하는 헤테로사이클로서; 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개의 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하고, 선택적으로 -(C1-C3) 알킬기 또는 -NRR'기에 의해 치환되는 것인 헤테로사이클; 및
·-NH-헤테로사이클로서, 상기 헤테로사이클은 적어도 하나의 N을 포함한, 4 내지 10개의 구성원을 포함하고; 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하는 것인 NH-헤테로사이클;로부터 선택되며,
- 동일하거나 상이한 R7 및 R8은 H, -(C1-C6)알킬기 및 -CO-(C1-C6)알킬기로부터 선택되며; 상기 -(C1-C6)알킬기 및 -CO-(C1-C6)알킬기는 -NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것;인 용도를 위한 화합물. - 청구항 11 또는 12 중 어느 한 항에 있어서,
- R1은 할로겐 원자이고; 및/또는
- R2는
·O, N 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자로 선택적으로 치환된 -(C2-C6)알케닐기;로부터 선택될 수 있거나, 또는
·R2는 6번 위치의 탄소 원자와 함께 위치 5번 및 6번 위치의 융합된 페닐, 또는 융합된 (5-6원)헤테로아릴을 형성하고; 상기 융합된 헤테로아릴은 O, N 또는 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 갖고; 상기 융합된 페닐 또는 융합된 헤테로아릴은:
o 하나 이상의 할로겐 원자,
o 하나 이상의 -(C1-C4)알킬기,
o 하나 이상의 -(C1-C3)할로게노알킬기,
o 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 하나 이상의 -(C1-C3)알콕시기,
o 하나 이상의 N을 갖는 (4-10원)헤테로사이클로서, 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개의 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하고, 하나 이상의 -(C1-C3)알킬기, NRR'기, 또는 카르보닐에 의해 선택적으로 치환되고; 상기 -(C1-C3)알킬기는 NRR'기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 하나 이상의 N을 갖는 (4-10원)헤테로사이클;
o 하나 이상의 N을 포함한, 4 내지 10개의 구성원을 포함하는 NH-헤테로사이클로서, 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개의 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하는 것인 NH-헤테로사이클;
o 하나 이상의 할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메틸기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메톡시기, -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기 또는 OH에 의해 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴기;
o 할로겐 원자, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메틸기, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 메톡시기, -NRR'기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬기 또는 OH에 의해 선택적으로 치환된 (5-6원)헤테로아릴;
o NR7R8기; 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며; 및/또는
- X는
·CH; 및
·N;으로부터 선택될 수 있고,
- Y는
·CH; 및
·N;으로부터 선택될 수 있으며,
- R3은 적어도 하나의 N을 포함한, 4 내지 10개의 구성원을 포함하는 헤테로사이클로서, 상기 헤테로사이클은 선택적으로 상기 헤테로사이클의 2개의 구성원 사이에 0 내지 2개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하고, 선택적으로 -(C1-C3)알킬기 또는 -NRR'기에 의해 치환되는 것인 헤테로사이클, 특히, 피페라진으부터 선택되는 것인 용도를 위한 화합물. - 청구항 11에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는 것인 용도를 위한 화합물:
- 1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-4-메틸-피페라진;
- 1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피페라진;
- 1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피페라진 히드로클로라이드;
- 1-(5-브로모-3-클로로-2-피리딜)-4-메틸-피페라진;
- 1-(5-브로모-3-클로로-2-피리딜)피페라진 히드로클로라이드;
- 1-(3-클로로-5-요오도-2-피리딜)피페라진;
- 1-(3-클로로-5-메틸-2-피리딜)-4-메틸-피페라진;
- 1-(3-클로로-5-메틸-2-피리딜)피페라진 히드로클로라이드;
- N-[5-클로로-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리딜]아세트아미드;
- N-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)아세트아미드 히드로클로라이드;
- N-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)메탄 술폰아미드 히드로클로라이드;
- 메틸 5-클로로-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-카르복실레이트;
- 메틸 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드;
- 에틸 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드;
- 벤질 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드;
- 2-페닐에틸 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드;
- 3-페닐프로필 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드;
- p-톨릴메틸 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드;
- (4-클로로페닐)메틸 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드;
- (4-메톡시페닐)메틸 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드;
- 2-(4-클로로페닐)에틸 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드;
- [4-(2-아미노에틸)페닐] 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-퀴놀린;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 3-브로모-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 3-브로모-2-피페라진-1-일-6-(트리플루오로메틸)퀴놀린 히드로클로라이드;
- 3-브로모-6-클로로-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 1-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-피페라진;
- 1-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진 히드로클로라이드;
- 2-클로로-3-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 2-클로로-3-피페라진-1-일-퀴녹살린 히드로클로라이드;
- 1-[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-4-메틸-피페라진;
- 1-[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피페라진 히드로클로라이드;
- 3-요오도-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 3-메틸-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 2-피페라진-1-일퀴놀린-3-카르보니트릴 히드로클로라이드;
- 1-[5-요오도-3-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피페라진 히드로클로라이드;
- 1-(3-클로로-5-요오도-2-피리딜)피페라진;
- 1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]1,4-디아제판;
- 3-클로로-2-(1,4-디아제판-1-일)퀴놀린;
- 2-클로로-3-(3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)퀴녹살린 히드로클로라이드;
- 3-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]퀴녹살린-2-올 히드로클로라이드;
- 2-클로로-3-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]퀴녹살린 히드로클로라이드;
- N-[(1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-클로로-퀴놀린-2-아민 히드로클로라이드;
- 1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피페리딘-4-아민;
- 1-(3-클로로-5-메톡시-2-피리딜)피페라진 히드로클로라이드;
- (1R,5S)-N-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-아민 포름산;
- 3-(4-클로로페닐)프로필 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드;
- [3-(아미노메틸)페닐] 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 디히드로클로라이드;
- 5-클로로-N-[(4-클로로페닐)메틸]-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드;
- N-[4-(2-아미노에틸)페닐]-5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복스아미드 디히드로클로라이드;
- 2,6-디클로로-3-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 2-클로로-6-메틸-3-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 3-클로로-2-(3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)퀴놀린 히드로클로라이드;
- 2-클로로-6,7-디메틸-3-피페라진-1-일-퀴녹살린 히드로클로라이드;
- N-[(1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-클로로-퀴녹살린-2-아민 히드로클로라이드;
- 3-브로모-6-메틸-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 3-클로로-2,6-디(피페라진-1-일)퀴놀린 디히드로클로라이드;
- 2-메톡시-3-피페라진-1-일-퀴녹살린 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 2-클로로-3-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)퀴녹살린 트리플루오로메탄술폰산;
- 2-클로로-3-(4-에틸피페라진-1-일)퀴녹살린 히드로클로라이드;
- 4-(2-아미노에틸)-N-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)벤즈아미드 디히드로클로라이드;
- 페닐 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 3-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸 히드로클로라이드;
- 3-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)프로프-2-인-1-아민 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 5-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)펜트-4-인-1-아민 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 4-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)부트-3-인-1-아민 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 3-클로로-8-메틸-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 3-클로로-6-요오도-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 6-브로모-3-클로로-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-1,5-나프티리딘 히드로클로라이드;
- 2-클로로-6-메톡시-3-피페라진-1-일-퀴녹살린 히드로클로라이드;
- N'-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)에탄-1,2-디아민 디히드로클로라이드;
- N'-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)프로판-1,3-디아민 디히드로클로라이드;
- 1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피페라진-2-원 디히드로클로라이드;
- 2-아미노-N-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)아세트아미드 디히드로클로라이드;
- [3-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메탄아민 디히드로클로라이드
- 2-[3-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- 3-[3-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로판-1-아민 디히드로클로라이드;
- [3-[(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)메톡시]페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-[(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)옥시메틸]페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-N-(4-피페리딜)퀴놀린-6-아민 디히드로클로라이드;
- 1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피페리딘-4-아민 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-6-(1,4-디아제판-1-일)-2-피페라진-1-일-퀴놀린 디히드로클로라이드;
- (3R)-1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-3-아민 디히드로클로라이드;
- (3S)-1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-3-아민 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]퀴놀린-6-아민 디히드로클로라이드;
- 1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-6-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-피페라진-1-일-퀴놀린 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-6-(3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-2-피페라진-1-일-퀴놀린 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-6-(3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-피페라진-1-일-퀴놀린 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-6-(1-피페리딜)퀴놀린 히드로클로라이드;
- 4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)모르폴린 히드로클로라이드;
- [1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-3-피페리딜]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-3-피페리딜]에탄아민 디히드로클로라이드;
- [1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-2-일]메탄아민 디히드로클로라이드
- [1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-피페리딜]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 1-(3-클로로-5-에티닐-2-피리딜)피페라진;
- 3,7-디클로로-8-메틸-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 3-클로로-6-페닐-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- [2-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄올 히드로클로라이드;
- 1-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]-N-메틸-메탄아민 디히드로클로라이드;
- 1-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]-N,N-디메틸-메탄아민 디히드로클로라이드;
- [1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-4-피페리딜]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-3-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- (3R)-1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-3-아민 디히드로클로라이드;
- (3S)-1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-3-아민 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]퀴놀린-6-아민 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-N-[(3S)-3-피페리딜]퀴놀린-6-아민 디히드로클로라이드;
- N'-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)부탄-1,4-디아민 디히드로클로라이드;
- (1S)-1-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]에탄아민 디히드로클로라이드;
- (1R)-1-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]에탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]에탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]에탄아민 디히드로클로라이드;
- [5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-플루오로-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-메틸-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-4-메톡시-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-3-피리딜]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 3-[4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)트리아졸-1-일]프로판-1-아민 디히드로클로라이드;
- 2-[4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)트리아졸-1-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)트리아졸-1-일]-N,N-디메틸-에탄아민 디히드로클로라이드;
- 1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-2-원 히드로클로라이드;
- 1-(3,8-디클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-2-원 히드로클로라이드;
- 1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)이미다졸리딘-2-원 히드로클로라이드;
- 1-[3-클로로-5-(2-페닐에티닐)-2-피리딜]피페라진 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 2-[2-[2-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)에티닐]페닐]에탄아민 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 2-[3-[2-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)에티닐]페닐]에탄아민 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 2-[4-[2-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)에티닐]페닐]에탄아민 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-6-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)퀴놀린 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-6-이소인돌린-4-일-2-피페라진-1-일-퀴놀린 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-6-이소인돌린-5-일-2-피페라진-1-일-퀴놀린 디히드로클로라이드;
- 2-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]프로판-2-아민 디히드로클로라이드;
- 2-[5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)트리아졸-1-일]-N,N-디메틸-에탄아민 디히드로클로라이드;
- [1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)이미다졸-2-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)이미다졸-2-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- [1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)이미다졸-4-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)이미다졸-4-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)이미다졸-4-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)이미다졸-4-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- [4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-1,2,4-트리아졸-3-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-1,2,4-트리아졸-3-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- 3-(2-아미노에틸)-1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-2-원 디히드로클로라이드;
- 1-(2-아미노에틸)-3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)이미다졸리딘-2-원 디히드로클로라이드;
- 1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-3-[2-(디메틸아미노)에틸]피롤리딘-2-원 디히드로클로라이드;
- 1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-3-[2-(디메틸아미노)에틸]이미다졸리딘-2-원 디히드로클로라이드;
- [5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- [5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- [4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)옥사졸-2-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)옥사졸-2-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- [4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)티아졸-2-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)티아졸-2-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- [4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-1H-이미다졸-2-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-1H-이미다졸-2-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- 6-[3-(아미노메틸)페닐]-N-[(1S,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-클로로-퀴놀린-2-아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-4-메틸-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-5-메틸-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-메틸-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-메톡시-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-5-메톡시-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-메톡시-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [2-클로로-3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [4-클로로-3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-클로로-5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [2-클로로-5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-피리딜]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [6-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-피리딜]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [2-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-4-피리딜]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [6-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피라진-2-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-6-이미다졸-1-일-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드; 및
- (1S,4S)-2-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 포름산. - 청구항 11에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는 것인 용도를 위한 화합물:
- 1-(3-클로로-5-요오도-2-피리딜)피페라진;
- [4-(2-아미노에틸)페닐] 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-퀴놀린;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 3-브로모-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 2-클로로-3-피페라진-1-일-퀴녹살린 히드로클로라이드;
- 3-요오도-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- [3-(아미노메틸)페닐] 5-클로로-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복실레이트 디히드로클로라이드;
- 3-브로모-6-클로로-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 3-브로모-6-메틸-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 3-클로로-2,6-디(피페라진-1-일)퀴놀린 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-6-요오도-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 6-브로모-3-클로로-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- 2-[3-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-클로로-6,7-디메틸-3-피페라진-1-일-퀴녹살린 히드로클로라이드;
- 5-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)펜트-4-인-1-아민 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 3-클로로-8-메틸-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- N'-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)에탄-1,2-디아민 디히드로클로라이드;
- N'-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)프로판-1,3-디아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-아미노-N-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)아세트아미드 디히드로클로라이드.
- [1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-3-피페리딜]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[2-[2-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)에티닐]페닐]에탄아민 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 2-[3-[2-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)에티닐]페닐]에탄아민 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 2-[4-[2-(5-클로로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)에티닐]페닐]에탄아민 2,2,2-트리플루오로아세트산;
- 3,7-디클로로-8-메틸-2-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
- N'-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)부탄-1,4-디아민 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-N-[(3S)-3-피페리딜]퀴놀린-6-아민 디히드로클로라이드;
- [1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-4-피페리딜]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-3-일]메탄아민 디히드로클로라이드;
- (3R)-1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-3-아민 디히드로클로라이드;
- (3S)-1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-3-아민 디히드로클로라이드;
- [2-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄올 히드로클로라이드;
- 1-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]-N-메틸-메탄아민 디히드로클로라이드;
- 1-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]-N,N-디메틸-메탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]프로판-2-아민 디히드로클로라이드;
- (1S)-1-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]에탄아민 디히드로클로라이드;
- (1R)-1-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]에탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]에탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]에탄아민 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-2-피페라진-1-일-6-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)퀴놀린 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-6-이소인돌린-4-일-2-피페라진-1-일-퀴놀린 디히드로클로라이드;
- 3-클로로-6-이소인돌린-5-일-2-피페라진-1-일-퀴놀린 디히드로클로라이드
- [5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-플루오로-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-메틸-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-4-메톡시-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-3-피리딜]메탄아민 디히드로클로라이드;
- 3-[4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)트리아졸-1-일]프로판-1-아민 디히드로클로라이드;
- 2-[4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)트리아졸-1-일]에탄아민 디히드로클로라이드;
- 2-[4-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)트리아졸-1-일]-N,N-디메틸-에탄아민 디히드로클로라이드;
- 1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-2-원 히드로클로라이드;
- 1-(3,8-디클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)피롤리딘-2-원 히드로클로라이드;
- 1-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)이미다졸리딘-2-원 히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-4-메틸-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-5-메틸-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-메틸-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-메톡시-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-5-메톡시-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-2-메톡시-페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [2-클로로-3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [4-클로로-3-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [3-클로로-5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드;
- [2-클로로-5-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)페닐]메탄아민 디히드로클로라이드; 및
[2-(3-클로로-2-피페라진-1-일-6-퀴놀릴)-4-피리딜]메탄아민 디히드로클로라이드. - 필요로 하는 대상체에게 청구항 11 내지 15 중 어느 한 항에 정의된 식 (I)의 화합물을 항생제와 함께 투여하는 단계를 포함하는, 박테리아 감염을 치료하는 방법.
- 청구항 16에 있어서, 상기 식 (I)의 화합물은 그람 음성 박테리아 유출 펌프 억제제인 것인 방법.
- 청구항 16 또는 17에 있어서, 항생제 내성(선천적 또는 후천적) 그람 음성 박테리아를 예방 및/또는 치료하는 것인 방법.
- 청구항 18에 있어서, 상기 그람 음성 박테리아는 대장균, 클렙시엘라 뉴모니애(K. pneumoniae) 및 기타 엔테로박테리아세애(Enterobacteriaceae), 아시네토박터 바우만니(A. baumannii), 슈도모나스 에어루기노사(P. aeruginosa), 네이세리아 고노레아(Neisseria gonorrhoeae), 및 쉬겔라 종(Shigella species)으로부터 선택되는 것인 방법.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP21306032.0 | 2021-07-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20240057402A true KR20240057402A (ko) | 2024-05-02 |
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