EA010587B1 - Диспергируемая во рту фармацевтическая композиция и способ ее получения - Google Patents

Диспергируемая во рту фармацевтическая композиция и способ ее получения Download PDF

Info

Publication number
EA010587B1
EA010587B1 EA200700877A EA200700877A EA010587B1 EA 010587 B1 EA010587 B1 EA 010587B1 EA 200700877 A EA200700877 A EA 200700877A EA 200700877 A EA200700877 A EA 200700877A EA 010587 B1 EA010587 B1 EA 010587B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
active ingredient
pharmaceutical form
group
form according
weight
Prior art date
Application number
EA200700877A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200700877A1 (ru
Inventor
Леонардо Маркитто
Лорелла Раньи
Лука Донати
Мауро Валенти
Original Assignee
Ацьенде Кимике Рьюните Анджелини Франческо А.К.Р.А.Ф. С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ацьенде Кимике Рьюните Анджелини Франческо А.К.Р.А.Ф. С.П.А. filed Critical Ацьенде Кимике Рьюните Анджелини Франческо А.К.Р.А.Ф. С.П.А.
Publication of EA200700877A1 publication Critical patent/EA200700877A1/ru
Publication of EA010587B1 publication Critical patent/EA010587B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Способ получения диспергируемой во рту твердой фармацевтической формы, включающий следующие стадии: а) покрытие активного ингредиента по меньшей мере одним гидрофильным карбоксилатным полимером; b) гранулирование покрытого активного ингредиента, полученного на стадии (а), по меньшей мере с одним липидным соединением, имеющим температуру плавления ниже, чем у активного ингредиента; с) смешивание гранулята, полученного на стадии (b), по меньшей мере с одним гидрофильным природным полимером, имеющим высокую молекулярную массу, и d) смешивание гранулята, полученного на стадии (с), с ингредиентами, пригодными для получения диспергируемой во рту твердой фармацевтической формы. Диспергируемая во рту твердая фармацевтическая форма содержит активный ингредиент, покрытый по меньшей мере одним гидрофильным карбоксилатным полимером, и по меньшей мере одно липидное соединение, в котором упомянутый покрытый активный ингредиент встроен в матрицу, содержащую по меньшей мере один гидрофильный природный полимер, имеющий высокую молекулярную массу.

Description

Это изобретение относится к диспергируемой во рту фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент, покрытый по меньшей мере одним гидрофильным карбоксилатным полимером, и по меньшей мере одно липидное соединение, в которой указанный покрытый активный ингредиент встроен в матрицу, содержащую по меньшей мере один гидрофильный природный полимер, имеющий высокую молекулярную массу, а также относится к способу ее изготовления.
В области техники описано много технологий маскирования вкуса или замедления высвобождения активных ингредиентов с неприятным вкусом. Самые показательные примеры перечислены ниже.
В патенте США № 4916161 описан способ мокрого гранулирования для маскирования вкуса ибупрофена или других активных ингредиентов, имеющих неприятный вкус, с применением фталата гидроксипропилметилцеллюлозы. Однако в этом документе не упоминается технология микроинкапсулирования.
В патенте США № 4946648 описана фармацевтическая форма, которая быстро разрушается в воде, получаемая с помощью лиофилизации и содержащая смесь маннита и по меньшей мере одной природной камеди.
В патенте США № 5084278 описана фармацевтическая композиция, в которой активный ингредиент микроинкапсулирован в микрокапсулы, состоящие из этилцеллюлозы в комбинации с сополимерами эфира матакриловой кислоты или сополимерами стирола акрилата. Способ изготовления проводится сушкой в псевдоожиженном слое.
В патентах США № 5215755 и 5320855 описано изготовление таблеток, покрытых с помощью технологии вращательного гранулирования. Грануляционная смесь содержит активный ингредиент, например ибупрофен, и такие наполнители, как, например, поливинилпирролидон, натрия крахмал гликолят и натрия лаурилсульфат. Материал покрытия содержит гидроксиэтилцеллюлозу или смесь гидроксиэтилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы.
В патенте США № 5298261 описано изготовление легко разрушаемой таблетки с применением способа лиофилизации. Предпочтительными являются наполнители, такие как камедь, например аравийская камедь, гуаровая камедь, смола ксанторрея, каррагенан-камедь или трагакантовая камедь, и такие как углеводы, например маннит, декстроза, сахароза, лактоза, мальтоза, мальтодекстрин или кукурузный сироп.
В патенте США № 5405617 описана фармацевтическая композиция, полученная с помощью включения активного ингредиента в смесь эфиров жирных кислот, распыленных в расплавленном состоянии в подвижном состоянии в устройстве для нанесения псевдоожиженного покрытия.
В патенте США № 5460825 описано изготовление жевательных таблеток с помощью прессования гранул, полученных с помощью технологии ротационного гранулирования и покрытых ацетатцеллюлозой, ацетобутиратом целлюлозы или их комбинацией и гидроксипропилцеллюлозой. Смесь, подлежащая гранулированию, содержит активный ингредиент, например фамотидин, связующие вещества, такие как, например, гидроксипропилметилцеллюлоза, и носители, такие как, например, лактоза.
В патенте США № 5466464 описан твердый препарат, который растворяется во рту, содержащий активный ингредиент, углевод, такой как, например, лактоза и/или маннит, и агар-агар. Сахарную матрицу, содержащую активный ингредиент, получают с помощью растворения и последующего высушивания. Полученные твердые препараты имеют большую твердость, чем подобные композиции, и поэтому могут легче извлекаться из блистеров.
В патенте США № 5489436 описано изготовление жевательных таблеток, полученных из активного ингредиента, покрытого с помощью технологии псевдоожиженного слоя смесью диметиламиноэтилметакрилата и эфира метакриловой кислоты, и эфира целлюлозы, такого как, например, ацетатцеллюлоза, ацетобутират целлюлозы, триацетат целлюлозы или их смеси, и, возможно, поливинилпирролидона.
В патенте США № 5464632 описано изготовление с помощью прямого прессования таблеток, содержащих активный ингредиент в форме покрытых микрокристаллов или покрытых или не покрытых микрогранул в комбинации с разрушающим агентом (карбоксиметилцеллюлоза или сшитый РУР) и агентом, вызывающим набухание (амиды, модифицированные амиды, микрокристаллическая целлюлоза), и сахаром.
В патенте США № 5501861 описано изготовление легко диспергируемой таблетки с помощью мокрого гранулирования активного ингредиента в смеси с углеводами, такими как, например, сахар, гидролизованный крахмал, лактоза, мед, спирты, производные сахаров и тетроз, с малым количеством воды.
В патенте США № 5576014 описано изготовление таблеток, которые способны растворяться во рту, с помощью гранулирования в псевдоожиженном слое смеси активного ингредиента и сахаридов, имеющих низкую и высокую способность к расплавлению, и последующего прессования гранулята.
В патенте США № 5728403 описан способ маскирования вкуса с помощью покрытия частиц активного ингредиента смесью триглицерида и сополимера, растворимого при рН 5,5, полученного из диметиламиноэтилметакрилата и нейтральных эфиров метакриловой кислоты (Еибгадй Е). Материалы покрытия растворяются в летучем органическом растворителе (ацетон), а активный ингредиент суспендируется в растворе. Затем растворитель испаряется, и получаются микрокапсулы.
- 1 010587
В патенте США № 5762961 описан способ получения легко разрушаемых пористых таблеток с применением активного ингредиента, растворителя и связующего вещества в комбинации с легко испаряемыми аммиачными солями, с помощью последовательного нагревания таблеток, полученных в вакууме, так, чтобы получилась легко разрушаемая пористая масса.
В патенте США № 5738875 описан способ маскирования неприятного вкуса некоторых активных ингредиентов посредством суспендирования/растворения активного ингредиента в водном растворе водорастворимых наполнителей и природных полимеров (желатин) и последующей лиофилизации отдельных дозированных единиц.
В патенте США № 5837277 описан способ маскирования неприятного вкуса некоторых активных ингредиентов с помощью последовательного нанесения покрытия в псевдоожиженном слое с водными дисперсиями композиций, основанных на метакриловых полимерах, имеющих различные свойства проницаемости.
В патенте США № 5869098 описаны композиции, являющиеся эффективными для изготовления таблеток, которые могут быть образованы с применением обычных таблеточных машин и которые быстро разрушаются во рту. Композиции обычно содержат частично гигроскопичные матрицы, которые могут быть повторно кристаллизованы с применением активаторов кристаллизации.
В патенте США № 5876759 описано формование таблеток, содержащих активный ингредиент, покрытый смесью полимеров, содержащей первый полимер, выбранный из ацетилцеллюлозы и ацетобутирата целлюлозы, и второй полимер, выбранный из поливинилпирролидона и гидроксипропилцеллюлозы, разрушающий агент, такой как маннит, сорбит, декстроза, сахароза, ксилит и лактоза, и связующее вещество, такое как целлюлоза, поливинилпирролидон, крахмал и модифицированный крахмал.
В патенте США № 5866163 описано изготовление растворимых таблеток с применением оборудования, разработанного для изготовления сахарной кристаллической матрицы.
В патенте США № 6024981 описано изготовление таблеток, которые растворяются в полости рта, имеющих крошковатость, равную или менее 2%, и твердость выше 15 Н.
В патенте США № 6106861 описан способ получения быстро разрушаемых таблеток (<40 с), содержащих по меньшей мере один разрушающий агент, такой как сшитый поливинилпирролидон, также известный как кросповидон, и сшитую карбоксиметилцеллюлозу, также известную как кроскармеллоза, по меньшей мере один растворитель, имеющий способность к связыванию, такой как маннит, ксилит, сорбит и мальтит, и активный ингредиент в форме покрытых микрокристаллов. Нанесение оболочки на микрокристаллы активного ингредиента производится в псевдоожиженном слое с применением полиметакрилатов и/или полимеров целлюлозы.
В патенте США № 6465009 описан способ получения быстро разрушаемой таблетки, включающий стадию гранулирования активного ингредиента и сахаридных наполнителей с водорастворимым полимером (РУР), не содержащим остаточных растворителей, стадию прессования и две последующие стадии обработки в увлажненной атмосфере и последующей сушки.
Задача данного изобретения состоит в создании оральной фармацевтической формы, которая также подходит для введения обезболивающего препарата, такого как, например, флурбипрофен и ибупрофен. Следовательно, необходимо, чтобы эти фармацевтические формы быстро высвобождали активный ингредиент. Этим свойством обладают диспергируемые во рту таблетки или грануляты, но они также имеют и недостаток, проявляющийся в том, что быстрое высвобождение активного ингредиента во рту делает их не пригодными для активных ингредиентов, которые имеют очень неприятный вкус, таких как, например, флурбипрофен и ибупрофен.
Задачей данного изобретения также является предоставление способа изготовления диспергируемой во рту твердой фармацевтической формы и диспергируемой во рту твердой фармацевтической формы, которая быстро высвобождает лекарственное средство и которая обладает приятным вкусом, даже когда активный ингредиент имеет очень неприятный вкус.
Эти задачи решаются диспергируемой во рту твердой фармацевтической формой и способом ее получения по изобретению.
Первый объект изобретения касается способа получения диспергируемой во рту твердой фармацевтической формы, предусматривающий следующие стадии:
a) покрытие активного ингредиента по меньшей мере одним гидрофильным карбоксилатным полимером;
b) гранулирование покрытого активного ингредиента, полученного на стадии (а), по меньшей мере с одним липидным соединением, имеющим температуру плавления ниже, чем у активного ингредиента;
c) смешивание гранулята, полученного на стадии (Ь), по меньшей мере с одним гидрофильным природным полимером, имеющим высокую молекулярную массу; и
ά) смешивание гранулята, полученного на стадии (с), с ингредиентами, пригодными для получения диспергируемой во рту твердой фармацевтической формы.
Второй объект изобретения касается диспергируемой во рту твердой фармацевтической формы, содержащей активный ингредиент, покрытый по меньшей мере одним гидрофильным карбоксилатным полимером и по меньшей мере одним липидным соединением, в которой указанный покрытый активный
- 2 010587 ингредиент встроен в матрицу, содержащую по меньшей мере один гидрофильный природный полимер, имеющий высокую молекулярную массу.
В этом описании и приложенной формуле изобретения термин диспергируемый во рту применяется для обозначения любой твердой единицы, которая спонтанно разрушается в присутствии воды или слюны, и это разрушение может быть улучшено с помощью разжевывания или диспергирования в течение менее 1,5 мин, предпочтительно в течение менее 1 мин и еще более предпочтительно в течение менее 30 с.
В свою очередь, выражение гидрофильный природный полимер, имеющий высокую молекулярную массу, применяется для обозначения гидрофильного полимера, полученного из растительного или животного источника и имеющего молярную массу более 1000, предпочтительно более 10000 и еще предпочтительнее более 100000.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу изготовления диспергируемой во рту твердой фармацевтической формы, включающему следующие стадии:
a) покрытие активного ингредиента по меньшей мере одним гидрофильным карбоксилатным полимером,
b) гранулирование покрытого активного ингредиента, полученного на стадии (а), по меньшей мере с одним липидным соединением, имеющим температуру плавления ниже, чем у активного ингредиента;
c) смешивание гранулята, полученного на стадии (Ь), по меньшей мере с одним гидрофильным природным полимером, имеющим высокую молекулярную массу; и
б) смешивание гранулята, полученного на стадии (с), с ингредиентами, пригодными для получения диспергируемой во рту твердой фармацевтической формы.
В предпочтительном аспекте этого изобретения твердая фармацевтическая форма является таблеткой или гранулятом.
Вследствие этого, если желательно получение диспергируемых во рту таблеток, способ согласно изобретению предпочтительно включает последующую стадию (е) прессования композиции, полученной на стадии (б).
В случае гранулята он может быть непосредственно разделен на дозированные единицы и упакован в саше или любой другой подходящий тип упаковки.
В этом описании и приложенной формуле изобретения гранулы активного ингредиента, покрытого по меньшей мере одним гидрофильным карбоксилатным полимером, будут обозначены как микрокапсулы.
Микрокапсулы согласно изобретению маскируют вкус покрытого подобным образом активного ингредиента, но делают возможным его быстрое высвобождение.
Предпочтительно предоставляя возможность маскирования вкуса активного ингредиента, стадия а) позволяет обеспечить скорости растворения активного ингредиента больше скорости растворения собственно активного ингредиента.
Последующая стадия Ь) существенно улучшает вкусовые качества препарата. Эта стадия может включать уменьшение скорости растворения активного ингредиента, однако без уменьшения скорости растворения собственно активного ингредиента.
Предпочтительно стадия с) дополнительно улучшает маскировку вкуса активного ингредиента, не изменяя его скорость высвобождения.
Главная цель последующих стадий б) и е) состоит в смешивании вместе различных ингредиентов с помощью прямого смешивания и последующего прессования их с помощью прямого прессования, в результате чего изготавливаются диспергируемые во рту таблетки, или в разделении их на дозированные единицы для последующей стадии упаковки, в результате чего изготавливаются диспергируемые во рту грануляты.
Применительно к этому изобретению может использоваться любой активный ингредиент, имеющий неприятный вкус.
Предпочтительно это изобретение применяется для улучшения вкусовых качеств нестероидных противовоспалительных активных ингредиентов (известных также как Ν8ΑΙΌ, Νοη 81его1ба1 Апб 1пДатта1огу Эгид), таких как, например, производные салициловой кислоты, такие как, например, салициламид, натрия салицилат, аспирин, месаламин, сульфасалазин и метилсалицилат, производные пиразолона, такие как, например, фенилбутазон, оксифенбутазон, антипирин, аминопирин, дипирон и апазон (азапропазон), производные парааминофенола, такие как, например, фенацетин и ацетаминофен (парацетамол), производные Ν-фенилантраниловой кислоты, известные как фенаматы, такие как, например, мефенамовая кислота, меклофенамовая кислота, флуфенамовая кислота, толфенамовая кислота, этофенамовая кислота и их фармацевтически приемлемые соли, и производные пропионовой кислоты, такие как, например, ибупрофен, напроксен, флурбипрофен, фенопрофен, кетопрофен, фенбуфен, пирпрофен, оксапрозин, индопрофен и тиапрофеновая кислота. Каждое из вышеупомянутых Ν8ΑΙΌ подробно описано в литературе, как, например, в Сообтап апб Сбтап. ТНе Рйагтасо1одюа1 Вакй οί Тбегареибск (816 Еббюп), МсСга^-НШ, 1993, р. 638-381, в Мегск 1пбех, 1216 Еб1боп 1996, Мегск&Со. 1пс., Νο\ν кгаеу, И8А, в
- 3 010587
Майшба1с. ТИс Сотр1с1с Эгид ВсГсгспсс. 111с Воуа1 Рйаттассийса1 8ос1с1у οί Сгса1 ΒπΙαίη. 1 ЬатЬсШ Н1дй 81гсс1. Ьопбоп 8Е1 71Ν. ИК. и в Американской. Британской и Европейской Фармакопеях.
Как правило. активным ингредиентом является ибупрофен. напроксен или флурбипрофен в нерастворимой в воде кислотной форме.
Гидрофильный карбоксилатный полимер. который может применяться согласно изобретению. выбирается из группы. включающей полимеры карбоксиалкилцеллюлозы. такие как. например. карбоксиметилцеллюлоза и карбоксипропилцеллюлоза. гемиэфиры дикарбоновых кислот с алкилцеллюлозой. такие как. например. гидроксипропилметилцеллюлозы фталат. гидроксипропилметилцеллюлозы сукцинат и целлюлозы ацетофталат. и сополимеры алкенилкарбоксикислоты с алкиловыми эфирами алкенилкарбоксикислоты. такие как. например. сополимеры акриловой и метакриловой кислоты и/или метакрилата. и/или акрилата. Полимером. предпочтительным для применения в этом изобретении. является гидроксипропилметилцеллюлозы фталат. в частности коммерческие продукты НР-50™ и НР-55™ от компании 8Ып-Е1зи С11списа1 Со.. Ь1б. 1арап. Эти товарные продукты характеризуются тем. что они содержат гидроксипропильные остатки (от 5 до 10 мол.%). метоксильные остатки (от 18 до 24 мол.%). фталильные остатки (от 21 до 35 мол.%). и их молекулярная масса составляет приблизительно 80000±10000). Предпочтительный гидрофильный карбоксилатный полимер согласно изобретению выбран из группы. включающей гемиэфиры дикарбоновых кислот с алкилцеллюлозой.
Как правило. указанный гидрофильный карбоксилатный полимер является гидроксипропилметилцеллюлозы фталатом или сукцинатом. Предпочтительно весовое соотношение между активным ингредиентом и указанным гидрофильным карбоксилатным полимером находится между 60:40 и 99.9:0.1. Более предпочтительно указанное соотношение составляет от 75:25 до 99:1. Как правило. оно составляет от 85:15 до 95:5. Вследствие этого весовые части гидрофильного карбоксилатного полимера. добавленного к каждой весовой части активного ингредиента. предпочтительно варьируют от 0.67 до 0.001. более предпочтительно от 0.33 до 0.01. еще более предпочтительно от 0.175 до 0.05.
Липидное соединение. которое может применяться согласно изобретению. выбрано из группы. включающей жирные кислоты. такие как. например. стеариновая кислота. сложные эфиры жирных кислот с алифатическими спиртами. такими как. например. глицерил дибегенат. глицерил дистеарат и глицерил пальмитостеарат (Ртсс1то1™ АТО5. производимый и распространяемый ОайоГоззе Мйапо. Йа1у). жирные спирты. такие как. например. цетиловый спирт. цетостеариловый спирт. стеариловый спирт. олеиловый спирт и миристиловый спирт. и триглицериды жирных кислот. такие как. например. коммерческие продукты Зироспс™. производимый и распространяемый ОайоГоззе Пайа. Мйап. и ХУйсрзоГ™. производимый и распространяемый Сопбса СИсиис СтЬН. Ссгтапу. и их смеси.
Предпочтительно липидное соединение согласно изобретению выбрано из группы. включающей алифатические спирты. имеющие 12-18 атомов углерода. Как правило. липидным соединением согласно изобретению является цетиловый спирт.
Предпочтительно весовое соотношение между активным ингредиентом и указанным липидным соединением составляет между 75:25 и 99.9:0.1. Более предпочтительно указанный коэффициент варьирует от 80:20 до 99:1. Обычно он варьирует от 85:15 до 95:5. Таким образом. весовые части липидного соединения. добавленного к каждой весовой части активного ингредиента. предпочтительно варьируют от 0.33 до 0.001. более предпочтительно от 0.25 до 0.01. еще более предпочтительно от 0.175 до 0.05.
Гидрофильный природный полимер. имеющий высокую молекулярную массу. который может применяться согласно изобретению. предпочтительно выбран из группы. включающей гуаровую камедь. аравийскую камедь. камедь карайя. геллановую камедь. каррагенан. хитозан. галактан. Ро1д1иту1™ (товарный знак депротеинизированной фракции гликогена. производимая и распространяемая А.С.В.А.Б. 8.рА Вотс. Йа1у и описанная в европейском патенте 654048). и их смеси.
Особенно предпочтительным гидрофильным природным полимером. имеющим высокую молекулярную массу. согласно изобретению является гуаровая камедь.
Предпочтительно весовое соотношение между активным ингредиентом и гидрофильным природным полимером. имеющим высокую молекулярную массу (или их смесями). составляет между 75:25 и 99.9:0.1. Более предпочтительно указанный коэффициент варьирует от 80:20 до 99.5:0.5. Обычно он варьирует от 85:15 до 99:1. Таким образом. весовые части гидрофильного природного полимера. имеющего высокую молекулярную массу (или их смеси). добавленные к каждой весовой части активного ингредиента предпочтительно варьируют от 0.33 до 0.001. более предпочтительно от 0.25 до 0.005. еще более предпочтительно от 0.175 до 0.01.
В предпочтительном варианте осуществления этого изобретения. в частности в случае. когда изготавливаются таблетки. диспергируемые во рту. гидрофильный природный полимер. имеющий высокую молекулярную массу. используют в смеси с микрокристаллической целлюлозой. чтобы улучшить прессуемость смеси. Особенно предпочтительной является смесь. содержащая от 1 до 15 вес.ч. микрокристаллической целлюлозы на каждую весовую часть гуаровой камеди. Еще более предпочтительной является смесь. содержащая от 4 до 10 вес.ч. микрокристаллической целлюлозы на каждую весовую часть гуаровой камеди.
- 4 010587
Когда гидрофильный природный полимер, имеющий высокую молекулярную массу, добавляется к смеси с микрокристаллической целлюлозой, весовые части этой смеси, добавленной на каждую весовую часть активного ингредиента, варьируют от 1,2 до 0,1. Более предпочтительно указанный диапазон составляет от 1,0 до 0,2.
К другим ингредиентам, которые могут применяться согласно изобретению, относятся растворители, агенты с отшелушивающим действием, разрушающие агенты, подсластители, ароматизаторы, лубриканты и т. п.
К примерам подходящих растворителей относятся лактоза, крахмал, маннит, декстроза, силикат кальция, сорбит, ксилит.
К примерам подходящих агентов с отшелушивающим действием относятся маннит, декстроза, силикат кальция.
К примерам подходящих разрушающих агентов относятся ΆεΌίδοΙ (кроскармеллоза натрия), полипласдон (сшитый РУР), Ехр1о1аЬ™ (натрия крахмал гликолят).
К примерам подходящих подсластителей относятся аспартам, сахар, ацесульфам.
К примерам подходящих ароматизаторов относятся вкусовой ароматизатор грейпфрута, вкусовой ароматизатор малины, вкусовой ароматизатор лимона, вкусовой ароматизатор апельсина и т. п.
К примерам подходящих лубрикантов относятся коллоидный диоксид кремния, магния стеарат, РЕС4000, РЕС6000, РЕС20000, бензоат натрия, ацетат натрия, олеат натрия, лаурилсульфат магния.
В способе согласно изобретению стадия покрытия активного ингредиента по меньшей мере одним гидрофильным карбоксилатным полимером предпочтительно осуществляется посредством технологии микроинкапсулирования. Технология микроинкапсулирования включает покрытие тонкоизмельченного активного ингредиента соединением, способным к образованию тонкой пленки вокруг микрочастицы активного ингредиента. Размеры полученных подобным образом микрокапсул предпочтительно составляют от 0,5 до 1000 мкм.
В области техники известны различные способы микроинкапсулирования, такие как способ пограничной полимеризации, способ полимеризации ίη κίΐιι. способ экструзии, способ коацервации, способ испарения растворителя, способ распыления.
Способом, который может применяться для осуществления способа этого изобретения, является способ, описанный в патенте США № 4766012, в котором гидрофильный карбоксилатный полимер растворяется в воде посредством способа солеобразования, частицы активного ингредиента растворяются в воде, а затем добавляются при непрерывном перемешивании к гидрофильному раствору карбоксилатного полимера, затем добавляется кислотное соединение, которое вызывает преципитацию гидрофильного карбоксилатного полимера на частицы активного ингредиента.
В способе согласно изобретению стадия гранулирования покрытого активного ингредиента, полученного на стадии, описанной выше, по меньшей мере с одним липидным соединением, имеющим температуру плавления ниже, чем у активного ингредиента, осуществляется согласно известным методам, предпочтительно с помощью метода ротационного гранулирования с помощью роторных грануляторов с нагреваемой рубашкой. Дальнейшие подробности будут описаны в экспериментальной части.
В способе согласно изобретению стадия смешивания гранулята, полученного на предыдущей стадии, по меньшей мере с одним гидрофильным природным полимером, имеющим высокую молекулярную массу в смеси, возможно с микрокристаллической целлюлозой, осуществляется согласно известным методам, предпочтительно с помощью метода прямого смешивания с обычными У-образными мешалками или мешалками/грануляторами ΌΙΟ8ΝΑ.
В способе этого изобретения стадия смешивания гранулята, полученного на предыдущей стадии, с ингредиентами, пригодными для производства диспергируемых во рту таблеток или гранулятов, осуществляется согласно известным методам, предпочтительно посредством метода прямого смешивания с обычными У-образными мешалками или мешалками/грануляторами ΌΙΟ8ΝΑ.
В способе согласно изобретению стадия прессования или разделения на дозированные единицы и последующей упаковки композиции, полученной на предыдущей стадии, осуществляется в помощью обычных методов и оборудования. Следующие примеры иллюстрируют это изобретение, однако никаким образом не ограничивают его.
Экспериментальная часть
Материалы и методы.
Тест на растворимость.
Тест был осуществлен в фосфатном буфере с рН 7,2 (получен с помощью растворения 6,8 г КН2РО4 и 1,4 г ΝαΟΗ в 1 л деминерализованной воды) при 100 об/мин для теста на растворимость микрокапсул и 50 об/мин для теста на растворимость таблеток, согласно способу, описанному в Европейской Фармакопее, Еб. 4.4 от 04/2003.
Оценка вкусовых качеств.
В ходе тестирования некоторое количество продукта вводили 5 различным людям, чувствительным к раздражающему воздействию ибупрофена. Предварительно они получили бланк и их просили указать на бланке их оценку вкусовых качеств вводимого продукта во время его помещения в ротовую полость
- 5 010587 (Ιο), во время глотания (ф), после глотания (ΐ2) и через 5 мин (Ь,) на основе следующих параметров.
Стимул: Описание.
Жжение: Ощущение, вызываемое с помощью трения кожи, или воздействия высокой температуры, или раздражающего воздействия алкоголя.
Пощипывание: Создание короткого ощущения, похожего на укус насекомого или укол булавкой. Покалывание: Ощущение, подобное возникающему при воздействии небольших колющих игл. Приглушенный вкус: Диффузное ощущение, подобное возникающему при начале воздействия анестетика (нехватка ощущений).
Песчанистый вкус: Длительный, подобный наличию песчинок во рту.
От 5 человек также требовалось сказать, был ли стимул сильным (3), средней интенсивности (2), слабым (1) или отсутствовал (0). Вкусовые качества продукта при тестировании были хуже наивысшего вышеупомянутого числового значения, относящегося к ощущению стимула людьми, тестирование которых проводилось.
Ибупрофен ВР 80.
Ибупрофен обладает следующими свойствами:
калящаяся плотность свободного вещества: 0,328;
калящаяся плотность прессованного вещества: 0,505;
сыпучесть активного ингредиента: поры 34 мм (тест проводился с применением оборудования Ρίοχνάεχ™ от компании бшйаш Тсспо1ощс Типи, Па1у), с применением процедур, рекомендованных для оборудования изготовителем;
величина частиц, указанная ниже:
Сито Процен
1180 микрон (16 ячеек) 0
850 микрон (20 ячеек) 0
600 микрон (30 ячеек) 93,6
425 микрон (40 ячеек) 5,1
300 микрон (50 ячеек) 0,7
250 микрон (60 ячеек) 0,1
180 микрон (80 ячеек) 0,2
150 микрон (100 ячеек) 0,1
106 микрон (140 ячеек) 0,1
75 микрон (200 ячеек) 0
53 микрона (270 ячеек) 0
38 микрон (400 ячеек) 0
Остаток 0,
растворимость в фосфатном буфере при рН 7,2 (получен с помощью растворения 6,8 г КН2РО4 и 1,4 г ΝηΟΗ в 1 л деминерализованной воды) при 100 об/мин; в результате были получены следующие средние показатели для 5 тестов:
30,1% через 5 мин,
58,6% через 10 мин,
71,0% через 15 мин,
78,8% через 20 мин,
86,9% через 30 мин;
вкусовые качества: тестирование вкусовых качеств проводилось, как указано выше, при введении каждому человеку 200 мг Ибупрофена ВР 80. Результаты приведены в табл. 1 и показывают, что вкусовые качества собственно ибупрофена очень плохие.
-6010587
Таблица 1
Применялся гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, имеющий товарный знак НР-55™, от японской компании §Ып-Е18и Сйетюа1 Со. Ь1б.
Аббревиатуры.
В нижеприведенных примерах следующие аббревиатуры имеют следующие значения:
ΑΙ = Активный ингредиент
НСР = Гидрофильный карбоксилатный полимер
ЬС = Липидное соединение
МС1 = Микрокапсулы примера1
МС2 = Микрокапсулы примера2
МСЗ = Микрокапсулы примера3 (ЗК1 = Гранулят 1
СК2 = Гранулят 2
СКЗ = Гранулят 3
СК4 = Гранулят 4
Соотношения.
Если не указано иначе, соотношения между ΑΙ и НСР или ЬС должны быть весовыми отношения ми.
Пример 1. Изготовление микрокапсул (А1:НСР=95:5).
Применялись 95,00 г Ибупрофена ВР 80, 5,00 г полимера НР-55™ и 0,75 г КОН.
В первом контейнере был изготовлен раствор гидроксида калия в деминерализованной воде (приблизительно 60 мл). К этому раствору был добавлен НР-55™ до полного растворения. В другом контейнере была изготовлена суспензия Ибупрофен ВР 80 в деминерализованной воде (500 мл) и подобным образом полученная суспензия была гомогенизирована. Затем к суспензии при непрерывном перемешивании был добавлен раствор. Полученная подобным образом смесь была сделана кислой с помощью добавления 1Ν НС1, сохраняя постоянное перемешивание, пока не было достигнуто значение рН от 2,5 до 2,9. Микрокапсулы, осажденные при подкислении, были собраны на фильтре и затем вручную помещены на лоток.
Полученные подобным образом частицы в течение нескольких часов высушивались в печи с неподвижным слоем с помощью нагнетания горячего воздуха с температурой 40°С. В заключение, частицы были помещены в сито с 30 ячейками (600 мкм) и те частицы, которые прошли через это сито, были собраны.
Пример 2. Изготовление микрокапсул (А1:НСР=90:10).
Изготовление осуществлялось таким же образом, как описано выше в примере 1, с применением 630,00 г Ибупрофена ВР 80, 70,00 г НР-55™, 11,00 г КОН, 0,63 г монопальмитата сахарозы и 1,26 г диметикона.
В первом контейнере был изготовлен раствор гидроксида калия в деминерализованной воде (приблизительно 820 мл), а затем был добавлен НР-55™ до полного растворения. В другом контейнере была изготовлена суспензия активного ингредиента в деминерализованной воде (приблизительно 3500 мл), к которой были предварительно добавлены монопальмитат сахарозы и диметикон, и полученная подобным образом суспензия была гомогенизирована.
Затем процедура была продолжена, как описано в примере 1.
Пример 3. Изготовление микрокапсул (А1:НСР=75:25).
Изготовление осуществлялось таким же образом, как описано выше в примере 2, с применением
- 7 010587
525,00 г Ибупрофена ВР 80, 175,00 г НР-55™, 26,80 г КОН, 0,54 г монопальмитата сахарозы и 1,08 г диметикона.
Пример 4. Тестирование высвобождения микрокапсул.
Микрокапсулы, полученные в примерах 1-3 (МС1, МС2 и МСЗ), были подвергнуты тесту высвобождения в фосфатном буфере с помощью ультрафиолетового спектрофотометра. Процентные значения ΑΙ, высвобожденного между 0 и 45 мин, показаны ниже в табл. 2. Для более легкого сравнения результаты, полученные для собственно ΑI в том же тесте, показаны в нижней строке (см. предыдущую экспериментальную часть).
Таблица 2
0 мин 5 мин 10 мин 15 мин 20 мин 25 мин 30 мин 35 мин 40 мин 45 мин
М1С1 0 63,1 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00
М1С2 0 64,83 94,13 97,63 98,00 - 98,00 - - 98,10
М1СЗ 0 64,00 94,33 97,43 98,23 - 98,47 - - 98,67
А1 0 30,10 58,60 71,00 78,80 - 86,90
Данные табл. 2 показывают, что покрытие ΑΙ НСР явно улучшает время высвобождения активного ингредиента, как если бы НСР действовал как поверхностно-активное вещество. Эффект НСР был в основном одинаковым для всех экспериментальных количеств НСР.
Пример 5. Вкусовые качества микрокапсул.
Микрокапсулы МС1, МС2 и МС3 были подвергнуты тестированию вкусовых качеств, проводимому с теми же людьми и теми же процедурами, как описано выше, с введением такого количества микрокапсул, в котором содержится 200 мг активного ингредиента. Результаты показаны ниже в табл. 3-5 соответ ственно.
Таблица 3
МС1
МС2
Индивн дуум Жжение Пощипывание Покалывание Приглушенный вкус Песчанистость Сумма
1о 1| 11 1« 1| <1 11 Ъ 1, ъ ь ь 11 11 (1 »0 «1 11 Ъ
1 1 2 2 1 2 2 2 0 2 2 2 2 1 2 1 0 1 3 2 0 30
2 2 2 2 1 2 2 2 2 2 2 1 1 2 2 0 0 2 2 0 30
3 2 2 1 1 1 2 1 1 2 2 1 1 1 2 0 0 1 2 2 0 25
4 1 2 2 0 1 3 2 0 I 2 2 1 2 2 1 1 1 3 2 0 29
5 2 2 1 1 1 3 1 0 2 3 1 0 1 2 1 0 0 3 2 0 26
- 8 010587
Таблица 5
МС3
Данные, показанные в таблицах, указывают на то, что покрытие ΑΙ НСР частично маскирует неприятный вкус ΑΙ, особенно в случае МС2 и МС3.
Пример 6. Изготовление гранулята.
МС1 и МС2 были гранулированы с цетиловым спиртом в качестве липидного соединения (ЬС) для усиления эффекта маскирования вкуса и улучшения прессуемости. Грануляция осуществлялась в ротационном грануляторе Ко1о1аЬ от компании ΖαηοΙιοΙΙα. Ьисса, Иа1у.
Подобным образом были изготовлены следующие грануляты.
Таблица 6 σκι ой ой ок?
МС1 500,00 550,00 - -
МС2 - • 550,00 500,00
Цетиловый спирт (г) 55,50 28,95 28,95 55,50
Сумма (г) 550,50 578,95 578,95 555,50
Изготовление каждого гранулята осуществлялось с помощью установления такого значения температуры рубашки ротационного гранулятора, что достигалось размягчение ЬС, однако без повреждения структуры микрокапсул. В особых случаях для гранулятов 1-4 была установлена температура рубашки 50°С.
Затем микрокапсулы и цетиловый спирт, который был предварительно измельчен и пропущен через сито с 30 ячейками (600 мкм), были залиты в камеру ротационного гранулятора. Порошки перемешивались в течение по меньшей мере 180 с со скоростью вращения лопасти мешалки, установленной на 700 об/мин. Затем было начато нагревание рубашки гранулятора до устанавления температуры 50°С. Перемешивание продолжалось до достижения температуры продукта 47°С.
Способ гранулирования был остановлен через несколько минут после достижения указанной температуры.
В заключение, после охлаждения до комнатной температуры полученный таким образом гранулят был просеян через сито с 20 ячейками (850 мкм).
Вкусовые качества гранулята далее улучшались, когда способ гранулирования осуществлялся следующим образом:
1) нагревание при перемешивании всего количества цетилового спирта до плавления и последующее охлаждение;
2) суспендирование МС1, МС2 или МС3 в реакторе, обеспеченном лопастью для перемешивания;
3) добавление цетилового спирта со стадии 1) к суспензии стадии 2) и последующее перемешивание;
4) охлаждение суспензии, полученной на стадии 3);
5) фильтрование суспензии, полученной на стадии 4).
Пример 7. Тестирование высвобождения из гранулятов.
Осуществлялось тестирование высвобождения из четырех гранулятов СЫ-СИ4 в фосфатном буфере в течение от 0 до 30 мин с помощью анализа НРЬС.
Результаты, показанные в табл. 7, выражены в процентах по весу.
- 9 010587
Таблица 7
0 мин 5 мин 10 мин 15 мин 20 мин 30 мин
ою 0 21,0 38,7 51,7 62,0 72,0
СК2 0 46,5 71,5 83,4 89,2 94,1
ОКЗ 0 46,6 64,5 75,6 82,9 91,0
ОК4 0 45,7 73,2 80,3 85,0 90,0
Приведенные выше результаты показывают, что цетиловый спирт оказывает некоторое замедляющее воздействие на скорость высвобождения активного ингредиента. Тем не менее, были получены хорошие результаты с гранулятами СЖ.2 и СЖ.4.
Пример 8. Вкусовые качества гранулятов.
Было проведено тестирование вкусовых качеств гранулятов СК1-СК4, которое осуществлялось с теми же людьми и с помощью тех же процедур, которые описаны ранее, с введением такого количества гранулята, которое содержит 200 мг активного ингредиента. Результаты показаны ниже в табл. 8-11 соответственно.
Таблица 8
6К1
Индивн дуум Жжение Пощипывание Покалывание Приглушенный вкус Песчанистость Сумма
ΐο <1 1г ь к 11 *2 1з ίο 11 Ιί «3 ίο 1| 11 1з »1 <2 *з
1 0 1 1 1 0 1 1 0 1 1 1 1 0 1 1 0 0 2 2 0 15
2 0 1 1 1 0 1 1 1 0 1 1 1 0 1 1 0 1 3 3 0 18
3 0 1 1 1 0 1 1 1 1 2 1 1 0 1 0 0 1 2 2 0 17
4 0 1 0 0 0 1 1 0 0 2 2 1 1 1 1 0 0 3 2 0 16
5 0 1 1 1 0 2 2 0 0 1 1 0 0 1 1 0 1 3 2 0 17
Таблица 9
6К2
Индивн дуум Жжение Пощипывание Покалывание Приглушенный вкус Песчанистость Сумма
ίο 1< 1г 1з ίο 1| 12 1з ίο '1 12 «з 1о 1| 12 <3 ίο ί| 12 1з
1 1 2 2 1 0 1 1 0 1 2 1 1 0 1 1 1 1 2 3 0 22
2 1 2 1 1 0 1 1 1 1 1 1 1 0 1 1 1 1 3 3 0 22
3 1 2 1 1 0 1 1 1 1 2 1 1 0 1 0 1 1 2 2 0 20
4 0 2 1 0 0 1 1 0 1 2 2 1 1 1 1 0 2 2 2 0 20
5 0 2 1 1 0 2 2 0 1 1 2 1 0 1 1 1 0 3 2 1 22
Таблица 10
СИЗ
Индивн дуум Жжение Пощипывание Покалывание Приглушенный вкус Песчанистость Сумма
ίο ίι 12 »3 ίο 11 12 <1 »3 ίο 11 13 ίο 11 Ϊ2 Ъ
1 1 2 1 ι 2 2 1 0 2 2 2 1 1 2 1 0 0 2 2 0 25
2 2 2 1 1 2 2 1 1 2 2 2 1 1 2 1 0 1 3 2 1 30
3 2 2 1 1 1 2 1 1 2 2 1 0 1 2 0 0 0 2 2 0 23
4 1 2 1 0 1 2 2 0 1 2 1 1 2 2 1 1 1 2 2 0 25
3 2 2 1 1 1 3 1 0 2 3 1 0 1 2 1 0 1 2 2 1 27
-10010587
Таблица 11
СВ4
Пример 9. Изготовление диспергируемых во рту таблеток.
Была подготовлена первая загрузка таблеток, имеющая следующий состав в процентах по весу.
Ингредиент %
А. СК 4 : 17,40
В. Микрокристаллическая целлюлоза: 9,01
С. Гуаровая камедь: 1,59
ϋ. Коллоидный диоксид кремния: 0,84
Е. Маннит: 56,30
Г. Аспартам: 6,00
С. Лимонная кислота: 0,70
н. Магния стеарат: 0,84
I. Вкусовой ароматизатор грейпфрута: 3,50
σ. Αα-Ώΐ-δοΓ: 3,50
к. Монопальмитат сахарозы: 0,35
Лс-Э1-8о1™ является зарегистрированным товарным знаком продукта, основанного на кроскармеллозе натрия, производимого и распространяемого БМС Согрогайоп, РЫ1абе1рЫа, РА, И8А.
Изготовление было осуществлено с помощью первоначального смешивания А с В и С.
Другие ингредиенты были смешаны отдельно и просеяны через сито с 14 ячейками (1400 мкм). Затем первая смесь А, В и С была смешана со второй смесью других ингредиентов до получения гомогенной дисперсии с хорошими реологическими свойствами.
В заключение, полученная подобным образом смесь была спрессована с помощью таблетирующей машины периодического действия.
Подобным образом были произведены таблетки, имеющие, каждая, среднюю твердость 2,4 Кр и вес 1,4 г. Каждая таблетка содержала 200 мг ибупрофена.
Пример 10. Изготовление диспергируемых во рту таблеток.
Подобным образом, как описано выше в примере 9, была изготовлена вторая загрузка таблеток, имеющая следующий состав в процентах по весу.
Ингредиент %
А. СЕ 4 : 16,8
В. Микрокристаллическая целлюлоза: 8,67
С. Гуаровая камедь: 1, 53
Ω. Коллоидный диоксид кремния: 0, 81
Е. Маннит: 54,40
Г. Аспартам: 5,78
С. Лимонная кислота: 0,68
н. Магния стеарат: 0,82
I. Вкусовой ароматизатор апельсина: 5,44
σ. Вкусовой ароматизатор малины: 1, 36
к. Ασ-ϋί-δοί™: 3,40
ь. Монопальмитат сахарозы: 0,34
- 11 010587
Пример 11. Тестирование высвобождения из диспергируемых во рту таблеток.
Тестирование проводилось при рН 7,2 в фосфатном буфере с помощью анализа НРЬС на шести таблетках, полученных согласно примеру 9. Результаты показаны в табл. 12 и выражены в процентах по весу активного ингредиента, высвобождаемого из каждой таблетки за время от 0 до 45 мин.
Таблица 12
Таблетка 0 мин 5 мин 10 мин 15 мин 20 мин 30 мин 45 мин
1 0 62,6 77,1 82,4 85,4 89,1 92,2
2 0 58,9 75,3 81,5 85,2 89,5 93,3
1 0 62,3 77,0 83,1 86,6 91,1 94,8
4 0 61,7 75,9 81,9 85,4 89,4 93,2
5 0 62,8 76,3 82,1 85,6 89,7 93,4
6 0 58,8 75,5 81,8 85,9 90,2 94,5
Пример 12. Вкусовые качества диспергируемых во рту таблеток.
Тестирование вкусовых качеств проводилось, как описано выше, в группе из 21 человека разного возраста и пола, курящих и некурящих, принимающих или не принимающих анальгетические средства, но всех чувствительных к раздражающему воздействию ибупрофена.
Результаты, показанные в табл. 13, являются суммарными средними показателями для каждого ощущения, наблюдаемого людьми (жжение, пощипывание, покалывание, приглушенный вкус, песчанистость), полученными при суммировании показателей, полученных в моменты времени 10, Б, Ей 13 после каждого введения. В последней строке показано суммарное среднее значение для всех ощущений.
Таблица 13
Пример 9 Пример 10
Жжение 4,0 ±0,86 3,7 ±0,82
Пощипывание 2,0 ±0,69 1,9 ± 0,70
Покалывание 4,6 ±0,70 1,4 ±0,59
Приглушенный вкус 2,9 ± 0,73* 3,0 ±0,78*
Песчанистость 3,5 ±0,68 2,7 ± 0,63
Сумма 17,0 ±3,66 15,7 ±3,57
Результаты примеров 11 и 12 показывают хорошие результаты вкусовых качеств, полученных для таблеток примера 9, и еще более лучшие результаты для таблеток примера 10, сохраняя свойство быстрого высвобождения активного ингредиента.
Пример 13. Изготовление диспергируемых во рту гранулятов.
Был изготовлен гранулят, имеющий следующий состав в процентах по весу.
Ингредиент
А. 6Н1 19,00
В. Микрокристаллическая целлюлоза 2,60
С. Гуаровая камедь 0,50
β. Аспартам 3,10
Е. Лимонная кислота 2,50
Е. Вкусовой ароматизатор колы 4,60
С. Декстроза 63,10
И. Натрия бикарбонат 4,60
Изготовление проводилось с помощью первоначального смешивания А с В и С. Другие ингредиенты были смешаны отдельно и просеяны через сито с 14 ячейками (1400 мкм).
Затем первая смесь А, В и С смешивалась со второй смесью других ингредиентов в течение суммарного времени 10 мин до получения гомогенной дисперсии с хорошими реологическими свойствами.
Подобным образом были изготовлены два других гранулята, содержащих вкусовой ароматизатор грейпфрута и вкусовой ароматизатор апельсина/малины вместо вкусового ароматизатора колы. Тестирование вкусовых качеств гранулятов, изготовленных подобным образом, проводимое с теми же людьми и с помощью тех же процедур, как описано ранее, и с введением такого количества гранулята, в котором содержится 200 мг активного ингредиента, показало результаты, которые были лучше или сопоставимы с
-12010587 результатами тестирования вкусовых качеств, полученными для таблеток.
Пример 14. Тестирование высвобождения из диспергируемых во рту гранулятов.
Тестирование проводилось в фосфатном буфере при рН 7,2 с помощью анализа НРЬС на гранулятах, полученных согласно примеру 13. Результаты показаны в табл. 14 и выражены в процентах по весу активного ингредиента, высвобождаемого из каждой таблетки за время от 0 до 15 мин.
Таблица 14
Г ранулят 0 мин 2 мин 4 мин 6 мин 8 мин 15 мин
1 0 62,5 75,1 86,3 93,2 95,7
2 0 61,6 79,4 84,4 94,6 99,7
3 0 67,2 77,7 84,8 85,2 98,8
4 0 62,3 78,6 84,5 90,1 100,0
5 0 65,2 68,3 80,5 83,5 94,9
6 0 67,8 83,2 87,2 92,1 100,0
Результаты табл. 14 подтверждают, что гранулят имеет хорошую способность быстро высвобождать активный ингредиент.

Claims (43)

1. Способ изготовления диспергируемой во рту твердой фармацевтической формы, предусматривающий следующие стадии:
a) покрытие активного ингредиента по меньшей мере одним гидрофильным карбоксилатным полимером;
b) гранулирование покрытого активного ингредиента, полученного на стадии (а), по меньшей мере с одним липидным соединением, имеющим температуру плавления ниже, чем у активного ингредиента;
c) смешивание гранулята, полученного на стадии (Ь), по меньшей мере с одним гидрофильным природным полимером, имеющим высокую молекулярную массу; и
б) смешивание гранулята, полученного на стадии (с), с ингредиентами, пригодными для получения диспергируемой во рту твердой фармацевтической формы.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанную твердую фармацевтическую форму выбирают из группы, включающей таблетки и грануляты.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что после стадии (б) он включает стадию е) прессования композиции, полученной на стадии (а), для получения диспергируемых во рту таблеток.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что после стадии (б) он включает стадию е) разделения композиции, полученной на стадии (б), для получения дозированных единиц диспергируемого во рту гранулята.
5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что указанный активный ингредиент выбран из группы, включающей нестероидные противовоспалительные средства.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что указанный активный ингредиент выбран из группы, включающей производные салициловой кислоты, производные пиразолона, производные парааминофенола, производные Ν-фенилантраниловой кислоты и производные пропионовой кислоты.
7. Способ по п.5, отличающийся тем, что указанный активный ингредиент выбран из группы, включающей ибупрофен, напроксен, флурбипрофен, фенопрофен, кетопрофен, фенбуфен, пирпрофен, оксапрозин, индопрофен и тиапрофеновую кислоту.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что указанный активный ингредиент выбран из группы, включающей ибупрофен, напроксен и флурбипрофен.
9. Способ по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что указанный гидрофильный карбоксилатный полимер выбран из группы, включающей полимеры карбоксиалкилцеллюлозы, гемиэфиры алкилцеллюлозы и дикарбоновых кислот и сополимеры алкенилкарбоксикислоты с алкиловыми эфирами алкенилкарбоксикислоты.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что указанный гидрофильный карбоксилатный полимер выбран из группы, включающей фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и сукцинат.
11. Способ по любому из пп.1-10, отличающийся тем, что указанное липидное соединение выбрано из группы, включающей жирные кислоты, эфиры жирных кислот с алифатическими спиртами, жирные спирты и триглицериды жирных кислот.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что указанное липидное соединение выбрано из группы, включающей алифатические спирты, имеющие от 12 до 18 атомов углерода.
13. Способ по любому из пп.1-12, отличающийся тем, что указанный гидрофильный природный полимер, имеющий высокую молекулярную массу, выбран из группы, включающей гуаровую камедь, аравийскую камедь, камедь карайя, геллановую камедь, каррагенан, хитозан, галактан, Ро1д1иту1™ и их
- 13 010587 смеси.
14. Способ по п.13, отличающийся тем, что указанный гидрофильный природный полимер, имеющий высокую молекулярную массу, используют в смеси с микрокристаллической целлюлозой.
15. Диспергируемая во рту твердая фармацевтическая форма, содержащая активный ингредиент, покрытый по меньшей мере одним гидрофильным карбоксилатным полимером, и по меньшей мере одно липидное соединение, указанный покрытый активный ингредиент встроен в матрицу, содержащую по меньшей мере один гидрофильный природный полимер, имеющий высокую молекулярную массу.
16. Фармацевтическая форма по п.15, отличающаяся тем, что она выбрана из группы, включающей таблетки и грануляты.
17. Фармацевтическая форма по п.15 или 16, отличающаяся тем, что указанный активный ингредиент выбран из группы, включающей нестероидные противовоспалительные средства.
18. Фармацевтическая форма по п.17, отличающаяся тем, что указанный активный ингредиент выбран из группы, включающей производные салициловой кислоты, производные пиразолона, производные парааминофенола, производные Ν-фенолантраниловой кислоты и производные пропионовой кислоты.
19. Фармацевтическая форма по п.18, отличающаяся тем, что указанный активный ингредиент выбран из группы, включающей ибупрофен, напроксен, флурбипрофен, фенопрофен, кетопрофен, фенбуфен, пирпрофен, оксапрозин, индопрофен и тиапрофеновую кислоту.
20. Фармацевтическая форма по п.19, отличающаяся тем, что указанный активный ингредиент выбран из группы, включающей ибупрофен, напроксен и флурбупрофен.
21. Фармацевтическая форма по любому из пп.16-20, отличающаяся тем, что указанный гидрофильный карбоксилатный полимер выбран из группы, включающей полимеры карбоксиалкилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы и карбоксипропилцеллюлозы, гемиэфиры дикарбоновых кислот с алкилцеллюлозой, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетофталат целлюлозы и сополимеры алкенилкарбоксикислот с алкиловыми эфирами алкенилкарбоксикислот, сополимеры акриловой и метакриловой кислоты, и/или акрилатов, и/или метакрилатов.
22. Фармацевтическая форма по п.21, отличающаяся тем, что указанный гидрофильный карбоксилатный полимер выбран из группы, включающей гидроксипропилметилцеллюлозы фталаты, содержащие от 5 до 10 мол.% гидроксипропильных остатков, от 18 до 24 мол.% метоксильных остатков и от 21 до 35 мол.% фталильных остатков.
23. Фармацевтическая форма по п.21, отличающаяся тем, что указанный гидрофильный карбоксилатный полимер выбран из группы, включающей гемиэфиры дикарбоновых кислот с алкилцеллюлозой.
24. Фармацевтическая форма по п.23, отличающаяся тем, что указанный гидрофильный карбоксилатный полимер выбран из группы, включающей фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и сукцинат.
25. Фармацевтическая форма по любому из пп.15-24, отличающаяся тем, что она содержит от 0,67 до 0,001 вес.ч. указанного гидрофильного карбоксилатного полимера на каждую весовую часть указанного активного ингредиента.
26. Фармацевтическая форма по п.25, отличающаяся тем, что она содержит от 0,33 до 0,01 вес.ч. указанного гидрофильного карбоксилатного полимера на каждую весовую часть указанного активного ингредиента.
27. Фармацевтическая форма по п.26, отличающаяся тем, что она содержит от 0,175 до 0,05 вес.ч. указанного гидрофильного карбоксилатного полимера на каждую весовую часть указанного активного ингредиента.
28. Фармацевтическая форма по любому из пп.15-27, отличающаяся тем, что указанное липидное соединение выбрано из группы, включающей жирные кислоты, эфиры жирной кислоты с алифатическими спиртами, жирные спирты и триглицериды жирных кислот.
29. Фармацевтическая форма по п.28, отличающаяся тем, что указанное липидное соединение выбрано из группы, включающей алифатические спирты, имеющие от 12 до 18 атомов углерода.
30. Фармацевтическая форма по любому из пп.15-29, отличающаяся тем, что она содержит от 0,33 до 0,001 вес.ч. указанного липидного соединения на каждую весовую часть указанного активного ингредиента.
31. Фармацевтическая форма по п.30, отличающаяся тем, что она содержит от 0,25 до 0,01 вес.ч. указанного липидного соединения на каждую весовую часть указанного активного ингредиента.
32. Фармацевтическая форма по п.31, отличающаяся тем, что она содержит от 0,175 до 0,05 вес.ч. указанного липидного соединения на каждую весовую часть указанного активного ингредиента.
33. Фармацевтическая форма по любому из пп.15-32, отличающаяся тем, что указанный гидрофильный природный полимер, имеющий высокую молекулярную массу, выбран из группы, включающей гуаровую камедь, аравийскую камедь, камедь карайя, гелановую камедь, каррагенан, хитозан, галактан, Ро1д1ишу1™ и их смеси.
34. Фармацевтическая форма по любому из пп.15-33, отличающаяся тем, что она содержит от 0,33 до 0,001 вес.ч. указанного гидрофильного природного полимера, имеющего высокую молекулярную массу, на каждую весовую часть указанного активного ингредиента.
- 14 010587
35. Фармацевтическая форма по п.34, отличающаяся тем, что она содержит от 0,25 до 0,005 вес.ч. указанного гидрофильного природного полимера, имеющего высокую молекулярную массу, на каждую весовую часть указанного активного ингредиента.
36. Фармацевтическая форма по п.34, отличающаяся тем, что она содержит от 0,175 до 0,01 вес.ч. указанного гидрофильного природного полимера, имеющего высокую молекулярную массу, на каждую весовую часть указанного активного ингредиента.
37. Фармацевтическая форма по любому из пп.15-36, отличающаяся тем, что указанный гидрофильный природный полимер, имеющий высокую молекулярную массу, применяется в смеси с микрокристаллической целлюлозой.
38. Фармацевтическая форма по п.37, отличающаяся тем, что указанная смесь содержит от 4 до 10 вес.ч. микрокристаллической целлюлозы на каждую весовую часть гуаровой камеди.
39. Фармацевтическая форма по п.37 или 38, отличающаяся тем, что она содержит от 1,2 до 0,1 вес.ч. указанной смеси гидрофильного природного полимера, имеющего высокую молекулярную массу, с микрокристаллической целлюлозой на каждую весовую часть указанного активного ингредиента.
40. Фармацевтическая форма по п.39, отличающаяся тем, что она содержит от 1,0 до 0,2 вес.ч. указанной смеси гидрофильного природного полимера, имеющего высокую молекулярную массу, с микрокристаллической целлюлозой на каждую весовую часть указанного активного ингредиента.
41. Фармацевтическая форма по любому из пп.15-40, отличающаяся тем, что высвобождение активного ингредиента через 5 мин, при измерении в фосфатном буфере при рН 7,2 с помощью НРЬС, составляет 58% или более.
42. Фармацевтическая форма по любому из пп.15-41, отличающаяся тем, что профиль высвобождения активного ингредиента, при измерении в фосфатном буфере при рН 7,2 с помощью НРЬС, имеет следующую динамику:
Время, мин 5 10 15 2045
Высвобождение, % >60 >75 >80 >85>90
43. Фармацевтическая форма по любому из пп.15-42, отличающаяся тем, что профиль высвобождения активного ингредиента, при измерении в фосфатном буфере при рН 7,2 с помощью НРЬС, имеет следующую динамику:
Время, мин 5 10 15 2045
Высвобождение, % 60-80 75-85 80-90 85-95 90-100
EA200700877A 2004-12-10 2005-11-25 Диспергируемая во рту фармацевтическая композиция и способ ее получения EA010587B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT002356A ITMI20042356A1 (it) 2004-12-10 2004-12-10 Composizione farmaceutica orodisperdibile e procedimento per prepararla
PCT/EP2005/012859 WO2006061142A1 (en) 2004-12-10 2005-11-25 Orally dispersible pharmaceutical composition and process for the preparation thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200700877A1 EA200700877A1 (ru) 2007-10-26
EA010587B1 true EA010587B1 (ru) 2008-10-30

Family

ID=34956709

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200700877A EA010587B1 (ru) 2004-12-10 2005-11-25 Диспергируемая во рту фармацевтическая композиция и способ ее получения

Country Status (24)

Country Link
US (1) US20090074867A1 (ru)
EP (1) EP1819320B1 (ru)
JP (1) JP4980926B2 (ru)
KR (1) KR101249855B1 (ru)
CN (1) CN101065113B (ru)
AR (1) AR052149A1 (ru)
AT (1) ATE409463T1 (ru)
AU (1) AU2005313588B2 (ru)
BR (1) BRPI0518847A2 (ru)
CA (1) CA2585940C (ru)
DE (1) DE602005010115D1 (ru)
DK (1) DK1819320T3 (ru)
EA (1) EA010587B1 (ru)
ES (1) ES2314742T3 (ru)
GE (1) GEP20094589B (ru)
HK (1) HK1105872A1 (ru)
IL (1) IL182865A (ru)
IT (1) ITMI20042356A1 (ru)
MX (1) MX2007006705A (ru)
PL (1) PL1819320T3 (ru)
PT (1) PT1819320E (ru)
SI (1) SI1819320T1 (ru)
UA (1) UA89656C2 (ru)
WO (1) WO2006061142A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20061883A1 (it) * 2006-09-29 2008-03-30 Monteres S R L Formulazioni orodispersibili, gastroprotettive e taste- masking contenenti almeno un principio attivo gastrolesivo
WO2009095341A1 (en) * 2008-02-01 2009-08-06 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. Cosmetic composition comprising glycogen for skin application with velvet effect
AU2010206221B2 (en) 2009-01-23 2016-07-14 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. Controlled release pharmaceutical or food formulation and process for its preparation
WO2011015509A1 (en) 2009-08-03 2011-02-10 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. Food formulation comprising glycogen
EP2316433A1 (en) * 2009-10-22 2011-05-04 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Orally disintegrating tablets of flurbiprofen
PT2833880T (pt) * 2012-04-02 2017-12-06 Pharma Seeds Create Llc Composição de dosagem oral sólida de ibuprofeno compreendendo um copolímero de ácido metacrílico

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999044580A1 (en) * 1998-03-06 1999-09-10 Eurand International S.P.A. Fast disintegrating tablets
EP1166777A1 (en) * 2000-06-30 2002-01-02 McNEIL-PPC, INC. Taste masked pharmaceutical particles

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1214629B (it) * 1985-08-29 1990-01-18 Formenti Farmaceutici Spa Procedimento di microincapsulazione di un medicamento,medicamento cosi'preparato,e composizioni farmaceutiche che lo comprendono
DE3730533A1 (de) * 1987-09-11 1989-03-30 Biotest Pharma Gmbh Verfahren zur sterilisation von plasma oder plasmafraktionen
US4916161A (en) * 1988-10-25 1990-04-10 Bristol-Myers Squibb Taste-masking pharmaceutical agents
JPH02282323A (ja) * 1989-04-21 1990-11-19 Shin Etsu Chem Co Ltd 徐放性錠剤の製造方法
US5084278A (en) * 1989-06-02 1992-01-28 Nortec Development Associates, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
NZ234587A (en) * 1989-08-04 1991-11-26 Mcneil Ppc Inc A chewable pharmaceutical tablet of compressed coated granules
CA2063141C (en) * 1989-08-04 1997-03-04 Edward J. Roche Rotogranulations and taste masking coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets
US5460825A (en) * 1990-05-23 1995-10-24 Mcneil-Ppc, Inc. Taste mask coatings for preparing chewable pharmaceutical tablets
CA2068402C (en) * 1991-06-14 1998-09-22 Michael R. Hoy Taste mask coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets
US5464632C1 (en) * 1991-07-22 2001-02-20 Prographarm Lab Rapidly disintegratable multiparticular tablet
US5405617A (en) * 1991-11-07 1995-04-11 Mcneil-Ppc, Inc. Aliphatic or fatty acid esters as a solventless carrier for pharmaceuticals
HU219349B (en) * 1991-12-24 2001-03-28 Yamanouchi Pharma Co Ltd Intrabuccally disintegrating preparation and production thereof
DE69331839T2 (de) * 1992-01-29 2002-12-12 Takeda Chemical Industries Ltd Schnellösliche Tablette und ihre Herstellung
US5298261A (en) * 1992-04-20 1994-03-29 Oregon Freeze Dry, Inc. Rapidly distintegrating tablet
US5837277A (en) * 1992-06-04 1998-11-17 Smithkline Beecham Corporation Palatable pharmaceutical compositions
CA2128820A1 (en) * 1993-07-27 1995-01-28 Walter G. Gowan, Jr. Rapidly disintegrating pharmaceutical dosage form and process for preparation thereof
US5622719A (en) * 1993-09-10 1997-04-22 Fuisz Technologies Ltd. Process and apparatus for making rapidly dissolving dosage units and product therefrom
US5576014A (en) * 1994-01-31 1996-11-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd Intrabuccally dissolving compressed moldings and production process thereof
US5728403A (en) * 1994-10-05 1998-03-17 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Coating technology for taste masking orally administered bitter drugs
US5738875A (en) * 1994-10-28 1998-04-14 R.P. Scherer Corporation Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms
US5762961A (en) * 1996-02-09 1998-06-09 Quadrant Holdings Cambridge Ltd. Rapidly soluble oral solid dosage forms, methods of making same, and compositions thereof
EP1007012A4 (en) * 1996-10-01 2006-01-18 Cima Labs Inc TASTE-MASKED MICRO-CAPSULE COMPOSITION AND MANUFACTURING PROCESS
US6024981A (en) * 1997-04-16 2000-02-15 Cima Labs Inc. Rapidly dissolving robust dosage form
FR2766089B1 (fr) * 1997-07-21 2000-06-02 Prographarm Lab Comprime multiparticulaire perfectionne a delitement rapide
US5869098A (en) * 1997-08-20 1999-02-09 Fuisz Technologies Ltd. Fast-dissolving comestible units formed under high-speed/high-pressure conditions
EP1047407A4 (en) * 1997-12-19 2007-05-02 Smithkline Beecham Corp METHOD FOR PRODUCING A COUTINE TABLET
US6465009B1 (en) * 1998-03-18 2002-10-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Water soluble polymer-based rapidly dissolving tablets and production processes thereof
US20030180352A1 (en) * 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999044580A1 (en) * 1998-03-06 1999-09-10 Eurand International S.P.A. Fast disintegrating tablets
EP1166777A1 (en) * 2000-06-30 2002-01-02 McNEIL-PPC, INC. Taste masked pharmaceutical particles

Also Published As

Publication number Publication date
AU2005313588B2 (en) 2012-05-24
DK1819320T3 (da) 2009-01-12
CA2585940C (en) 2012-09-25
EP1819320B1 (en) 2008-10-01
PL1819320T3 (pl) 2009-03-31
HK1105872A1 (en) 2008-02-29
ITMI20042356A1 (it) 2005-03-10
PT1819320E (pt) 2008-11-20
BRPI0518847A2 (pt) 2008-12-09
JP2008522995A (ja) 2008-07-03
EA200700877A1 (ru) 2007-10-26
IL182865A (en) 2010-06-30
AR052149A1 (es) 2007-03-07
AU2005313588A1 (en) 2006-06-15
CN101065113B (zh) 2012-04-11
GEP20094589B (en) 2009-01-12
WO2006061142A1 (en) 2006-06-15
IL182865A0 (en) 2007-08-19
KR20070085941A (ko) 2007-08-27
DE602005010115D1 (de) 2008-11-13
UA89656C2 (ru) 2010-02-25
CA2585940A1 (en) 2006-06-15
ATE409463T1 (de) 2008-10-15
CN101065113A (zh) 2007-10-31
US20090074867A1 (en) 2009-03-19
JP4980926B2 (ja) 2012-07-18
KR101249855B1 (ko) 2013-04-05
MX2007006705A (es) 2007-10-08
ES2314742T3 (es) 2009-03-16
EP1819320A1 (en) 2007-08-22
SI1819320T1 (sl) 2009-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3267561B2 (ja) トラマドール又はその薬剤学上許容される塩の使用方法および鎮痛薬剤
JP5346021B2 (ja) ラモトリジンの口腔内崩壊錠組成物
RU2244543C2 (ru) Таблетка, быстро дезинтегрирующаяся в щечном кармане, и способ ее производства
JP4920798B2 (ja) ２種以上の粒子を含有する口腔内速崩壊錠
JPS62106011A (ja) 徐放性錠剤
JP4439499B2 (ja) アムロジピン含有粒子およびそれからなる口腔内崩壊錠
US20110250274A1 (en) Estriol formulations
JPH0251402B2 (ru)
JP4748839B2 (ja) シロスタゾール製剤
WO1999016448A1 (fr) Comprime de theophylline a liberation prolongee
HU196304B (en) Process for production of granulates of medical active substances with delaying effect
EA010587B1 (ru) Диспергируемая во рту фармацевтическая композиция и способ ее получения
JP2007517011A (ja) 経口デリバリーのための多粒子製剤
ES2829644T3 (es) Composición farmacéutica oral de sabor enmascarado
WO2002002083A1 (fr) Tablette se desintegrant rapidement dans la bouche et procede de production correspondant
TW200914051A (en) Extrudates with improved taste masking
JP2003034655A (ja) 速崩壊性固形製剤
WO2002100381A1 (en) Functional grain-containing preparations quickly disintegrated in the oral cavity
WO2019151405A1 (ja) 錠剤及びその製造方法
WO2012159237A1 (zh) 复方甲氧那明的速释——緩释制剂
JP2003055197A (ja) 機能性粒子含有口腔内速崩壊性製剤
ES2471077T3 (es) Composición de comprimido de ferrimanitol-ovoalb�mina
JP2000516601A (ja) 水溶性化合物及びセルロースを含有する粒状物
JP2005139086A (ja) 速崩壊製剤
JP5241681B2 (ja) アムロジピン含有粒子およびそれからなる口腔内崩壊錠

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU