JP2015129132A - 制御放出の製剤処方または食品処方およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】持続放出製剤が有する、放出プロフィールがしばしばゼロ次動力学の理想プロフィール（即ち、放出が一定速度）から変化し、初期に極めて高い放出速度がその後減少するか、初期に極めて低い放出速度がその後上昇するか、または予想不可能に変化する速度があることが観測されたこと、工業生産製剤において適当な硬度および脆性特性を得るために、放出動力学をさらに予測不可能に変更するさらなる賦形剤の添加をしばしば必要とすること、および活性成分が完全に放出および吸収されず、製剤または食品の形態がその中に存在する活性成分の２０％ｗ／ｗを超えるまでしばしば留保し、従って製剤または食品形態の有効性の損失およびコストの上昇をもたらす不利な点を克服した制御放出製剤または食品処方の提供。【解決手段】グリコーゲンとアルギン酸塩以外の他の多糖類の混合物に分散させた活性製剤または食品の成分を含有する制御放出製剤または食品の処方。【選択図】なし

Description

本発明は、制御放出の製剤処方または食品処方およびその製造方法に関する。

特に、本発明は、グリコーゲンと多糖類の混合物に分散された少なくとも一つの製剤または食品の活性成分を含有する制御放出の製剤処方または食品処方およびその製造方法に関する。

より詳細には、本発明はまた、グリコーゲンと多糖類の混合物により表わされる制御放出系に関する。

薬物投与用の製剤の形態または処方は、活性製剤成分に加えて賦形剤として既知の補助物質を含有する。同様に、これら賦形剤は、以後食品活性成分と称する機能物質（ビタミン、エネルギー付与物質、タンパク質等）を含有する食品処方を構成する栄養補助食品に含まれる。本明細書における活性成分という用語は、特記しない限り、製剤および／または食品の活性成分を区別することなく意味するものとして用いる。同様に、形態または処方という用語は、さらに特定しない限り、製剤および／または食品の形態または処方を区別することなく意味するものとして使用される。

賦形剤は、製剤処方もしくは食品処方の製造、保存および使用の方法において様々な重要な役割を果たす。

これらの役割に応じて、賦形剤が充填用賦形剤、生産用賦形剤、保存用賦形剤、体裁用賦形剤および放出用賦形剤に分類される。

充填剤としての役割を果たす賦形剤は、処方の体積を増大するのに用いる希釈剤、水分を吸収し、保持するのに用いる吸収剤、ならびにガス、毒素およびバクテリアを吸着するのに用いる吸着剤を含む。

生産の役割を果たす賦形剤は、粉末が錠剤機のダイスまたはポンチに接着するのを防止する錠剤の調製に用いる潤滑剤、処方に緊密さを与える結合剤、粉末の流動を改善する流動促進剤、可塑剤および粘度調整剤である。

保存の役割を果たす賦形剤は、処方が化学的、物理的、微生物学的、毒物学的および治療的特徴に関して安定であることを確実にするのに有用である。これら賦形剤は、微生物の成長を防ぐ抗生物質、活性成分の酸化劣化を減少する酸化防止剤、および活性成分を劣化する反応を触媒することができる金属を錯化するキレート剤を含む。

体裁の役割を果たす賦形剤は、処方を使用者により魅惑的にするために使用され、香味料、甘味料および着色料を含む。

活性成分の放出の役割を果たす賦形剤の中で、本発明者らは、生体液と接触した後処方の離解を促進すると、活性成分の時間調整放出を得るために被覆物質またはマトリックスとして用いるポリマーとを区別する。

植物起源の化学的に修飾された多糖類、例えば澱粉およびその成分（アミロースおよびアミロペクチン）が、その非毒性および生分解性特性のため、近年著しく受け入れられている。

米国特許第５，４５６，９２１号は、活性成分と、エピクロルヒドリンまたは２，３−ジブロモプロパノールで架橋するアミロースから得た架橋ポリマーとの混合物を含有する除放製剤形態を開示する。

国際公開第９８／３５９９２号は、高アミロース含量を有する澱粉を基にした除放賦形剤の製造方法を開示し、ゼラチン化工程、架橋工程、脱塩工程、熱処理工程、最後に徐放賦形剤の乾燥工程を備える。

米国特許第６，６０７，７４８号は、架橋工程をゼラチン化工程の前に行う上記と同様の方法を開示し、また如何にしてより小量の試薬をこのような方法で用いるか、優れた徐放特性を有する材料を得るかを記載する。

徐放経口処方の調製に用いる賦形剤の他の例は、例えば微結晶性セルロース、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、カルボキシアルキルセルロースのようなセルロース、キサンタンゴム、様々な品質のカラゲナン等のような他の親水性多糖類を含む。

欧州特許第６６２，３２２号は、８０ｍｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する活性成分と、ヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体と、ラクトースおよびプロピレングリコールのポリオキシアルキレン誘導体のような侵食を変性することができる薬品とを、結合剤および潤滑剤のような他の不活性材料に加えて含む制御放出製剤を開示する。

国際公開第００／５９４７７号は、一つ以上の活性成分と、予備ゼラチン化澱粉と、セルロースの誘導体から主に選択され、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロプロピルセルロースで表わされた一つ以上の親水性ポリマーとを含む制御放出製剤を開示する。

国際公開第２００９／０８３５６１号は、少なくとも一つのグリコーゲンおよび少なくとも一つのアルギン酸塩を含有するマトリックスに分散した少なくとも一つの活性成分をアルカリ土類金属塩とともに含む制御放出製剤処方を開示する。これはまた、徐放賦形剤、その製造方法およびその徐放製剤処方の調製への使用に関する。これは、アルギン酸塩の塩をアルカリ土類金属塩とともに用いた特定の製造方法を使用することによるヒドロゲルの形成を記載する。

国際公開第２００６／０６１１４２号は、活性成分を少なくとも一つの親水性カルボン酸塩ポリマーで被覆し、このようにして得た活性成分を脂質化合物で顆粒化し、このようにして得た顆粒を少なくとも一つの親水性の天然ポリマーと混合する工程を備えた経口分散可能な固体製剤処方の製造方法を開示する。従って、これは、活性成分を長期間、通常少なくとも６時間にわたり実質的にゼロ次の動力学で放出する制御放出製剤に関するものではなく、薬剤を１．５分未満の期間で口内に放出する経口的に分散可能な処方に関する。

グリコーゲンは、主に動物起源の多糖類であり、５〜１０個のグルコース単位ごとにα−１−６グルコシド結合によって形成した分岐鎖を有する主としてα−１−４グルコシド結合によって結合したＤ−グルコースの分子を含有する。グリコーゲンにおける分岐鎖数および分岐度は、得られる動物種によって異なる。天然グリコーゲンの分子量は、１０^６〜１０^７ダルトン程度である。天然グリコーゲンにおいて、タンパク質にグリコゲニン、すなわち細胞グリコーゲン合成の処理に関連する酵素が常に結合されている。

業務用グリコーゲンの品質は、残留タンパク質（窒素の量に関して測定、ｐｐｍとして表す）および還元糖が多少の量で存在するかどうかに依存する。欧州特許第６５４，０４８号は、減少量の窒素および還元糖を有する高品質のグリコーゲン誘導体を開示する。

グリコーゲンは、皮膚軟化剤（特開１９８７−１７８５０５号公報に記載）として、化粧品部門における水和剤（特開１９８８−２９０８０９号公報に記載）として、食品部門における添加剤として、また点眼溶液における湿潤剤および潤滑剤（国際公開９９／４７１２０号に記載）として使用される。

出願人は、当業界で既知の持続放出製剤が多数の不利な点を有することに注目した。

第一の不利な点は、放出プロフィールがしばしばゼロ次動力学の理想プロフィール（即ち、放出が一定速度）から変化し、初期に極めて高い放出速度がその後減少するか、初期に極めて低い放出速度がその後上昇するか、または予想不可能に変化する速度があることが観測されたことにある。

第二の不利な点は、工業生産製剤において適当な硬度および脆性特性を得るために、放出動力学をさらに予測不可能に変更するさらなる賦形剤の添加をしばしば必要とすることにある。

第三の不利な点は、活性成分が完全に放出および吸収されず、製剤または食品の形態がその中に存在する活性成分の２０％ｗ／ｗを超えるまでしばしば留保し、従って製剤または食品形態の有効性の損失およびコストの上昇をもたらすことにある。

驚くべきことに、出願人は、グリコーゲンと多糖類、好ましくはセルロースまたはガムの活性成分の存在下における混合物が、上記の不利な点を克服する制御放出製剤または食品処方を得ることを可能とすることを見出した。

従って、本発明は、グリコーゲンと多糖類の混合物に分散された少なくとも一つの活性成分を含有する制御放出製剤または食品の処方に関する。

「制御放出製剤または食品の処方」という用語は、活性成分の徐放を消化管において延長した期間、通常少なくとも１時間、好ましくは少なくとも３時間、より好ましくは少なくとも６時間にわたって達成する経口投与用の固形製剤を意味する。

出願人は、本発明に係る製剤または食品の処方が、活性成分を実質的にゼロ次、即ち、濃度と無関係に時間とともに一定である放出動力学で放出することを可能とすることを見出した。

さらに出願人はまた、本発明に係る製剤処方が、例えば希釈剤、結合剤および／または可塑剤のようなこの目的に従来使用された賦形剤の添加を必要とすることなく工業生産に適した硬度および脆性特性を示すことを観測した。

出願人はまた、検討中の投与期間の間に本発明に係る製剤処方が、その中に存在する活性成分をほぼ完全に、即ちほぼ１００％ｗ／ｗで放出することができることを観測した。

最後に、出願人は、活性成分の放出が１２時間，２４時間またはそれ以上の期間中に起こり、従って一日に一回の投与を可能としたことを観測した。

好ましくは、本発明の処方が、血液または標的組織における活性成分のレベルを２時間以上、より好ましくは４時間以上、最も好ましくは８時間以上の治療範囲内で維持する。

別の態様において、本発明はまた、グリコーゲンと多糖類の混合物を含有する制御放出製剤または食品の処方の調製用の賦形剤に関する。

さらなる態様において、本発明は、グリコーゲンと多糖類の混合物に分散された少なくとも一つの活性成分を含有する製剤または食品の形態を製造する方法に関するもので、
前記グリコーゲンおよび多糖類を前記活性成分と混合する工程と、
所望の製剤または食品の形態を製造する工程と
を備える。

好ましくは、製剤または食品の形態を製造する方法は、
（ｉ）前記グリコーゲンおよび多糖類を前記活性成分と混合する工程と、
（ｉｉ）前記工程（ｉ）で得た組成物を顆粒化し、生成した顆粒を乾燥する工程と、
（ｉｉｉ）前記工程（ｉｉ）で得た顆粒を流動促進剤と混合する工程と、
（ｉｖ）前記工程（ｉｉｉ）で得た組成物を潤滑剤と混合する工程と、
（ｖ）所望の製剤または食品の形態を製造する工程と
を備える。

有利に、製剤または食品の形態を製造する方法は、
（ａ）前記グリコーゲンを流動促進剤と混合する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）の組成物を前記活性成分および多糖類と混合する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）の組成物を潤滑剤と混合する工程と、
（ｄ）所望の製剤または食品の形態を製造する工程とを備える。

出願人は、本発明に係る製造方法が、経済的に便利で、産業上の利用に容易に適合し、高い再現性を提供し、優れた放出プロフィールを有する、例えば錠剤のような製剤形態または例えば栄養補助食品のような食品形態を製造することを可能とすることを観測した。

錠剤Ｃ１と比較した実施例１における錠剤１，２および３の放出プロフィールを示す。 錠剤Ｃ１と比較した実施例２における錠剤４，５および６の放出プロフィールを示す。 錠剤Ｃ１と比較した実施例３における錠剤７，８および９の放出プロフィールを示す。 錠剤Ｃ１と比較した実施例４における錠剤１０および１１の放出プロフィールを示す。 錠剤Ｃ２と比較した実施例5における錠剤１２から１５の放出プロフィールを示す。 錠剤Ｃ３と比較した実施例６における錠剤１６の放出プロフィールを示す。 実施例８における錠剤１７および１８の放出プロフィールを示す。

特に、本発明は、グリコーゲンと多糖類の混合物に分散された少なくとも一つの活性成分を含有する制御放出製剤または食品の処方に関する。

本発明に用いるグリコーゲンは、動物または菌類から抽出し得る天然グリコーゲンから得られる。軟体動物、特にイガイ（Mytilus edulisおよびMytilus gallus provincialis）が特に有用なグリコーゲンの供給源である。その理由は、これらが低コストで大量に入手でき、相当量のグリコーゲン（平均２．５〜３．９重量％）を含有するからである。グリコーゲンの他の天然供給源は、他の二枚貝軟体動物、例えばハマグリ、カキ、数種の腹足類動物または海カタツムリ、並びにカサガイ（Crepidula fomicata、スリッパーカサガイ）ならびに肝臓および筋肉のようなグリコーゲンの豊富な脊椎動物の器官を含む。

本発明に用いるグリコーゲンは、抽出処理で得られるようなものを使用するか、またはその後の精製工程において処理することができる。すでに言及されるように、業務用グリコーゲンの品質はタンパク質残渣（ｐｐｍとして示される窒素の量に関して測定）および還元糖の多少の量の存在に由来する。

本発明の目的のため、低い還元糖および窒素の含有量を有するグリコーゲンを使用するのが好ましい。本発明で好適に用いる業務用製品の例は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社が生産し、流通させるグリコーゲンである。

本発明に用いるグリコーゲンは、F. D. Snell and Snell, “Colorimetric Methods of Analysis”, New York, 1954, vol. III, p. 204の方法を使用して測定した１重量％未満、より好ましくは０．２５重量％未満の還元糖を含有するのが好ましい。

本発明に用いるグリコーゲンは、ケルダール法を使用して測定した３，０００ｐｐｍ未満の窒素、より好ましくは１，０００未満、さらにより好ましくは１００ｐｐｍ未満の窒素を含有するのが好ましい。

好ましくは、本発明に用いるグリコーゲンは、Ａ．Ｃ．Ｒ．Ａ．Ｆ．Ｓ．ｐ．Ａ．社が生産し、流通させ、かつ欧州特許第６５４０４８Ｂ１号に記載された精製処理を用いて得られた除タンパク質のグリコーゲンの商品名Ｐｏｌｇｌｕｍｙｔ（商標）のグリコーゲンである。

本発明に用いる多糖類は、例えば微結晶性セルロースのようなセルロース；メチルセルロース、エチルセルロースおよびプロピルセルロースのようなアルキルセルロース；ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロースおよびヒドロキシペンチルセルロースのようなヒドロキシアルキルセルロース；ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシイソプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロースおよびヒドロキシフェニルメチルセルロースのようなヒドロキシアルキルメチルセルロース；ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロースおよびヒドロキシプロピルペンチルセルロースのようなヒドロキシアルキルアルキルセルロース；カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロースおよびカルボキシプロピルセルロースのようなカルボキシアルキルセルロース；キサンタンゴム、アラビアゴム、トラガカントゴム、ジェランゴムおよびｇｈａｔｔｉゴムのようなゴム；κ−カラゲナン、λ−カラゲナンおよびι−カラゲナンのようなカラゲナン；カロブゴム、タラゴムおよびグアーゴムのようなマンナン；ならびに寒天、ペクチン、イヌリン、キトサンおよびキチン質のような他の親水性多糖類によって代表される。

本発明に用いる多糖類は、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシペンチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース類；およびのキサンタンゴム、アラビアゴム、トラガカントゴム、ジェランゴム、ｇｈａｔｔｉゴムようなゴム類からなる群から選択されるのが好ましい。

本発明に用いる多糖類は、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびキサンタンゴムからなる群から選択されるのが有利である。

好ましくは、本発明に用いる多糖類は、２０℃で２％ｗ／ｖ水溶液に関連して１００〜１００，０００ｍＰａ．ｓ、好ましくは１０，０００〜１００，０００ｍＰａ．ｓの粘度を有するセルロース、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる。

本発明に係る処方の調製に際し、グリコーゲンと多糖類との重量比は、好ましくは１０：１から１：５、より好ましくは５：１から１：２、さらにより好ましくは３：１から１：１である。

本発明に用いる製剤または食品の活性成分は、経口投与し得る活性成分の群から選択される。本発明は、１２時間を越える、好ましくは２４時間以上の期間にわたって制御投与を必要とする活性成分が特に有用である。

製剤の活性成分の有用な例は、鎮痛剤、解熱剤、抗生物質、抗ヒスタミン剤、不安緩解剤、抗炎症薬、制酸剤、血管拡張剤、血管収縮剤、刺激剤、鬱血除去剤、抗凝血剤、抗不整脈剤、低血糖剤、利尿剤、抗うつ剤、気管支喘息治療剤、制吐剤、抗高血圧剤、鎮痙剤、抗腫瘍剤、ホルモン、筋弛緩剤、防腐剤、抗真菌剤、免疫賦活剤、免疫抑制剤、抗片頭痛剤、抗パーキンソン剤、ペプチド、生体起源の薬物および生物学的に同様の薬物を含む群から選択される。

「生体起源の薬物」という語句は、植物または他の生物学的供給源から得た活性成分およびその合成誘導体を意味する。

「生物学的に同様の薬物」という語句は、販売許可を与えられた参考製剤製品に類似することを主張した新規生物学的薬物を意味する。

食品の活性成分の有用な例は、ビタミン、ミネラルおよび植物エキス、直鎖および分岐鎖アミノ酸の混合物ならびに生物工学的産物を含む群から選択される。

「生物工学的産物」という語句は、生物工学技術、例えば組み換えＤＮＡ技術、ＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応）技術等によって得られた産物を意味する。

本発明で好適に用いる製剤の活性成分の特定例は、イブプロフェン、パラセタモール、プルリフロキサシン、レボセチリジン二塩酸塩、ロラゼパム、ナプロキセン、塩酸ラニチジン、イソソルビド、硝酸ナファゾリン、ピラセタム、塩酸チクロピジン、塩酸プロパフェノン、グリメピリド、フロセミド、ベラパミル、塩酸トラゾドン、フルニソリド、ジメニドリナート、ジクロフェナクおよびその塩、シプロフロキサシン、オメプラゾール、フルルビプロフェン、ビンダリット、スマトリプタン、リザトリプタン、ゾルミトリプタン、レボドパ、トラマドール、モルヒネならびにコデインである。

本発明で好適に用いる食品の活性成分の特定例は、カルシウム、リン、マグネシウム、亜鉛、鉄、セリン、グルタミン、アルギニン、ビタミンＣ、ビタミンＡ、Ｂ群のビタミン、パントテン酸、葉酸、ビタミンＤ、ビタミンＫ、ナイアシン、プロリン、グルコサミン、硫酸コンドロイチン、レスベラトロール、オクタコサノールのようなポリコサノール、リポ酸、メラトニン、ならびにハルパゴフィト、ボスウェリア、エキナセア、イチョウ、ニンニク、オトギリソウおよびコケモモの抽出物である。

本発明に係る製剤または食品の処方を製造する際に用いる活性成分の量は、好ましくは製剤形態の総量に対し３重量％から６０重量％、より好ましくは１０重量％から５０重量％、さらにより好ましくは２０重量％から５０重量％である。

本発明に係る製剤または食品の形態を、製剤または食品の活性成分の制御経口投与に有用なあらゆる組成物、例えば錠剤、顆粒、ペレット、カプセル、トローチ剤および丸剤で表わすことができる。

本発明に係る製剤または食品の形態はまた、他の製薬学的に許容し得る賦形剤を本発明に係る制御放出賦形剤と共に含有することができる。

製薬学的に許容し得る賦形剤という語句は、あらゆる特定の限定なしに、生体へ投与すべき製薬組成物の調製に適したあらゆる材料を含むと理解される。すでに論述したように、実行する役割に応じて、賦形剤は（ｉ）充填用賦形剤、（ｉｉ）生産用賦形剤、（ｉｉｉ）保存用賦形剤および（ｉｖ）体裁用賦形剤に分類される。当業界で既知のこれら材料は、例えば（ｉ）希釈剤、吸収剤、吸着剤、充填剤および湿潤剤、（ｉｉ）潤滑剤、結合剤、流動促進剤、可塑剤および粘度改質剤、（ｉｉｉ）防腐剤、抗菌剤、酸化防止剤およびキレート剤ならびに（ｉｖ）香味料、甘味料および着色剤である。

本発明に係る製剤または食品の形態は、（ｉ）少なくとも一つの活性成分と、（ｉｉ）グリコーゲンと多糖類の混合物を含有する制御放出系と、（ｉｉｉ）流動促進剤および潤滑剤を含む群から選択した少なくとも一つの生産用賦形剤とを含有する錠剤であるのが好ましい。

流動促進剤を添加して、製剤または食品の形態を調製する工程の間で粉末を改善し、それを均質にし且つ流動を一定にする。潤滑剤を添加して、製剤または食品の形態を生産するのに用いた型、例えば諸成分を圧縮するのに用いたポンチから前記形態の排除を促進する。

流動促進剤を、コロイドシリカ、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウムおよびタルクを含む群から選択するのが有利である。好ましい流動促進剤は、コロイドシリカである。

潤滑剤を、例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、パルミチン酸カルシウムおよびステアリルフマル酸ナトリウムのような脂肪酸およびそれらの塩；例えばステアリルアルコール、ステアリン酸アルコールおよびセチルアルコールのような長鎖アルコール；ならびに、例えばグリセリルベヘネートのようなグリセリドを含む群から選択するのが有利である。好ましい潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリルフマル酸ナトリウムである。

本発明はまた、上述したようなグリコーゲンと多糖類の混合物に分散された少なくとも一つの活性成分を含有する製剤または食品の形態の製造方法を包含する。

従って、本発明は、グリコーゲンと多糖類の混合物に分散された少なくとも一つの活性成分を含有する製剤または食品の形態の製造方法からなり、
前記グリコーゲンおよび多糖類を前記活性成分と混合する工程と、
所望の製剤または食品の形態を製造する工程と
を備える。

製剤または食品の形態は、錠剤、顆粒、ペレット、カプセル、トローチ剤および丸剤を含む群から選択されるのが有利である。

好ましくは、前記製剤または食品の形態を製造する方法は：
（ｉ）前記グリコーゲンおよび多糖類を前記活性成分と混合する工程と、
（ｉｉ）前記工程（ｉ）で得た組成物を顆粒化する工程と、
（ｉｉｉ）前記工程（ｉｉ）で得た顆粒を流動促進剤と混合する工程と、
（ｉｖ）前記工程（ｉｉｉ）で得た組成物を潤滑剤と混合する工程と、
（ｖ）所望の製剤または食品の形態を製造する工程と
を備える。

グリコーゲンおよび多糖類を活性成分と混合する工程（ｉ）を、流動床造粒機において実施するのが好ましい。その後、顆粒化工程（ｉｉ）を、同じ流動床造粒機において脱塩水を用いて実施するのが好ましい。次いで、顆粒を乾燥し、好ましくは１８メッシュを通して篩別する。

混合工程（ｉｉｉ）および（ｉｖ）を、生成する組成物の一定且つ均一な流動を確実にするために均質な分散体が得られるまで単一のミキサーにおいて実施するのが好ましい。

工程（ｖ）における最終的な製剤形態の生産を、従来の技術、好ましくは錠剤、顆粒、ペレット、カプセル、トローチ剤および丸剤を得るために使用したもので、顆粒化、乾燥、混合、粉砕、篩別、圧縮等の工程を含み得ることで実施する。

製剤または食品の形態を製造する方法は、
（ａ）前記グリコーゲンを流動促進剤と混合する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）の組成物を前記活性成分および多糖類と混合する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）の組成物を潤滑剤と混合する工程と、
（ｄ）所望の製剤または食品の形態を製造する工程と
を備える。

グリコーゲンを流動促進剤と混合する工程（ａ）は、均質な分散物が得られるまで、第一のミキサーにおいて生成する組成物の一定且つ均一な流動を保証するように行うのが好ましい。

混合工程（ｂ）は、まず活性成分を多糖類と第二のミキサーで混合し、その後均一な分散物を得るために第一のミキサーから放出された工程（ａ）の組成物を混合することにより行うのが好ましい。

混合工程（ｃ）は、潤滑剤を第二ミキサーに添加、混合することにより行うのが好ましい。

工程（ｄ）における最終的な製剤形態の製造は、錠剤、顆粒、ペレット、カプセル、トローチ剤および丸剤を得るために好適に用いる従来の技術を使用して行い、顆粒化、乾燥、混合、粉砕、篩別、圧縮等の工程を備える場合がある。

以下の実施例は、本発明を説明するが、それに限定するものではない。

実施例１
錠剤１〜３の調製（発明）
表１の成分を含有する一連の錠剤１〜３を、以下の処理を用いて調製した。賦形剤２および流動促進剤を約２分間混合し、１８メッシュの篩にかけた。賦形剤１をまずミキサーに装填し、その後活性成分、最後に賦形剤２および流動促進剤の混合物を加えた。組成物を約１０分間混合した。次いで、混合を中断し、潤滑剤を添加した。さらに約３分間混合後、組成物をミキサーから放出し、錠剤機で圧縮した。

活性成分、賦形剤１および賦形剤２の量を、それらの重量比が錠剤１に関して３：１：１、錠剤２に関して３：１：２、錠剤３に関して３：１：３を与えるような方法で秤量した。

Ｐｏｌｇｌｕｍｙｔ（登録商標）：欧州特許第６５４．０４８に記載した方法によって調製された窒素６０ｐｐｍ未満および還元糖０．２５重量％未満を含有するグリコーゲン。

ＭｅｔｈｏｃｅｌＶ Ｋ１００Ｍ：米国のＤｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社が生産した高粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロース（１００，０００ｍＰａ．ｓ）。

Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）：ドイツのＤｕｇｕｓｓａ社が生産したコロイドシリカ。

ＰＲＵＶ（登録商標）：ドイツのＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ社が生産したステアリルフマル酸ナトリウム。

錠剤１〜３をパドル撹拌器（ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ２）において以下の条件下溶解試験した：
回転速度：１００ｒｐｍ
媒体：ｐＨ６．０のリン酸カリウム水素緩衝剤
容器体積：１０００ｍＬ
温度：３７℃
ＵＶ分析：２８６ｎｍ
分析時間：２４時間まで

錠剤１〜３に対する溶解試験の結果を図１に示す。

実施例２
錠剤４〜６の調製（比較）
表２の成分を含有する一連の錠剤４から６を実施例１と同様の処理に従って調製した。

Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ２００：米国のＦＭＣ ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ社が生産した１８０μｍの公称寸法を有する微結晶性セルロース。

錠剤４〜６に実施例１と同じ条件下で同じ溶解試験を施した。錠剤４〜６に対する溶解試験の結果を図２に示す。

実施例３
錠剤７〜９の調製（比較）
表３における成分を含有する一連の錠剤7から9を、実施例１と同様の処理に従って調製した。

錠剤７〜９に実施例１と同じ条件下で同じ溶解試験を施した。錠剤７〜６に対する溶解試験の結果を図３に示す。

実施例４
錠剤１０〜１１の調製（比較）
表４における成分を含有する一連の錠剤１０から１１を実施例１と同様の処理に従って調製した。

錠剤１０〜１１を実施例１と同じ条件下で同じ溶解試験を施した。錠剤１０〜１１に対する溶解試験の結果を図４に示す。

表１〜４に示した成分の量をｍｇにて表示した。

また、図１〜４の全ては、活性成分（パラセタモール）４５０ｍｇ、賦形剤１（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍ）１５０ｍｇ、流動促進剤（Ａｅｒｏｓｉｌ）３ｍｇおよび潤滑剤（ＰＲＵＶ）９ｍｇを含有する比較錠剤Ｃ１の溶解の進展（実施例１と同じ条件下）を示す。錠剤Ｃ１は、賦形剤１をまずミキサーに加え、その後活性成分、最後に流動促進剤を加えて調製された。組成物を約１０分間混合した。混合をその後中断し、潤滑剤を添加した。さらに約３分間混合した後、組成物をミキサーから放出し、錠剤機で圧縮した。表のＣ１における活性成分および賦形剤１の量を、その重量比が３：１を与えるような方法で秤量した。

図１〜４に示すグラフの比較から、賦形剤１（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍ）と他の賦形剤との組み合わせが、賦形剤１のみを含有する錠剤Ｃ１で示される放出動力学を変性することが明白である。

比較組み合わせ（錠剤４〜１１）は、錠剤中に存在する活性成分の量に応じた一次動力学を特徴とする放出曲線で活性成分の初期放出の増加および直線性からの偏移の悪化を明白に示した。

逆に、本発明に係る組み合わせ（錠剤１〜３）は、２４時間にわってほぼ１００％に達する活性成分の増大した総放出に加えて、錠剤に存在する活性成分の量から独立して実質的にゼロ次の動力学を特徴とする放出曲線で直線性からの偏移の減少があることを明白に示した。

下記の表５は、表示した溶解時間で算出した錠剤Ｃ１および１〜１１の線形相関係数を示す。

表５におけるデータは、本発明に係る組み合わせ（錠剤１〜３）が、１の値に接近する線形相関を改善し得る唯一のものである一方、全ての比較組み合わせが錠剤Ｃ１で示した参考のものと比較して線形相関の悪化を生じることを確認した。

本発明に係る３つの錠剤間の比較は、最適な線形相関が３：１：３の活性成分対賦形剤１対賦形剤２の重量比を含有する錠剤３で得られることを示す。

実施例５
錠剤１２〜１５の調製
表６の成分を含有する一連の錠剤１２〜１５を、実施例１と同じ処理を用いて調製した。錠剤Ｃ２を錠剤Ｃ１と同じ処理を用いて調製した。量をｍｇで表示した。

Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００ ＬＶ：米国のＤｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社が生産した低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１００ｍＰａ．ｓ）。

錠剤１２〜１５を、パドル撹拌器（USP Apparatus 2）において以下の条件下溶解試験した：
回転速度：１００ｒｐｍ
媒体：ｐＨ６．０のリン酸カリウム水素緩衝剤
容器体積：１０００ｍＬ
温度：３７℃
ＵＶ分析：２８６ｎｍ
分析時間：２４時間まで

錠剤１２〜１５および錠剤Ｃ２に対する溶解試験の結果を図５に示す。

実施例6
錠剤１６およびＣ３の調製
表７の成分を含有する錠剤１６を実施例１の処理に従って調製した。表７の成分を含有する錠剤Ｃ３を錠剤Ｃ１に記載した処理に従って調製した。

錠剤１６における活性成分、賦形剤1および賦形剤２の量を、３：１：３の重量比が付与されるような方法で秤量した。錠剤Ｃ３における活性成分および賦形剤１の量を、３：１の重量比が付与されるような方法で秤量した。量をｍｇで表示した。

キサンチュラル７５（登録商標）：米国のＣＰ Ｋｅｌｃｏ社が生産した微粒子キサンタンゴム（７５μｍ）。

錠剤１６およびＣ３をＢｉｏＤｉｓ撹拌器（ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ 3）において以下の条件下で溶解試験した：
浸漬率：１００ｄｐｍ
媒体：ｐＨ６．０のリン酸カリウム水素緩衝剤
容器体積：２５０ｍＬ
温度：３７℃
ＵＶ分析：２８６ｎｍ
分析時間：１４時間まで

錠剤１６およびＣ３に対する溶解試験の結果を図6に示す。

図６のグラフは、賦形剤１（キサンチュラル７５）および賦形剤２（Ｐｏｌｇｌｕｍｙｔ）の組み合わせを含有する錠剤が賦形剤１のみを含有する錠剤と比較して優れた放出動力学を再度表すことを明確に示す。

特に、比較錠剤Ｃ３は、約２４０分で放出動力学における急変および約１５時間で８０％ｗ／ｗを達成する活性成分の最大放出を示す。本発明に係る錠剤１６は、その代わり、約１５時間でほぼ１００％に達する総放出割合の増加と、直線性の著しい延長を示した。下記の表8は、表示した溶解時間で算出した錠剤Ｃ３および１６の線形相関係数を示す。

表８のデータは、キサンタンゴムのような親水性重合体を賦形剤１として使用する場合でも、本発明に係る組み合わせが線形相関を改善し、理論値１に接近することを確認する。

実施例７
比較錠剤Ｃ１およびＣ３ならびに本発明に係る錠剤３および１７にを圧縮および抽出試験を施して、その技術特徴が産業規模の生産に適しているかを評価した。

特に、錠剤にＥｒｗｅｋａ系ＴＢＨ硬度計を用いる硬度の評価を施して、錠剤を調製するために錠剤機に必要とされる圧縮力、およびそれをダイスから取り除くのに必要な抽出力を評価した。また、錠剤の一部の脱離（「キャッピング」）および粘着が生じるかどうかの確認のために錠剤を検査した。

結果を以下の表９に要約した。

表９におけるデータは、錠剤Ｃ１およびＣ３の硬度が工業生産中に加わるストレスに耐えるのに非常に低く、圧縮力が非常に高いことを示した。また錠剤Ｃ３は、部分的キャッピングを示した。錠剤Ｃ１およびＣ３の工業生産は、このように可能でないが、さらに放出プロフィールを改善する更なる賦形剤の存在を必要とする。逆に、本発明に係わる組み合わせを備えた錠剤３および１７は、約２８〜３０ｋＮの圧縮力で得られる最適な硬度を示した。従って、さらなる賦形剤を添加する必要がなく、錠剤は産業規模で完全に生産することが可能であることを示した。

実施例８
錠剤１７および１８の調製
表１０の成分を含有する錠剤１７および１８を、実施例１と同じ処理を用いて調製した。量をｍｇで表示した。

パラセタモールは、溶解度が分散媒体のｐＨと無関係な活性成分である。トラゾドン塩酸塩は、分散媒体のｐＨに依存する溶解度を有する活性成分である。

錠剤１７および１８を、パドル撹拌器（USP Apparatus 2）にて以下の条件下で溶解試験した：
回転速度：１００ｒｐｍ
容器体積：１０００ｍＬ
温度：３７℃
ＵＶ分析：２８６ｎｍ（パラセタモール）
２４７ｎｍ（トラゾドン塩酸塩）
分析時間：２４時間まで

使用した媒体は、最初の１時間の間０．１ＮのＨＣｌ（ｐＨ１．２）の溶液であり、次いで試験の終わりまでの時間中リン酸水素カリウム緩衝液を用いてｐＨ＝６．０に修正した（媒体１）。また、錠剤１８をｐＨ＝６．０のリン酸水素カリウム緩衝剤液中で試験の全ての時間使用して試験を行った（媒体２）。

錠剤１７および１８に対する溶解試験の結果を図７に示す。

放出プロフィールＡは、媒体１における錠剤１７の放出に相当し、放出プロフィールＢは、媒体１における錠剤１８の放出に相当し、放出プロフィールＣは、媒体２における錠剤１８の放出に相当する。３つのプロフィールは、実質的に上記の例における直線性、時間および放出量特性を確認した。

さらにまた、分散媒体およびｐＨの同じ条件下での活性成分間の実質的な化学的および物理的な相違にも関わらず、錠剤１７および１８（グラフＡおよびＢ）の放出プロフィールが実質的に同一である。従って、本発明に係る組み合わせを、互いに全く異なる溶解特性を有する活性成分に対し使用することができる。

最後に、同じ活性成分（パラセタモール）に対して、異なるｐＨの二つの分散媒体における錠剤１８に対する放出プロフィール（グラフＢおよびＣ）が、実質的に同一であることを証明した。従って、本発明に係る組み合わせは、分散媒体のｐＨと実質的に独立して放出プロフィールを達成することを可能とした。

実施例９
錠剤１９の調製
表１１の成分を含有する錠剤１９を、以下の処理に従って調製した。賦形剤１、賦形剤２および活性成分を流動床造粒機にて約３分間混合し、その後脱イオン水で顆粒化した。乾燥および１８メッシュによる篩別後、上記組成物をミキサーに加え、流動促進剤をそれに加えた。組成物を約１０分間混合した。次いで、混合を中断し、潤滑剤を添加した。さらに約３分間混合した後、組成物をミキサーから放出し、錠剤機で圧縮した。

活性成分、賦形剤1および賦形剤２の量を、その重量比が３：１：３を与えるような方法で秤量した。

実施例10
錠剤２０〜２１の調製
表１２の成分を含有する一連の錠剤２０〜２１を、以下の処理を用いて調製した。賦形剤２および流動促進剤を約２分間混合し、１８メッシュの篩に通した。賦形剤１をまずミキサーに加え、その後活性成分、最後に賦形剤２および流動促進剤の混合物を加えた。組成物を約１０分間混合した。混合をその後中断し、潤滑剤を添加した。さらに約３分間混合した後、組成物をミキサーから放出し、錠剤機で圧縮した。

Claims (30)

1. グリコーゲンとアルギン酸塩以外の他の多糖類との混合物に分散させた少なくとも一つの活性成分を含有する制御放出製剤または食品の処方。
2. 前記グリコーゲンが１重量％未満の還元糖を含有する請求項１に記載の処方。
3. 前記グリコーゲンが少なくとも０．２５重量％の還元糖を含有する請求項２に記載の処方。
4. 前記グリコーゲンが３０００ｐｐｍ未満の窒素を含有する前記請求項のいずれか一項に記載の処方。
5. 前記グリコーゲンが１０００ｐｐｍ未満の窒素を含有する請求項４に記載の処方。
6. 前記グリコーゲンが１００ｐｐｍ未満の窒素を含有する請求項４に記載の処方。
7. 前記多糖類が、セルロース、ガム、カラゲナン、マンナンおよび他の親水性多糖類からなる群から選択される前記請求項のいずれか一項に記載の処方。
8. 前記セルロースは、微結晶性セルロース；メチルセルロース、エチルセルロースおよびプロピルセルロースのようなアルキルセルロース；ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロースおよびヒドロキシペンチルセルロースのようなヒドロキシアルキルセルロース；ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロースおよびヒドロキシフェニルメチルセルロースのようなヒドロキシアルキルメチルセルロース；ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロースおよびヒドロキシプロピルペンチルセルロースのようなヒドロキシアルキルアルキルセルロース；カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロースおよびカルボキシプロピルセルロースのようなカルボキシアルキルセルロースからなる群から選択される請求項７に記載の処方。
9. 前記ガムがキサンタンゴム、アラビアゴム、トラガカントゴム、ジェランゴムおよびｇｈａｔｔｉゴムからなる群から選択される請求項７に記載の処方。
10. 前記カラゲナンがκ−カラゲナン、λ−カラゲナンおよびι−カラゲナンからなる群から選択される請求項７に記載の処方。
11. 前記マンナンがカロブゴム、タラゴムおよびグアーゴムからなる群から選択される請求項７に記載の処方。
12. 前記他の親水性多糖類が寒天、ペクチン、イヌリン、キトサンおよびキチンからなる群から選択される請求項７に記載の処方。
13. 前記多糖類がセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシペンチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース；キサンタンゴム、アラビアゴム、トラガカントゴム、ジェランゴム、ｇｈａｔｔｉゴムのようなゴムからなる群から選択される請求項７〜１２のいずれか一項に記載の処方。
14. 前記多糖類が、２０℃の２％ｗ／ｖの水溶液に関して１００から１００，０００ｍＰａ．ｓ、好ましくは１０，０００から１００，０００ｍＰａ．ｓの粘度を有する請求項１３に記載の処方。
15. 前記グリコーゲンおよび多糖類の重量比が、１０：１から１：５、より好ましくは５：１から１：２、さらにより好ましくは３：１から１：１である前記請求項のいずれか一項に記載の処方。
16. 前記活性成分の量が、前記製剤処方の総重量に対し３重量％から６０重量％である前記請求項のいずれか一項に記載の処方。
17. 前記活性成分が、鎮痛剤、解熱剤、抗生物質、抗ヒスタミン剤、不安緩解剤、抗炎症剤、制酸剤、血管拡張剤、血管収縮剤、刺激剤、鬱血除去剤、抗凝血剤、抗不整脈剤、低血糖剤、利尿剤、抗うつ剤、気管支喘息治療剤、制吐剤、抗高血圧剤、鎮痙剤、制癌剤、ホルモン、筋弛緩剤、防腐剤、抗真菌剤、免疫賦活剤、免疫抑制剤、抗片頭痛剤、抗パーキンソン剤、ペプチドならびに生体起源の薬物および生物学的に同様の薬物からなる群から選択した製剤活性成分である前記請求項のいずれか一項に記載の処方。
18. 前記活性成分が、イブプロフェン、パラセタモール、プルリフロキサシン、レボセチリジン二塩酸塩、ロラゼパム、ナプロキセン、塩酸ラニチジン、イソソルビド、硝酸ナファゾリン、ピラセタム、塩酸チクロピジン、塩酸プロパフェノン、グリメピリド、フロセミド、ベラパミル、塩酸トラゾドン、フルニソリド、ジメニドリナート、ジクロフェナクおよびその塩、シプロフロキサシン、オメプラゾール、フルルビプロフェン、ビンダリット、スマトリプタン、リザトリプタン、ゾルミトリプタン、レボドパ、トラマドール、モルヒネならびにコデインからなる群から選択される請求項１７に記載の製剤処方。
19. 前記活性成分が、ビタミン、ミネラル、植物エキス、直鎖および分岐鎖アミノ酸の混合物ならびに生物工学的産物からなる群から選択した食品活性成分である請求項１〜１６のいずれか一項に記載の処方。
20. 前記活性成分が、カルシウム、リン、マグネシリウム、亜鉛、鉄、セリン、グルタミン、アルギニン、ビタミンＣ、ビタミンＡ、Ｂ群のビタミン、パントテン酸、葉酸、ビタミンＤ、ビタミンＫ、ナイアシン、プロリン、グルコサミン、硫酸コンドロイチン、レスベラトロル、ポリコサノール、リポ酸、メラトニンならびにハルパゴフィト、ボスウェリア、エキナセア、イチョウ、ニンニク、オトギリソウおよびコケモモの抽出物からなる群から選択した食品活性成分である請求項１９に記載の処方。
21. 前記製剤処方が、錠剤、顆粒、ペレット、カプセル、トローチ剤および丸剤からなる群から選択される前記請求項のいずれか一項に記載の処方。
22. 前記処方が、流動促進剤および潤滑剤からなる群から選択した製造賦形剤を包含する請求項２１に記載の処方。
23. 前記流動促進剤が、コロイドシリカ、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウムおよびタルクからなる群から選択される請求項２１に記載の処方。
24. 前記潤滑剤が、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、パルミチン酸カルシウムおよびステアリルフマル酸ナトリウムのような脂肪酸およびその塩；ステアリルアルコール、ステアリンアルコールおよびセチルアルコールのような長鎖アルコール；グリセリド、例えばグリセリルベヘネートを含有する群から選択される、請求項２１に記載の処方。
25. グリコーゲンとアルギン酸塩以外の多糖類との混合物に分散された少なくとも一つの活性成分を含有する製剤または食品の形態を製造するに当たり、
    グリコーゲンおよび多糖類を活性成分と混合する工程と、
    所望の製剤または食品形態を製造する工程と
    を備えたことを特徴とする製造方法。
26. （ｉ）前記グリコーゲンおよび多糖類を前記活性成分と混合する工程と、
    （ｉｉ）前記工程（ｉ）で得た組成物を顆粒化し、生成した顆粒を乾燥する工程と、
    （ｉｉｉ）前記工程（ｉｉ）で得た顆粒を流動促進剤と混合する工程と、
    （ｉｖ）前記工程（ｉｉｉ）で得た組成物を潤滑剤と混合する工程と、
    （ｖ）所望の製剤または食品の形態を製造する工程と
    を備える請求項２５に記載の製造方法。
27. （ａ）前記グリコーゲンを流動促進剤と混合する工程と、
    （ｂ）前記工程（ａ）の組成物を前記活性成分および多糖類と混合する工程と、
    （ｃ）前記工程（ｂ）の組成物を潤滑剤と混合する工程と、
    （ｄ）所望の製剤または食品の形態を製造する工程と
    を備える請求項２５に記載の製造方法。
28. 前記製剤形態が、錠剤、顆粒、ペレット、カプセル、トローチ剤および丸剤からなる群から選択される請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の製造工程。
29. 請求項２〜１５に規定したようなグリコーゲンとアルギン酸塩以外の多糖類との混合物を含有する製剤または食品の処方の製造用の制御放出系。
30. 請求項２〜１５に規定したようなグリコーゲンとアルギン酸塩以外の多糖類との混合物を含有する制御放出系の徐放製剤または食品の処方の製造への使用。

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