CN115887406B - 一种克唑替尼胶囊的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种克唑替尼胶囊的制备方法，属于药物制剂领域。针对克唑替尼原料溶解度差，胶囊制剂绝对生物利用度低的问题，发明了一种能改善克唑替尼胶囊药物溶出的方法。本发明所述胶囊制备方法简单，易于工业化应用，产品质量得到保证。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种克唑替尼胶囊的制备方法。
背景技术
克唑替尼化学名为：(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺，分子式：C21H22Cl2FN5O，分子量：450.34，结构式为：
克唑替尼是一种酪氨酸激酶受体抑制剂，在肿瘤细胞株中对ALK、ROS1和 c-Met在细胞水平检测的磷酸化具有浓度依赖性抑制作用，对表达EML4-ALK 或 NPM-ALK 融合蛋白或 c-Met 的异种移植荷瘤小鼠具有抗肿瘤活性，可用于部分间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。
口服单剂量克唑替尼，平均4~6小时克唑替尼的吸收达到峰值。每日服用250 mg克唑替尼两次，15天内可达到并保持稳态血药浓度。当剂量超出每日两次、每次200~300mg 的剂量范围，稳态系统药物暴露（Cmin 和 AUC）的增加略高于剂量的增加比例。
单剂量口服给药250 mg后，克唑替尼的平均绝对生物利用度为43%（范围：32%~66%）。高脂膳食可使克唑替尼的AUC inf和C max降低约14%。
中国专利（CN104971054A）公开了一种克唑替尼胶囊的制备方法，专利中提到研究过程中发现克唑替尼原料药几乎不溶于水， 导致克唑替尼溶出度较低， 影响生物利用度，使药物疗效较差，但是该专利采用常规的胶囊制剂方法进行生产，未提到制备方法对溶出行为的改善；中国专利（CN104434880A）发明了一种克里唑替尼微球缓释胶囊制备方法，也未提到对溶出的改善；另外，生产过程中本领域技术人员所熟知的常规方法如降低主药粒径和添加增溶剂等都无法有效提高克唑替尼胶囊的溶出度。
本发明的目的是提供一种克唑替尼胶囊的制备方法，显著改善溶出行为，提高主药溶出度和产品的有效性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种克唑替尼胶囊的制备方法，使得所述胶囊的溶出能够得到改善，并且制备工艺简单，易于工业化生产。
本发明人员经过大量的试验发现，克唑替尼胶囊市售产品在进行溶出度测定时，会在溶出杯底部出现物料堆积现象，且在规定时限内不易分散，此堆积现象极大地阻碍了主药的溶解，从而降低了产品的溶出量；发明人员通过降低主药粒径、更换部分高性能辅料、改变辅料用量和对溶出介质预处理等常规技术手段处理后仍未找到引起物料堆积的关键性因素，随后发明人经过大量创造性劳动后发现，在不改变原有处方组成的情况下，微粉化至一定粒径后的预胶化淀粉经过与主药充分混合可以显著改善上述物料堆积现象，试验结果也表明，使用本发明制备方法制得的胶囊在溶出过程中完全分散在溶出杯中，增加了主药与溶出介质的接触面积，显著提高了主药的溶出出效果。然而，值得注意的是，最终的溶出效果并非与预胶化淀粉的粒径呈线性关系。
优选的，本发明提供的药物组合物由克唑替尼、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁组成。
本发明通过以下方法制备克唑替尼胶囊片：
①将预胶化淀粉进行微粉化。
②将原料与微粉化的预胶化淀粉进行充分混合。
③将②步物料与其他辅料混合。
④灌装胶囊。
本发明具有以下优点，通过本发明的制备方法可以显著提高克唑替尼胶囊的生物利用度，长期放置后产品质量未发生明显变化，并且制备工艺简单。
具体实施方式
以下是本发明内容的具体实施方式，通过如下试验例和实施例，用于阐述本发明申请文件中所要解决的处方工艺问题，有助于本领域技术人员理解本发明内容。 以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，本发明的实质和范围并不局限于此。
1.溶出度检验方法：
水介质：纯化水适量，即得。
pH1.0盐酸介质：量取盐酸9ml，加水稀释至1000ml，摇匀，即得。
pH4.5醋酸-醋酸钠缓冲液：取醋酸钠18g，加冰醋酸9.8ml，再加水稀释至1000ml，即得。
pH6.8磷酸盐缓冲液：取0.2mol/l磷酸二氢钾溶液250ml，加0.2mol/l氢氧化钠溶液118ml，用水稀释至1000ml，摇匀，即得。
按制剂通则0931操作规程（第二法桨法）检查。取本品，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时取溶液5ml，滤过，弃去初滤液3ml，取续滤液作为供试品溶液；采用高效液相色谱仪进行分析，按以下流动相条件进行梯度洗脱：流动相A(0.1％的三氟乙酸水溶液):流动相B乙腈为20：80，流动相流速为0.9～1.1mL/min；进样量为10μL；色谱柱温度为20～30℃；紫外检测器，检测波长为254nm；
2.产品制备
制备方法1
规格：250mg
处方：
| 物料名称 | 1000粒用量 |
| 克唑替尼 | 250g |
| 预胶化淀粉 | 125g |
| 羧甲淀粉钠 | 14g |
| 微粉硅胶 | 12g |
| 硬脂酸镁 | 2g |
| 合计 | 403g |
制备工艺：
将处方量的预胶化淀粉进行微粉化处理，采用气流粉碎机以高压氮气作为气源在0.4 MPa下粉碎，物料粉碎至粒径为D10:1.5um,D50:4.5um,D90:8.57um,并与其他处方量的原辅料混合均匀，灌装胶囊，包装即得。
制备方法2：
规格：250mg
处方：
| 物料名称 | 1000粒用量 |
| 克唑替尼 | 250g |
| 预胶化淀粉 | 125g |
| 羧甲淀粉钠 | 14g |
| 微粉硅胶 | 12g |
| 硬脂酸镁 | 2g |
| 合计 | 403g |
制备工艺：
将处方量的预胶化淀粉进行微粉化处理，采用气流粉碎机以高压氮气作为气源在0.4 MPa下粉碎，物料粉碎至粒径为D10:5.2um,D50:10.4um,D90:20.1um,并与其他处方量的原辅料混合均匀，灌装胶囊，包装即得。
3.检测结果
溶出检测结果：
| 溶出介质 | 市售产品溶出量 | 自制产品1溶出量 | 自制产品2溶出量 |
| pH1.0介质 | 85.4% | 90.1% | 95.7% |
| pH4.5介质 | 78.5% | 85.6% | 90.2% |
| 水 | 72.0% | 82.3% | 88.6% |
| pH6.8介质 | 65.8% | 80.7% | 86.4% |
4.自制产品稳定性考察
将自制产品进行40℃，RH75%条件下加速考察6个月，对溶出的变化情况进行考察。
本发明制备的克唑替尼胶囊产品生产工艺简单，产品溶出性能显著改善，产品在稳定性考察过程中质量稳定。
Claims (1)
1.一种克唑替尼胶囊的制备方法，其特征在于:每千粒克唑替尼胶囊的处方组成为：克唑替尼250g，预胶化淀粉125g，羧甲基淀粉钠14g，微粉硅胶12g，硬脂酸镁2g；如上述的克唑替尼胶囊的制备方法，包括以下步骤：
①采用气流粉碎机以高压氮气作为气源在0.4MPa下对预胶化淀粉进行微粉化处理，使物料粒径粉碎至D10:5.2um,D50:10.4um,D90:20.1um；
②将处方量的克唑替尼与微粉化的预胶化淀粉进行充分混合；
③将②步物料与剩余辅料充分混合后，灌装胶囊。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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