JP2017203013A - エゼチミブ含有医薬組成物及びその製造方法、エゼチミブ含有医薬組成物の硬度低下抑制剤及び硬度低下抑制方法、並びにエゼチミブ含有医薬組成物の吸湿抑制剤及び吸湿抑制方法 - Google Patents
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Abstract
Description
<1> エゼチミブと、ポリビニルアルコールとを含むことを特徴とするエゼチミブ含有医薬組成物である。
<2> エゼチミブと、ポリビニルアルコールとを接触させる工程を含むことを特徴とするエゼチミブ含有医薬組成物の製造方法である。
<3> エゼチミブと、ポリビニルアルコールとを接触させる工程を含むことを特徴とするエゼチミブ含有医薬組成物の硬度低下抑制方法である。
<4> エゼチミブ含有医薬組成物に用いられ、ポリビニルアルコールを含有することを特徴とするエゼチミブ含有医薬組成物の硬度低下抑制剤である。
<5> エゼチミブと、ポリビニルアルコールとを接触させる工程を含むことを特徴とするエゼチミブ含有医薬組成物の吸湿抑制方法である。
<6> エゼチミブ含有医薬組成物に用いられ、ポリビニルアルコールを含有することを特徴とするエゼチミブ含有医薬組成物の吸湿抑制剤である。
本発明のエゼチミブ含有医薬組成物は、エゼチミブと、ポリビニルアルコールとを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
前記エゼチミブは、下記構造式で表される化合物である(化学名:(3R,4S)−1−(4−Fluorophenyl)−3−[(3S)−3−(4−fluorophenyl)−3−hydroxypropyl]−4−(4−hydroxyphenyl)azetidin−2−one)。
前記エゼチミブは、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記ポリビニルアルコールは、ポリ酢酸ビニルをけん化して得られる重合物である。
前記ポリビニルアルコールの平均重合度、及びけん化度としては、原料となる酢酸ビニルを適宜調整することにより、前記平均重合度、及び前記けん化度を適宜調整することができる。
前記エゼチミブ含有医薬組成物におけるその他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、製剤分野において通常使用される添加剤を目的に応じて適宜選択することができ、例えば、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、矯味剤、界面活性剤、香料などが挙げられる。これらは、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。
前記その他の成分は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記その他の成分の前記医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記賦形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、乳糖、乳糖水和物、無水乳糖、噴霧乾燥乳糖、流動層造粒乳糖、異性化乳糖、還元乳糖、D−マンニトール、ショ糖、ブドウ糖、果糖、麦芽糖、エリスリトール、マルチトール、キシリトール、パラチノース、トレハロース、ソルビトール、結晶セルロース、タルク、無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。これらは、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。
前記崩壊剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、トウモロコシデンプン、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチなどが挙げられる。これらは、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。
前記滑沢剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、タルクなどが挙げられる。これらは、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。
前記流動化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルクなどが挙げられる。これらは、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。
前記矯味剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、l−メントール、白糖、D−ソルビトール、キシリトール、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、グルタミン酸ナトリウム、5’−イノシン酸ナトリウム、5’−グアニル酸ナトリウムなどが挙げられる。これらは、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。
前記界面活性剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリソルベート80等のポリソルベート、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合物、ラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。これらは、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。
前記香料としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、レモン油、オレンジ油、はっか油などが挙げられる。これらは、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。
前記エゼチミブ含有医薬組成物の剤形としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、素錠、チュアブル錠、フィルムコート錠、口腔内崩壊錠等の錠剤などが挙げられる。
前記エゼチミブ含有医薬組成物の形状、大きさとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
本発明のエゼチミブ含有医薬組成物の製造方法は、接触工程を少なくとも含み、必要に応じて、更にその他の工程を含む。
前記接触工程は、エゼチミブと、ポリビニルアルコールとを接触させる工程である。
前記接触工程では、エゼチミブ及びポリビニルアルコール以外のその他の成分が含まれていてもよい。
前記エゼチミブは、上述した本発明のエゼチミブ含有医薬組成物の<エゼチミブ>の項目に記載したものと同様である。
前記ポリビニルアルコールは、上述した本発明のエゼチミブ含有医薬組成物の<ポリビニルアルコール>の項目に記載したものと同様である。
前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上述した本発明のエゼチミブ含有医薬組成物の<その他の成分>の項目に記載したものなどが挙げられる。
前記接触の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、(1)前記エゼチミブと、必要に応じて前記その他の成分とを流動層造粒機に投入し、これに、前記ポリビニルアルコールを溶解させた液を噴霧し、造粒する方法(以下、「造粒方法」と称することがある)、(2)前記エゼチミブと、必要に応じて前記その他の成分とを混合したものに、前記ポリビニルアルコールを溶解させた液を添加し、混合する方法(以下、「混合方法」と称することがある)などが挙げられる。
なお、前記混合方法は、前記混合後、更に湿式造粒し、造粒物としてもよい。
前記その他の工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、打錠工程、フィルムコーティング工程などが挙げられる。
前記打錠工程は、前記接触工程で得られた物と、必要に応じて前記その他の成分から選択された成分との混合物(以下、「打錠用混合物」と称することがある)を打錠し、素錠を得る工程である。
前記打錠の方法の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ロータリー式打錠機を用いる方法、湿製錠用打錠機を用いる方法などが挙げられる。より具体的には、前記接触工程を前記造粒方法により行った場合には、前記ロータリー式打錠機を用いる方法を使用することができ、前記接触工程を前記混合方法により行った場合には、前記湿製錠用打錠機を使用することができる。
前記打錠の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記フィルムコーティング工程は、フィルムコーティング基剤を含有するコーティング液で前記素錠を被覆する工程である。
前記被覆の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、第十七改正日本薬局方製剤総則に記載の公知の製剤技術を用いることができる。
本発明のエゼチミブ含有医薬組成物の硬度低下抑制方法は、接触工程を少なくとも含み、必要に応じて更にその他の工程を含む。
前記接触工程は、エゼチミブと、ポリビニルアルコールとを接触させる工程であり、上述した本発明のエゼチミブ含有医薬組成物の製造方法の<接触工程>の項目に記載したものと同様である。
前記その他の工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上述した本発明のエゼチミブ含有医薬組成物の製造方法の<その他の工程>の項目に記載したものなどが挙げられる。
本発明のエゼチミブ含有医薬組成物の硬度低下抑制剤は、エゼチミブ含有医薬組成物に用いられ、ポリビニルアルコールを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
前記ポリビニルアルコールは、上述した本発明のエゼチミブ含有医薬組成物の<ポリビニルアルコール>の項目に記載したものと同様である。
前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上述した本発明のエゼチミブ含有医薬組成物の<その他の成分>の項目に記載したものなどが挙げられる。
本発明のエゼチミブ含有医薬組成物の吸湿抑制方法は、接触工程を少なくとも含み、必要に応じて更にその他の工程を含む。
前記接触工程は、エゼチミブと、ポリビニルアルコールとを接触させる工程であり、上述した本発明のエゼチミブ含有医薬組成物の製造方法の<接触工程>の項目に記載したものと同様である。
前記その他の工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上述した本発明のエゼチミブ含有医薬組成物の製造方法の<その他の工程>の項目に記載したものなどが挙げられる。
本発明のエゼチミブ含有医薬組成物の吸湿抑制剤は、エゼチミブ含有医薬組成物に用いられ、ポリビニルアルコールを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
前記ポリビニルアルコールは、上述した本発明のエゼチミブ含有医薬組成物の<ポリビニルアルコール>の項目に記載したものと同様である。
前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上述した本発明のエゼチミブ含有医薬組成物の<その他の成分>の項目に記載したものなどが挙げられる。
エゼチミブ(Chanyoo社製) 25gと、D−マンニトール(マンニットP、三菱商事フードテック株式会社製) 216.25gとを流動層造粒機(MP−01 F、株式会社パウレック製)に投入し、これに、ポビドン(プラスドンK−29/32、ISP社製) 6.25gを水 56.25gに溶解した液を噴霧し、造粒、乾燥を行った。得られた顆粒 198gにステアリン酸マグネシウム 2gを添加し、混合した。
前記混合物をロータリー式打錠機で1錠100mg(直径6.0mm)になるように打錠し、錠剤を得た。
なお、1錠あたりの各成分の分量は、以下のとおりである。
・ エゼチミブ ・・・ 10mg
・ D−マンニトール ・・・ 86.5mg
・ ポビドン ・・・ 2.5mg
・ ステアリン酸マグネシウム ・・・ 1mg
エゼチミブ(Chanyoo社製) 25gと、D−マンニトール(マンニットP、三菱商事フードテック株式会社製) 210gとを流動層造粒機(MP−01 F、株式会社パウレック製)に投入し、これに、ポビドン(プラスドンK−29/32、ISP社製) 12.5gを水 122.5gに溶解した液を噴霧し、造粒、乾燥を行った。得られた顆粒 198gにステアリン酸マグネシウム 2gを添加し、混合した。
前記混合物をロータリー式打錠機で1錠100mg(直径6.0mm)になるように打錠し、錠剤を得た。
なお、1錠あたりの各成分の分量は、以下のとおりである。
・ エゼチミブ ・・・ 10mg
・ D−マンニトール ・・・ 84mg
・ ポビドン ・・・ 5mg
・ ステアリン酸マグネシウム ・・・ 1mg
エゼチミブ(Chanyoo社製) 25gと、D−マンニトール(マンニットP、三菱商事フードテック株式会社製) 220gとを流動層造粒機(MP−01 F、株式会社パウレック製)に投入し、これに、ポリビニルアルコール(ゴーセノールEG−03P(ポリビニルアルコール部分けん化物;けん化度 86.5mоl%〜89.0mоl%)、日本合成化学工業株式会社製) 2.5gを水 47.5gに溶解した液を噴霧し、造粒、乾燥を行った。得られた顆粒 198gにステアリン酸マグネシウム 2gを添加し、混合した。
前記混合物をロータリー式打錠機で1錠100mg(直径6.0mm)になるように打錠し、錠剤を得た。
なお、1錠あたりの各成分の分量は、以下のとおりである。
・ エゼチミブ ・・・ 10mg
・ D−マンニトール ・・・ 88mg
・ ポリビニルアルコール ・・・ 1mg
・ ステアリン酸マグネシウム ・・・ 1mg
エゼチミブ(Chanyoo社製) 25gと、D−マンニトール(マンニットP、三菱商事フードテック株式会社製) 215gとを流動層造粒機(MP−01 F、株式会社パウレック製)に投入し、これに、ポリビニルアルコール(ゴーセノールEG−03P(ポリビニルアルコール部分けん化物;けん化度 86.5mоl%〜89.0mоl%)、日本合成化学工業株式会社製) 7.5gを水 142.5gに溶解した液を噴霧し、造粒、乾燥を行った。得られた顆粒 198gにステアリン酸マグネシウム 2gを添加し、混合した。
前記混合物をロータリー式打錠機で1錠100mg(直径6.0mm)になるように打錠し、錠剤を得た。
なお、1錠あたりの各成分の分量は、以下のとおりである。
・ エゼチミブ ・・・ 10mg
・ D−マンニトール ・・・ 86mg
・ ポリビニルアルコール ・・・ 3mg
・ ステアリン酸マグネシウム ・・・ 1mg
エゼチミブ(Chanyoo社製) 30gと、D−マンニトール(マンニットP、三菱商事フードテック株式会社製) 298.2gとを混合した。これに、ポリビニルアルコール(ゴーセノールEG−03P(ポリビニルアルコール部分けん化物;けん化度 86.5mоl%〜89.0mоl%)、日本合成化学工業株式会社製) 1.8gを溶解した25%(w/w)のエタノール水溶液を34.8g添加して混合した。
前記混合物を湿製錠用打錠機(装置名:EMT−18及びETD−18、エーザイ株式会社製)を使用して打錠し、直径7.0mmの錠剤を得た。
なお、1錠あたりの各成分の分量は、以下のとおりである。
・ エゼチミブ ・・・ 10mg
・ D−マンニトール ・・・ 99.4mg
・ ポリビニルアルコール ・・・ 0.6mg
前記比較製造例1〜2で得られた錠剤、前記製造例1〜3で得られた錠剤、及び市販のゼチーア錠10mg(MSD株式会社製)のそれぞれについて、(1)25℃、相対湿度0%、又は(2)25℃、相対湿度84%の条件下で2週間保管し、錠剤の吸湿量と硬度とを以下のようにして測定した。結果を表1に示す。
吸湿量は、保管前後の錠剤の質量を電子天秤(AT200、METTLER社製)で測定し、以下の式より吸湿量(%)を算出した。
吸湿量(%)={(保管後の錠剤の質量)−(保管前の錠剤の質量)}/(保管前の錠剤の質量)×100
保管前後の錠剤の硬度は、木屋式硬度計(KHT−20型、株式会社藤原製作所製)を用いて、各錠剤について6錠の硬度を測定し、その平均値を求めた。
Claims (6)
- エゼチミブと、ポリビニルアルコールとを含むことを特徴とするエゼチミブ含有医薬組成物。
- エゼチミブと、ポリビニルアルコールとを接触させる工程を含むことを特徴とするエゼチミブ含有医薬組成物の製造方法。
- エゼチミブと、ポリビニルアルコールとを接触させる工程を含むことを特徴とするエゼチミブ含有医薬組成物の硬度低下抑制方法。
- エゼチミブ含有医薬組成物に用いられ、ポリビニルアルコールを含有することを特徴とするエゼチミブ含有医薬組成物の硬度低下抑制剤。
- エゼチミブと、ポリビニルアルコールとを接触させる工程を含むことを特徴とするエゼチミブ含有医薬組成物の吸湿抑制方法。
- エゼチミブ含有医薬組成物に用いられ、ポリビニルアルコールを含有することを特徴とするエゼチミブ含有医薬組成物の吸湿抑制剤。
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