KR20230116831A - 이부프로펜을 함유하는 고형 제제 - Google Patents

이부프로펜을 함유하는 고형 제제 Download PDF

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요이치 오누키
미아 요시다
리나 시보사와
사토루 요시무라
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에스에스 세야쿠 가부시키 가이샤
에스에스 세야쿠 가부시키 가이샤
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Abstract

본 발명은 이부프로펜의 용출성이 우수하고, 색조가 양호한 고형 제제를 제공한다. 상기 고형 제제는 이하의 성분 (a1), (a2), (a3), 및 (a4)를 함유하는 조립물을 포함한다:
(a1) 이부프로펜 또는 그의 염 또는 그의 용매화물;
(a2) 산화마그네슘;
(a3) 라우릴 황산나트륨; 및
(a4) 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카복시메틸 녹말 나트륨, 카멜로오스, 카멜로오스 칼슘, 크로스포비돈 및 크로스카멜로오스 나트륨으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 붕괴제.
본 발명은 또한 이러한 고형 제제를 제조하는 방법을 제공한다.

Description

이부프로펜을 함유하는 고형 제제
본 발명은 이부프로펜을 함유하는 고형 제제 및 그 고형 제제를 함유하는 정제의 제조 방법에 관한 것이다.
이부프로펜(화학명：2-(4-이소부틸페닐)프로피온산)은, 비스테로이드성 항염증제(NSAID)의 1종으로서 널리 알려져있는 약물이다(예를 들면, 특허문헌 1). 그러나 이부프로펜을 정제화할 때, 용출성이 저하되는 문제가 있다.
특히, 이부프로펜과 같은 수난용성 약물을, 염기성 화합물 및 붕괴제(disintegrating agent)와 함께 조립하는 경우, 붕괴 시에 조립물(granulated product) 그 자체가 붕괴하여 수난용성 약물의 근방으로부터 염기성 화합물이 분산되기 때문에, 그에 따라 수난용성 약물의 용출을 위해 적합한 환경이 상실되는 것으로 일반적으로 생각된다.
이에 따라, 이부프로펜의 용출성을 개선한 정제로서, 이부프로펜과 라우릴 황산나트륨에 더하여 염기성 화합물로서 수산화마그네슘과 산화마그네슘을 함유하는 조립물을, 붕괴제를 배합하지 않고 제조하고, 얻어진 조립물에 크로스포비돈(가교된 폴리비닐 N-피롤리돈, 또는 PVP)과 스테아린산마그네슘을 첨가한 다음, 타정함으로써 얻은 정제가 제안되고 있다(특허문헌 2).
일본국 특허공개 2002-255802호 공보 일본국 특허공개 2014-141518호 공보
발명의 요약
기술상 문제
그러나, 본 발명자들의 검토에 따르면, 붕괴제를 배합하지 않고 제조된 이부프로펜 함유 조립물은 색조가 어둡고, 색조가 양호한 정제로 제조되기 어려운 것으로 판명되었다.
또한, 붕괴제를 배합하지 않고 제조한 이부프로펜 함유 조립물을 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스와 혼합하여 타정하는 경우, 어두운 색조가 될 뿐만 아니라, 용출성이 오히려 저하되는 것이 관찰되었다.
본 발명의 과제는 이부프로펜의 용출성이 우수하고, 색조가 양호한 고형 제제를 제공하는 것이다.
이에 따라, 본 발명자들은 예의 연구한 결과, 이부프로펜, 산화마그네슘, 및 라우릴 황산나트륨과 함께, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카복시메틸 녹말 나트륨, 카멜로오스, 카멜로오스 칼슘, 크로스포비돈, 및 크로스카멜로오스 나트륨으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 붕괴제를 함유하는 조립물을 포함하는 고형 제제가, 놀랍게도, 이부프로펜의 용출성이 우수하고, 색조가 양호한 것을 발견하였고, 본 발명을 완성하였다.
이에 따라, 일부 실시 형태에서 본 발명은 이하의 <1> 내지 <9>를 제공한다:
<1> 이하의 성분 (a1), (a2), (a3), 및 (a4)를 함유하는 조립물을 포함하는, 고형 제제:
(a1) 이부프로펜 또는 그의 염 또는 그의 용매화물;
(a2) 산화마그네슘;
(a3) 라우릴 황산나트륨; 및
(a4) 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카복시메틸 녹말 나트륨, 카멜로오스, 카멜로오스 칼슘, 크로스포비돈, 및 크로스카멜로오스 나트륨으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 붕괴제.
<2> <1>에 있어서, 제형이, 과립제, 세립제, 산제(powder), 정제, 환제, 캡슐제 또는 건조 시럽제(dry syrup)인, 고형 제제.
<3> 첨가제층 및 상기 첨가제층 중에 분산된 조립물을 포함하는 고형 제제로서, 상기 조립물이 이하의 성분 (a1), (a2), (a3), 및 (a4)를 함유하는, 고형 제제:
(a1) 이부프로펜 또는 그의 염 또는 그의 용매화물;
(a2) 산화마그네슘;
(a3) 라우릴 황산나트륨; 및
(a4) 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카복시메틸 녹말 나트륨, 카멜로오스, 카멜로오스 칼슘, 크로스포비돈, 및 크로스카멜로오스 나트륨으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 붕괴제.
<4> <3>에 있어서, 조립물 (A)에 대한 첨가제층 (B)의 질량비 (B)/(A)가, 0.001 내지 1.5인, 고형 제제.
<5> <3> 또는 <4>에 있어서, 제형이 정제인, 고형 제제.
<6> <1> 내지 <5> 중 어느 하나에 있어서, 성분 (a4)가 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카복시메틸 녹말 나트륨, 카멜로오스, 및 크로스포비돈으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 붕괴제인, 고형 제제.
<7> <1> 내지 <6> 중 어느 하나에 있어서, 조립물 중의 성분 (a1)에 대한 성분 (a3)의 질량비 (a3)/(a1)가, 0.0001 내지 0.5인, 고형 제제.
<8> 이하의 성분 (a1), (a2), (a3), 및 (a4)를 함유하는 조립물과 첨가제를 혼합하고, 얻어진 혼합물을 타정(tableting)하는 타정 공정을 포함하는, 정제의 제조 방법:
(a1) 이부프로펜 또는 그의 염 또는 그의 용매화물;
(a2) 산화마그네슘;
(a3) 라우릴 황산나트륨; 및
(a4) 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카복시메틸 녹말 나트륨, 카멜로오스, 카멜로오스 칼슘, 크로스포비돈, 및 크로스카멜로오스 나트륨으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 붕괴제.
<9> <8>에 있어서, 성분 (a4)가 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카복시메틸 녹말 나트륨, 카멜로오스, 및 크로스포비돈으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 붕괴제인, 제조 방법.
본 발명의 제조 방법에 따르면, 이부프로펜의 용출성이 우수하고, 색조가 양호한 정제를 제조할 수 있다. 본 발명의 고형 제제는 이부프로펜의 용출성이 우수하고, 또한 색조가 양호하다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기술된 것과 유사하거나 등가인 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 테스트에 사용될 수 있지만, 대표적인 예시 방법 및 재료가 이제 기술된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "양호한 색조"는 제제에 추가의 착색제를 포함하지 않고 이부프로펜의 상업적 판매에 허용되는 색조를 의미한다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 단수 형태인 "a", "an" 및 "the"는 문맥 상 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 복수 지시 대상을 포함한다는 점에 유의해야 한다. 청구범위는 임의의 선택적 요소를 배제하도록 작성될 수 있음을 추가로 유의해야 한다. 이와 같이, 이러한 진술은 청구항 구성 요소의 인용 또는 "부정적인" 제한의 사용과 관련하여 "오직(solely)", "단지(only)" 등과 같은 배타적 용어를 사용하기 위한 선행 근거 역할을 하기 위한 것이다.
본 명세서의 상세한 설명 및 청구범위 전반에 걸쳐, "포함하다(comprise)" 및 "함유하다(contain)"라는 단어 및 그 단어의 변형들은, 예를 들어 "포함하는" 및 "포함한다"는 "포함하지만 이에 한정되지 않는"을 의미하고, 다른 구성 요소를 배제하기 위한 것이 아니다(다른 구성 요소를 배제하지 않는다).
본 명세서에서 사용되는, 용어 "구성되는"은 청구항 구성 요소에 명시되지 않은 구성 임의의 요소, 공정 또는 성분을 배제한다.
범위: 본 명세서 전반에 걸쳐, 본 발명의 다양한 측면은 범위 형식으로 제시될 수 있다. 범위 형식의 설명은 단지 편의와 간결성을 위한 것이며, 본 발명의 범위에 대한 융통성 없는 제한으로 해석되어서는 안됨을 이해해야 한다. 따라서, 범위에 대한 설명은 모든 가능한 하위 범위와 해당 범위 내의 개별 수치 값을 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 1 내지 6과 같은 범위의 설명은 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등과 같은 구체적으로 개시된 하위 범위 뿐만 아니라 예를 들어 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3, 및 6인 해당 범위 내의 개별 숫자도 갖는 것으로 간주되어야 한다. 이것은 범위의 폭에 관계없이 적용된다.
(고형 제제)
본 발명의 고형 제제는, 상기의 성분 (a1) 이부프로펜 또는 그의 염 또는 그의 용매화물; (a2) 산화마그네슘: (a3) 라우릴 황산나트륨; 및 (a4) 1종 이상의 붕괴제를 함유하는 조립물을 포함한다. 조립물 중에 포함되는 성분 (a1) 내지 성분 (a4)에 대하여 하기에 설명한다.
(성분 (a1) - 이부프로펜 또는 그의 염 또는 그의 용매화물)
이부프로펜 또는 그의 염 또는 그의 용매화물의 예로는 이부프로펜; 이부프로펜 나트륨 및 이부프로펜 칼륨 등의 이부프로펜의 알칼리 금속염; 및 그들의 수화물이나 알코올 부가체를 들 수 있다.
이부프로펜 또는 그의 염 또는 그의 용매화물은 바람직하게는 분말 형태이다. 분말은 바람직하게는 5 내지 75 ㎛, 보다 바람직하게는 15 내지 60 ㎛의 평균 입경을 갖는다. 분말의 평균 입경은 레이저 회절법으로 측정할 수 있다.
이부프로펜 또는 그의 염 또는 그의 용매화물은 공지의 방법으로 제조할 수 있다. 그 대신에, 시판품을 사용할 수 있다.
조립물 중의 이부프로펜 또는 그의 염 또는 그의 용매화물의 함유량은 이부프로펜의 용출성, 타정시의 제조성 등의 관점으로부터, 조립물의 총 질량에 대하여, 바람직하게는 5 내지 70 질량%, 보다 바람직하게는 15 내지 55 질량%, 더욱 바람직하게는 25 내지 50 질량%, 특히 바람직하게는 30 내지 45 질량%이다.
(성분 (a2) - 산화마그네슘)
산화마그네슘은, 중질 산화마그네슘일 수 있거나, 또는 경질 산화마그네슘일 수 있다. 산화마그네슘의 입경, 비체적(specific volume) 등은 특별히 한정되지 않지만, 비체적은 바람직하게는 1 내지 12 mL/g이고, 보다 바람직하게는 2 내지 10 mL/g이다.
산화마그네슘은, 공지의 방법으로 제조할 수 있다. 그 대신에, 시판품을 사용할 수도 있다.
조립물 중의 산화마그네슘의 함유량은 즉효성, 불쾌한 맛의 저감, 색조 등의 관점으로부터, 조립물의 총 질량에 대하여, 바람직하게는 5 내지 30 질량%, 보다 바람직하게는 7.5 내지 27.5 질량%, 더욱 바람직하게는 12.5 내지 25 질량%, 특히 바람직하게는 15 내지 25 질량%이다.
조립물 중의 성분 (a1)에 대한 성분 (a2)의 질량비 (a2)/(a1)가 즉효성, 불쾌한 맛의 저감, 색조 등의 관점으로부터, 0.3 내지 0.7인 것이 바람직하다.
(성분 (a3) - 라우릴 황산나트륨)
라우릴 황산나트륨은 화학식: CH3(CH2)11OS(=O)2O-Na+의 음이온성 계면활성제이다. 조립물 중에 라우릴 황산나트륨을 첨가함으로써 이부프로펜의 용출성이 개선된다.
라우릴 황산나트륨은, 공지의 방법으로 제조할 수 있다. 그 대신에, 시판품을 사용할 수도 있다.
조립물 중의 라우릴 황산나트륨의 함유량은 이부프로펜의 용출성, 성형성, 조립성 등의 관점으로부터, 조립물의 총 질량에 대하여, 바람직하게는 0.005 내지 12.5 질량%, 보다 바람직하게는 0.01 내지 10 질량%, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 7.5 질량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 5 질량%, 특히 바람직하게는 0.3 내지 3 질량%이다.
조립물 중의 라우릴 황산나트륨의 함유량을, 0.1 질량% 이상 또는 0.3 질량%이상으로 했을 경우 그리고 10 질량% 이하, 5 질량% 이하 또는 3 질량% 이하로 했을 경우에, 이부프로펜의 용출성이 특히 개선된다.
조립물 중의 성분 (a1)에 대한 성분 (a3)의 질량비 (a3)/(a1)가 이부프로펜의 용출성, 성형성, 조립성 등의 관점으로부터, 바람직하게는 0.0001 내지 0.5, 보다 바람직하게는 0.0005 내지 0.4, 더욱 바람직하게는 0.001 내지 0.25, 더욱 바람직하게는 0.001 내지 0.2, 특히 바람직하게는 0.01 내지 0.1이다.
질량비 (a3)/(a1)를 0.01 이상으로 했을 경우, 그리고 0.2 이하 또는 0.1 이하로 했을 경우에, 이부프로펜의 용출성이 특히 개선된다.
(성분 (a4) - 1종 이상의 붕괴제)
본 발명의 고형 제제는, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카복시메틸 녹말 나트륨, 카멜로오스, 카멜로오스 칼슘, 크로스포비돈, 및 크로스카멜로오스 나트륨으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 붕괴제 (a4)를 조립물 중에 함유한다. 성분 (a4)를 조립물에 첨가하면, 고형 제제의 붕괴성 및 이부프로펜의 용출성 뿐만 아니라 고형 제제의 색조가 개선된다. 특허문헌 2(일본국 특허공개 2014-141518호 공보)에 기재되어 있는 바와 같이, 이부프로펜과 같은 수난용성 약물을 염기성 화합물 및 붕괴제와 함께 조립하는 경우, 붕괴 시에 조립물 그 자체가 붕괴하여 수난용성 약물의 근방으로부터 염기성 화합물이 분산되기 때문에, 그에 따라 수난용성 약물의 용출을 위해 적합한 환경이 상실되는 것으로 일반적으로 생각되는데; 그럼에도 불구하고, 본 발명에서, 완전히 예상 외로, 이부프로펜의 용출성이 전술한 바와 같이 개선되었다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "저치환도 히드록시프로필셀룰로오스"는 일본 약전 제17판에 기재된 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 구체적으로는 건조시 5.0% 내지 16.0%의 히드록시프로폭시기로 정량되는 히드록시프로필셀룰로오스를 지칭한다. 히드록시프로폭시기의 함유량은 바람직하게는 6 내지 13 질량%, 특히 바람직하게는 7 내지 11 질량%이다.
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는 공지의 방법으로 제조할 수 있다. 그 대신에, 시판품을 사용할 수도 있다. 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 시판품의 예로는 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.제 L-HPC(LH31), Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.제 L-HPC(LH21), Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.제 L-HPC(LH11), Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.제 L-HPC(LH32) 및 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.제 L-HPC (NBD-020)를 들 수 있다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "카복시메틸 녹말 나트륨"은 일본 약전 제17판에 기재된 녹말 글리콜산 나트륨, 구체적으로는 녹말의 카복시메틸 에테르 또는 그 가교체의 나트륨염을 지칭하며, 에탄올(99.5)/물 혼합 용액(8:2) 불용물을 건조시켰을 때, 나트륨이 2.8% 내지 4.2% 또는 2.0% 내지 3.4%로 정량되는 것을 지칭한다.
카복시메틸 녹말 나트륨은 공지의 방법으로 제조할 수 있다. 그 대신에, 시판품을 사용할 수도 있다. 카복시메틸 녹말 나트륨의 시판품의 예로는 Primojel(DMV제), EXPLOTAB(Kimura Sangyo Co., Ltd.제), 및 GLYCOLYS(Roquette Japan KK제)를 들 수 있다.
용어 "카멜로오스"는 일본 약전 제17판에 기재된 카멜로오스, 특히 부분적으로 O-카복시메틸화된 셀룰로오스를 지칭한다. 카멜로오스는 공지의 방법으로 제조할 수 있다. 그 대신에, 시판품을 사용할 수도 있다. 카멜로오스의 시판품의 예로는 NS-300(Gotoku Chemical Co., Ltd.제)을 포함한다.
용어 "카멜로오스 칼슘"은 일본 약전 제17판에 기재된 카멜로오스 칼슘, 특히 셀룰로오스의 다가 카복시메틸 에테르의 칼슘염을 지칭한다. 카멜로오스 칼슘은 공지의 방법으로 제조할 수 있다. 그 대신에, 시판품을 사용할 수도 있다. 카멜로오스 칼슘의 시판품의 예로는 E.C.G-505(Gotoku Chemical Co., Ltd.제)를 포함한다.
크로스포비돈은 1-비닐-2-피롤리돈의 가교 중합체이다. 크로스포비돈은 일본 약전 제17판에 기재된 바와 같이, 건조 시 질소 11.0% 내지 12.8%로 정량되는 크로스포비돈이 바람직하다. 크로스포비돈은 일반적으로 평균 입경(D50%)이 3 내지 140 ㎛이다. 크로스포비돈은 일본 약전 제17판에 규정된 크로스포비돈 타입 A 또는 크로스포비돈 타입 B일 수 있다.
크로스포비돈은 공지의 방법으로 제조할 수 있다. 그 대신에, 시판품을 사용할 수도 있다. 크로스포비돈의 시판품의 예로는 콜리돈(Kollidon) CL, 콜리돈 CL-F, 및 콜리돈 CL-SF(이상, BASF Japan Ltd.제), 폴리플라스돈(Polyplasdone)(ISP Japan Ltd.제), 및 크로스포비돈(DSP GOKYO FOOD & CHEMICAL Co., Ltd.제)을 들 수 있다.
용어 "크로스카멜로오스 나트륨"은 일본 약전 제17판에 기재된 크로스카멜로오스 나트륨, 특히 셀룰로오스의 다가 카복시메틸 에테르 가교물의 나트륨염을 지칭한다. 크로스카멜로오스 나트륨은 공지의 방법으로 제조할 수 있다. 그 대신에, 시판품을 사용할 수도 있다. 크로스카멜로오스 나트륨의 시판품의 예로는Primellose-300(DMV제), Ac-Di-Sol(DuPont de Nemours, Inc.제), 및 키콜레이트(Kiccolate)(Asahi Kasei Corporation제)를 들 수 있다.
성분 (a4) 중에서도, 고형 제제의 붕괴성, 이부프로펜의 용출성, 및 고형 제제의 색조의 관점으로부터, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카복시메틸 녹말 나트륨, 카멜로오스, 및 크로스포비돈이 바람직하고, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카복시메틸 녹말 나트륨, 및 크로스포비돈이 보다 바람직하고, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 카복시메틸 녹말 나트륨이 더욱 바람직하고, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스가 특히 바람직하다.
조립물 중의 성분 (a4)의 함유량은, 고형 제제의 붕괴성, 이부프로펜의 용출성, 및 고형 제제의 색조의 관점 등으로부터, 조립물의 총 질량에 대하여, 바람직하게는 3 내지 55 질량%, 보다 바람직하게는 10 내지 50 질량%, 더욱 바람직하게는 15 내지 45 질량%, 특히 바람직하게는 20 내지 40 질량%이다.
조립물 중의 성분 (a1)에 대한 성분 (a4)의 질량비 (a4)/(a1)가, 고형 제제의 붕괴성, 이부프로펜의 용출성, 및 고형 제제의 색조의 관점 등으로부터, 바람직하게는 0.05 내지 2, 보다 바람직하게는 0.1 내지 1.5, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 1.2, 특히 바람직하게는 0.6 내지 1이다.
질량비 (a4)/(a1)를 0.3 이상 또는 0.6 이상으로 했을 경우, 이부프로펜의 용출성이 특히 개선된다.
본 발명의 특정 실시 형태에서, (a1), (a2), (a3) 및 (a4)의 임의의 조합이 제공된 임의의 양으로 사용될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 조립물은 적어도 하기 표에서 확인된 성분에 대한 임의의 양 또는 하기 표에서 확인된 임의의 질량비로 상기 기재된 바와 같은 성분 (a1), (a2), (a3), (a4)를 갖는다:
(조립물 중의 추가의 약물)
상기 조립물은 성분 (a1) 내지 성분 (a4)에 더하여, 성분 (a1) 및 성분 (a2) 이외의 약물을 포함할 수 있다.
성분 (a1) 및 성분 (a2) 이외의 약물의 예로는 카페인 (a5) 및 수면 진정제 (a6)로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 약물을 들 수 있고, 이들 성분 (a1), (a2), (a5), 및 (a6) 이외의 약물(이하, 기타 약물로도 지칭됨)을 들 수 있다.
(성분 (a5) - 카페인)
카페인의 예로는 카페인 수화물, 무수 카페인, 카페인-벤조산나트륨을 들 수 있다. 이들 중 1종을 단독으로 사용해도 되고 또는 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
조립물 중의 카페인의 함유량은, 조립물의 총 질량에 대하여, 바람직하게는 0 내지 25 질량%, 보다 바람직하게는 0 내지 20 질량%, 더욱 바람직하게는 0 내지 17.5 질량%, 특히 바람직하게는 0 내지 15 질량%이다.
(성분 (a6) - 수면 진정제)
수면 진정제의 예로는 알릴이소프로필아세틸우레아 및 브로모발레릴우레아를 들 수 있다. 이들 중 1종을 단독으로 사용해도 되고 또는 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
조립물 중의 수면 진정제의 함유량은, 조립물의 총 질량에 대하여, 바람직하게는 0 내지 20 질량%, 보다 바람직하게는 0 내지 17.5 질량%, 더욱 바람직하게는 0 내지 15 질량%, 특히 바람직하게는 0 내지 12.5 질량%이다.
(이부프로펜과 병용하여 사용할 수 있는 추가 약물)
기타 약물의 예로는, 성분 (a1) 이외의 항염증제, 성분 (a2) 이외의 제산제, 진해거담제, 항히스타민제, 항알레르기제, 항콜린제, 비타민제, 근육 이완제 및 생약 등을 들 수 있다. 이들 중 1종을 단독으로 사용해도 되고 또는 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
성분 (a1) 이외의 항염증제의 예로는 글리시리진산 및 그의 염, 트라넥사민산, 글리시레틴산, 아줄렌 술포네이트나트륨, 아스피린, 및 살리실아미드 등을 들 수 있다. 이들 중 1종을 단독으로 사용해도 되고 또는 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
조립물 중의 성분 (a1) 이외의 항염증제의 함유량은, 조립물의 총 질량에 대하여, 일반적으로 0 내지 30 질량%, 바람직하게는 0 내지 10 질량%, 보다 바람직하게는 0 내지 0.1 질량%이다.
성분 (a2) 이외의 제산제의 예로는 탄산수소나트륨, 침강 탄산칼슘, 규산칼슘, 합성 규산알루미늄, 인산수소칼슘, 무수 인산수소칼슘, 수산화알루미늄 겔, 건조 수산화알루미늄 겔, 수산화알루미늄-탄산수소나트륨 공침 생성물, 수산화알루미늄-탄산마그네슘 혼합된 건조 겔, 수산화알루미늄-탄산마그네슘-탄산칼슘 공침 생성물, 수산화마그네슘-황산알루미늄 칼륨의 공침 생성물, 글리신, 규산마그네슘, 디히드록시알루미늄 아미노아세테이트, 및 탄산마그네슘 등을 들 수 있다. 이들 중 1종을 단독으로 사용해도 되고 또는 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
조립물 중의 성분 (a2) 이외의 제산제의 함유량은, 조립물의 총 질량에 대하여, 바람직하게는 0 내지 5 질량%, 보다 바람직하게는 0 내지 1 질량%, 더욱 바람직하게는 0 내지 0.1 질량%, 더욱 더 바람직하게는 0 내지 0.01 질량%, 특히 바람직하게는 0 질량%이다.
진해거담제의 예로는 암브록솔 히드로클로라이드, L-에틸시스테인 히드로클로라이드, 칼륨 구아야콜술포네이트, 칼륨 크레졸술포네이트, 구아이페네신, 브롬헥신 히드로클로라이드, L-카르보시스테인, 코데인 포스페이트 수화물, 디히드로코데인 포스페이트, 티페피딘 시트레이트, 티페피딘 히벤제이트, 덱스트로메토르판 히드로브로마이드 수화물, 덱스트로메토르판 페놀프탈리네이트, 디메몰판 포스페이트, 노스카핀, 노스카핀 히드로클로라이드 수화물, dl-메틸에페드린 히드로클로라이드, 및 dl-메틸에페드린 사카린염 등을 들 수 있다. 이들 중 1종을 단독으로 사용해도 되고 또는 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
조립물 중의 진해거담제의 함유량은, 조립물의 총 질량에 대하여, 일반적으로 0 내지 30 질량%, 바람직하게는 0 내지 10 질량%, 특히 바람직하게는 0 내지 0.1 질량%이다.
항히스타민제 또는 항알레르기제의 예로는 메퀴타진, 아젤라스틴 히드로클로라이드, 펙소페나딘 히드로클로라이드, 에피나스틴 히드로클로라이드, 로라타딘, 세티리진 히드로클로라이드, 올로파타딘 히드로클로라이드, 알리메마진 타르타르산염, 카르비녹사민 말레인산염, 클레마스틴 푸마르산염, d-클로르페니라민 말레인산염, dl-클로르페니라민 말레인산염 및 디펜히드라민 히드로클로라이드 등을 들 수 있다. 이들 중 1종을 단독으로 사용해도 되고 또는 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
항콜린제의 예로는 이소프로파미드 아이오다이드, 스코폴리아 추출액, 스코폴리아 뿌리, 벨라돈나 총 알칼로이드, 스코폴라민 히드로브로마이드, 부틸스코폴라민 브로마이드, 메틸베낙티지움 브로마이드, 티메피듐 브로마이드, 및 피렌제핀 등을 들 수 있다. 이들 중 1종을 단독으로 사용해도 되고 또는 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
비타민의 예로는 비타민 B1, 비타민 B1 유도체, 비타민 B2, 비타민 B2 유도체, 비타민 C, 비타민 C 유도체, 헤스페리딘, 헤스페리딘 유도체 및 이의 염을 들 수 있다. 이들 중 1종을 단독으로 사용해도 되고 또는 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
근이완제의 예로는 메토카르바몰(methocarbamol), 클로르족사존, 프리디놀 메실레이트, 클로르페네신 카바메이트, 염산 에페리손, 아플로쿠알론, 염산 티자니딘 등을 들 수 있다. 이들 중 1종을 단독으로 사용해도 되고 또는 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
생약의 예로는 지류(Oligochaeta), 계피(Cinnamomi Cortex), 감초(Glycyrrhizae Radix), 작약(Paeoniae Radix), 목단피(Moutan Cortex), 귤피 껍질(Aurantii Nobilis Pericarpium), 생강(Zingiberis Rhizoma), 산초나무 열매(Zanthoxyli Fructus), 도라지 뿌리(Platycodi Radix), 마황(Ephedrae Herba), 살구씨 알맹이(Armeniacae Semen), 반하(Pinelliae Tuber), 차전자(Plantago Seed), 세네가(Senegaea Radix), 시호 뿌리(Bupleuri Radix), 및 목련 꽃(Magnolia Flos) 등을 들 수 있다. 이들 중 1종을 단독으로 사용해도 되고 또는 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
조립물 중의 기타 약물의 총 함유량은, 조립물의 총 질량에 대하여, 일반적으로 0 내지 50 질량%, 바람직하게는 0 내지 10 질량%, 보다 바람직하게는 0 내지 1 질량%, 더욱 바람직하게는 0 내지 0.01 질량%, 특히 바람직하게는 0 질량%이다.
(추가의 제약 첨가제)
또한, 조립물은 성분 (a3) 및 성분 (a4) 이외의 제약 첨가제를 포함할 수 있다.
성분 (a3) 및 성분 (a4) 이외의 제약 첨가제의 예로서는, 수크로오스 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜 등의 성분 (a3) 이외의 계면활성제; 알긴산, 벤토나이트 및 부분 전호화분 녹말 등의 성분 (a4) 이외의 붕괴제; 옥수수전분, 결정 셀룰로오스, 락토오스, 락토오스 수화물, 사카로오스, 글루코오스, 만니톨, 소르비톨 및 자일리톨 등의 부형제; 젤라틴, 알긴산나트륨, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 카멜로오스 나트륨 등의 결합제 등을 들 수 있다. 이들 중 1종을 단독으로 사용해도 되고 또는 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 또한, 필요에 따라 용해 보조제, 완충제, 방부제 등을 사용할 수 있다.
조립물 중의 성분 (a3) 및 성분 (a4) 이외의 제약 첨가제의 총 함유량은, 조립물의 총 질량에 대하여, 일반적으로 0 내지 40 질량%, 바람직하게는 0 내지 30 질량%, 보다 바람직하게는 0 내지 25 질량%, 더욱 바람직하게는 0 내지 0.01 질량%, 특히 바람직하게는 0 질량%이다.
조립물은 바람직하게는 과립 형태이다. 조립물의 평균 입경은 일반적으로 100 내지 1,000 ㎛, 바람직하게는 150 내지 710 ㎛이다. 평균 입경은 체질법으로 측정할 수 있다.
본 발명의 고형 제제의 제형의 예로는 과립제, 세립제, 산제, 정제, 환제, 캡슐제 또는 건조 시럽제를 들 수 있다. 과립제, 정제, 및 캡슐제가 바람직하고, 정제가 특히 바람직하다. 본 발명의 고형 제제는 제형이 정제인 경우에도 이부프로펜의 용출성이 우수하다.
구체적으로, 정제의 예로는 나정(uncoated tablet), 필름-코팅정, 당의정, 구강 내 붕괴정, 및 저작정(chewable tablet) 등을 들 수 있다. 정제의 붕괴성, 이부프로펜의 용출성, 복용 용이성 등의 관점으로부터, 나정, 필름-코팅정, 구강 내 붕괴정이 바람직하다. 또한, 본 발명의 고형 제제는 제형이 나정 또는 구강 내 붕괴정인 경우에도 색조가 양호하다. 또한, 비-코팅 타입의 고형 제제의 경우에도 색조가 양호하다.
(첨가제층)
본 발명의 고형 제제는 조립물로 구성될 수 있거나 또는 조립물 및 조립물 이외의 성분(첨가제층 및 필름 코팅층)을 포함할 수도 있지만, 고형 제제의 붕괴성, 이부프로펜의 용출성 및 고형 제제의 색조의 관점으로부터, 첨가제층 및 상기 첨가제층 중에 분산된 조립물을 포함하고, 여기서 상기 조립물이 성분 (a1) 내지 성분 (a4)를 함유하는 고형 제제(이하, 이 고형 제제를 또한 "고형 제제 (α)"로도 지칭한다)가 바람직하고, 첨가제층 및 상기 첨가제층 중에 분산된 조립물을 포함하고, 여기서 상기 조립물이, 성분 (a1) 내지 성분 (a4)를 함유하는 정제인 것이 특히 바람직하다.
고형 제제 (α)에 포함되는 조립물은 적어도 일부가 첨가제층 중에 분산되어 있을 수 있으며, 적어도 일부의 조립물이 첨가제층 중에 분산되어 있는 한, 첨가제층 중에 복수의 조립물 입자들이 서로 접촉할 수 있다.
고형 제제 (α)는, 상기의 조립물과는 별도로 첨가제층을 포함한다. 첨가제층은, 바람직하게는 고체 형태이다.
첨가제층으로서는, 타정성이나 충전성 등의 관점으로부터, 활택제(b1)를 함유하는 것이 바람직하다.
(성분 (b1) - 첨가제층 중의 활택제)
활택제의 예로는 탈크, 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 푸마르산 스테아릴 나트륨, 및 글리세린 지방산 에스테르 등을 들 수 있다. 이들 중 1종을 단독으로 사용해도 되고 또는 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
첨가제층 중의 성분(b1)의 함유량은, 타정성, 충전성 등의 관점으로부터, 첨가제층의 총 질량에 대하여, 바람직하게는 0.5 내지 100 질량%, 보다 바람직하게는 0.75 내지 95 질량%, 더욱 바람직하게는 1 내지 90 질량%, 특히 바람직하게는 2 내지 85 질량%이다.
첨가제층으로서는, 이부프로펜의 용출성, 붕괴성, 유동성 등의 관점으로부터, 상기 언급된 성분 (b1)에 더하여, 붕괴제 (b2) 및 부형제 (b3)로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상을 추가로 함유하는 것이 바람직하다.
(성분 (b2) - 첨가제층 중의 붕괴제)
붕괴제의 예로는 크로스포비돈, 카멜로오스 칼슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 및 카복시메틸 녹말 나트륨, 크로스카멜로오스 나트륨을 들 수 있다. 이들 중 1종을 단독으로 사용해도 되고 또는 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다.또한, 크로스포비돈, 카멜로오스 칼슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카복시메틸 녹말 나트륨, 및 크로스카멜로오스 나트륨의 예로는 성분 (a4)로서 언급한 것을 들 수 있다.
이들 예 중에서도, 고형 제제의 붕괴성 및 이부프로펜의 용출성의 관점으로부터, 크로스포비돈, 카복시메틸 녹말 나트륨, 및 크로스카멜로오스 나트륨이 바람직하고, 크로스포비돈이 보다 바람직하다.
첨가제층 중의 성분 (b2)의 함유량은, 고형 제제의 붕괴성, 이부프로펜의 용출성, 성형성, 타정시의 제조성 등의 관점으로부터, 첨가제층의 총 질량에 대하여, 바람직하게는 0 내지 50 질량%, 보다 바람직하게는 0 내지 40 질량%, 더욱 바람직하게는 0 내지 35 질량%, 특히 바람직하게는 0 내지 30 질량%이다.
조립물 중의 성분 (a1)에 대한 첨가제층 중의 성분 (b2)의 질량비 (b2)/(a1)가, 고형 제제의 붕괴성 및 이부프로펜의 용출성 등의 관점으로부터, 바람직하게는 0 내지 0.8, 보다 바람직하게는 0.05 내지 0.6, 더욱 바람직하게는 0.075 내지 0.4, 특히 바람직하게는 0.1 내지 0.2이다.
조립물 중의 성분 (a4)에 대한 첨가제층 중의 성분 (b2)의 질량비 (b2)/(a4)가, 고형 제제의 붕괴성 및 이부프로펜의 용출성 등의 관점으로부터, 바람직하게 0 내지 0.8, 보다 바람직하게는 0.05 내지 0.6, 더욱 바람직하게는 0.075 내지 0.4, 특히 바람직하게는 0.1 내지 0.3이다.
(성분 (b3) - 첨가제층 중의 부형제)
부형제의 예로는 옥수수전분, 결정 셀룰로오스, 락토오스, 락토오스 수화물, 사카로오스, 글루코오스, 만니톨, 소르비톨 및 자일리톨을 들 수 있다. 이들 중 1종을 단독으로 사용해도 되고 또는 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 이들 부형제 중에서, 결정 셀룰로오스, 옥수수전분, 및 만니톨이 바람직하다.
첨가제층 중의 성분 (b3)의 함유량은, 고형 제제의 붕괴성, 성형성 등의 관점으로부터, 첨가제층의 총 질량에 대하여, 바람직하게는 0 내지 95 질량%, 보다 바람직하게는 5 내지 95 질량%, 더욱 바람직하게는 10 내지 95 질량%, 특히 바람직하게는 15 내지 95 질량%이다.
(성분 (b4) - 첨가제층 중의 유동화제)
첨가제층은, 상기 성분 (b1) 내지 성분 (b3)에 더하여, 유동화제 (b4)를 더 포함할 수 있다.
유동화제의 예로는 경질 무수 규산 및 함수 이산화규소를 들 수 있다. 이들 중 1종을 단독으로 사용해도 되고 또는 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
첨가제층 중의 성분 (b4)의 함유량은, 첨가제층의 총 질량에 대하여, 바람직하게는 0 내지 15 질량%, 보다 바람직하게는 0 내지 10 질량%, 더욱 바람직하게는 0 내지 7.5 질량%, 특히 바람직하게는 0 내지 5 질량%이다.
(첨가제층 중의 추가의 제약 첨가제)
또한, 첨가제층은 성분 (b1) 내지 성분 (b4) 이외의 제약 첨가제를 포함할 수 있다.
성분 (b1) 내지 성분 (b4) 이외의 제약 첨가제의 예로는, 라우릴 황산나트륨, 수크로오스 지방산 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜과 같은 계면활성제를 들 수 있다. 이들 중 1종을 단독으로 사용해도 되고 또는 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 또한, 필요에 따라서 용해 보조제, 완충제, 보존제, 향료, 색소, 고감도 감미료, 교정제 등을 사용할 수 있다.
첨가제층 중의 성분 (b1) 내지 성분 (b4) 이외의 제약 첨가제의 총 함유량은, 첨가제층의 총 질량에 대하여, 일반적으로 0 내지 30 질량%, 바람직하게는 0 내지 10 질량%, 보다 바람직하게는 0 내지 1 질량%, 더욱 바람직하게는 0 내지 0.01 질량%, 특히 바람직하게는 0 질량%이다.
조립물과 첨가제층의 총 함유량은, 고형 제제 (α)의 총 질량에 대하여, 바람직하게는 80 내지 100 질량%, 보다 바람직하게는 90 내지 100 질량%, 더욱 바람직하게는 95 내지 100 질량%, 특히 바람직하게는 99.9 내지 100 질량%이다. 본 발명의 고형 제제는 인산이수소나트륨과 같은 인산염 및 스멕타이트와 같은 점토 광물을 포함하지 않는 것이 바람직하다.
고형 제제 (α) 중의, 조립물 (A)에 대한 첨가제층 (B)의 질량비 (B)/(A)가,고형 제제의 붕괴성, 이부프로펜의 용출성, 고형 제제의 색조, 성형성 등의 관점으로부터, 바람직하게는 0.001 내지 1.5, 보다 바람직하게는 0.005 내지 1, 더욱 바람직하게는 0.0075 내지 0.5, 더욱 더 바람직하게는 0.01 내지 0.5, 특히 바람직하게는 0.1 내지 0.3이다.
고형 제제 (α)로서 첨가제층을 최외층으로 하는 것이 바람직하다. 또한 이 경우, 본 발명의 고형 제제는 색조가 양호하고, 이부프로펜의 용출성과 양호한 색조를 양립할 수 있다.
본 발명의 고형 제제는 바람직하게는 경구 투여용이다.
본 발명의 고형 제제의 복용량은, 이부프로펜의 유리 염기 중 성분 (a1)의 복용량으로서, 바람직하게는 1일 100 내지 2,400 mg, 보다 바람직하게는 1일 120 내지 1,200 mg, 특히 바람직하게는 1일 390 내지 1,200 mg이다. 또한, 상기 복용량은 이부프로펜의 유리 염기 중 성분 (a1)의 복용량으로서, 바람직하게는 1회 용량당 60 내지 800 mg, 보다 바람직하게는 1회 용량당 60 내지 400 mg, 더욱 바람직하게는 1회 용량당 70 내지 400 mg, 특히 바람직하게는 1회 용량당 130 내지 400 mg이다.
본 발명의 고형 제제는 이부프로펜의 용출성이 우수하고, 또한 색조도 양호하다.
따라서, 본 발명의 고형 제제는 이부프로펜의 소염 진통 효과를 충분히 나타낼 수 있으며, 예를 들어 해열진통제, 일반 감기약 또는 정신과 약물로서 매우 유용하다.
(정제의 제조 방법)
본 발명의 고형 제제는 통상의 방법을 적절히 조합하여 제조할 수 있다. 제형이 정제인 경우, 성분 (a1), (a2), (a3) 및 (a4)을 함유하는 조립물과 첨가제를 혼합하고, 얻어진 혼합물을 타정하는 타정 공정을 포함하는 방법으로써 고형 제제를 제조할 수 있다.
상기의 조립물은, 예를 들어, 일본 약전 제17판의 조제 총칙에 기재된 공지된 조립 방법에 따라, 성분 (a1) 내지 성분 (a4) 및 필요에 따라 기타 성분(예컨대, 성분 (a5) 및 성분 (a6))를 함유하는 조성물(이하, 조성물 X라고도 지칭함)을 조립하는 조립 공정에 의해서 얻을 수 있다. 또한, 성분 (a1) 내지 성분 (a4)를 조성물 X로 배합하는 순서는 중요하지 않다.
조성물 X는, 예를 들면, 성분 (a1) 내지 성분 (a4) 및 필요에 따라 기타 성분을 혼합하는 절차에 의해, 또는 성분 (a1) 내지 성분 (a4) 및 필요에 따라 기타 성분을 혼합하고, 얻어진 혼합물을 물 또는 함수 알코올 등의 용매와 반죽(kneading)하는 절차에 의해 제조될 수 있다. 함수 알코올의 예로는 에탄올 및/또는 이소프로판올 및 물의 혼합 용액을 들 수 있다. 혼합 및 반죽은 각각 바람직하게는 20 내지 1,200 rpm에서 0.5 내지 10분 동안 수행된다.
조립 공정에서의 조립은 습식 조립 방법 또는 건식 조립 방법에 의해 수행될 수 있다. 구체적으로는, 상기 방법의 예로는 압출 조립, 롤링 조립, 교반 조립, 유동층 조립, 분무 건조 조립, 및 파쇄 조립 등을 들 수 있다. 이들 예 중에서도, 압출 조립 및 교반 조립이 바람직하다.
첨가제는 바람직하게는 고체 형태이고, 보다 바람직하게는 분말 형태이다. 첨가제는 제약 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 제약 첨가제의 예로는 상기 첨가제층에 포함될 수 있는 것과 동일하며, 제약 첨가제는 바람직하게는 성분 (b1)를 적어도 포함하는 첨가제, 보다 바람직하게는 성분 (b1) 내지 성분 (b3)를 적어도 포함하는 첨가제이다.
타정 공정에서의 타정은 예를 들어 회전식 타정기 또는 단발(single-shot) 타정기를 사용하여 통상의 방법에 따라 수행될 수 있다. 타정 압력은 일반적으로 3 내지 15 kN이다. 첨가제를 추가하기 전에, 조립물은 필요에 따라 건조 및/또는 정립될 수 있다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다. 하기의 실시예는 본 발명의 실시 형태를 설명하기 위해 포함된다. 하기 실시예에 개시된 기술은 본 발명의 실시에서 잘 기능하는 것으로 발명자들에 의해 발견된 기술을 나타내며, 이에 따라 그 실시를 위한 바람직한 방법을 구성하는 것으로 간주될 수 있음을 당업자는 이해해야 한다. 그러나, 당업자는 본 개시 내용에 비추어 개시된 특정 실시 형태에서 다수의 변경이 이루어질 수 있고, 여전히 개시 내용의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 유사하거나 유사한 결과를 얻을 수 있음을 인식해야 한다.
실시예 1 내지 실시예 7은 본 발명의 실시 형태를 예시하였고, 비교예 1 내지 비교예 6은 나정이다.
(제조 방법)
표 1에 나타낸 각 과립 배합에 따라 각 성분을 칭량하였고, 고속 교반 조립기(VG-10 모델, Powrex Corporation제)에 넣고 3분 동안 혼합하였다. 이어서, 얻어진 과립 배합 성분의 혼합 분말에 적당량의 정제수를 첨가한 후, 고속 교반 조립기(VG-10 모델, Powrex Corporation제)로 3분 동안 반죽하였다. 그 반죽 생성물을 압출 조립기(Twin Dome Gran TDG-80A, Dalton Co., Ltd.제)로 압출 조립하여 습식 과립 A를 얻었다. 이어서, 과립 A를 유동층 건조기(FLO-2, Freund Corporation제)로 건조시켜 건조 과립 B를 얻었다. 또한, 정립기(Comil QC-U10, Powrex Corporation제)로 정립을 실시하여, 정립된 과립 C를 얻었다.
얻어진 과립 C에, 표 1에 기재된 혼합 시의 첨가제와 혼합한 후, 회전식 타정기(VIRG 0512 모델, Kikusui Seisakusyo Ltd.제)를 사용하여 4.5kN의 타정 압력으로 타정하여, 실시예 1 내지 7 및 비교예 1 내지 6의 나정(4정(1일 용량)당 질량: 1,000mg)을 얻었다.
(측정 방법 및 평가 방법)
(1) 이부프로펜 용출성
매킬베인 완충액(McIlvaine buffer)을 정제수로 희석하여, pH 4.0의 액체 900mL를 얻고, 이 액체에 실시예 1의 나정 1정을 첨가한 후, 37℃, 50 rpm으로 패들 회전시켰다. 패들 회전을 시작한 지 15분 후, 실시예 1의 나정으로부터 이부프로펜 용출율을 측정하였다.
이부프로펜의 용출량은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 측정하였으며, 용출량으로부터 이부프로펜 용출율을 하기 식(α)에 의해 계산하였다:
(HPLC 측정 조건)
컬럼: 액체 크로마토그래피용 3㎛ 옥타데실 실릴화 실리카겔이 충전된, 내경 3.0 mm 및 길이 5cm의 스테인리스 스틸 튜브
검출기: 자외선 흡광 광도계(측정 파장: 210 nm)
이동상: 희석 인산(1→1,000)/아세토니트릴 혼합 용액
실시예 2 내지 7 및 비교예 1 내지 6의 나정으로부터 이부프로펜의 용출율을 유사하게 측정하였다.
그 결과를 표 1에 나타내었다. 표 1에 나타낸 바와 같이, 15분 후의 용출율이 클수록, 이부프로펜의 용출성이 양호하다는 것을 의미한다.
(2) 색조
제조 직후의 각 과립(정립된 과립 C) 및 나정에 대하여 표면의 색조를 육안으로 확인하였고, 이하의 기준으로 평가하였다. 결과는 표 1에 나타내었다.
과립의 색조에 대한 평가 기준:
-: 백색으로부터 회백색으로 변색 없음;
+: 백색으로부터 회백색으로 약간의 변색이 있음;
++: 백색으로부터 회백색으로 변색 있음.
정제의 색조에 대한 평가 기준:
-: 흑점 없음;
+: 흑점이 약간 있음;
++: 다수의 흑점.
표 1 중의 기호는 각각 이하를 나타낸다.
*1: 이부프로펜 25, BASF SE제;
*2: 중질 타입, Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.제
*3: Kolliphor SLS Fine, BASF SE제;
*4: L-HPC (LH31), Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.제;
*5: 콜리돈 CL-F (크로스포비돈 타입 A), BASF SE제;
*6: Primojel, DFE Pharma GmbH & Co KG제;
*7: NS-300, Gotoku Chemical Co., Ltd.제;
*8: Pharmatose 200M, DFE Pharma GmbH & Co KG제;
*9: VIVAPUR 105, JRS Pharma Company제;
*10: MICRO ACE P-3, NIPPON TALC Co., Ltd.제; 및
*11: 스테아린산마그네슘(식물성), Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.제
(제조예 1 및 제조예 2: 과립제)
표 2에 나타낸 과립 배합에 따라 각 성분을 칭량하였고, 고속 교반 조립기(VG-25 모델, Powrex Corporation제)에 넣고 3분 동안 혼합하였다. 이어서, 정제수를 여기에 첨가하였고, 고속 교반 조립기(VG-25 모델, Powrex Corporation제)로 3분 동안 반죽하였다. 그 반죽 생성물을 압출 조립기(TDG-80A 모델, Dalton Co., Ltd.제)로 압출 조립하였다. 또한, 얻어진 압출된 과립을 유동층 건조기(FLO-5 모델, Freund Corporation제)에 넣고 건조시킨 후, 과립기(Comil QC-U10)에서 정립을 실시하여 제조예 1 및 제조예 2의 과립을 얻었다.
(제조예 3: 경질 캡슐제)
제조예 1에서 얻은 과립제(910g)에 스테아린산마그네슘(2.8g)을 첨가한 후, V형 혼합기(TCV-5 모델, Tokuju Corporation제)로 혼합하여 혼합 분말(912.8g)을 얻었다. 혼합 분말을 젤라틴 캡슐에 충전하여 제조예 3의 경질 캡슐제(이부프로펜 함량 100mg에 상당하는 캡슐 내용물 질량: 326mg)를 얻었다.
(제조예 4: 필름-코팅정)
제조예 1에서 얻은 과립(1,560g)에 결정 셀룰로오스(297.6g), 크로스포비돈(38.4g), 경질 무수 규산(9.6g), 및 스테아린산마그네슘(14.4g)을 각각 첨가한 후, V형 혼합기(TCV-10 모델, Tokuju Corporation제)에서 혼합하여, 타정 분말(1,920g)을 얻었다. 이어서, 회전식 타정기(VIRG 0512 모델, Kikusui Seisakusyo Ltd.제)로 타정을 실시하여, 직경 9.5mm, 정제 질량 400mg(이부프로펜 함량: 100mg)의 나정을 제조하였다.
이어서, 하이프로멜로오스(120g)와 마크로골 6000(20g)을 정제수에 용해시킨 후, 그 안에 탈크(10g)와 산화티탄(10g)을 분산시켜, 고형분 농도 8%를 갖는 필름 코팅 용액(2,000g)을 제조하였다. 이어서, 나정(500g)을 코터(HC-LABO 모델, Freund Corporation제)에 넣었고, 제조된 필름 코팅 용액을 분무하고 코팅을 실시하여, 제조예 4의 필름-코팅정(정제 질량: 412 mg, 백색)을 얻었다.
(제조예 5: 구강 내 붕괴정)
제조예 2에서 얻은 과립(2,064g)에, 결정 셀룰로오스(425.6g), 옥수수전분(400g), 아세설팜 칼륨(28.8g), 아스파탐(28.8g), 경질 무수 규산(14.4g) 및 스테아린산 마그네슘(14.4g)을 첨가하였고, V형 혼합기(TCV-10 모델, Tokuju Corporation제)로 혼합하여, 타정용 분말(2,976g)을 얻었다. 이어서, 회전식 타정기(VIRG 0512 모델, Kikusui Seisakusyo Ltd.제)로 타정을 실시하여, 직경 12mm, 정제 질량 620mg(이부프로펜 함량: 150mg)의 구강 내 붕괴정을 얻었다.
(예시적인 실시 형태)
본 명세서에 개시된 기술의 예시적인 실시 형태가 제공된다. 이들 실시 형태는 단지 예시일 뿐이며, 본 발명의 범위 또는 첨부된 청구범위의 범위를 제한하지 않는다.
실시 형태 1.
이하의 성분 (a1), (a2), (a3), 및 (a4)를 함유하는 조립물을 포함하는, 고형 제제: (a1) 이부프로펜 또는 그의 염 또는 그의 용매화물; (a2) 산화마그네슘; (a3) 라우릴 황산나트륨; 및 (a4) 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카복시메틸 녹말 나트륨, 카멜로오스, 카멜로오스 칼슘, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스 나트륨, 및 이들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 붕괴제.
실시 형태 2.
실시 형태 1에 있어서, 제형이, 과립제, 세립제, 산제, 정제, 환제, 캡슐제 또는 건조 시럽제인, 고형 제제.
실시 형태 3.
첨가제층 및 상기 첨가제층 중에 분산된 조립물을 포함하는 고형 제제로서, 상기 조립물이 이하의 성분 (a1), (a2), (a3), 및 (a4)를 함유하는, 고형 제제: (a1) 이부프로펜 또는 그의 염 또는 그의 용매화물; (a2) 산화마그네슘; (a3) 라우릴 황산나트륨; 및 (a4) 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카복시메틸 녹말 나트륨, 카멜로오스, 카멜로오스 칼슘, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스 나트륨, 및 이들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 붕괴제.
실시 형태 4.
실시 형태 3에 있어서, 조립물 (A)에 대한 첨가제층 (B)의 질량비 (B)/(A)가, 0.001 내지 1.5인, 고형 제제.
실시 형태 5.
실시 형태 3 또는 실시 형태 4에 있어서, 고형 제제가 정제인, 고형 제제.
실시 형태 6.
실시 형태 1 내지 실시 형태 5 중 어느 하나에 있어서, 성분 (a4)가 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카복시메틸 녹말 나트륨, 카멜로오스, 크로스포비돈, 및 이들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 붕괴제인, 고형 제제.
실시 형태 7.
실시 형태 1 내지 실시 형태 6 중 어느 하나에 있어서, 조립물 중의 성분 (a1)에 대한 성분 (a3)의 질량비 (a3)/(a1)가, 0.0001 내지 0.5인, 고형 제제.
실시 형태 8.
실시 형태 1 내지 실시 형태 7 중 어느 하나에 있어서, 조립물이, 조립물의 총 질량에 대하여, 5 내지 70 질량%의 (a1), 5 내지 30 질량%의 (a2), 0.005 내지 12.5 질량%의 (a3), 및 3 내지 55 질량%의 (a4)를 포함하는, 고형 제제.
실시 형태 9.
실시 형태 1 내지 실시 형태 7 중 어느 하나에 있어서, 조립물이, 조립물의 총 질량에 대하여, 30 내지 45 질량%의 (a1), 15 내지 25 질량%의 (a2), 0.3 내지 3 질량%의 (a3), 20 내지 40 질량%의 (a4)를 포함하는, 고형 제제.
실시 형태 10.
실시 형태 1 내지 실시 형태 9 중 어느 하나에 있어서, (a) 조립물 중의 (a1)에 대한 (a2)의 질량비 (a2)/(a1)가, 0.3 내지 0.7인 것; (b) 조립물 중의 질량비 (a3)/(a1)가, 0.01 이상인 것; 그리고 (c) 조립물 중의 (a1)에 대한 (a4)의 질량비 (a4)/(a1)가, 0.3 내지 1.2인 것인, 고형 제제.
실시 형태 11.
이하의 성분 (a1), (a2), (a3), 및 (a4)를 함유하는 조립물과 첨가제를 혼합하고, 얻어진 혼합물을 타정하는 타정 공정을 포함하는, 정제의 제조 방법: (a1) 이부프로펜 또는 그의 염 또는 그의 용매화물; (a2) 산화마그네슘; (a3) 라우릴 황산나트륨; 및 (a4) 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카복시메틸 녹말 나트륨, 카멜로오스, 카멜로오스 칼슘, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스 나트륨, 및 이들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 붕괴제.
실시 형태 12.
실시 형태 11에 있어서, 성분 (a4)가 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카복시메틸 녹말 나트륨, 카멜로오스, 크로스포비돈, 및 이들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 붕괴제인, 제조 방법.
실시 형태 13.
실시 형태 11 또는 실시 형태 12에 있어서, 조립물이, 조립물의 총 질량에 대하여, 5 내지 70 질량%의 (a1), 5 내지 30 질량%의 (a2), 0.005 내지 12.5 질량%의 (a3), 및 3 내지 55 질량%의 (a4)를 포함하는, 제조 방법.
실시 형태 14.
실시 형태 11 또는 실시 형태 12에 있어서, 조립물이, 조립물의 총 질량에 대하여, 30 내지 45 질량%의 (a1), 15 내지 25 질량%의 (a2), 0.3 내지 3 질량%의 (a3), 20 내지 40 질량%의 (a4)를 포함하는, 제조 방법.
본 발명은 다양한 특정 재료, 절차 및 실시예를 참조하여 본 명세서에서 설명되고 예시되었지만, 본 발명은 그 목적을 위해 선택된 재료 및 절차의 특정 조합에 제한되지 않는다는 것이 이해된다. 이러한 세부 사항의 다양한 변형이 당업자에 의해 인식되는 바와 같이 암시될 수 있다. 본 명세서 및 실시예는 단지 예시로서 간주되며, 본 발명의 진정한 범위 및 사상은 하기 청구범위에 의해 나타내어지는 것으로 의도된다. 본 출원에서 언급된 모든 참고 문헌, 등록 특허 및 특허 출원들은 그 전체가 참조로서 본 명세서에 포함된다.

Claims (14)

  1. 이하의 성분 (a1), (a2), (a3), 및 (a4)를 함유하는 조립물(granulated product)을 포함하는, 고형 제제:
    (a1) 이부프로펜 또는 그의 염 또는 그의 용매화물;
    (a2) 산화마그네슘;
    (a3) 라우릴 황산나트륨; 및
    (a4) 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카복시메틸 녹말 나트륨, 카멜로오스, 카멜로오스 칼슘, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스 나트륨, 및 이들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 붕괴제.
  2. 청구항 1에 있어서,
    제형이, 과립제, 세립제, 산제(powder), 정제, 환제, 캡슐제 또는 건조 시럽제(dry syrup)인, 고형 제제.
  3. 첨가제층 및 상기 첨가제층 중에 분산된 조립물을 포함하는 고형 제제로서, 상기 조립물이 이하의 성분 (a1), (a2), (a3), 및 (a4)를 함유하는, 고형 제제:
    (a1) 이부프로펜 또는 그의 염 또는 그의 용매화물;
    (a2) 산화마그네슘;
    (a3) 라우릴 황산나트륨; 및
    (a4) 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카복시메틸 녹말 나트륨, 카멜로오스, 카멜로오스 칼슘, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스 나트륨, 및 이들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 붕괴제.
  4. 청구항 3에 있어서,
    조립물 (A)에 대한 첨가제층 (B)의 질량비 (B)/(A)가, 0.001 내지 1.5인, 고형 제제.
  5. 청구항 3 또는 청구항 4에 있어서,
    고형 제제가 정제인, 고형 제제.
  6. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
    성분 (a4)가 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카복시메틸 녹말 나트륨, 카멜로오스, 크로스포비돈, 및 이들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 붕괴제인, 고형 제제.
  7. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,
    조립물 중의 성분 (a1)에 대한 성분 (a3)의 질량비 (a3)/(a1)가, 0.0001 내지 0.5인, 고형 제제.
  8. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
    조립물이, 조립물의 총 질량에 대하여, 5 내지 70 질량%의 (a1), 5 내지 30 질량%의 (a2), 0.005 내지 12.5 질량%의 (a3), 및 3 내지 55 질량%의 (a4)를 포함하는, 고형 제제.
  9. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
    조립물이, 조립물의 총 질량에 대하여, 30 내지 45 질량%의 (a1), 15 내지 25 질량%의 (a2), 0.3 내지 3 질량%의 (a3), 20 내지 40 질량%의 (a4)를 포함하는, 고형 제제.
  10. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 조립물 중의 (a1)에 대한 (a2)의 질량비 (a2)/(a1)가, 0.3 내지 0.7인 것;
    (b) 조립물 중의 질량비 (a3)/(a1)가, 0.01 이상인 것; 그리고
    (c) 조립물 중의 (a1)에 대한 (a4)의 질량비 (a4)/(a1)가, 0.3 내지 1.2인 것인, 고형 제제.
  11. 이하의 성분 (a1), (a2), (a3), 및 (a4)를 함유하는 조립물과 첨가제를 혼합하고, 얻어진 혼합물을 타정(tableting)하는 타정 공정을 포함하는, 정제의 제조 방법:
    (a1) 이부프로펜 또는 그의 염 또는 그의 용매화물;
    (a2) 산화마그네슘;
    (a3) 라우릴 황산나트륨; 및
    (a4) 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카복시메틸 녹말 나트륨, 카멜로오스, 카멜로오스 칼슘, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스 나트륨, 및 이들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 붕괴제.
  12. 청구항 11에 있어서,
    성분 (a4)가 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카복시메틸 녹말 나트륨, 카멜로오스, 크로스포비돈, 및 이들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 붕괴제인, 제조 방법.
  13. 청구항 11 또는 청구항 12에 있어서,
    조립물이, 조립물의 총 질량에 대하여, 5 내지 70 질량%의 (a1), 5 내지 30 질량%의 (a2), 0.005 내지 12.5 질량%의 (a3), 및 3 내지 55 질량%의 (a4)를 포함하는, 제조 방법.
  14. 청구항 11 또는 청구항 12에 있어서,
    조립물이, 조립물의 총 질량에 대하여, 30 내지 45 질량%의 (a1), 15 내지 25 질량%의 (a2), 0.3 내지 3 질량%의 (a3), 20 내지 40 질량%의 (a4)를 포함하는, 제조 방법.
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