CN106727499A - 聚乙二醇青蒿琥酯在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

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杨兆祥
刘国光
宋立明
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Abstract

本发明提供了式(I)所示的聚乙二醇青蒿琥酯在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明通过体外肿瘤细胞毒性试验和动物移植瘤试验发现：式(I)所示的聚乙二醇青蒿琥酯可以较好的抑制人体多种癌细胞的增殖，且对正常细胞的增殖不会造成影响，因此，作为制备抗肿瘤药物应用具有较好的前景。

Description

聚乙二醇青蒿琥酯在制备抗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明涉及青蒿琥酯衍生物技术领域，尤其涉及一种聚乙二醇青蒿琥酯在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
恶性肿瘤是常见的且严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一，2000年全球新发癌症病例约为1000万，死亡620万，现患病例2240万。20世纪后期近30年以来癌症病发率一直呈上升趋势，按目前趋势世界卫生组织(WHO)预测，至2020年随着全球人口达80亿，将有2000万新发癌症病例，其中死亡人数将达到1200万，癌症将成为新世纪人类的第一杀手。统计表明，我国常见影响人类生命健康的恶性肿瘤有：肺癌、胃癌、食管癌、肠癌、肝癌、宫颈癌、乳腺癌、白血病、恶性淋巴瘤、鼻咽癌等十大肿瘤。化疗、放疗、手术治疗是当今治疗肿瘤的主要手段，但毒副作用较大。能否找到既能杀伤肿瘤细胞，毒副作用又比较小的药物及治疗方法在肿瘤治疗中显得尤其重要。
青蒿素(Artemisinin)是我国研究人员从菊科植物黄花蒿叶中提取分离得到的一种含有过氧桥结构的倍半萜内酯类化合物。此后陆续开发出青蒿琥酯(Artesunate)、双氢青蒿素(Dihydroartemisinin)、蒿甲醚(Artemether)等多种青蒿素衍生物。这类药物具有显著的抗疟疾、抗血吸虫、抗弓形虫等药理作用。
近年研究表明青蒿素类化合物可以抑制多种实体瘤生长，对多种肿瘤细胞有明显的细胞毒性，且对正常组织细胞的毒性很低；在体外对包括白血病、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、胃癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、肺癌等在内的多种肿瘤细胞都具有一定的抑制或杀伤作用。但是，青蒿素类化合物，如青蒿琥酯对肿瘤的抑制作用并不如人意。
发明内容
本发明的目的在于提供一种聚乙二醇青蒿琥酯在制备抗肿瘤药物中的应用，所述聚乙二醇青蒿琥酯可以较好的抑制人体多种癌细胞的增殖，且对正常细胞的增殖不会造成影响。
本发明提供了式(I)所示的聚乙二醇青蒿琥酯在制备抗肿瘤药物中的应用：
式(I)中，POLY为聚乙二醇残基，数均分子量为200～100000Da；
X选自-NH-、-O-或甲氧基；
Y选自含有双氨基和单羧基的氨基酸残基，所述氨基酸的羧基与X成酰胺键或酯键，向远端引出多氨基基团与青蒿琥酯的羧基成酰胺；
m和n独立地选自0、1或2；
r和s代表与Y通过酰胺键相连的青蒿琥酯的数量；并且：
当m和n均不为0时，r和s分别为n和m的2倍数，并且青蒿琥酯通过羧基与Y引出的多氨基成酰胺；
当m为0且n不为0或者m不为0且n为0时，r和s分别为n和m的2倍数，并且青蒿琥酯通过羧基与Y引出的多氨基成酰胺，m为0或n为0的一端的X为甲氧基；或
当m和n同时为0时，r和s均为1，青蒿琥酯通过羧基与X成酯或酰胺。
在一个实施例中，所述聚乙二醇青蒿琥酯具有式(I-a)、(I-b)或(I-c)结构：
式(I-a)中，X为-NH-；
式(I-c)中，X为-NH-；
式(I-a)、(I-b)或(I-c)中，POLY的数均分子量为10000～30000Da。在一个实施例中，所述聚乙二醇青蒿琥酯具有式1、2、3或4结构：
式1、2、3或4结构中，PEG20k代表数均分子量20000的PEG。
在一个实施例中，所述肿瘤选自肝癌、结肠癌、肺腺癌、前列腺癌、胃癌、喉癌、宫颈癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、慢性粒细胞白血病或早幼粒细胞白血病。
聚乙二醇青蒿琥酯为青蒿琥酯的聚乙二醇衍生物，是将青蒿琥酯和含有游离氨基的多价聚乙二醇修饰剂置于惰性溶剂中，在偶联剂和有机碱催化作用下，青蒿琥酯的羧基和多价聚乙二醇修饰剂的氨基或羟基进行偶联反应而得到。本发明对所述据聚乙二醇青蒿琥酯的来源没有特殊限制，可以按照中国专利CN103450468B公开的方法制备。
与其他青蒿素类衍生物相比，式(I)所示的聚乙二醇青蒿琥酯聚乙二醇青蒿琥酯具有更好的水溶性和更长的半衰期。发明人研究发现，其对肝癌、结肠癌、肺腺癌、前列腺癌、胃癌、喉癌、宫颈癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、慢性粒细胞白血病、早幼粒细胞白血病等都具有一定的抑制增殖、诱导凋亡作用；对小鼠移植性肉瘤、肝癌等肿瘤细胞也具有显著的抑制作用。
本发明首先通过MTT法测试式(I)所示的聚乙二醇青蒿琥酯对11株体外培养的人体肿瘤细胞及1株人体正常细胞的细胞毒作用，发现聚乙二醇青蒿琥酯对人肝癌细胞株(HepG-2)、人结肠癌细胞株(HT-29)、人肺腺癌细胞株(SPC-A-1)、人前列腺癌细胞株(PC-3)、人胃癌细胞株(MKN-28)、人喉癌细胞株(Hep2)、人宫颈癌细胞株(Hela)、人非小细胞肺癌细胞株(A549)、人乳腺癌细胞株(MCF-7)、人慢性粒细胞白血病细胞株(K562)、人早幼粒细胞白血病细胞株(HL-60)的增殖有较好的抑制效果，而且对人体正常细胞人胚肝细胞L-02的毒性较低。
本发明将式(I)所示的聚乙二醇青蒿琥酯经腹腔注射给药10天，与阴性对照组相比，明显抑制小鼠移植性肉瘤S180生长、H22小鼠肝癌肿瘤细胞的生长，量效关系明显。
式(I)所示的聚乙二醇青蒿琥酯可被制成药学上可接受的剂型。
本发明通过体外肿瘤细胞毒性试验和动物移植瘤试验发现：式(I)所示的聚乙二醇青蒿琥酯可以较好的抑制人体多种癌细胞的增殖，且对正常细胞的增殖不会造成影响，因此，作为制备抗肿瘤药物应用具有较好的前景。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的聚乙二醇青蒿琥酯在制备抗肿瘤药物中的应用进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1聚乙二醇青蒿琥酯对不同肿瘤细胞株的增殖抑制作用
1.试验材料
聚乙二醇青蒿琥酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ，昆药集团药物研究院根据中国专利CN103450468B实施例1、实施例3、实施例2和实施4公开的方法自制；青蒿琥酯，重庆华方武陵山制药有限公司；注射用盐酸多柔比星(ADR)，浙江海正药业股份有限公司；人肝癌细胞株(HepG-2)、人结肠癌细胞株(HT-29)、人肺腺癌细胞株(SPC-A-1)、人前列腺癌细胞株(PC-3)、人胃癌细胞株(MKN-28)、人喉癌细胞株(Hep2)、人宫颈癌细胞株(Hela)、人非小细胞肺癌细胞株(A549)、人乳腺癌细胞株(MCF-7)、人慢性粒细胞白血病细胞株(K562)、人早幼粒细胞白血病细胞株(HL-60)，均购自中国科学院上海生命科学研究院细胞库。XB-K-25细胞计数板，江苏省海门县玻璃仪器制造厂；ZSBB-724恒温水浴锅，上海医用恒温设备厂；synergy 2多功能酶标仪，BioTek公司；HERA cell 150 C02培养箱，Thermo；RJ-TDL-508细胞离心机，无锡瑞江离心机厂；96孔板，Corning康宁。
2.试验方法
2.1受试样品的配制
分别取聚乙二醇青蒿琥酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ用生理盐水溶解配置成100mM的母液，青蒿琥酯采用二甲基亚砜(DMSO)溶解配置成100mM的母液，使用时分别加入一定量的RPMI 1640完全培养液分别配制成5、10、50、250、500μM5个受试浓度，各低浓度溶液按比例由高浓度稀释配制而成。
2.2阳性对照的配制
注射用盐酸多柔比星(ADR)用生理盐水溶解配置成1mg/ml的母液。取ADR母液加入一定量的RPMI 1640完全培养液配制成0.125、0.25、0.5、1μM4个受试浓度，各低浓度溶液按比例由高浓度稀释配制而成。
2.3细胞培养
所有细胞的培养条件如下：在二氧化碳细胞培养箱中(37℃、饱和湿度、CO2含量5％)，生长于含10％胎牛血清和100U/mL抗生素的RPMI-1640培养液中。每3到4天细胞传代一次。
2.4检测方法(MTT法)
取对数生长期的人肝癌细胞株(HepG-2)、人结肠癌细胞株(HT-29)、人肺腺癌细胞株(SPC-A-1)、人前列腺癌细胞株(PC-3)、人胃癌细胞株(MKN-28)、人喉癌细胞株(Hep2)、人宫颈癌细胞株(Hela)、人非小细胞肺癌细胞株(A549)、人乳腺癌细胞株(MCF-7)、人慢性粒细胞白血病细胞株(K562)和人早幼粒细胞白血病细胞株(HL-60)，用完全培养基调整细胞浓度为5×104个/mL的单细胞悬液，接种于96孔板，每孔100μL。于二氧化碳培养箱中贴壁细胞培养24小时，弃去原有培养液，按每3个孔为一个检测浓度加入含有待测试药物的培养液100μL，继续培养72小时，每孔加5mg/mL的MTT溶液20μL，置培养箱内4h后。实验中另设培养液空白对照及未加药处理的细胞对照。室温低速震荡后在酶标仪测定各孔在570nm波长处的吸光度(OD)值。计算各孔(OD)值的平均数，并计算药物对肿瘤细胞的半数抑制浓度(IC50)。
2.5结果计算和统计学分析
按下列公式计算细胞增殖抑制率：
细胞存活率(％)＝(实验孔OD-培养空白组OD)/(细胞对照组OD-培养液空白组OD)×100％
药物对细胞生长的半数抑制浓度IC50即细胞存活率为50％时的药物浓度。
采用Microsoft Excel 2007计算抑制率，采用LOGIT法，计算半数抑制浓度IC50，以此作为抑制能力的判断指标。
3.结果与结论
聚乙二醇青蒿琥酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和青蒿琥酯对上述肿瘤细胞的半数抑制浓度(IC50)结果见表1。
表1聚乙二醇青蒿琥酯和青蒿琥酯对不同肿瘤细胞株的半数抑制浓度(IC50)
由表1的结果可见，聚乙二醇青蒿琥酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和青蒿琥酯作用72h后，对人肝癌细胞株(HepG-2)、人结肠癌细胞株(HT-29)、人肺腺癌细胞株(SPC-A-1)、人前列腺癌细胞株(PC-3)、人胃癌细胞株(MKN-28)、人喉癌细胞株(Hep2)、人宫颈癌细胞株(Hela)、人非小细胞肺癌细胞株(A549)、人乳腺癌细胞株(MCF-7)、人慢性粒细胞白血病细胞株(K562)、人早幼粒细胞白血病细胞株(HL-60)都有明显的抑制增殖作用，但聚乙二醇青蒿琥酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的抑制增殖作用比青蒿琥酯的抑制增殖作用强，其差异具有显著性。
实施例2聚乙二醇青蒿琥酯对正常细胞人胚肝细胞(L-02)的体外毒性试验
1.试验材料
聚乙二醇青蒿琥酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ，昆药集团药物研究院根据中国专利CN103450468B实施例1、实施例3、实施例2和实施4公开的方法自制；青蒿琥酯，重庆华方武陵山制药有限公司；人胚肝细胞L-02，中国科学院上海生命科学研究院细胞库；XB-K-25细胞计数板，江苏省海门县玻璃仪器制造厂；ZSBB-724恒温水浴锅，上海医用恒温设备厂；synergy 2多功能酶标仪，BioTek公司；HERA cell 150 C02培养箱，Thermo；RJ-TDL-508细胞离心机，无锡瑞江离心机厂；96孔板，Corning康宁。
2.试验方法
2.1受试样品的配制
分别取聚乙二醇青蒿琥酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ用生理盐水溶解配置成100mM的母液，青蒿琥酯采用二甲基亚砜(DMSO)溶解配置成100mM的母液，使用时分别加入一定量的RPMI 1640完全培养液分别配制成10、20、40、80、160、320μM6个受试浓度，各低浓度溶液按比例由高浓度稀释配制而成。
2.2细胞培养
人胚肝细胞L-02的培养条件如下：在二氧化碳细胞培养箱中(37℃、饱和湿度、CO2含量5％)，生长于含10％胎牛血清和100U/mL抗生素的RPMI-1640培养液中。每3到4天细胞传代一次。
2.3检测方法(MTT法)
取人胚肝细胞L-02，用完全培养基调整细胞浓度为5×104个/mL的单细胞悬液，接种于96孔板，每孔100μL。于二氧化碳培养箱中贴壁细胞培养24小时，弃去原有培养液，按每3个孔为一个检测浓度加入含有待测试药物的培养液100μL，继续培养48小时，每孔加5mg/mL的MTT溶液20μL，置培养箱内4h后。实验中另设未加药处理的阴性细胞对照。室温低速震荡后在酶标仪测定各孔在570nm波长处的吸光度(OD)值。计算各孔(OD)值的平均数，并计算药物对肿瘤细胞的存活率。
2.4结果计算
按下列公式计算细胞存活率：
细胞存活率(％)＝实验组OD值/阴性对照组OD值×100％
3.结果与结论
正常细胞人胚肝细胞L-02在聚乙二醇青蒿琥酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和青蒿琥酯中的存活率试验结果见表2。
表2L-02细胞在不同聚乙二醇青蒿琥酯和青蒿琥酯浓度中的存活率
表2结果显示，正常细胞人胚肝细胞L-02对聚乙二醇青蒿琥酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和青蒿琥酯远不如肿瘤细胞株对其敏感，其半数抑制浓度(IC50)＞320μM。说明药物体外毒性很低。因此，聚乙二醇青蒿琥酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和青蒿琥酯对肿瘤细胞具有特异性的增殖抑制作用。
实施例3聚乙二醇青蒿琥酯对小鼠移植性肉瘤S180生长的影响
1.实验材料
聚乙二醇青蒿琥酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ，昆药集团药物研究院根据中国专利CN103450468B实施例1、实施例3、实施例2和实施4公开的方法自制；青蒿琥酯，重庆华方武陵山制药有限公司；S180细胞株，购自中国科学院上海生命科学研究院细胞库；昆明小鼠，18～22g，雌性各半，昆药集团实验动物中心提供。
2.实验方法
2.1药物配制：聚乙二醇青蒿琥酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和青蒿琥酯，分别用生理盐水配制成0.5、1.0、1.5mg/ml低、中、高三个浓度，按0.2ml/10g给药，给药剂量分别为10、20、30mg/kg。
2.2取瘤种：无菌操作，将S180细胞株腹腔接种小鼠，于第10天用碘酒、75％乙醇局部消毒，无菌条件下抽取出腹水，用生理盐水按体积比1∶3稀释成瘤细胞悬液。
2.3接种瘤液：给每只小鼠右前肢腋皮下准确接种瘤液0.2ml(细胞数约2×107)。
2.4分组给药：接种24小时后，将小鼠随机分为聚乙二醇青蒿琥酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和青蒿琥酯低、中、高剂量组，阴性对照组，每组8只。聚乙二醇青蒿琥酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ按0.2ml/10g体重腹腔注射给药，阴性对照组腹腔注射生理盐水，1天1次。各组均连续注射10天。至实验结束，各组无小鼠死亡。
2.5称瘤重：末次给药后24小时，颈椎脱臼处死小鼠，称体重，剥取瘤块称重，计算抑瘤率(％)。
抑瘤率＝(平均瘤重对照组－平均瘤重给药组)/平均瘤重对照组×100％
2.6统计学方法：实验数据均以表示，应用SPSS16.0统计软件，用t检验进行统计学处理。
3.实验结果
聚乙二醇青蒿琥酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和青蒿琥酯的抑瘤率试验结果见表3。
表3聚乙二醇青蒿琥酯和青蒿琥酯对小鼠肉瘤S180肿瘤生长的抑制作用
注：与阴性对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。
表3结果表明，与阴性对照组相比，聚乙二醇青蒿琥酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和青蒿琥酯低剂量(10mg/kg)具有明显的抑瘤作用，随剂量增加而作用效果增强，与阴性对照组相比，聚乙二醇青蒿琥酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和青蒿琥酯经腹腔注射给药10天，给药组小鼠肿瘤与阴性对照组相比瘤体减小、瘤重减轻。在同等剂量下，聚乙二醇青蒿琥酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ抑瘤作用明显较青蒿琥酯强。
实施例4聚乙二醇青蒿琥酯对H22小鼠肝癌的体内抑瘤作用
1.实验材料
聚乙二醇青蒿琥酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ，昆药集团药物研究院根据中国专利CN103450468B实施例1、实施例3、实施例2和实施4公开的方法自制；青蒿琥酯，重庆华方武陵山制药有限公司；注射用环磷酰胺(CTX)，江苏恒瑞医药股份有限公司；H22小鼠肝癌细胞株，购自中国科学院上海生命科学研究院细胞库；昆明小鼠，18～22g，雌性各半，昆药集团实验动物中心提供。
2.实验方法
2.1药物配制：聚乙二醇青蒿琥酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和青蒿琥酯，分别用生理盐水配制成1.5、3.0、6.0mg/ml低、中、高三个浓度，按0.2ml/10g给药，给药剂量分别为30、60、120mg/kg；注射用环磷酰胺(CTX)，用生理盐水配制成2mg/ml，按0.1ml/10g给药，给药剂量为20mg/kg。
2.2取瘤种：无菌操作，将H22小鼠肝癌细胞株腹腔接种小鼠，于第10天选择腹水饱满小鼠，用碘酒、75％乙醇局部消毒，无菌条件下抽取出腹水，用生理盐水按体积比1∶3稀释成瘤细胞悬液。
2.3接种瘤液：给每只小鼠右前肢腋皮下准确接种瘤液0.2ml(细胞数约2×107)。
2.4分组给药：接种24小时后，将小鼠随机分为聚乙二醇青蒿琥酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和青蒿琥酯低、中、高剂量组，CTX组和模型对照组，每组8只。聚乙二醇青蒿琥酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和青蒿琥酯分别按0.2ml/10g体重腹腔注射给药，CTX按0.1ml/10g体重腹腔注射给药，模型对照组腹腔注射生理盐水，1天1次。各组均连续注射10天。至实验结束，各组无小鼠死亡。
2.5称瘤重：末次给药后24小时，颈椎脱臼处死小鼠，称体重，剥取瘤块和脾脏，称重，计算抑瘤率(％)。
抑瘤率(％)＝(模型对照组平均瘤重-给药组平均瘤重)/模型对照组平均瘤重×100％。
2.6统计学方法：实验数据均以表示，应用SPSS16.0统计软件，用t检验进行统计学处理。
3.实验结果
CTX组的抑瘤率为62.9％，对H22小鼠肝癌具有非常明显的体内抑制作用(P<0.01)。聚乙二醇青蒿琥酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和青蒿琥酯中高剂量组与模型对照组比较，统计学意义显著(P<0.01)。同等剂量下，聚乙二醇青蒿琥酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ对H22小鼠肝癌的抑制作用较青蒿琥酯强，统计学意义显著(P<0.01)。荷瘤小鼠脾质量随聚乙二醇青蒿琥酯和青蒿琥酯剂量增加而增加，试验结果见表4。
表4聚乙二醇青蒿琥酯和青蒿琥酯对H22荷瘤小鼠体质量及瘤体量的影响
注：与模型对照组比较，*P<0.05，**P<0.01
表4结果表明，聚乙二醇青蒿琥酯和青蒿琥酯低剂量(30mg/kg)具有明显的抑瘤作用，随剂量增加而作用效果增强，给药剂量与抑瘤率呈正相关关系。聚乙二醇青蒿琥酯还能使荷瘤小鼠的脾质量增加，且随剂量增加而增加，可能是反映机体免疫水平的提高。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (4)

1.式(I)所示的聚乙二醇青蒿琥酯在制备抗肿瘤药物中的应用：
式(I)中，POLY为聚乙二醇残基，数均分子量为200～100000Da；
X选自-NH-、-O-或甲氧基；
Y选自含有双氨基和单羧基的氨基酸残基，所述氨基酸的羧基与X成酰胺键或酯键，向远端引出多氨基基团与青蒿琥酯的羧基成酰胺；
m和n独立地选自0、1或2；
r和s代表与Y通过酰胺键相连的青蒿琥酯的数量；并且：
当m和n均不为0时，r和s分别为n和m的2倍数，并且青蒿琥酯通过羧基与Y引出的多氨基成酰胺；
当m为0且n不为0或者m不为0且n为0时，r和s分别为n和m的2倍数，并且青蒿琥酯通过羧基与Y引出的多氨基成酰胺，m为0或n为0的一端的X为甲氧基；或
当m和n同时为0时，r和s均为1，青蒿琥酯通过羧基与X成酯或酰胺。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述聚乙二醇青蒿琥酯具有式(I-a)、(I-b)或(I-c)结构：
式(I-a)中，X为-NH-；
式(I-c)中，X为-NH-；
式(I-a)、(I-b)或(I-c)中，POLY的数均分子量为10000～30000Da。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述聚乙二醇青蒿琥酯具有式1、2、3或4结构：
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肿瘤选自肝癌、结肠癌、肺腺癌、前列腺癌、胃癌、喉癌、宫颈癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、慢性粒细胞白血病或早幼粒细胞白血病。
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CN103450468A (zh) * 2012-05-30 2013-12-18 北京凯正生物工程发展有限责任公司 青蒿琥酯聚乙二醇化衍生物、其药物组合物及其用途
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张燕丽: "青蒿琥酯抗肿瘤作用研究进展", 《中医药信息》 *

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