CN116284746A - 四臂peg青蒿琥酯及其应用 - Google Patents
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Abstract
本文提供了青蒿琥酯的四臂PEG衍生物。本文还涉及该四臂PEG衍生物在治疗疟疾或肿瘤方面的应用。本文提供的四臂PEG青蒿琥酯可有效延长青蒿琥酯在体内的半衰期，有利于增加给药时间间隔。
Description
技术领域
本文涉及青蒿琥酯衍生物，尤其是四臂PEG衍生物。本文还涉及该四臂PEG衍生物在治疗疟疾或肿瘤发明的应用。
背景技术
青蒿琥酯(Artesunate,AS)为具有倍半萜内酯结构青蒿素(Artemisinin,ART)的衍生物，化学名为二氢青蒿素-1,2-α-琥珀酸单酯。青蒿琥酯抗疟活性比青蒿素强，为临床上治疗疟疾的一线药物。除了抗疟疾作用，文献报道青蒿琥酯还具有多种其他生物学活性，例如抗肿瘤、抗炎活性等。青蒿琥酯对酸、碱、热、氧等环境较为敏感，尤其在酸性和碱性环境中化学结构易发生破坏，而且青蒿琥酯在体内的半衰期短(约为30min)，生物利用度低，导致其应用大大受限。因此，如何提高青蒿琥酯的水溶性和稳定性，提高其生物利用度，减少给药次数，提高患者的顺应性是本领域技术人员持续关注的热点之一。
发明内容
一方面，本文提供了下式的四臂PEG青蒿琥酯：
其中n为18-455之间的任意整数。
在一些实施方案中，n为135-225之间的任意整数。
在一些实施方案中，n为135、181或225。
另一方面，本文提供了上述四臂PEG青蒿琥酯在制备治疗疟疾或肿瘤的药物中的用途。
另一方面，本文提供了药物组合物，包括上述四臂PEG青蒿琥酯以及药学上可接受的载体。
另一方面，本文提供了在受试者中治疗疟疾的方法，包括以有效量的上述四臂PEG青蒿琥酯或药物组合物向所述受试者给药。
在一些实施方案中，所述给药每48小时进行一次。
另一方面，本文提供了制备上述四臂PEG青蒿琥酯的方法，包括使用青蒿琥酯和如下化合物：
其中n如上文所定义。
在一些实施方案中，所述方法还包括使用N-Boc-乙二胺。
本文提供的四臂PEG青蒿琥酯可有效延长青蒿琥酯在体内的半衰期，有利于增加给药时间间隔。
附图说明
图1显示了不同药物在大鼠体内的半衰期检测结果。
图2显示了不同药物在小鼠体内抑制原虫感染结果。
具体实施方式
除非另有说明，本文使用的所有技术和科学术语具有本领域普通技术人员所通常理解的含义。
在本文中，提及聚乙二醇(PEG)时，可包括其化学衍生物，例如，聚乙二醇单甲醚(mPEG)。PEG分子(如mPEG)大小基本上没有限制，例如平均分子量可在200至20000Da(例如200、400、600、800、1000、1500、2000、4000、5000、6000、8000、10000、20000Da等)，大概包括4-500个单体分子。换言之，PEG分子中CH2CH2O重复单元的数量n可以为4-500之间的任何整数，例如，5、10、20、50、100、150、200、300、400、500等。分子量或n值超过上述范围也是可行的。
本文中“四臂PEG青蒿琥酯”指具有如下结构的化合物：
(即下文实施例中的化合物6)
其中n为18-455之间的任意整数，或者n使得分子CH2O(CH2CH2O)nOH具有800至20K的分子量。另外，发明人还预期类似的以季戊四醇为核心的通过四个PEG分子连接的青蒿琥酯衍生物也具有类似的生物学活性，因此，在提及四臂PEG青蒿琥酯时也涵盖这样的青蒿琥酯衍生物。进一步地，在将核心基团改变为三元醇(包括同碳三元醇)，如甘油，戊五醇，己六醇，双季戊四醇，三季戊四醇，或甚至通过接头分子(如戊二醇)连接的多元醇(如戊五醇)时，可以相应获得青蒿琥酯的三臂、五臂、六臂、八臂、十二臂、十六臂或更多类似的多臂衍生物，发明人也预期它们具有类似的生物学活性，并由此涵盖在本发明的范围内。
“受试者”指动物，例如哺乳动物，包括(但不限于)人类、啮齿动物、猿猴、哺乳类实验动物和哺乳类宠物等。受试者可为雄性或雌性且可为任何适龄受试者，包括婴儿、幼年、青年、成年和老年受试者。在一些实例中，受试者指需要治疗疾病或病症的个体。在一些实例中，接受治疗的受试者可为患者，其患有与该治疗有关联的病症，或有风险患上该病症。在特定实例中，受试者为人类，诸如人类患者。该术语通常可与“患者”、“检测对象”、“治疗对象”等互换使用。
术语“治疗有效量”指足以在受试者体内引起临床医师所期望的生物学或医学反应的活性化合物的量。本文提供的四臂PEG青蒿琥酯的“治疗有效量”可由本领域技术人员根据给药途径、受试者的体重、年龄、病情等因素而确定。例如，典型的日剂量范围可以为每kg体重0.01mg至100mg或更多活性成分。
提及药物组合物，所使用的术语“药学上可接受的载体”指可以安全地进行施用的固体或液体稀释剂、填充剂、抗氧化剂、稳定剂等物质，这些物质适合于人和/或动物给药而无过度的不良副反应，同时适合于维持位于其中的药物或活性剂的活力。依照给药途径，可以施用本领域众所周知的各种不同的载体，包括，但不限于糖类、淀粉、纤维素及其衍生物、麦芽糖、明胶、滑石、硫酸钙、植物油、合成油、多元醇、藻酸、磷酸缓冲液、乳化剂、等渗盐水、和/或无热原水等。本文所提供的药物组合物可以制成粉末、注射剂等临床可接受的剂型。可以使用任何适当的途径向受试者施用本发明的药物组合物，例如可通过口服、静脉内输注、肌肉内注射、皮下注射、腹膜下、直肠、舌下，或经吸入、透皮等途径给药。
本发明发明人意外地发现四臂PEG青蒿琥酯相对于青蒿琥酯或者mPEG青蒿琥酯具有明显更长的体内半衰期。本发明人还意外地发现，四臂PEG青蒿琥酯中PEG的分子量会显著影响体内半衰期，其中在PEG分子量为6K-10K时体内半衰期可达5h以上。利用本文提供的四臂PEG青蒿琥酯治疗疟疾或肿瘤患者，可延长给药间隔时间。
以下通过具体实施例来进一步说明本发明。
实施例1.四臂PEG青蒿琥酯的制备
本实施例通过两种方式来制备四臂PEG青蒿琥酯。
1.合成路线如下所示：
其中，化合物4为青蒿琥酯，其结构式如下：
即字母“A”表示青蒿琥酯中除去羧基后的剩余部分。
合成步骤(以式1化合物为起始原料)：
步骤1：连接N-Boc-乙二胺
实验投料比(摩尔比)原料：N-Boc-乙二胺：三乙胺＝1:8:4
将原料(式1化合物)溶解于4倍体积的二氯甲烷中，完全溶解后加入N-boc-乙二胺、三乙胺。在室温条件下进行反应两小时，用G3抽滤漏斗抽滤过滤盐，之后用甲基叔丁基醚沉淀搅拌10-30min，G2抽滤漏斗抽滤处理出来，干燥得到固体，即中间体2。
步骤2：脱Boc
实验投料比(体积比)中间体2：DCM：三氟乙酸＝1:2:2
25℃条件下，将中间体2溶解于二氯甲烷中，完全溶解后加入三氟乙酸反应一小时后，用甲基叔丁基醚沉淀搅拌10-30min，G3抽滤漏斗抽滤，二氯甲烷复溶固体，用甲基叔丁基醚沉淀搅拌10-30min，G3抽滤漏斗抽滤，真空干燥得到固体，即中间体3。
步骤3：连接青蒿琥酯
实验投料比(摩尔比)中间体3:青蒿琥酯：N-羟基琥珀酰亚胺：DCC＝1:6:6:6
将中间体3加入二氯甲烷中，加入青蒿琥酯、N-羟基琥珀酰亚胺和DCC，25℃油浴锅中搅拌3小时停止反应，用甲基叔丁基醚沉淀搅拌10-30min，G3抽滤漏斗过滤，真空干燥得到固体四臂PEG青蒿琥酯，即化合物6。
2.另一种合成路线如下所示：
合成步骤(以青蒿琥酯作为起始原料)：
步骤1：
实验投料比(摩尔比)青蒿琥酯：N-羟基琥珀酰亚胺：DCC＝1:1.1:1.5
将青蒿琥酯(即化合物4)溶于2倍体积的二氯甲烷(DCM)中，加入N-羟基琥珀酰亚胺、DCC，35℃油浴中搅拌3小时，停止反应中速滤纸过滤除DCU，25℃旋蒸DCM，得到中间体5。
步骤2：
实验投料比(摩尔比)中间体5：N-Boc-乙二胺：三乙胺＝1:1.5:4
将中间体5溶于2倍体积的二氯甲烷中，加入N-Boc-乙二胺、三乙胺，油浴锅25℃搅拌2小时，停止反应，25℃旋蒸DCM，得到中间体7。
步骤3：
实验投料比(体积比)中间体7：DCM：三氟乙酸＝1:2:2
25℃条件下，将中间体7溶解于二氯甲烷中，完全溶解后加入三氟乙酸反应1小时后，水洗，收集有机相，25℃旋蒸DCM，得到中间体8。
步骤4：
实验投料比(摩尔比)四臂PEG SCM(化合物1)：中间体8：三乙胺＝1:6:4
25℃条件下，将四臂PEG SCM溶解于二氯甲烷中，完全溶解后加入中间体8、三乙胺反应2小时后，停止反应，加甲基叔丁基醚沉淀搅拌，G3抽滤漏斗过滤，真空干燥，得到固体化合物6。
当所用原料化合物1中的PEG分子量为20K时(即n约为455)，化合物6的NMR数据为(CDCL3,300MHz):δ0.94(s,12H,C9-CH3),0.95(s,12H,C6-CH3),1.44(s,12H,C3-CH3),2.68(m,4H,H-9),3.63(bs,1864H,PEG主链),5.44(s,4H,H-12)。
以类似方式制备具有不同分子量PEG的四臂PEG青蒿琥酯以及下式9的mPEG青蒿琥酯。
实施例2.体内半衰期测定
用含5％NaHCO3的生理盐水将青蒿琥酯(AS)配制为1.5mg/mL，用pH值为7.5的PBS溶液将mPEG青蒿琥酯(PEG分子量6K)和4臂PEG青蒿琥酯(PEG分子量6K)配制为25mg/mL，使得其中的AS实际含量均约为1.5mg/mL。
将9只9周龄雄性SD大鼠随机分为三组(AS组、mPEG青蒿琥酯组和四臂PEG青蒿琥酯组，每组3只)，按每kg体重8mg AS的量静脉注射上述药物。在注射后的不同时间(15min、30min、45min、1h、2h、4h、8h、16h和32h)，通过尾静脉采血，使用高效液相色谱(HPLC)检测血液中双氢青蒿素浓度。
结果显示在图1中(数据为每组3只大鼠测量结果均值)。经计算，AS、mPEG青蒿琥酯(mPEG-AS)和四臂PEG青蒿琥酯(4-arm-AS)的体内消除半衰期(t1/2)分别为0.43h、1.21h和5.92h。可见，青蒿琥酯的PEG化有助于增加药物半衰期，而四臂PEG青蒿琥酯的效果更优于mPEG青蒿琥酯，可大大延长药物半衰期至约6h，相对于AS延长了约14倍。因此，四臂PEG青蒿琥酯在用于疟疾等疾病的预防或治疗时，有助于增加给药时间间隔。
实施例3.PEG聚合度对半衰期的影响
发明人在研究四臂PEG青蒿琥酯的药代动力学过程中发现，当采用低聚合度(如PEG800，对应的分子式中CH2CH2O单元数量即n值为18)的PEG(或四臂PEG SCM)生产四臂PEG青蒿琥酯时，所获得的产物的体内半衰期(通过DHA测定的)明显短于6h，例如采用PEG800合成的4臂PEG青蒿琥酯的半衰期大约为1.3h。发明人意识到四臂PEG青蒿琥酯中的PEG聚合度会影响到其在体内的半衰期后，于是研究了各种不同聚合度的四臂PEG青蒿琥酯半衰期。
采用实施例1的方法制备具有不同聚合度的四臂PEG青蒿琥酯，并采用实施例2的方法检测其体内半衰期。结果(三只大鼠半衰期均值)显示在表1中。
表1不同聚合度PEG的4臂PEG青蒿琥酯半衰期(t1/2)
从表1中数据可看出，与实施例1获得的AS、mPEG青蒿琥酯半衰期比较，四臂PEG青蒿琥酯半衰期显然更长。但是，这种半衰期体现出与PEG分子量的相关性，当PEG分子量在6K至10K之间时(对应的n值约135至225)，药物半衰期长于5h。发明人推测，四臂PEG青蒿琥酯在分子结构上包括疏水部分(AS)和亲水部分(PEG)，在水溶液中可形成胶束(micelle)，但是与mPEG青蒿琥酯在水溶液中形成胶束不同的是，其亲水部分为四臂结构，没有自由端。这种没有自由端的四臂结构导致PEG需要具备一定的分子量时(例如大于5K)才能够克服空间位阻形成胶束。形成胶束后，AS部分位于胶束核心，有助于增加其在体内的半衰期。四臂PEG青蒿琥酯形成的胶束的致密程度可能高于mPEG青蒿琥酯，在体内的稳定性更佳，从而使得半衰期更长。当PEG分子量进一步增加时，为了达到相同的活性药物AS浓度，给药时配制的药物溶液按重量计也同步增加，使得溶液中PEG部分含量过高，不容易形成胶束或者形成胶束的形状发生变化，胶束不稳定，从而药物半衰期反而明显缩短。发明人准备进一步通过电镜检测胶束是否存在、胶束数量、粒径等来验证上述推测。
实施例4.抗疟作用
本实施例通过检测原虫感染率来确定药物的抗疟疾高效。
使用6-8周龄的雌性健康C57BL6小鼠，腹腔接种1×106个伯氏疟原虫ANKA株感染红细胞。感染后尾静脉取血制作血涂片，以甲醇固定风干，Giemsa染液染色15min后冲洗晾干，于100X油镜下进行计数。原虫感染率＝感染红细胞数/总红细胞数。接种当天记为感染第0天，自第3天起，连续检测15天。
实验分组：
A)AS组：3只小鼠，感染后5小时尾静脉给药一次，之后每隔24小时给药一次，共给药5次。每次给药按重量计为2mg/kg。
B)4-arm-AS组(6k PEG)：3只小鼠，感染后5小时尾静脉给药一次，之后每隔24小时给药一次，共给药5次。每次给药按AS重量计为2mg/kg。
C)4-arm-AS组(6k PEG)：3只小鼠，感染后5小时尾静脉给药一次，之后每隔48小时给药一次，共给药3次。每次给药按AS重量计为2mg/kg。
D)对照组：感染后在对应时间给予生理盐水。
实验时给药和采血分别选择小鼠不同的尾静脉。
原虫感染率结果显示在图2中。进行药物治疗的3组中，原虫感染率一直较低，大概10天后就已经检测不到感染。相反，对照组(D组)的感染率一直在升高。C组相对于B组，给药间隔时间延长一倍(48小时给药一次)，并且给药总量降低，但依然能够达到几乎相同的抗感染效果。该结果与实施例3中检测的药物半衰期结果一致。四臂PEG青蒿琥酯有更长的体内半衰期，适用于更长的给药间隔。
Claims (9)
1.下式的四臂PEG青蒿琥酯：
其中n为18-455之间的任意整数。
2.如权利要求1所述的四臂PEG青蒿琥酯，其中n为135-225之间的任意整数。
3.如权利要求1或2所述的四臂PEG青蒿琥酯，其中n为135、181或225。
4.权利要求1-3任一项所述的四臂PEG青蒿琥酯在制备治疗疟疾的药物中的用途。
5.药物组合物，包括权利要求1-3任一项所述的四臂PEG青蒿琥酯以及药学上可接受的载体。
6.在受试者中治疗疾病的方法，包括以有效量的权利要求1-3任一项所述的四臂PEG青蒿琥酯或权利要求5所述的药物组合物向所述受试者给药，其中所述疾病为疟疾或肿瘤。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述给药每48小时进行一次。
8.制备权利要求1-3任一项所述的四臂PEG青蒿琥酯的方法，包括使用青蒿琥酯和如下化合物：
其中n如权利要求1-3任一项所定义。
9.如权利要求8所述的方法，还包括使用N-Boc-乙二胺。
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