JPH04230213A - ある種のビス（３，５−ジ−アルキル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メタン類の血中トリグリセリド減少への用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【産業上の利用分野】過血中トリグリセリド症は、血漿
中に過度のトリグリセリドが存在する病気である。過血
中グリセリド症は種々の望まれない効果を生じ得る。例
えば過血中トリグリセリド症は、アテロ−ム性動脈硬化
症の発生及び冠状動脈心臓病の発生に於いて役割を果す
ある種の異常なリポ蛋白の濃度の増加を生じ得る。さら
に、過血中トリグリセリド症は、生命を脅かす症状であ
り得る急性のすい臓炎を生じることが知られている。従
って、過血中トリグリセリド症を有する患者の血漿トリ
グリセリドを減少させる方法を提供することが望ましい
。食物中のトリグリセリドは、腸内で加水分解されてモ
ノグリセリド類及び脂肪酸になる。これらの加水分解生
成物は、腸の粘膜によって吸収され、そこでこれらはト
リグリセリドに再合成される。これらのトリグリセリド
類は次にキロミクロン（乳糜脂粒）と呼ばれるリポ蛋白
質に取込まれるが、このキロミクロンは蛋白成分に加え
てコレステロ−ル類、燐脂質類およびトリグリセリド類
を含有している。トリグリセリドに富んだキロミクロン
類はリンパ系を経由して血液流に分泌される。循環して
いるキロミクロン類は、キロミクロントリグリセリド類
を遊離の脂肪酸に加水分解することを触媒するリポ蛋白
質リパ−ゼ酵素に暴露される。ほとんどのトリグリセリ
ド類が除去されたのちに今やコレステロ−ルに富んでい
るキロミクロンの残りが、さらに肝臓によって血流から
除去される。さらに肝臓は、極低密度リポ蛋白（ＶＬＤ
Ｌ）と呼ばれる内因性のトリグリセリドに富んだリポ蛋
白を血流中に分泌する。ＶＬＤＬが循環するに従って、
ＶＬＤＬに付いているトリグリセリドの一部がリポ蛋白
リパ−ゼ及び肝臓トリグリセリドリパ−ゼによて触媒さ
れる脂質分解によって除去される。同時に循環するＶＬ
ＤＬは高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）等の他の循環するリポ
蛋白からコレステロ−ルエステルを拾い出す。循環する
ＶＬＤＬはこれらの修飾を受け続け、進行的により小さ
い粒になり、これらの粒ではトリグリセリドがなくなり
、そしてコレステロ−ルエステルが増える。トリグリセ
リドが除かれたＶＬＤＬは、肝臓によってきれいにされ
るか又は、更に分解されて低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）と
呼ばれる別の形態のリポ蛋白にされる。ＬＤＬは通常は
比較的少量のトリグリセリドを有しており、血液中のト
リグリセリド輸送に主要な役割を果すものではないが、
種々の流行病の研究によってＬＤＬのコレステロ−ル水
準は、冠状動脈心臓病の危険とよく相関していることが
示されている［パットン等、Ｃｌｉｎ，　Ｃｈｅｍ．　
２９，　１８９０（１９８３）］。当業者には、異常に
高いＬＤＬコレステロ−ル水準を減少させることが、ア
テロ−ム性動脈硬化症の処置に効果的な治療を与えると
いうことが一般に受入れられている。患者の過血中トリ
グリセリド症の存在は、循環するリポ蛋白の全ての異常
を生じ得る。内因性の過血中トリグリセリド症は、長引
いた乳糜球血症を生じ、脂質の摂取に続く部分的に分解
された乳糜脂粒（キロミクロン）の残りを増加させる。 過血中トリグリセリド症はまた、循環中のＶＬＤＬの滞
留時間を長引かせることと関連しており、ＶＬＤＬ組成
における幾つかの変化を生じる。これらの変更されたＶ
ＬＤＬは、マクロファ−ジによってより容易に取上げら
れ、アテロ−ム性動脈硬化症の形成に究極的につながる
脂肪の泡沫細胞を形成する。 ＬＤＬとＨＤＬにおける種々の組成の変化はまた、過血
中トリグリセリド症の結果生じ、異常なＬＤＬとＨＤＬ
につながる。 過血中トリグリセリド症の存在は、それ自体アテロ−ム
性動脈硬化症発生性ではないかもしれないが、トリグリ
セリドはそれ自体アテロ−ム性動脈硬化症のプラ−ク中
に蓄積せず、そして上昇した血漿中のトリグリセリドは
流行病の研究において冠状動脈心臓病に対する独立の危
険因子のようには見えないので、過血中トリグリセリド
症はそれ自体がアテロ−ム性動脈硬化症発生性である、
ある種の異常な循環するリポ蛋白質の形成につながり得
るものである［ベガ及びグランデ−、Ａｄｕ．Ｅｘｐ．
　Ｍｅｄ．　Ｂｉｏｌ．　２４３，　３１１　（１９８
９）を参照］。過血中トリグリセリド症にかかった患者
のトリグリセリド水準を減少させることは、従ってある
種の異常なアテロ−ム性動脈硬化症発生性のリポ蛋白質
水準減少という有利な効果を提供しうる。急性のすい臓
炎は、すい臓内の対応する活性な消化酵素に対する酵素
源（ｚｙｍｏｇｅｎ）の早すぎる活性化によって生じる
自己消化の過程である。高い循環トリグリセリド水準が
、急性のすい臓炎の攻撃の引金となりうることが良く認
められている。さらに急性のすい臓炎の攻撃の繰返しが
血漿中のトリグリセリド水準を減少させることをねらう
処置によって防止できることが良く認められている［Ｋ
．ソエルゲル、ＡＣＵＴＥ　ＰＡＮＣＲＥＡＴＩＴＩＳ
（急性のすい臓炎）、Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａ
ｌ　ｄｉｓｅａｓｅ　９１，第３編（スライセンガ−、
Ｍ．　Ｈ．　及びフォ−ドトラン、Ｊ．　Ｓ．編）、Ｗ
．　Ｂ．サウダ−スカンパニ−、ペンシルバニア州フィ
ラデルフィア　１９８３、１４６２〜１４８５頁を参照
、及びブラウン　Ｍ．　Ｓ．　及びゴルドシュタイン　
Ｊ．　Ｌ．、過血中リポ蛋白症の処置において使用され
る薬、グッドマン及びギルマンズ、Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓ　ｏｆ　Ｔｈｅｒａｐ
ｅｕｔｉｃｓ　３４、第７編（マクミランパブリッシン
グカンパニ−、ニュ−ヨ−ク　１９８５、８２７〜８４
５頁］を参照。本発明は、過血中トリグリセリド症にか
かった患者を処置することにおけるビス（３，５−ジ−
第三ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メタン等の
ビス（３，５−ジ−アルキル−４−ヒドロキシフェニル
チオ）メタン類の用途に関する。ビス（３，５−ジ−第
三ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メタンは、処
置される患者において血中コレステロ−ル減少及び抗ア
テロ−ム性動脈硬化症効果を与えるものとして米国特許
４，９００，７５７に開示されている。

【課題を解決する手段】本発明は、式（１）

【化４】 ［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立にＣ１
〜Ｃ６アルキル基である］の化合物の血中トリグリセリ
ド減少有効量を患者に投与することからなる、患者の血
漿中のトリグリセリド類を減少させる方法を提供する。 本発明はさらに式（１）の化合物の血中トリグリセリド
減少有効量を患者に投与することからなる、過血中トリ
グリセリド症にかかった患者を処置する処置する方法を
提供する。本明細書で使用するＣ１〜Ｃ６アルキルとい
う用語は、直鎖、環状または分枝鎖形態の１〜６個の炭
素原子で構成される飽和アルキル基を意味し、これらを
含むものである。この用語の範囲内に含まれるものはメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、第二ブチル、第三級ブチルなどである
。式（１）の化合物であってＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４
がそれぞれ第三級ブチルであるもの、すなわちビス（３
，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）
メタンは、本発明に従う使用方法において好ましい。本
明細書で使用する患者という用語は、過血中トリグリセ
リド症の治療を必要とするげっ歯類及び人を含めた温血
動物又は哺乳類をさす。 患者は過血中トリグリセリド症、例えば第４型過血中リ
ポ蛋白症（高いＶＬＤＬを示す）にかかったフレデリク
ソン分類に従う患者の場合に対する処置を必要とする［
フレデリクソン及びレビ−、ＦＡＭＩＬＩＡＬ　ＨＹＰ
ＥＲＬＩＰＯＰＲＯＴＥＩＮＥＭＩＡ　　Ｔｈｅ　Ｍｅ
ｔａｂｏｌｉｃ　ｂａｓｉｓ　ｏｆ　Ｉｎｈｅｒｉｔｅ
ｄ　Ｄｉｅｓａｓｅ　第３編（スタンベリ−　Ｊ．　Ｂ
．，　ウィンガ−デン　Ｊ．　Ｂ．　及びフレデリクソ
ン　Ｄ．　Ｓ．　編）ニュ−ヨ−クのマグロウヒルブッ
クカンパンニ−　１９７２、５４５〜６１４頁］。過血
中トリグリセリド症は、当業者によって正常とみなされ
るものよりも、臨床的に有意義な量だけ上昇している血
漿トリグリセリド水準によって特徴づけられる病気の状
態である。過血中トリグリセリド症の治療を必要とする
これらの患者の同定は、当業者の能力及び知識の範囲内
にある。例えば臨床的な実験室試験によって決定される
血漿トリグリセリド水準が、当業者によって正常とみな
されるよりも、実質的に慢性的に上昇している血漿トリ
グリセリド水準を有する個人は、過血中トリグリセリド
症の治療を必要とする患者である。さらに別の例として
過血中トリグリセリド症を生じる危険のある個人はまた
、過血中トリグリセリド症の処置を必要とする患者であ
る。 この分野で熟練した臨床医は、臨床試験の使用によって
、そして身体の検査及び医学的／家族の病歴によって過
血中トリグリセリド症にかかった患者及び過血中トリグ
リセリド症を生じる危険のあるものを容易に同定するこ
とができ、そして従って過血中トリグリセリド症の処置
を必要とする患者であるかどうかを決定できる。式（１
）の化合物の血中トリグリセリド減少有効量は、必要と
する患者の血漿のトリグリセリド水準を減少するのに有
効な量である。過血中トリグリセリド症の患者をうまく
処置することは、患者の血漿のトリグリセリド水準を減
少されることを含む。過血中トリグリセリド症に対する
処置の成功はまた、過血中トリグリセリド症を生じる危
険のある患者の血漿中のトリグリセリド水準の臨床的に
有意義な上昇を防止することに於ける予防を含む。血中
トリグリセリド減少有効投与量は、慣用の技術の使用及
び類似の状況下で得られる結果を観測することによって
容易に決定できる。有効投与量を決定するにあたり、限
定されるものではないが、患者の種、大きさ、年齢、全
般的な健康状態、関与する特定の病気、病気の程度又は
ひどさ、患者の応答、投与される特定の化合物、投与形
態、投与される製剤の生物利用特性、選ばれる投与レギ
メン及び同時投与の薬物の使用を含めた幾つかの因子が
考慮される。式（１）の化合物の有効な血中トリグリセ
リド減少有効量は、一般に一日あたり、体重キログラム
あたり、約１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）ないし約５ｇであ
る。１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇの毎日の投与量
が好ましい。患者の処置を実施するにあたって式（１）
の化合物は、経口及び非経口経路を含めた化合物を有効
量で生物に利用できるようにする任意の形態又は方法で
投与できる。例えば化合物は経口的、皮下的、筋肉内、
静脈内、経皮的、鼻内、直腸内などで投与できる。経口
投与が一般に好ましい。処方を調整する分野の当業者は
、処置される病気の状態、病気の段階、及び他の関連す
る状況に依存して適当な投与の形態及び方法を容易に選
択できる。式（１）の化合物は、式（１）の化合物を製
薬上受け入れられる担体又は賦形剤と組合せることによ
って作られる製剤組成物又は、医薬の形態で投与でき、
その割合及び性質は、選ばれる投与経路及び標準の製剤
実施形態によって決定される。 製剤組成物または医薬は、製剤技術で良く知られた方法
で製造される。担体又は賦形剤は固体、半固体又は液体
材料であり得、活性成分のビヒクル又は媒体として役立
ち得る。適当な担体及び賦形剤はこの技術で良く知られ
ている。製剤組成物は、経口又は非経口用途に適合でき
、錠剤、カプセル、座薬、溶液、懸濁液、等の形態で患
者に投与できる。製剤組成物は経口的に投与でき、例え
ば不活性希釈剤又は、食べることのできる担体と共に投
与できる。これらはゼラチンカプセル中に包むことがで
きるか、又は錠剤に圧縮できる。経口的治療投与の目的
には式（１）の化合物は、賦形剤と共に混入することが
出来、錠剤、トロ−チ、カプセル、エルキシル、座薬、
シロップ、ウエハ−、チュ−イングガムなどの形態で使
用できる。これらの製剤は少なくとも４％の式（１）の
化合物を活性成分として含有すべきであるが、特定の形
態に依存して変化し得、そして担体の４％から約７０重
量％の間が都合が良い。組成物中に存在する活性成分の
量は、投与に適した単位投与形が得られる様なものであ
る。錠剤、丸薬、カプセル、トロ−チなどは１又はそれ
以上の次の助剤を含有し得る。即ち結合剤例えば微結晶
セルロ−ス、トラガガントゴム、又はゼラチン；賦形剤
例えば澱粉又は乳糖；崩壊剤例えばアルギン酸、プライ
モゲル、とうもろこし澱粉等；潤滑剤例えばステアリン
酸マグネシウムまたはステロテックス；滑剤例えばコロ
イド状二酸化珪素及び、甘味剤例えば蔗糖又はサッカリ
ンが加えられるか又は香味剤例えばペア−ミント、サリ
チル酸メチル、又はオレンジフレ−バ−が加えられ得る
。投与単位形がカプセルであるときは、これは上の様な
種類の物質の他に、液体担体、例えば、ポリエチレング
リコ−ル、又は脂肪等の液体担体等を含有し得る。その
他の投与単位形は、他の種々の材料であって、投与単位
の物理的な形態を変え得る種々の物質、例えば被膜を含
有し得る。従って、錠剤又は丸薬は、糖、シェラック又
は他の腸溶皮剤で被覆され得る。シロップは活性成分の
他に甘味剤として蔗糖を含有でき、そして種々の防腐剤
、染料及び着色剤および香味剤を含有し得る。これらの
種々の組成物中で使用される材料は、製剤的に純粋で使
用される量で無毒のものであるべきである。非経口投与
の目的には、式（１）の化合物は、溶液又は懸濁液中に
混入されうる。これらの製剤は、少なくとも０．１％の
本発明の化合物を含有すべきであるが、その０．１重量
％と約５０重量％の間で変化し得る。そのような組成物
中に存在する活性成分の量は、適当な投与物が得られる
ような量である。溶液又は懸濁液はまた、１又はそれ以
上の次の助剤を含有し得る。滅菌希釈剤例えば、注射用
水、食塩水溶液、不揮発油、ポリエチレングリコ−ル、
グリセリン、プロピレングリコ−ル又は、他の合成溶剤
、抗細菌剤、例えばベンジルアルコ−ル又はメチルパラ
ベン、抗酸化剤例えばアスコルビン酸又は重亜硫酸ナト
リウム、キレ−ト化剤例えばエチレンジアミン４酢酸、
緩衝液例えば酢酸塩、クエン酸塩、又は燐酸塩、及び毒
性を調節する試薬、例えば塩化ナトリウム又はデキスト
ロ−ス。非経口製剤は、アンプル、使い捨て注射器、又
は複数投与薬ビンであって、ガラス又はプラスチックで
作られたもののなかに封入できる。式（１）の化合物は
当業者に良く知られ、認められた方法で製造出来る。例
えば式（１）の化合物は、適当な２，６−ジ−アルキル
−４−メルカプトフェノ−ルをアセトニトリルとダウエ
ックス（ＤＯＷＥＸ）５０樹脂の存在下で還流条件下で
、１，３，５−トリオキサンで処理することによって製
造できる。２，６−ジ−アルキル−４−メルカプトフェ
ノ−ルは、例えばクラウスによる米国特許４，７３４，
５２７に記載されるように製造でき、この特許は、２，
６−ジ−第三級ブチル−４−メルカプトフェノ−ルの製
造を開示している。本発明によって提供される最終用途
において、式（１）の好ましい化合物はビス（３，５−
ジ−第三級ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メタ
ンである。次の実施例は、本発明に従うビス（３，５−
ジ−第三級ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メタ
ンの製造及び用途を説明する。これらの実施例は、説明
の為のみであって、本発明の範囲を制限する意図のもの
では決してない。

【実施例】実施例１　　ビス（３，５−ジ−第三級ブチ
ル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メタンの製造アセト
ニトリル（１８００ｍｌ）、１，３，５−トリオキサン
（７１．０ｇ、０．７９モル）、２，６−ジ−第三級ブ
チル−４−メルカプトフェノ−ル（６７８．４ｍｇ、２
．８５モル）及び２．５ｇのダウエックス５０樹脂をサ
−モウェルを有する三首フラスコ中で一緒にする。混合
物を窒素雰囲気下で還流にし、そして３６〜４８時間保
持して表題化合物を与える。混合物を瀘過して、ダウエ
ックス５０樹脂を除去し、瀘液を真空で濃縮して琥珀色
の油を与える。 この油を１ｌのエタノ−ル中に７０℃で溶解し、１２５
ｍｌの水を加える。混合物を環境温度に一夜攪拌しなが
ら冷却する。生じる結晶性の生成物を瀘過で集め、フィ
ルタ−ケ−キを７５ｍｌの冷たいエタノ−ル／水（９０
／１０）で洗浄する。生成物をエタノ−ル／水から再結
晶し、瀘過で集める。フィルタ−ケ−キを５０ｍｌの冷
たいエタノ−ルで洗浄し、そして生成物を真空オ−ブン
中で５０℃、そして１５ｍｍ　Ｈｇで一夜乾燥し、４０
６．９ｇの純粋な表題化合物を白色の固体として精製す
る。融点９４〜９５℃。 元素分析； 計算値Ｃ＝７１．３％、Ｈ＝９．０７％実測値Ｃ＝７１
．３％、Ｈ＝９．０９％実施例２　　ビス（３，５−ジ
−第三級ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メタン
の血中トリグリセリド減少効果マウスを１群あたり４又
は５匹の二つの処理群に分け、次のように２１日間処理
した。 第１群（対照４匹）　　マウスに標準のげっ歯類用のエ
サを与えた。 第２群（処理群、５匹）　　マウスに０．２５％のビス
（３，５−ジ−第三級ブチル−４−ヒドロキシフェニル
チオ）メタンを含有する標準のげっ歯類用のエサを与え
た。 ２１日後、これらの動物を殺し、血液試料を採取した。 血漿中のトリグリセリドを標準の酵素方法によってＤＡ
ＣＯＳ分析機を用いて測定した（ク−ルタ−　　エレク
トロニック　　インコ−ポレ−テッド、アメリカ合衆国
、フロリダ州ヒアリ−）。マウスをビス（３，５−ジ−
第三級ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メタンで
処理した結果を表１に示す。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　表１マウス中のビス（３，５−ジ−
第三級ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メタンの
効果　　　　　　　　処理群　　　　血漿中トリグリセ
リド（ｍｇ／ｄＬ±標準偏差）　　　　１．対照　　　
　　　　　　　　　２７３±８０　　　　２．化合物Ａ
　　　　　　　　８７±２０＊化合物Ａ＝ビス（３，５
−ジ−第三級ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メ
タン＊ｐ＜０．００１ これらの結果はマウスにビス（３，５−ジ−第三級ブチ
ル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メタンを投与するこ
とは、血漿トリグリセリド水準の統計的に有意義な減少
を生じることを示している。上に鑑みて式（１）の化合
物は、過血中トリグリセリド症の患者を処置すること及
び血漿のトリグリセリドを減少させることに対する医薬
を製造するのに有用である。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　　　式 【化１】 ［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立にＣ１
   〜Ｃ６アルキル基である］の血中トリグリセリド減少有
   効量を含んでいる血漿中のトリグリセリドを減少させる
   薬剤。
2. 【請求項２】　　　　式 【化２】 ［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立にＣ１
   〜Ｃ６アルキル基である］の血中トリグリセリド減少有
   効量を含んでいる過血中トリグリセリド症の処置用薬剤
   。
3. 【請求項３】　　　　式 【化３】 ［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立にＣ１
   〜Ｃ６アルキル基である］の化合物の過血中トリグリセ
   リド症処置剤を製造するための用途。
4. 【請求項４】　　　　化合物がビス（３，５−ジ−第三
   ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メタンである請
   求項１、２又は３のいずれか１に記載の薬剤又は用途。