CN1688365A - 治疗的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了N－(3－甲氧基－5－甲基吡嗪－2－基)－2－(4－[1，3，4－噁二唑－2－基]苯基)吡啶－3－磺胺或其药学可接受的盐在温血动物诸如人体内治疗癌症和/或疼痛中的用途。

Description

治疗的用途
本申请涉及N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺胺或其药学可接受的盐，下文中称为“化合物(I)”，还涉及其在治疗温血动物诸如人类癌症中的用途。本发明还涉及含化合物(I)或其药学可接受的盐类的药学组合物在治疗温血动物诸如人类癌症中的方法中的用途，还涉及化合物(I)或其药学可接受的盐在制备用于治疗温血动物诸如人类癌症的药物中的用途。本发明还涉及含化合物(I)或其药学可接受的盐在治疗温血动物诸如人类疼痛方法中的用途，还涉及化合物(I)或其药学可接受的盐在制备用于治疗温血动物诸如人类疼痛的药物中的用途。
全世界估计有一千万的患者被癌症所困扰。该数据包括癌症的发生、流行和死亡人数。亚洲被报道有超过四百四十万的癌症病例，其中包括来自东亚的二百五十万的病例，而东亚正是世界上癌症发病率最高的地区。作为比较，欧洲的病例数量为二百八十万，北美为一百四十万，非洲为六十二万七千。
例如，在英国和美国，在其生命的同一阶段，超过三分之一的人将牵涉到癌症病况。在美国，癌症死亡率约为每年600,000，每四个死亡的人中即有约一人死于癌症，在所有的死亡百分数中，仅次于心脏病，并且，在1-14岁的儿童的死亡原因中仅次于事故死亡。美国现在每年新的癌症发生人数约为1,380,000，不包括约为900,000例的非-黑素沉着(基底和扁平细胞)皮肤癌。
癌症还是英国死亡率的主要原因，在1997年登记有近260000例新病例(不包括非-黑素沉着皮肤癌)。癌症主要困扰老年人，65％的发病率发生在超过65岁的人中。由于英国的平均预计寿命几乎是十九世纪中期的两倍，可能患癌症的人数也随之增加。其它死因诸如心脏病导致的死亡率在近几年中发生下降，而癌症的死亡率却保持在相对稳定的状态。结果就是，三分之一的人在其寿命期中被诊断患有癌症，并且四分之一的人死于癌症。在75岁以下的人中，死于癌症的数量远大于死于循环系统疾病包括缺血性心脏病和中风的患者。在2000年，癌症导致151,200人的死亡。超过五分之一(22％)死于肺癌，四分之一(26％)死于大肠癌、乳腺癌和前列腺癌。
由于种族、文化，特别是环境的影响，全世界范围内某些癌症(胃癌、乳腺癌、前列腺癌、皮肤癌等等)的发病率和死亡率的地理分布有很大的差异。虽然癌症有超过200种不同的类型，但是四种主要的类型，肺癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠直肠癌占了英国和美国所有被确诊病例中的一半以上。前列腺癌在全世界范围的男性中，占最为普通的恶性肿瘤中的第四位，每年约有400000例新病例被确证，占了所有新的癌症病例的3.9％。
治疗癌症的现行选择中包括手术切除术、外射线放疗术和/或全身化疗。这些方法在某些类型的癌症中部分有效，但是在其它的癌症中却没有效果。显然需要新的治疗方法。
非甾体抗炎药(NSAIDS)和鸦片类药物是减轻疼痛的主要药物。然而，它们都具有人们所不希望的副作用。NSAIDS已知会引起胃肠道刺激，而鸦片类药物已知会造成成瘾。因此，显然同样需要一些新的疗法用于控制和治疗疼痛。
最近，内皮素A受体拮抗剂被认为在癌症的治疗中具有潜在的价值(癌症研究(Cancer Research)，56，663-668，February15th，1996，以及，自然医学(Nature Medicine)，Volume 1，Number 9，September1999，944-949)。
内皮素是内源性21氨基酸肽类的一种，具有三种亚型：内皮素-1(ET-1)、内皮素-2和内皮素-3。内皮素由其相应的内皮原素的Trp21-Val22键通过内皮素转化酶的作用断裂而形成。内皮素是已知最具有血管收缩作用的药物中的一种，并且具有特征性的长期作用。它们具有广泛的其它活性，包括细胞增殖和致有丝分裂、外渗和趋化现象，以及与大量的其它血管活性剂具有交互作用。
大量的组织和细胞源都可释放内皮素，包括血管内皮、血管平滑肌、肾脏、肝脏、子宫、气道、肠以及粒细胞。
缺氧、切应力、物理损伤和大量的激素和细胞因子都可以刺激内皮素的释放。在大量的疾病状况，主要在癌症中，都可以观察到内皮素水平的升高。
本发明涉及令人惊奇的发现，化合物(I)是一种特别的有效的抗癌试剂。化合物(I)在WO96/40681中被描述为一种内皮素受体拮抗剂，尽管在此文中，可以得知在多种疾病状况中，主要包括某些癌症中可以发现内皮素水平的升高，但是并没有任何暗示此种化合物可具有特别有益的可使之称为有效的抗-癌试剂的效果、代谢和毒理学性质。WO96/40681要求保护其所描述的仅仅用于心血管疾病的内皮素受体。例如在介绍中，其陈述说这些化合物可用于治疗包括“高血压、肺部高血压、心脏或大脑循环系统疾病以及肾脏疾病”的疾病或医学状况。权利要求列举了以下医学病况“高血压、肺部高血压、充血性心力衰竭、血脂障碍、动脉粥样硬化、再狭窄、急性和慢性肾衰竭、缺血性中风、蛛网膜下腔出血、间歇性跛行、危急性四肢缺血(criticallimb ischaemia)、哮喘或常规手术或移植之后的器官衰竭”。在WO96/40681中没有任何暗示说明，此类化合物可具有特别的使之使之称为有效的抗-癌试剂的效果、代谢和毒理学性质。事实上，本发明令人惊奇的确定了化合物(I)是特定的内皮素-A(ETA)拮抗剂，并且对内皮素-B(ETB)没有可测出的活性。
ETA受体显示，通过各种机制，变成两种肿瘤学中确定的内皮素受体的更为重要的病理学受体：异常细胞增殖的减少(Bagnato et.al.，(1995)，临床癌症研究(Clin Cancer Res)1，1059-1066)；作为一种抗-细胞凋亡试剂(Wu Wang et.al.，(1997)，生物学杂志(Biochem J.)，328，733-737)；作为一种抗血管生成试剂(Spinellaet al.，(2002)，J.Biol.Chem，227(31)，27850-27855)；以及作为一种骨转移的抑制剂(Guise et.al.，ASCO(2000)abstract 331 andNelson，et.al.，(1999)，Urology 53，1063-1069)，除了调节疼痛(伴随癌症同时发生的疾病)之外。已经显示(Dahlof et al.，(1990)，J Hypertens，8，811-817)，大剂量的内皮素-1可导致疼痛，并导致疼痛敏化，但是这可以被一种ETA拮抗剂(例如Davar etal.，(1998)，Neuroreport 9，2279-2283 and De Mello et al.，(1998)，Pain，77，261-269)所抑制。由此，本发明的另一个方面是，化合物(I)被给药用以预防或治疗被内皮素系统介导的疼痛，特别是与升高的内皮素-1相关的疼痛。
相反地，已有证据(例如，Cattaruzza et.al.，(2002)，FASEB J.14(7)，991-998 and Okazawa et al.，(1998)，J Biol Chem，273，12581-12592)显示，ETB受体涉及到细胞凋亡的信号发生。前-细胞凋细胞凋亡通道的阻滞在癌症的治疗中是不希望的，由此，特定的针对ETA受体而不对ETB受体发生作用的化合物在癌症的治疗中将是最有用的。化合物(I)即是这样一种化合物。
化合物(I)通过特定的对ETA受体起作用，对于内皮素拮抗剂(同时具有可测得的ETB活性)具有很多优势。例如，化合物(I)可以给予患者不需要监管，或者不需要处方医生寻找ETB活性的信号的滴定化合物(I)的剂量(例如在水肿中)。进而，由于不会有ETB副作用，因此能大剂量地给药。
ETB抑制的另一个缺点是，会引起血浆内皮素的增加。潜在地，在治疗期间，对于混合的ETA/ETB抑制剂，或者选择性地针对ETA受体但对ETB仍具有可测定的活性的化合物，将会导致需要逐渐增大的抑制剂的剂量用以产生相同的有益的ETA效果。特定的ETA抑制剂将不会遇到这个问题。
因此，根据本发明，提供了化合物(I)或其药学可接受的盐，用于治疗温血动物诸如人类的癌症。
在一个方面，化合物(I)或其药学可接受的盐，仅仅指的是这里所说的化合物。在另一个方面，指的是化合物(I)的药学可接受的盐。
根据本发明另一个特点，本发明提供了化合物(I)或其药学可接受的盐类在制备用于治疗温血动物诸如人类的癌症的药物中的用途。
根据本发明此方面的进一步的特征，本发明提供了一种治疗癌症的方法，其包括向温血动物诸如人类给予有效量的化合物(I)或其药学可接受的盐。
根据本发明此方面的进一步的特征，本发明提供了一种用于治疗温血动物诸如人类癌症的药用组合物，该组合物含有化合物(I)或其药学可接受的盐，以及与之相结合的药学可接受的稀释剂或载体。
在本发明的另一个方面，本发明提供了化合物(I)或其药学可接受的盐用于在温血动物诸如人体内减少癌性细胞异常增生或诱导癌性细胞分化。
本发明的另一方面提供了将化合物(I)或其药学上可接受的盐用于制造减少温血动物诸如人体内癌细胞异常增生或诱导癌细胞的药物。
在本发明的另一个方面，提供了一种减少癌性细胞异常增生或诱导癌性细胞分化的方法，包括向温血动物诸如人类提供有效量的化合物(I)或其药学可接受的盐。
根据本发明此方面的进一步的特点，本发明提供了一种用于在温血动物诸如人体内减少癌性细胞异常增生或诱导癌性细胞分化的药物组合物，其含有与药学可接受的稀释剂或载体联用的化合物(I)或其药学可接受的盐。
在本发明的另一个方面，提供了化合物(I)或其药学可接受的盐在温血动物诸如人体内诱导癌性细胞编程性死亡中的用途。
在本发明的另一个方面，提供了化合物(I)或其药学可接受的盐在制备用于在温血动物体内诱导癌性细胞编程性死亡的药物中的用途。
在本发明的另一个方面，提供了一种诱导癌性细胞编程性死亡的方法，包括向温血动物诸如人类给予有效量的化合物(I)或其药学可接受的盐类。
根据本发明此方面的进一步的特点，本发明提供了用于在温血动物诸如人类体内诱导癌性细胞编程性死亡的药物组合物，其含有与药学可接受的稀释剂或载体相结合的化合物(I)或其药学可接受的盐。
在本发明的另一个方面，提供了化合物(I)或其药学可接受的盐用作温血动物诸如人体内血管供应的癌性细胞中抗血管生成和血管靶向制剂中的用途。
在本发明的另一个方面，提供了化合物(I)或其药学可接受的盐在制备用作温血动物诸如人体内血管供应的癌性细胞中抗血管生成和血管靶向制剂的药物中的用途。
在本发明的另一个方面，提供了一种在血管供应的癌性细胞中提供抗血管生成和血管靶向制剂的方法，其包括向温血动物诸如人类给予有效量的化合物(I)或其药学可接受的盐类。
根据本发明此方面的进一步的特点，本发明提供了一种用于温血动物诸如人体内血管供应的癌性细胞中抗血管生成和血管靶向制剂的药用组合物，其中含有与药学可接受的稀释剂或载体相结合的化合物(I)或其药学可接受的盐。
术语“血管靶向试剂”应当理解为化合物(I)的作用位点仅在血管上，而不再肿瘤上。
在本发明的另一个方面，提供了化合物(I)或其药学可接受的盐在温血动物诸如人类中用作抗-血管生成试剂上的用途。
在本发明的另一个方面，提供了化合物(I)或其药学可接受的盐在制备在温血动物诸如人体内用作抗-血管生成试剂的药物中的用途。
在本发明的另一个方面，提供了一种用于提供抗-血管生成作用的方法，该方法包括向温血动物诸如人类给予有效量的化合物(I)或其药学可接受的盐。
根据本发明此方面的进一步的特点，本发明提供了一种在温血动物诸如人体内用作抗血管生成试剂的药用组合物，其中含有与药学可接受的稀释剂或载体相结合的化合物(I)或其药学可接受的盐类。
在本发明的另一个方面，提供了化合物(I)或其药学可接受的盐用作温血动物诸如人类的骨转移抑制剂和侵入抑制剂的用途。
在本发明的另一个方面，提供了化合物(I)或其药学可接受的盐在制备在温血动物诸如人体内用作骨转移抑制剂和侵入抑制剂的药物中的用途。
在本发明的另一个方面，提供了一种抑制骨转移和抑制侵入的方法，该方法包括向温血动物诸如人类提供有效量的化合物(I)或其药学可接受的盐。
根据本发明此方面的进一步的特点，本发明提供了一种在温血动物诸如人体内用作骨转移抑制剂和侵入抑制剂的药物组合物，其含有与药学可接受的稀释剂或载体相结合的化合物(I)或其药学可接受的盐。
在本发明的另一个方面，提供了化合物(I)或其药学可接受的盐用作温血动物诸如人体内骨转移抑制剂的用途。
在本发明的另一个方面，提供了化合物(I)或其药学可接受的盐在制备用作温血动物诸如人类的骨转移抑制剂的药物中的用途。
在本发明的另一个方面，提供了抑制骨转移的方法，包括向温血动物诸如人类给予有效量的化合物(I)或其药学可接受的盐。
根据本发明此方面的进一步的特点，本发明提供了一种用作温血动物诸如人体内骨转移抑制剂的药用组合物，其含有与药学可接受的稀释剂或载体相结合的化合物(I)或其药学可接受的盐。
在本发明的另一个方面，提供了化合物(I)或其药学可接受的盐在温血动物诸如人类体内预防骨转移的用途。
在本发明的另一个方面，提供了化合物(I)或其药学可接受的盐在用于制备预防温血动物诸如人类的骨转移抑制剂的药物中的用途。
在本发明的另一个方面，提供了一种预防温血动物诸如人类的骨转移的方法，包括向温血动物诸如人类给予有效量的化合物(I)或其药学可接受的盐。
根据本发明此方面的进一步的特点，本发明提供了一种用于预防温血动物诸如人类骨转移的药用组合物，其中含有化合物(I)或其药学可接受的盐，与药学可接受的稀释剂或载体结合。
在本发明的另一个方面，提供了化合物(I)或其药学可接受的盐在治疗温血动物诸如人类的骨转移中的用途。
在本发明的另一个方面，提供了化合物(I)或其药学可接受的盐在制备用于治疗温血动物诸如人类骨转移的药物中的用途。
在本发明的另一个方面，提供了一种治疗骨转移的方法，包括向温血动物诸如人类给予有效量的化合物(I)或其药学可接受的盐。
根据本发明此方面的进一步的特点，本发明提供了一种用在治疗温血动物诸如人类的骨转移中的药用组合物，其中含有与药学可接受的稀释剂或载体联合的化合物(I)或其药学可接受的盐。
在本发明的进一步的方面，提供了如上文所述的抑制、治疗和/或预防由肾癌、甲状腺癌、肺癌、乳腺癌或前列腺癌导致的骨转移。
在本发明的另一个方面，提供了化合物(I)或其药学可接受的盐在温血动物诸如人类体内预防或治疗与内皮素-1的生成增加相关的疼痛中的用途。
在本发明的另一个方面，提供了化合物(I)或其药学可接受的盐在制备用在预防或治疗在温血动物体内诸如人类中与内皮素-1的生成增加相关的疼痛的药物中的用途。
在本发明的另一个方面，提供了一种治疗与内皮素-1的产生增加相关的疼痛的方法，包括向温血动物诸如人类给予有效量的化合物(I)或其药学可接受的盐。
根据本发明此方面的进一步的特点，本发明提供了一种用在预防或治疗温血动物诸如人类体内与内皮素-1生成增加相关的疼痛中的药用组合物，其中含有与药学可接受的稀释剂或载体相结合的化合物(I)或其药学可接受的盐。
在本发明的另一个方面，提供了化合物(I)或其药学可接受的盐在预防或治疗温血动物诸如人类疼痛中的用途。
在本发明的另一个方面，提供了化合物(I)或其药学可接受的盐在制备用于预防或治疗温血动物诸如人类疼痛的药物中的用途。
在本发明的另一个方面，提供了一种治疗疼痛的方法，包括向温血动物诸如人类提供有效量的化合物(I)或其药学可接受的盐。
在本发明的另一个方面，提供了化合物(I)或其药学可接受的盐在预防或治疗与温血动物诸人体内ETA受体激动相关的疼痛中的用途。
在本发明的另一个方面，提供了化合物(I)或其药学可接受的盐在制备用于预防或治疗与温血动物诸人体内ETA受体激动相关的疼痛的药物中的用途。
在本发明的另一个方面，提供了一种治疗与温血动物诸人体内ETA受体激动相关的疼痛的方法，包括向温血动物诸如人类给予有效量的化合物(I)或其药学可接受的盐。
癌症，特别指的是食道癌、骨髓瘤、肝细胞癌、胰脏癌、子宫颈癌、尤因氏瘤、成神经细胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)-胃癌、头颈部癌、肾癌、淋巴瘤和白血病。更特别的是，其指的是前列腺癌。此外，更特别的，其指的是SCLC、NSCLC、结肠直肠癌、卵巢癌和/或乳腺癌。此外，更特别的，指的是SCLC。此外，更特别的，其指的是NSCLC。此外，更为特别的，其指的是结肠直肠癌。此外，更为特别的，指的是卵巢癌。此外，更特别的是，其指的是乳腺癌。进而，更特别的，指的是膀胱癌、食道癌、胃癌、黑素瘤、子宫颈癌和/或肾癌。此外其指的是子宫内膜癌、肝癌、胃癌、甲状腺癌、直肠癌和/或脑癌。在本发明的另一个方面，癌症并不是黑素瘤。在本发明的另一项具体实施方式中，特别的，癌症处于转移的状态，更特别的，癌症转移到骨中。在本发明的进一步的具体实施方式中，特别的，癌症处于转移状态，并且更特别的，癌症产生了皮肤转移。在本发明的进一步的具体实施方式中，特别的，癌症处于转移状态，更特别的，癌症产生了淋巴转移。在本发明的进一步的具体实施方式中，癌症处于没有转移的状态。
必须理解，当癌症处于转移状态时，化合物(I)同时作用于肿瘤原发位点和转移灶。化合物(I)同时能预防、治疗和抑制转移。
在本发明的一个方面，疼痛指的是与内皮素-1水平升高有关的疼痛。在本发明的另一个方面，这种疼痛是与ETA受体的激动(由ETB下降-调节的发生而导致的不正常的ETA刺激和/或内皮素-1水平升高导致的)相关的疼痛。特别的，这种疼痛与癌症相关，更为特别的，疼痛与前列腺癌相关。
根据本发明此方面的进一步的特点，提供了一种用作预防或治疗与温血动物诸如人体内ETA受体激动相关的疼痛的药物组合物，其含有与药学可接受的稀释剂或载体相结合的化合物(I)或其药学可接受的盐。
此外，化合物(I)被期望能用于治疗和/或预防各种原因的疼痛和症状，包括急性和慢性疼痛病况。疼痛的例子包括由化学、机械、辐射(包括晒伤)、热(包括烧伤)、感染或炎性组织外伤或肿瘤相关的疼痛、术后疼痛、产后疼痛、与关节状况相关的疼痛(诸如类风湿性关节炎和骨关节炎)、与牙病相关的疼痛(诸如龋齿和龈炎)、肌筋膜和腰背痛、与骨疾病相关的疼痛(诸如骨质疏松症、恶性肿瘤和佩吉病症的高钙血症)以及与运动损伤和扭伤相关的疼痛。
同样的，中枢或外周源性的神经性疼痛可以用化合物(I)治疗或预防。这些疼痛的例子是与三叉神经痛相关的疼痛、与带状疱疹后神经痛(PHN)相关的疼痛、与糖尿病单形/多形神经病变相关的疼痛、与神经外伤相关的疼痛、与脊椎损伤相关的疼痛、与中枢后中风相关的疼痛、与多发性硬化症相关的疼痛和与帕金森疾病相关的疼痛。
内脏源的其它疼痛状况诸如由溃疡、痛经、子宫内膜异位、过敏性肠综合征、消化不良、骨盆痛等等引起的疼痛也可用化合物(I)治疗或预防。
另外，化合物(I)被期望能有效的治疗和/或预防其它类型的疼痛，诸如复合型区域性疼痛综合征、血管痉挛/局部缺血性疼痛(例如雷诺综合征)和骨疼痛。
本发明的另一个方面是使用化合物(I)用于口服治疗神经性或中枢性疼痛。
适宜的药学可接受的盐类包括，例如碱金属盐类(诸如钠、钾或锂)、碱土金属(诸如钙或镁)、铵盐、以及提供生理学可接受的阳离子的有机碱的盐类，诸如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶和吗啉形成的盐。此外，适宜的药学可接受的盐类包括具有卤化氢、硫酸、磷酸和与有机酸诸如柠檬酸、马来酸、甲磺酸和P-甲苯磺酸相结合的药学可接受的酸-加成盐。
附图说明
图1：从以下的研究2中可见，这是一种蛋白质斑迹法(WesternBlot)，显示化合物(I)在成骨细胞系MC3T3.E1/J1中对ET-1诱导的MAPK磷酸化的抑制。蛋白质在凝胶上蔓延，然后转移到硝化纤维薄膜上，在膜上用第一和第二抗体作探针测定。在试验中使用以下缩写：
SCM：含血清的介质
SFM：不含血清的介质
图2：同样从研究2中可见，此图描写了使用化合物(I)在成骨细胞系MC3T3.E1/J1中对ET-1诱导的MAPK磷酸化的抑制。
以下体内和体外试验可用于确定化合物(I)在肿瘤学中的效果。1)内皮素人受体结合测试
人重组ETA或ETB受体在小鼠红白血病(MEL)细胞中表达，并制备竞争结合试验中的薄膜，使用125I-标记的ET-1作为放射性配体。在化合物(I)10-10-10-4M以半数对数增加的情况下重复培育三次，ET-1结合的抑制以几何平均PIC50值(95％置信限)表示。
结果
化合物(I)在ETA受体中的pIC50(替换50％的配体所需的化合物浓度的负对数值)为8.27[8.23-8.32](n＝4)。替换曲线的斜面正常，接近相同。化合物(I)对于ETB受体没有可测定的亲合力，其在浓度为10-4M时的平均置换为1.2+0.7％(n＝3)，很好的位于试验的分析敏感性限制内。
结论
化合物(I)对于人类ETA受体具有很高的亲合力，并且是ETA特效性的，其对ETB受体没有显著的亲合力。
2)化合物(1)用作转移癌的治疗：成骨细胞数据-由化合物(I)刺激的ET-1诱导的MAPK的抑制
化合物(I)不仅在原发性肿瘤，还在转移性肿瘤和围绕转移沉积的新生骨质的病理学生成的治疗中起着良好的作用。以下描述的是实验证实化合物(I)在治疗成骨细胞的骨病理学中的可利用性。
在患进行性前列腺癌的患者的骨转移区域中，可以观察到重要的临床病理学表现出不适当的成骨细胞刺激，也即，前列腺肿瘤在骨中的转移导致了新骨的净产量并最后导致在转移沉积周围的骨密度的增加(Cancer Metastasis Rev中的综述.2001；20(3-4)：333-49)。在该病理性现象之后的假定机制是ET-1在早期的第二骨肿瘤的建立中从迁移性前列腺细胞中所释放。
成骨细胞的ET-1刺激在前列腺骨转移的新骨形成病理学中被描述为一个重要步骤(Invest New Drugs.2002；20(2)：173-82)。已表明ET-1能作用于直接的诱导增殖和成骨细胞的分化，并且刺激成骨细胞以产生其它的生长因子，这些都通过对ETA受体的刺激和继后的MAP激酶的磷酸化起作用(Bone.1999；24(4)：315-20 and J BoneMiner Res.2002；17(10)：1774-84)。这种方式，ETA受体的刺激导致了骨生长，并且，通过向局部环境释放生长因子，使转移的肿瘤细胞存活并生长。在转移沉积中的肿瘤细胞和成骨细胞由此参加了“缺陷循环”，其中的增殖反应互相支持，排除了正常的调节机制，由此控制和限制了骨的形成(Nat Rev Cancer.2002；2(8)：584-93)。
在以下所描述的试验中，本发明首先证实了在成骨细胞中ET-1对MAP激酶的刺激能力。此刺激促进了细胞的增殖和通路的活化，这显示从成骨细胞中释放生长因子是十分重要的。
本发明然后证实化合物(I)，一种ETA拮抗剂是ET-1刺激的有效拮抗剂。
方法
MC3T3.E1/J1细胞系分离自亲代细胞系，MC3T3-E1(可从Invitrogen获得)，其能反过来衍生自新生的C57BL/6小鼠颅盖。MC3T3E1/J1系被描述成成骨细胞系。为了进行以下试验，MC3T3.E1/J1细胞以2.4×104个细胞/孔(24孔板)的浓度沉积在含血清的介质中并培养48小时。细胞用PBS冲洗两次，并再次在无血清介质中培养约17小时。
在此步骤中，细胞随后在含或不含化合物(I)的条件下培养30分钟，然后用生长因子(PDGF或ET-1)刺激3分钟。然后除去所有的介质，然后细胞溶解并储存在-20℃用于电泳/蛋白质斑迹法(western blot)，其集中磷酸化的MAPK和磷酸化的Akt，用抗-磷酸-p44/42 MAPK(Thr 202/204)和抗-磷酸AKT(Ser 473)抗体(均可从Cell Signalling Technology商购)检验。蛋白带通过光密度分析法定量，并以任意的光密度分析法单位标绘。磷酸化的MAPK水平标准化至总MAPK水平。
结果
细胞用ET-1刺激3分钟，导致成骨细胞系MC3T3.E1/J1中MAPK的磷酸化增加。用标准生长因子、PDGF刺激这些细胞同样导致MAPK磷酸化的增加。抑制在成骨细胞中ET-1-诱导的MAPK磷酸化。
表1  在成骨细胞系MC3T3.E1/J1中用化合物(I)对ET-1诱导的MAPK磷酸化的抑制
环境 平均
完全培养基 151.70
不含血清的介质 100.00
ET-1 100nm 312.78
ET-1 100nm 369.85
+化合物(I)20μm 109.18
+化合物(I)1011m 105.15
+化合物(I)1μm 157.41
+化合物(I)0.1μm 422.11
表1
此数据表示在图1和图2中。
注意：上述试验不依靠使用特定的MC3T3.E1/J1细胞系，它可以，例如使用商业可得的亲本细胞系MC3T3-E1来完成。
3)化合物(I)作为血管发生的抑制剂
ETA受体被ET-1的激活促进肿瘤生长和增进，被各种机制所介导，在文献中被暗示特别地抑制ETA可对原发性肿瘤产生有益的效果，完全不同于对骨转移的效果。这些机制包括抗-编程性死亡、直接和间接促生长和促细胞运动(Nat Rev Cancer.2003；3(2)：110-6)。
最近逐渐增加的兴趣是在肿瘤的血管发生最能够由ETA受体作为主要参与者的ET-1介导的作用(J Cardiovasc Pharmacol.2000；36：S135-9)。机理研究显示，ETA受体对于潜在的血管源性因子VEGF的产生非常重要(Life Sci.1998；63(6)：477-84)，通过直接诱导缺氧-可诱导因子HIF-1α起作用(J Biol Chem.2002；277：27850-5)。支持内皮素和ETA受体在肿瘤血管生成中的作用的增加的文献最近被Bagnato and Spinella评论(Trends Endocrinol Metab.2003；14(1)：44-50)。
在以下所描述的试验中显示，我们显示了化合物(I)对在动物模型中的由在人类肿瘤细胞培养之后的新生成的肿瘤诱导的血管发生的作用。
方法
肿瘤细胞经过皮下接种到裸小鼠中，化合物(I)25或50mg/kg或载体每日给予一次p.o.，在细胞植入后的那一天给予第一个剂量，小鼠在5天后处死。对肿瘤中部的1cm2的区域进行检查，并计算在供应肿瘤的区域中的血管分叉的数量。比较用试验药物和载体处置的动物的供应肿瘤的血管数量，计算化合物(I)的效果以血管数量的百分减少量表示。
结果
治疗动物与载体对照动物比较其化合物(I)导致的肿瘤周围血管密度的减少的情况。化合物(I)导致的由结肠和前列腺细胞系诱导的肿瘤周围血管数量的减少列于体内试验的第五行。
表2  由化合物(I)引起的在原发性肿瘤中的血管生成的抑制
细胞系 肿瘤类型 化合物(I)剂量(mg/kg)  血管数量的抑制1
LOVO 结肠癌 50  20％(P＝0.001)
LOVO 结肠癌 50  28％(P＜0.001)
LOVO 结肠癌 25  28％(P＜0.001)
DU145 前列腺癌 50  30％(P＜0.05)
DU145 前列腺癌 25  38％(P＜0.001)
表2
1与载体对照相比较，使用ANOVA测试进行统计学分析
上述细胞系都是商业可得的。一种来源是ATCC(American TypeCulture Collection)。LOVO的ATCC号码是＝CCL-229。DU145的ATCC号码是＝HTB-81。
讨论
我们已经证实，在体外，化合物(I)对于在成骨细胞中的ET-1介导的MAP激酶的活化是有效的抑制剂，同时能有效地在体内抑制原发性肿瘤的血管形成。这确定了该试剂在转移性前列腺癌中作为治疗剂的能力，因为其对预防病理学骨密度的增加具有有益的效果(通过抑制成骨细胞增殖起作用)，除了在原发性肿瘤中抗-血管生长效果之外，该效果是通过MAPK通路的介导以及在骨微环境中对支持肿瘤细胞存活和生长的生长因子的释放的抑制而起作用的。
4)在人内皮素体系中化合物(I)作为内皮素受体拮抗剂
通过如下方法测定人前臂血流量，通过在上臂使用气套囊，可短暂地阻滞静脉排血，然后充气至恰好达到上述静脉压。所得没有相应静脉血流的动脉流进入前臂，导致前臂充血和肿胀，这可以通过敏感应变计量表测得。由于动脉血流减少，动脉血管收缩剂ET-1输注到肱动脉中导致前臂扩张的减少。血管收缩是通过内皮素受体依靠血管内皮和相关的平滑肌介导的。
方法
在健康的年龄为18-65男性的此类模型中进行试验以研究化合物(I)对结抗由内皮素受体引起的ET-1的血管收缩效果的能力。8个对象随机以双盲的方式接受了10mg的化合物(I)的单一口服剂量、30mg化合物(I)和空白对照剂，试验天数至少相隔7天。在给予化合物(I)后2-4小时内测定与ET1相应的前臂血管收缩。
结果
总之，与空白对照剂相比，化合物(I)对输注了ET-1的响应来说产生了统计学显著的前臂血流量的减少效果(p＝0.0210)，这有剂量研究之间的剂量相应的证据可以表明。此结果证实了化合物(I)是一种人类内皮素系统中的内皮素受体拮抗剂。
5)在剂量逐步增加研究中，向患有转移性前列腺癌的患者每日口服给予一次化合物(I)，评估化合物(I)的耐受性和药物代谢动力学
实施以下研究以确定化合物(I)在患有转移性前列腺癌症对象中的最大最佳耐受剂量(MWTD)。此试验可使得我们观察化合物(I)对前列腺特异抗原(PSA)的影响，观察化合物(I)对骨转移的血清生物标记的作用，并且得到化合物(I)在转移性前列腺癌症患者中的药代动力学特性。
方法
已证明患有骨转移的前列腺癌患者(经试验进行的3个月之内的骨扫描证实)可用于此次试验。化合物(I)可以片剂形式口服每日给予一次。可采用120mg作为起始剂量。对象可给予研究性疗法共28天或者直至符合停药指标。每一剂量水平可再给予三个患有转移性前列腺癌的患者。
在给予化合物(I)一周后进行正式的耐受性的测试。当连续给予化合物(I)一周后，任一组中的两个对象没有出现剂量限制性毒性(DLT)时，可以增加剂量。该剂量可以根据每一步骤中的两个患者中的因素进行增加。如果一个患者在一个特定的剂量发生了DLT，那么两个另外的患者在相同的剂量水平下必须不经历DLTs以增加至下一剂量水平。
患者可以持续治疗28天，除非符合停药标准。当任意组中的两个患者中的最小给药剂量被认为没有在给药后任一时间点产生很好的耐受，则停止扩大剂量，而在此剂量以下最接近的剂量将被称为MWTD。
可以观察到如下结果：
＞不良反应的发生和严重程度；
＞在用化合物(I)治疗的对象体内第1、2和4周的PSA浓度(总体的以及游离的对总体的比率)；
＞在给予化合物(I)之前至给予化合物(I)之后1、2和4周之后的PSA的变化(总体的以及游离的对总体的比率)；
＞涉及骨转移的血清标记物变化(骨碱性磷酸酶)，从给予化合物(I)之前的水平至给予化合物1、2和4周之后的水平；并且
＞以及化合物(I)的血浆浓度在稳态下单次给药和多次给药后的变异性。
测定疼痛的减轻
化合物(I)的镇痛作用可以通过，例如，Wacnik et al.，Journalof Neuroscience(2001)，21，9355.所描述的鼠类癌症疼痛模型进行测定。
在本发明的进一步的具体实施方式中，化合物(I)或其药学可接受的盐在癌症的发展前给予细胞或单个个体。例如，处于产生癌症危险的人可以用化合物(I)或其药学可接受的盐治疗，用于预防或抑制癌症的发展和/或预防转移的发展。
化合物(1)或其药学可接受的盐可通过本领域公知的方法，用作治疗性或预防性使用给予温血动物诸如人类。给药可以直接向肿瘤位点，或者特别的，全身性给药。
化合物(I)或其药学可接受的盐可以常规药学组合物的形式，给予温血动物诸如人类，用于治疗性或预防性的用途。组合物可以适于口服给药的形式存在，例如片剂、胶囊或非肠道注射(包括静脉、皮下、肌内、血管内或输注)，以无菌溶液、混悬液或乳液的形式，对于局部给药以油膏或霜剂的形式，对于直肠给药可以栓剂的形式。通常，上述组合物可以常规方法采用常规赋形剂制备。例如，化合物(I)可以使用以下赋形剂制成片剂：
化合物(I)；
乳糖单水合物(填充剂)；
交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)；
聚维酮(粘合剂)；
硬脂酸镁(润滑剂)；
羟丙甲纤维素(薄膜包衣组分)；
聚乙二醇300(薄膜包衣组分)；以及
二氧化钛(薄膜包衣组分)。
化合物(I)或其药学可接受的盐的给药量需足以提供所需的药学效果。例如，化合物(I)可以向温血动物口服的以低于1g/天的单位剂量的形式给予。特别地，化合物(I)可以低于250mg/天的单位剂量给予温血动物。在本发明的另一个方面，化合物(I)可以低于130mg/天的单位剂量给予温血动物。在本发明的进一步的方面，化合物(I)可以低于50mg/天的单位剂量给予温血动物。

Claims (25)

1.N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺胺或其药学可接受的盐在制备用于温血动物诸如人类的癌症治疗的药物中的用途。
2.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐在制备用于减少温血动物诸如人体内癌性细胞异常增殖或诱导癌性细胞分化的药物中的用途。
3.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐在制备用作温血动物诸如人体内诱导癌性细胞编程性死亡的药物中的用途。
4.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐在制备在温血动物诸如人体内的血管中用作抗-血管生成和血管靶向试剂的用途。
5.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐在温血动物诸如人体内用作抗血管生成试剂的药物中的用途。
6.权利要求1的用途，其中的癌症是食道癌、骨髓瘤、肝细胞癌、胰脏癌、子宫颈癌、尤因氏瘤、成神经细胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)、胃癌、头颈部癌、肾癌淋巴瘤和白血病。
7.权利要求1的用途，其中的癌症是前列腺癌。
8.权利要求1的用途，其中的癌症是SCLC、NSCLC、结肠直肠癌、卵巢癌和/或乳腺癌。
9.权利要求1的用途，其中的癌症是膀胱癌、食道癌、胃癌、黑素瘤、子宫颈癌和/或肾癌。
10.权利要求1的用途，其中的癌症是子宫内膜癌、肝癌、胃癌、甲状腺癌和/或脑癌。
11.权利要求1的用途，其中的癌症是SCLC。
12.权利要求1的用途，其中的癌症是NSCLC。
13.权利要求1的用途，其中的癌症是结肠直肠癌。
14.权利要求1的用途，其中的癌症是卵巢癌。
15.权利要求1的用途，其中的癌症是乳腺癌。
16.权利要求1和6-15中任一项中的用途，其中的癌症是转移状态的。
17.权利要求1和6-15中任一项中的用途，其中的癌症是非转移状态的。
18.权利要求1和6-15中任一项中的用途，其中的癌症是能产生骨转移的肾癌、甲状腺癌、肺癌、乳腺癌或前列腺癌。
19.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐在制备用作温血动物诸如人类的骨转移抑制剂和侵入抑制剂的药物中的用途。
20.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐在制备在温血动物诸如人体内用作骨转移抑制剂的药物中的用途。
21.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐在制备在温血动物诸如人类体内用于预防骨转移的药物中的用途。
22.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐在制备用作温血动物诸如人体内治疗骨转移的药物中的用途。
23.N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺胺)或其药学可接受的盐在制备用作温血动物诸如人体内预防或治疗疼痛的药物中的用途。
24.N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺胺或其药学可接受的盐在制备在温血动物诸如人体内用作预防或治疗与内皮素-1产生增加相关的疼痛的药物中的用途。
25.N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺胺或其药学可接受的盐在制备在温血动物诸如人体内用作预防或治疗与ETA受体的激动相关的疼痛的药物中的用途。
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