JP5768239B2 - アルファへリックスミメティック及び関連の方法 - Google Patents
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Description
本発明は概して、アルファヘリックスミメティック(alpha−helix mimetics)構造体及びこれと関連した化学ライブラリーに関する。本発明は、また医学的状態(例、癌疾患、線維症)の治療への適用と、当該ミメティックを含む医薬組成物に関する。
最近では、生物学的活性のあるタンパク質又はペプチドで見られるリバースターンの二次構造を非常によく模倣した非ペプチド化合物が開発されている。例えば、Kahnの米国特許第5,440,013号及びKahnのPCT国際公開第94/03494号、PCT国際公開第01/00210A1号及びPCT国際公開第01/16135A2号は、それぞれ、リバースターンの三次元構造を模倣する立体配座的に制限された非ペプチド化合物を開示している。更に、Kahnの米国特許第5,929,237号及びその一部継続出願である米国特許第6,013,458号はともに、生物学的活性のあるペプチド及びタンパク質のリバースターン領域の二次構造を模倣する立体配座的に制限された化合物を開示している。リバースターンミメティックに関しては、PCT国際公開第2007/056513号及びPCT国際公開第2007/056593号において、Kahnが、生物学的活性のあるペプチド及びタンパク質のアルファヘリックス領域の二次構造を模倣する、立体配座的に制限された、新たな化合物を開示している。
本発明は、概してアルファヘリックスミメティック構造体及びそれらの関連化学ライブラリーに関する。本発明は、医学的状態(例、癌疾患、線維症)の治療における応用及び当該ミメティックを含む医薬組成物にも関する。
− − − −は単結合又は二重結合であり;
Aは−CHR7−
(式中、
R7は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルである;)であり、
Eは結合、−CHR5−、−O−又は−NR8−
(式中、
R5は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルであり;且つ
R8は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、又は必要に応じて置換されたアルキニルである;)であり、
Bは存在しないか、又はG及びYと一緒になって形成された、必要に応じて置換された単環式の環であり;
Dは存在しないか、又はYと一緒になって形成された、必要に応じて置換されたスピロ環であり;
但し
B及びDは両方は存在せず;
Bが存在する場合、G及びYは独立して炭素原子又は窒素原子であり、
Dが存在する場合、Yは炭素原子で、且つGは−NR6−、−O−、−CHR6−又は−C(R6)2−であり、
B及びDが両方存在しない場合、G及びYは、同一か又は異なって、それぞれ−NR6−、−O−、−CHR6−又は−C(R6)2−
(式中、
R6はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである)であり、且つ
Eが結合の場合、Dは存在せず、Bは必要に応じて置換された単環式の環であり、且つB及びYは独立して炭素原子又は窒素原子であり;
R1は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R2は−W21−W22−Rb−R20
(式中、
W21は−(CO)−又は−(SO2)−であり、
W22は結合、−O−、−NH−又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、
Rbは結合又は必要に応じて置換されたアルキレンであり、且つ
R20は、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルである;)であり、
R3は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、又は必要に応じて置換されたアルキニルである;
但し
Dが存在せず、Eが結結合であり、Bがベンゼンであり、且つR2が−W21−W22−Rb−R20(式中、W21は−(CO)−であり、W22は−NH−であり且つRbは結合である)である場合、R20は、必要に応じて置換されたフェニルであってはならない;)を有する化合物又は医薬的に許容されるその塩。
Dが存在せず、且つ
Bが、G及びYと一緒になって形成された、飽和又は不飽和の、必要に応じて置換された3−、4−、5−、6−又は7−員の単環式環である、上記(1)に記載の化合物。
Dが存在せず、且つ
Bが、G及びYと一緒になって形成された、飽和又は不飽和の、必要に応じて置換された4−、5−、6−又は7−員の複素環式環であり、ヘテロ原子がS、N及びOから選ばれ、且つヘテロ原子数が1〜3の整数である、上記(1)に記載の化合物。
Dが存在せず;
Bが、G及びYと一緒になって形成された、飽和又は不飽和の、必要に応じて置換された5−又は6−員の複素環式環であり、ヘテロ原子がS、N及びOから選ばれ、且つヘテロ原子数が1〜3の整数である、上記(1)に記載の化合物。
Bが存在せず;
Dが必要に応じて置換されたスピロ環であり;且つ
Gが−NR6’−、−CHR6−、−C(R6)2−又は−O−
(式中、
R6はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルであり、且つ
R6’は必要に応じて置換された環式又は非環式の低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである)である、上記(1)に記載の化合物。
Bが存在せず;
Dが必要に応じて置換されたC3−8シクロアルカンであり;且つ
Gが−NR6’−、−CHR6−、−C(R6)2−又は−O−
(式中、
R6はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルであり、且つ
R6’は必要に応じて置換された環式又は非環式の低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである)である、上記(1)に記載の化合物。
B及びDが両方存在せず、且つ
G及びYの少なくとも1つが−NR6’−、−CHR6−、−C(R6)2−又は−O−
(式中、
R6はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルであり、且つ
R6’は必要に応じて置換された環式又は非環式の低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである)である、上記(1)に記載の化合物。
B及びDが両方存在せず;且つ
Gが−NR6’−、−CHR6’−、−C(R6’)2−、又は−O−
(式中、
R6’はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換された環式又は非環式の低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである)である、上記(1)に記載の化合物。
B及びDが両方存在せず;
Gが−NR6’−又は−O−
(式中、
R6’は必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアルケニル又は必要に応じて置換されたアリールである;)であり、且つ
Yが−CHR6−又は−C(R6)2−
(式中、
R6はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである)である、上記(1)に記載の化合物。
B及びDが両方存在せず;
Gが−NR6’、−又は−O−
(式中、
R6’は必要に応じて置換された低級アルキル、又は必要に応じて置換されたアルケニルである)であり、;且つ
Yが−CHR6−又は−C(R6)2−
(式中、
R6はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル又は必要に応じて置換されたアルキニルである)である、上記(1)に記載の化合物。
Eが−CHR5−、−O−、又は−NR8−
(式中、
R5は水素、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換された低級アルケニル又は必要に応じて置換された低級アルキニルであり、且つ
R8は水素、低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルである)である、上記(1)に記載の化合物。
Eが−CHR5−、−O−、又は−NR8−
(式中、
R5は水素又は必要に応じて置換された低級アルキルであり、且つ
R8は水素、低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルである)である、上記(1)に記載の化合物。
Eが−CHR5−、−O−、又は−NR8−
(式中、
R5は水素、又は低級アルキルであり、且つ
R8は水素、低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルである)である、上記(1)に記載の化合物。
Eが−CHR5−、−O−、又は−NR8−
(式中、
R5は水素、低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルであり、且つ
R8は水素又はアルキルである)である、上記(1)に記載の化合物。
Eが−CHR5−、−O−、又は−NR8−
(式中、
R5は水素又は低級アルキルであり、且つ
R8は水素又は低級アルキルである)である、上記(1)に記載の化合物。
Eが−O−、又は−NR8−
(式中、
R8は水素又は低級アルキルである)である、上記(1)に記載の化合物。
Dが存在せず、Bは必要に応じて置換された単環式の環であり、且つEが結合である、上記(1)に記載の化合物。
R3が水素又はC1−4アルキル基である、上記(1)に記載の化合物。
R3が水素である、上記(1)に記載の化合物。
Dが存在せず;且つ
Bが、G及びYと一緒になって形成された、必要に応じて置換されたシクロプロパン、必要に応じて置換されたシクロブタン、必要に応じて置換されたシクロペンタン、必要に応じて置換されたシクロヘキサン、必要に応じて置換されたシクロヘプタン、必要に応じて置換されたピロリジン、必要に応じて置換されたピラゾール、必要に応じて置換されたシクロプロペン、必要に応じて置換されたシクロブテン、必要に応じて置換されたシクロペンテン、必要に応じて置換されたシクロヘキセン、必要に応じて置換されたシクロヘプテン、必要に応じて置換されたシクロペンタジエン、必要に応じて置換されたジヒドロ−ピロール、必要に応じて置換されたピロール、必要に応じて置換されたジヒドロ−ピラゾール、必要に応じて置換されたイミダゾール、必要に応じて置換されたチオフェン、必要に応じて置換されたチアゾール、必要に応じて置換されたイソチアゾール、必要に応じて置換されたチアジアゾール、必要に応じて置換されたフラン、必要に応じて置換されたオキサゾール、必要に応じて置換されたイソキサゾール、必要に応じて置換されたオキサジアゾール、必要に応じて置換されたベンゼン、必要に応じて置換されたピリジン、必要に応じて置換されたピリダジン、必要に応じて置換されたピリミジン、必要に応じて置換されたピラジン及び必要に応じて置換されたトリアジンから選ばれる、上記(1)に記載の化合物。
Bが存在し、−R9、−OR9、−COR9、−COOR9、−CONR9R4、−NR9R4、−SR9、−SO2R9、−SO2NR9R4、−SO3R9 、−NHC(NHR9)NR4、及びハロゲン
(式中、
R9及びR4は、水素原子、必要に応じて置換された、環式又は非環式のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから独立して選ばれる)からなる群から選ばれる1以上の化学物質部分により必要に応じて置換されている、上記(1)〜(4)及び(11)〜(20)のいずれかに記載の化合物。
Bが存在せず;且つ
Dが必要に応じて置換されたシクロアルカンである、上記(1)に記載の化合物。
Bが存在せず;且つ
Dが必要に応じて置換されたC3−8シクロアルカンである、上記(22)に記載の化合物。
Bが存在せず;
Dが必要に応じて置換されたC3−6シクロアルカンである、上記(22)に記載の化合物。
R1が−Ra−R10
(式中、
Raは必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
R10は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである)である、上記(1)に記載の化合物。
R1が−Ra−R10
(式中、
Raは必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
R10は水素、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである)である、上記(23)に記載の化合物。
R10が水素、必要に応じて置換されたメチル、必要に応じて置換されたエチル、必要に応じて置換されたプロピル、必要に応じて置換されたイソプロピル、必要に応じて置換されたイソブチル、必要に応じて置換されたシクロヘキシル、必要に応じて置換されたベンズヒドリル、必要に応じて置換されたビフェニル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたピリジル、必要に応じて置換されたピリミジル、必要に応じて置換されたピリダジニル、必要に応じて置換されたピラジニル、必要に応じて置換されたトリアジニル、必要に応じて置換されたピロリル、必要に応じて置換されたチエニル、必要に応じて置換されたフラニル、必要に応じて置換されたチアゾリル、必要に応じて置換されたオキサゾリル、必要に応じて置換されたイミダゾリル、必要に応じて置換されたナフチル、必要に応じて置換されたテトラヒドロナフチル、必要に応じて置換されたキノリニル、必要に応じて置換されたイソキノリニル、必要に応じて置換されたキナゾリニル、必要に応じて置換されたキノザリニル、必要に応じて置換されたシンノリニル、必要に応じて置換されたナフチリジニル、必要に応じて置換されたベンゾトリアジニル、必要に応じて置換されたピリドピリミジニル、必要に応じて置換されたピリドピラジニル、必要に応じて置換されたピリドピリダジニル、必要に応じて置換されたピリドトリアジニル、必要に応じて置換されたインデニル、必要に応じて置換されたベンゾフラニル、必要に応じて置換されたベンゾチエニル、必要に応じて置換されたインドリル、必要に応じて置換されたインダゾリル、必要に応じて置換されたベンゾキサゾリル、必要に応じて置換されたベンズイミダゾリル、必要に応じて置換されたベンゾチアゾリル、必要に応じて置換されたベンゾチアジアゾリル、必要に応じて置換されたフロピリジニル、必要に応じて置換されたチエノピリジニル、必要に応じて置換されたピロロピリジニル、必要に応じて置換されたオキサゾロピリジニル、必要に応じて置換されたチアゾロピリジニル又は必要に応じて置換されたイミダゾピリジニルである、上記(25)に記載の化合物。
R10が水素、必要に応じて置換されたビフェニル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたピリジル、必要に応じて置換されたピリミジル、必要に応じて置換されたピリダジニル、必要に応じて置換されたピラジニル、必要に応じて置換されたトリアジニル、必要に応じて置換されたピロリル、必要に応じて置換されたチエニル、必要に応じて置換されたフラニル、必要に応じて置換されたチアゾリル、必要に応じて置換されたオキサゾリル、必要に応じて置換されたイミダゾリル、必要に応じて置換されたナフチル、必要に応じて置換されたテトラヒドロナフチル、必要に応じて置換されたキノリニル、必要に応じて置換されたイソキノリニル、必要に応じて置換されたキナゾリニル、必要に応じて置換されたキノザリニル、必要に応じて置換されたシンノリニル、必要に応じて置換されたナフチリジニル、必要に応じて置換されたベンゾトリアジニル、必要に応じて置換されたピリドピリミジニル、必要に応じて置換されたピリドピラジニル、必要に応じて置換されたピリドピリダジニル、必要に応じて置換されたピリドトリアジニル、必要に応じて置換されたインデニル、必要に応じて置換されたベンゾフラニル、必要に応じて置換されたベンゾチエニル、必要に応じて置換されたインドリル、必要に応じて置換されたインダゾリル、必要に応じて置換されたベンゾキサゾリル、必要に応じて置換されたベンズイミダゾリル、必要に応じて置換されたベンゾチアゾリル、必要に応じて置換されたベンゾチアジアゾリル、必要に応じて置換されたフロピリジニル、必要に応じて置換されたチエノピリジニル、必要に応じて置換されたピロロピリジニル、必要に応じて置換されたオキサゾロピリジニル、必要に応じて置換されたチアゾロピリジニル又は必要に応じて置換されたイミダゾピリジニルである、上記(26)に記載の化合物。
R2が−W21−W22−Rb−R20
(式中、
W21は−(CO)−又は−(SO2)−であり、
W22は結合、−O−、−NH−又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、
Rbは結合又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
R20は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである)である;上記(1)に記載の化合物。
R2が−W21−W22−Rb−R20
(式中、
W21は−(CO)−又は−(SO2)−であり、
W22は結合、−O−又は−NH−であり、
Rbは結合又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
R20は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである)である;上記(29)に記載の化合物。
R20が水素、必要に応じて置換されたメチル、必要に応じて置換されたエチル、必要に応じて置換されたプロピル、必要に応じて置換されたブチル、必要に応じて置換されたイソプロピル、必要に応じて置換されたイソブチル、必要に応じて置換されたシクロヘキシル、必要に応じて置換されたベンズヒドリル、必要に応じて置換されたビフェニル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたピリジル、必要に応じて置換されたピリミジル、必要に応じて置換されたピリダジニル、必要に応じて置換されたピラジニル、必要に応じて置換されたトリアジニル、必要に応じて置換されたピロリル、必要に応じて置換されたチエニル、必要に応じて置換されたフラニル、必要に応じて置換されたチアゾリル、必要に応じて置換されたオキサゾリル、必要に応じて置換されたイミダゾリル、必要に応じて置換されたナフチル、必要に応じて置換されたテトラヒドロナフチル、必要に応じて置換されたキノリニル、必要に応じて置換されたイソキノリニル、必要に応じて置換されたキナゾリニル、必要に応じて置換されたキノザリニル、必要に応じて置換されたシンノリニル、必要に応じて置換されたナフチリジニル、必要に応じて置換されたベンゾトリアジニル、必要に応じて置換されたピリドピリミジニル、必要に応じて置換されたピリドピラジニル、必要に応じて置換されたピリドピリダジニル、必要に応じて置換されたピリドトリアジニル、必要に応じて置換されたインデニル、必要に応じて置換されたベンゾフラニル、必要に応じて置換されたベンゾチエニル、必要に応じて置換されたインドリル、必要に応じて置換されたインダゾリル、必要に応じて置換されたベンゾキサゾリル、必要に応じて置換されたベンズイミダゾリル、必要に応じて置換されたベンゾチアゾリル、必要に応じて置換されたベンゾチアジアゾリル、必要に応じて置換されたフロピリジニル、必要に応じて置換されたチエノピリジニル、必要に応じて置換されたピロロピリジニル、必要に応じて置換されたオキサゾロピリジニル、必要に応じて置換されたチアゾロピリジニル、必要に応じて置換されたベンゾジオキソリル又は必要に応じて置換されたイミダゾピリジニルである、上記(29)及び(30)に記載の化合物。
AのR7が−Rc−R70
(式中、
Rcは結合又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
R70は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである)である、上記(1)に記載の化合物。
AのR7が−Rc−R70
(式中、
Rcは結合又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
R70は水素、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである)である、上記(32)に記載の化合物。
R70が水素、必要に応じて置換されたメチル、必要に応じて置換されたエチル、必要に応じて置換されたプロピル、必要に応じて置換されたブチル、必要に応じて置換されたイソプロピル、必要に応じて置換されたイソブチル、必要に応じて置換されたビフェニル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたピリジル、必要に応じて置換されたピリミジル、必要に応じて置換されたピリダジニル、必要に応じて置換されたピラジニル、必要に応じて置換されたトリアジニル、必要に応じて置換されたピロリル、必要に応じて置換されたチエニル、必要に応じて置換されたフラニル、必要に応じて置換されたチアゾリル、必要に応じて置換されたオキサゾリル、必要に応じて置換されたイミダゾリル、必要に応じて置換されたナフチル、必要に応じて置換されたテトラヒドロナフチル、必要に応じて置換されたキノリニル、必要に応じて置換されたイソキノリニル、必要に応じて置換されたキナゾリニル、必要に応じて置換されたキノザリニル、必要に応じて置換されたシンノリニル、必要に応じて置換されたナフチリジニル、必要に応じて置換されたベンゾトリアジニル、必要に応じて置換されたピリドピリミジニル、必要に応じて置換されたピリドピラジニル、必要に応じて置換されたピリドピリダジニル、必要に応じて置換されたピリドトリアジニル、必要に応じて置換されたインデニル、必要に応じて置換されたベンゾフラニル、必要に応じて置換されたベンゾチエニル、必要に応じて置換されたインドリル、必要に応じて置換されたインダゾリル、必要に応じて置換されたベンゾキサゾリル、必要に応じて置換されたベンズイミダゾリル、必要に応じて置換されたベンゾチアゾリル、必要に応じて置換されたベンゾチアジアゾリル、必要に応じて置換されたフロピリジニル、必要に応じて置換されたチエノピリジニル、必要に応じて置換されたピロロピリジニル、必要に応じて置換されたオキサゾロピリジニル、必要に応じて置換されたチアゾロピリジニル又は必要に応じて置換されたイミダゾピリジニルである、上記(32)に記載の化合物。
R70が水素、必要に応じて置換されたビフェニル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたピリジル、必要に応じて置換されたピリミジル、必要に応じて置換されたピリダジニル、必要に応じて置換されたピラジニル、必要に応じて置換されたトリアジニル、必要に応じて置換されたピロリル、必要に応じて置換されたチエニル、必要に応じて置換されたフラニル、必要に応じて置換されたチアゾリル、必要に応じて置換されたオキサゾリル、必要に応じて置換されたイミダゾリル、必要に応じて置換されたナフチル、必要に応じて置換されたテトラヒドロナフチル、必要に応じて置換されたキノリニル、必要に応じて置換されたイソキノリニル、必要に応じて置換されたキナゾリニル、必要に応じて置換されたキノザリニル、必要に応じて置換されたシンノリニル、必要に応じて置換されたナフチリジニル、必要に応じて置換されたベンゾトリアジニル、必要に応じて置換されたピリドピリミジニル、必要に応じて置換されたピリドピラジニル、必要に応じて置換されたピリドピリダジニル、必要に応じて置換されたピリドトリアジニル、必要に応じて置換されたインデニル、必要に応じて置換されたベンゾフラニル、必要に応じて置換されたベンゾチエニル、必要に応じて置換されたインドリル、必要に応じて置換されたインダゾリル、必要に応じて置換されたベンゾキサゾリル、必要に応じて置換されたベンズイミダゾリル、必要に応じて置換されたベンゾチアゾリル、必要に応じて置換されたベンゾチアジアゾリル、必要に応じて置換されたフロピリジニル、必要に応じて置換されたチエノピリジニル、必要に応じて置換されたピロロピリジニル、必要に応じて置換されたオキサゾロピリジニル、必要に応じて置換されたチアゾロピリジニル又は必要に応じて置換されたイミダゾピリジニルである、上記(33)に記載の化合物。
Dが存在せず;
Bが、G及びYと一緒になって形成された、飽和又は不飽和の、必要に応じて置換された4−、5−、6−又は7−員の複素環式環であり、ヘテロ原子がS、N及びOから選ばれ、且つヘテロ原子数が1〜3の整数であり;
R1が−Ra−R10
(式中、
Raは必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
R10は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである;)であり、
R2は−W21−W22−Rb−R20
(式中、
W21は−(CO)−又は−(SO2)−であり、
W22は結合、−O−、−NH−又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、
Rbは結合又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
R20は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである;)であり、且つ
AのR7が−Rc−R70
(式中、
Rcは結合又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
R70は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである)である、上記(1)に記載の化合物。
Bが存在せず;
Dが必要に応じて置換されたC3−8シクロアルカンであり;
Gが−NR6’−、−CHR6’−、−C(R6’)2−、又は−O−
(式中、
R6’はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換された環式又は非環式の低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである;)であり、
R1が−Ra−R10
(式中、
Raは必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
R10は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである;)であり、
R2が−W21−W22−Rb−R20
(式中、
W21は−(CO)−又は−(SO2)−であり、
W22は結合、−O−、−NH−又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、
Rbは結合又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
R20は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである;)であり、且つ
AのR7が−Rc−R70
(式中、
Rcは結合又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
R70は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである)である、上記(1)に記載の化合物。
B及びDが両方存在せず;
Gが−NR6’−、−CHR6’−、−C(R6’)2−、又は−O−
(式中、
R6’はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換された環式又は非環式の低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである;)であり、
R1が−Ra−R10
(式中、
Raは必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
R10は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである;)であり、
R2が−W21−W22−Rb−R20
(式中、
W21は−(CO)−又は−(SO2)−であり、
W22は結合、−O−、−NH−又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、
Rbは結合又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
R20は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである;)であり、且つ
AのR7が−Rc−R70
(式中、
Rcは結合又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
R70は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである)である、上記(1)に記載の化合物。
Eが−CHR5−、−O−、又は−NR8−
(式中、
R5は水素又は必要に応じて置換された低級アルキルであり、且つ
R8は水素、低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルである;)であり、
R1が−Ra−R10
(式中、
Raは必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
R10は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである;)であり、
R2が−W21−W22−Rb−R20
(式中、
W21は−(CO)−又は−(SO2)−であり、
W22は結合、−O−、−NH−又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、
Rbは結合又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
R20は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである;)であり、且つ
AのR7が−Rc−R70
(式中、
Rcは結合又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
R70は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである)である、上記(1)に記載の化合物。
Dが存在せず、且つEが結合であり;
R1が−Ra−R10
(式中、
Raは必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
R10は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである;)であり、
R2が−W21−W22−Rb−R20
(式中、
W21は−(CO)−又は−(SO2)−であり、
W22は結合、−O−、−NH−又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、
Rbは結合又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
R20は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである;)であり、且つ
AのR7が−Rc−R70
(式中、
Rcは結合又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
R70は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである)である、上記(1)に記載の化合物。
B及びDが両方存在せず;
Gが−NR6’−、−CHR6’−、−C(R6’)2−、又は−O−
(式中、
R6’はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換された環式又は非環式の低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである;)であり、
Eが−CHR5−、−O−、又は−NR8−
(式中、
R5は水素又は必要に応じて置換された低級アルキルであり、且つ
R8は水素、低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルである)である、上記(1)に記載の化合物。
Bが存在せず;
Dが必要に応じて置換されたC3−8シクロアルカンであり;
Gが−NR6’−、−CHR6’−、−C(R6’)2−、又は−O−
(式中、
R6’はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換された環式又は非環式の低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである;)であり、
Eが−CHR5−、−O−、又は−NR8−
(式中、
R5は水素又は必要に応じて置換された低級アルキルであり、且つ
R8は水素、低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルである;)であり、
R1が−Ra−R10
(式中、
Raは必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
R10は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである;)であり、
R2が−W21−W22−Rb−R20
(式中、
W21は−(CO)−又は−(SO2)−であり、
W22は結合、−O−、−NH−又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、
Rbは結合又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
R20は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである;)であり、且つ
AのR7が−Rc−R70
(式中、
Rcは結合又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
R70は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである)である、上記(1)に記載の化合物。
B及びDが両方存在せず;
Gが−NR6’−、−CHR6’−、−C(R6’)2−、又は−O−
(式中、
R6’はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換された環式又は非環式の低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである;)であり、
Eが−CHR5−、−O−、又は−NR8−
(式中、
R5は水素又は必要に応じて置換された低級アルキルであり、且つ
R8は水素、低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルである;)であり、
R1が−Ra−R10
(式中、
Raは必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
R10は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである)であり、
R2が−W21−W22−Rb−R20
(式中、
W21は−(CO)−又は−(SO2)−であり、
W22は結合、−O−、−NH−又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、
Rbは結合又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
R20は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである)であり、
AのR7が−Rc−R70
(式中、
Rcは結合又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
R70は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである)である、上記(1)に記載の化合物。
− − − −は単結合又は二重結合であり;
Aは−CHR7−
(式中、
R7は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルである;)であり、
Eは−CHR5−、−O−又は−NR8−
(式中、
R5は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルであり;且つ
R8は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル又は必要に応じて置換されたアルキニルである;)であり、
Bが、G及びYと一緒になって形成された、必要に応じて置換された単環式の環であり;
G及びYは独立して炭素原子又は窒素原子であり;
R1は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R2は−W21−W22−Rb−R20
(式中、
W21は−(CO)−又は−(SO2)−であり、
W22は結合、−O−、−NH−又は必要に応じて置換されたアルキレンであり、
Rbは結合又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
R20は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルである;)であり、且つ
R3は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル又は必要に応じて置換されたアルキニルである)を含む。
Aは−CHR7−
(式中、
R7は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルである;)であり、
Eは−CHR5−、−O−又は−NR8−
(式中、
R5は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである;)であり、且つ
R8は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル又は必要に応じて置換されたアルキニルであり;
Dは必要に応じて置換されたスピロ環であり、
Gは−NR6−、−O−、−CHR6−又は−C(R6)2−、
(式中、
R6はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである;)であり、
R1は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R2は−W21−W22−Rb−R20
(式中、
W21は−(CO)−又は−(SO2)−であり、
W22は結合、−O−、−NH−又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、
Rbは結合又は必要に応じて置換されたアルキレンであり、且つ
R20は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルである;)であり、且つ
R3は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル又は必要に応じて置換されたアルキニルである)を含む。
Aは−CHR7−
(式中、
R7は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルである;)であり、
Eは−CHR5−、−O−又は−NR8−
(式中、
R5は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである)であり、且つ
R8は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル又は必要に応じて置換されたアルキニルであり;
Gは−NR6−、−O−、−CHR6−又は−C(R6)2−
(式中、
R6はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである;)であり、
R1は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R2は−W21−W22−Rb−R20
(式中、
W21は−(CO)−又は−(SO2)−であり、
W22は結合、−O−、−NH−又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、
Rbは結合又は必要に応じて置換されたアルキレンであり、
R20は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルである;)であり、且つ
R3は水素又は必要に応じて置換されたアルキルである)を含む。
− − − −は単結合又は二重結合であり;
Aは−CHR7−
(式中、
R7は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルである;)であり;
Bは必要に応じて置換された単環式の環であり;
Gは炭素原子又は窒素原子であり;
R1は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R2は−W21−W22−Rb−R20
(式中、
W21は−(CO)−又は−(SO2)−であり、
W22は結合、−O−、−NH−又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、
Rbは結合又は必要に応じて置換されたアルキレンであり、
R20は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルである;)であり、且つ
R3は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル又は必要に応じて置換されたアルキニルであり;
但し
Bがベンゼンであり、且つR2が−W21−W22−Rb−R20(式中、W21は−(CO)−であり;W22は−NH−であり;Rbは結合である)である場合、R20は、必要に応じて置換されたフェニルであってはならない)を含む。
− − − −は単結合又は二重結合であり;
Aは−CHR7−
(式中、
R7は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルである;)であり、
Eは結合、−CHR5−、−O−又は−NR8−
(式中、
R5は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルであり;且つ
R8は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル又は必要に応じて置換されたアルキニルである;)であり、
Bは存在しないか、又はG及びYと一緒になって形成された、必要に応じて置換された単環式の環であり;
Dは存在しないか、又はYと一緒になって形成された、必要に応じて置換されたスピロ環であり;
但し
B及びDは両方は存在せず;
Bが存在する場合、G及びYは独立して炭素原子又は窒素原子であり、
Dが存在する場合、Yは炭素原子で、且つGは−NR6−、−O−、−CHR6−又は−C(R6)2−であり、
B及びDが両方存在しない場合、G及びYは、同一か又は異なって、それぞれ−NR6−、−O−、−CHR6−又は−C(R6)2−
(式中、
R6はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである)であり、且つ
Eが結合の場合、Dは存在せず、Bは必要に応じて置換された単環式の環であり、且つG及びYは独立して炭素原子又は窒素原子であり;
R1は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R2は−W21−W22−Rb−R20
(式中、
W21は−(CO)−又は−(SO2)−であり;
W22は結合、−O−、−NH−又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり;
Rbは結合又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり;
R20は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルである;)であり、且つ
R3は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル又は必要に応じて置換されたアルキニルであり;
R91は必要に応じて置換されたアルキル、リンカー及び固相支持体から選ばれ;且つ
R92は必要に応じて置換されたアルキル、リンカー及び固相支持体から選ばれる;
但し
Dが存在せず、Eが結合であり、Bがベンゼンであり、且つR2が−W21−W22−Rb−R20(式中、W21は−(CO)−であり、W22は−NH−であり、Rbは結合である)である場合、R20は、必要に応じて置換されたフェニルであってはならない;)を含む。
− − − −は単結合又は二重結合であり;
Aは−CHR7−
(式中、
R7は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルである;)であり、
Eは結合、−CHR5−、−O−又は−NR8−
(式中、
R5は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルであり;且つ
R8は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル又は必要に応じて置換されたアルキニルである;)であり、
Bは存在しないか、又はG及びYと一緒になって形成された、必要に応じて置換された単環式の環であり;
G及びYは独立して炭素原子又は窒素原子であり;
但し
Eが結合の場合、Bは必要に応じて置換された単環式の環であり、且つG及びYは独立して炭素原子又は窒素原子であり;
R1は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R2は−W21−W22−Rb−R20
(式中、
W21は−(CO)−又は−(SO2)−であり;
W22は結合、−O−、−NH−又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり;
Rbは結合又は必要に応じて置換されたアルキレンであり、
R20は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルである;)であり;且つ
R3は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル又は必要に応じて置換されたアルキニルであり;
R91は必要に応じて置換されたアルキル、リンカー及び固相支持体から選ばれ;且つ
R92は必要に応じて置換されたアルキル、リンカー及び固相支持体から選ばれる;
但し、
Eが結結合であり、Bがベンゼンであり、且つR2が−W21−W22−Rb−R20(式中、W21は−(CO)−であり、W22は−NH−であり、Rbは結合である)である場合、R20は、必要に応じて置換されたフェニルであってはならない;)を含む。
− − − −は単結合又は二重結合であり;
Aは−CHR7−
(式中、
R7は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルである;)であり、
Eは−CHR5−、−O−又は−NR8−
(式中、
R5は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルであり;且つ
R8は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル又は必要に応じて置換されたアルキニルである;)であり、
Dは存在しないか、又はYと一緒になって形成された、必要に応じて置換されたスピロ環であり;
但し、
Dが存在する場合、Yは炭素原子で、且つGは−NR6−、−O−、−CHR6−又は−C(R6)2−であり、且つ
Dが存在しない場合、G及びYは、同一か又は異なって、それぞれ−NR6−、−O−、−CHR6−又は−C(R6)2−
(式中、
R6はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである;)であり、
R1は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R2は−W21−W22−Rb−R20
(式中、
W21は−(CO)−又は−(SO2)−であり;
W22は結合、−O−、−NH−又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり;
Rbは結合又は必要に応じて置換されたアルキレンであり;且つ
R20は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルである;)であり、且つ
R3は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル又は必要に応じて置換されたアルキニルであり;
R91は必要に応じて置換されたアルキル、リンカー及び固相支持体から選ばれ;且つ
R92は必要に応じて置換されたアルキル、リンカー及び固相支持体から選ばれる;)
又はその塩を含む。
本発明は、概してアルファヘリックスミメティック構造体及びそれらに関連する化学ライブラリーに関する。本発明は、生物学的ペプチド及びタンパク質のアルファヘリックス領域の二次構造を模倣する、立体配座的に制限された化合物(本明細書中、「アルファヘリックスミメティック」とも称される)にも関し、それらに関連する化学ライブラリーにも関する。本発明のアルファヘリックスミメティック構造体は、診断薬、予防薬及び/又は治療薬としての用途を含む(が、これらに限定されない)、生物活性のある薬剤として有用である。本発明のアルファヘリックスミメティック構造体ライブラリーは、そのような用途を有する、生物活性のある薬剤の同定において有用である。本発明の実施においては、当該ライブラリーは数十〜数百、〜数千(又はそれを上回る)個別のアルファヘリックスミメティック構造体(本明細書中、「メンバー」とも称される)を含有し得る。
特に言及しなければ、本明細書及び特許請求の範囲で用いられる以下の用語は、本出願のために次の意味を有するものである。
(1)疾患に罹りやすい可能性があるが、当該疾患の病理又は総体症状をまだ経験していない又は示していない動物における、疾患の発生の予防、
(2)疾患の病理又は総体症状を経験している又は示している動物における、当該疾患の阻害(即ち、病理及び/又は総体症状の更なる進行の停止)、或いは
(3)疾患の病理又は総体症状を経験している又は示している動物における、当該疾患の改善(即ち、病理及び/又は総体症状の逆転)。
本発明の1つの態様においては、以下の式(I):
− − − −は単結合又は二重結合であり;
Aは−CHR7−
(式中、
R7は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルである;)であり、
Eは結合、−CHR5−、−O−又は−NR8−
(式中、
R5は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルであり;且つ
R8は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、又は必要に応じて置換されたアルキニルである;)であり、
Bは存在しないか、又はG及びYと一緒になって形成された、必要に応じて置換された単環式の環であり、
Dは存在しないか、又はYと一緒になって形成された、必要に応じて置換されたスピロ環であり、
但し
B及びDは両方は存在せず、
Bが存在する場合、G及びYは独立して炭素原子又は窒素原子であり、
Dが存在する場合、Yは炭素原子で、且つGは−NR6−、−O−、−CHR6−又は−C(R6)2−であり、
B及びDが両方存在しない場合、G及びYは、同一か又は異なって、それぞれ−NR6−、−O−、−CHR6−又は−C(R6)2−
(式中、
R6はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである;)であり、且つ
Eが結合の場合、Dは存在せず、Bは必要に応じて置換された単環式の環であり、且つB及びYは独立して炭素原子又は窒素原子であり;
R1は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R2は−W21−W22−Rb−R20
(式中、
W21は−(CO)−又は−(SO2)−であり;
W22は結合、−O−、−NH−又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり;
Rbは結合又は必要に応じて置換されたアルキレンであり、且つ
R20は、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルである;)であり、且つ
R3は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、又は必要に応じて置換されたアルキニルである;
但し
Dが存在せず、Eが結結合であり、Bがベンゼンであり、且つR2が−W21−W22−Rb−R20(式中、W21は−(CO)−であり、W22は−NH−であり且つRbは結合である)である場合、R20は、必要に応じて置換されたフェニルであってはならない;)を有するアルファ−へリックスミメティック構造体又は医薬的に許容されるその塩が開示される。
Dが存在せず、Eが結合であり、Bがベンゼンであり、且つR2が−W21−W22−Rb−R20(式中、W21は−(CO)−であり、W22は−NH−であり、Rbは結合である)である場合、R20は、必要に応じて置換されたフェニルであってはならない
が式(I)に追加される。
− − − −は単結合又は二重結合であり;
Aは−CHR7−
(式中、
R7は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルである;)であり、
Eは結合、−CHR5−、−O−又は−NR8−
(式中、
R5は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルであり、且つ
R8は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル又は必要に応じて置換されたアルキニルである;)であり、
Bは存在しないか、又はG及びYと一緒になって形成された、必要に応じて置換された単環式の環であり;
Dは存在しないか、又はYと一緒になって形成された、必要に応じて置換されたスピロ環であり;
但し
B及びDは両方は存在せず;
Bが存在する場合、G及びYは独立して炭素原子又は窒素原子であり、
Dが存在する場合、Yは炭素原子で、且つGは−NR6−、−O−、−CHR6−又は−C(R6)2−であり、
B及びDが両方存在しない場合、G及びYは、同一か又は異なって、それぞれ−NR6−、−O−、−CHR6−又は−C(R6)2−
(式中、
R6はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである)であり、且つ
Eが結合の場合、Dは存在せず、Bは必要に応じて置換された単環式の環であり、且つG及びYは独立して炭素原子又は窒素原子であり;
R1は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R2は−W21−W22−Rb−R20
(式中、
W21は−(CO)−又は−(SO2)−であり、
W22は結合、−O−、−NH−又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、
Rbは結合又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
R20は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルである;)であり、且つ
R3は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル又は必要に応じて置換されたアルキニルであり;
R91は必要に応じて置換されたアルキル、リンカー及び固相支持体から選ばれ;且つ
R92は必要に応じて置換されたアルキル、リンカー及び固相支持体から選ばれる;
但し
Dが存在せず、Eが結合であり、Bがベンゼンであり、且つR2が−W21−W22−Rb−R20(式中、W21は−(CO)−であり、W22は−NH−であり、Rbは結合である)である場合、R20は、必要に応じて置換されたフェニルであってはならない;
又はその塩。
Wntシグナル伝達経路の阻害作用に関するスクリーニングは、ステ−ブルにトランスフェクトされた細胞株、Hek−293,STF1.1.を用い、以下の手順に従って行われ得る。
生育培地:SuperTOPFLASHにドライブされるルシフェラーゼ遺伝子のセレクションを維持するために400mg/mLのG418を加えたDMEM,10%FBS,ペニシリン−ストレプトマイシン。
1.アッセイの前日、細胞を乳白色の96ウェルプレートに、ウェル当たり完全成育培地200μl中20,000細胞で分配する。
2.プレートを37℃、5%CO2で1晩インキュベートし、細胞を付着させる。
3.翌日、試験するインヒビターを、G418を除いた完全増殖培地中に、所望の最終濃度の2×で調製する(全ての条件をデュプリケートで行う)。
4.マルチピペッターを用いて各ウェルから古い培地を丁寧に除去する。
5.インヒビターを含有する50μlの新鮮な(G148を除いた)増殖培地を各ウェルに加える。
6.培地のみを含有する2ウェル、刺激のコントロールについての2ウェル、DMSOコントロールについての2ウェル、及びポジティブコントロール、ICG−001(2、5、及び10マイクロモラー)についてのウェルを含むことを確認する。
7.すべてのインヒビター及びコントロールを一度に加え、プレートを37℃、5%CO2で1時間インキュベートする。
8.プレートをインキュベートしている間に、新鮮な20mMLiClを、(G148を除いた)完全増殖培地中に調製する。
9.1時間後、プレートをインキュベーターから取り出し、(単なる完全培地50μlを加える)未刺激のコントロールの2ウェルを除く各ウェルに、20mM LiClを含有する培地50μlを加える。
10.プレートを37℃、5%CO2で24時間インキュベートする。
11.24時間後、各ウェルに100μlのBrightGlo(Promega,カタログ番号:G7573)を加える。
12.溶解の完了を確実にするために、プレートを5分間震盪する。
13.PackardのTopCountでプレ−トを読む。
間質性肺疾患(ILD)としては、肺の炎症及び線維症が共通の最終的な病理経路である、広い範囲の特徴ある疾患が挙げられる。ILDの原因は、サルコイドーシス、珪肺症、薬の副作用、感染及び膠原血管病並びに全身性硬化症(強皮症)を含め150超ある。
肺線維症は、酸素及びその他の気体を血液内にまた血液外に輸送する肺の能力を損なう。この疾患は、肺の精巧な弾性組織を変更し、組織をより厚く、硬い線維性組織に変えてしまう。この原組織の変化又は置換は、他の損傷組織に発生することがある永久的な瘢痕に類似している。肺の瘢痕は、血液中に或いは血液外に気体(即ち酸素、二酸化炭素)を通過させる肺の能力を低下させる。次第に、肺の空気嚢は、線維化組織に置換される。瘢痕が形成すると、組織が肥厚し、酸素を血流中に運ぶ組織の能力の不可逆的喪失を引き起こす。症状としては、特に労作時における息切れ、慢性の頻発性空咳、疲労と脱力、胸部不快感、食欲不振、及び急激な体重の減少が挙げられる。
間質性肺疾患の知られている原因全てが除外された場合、その症状は(原因不明の)「特発性」肺線維症(IPF)と呼ばれる。83,000人を超える米国人がIPFを抱えて生活しており、31,000を上回る新しい症例が毎年発症している。この消耗性の状態は、肺の瘢痕(scaning)を伴う。肺の空気嚢は、瘢痕又は線維化組織を発達させ、これは徐々に血流中に酸素を運ぶ身体能力を妨害し、重要臓器及び組織が十分な酸素を得て正常に機能するのを妨げる。
アポトーシスのインヒビター、サバイビンは肺高血圧症に関係する。β−カテニン TCF/LEF介在性の転写を通じたサバイビン発現の上昇によって、CK2キナーゼ活性により細胞の生存が促進されることが示されている(Tapia,JC(lC).et al.,Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.103:15079−84(2006))。従ってこの経路は、β−カテニン介在性の遺伝子転写過程を改変するために本化合物を利用する別の機会を提供する。
肺線維症においては、薄い正常な肺組織が、血液への酸素流入を損なう、厚くて粗い瘢痕組織に置き換わり、肺機能の喪失をもたらす。過剰なTGF−βが線維症の直接の原因であることを示唆する研究が相次いでいる。マウスにおいて、このTGF−βの過剰発現が肺線維症を引き起こすことが示されている。異常に高いTGF−βシグナルが、健康な肺の上皮細胞を、アポトーシスを介して死亡させる。細胞死により健康な肺組織の、厚くて機能性に乏しい瘢痕組織への置換がもたらされる。健康な上皮細胞のアポトーシスが、肺線維症の発症に先立って要求される(Elias et al)。線維性肺疾患治療の1形態には、TGF−βを特異的に阻害する薬物を投与し、ひいてはアポトーシスを阻止し、肺において線維性組織の形成を阻止することが包含される。しかしながら、以下で検討する理由により、TGF−βそれ自体は、治療の理想的な標的ではないかもしれない。
脊椎動物のWntタンパク質は、Drosophilaのwingless遺伝子のホモログであり、細胞分化、増殖、及び極性の調節において重要な役割を果たすことが示されている。Cadijan,K.M.et al.,Genes Dev.11:3286−3305(1997);Parr,B.A.et al.,Curro Opin.Genet.Dev.4:523−528(1994);Smalley,M.J.et al.,Cancer Met.Rev.18:215−230(1999);and Willert,K.et al.,CUIT.Opin.Genet.Dev.8:95−102(1998)。Wntタンパク質は、少なくとも3つの公知の経路を通じてシグナルを伝達する、システインリッチな分泌性糖タンパク質である。これらのうち最もよく理解され、一般に標準経路と呼ばれる経路は、細胞表面レセプターfrizzled及び細胞表面低密度リポタンパク質共受容体へのWntタンパク質の結合を包含し、それによってグリコーゲンシンターゼキナーゼ313(GSK−313)による細胞骨格タンパク質β−カテニンのリン酸化を阻害する。次いで、このリン酸化過少のβ−カテニンは核へと移行し、そこで転写因子のLEFITCFファミリーのメンバーと結合する。β−カテニンの結合によりLEF/TCF因子がリプレッサーからアクチベーターへと転換し、それによって細胞特異的な遺伝子転写のスイッチをオンにする。Wntタンパク質がシグナル伝達し得る他の2経路は、カルモジュリンキナーゼII及びプロテインキナーゼC(Wnt/Ca++経路として知られる)又はjun N−ターミナルキナーゼ(平面内細胞極性経路としても知られる)のいずれかの活性化を通したものである。
肺は、マウスにおいては原始前腸内胚葉から、マウスの発生過程の間の、おおよそE9.5から開始して生じる。(Warburton,D.et al.,Mech.Dev.92:55−81,2000.)この原始上皮は、中胚葉に由来する多能性間葉細胞で囲まれるが、これらは時間どおりに、気管支及び血管平滑筋、肺線維芽細胞、及び血管の内皮細胞を含むいくつかの細胞系統に分化する。妊娠期間に気道上皮が生じ、分岐形態形成と称する過程を通じて成長する。この過程により、出生後の呼吸のための十分な表面領域を形成するのに必要な気道の三次元樹状ネットワークが生じる。マウス胚の肺発生は:胚芽期(E9.5〜E12.5)、偽腺状期(E12.5〜E16.0)、管状期(E16.0〜E17.5)、及び嚢胞/肺胞期(E17.5〜出生後)の少なくとも4段階に分けられ得る。
Wntシグナル伝達と細胞接着及び移動を含む細胞−マトリクス相互作用の調節との関連が示されている。特に、Wntシグナル伝達が黒色腫細胞の細胞移動性と侵襲性に影響を与えることが示されている(Weer arana,A.T.et al.,Cancer Cell 1:279−288(2002))。この系において、Wnt5aを過剰発現する黒色腫細胞は、アクチン細胞骨格の再構築に関連する、接着性の増大を示す(Weer,2002)。これらのデータにより、Wnt5a発現が黒色腫腫瘍の転移能に直接関係することが示唆される。IPFの肺組織において(Chilosi,2003)は、高レベルの核β−カテニンを含有する細胞のうちのいくつかにおいて、重要な細胞外マトリクスメタロプロテイナーゼ、マトリリシンが過剰発現した。これは、マトリリシンがWntシグナル伝達の分子標的であることを示す以前の研究により支持される(Crawford,H.C.,Oncogene 18:2883−2891,1999)。マトリリシンは小腸癌及び子宮内膜癌の両方において、発癌における役割に関連している。マトリリシン発現の増大は核β−カテニン発現の増大と強く相関し、この核移行の阻害はマトリリシン発現の減少をもたらす(Crawford,1999)。特定の仮説に縛られないが、そのメカニズムはマトリリシン発現の増大に起因する細胞外マトリクスの分解の増加を包含し、細胞接着の低減と細胞移動性の増加につながり得る。IPFにおいては、これで上皮細胞及び間葉細胞の両方の、障害後気道構造を適切に再構築する能力が低減し得る。更に、I型細胞の分化には細胞外マトリクスの完全性が必要であり得るが、それはそれらが扁平な形態であること及びそれらが肺胞において被覆する表面領域が非常に広いからである。この過程はII型細胞の増殖の増加に寄与し得、ひいてはI型細胞分化を減少させ得る。
特定の仮説に縛られないが、いくつかのモデルで、IPFにおいてWntシグナル伝達が異常に活性化されるという知見を説明し得る。第一に、Wntシグナル伝達経路の無秩序な活性化が肺障害又は修復過程のいずれかへの生理学的応答となり得るが、これは恐らく、II型肺胞上皮及び隣接する筋線維芽細胞等の細胞の増殖においてWnt経路が必要なためである。このモデルにおいては、一度修復過程が完了すると、Wntシグナル伝達が失活して、正常な増殖への回帰につながらなくてはならない。第二のモデルにおいては、異常なWntシグナル伝達はII型細胞における細胞増殖の増加につながる初期イベントであり、これがそのI型細胞への分化能及び肺胞構造の適切な再構築を阻害し得る。標準的なWn経路のいくつかのコンポーネント又はこの経路を調節する調節分子における傷害誘導性又は自発性のいずれかの変異が、この細胞増殖の異常調節をもたらし得る。肺の他の増殖性疾患において核β−カテニンがアップレギュレートされるという事実により、以前のデータ(Chilosi,2003)は、IPFにおける応答であり、原因となる主要なイベントではないかもしれないということが示唆される。その上、存在する核β−カテニンの増加と合わせ、II型細胞及び間葉性線維芽細胞の無秩序増殖により、IPF等の肺疾患においてはWnt経路が継続的に刺激されること、及びWntシグナル伝達の阻害剤がこの増殖の制御手段を提供し得ることが示唆される。核β−カテニンの増加は、筋線維芽細胞と記載される、気道上皮に隣接する間充組織で検出された(Chilosi,2003)。これらの筋線維芽細胞は、おそらく細胞外マトリクスの分解を通じて、隣接する上皮細胞において、in vitro及びin vivoでアポトーシスを誘導し得る(Ubal,B.D.et al.,Am.J.Physiol.275:L1192−L1199,1998;Dhal,B.D.et al.,Am.J.Physiol.269:L819−L822,1995;Selman,M.et al.,Am.J.Physiol.279:L562−L574,2000)。更に、IPFにおいては、上皮再形成の欠如又は、あるとすればわずかなI型細胞の成熟を伴う、II型細胞の増加のいずれかが起きるように思われ、傷害領域で中胚葉性のコンポーネントが露出するか、又は未成熟II型細胞により上皮が再形成される。IPFにおいて、II型細胞は高レベルの、線維化促進性のサイトカインであるTGF−β1を発現することが証明されているので、いずれかのシナリオでこれら傷害領域の適切な上皮再形成が阻害され、線維症がもっと引き起こされるのだろう(Kapanci,Y.,et al.,Am.J.Respir.Crit.Care Med.152:2163−2169,1995;Khalil,N.,et al.,Am.1.Respir.Cell Mol.Biol.5:155−162,1991)。この過程はチェックされずに進行し得、結局は組織構造の大規模変化、結果的な組織破壊、及び肺機能の喪失をもたらす。
実施例を参照して本発明を更に詳しく説明する。しかしながら、本発明の範囲は以下の実施例に限定されない。実施例において、薄層クロマトグラフィー(TLC)については、Precoated Silica Gel 60 F254(Merck製、製品番号:5715−1M)を用いた。クロロホルム:メタノール(1:0〜1:1)又は酢酸エチル:ヘキサン(1:0〜0:1)で展開後、スポットを、UV(254nm)照射或いはニンヒドリン又はリンモリブデン酸のエタノール溶液で発色することにより観察した。有機溶媒の乾燥のためには、無水硫酸マグネシウム又は無水硫酸ナトリウムを用いた。カラムクロマトグラフィーに関しては、表示「Buch」はBuchのセパコア分取クロマトグラフィーシステム(Buch製)の使用を意味し、サンプル量によって、同一製造業者により製造されたカートリッジカラムSi6M−12×75mm、12×150mm、40×75mm及び40×150mmから選ばれる1個又は数個のカラムを、使用した。カラムクロマトグラフィーに関しては、表示「Purif」は、Moritex Purif分取カラムクロマトグラフィーシステム(Moritex製)の使用を意味し、サンプル量によって、同一製造業者により製造されたカートリッジカラム20、35、60、200及び400から選ばれる1個又は数個のカラムを、使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィーについては、Silica gel 60N(球形、中性、40〜100μm、関東化学製)を用いた。サンプル量により、PLC Plate Silica Gel 60 F254(20×20cm、厚さ:2mm、濃度帯:4cm、Merck製、製造番号:13793−1Mを使用)の1又は数枚のプレートを用いることにより、分取薄層クロマトグラフィー(以後、「PTLC」と略す)を行った。
Wntシグナル伝達経路の阻害作用に関するスクリーニングは、ステ−ブルにトランスフェクトされた細胞株、Hek−293,STF1.1.を用い、以下の手順に従って行われた。
生育培地:SuperTOPFLASHにドライブされるルシフェラーゼ遺伝子のセレクションを維持するために400mg/mLのG418を加えたDMEM,10%FBS,ペニシリン−ストレプトマイシン。
1.アッセイの前日、細胞を乳白色の96ウェルプレートに、ウェル当たり完全成育培地200μl中20,000細胞で分配する。
2.プレートを37℃、5%CO2で1晩インキュベートし、細胞を付着させる。
3.翌日、試験するインヒビターを、G418を除いた完全増殖培地中に、所望の最終濃度の2×で調製する(全ての条件をデュプリケートで行う)。
4.マルチピペッターを用いて各ウェルから古い培地を丁寧に除去する。
5.インヒビターを含有する50μlの新鮮な(G148を除いた)増殖培地を各ウェルに加える。
6.培地のみを含有する2ウェル、刺激のコントロールについての2ウェル、DMSOコントロールについての2ウェル、及びポジティブコントロール、ICG−001(2、5、及び10マイクロモラー)についてのウェルを含むことを確認する。
7.すべてのインヒビター及びコントロールを一度に加え、プレートを37℃、5%CO2で1時間インキュベートする。
8.プレートをインキュベートしている間に、新鮮な20mM LiClを、(G148を除いた)完全増殖培地中に調製する。
9.1時間後、プレートをインキュベーターから取り出し、(単なる完全培地50μlを加える)未刺激のコントロールの2ウェルを除く各ウェルに、20mMLiClを含有する培地50μlを加える。
10.プレートを37℃、5%CO2で24時間インキュベートする。
11.24時間後、各ウェルに100μlのBrightGlo(Promega,カタログ番号:G7573)を加える。
12.溶解の完了を確実にするために、プレートを5分間震盪する。
13.PackardのTopCountでプレ−トを読む。
(S)−ベンジル 1−(メトキシ(メチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート(化合物XXXVIII−1)の合成
N−メトキシ−N−メチルアミン塩酸塩21.95g(225mmol)の1N水酸化ナトリウム225ml溶液に(S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロパン酸33.48g(150mmol)及び4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド62.26g(225mmol)のアセトニトリル(acetnitrile)225ml溶液を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル600mlで希釈し、水300ml及びブライン300mlで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、母液を減圧下濃縮して標題化合物42g(93%)を得た。
(S)−ベンジル 1,1−ジエトキシプロパン−2−イルカルバメート(化合物XX−1)の合成
(S)−ベンジル 1−(メトキシ(メチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート(化合物XXXVIII−1)5.33g(20.0mmol)のテトラヒドロフラン40ml溶液に2M水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン10ml溶液を0℃で0.5時間加えた。結果生じる溶液を室温で2時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液10mlを滴下して加えた。沈殿物をセライトで濾過し、メタノール50mlで洗浄した。母液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル200mlで希釈し、水100ml及びブライン100mlで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、母液を減圧下濃縮した。残渣をエタノール50mlで希釈し、混合物を4N塩酸のジオキサン0.25ml溶液に加えた。反応混合物を18時間還流し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル200mlで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム200ml及びブライン200mlで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、母液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜80:20)で精製して標題化合物3.55g(63%、2段階)を得た。
(S)−1,1−ジエトキシプロパン−2−アミン(化合物XIV−1)の合成
(S)−ベンジル 1,1−ジエトキシプロパン−2−イルカルバメート(化合物XX−1)844mg(3.00mmol)のメタノール50ml溶液に5%パラジウム炭素30gを加え、混合物を水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノール200mlで洗浄し、母液を減圧下濃縮して標題化合物442mg(100%)を得た。
N−ベンジル−2,2−ジエトキシエタンアミン(化合物IV−1)の合成
ベンズアルデヒド5.1ml(50.0mmol)の2,2−ジエトキシエタンアミン10.9ml(75.0mmol)溶液を室温で0.5時間攪拌した。反応混合物をテトラヒドロフラン450mlで希釈し、トリアセトキシボロヒドリド32.0g(150mmol)を加えて混合物を一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル500mlで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム500ml、水500ml及びブライン500mlで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=70:30〜50:50)で精製して標題化合物7.8g(収率70%)を得た。
表I
N−(2,2−ジエトキシエチル)−3−メチルブタン−1−アミン(化合物IV−7)の合成
2,2−ジエトキシエタンアミン2.91ml(20mmol)のアセトニトリル50ml溶液に炭酸カリウム2.0g(15mmol)及び臭化イソアミル1.26ml(10mmol)のアセトニトリル20ml溶液を加え、混合物を65℃で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル100mlで希釈し、水100ml及びブライン100mlで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧下濃縮してBuechのシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=90:10〜80:20)で精製し、標題化合物1.57g(77%)を得た。
表II
(R)−2,2−ジエトキシ−N−(1−フェニルエチル)エタンアミン(化合物IV−13)の合成
(R)−(+)−1−フェニルエチルアミン66.6g(550mmol)のアセトニトリル300ml溶液に2−ブロモ−1,1−ジエトキシエタン41.3ml(270mmol)及び炭酸カリウム70.7g(405mmol)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル300mlで希釈し、水500ml及びブライン500mlで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧下濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1及び1:1)で精製し、標題化合物46.0g(70%)を得た。
表III
(S)−N−ベンジル−1,1−ジエトキシプロパン−2−アミン(化合物IV−15)の合成
(S)−1,1−ジエトキシプロパン−2−アミン(化合物XIV−1)682mg(3.55mmol)のテトラヒドロフラン2ml溶液にベンズアルデヒド337mg(3.55mmol)を加え、混合物を室温で0.5時間攪拌した。反応混合物をテトラヒドロフラン3mlで希釈し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド829mg(3.91mmol)を加えて混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル50mlで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液50mlで2回、水50mlで2回及びブライン50mlで2回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、母液を減圧下濃縮して標題化合物826mg(98%)を得た。
表IV
(S)−(9H−フルオレン−9−イル)メチル 1−(ベンジル(2,2−ジエトキシエチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート(化合物XV−1)の合成
(S)−2−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)プロパン酸1.98g(6.0mmol)の溶液に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1.01g(7.5mmol)及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド1.44g(7.5mmol)のジクロロメタン20ml溶液並びにN−ベンジル−2,2−ジエトキシエタンアミン(化合物IV−1)1.12g(5.0mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン61mg(0.5mmol)のジクロロメタン5ml溶液を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル20mlで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液20ml、水20ml及びブライン20mlで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧下濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=90:10〜70:30)で精製し、標題化合物1.1g(収率42%)を得た。
(9H−フルオレン−9−イル)メチル (S)−1−((S)−(1,1−ジエトキシプロパン−2−イル)(ベンジル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート(化合物XV−60)の合成
(S)−2−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)プロパン酸68mg(0.22mmol)及びO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート84mg(0.22mmol)のジクロロメタン1ml溶液に(S)−N−ベンジル−1,1−ジエトキシプロパン−2−アミン(化合物IV−15)47mg(0.2mmol)及びN,N’−ジイソプロピルエチルアミン38ml(0.22mmol)のジクロロメタン1ml溶液を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル50mlで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液50ml、水50ml及びブライン50mlで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧下濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1〜7:3)で精製し、標題化合物48mg(45%)を得た。
(S)−2−アミノ−N−ベンジル−N−(2,2−ジエトキシエチル)プロパンアミド(化合物VI−1)の合成
(S)−(9H−フルオレン−9−イル)メチル 1−(ベンジル(2,2−ジエトキシエチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート(化合物XV−1)1.12g(2.1mmol)に25%−ピペリジン/ジクロロメタン16mlを加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜70:30、クロロホルム:メタノール=100:0〜80:20)で精製し、標題化合物640mg(収率100%)を得た。
(S)−2−アミノ−N−(2,2−ジエトキシエチル)−3−(ナフタレン−1−イル)−N−(3−フェニルプロピル)プロパンアミド(化合物VI−32)の合成
(S)−ベンジル 1−((2,2−ジエトキシエチル)(3−フェニルプロピル)アミノ)−3−(ナフタレン−1−イル)−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート(化合物XV−32)21.4g(36.8mmol)のメタノール200ml溶液に10%パラジウム炭素(8g)を加え、次いで混合物を水素雰囲気下、一晩攪拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて標題化合物14.5g(収率88%)を得た。
3−(3−ベンジルウレイド)チオフェン−2−カルボン酸(化合物V−1)の合成
メチル 3−アミノ−チオフェン−2−カルボキシレート9.43g(60mmol)のアセトニトリル12ml溶液に2N−水酸化ナトリウム36ml(72mmol)を加え、混合物を85℃で5時間攪拌した。反応混合物を2N−塩酸36ml(72mmol)で中和し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液50ml及びベンジルイソシアネート7.41ml(60mmol)のアセトニトリル36ml溶液を加え、混合物を一晩攪拌した。反応混合物を2N−水酸化ナトリウム60mlで塩基性化し、エーテル100mlで洗浄した。水相を2N−塩酸85mlで酸性化した。水相を濾過してH2Oで洗浄した。固形物を減圧下乾燥して標題化合物6.46g(収率39%)を得た。
3−(3−(ピリジン−4−イルメチル)ウレイド)チオフェン−2−カルボン酸(化合物V−3)の合成
メチル 3−アミノチオフェン−2−カルボキシレート20.0g(0.127mol)の水150ml溶液に水酸化カリウム10.7g(0.191mol)の水溶液を加えた。結果生じる溶液を90℃に2時間加熱した。出発物質が消費されるまでTLCで検査した後、反応溶液を0℃に冷却した。次いでトリホスゲン18.9g(0.064mol)のトルエン150ml溶液を滴下して加えた。結果生じる溶液を室温で2時間攪拌した。残渣を濾過し、テトラヒドロフランから固形物を再結晶化して1H−チエノ[3,2−d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン8.5g(収率40%)を得た。
上記化合物1.01g(6.0mmol)及び4−ピコリルアミン731μl(7.2mmol)のテトラヒドロフラン20ml溶液を室温で18時間攪拌した。TLCで検査した後、沈殿物を濾過し、テトラヒドロフラン20mlで洗浄して標題化合物1.47g(収率88%)を得た。
エチル 2−(1−メチルヒドラジニル)アセテート(化合物XL−1)の合成
メチルヒドラジン7.13ml(150mmol)及びトリエチルアミン16.7ml(120mmol)の溶液にエチル 2−ブロモアセテート16.7g(100mmol)のジクロロメタン50ml溶液を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル300mlで希釈し、ブライン200mlで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、母液を減圧下濃縮して標題化合物10.2g(77%)を得た。
エチル 2−(1−メチル−2−(ベンジルカルバモイル)ヒドラジニル)アセテート(化合物XXXII−1)の合成
エチル2−(1−メチルヒドラジニル)アセテート(化合物XL−1)10ml(76mmol)のテトラヒドロフラン40ml溶液にベンジルイソシアネート11.1g(83.3mmol)を0℃で加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル150mlで希釈し、水75ml及びブライン75mlで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧下濃縮して標題化合物15.2g(76%)を得た。
3−(3−ベンジルウレイド)プロパン酸(化合物VIII−1)の合成
β−アラニン5.0g(56mmol)のジクロロメタン56ml/テトラヒドロフラン56ml溶液にベンジルイソシアネート6.6ml(53mmol)を0℃で加えた。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル200mlで希釈し、水200ml及びブライン200mlで洗浄した。残りの溶液を減圧下、約100mlに濃縮した。混合物に1N水酸化ナトリウム溶液60mlを0℃で加えた。水相を3N HCl水溶液20mlで酸性化し、次いで酢酸エチル100mlで2回抽出した。抽出物をブライン50mlで洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残渣にエーテル:ヘキサン=1:130mlを加え、沈殿物を濾過により回収して(corrected)標題化合物7.05g(59%)を得た。
2−(2−(ベンジルカルバモイル)−1−メチルヒドラジニル)酢酸(化合物VIII−2)の合成
エチル 2−(1−メチル−2−(ベンジルカルバモイル)ヒドラジニル)アセテート(化合物XXXII−1)1.33g(5.0mmol)のテトラヒドロフラン/メタノール/水(2:3:1)24ml溶液に水酸化リチウム一水和物420mg(10.0mmol)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水25mlで希釈し、エーテル25mlで洗浄した。水相を10%−クエン酸25mlで酸性化し、クロロホルム30mlで抽出した。有機相をブライン25mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧下濃縮して標題化合物1.05g(88%)を得た。
N−メチル−N’−tert−ブトキシカルボニルヒドラジン(化合物XXXIV−1)の合成
N−メチルヒドラジン5.27ml(100mmol)及びトリエチルアミン8.36ml(60.0mmol)のジクロロメタン200ml溶液に30%ベンゾキシルオキシカルボニルクロリドのトルエン11.37ml(20.0mmol)溶液を加え、混合物を0℃で1時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム200mlで希釈し、ブライン200mlで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。母液を減圧下濃縮してN−ベンゾキシルオキシカルボニル−N−メチルヒドラジンを得た。該生成物を更に精製することなく用いた。
上記化合物3.60g(20.0mmol)及び炭酸カリウム11.1g(80.0mmol)の水42ml溶液にジ−tert−ブチル ジカーボネート9.19ml(40.0mmol)のアセトニトリル18ml溶液を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル200mlで希釈し、水200ml及びブライン200mlで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。母液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Merck 60N 球形、クロロホルムによる中性溶出)で精製し、N−ベンゾキシルオキシカルボニル−N−メチル−N’−(tert−ブチオキシカルボニル(butyoxycarbonyl))ヒドラジン4.08g(72.8%)を得た。
上記化合物5.61g(20.0mmol)のメタノール80ml溶液に5%パラジウム炭素400mgを加え、混合物を水素雰囲気下、室温で一晩時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノール400mlで洗浄した。母液を減圧下濃縮して標題化合物3.05g(80.1%)を得た。
(R)−ベンジル 3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−2−ヒドロキシプロパノエート(化合物XLIII−1)の合成
4−ヒドロキシフェニルピルビン酸9.01g(50.0mmol)のテトラヒドロフラン120ml溶液にトリエチルアミン7.0ml(50.0mmol)を加え、混合物を−20℃で0.5時間攪拌した。(−)−B−クロロジイソピノカンフェニルボランの60%ヘキサン41.2ml(70.0mmol)溶液を反応混合物に滴下して加え、混合物を室温に加温し、6時間攪拌した。反応混合物に1N水酸化ナトリウム200ml溶液を加え、混合物をエチルエーテル200mlで洗浄した。水相に3N塩酸塩水溶液80mlを加え、混合物を酢酸エチル200mlで抽出した。有機相をブライン200mlで洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣にnヘキサン:酢酸エチル=60:40、50mlを加え、沈殿物を濾過により回収して(corrected)(R)−2−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸5.53g(収率61%)を得た。
上記化合物2.73g(15.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド100ml溶液に、炭酸カリウム5.18g(37.5mmol)を加え、混合物を0℃で10分間攪拌した。臭化ベンジル3.92ml(33.0mmol)を滴下して加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル300mlで希釈し、水300ml及びブライン300mlで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣にnヘキサン:酢酸エチル=90:10、40mlを加え、沈殿物を濾過により回収して(corrected)標題化合物3.78g(収率69%)を得た。
(S)−ベンジル 3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−2−ヒドロキシプロパノエート(化合物XXVIII−1)の合成
(R)−ベンジル 3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−2−ヒドロキシプロパノエート(化合物XLIII−1)1.81g(5.00mmol)及び2,6−ルチジン874μl(7.50mmol)のジクロロメタン15ml溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物1.26ml(7.50mmol)を加え、混合物を0℃で0.5時間攪拌した。N−tert−ブトキシカルボニル−N’−メチルヒドラジン(化合物XXXIV−1)1.46g(10.0mol)を混合溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル100mlで希釈し、水100mlで洗浄した。有機相をブライン100mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。母液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Merck 60N 球形、クロロホルムによる中性溶出)で精製し、標題化合物0.97g(17.3%)を得た。
(S)−ベンジル 3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イルオキシ)プロパノエート(化合物XXVIII−2)の合成
(R)−ベンジル 3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−2−ヒドロキシプロパノエート(化合物XLIII−1)18.1g(50.0mmol)のジクロロメタン80ml溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物10.1ml(60.0mmol)及び2,6−ルチジン8.74ml(75.0mmol)を加え、混合物を室温で0.5時間攪拌した。反応混合物にN−ヒドロキシフタルイミド8.16g(50.0mmol)及びトリエチルアミン10.5ml(75.0mmol)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチル500mlで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液500ml、水500ml及びブライン500mlで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧下濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Merck 60N 球形、n−ヘキサン:酢酸エチル=90:10〜70:30による中性溶出)で精製し、標題化合物15.0g(収率59%)を得た。
(S)−ベンジル 3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−2−(1−メチルヒドラジニル)プロパノエート(化合物XVIII−1)の合成
(S)−ベンジル 3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−2−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N’−メチルヒドラジニル)プロパノエート(化合物XXVII−1)491mg(1.00mmol)のジクロロメタン1ml溶液にトリフルオロ酢酸743μl(10.0mmol)を加え、混合物を室温で0.5時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル50mlで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液50mlで洗浄した。有機相を水50ml及びブライン50mlで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。母液を減圧下濃縮して標題化合物を得、更に精製せずに用いた。
(S)−ベンジル 2−(アミノオキシ)−3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)プロパノエート (化合物XVIII−2)の合成
(S)−ベンジル 3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イルオキシ)プロパノエート(化合物XXVIII−1)15.02g(29.6mmol)のテトラヒドロフラン60ml/メタノール60ml溶液にヒドラジン一水和物4.31ml(88.8mmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル500mlで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液200ml、水200ml及びブライン200mlで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧下濃縮して標題化合物を得、更に精製せずに用いた。
(S)−ベンジル 3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−2−(2−(3−(3−ベンジルウレイド)プロパノイル)−1−メチルヒドラジニル)プロパノエート(化合物XVII−1)の合成
3−(3−ベンジルウレイド)プロパン酸(化合物VIII−1)267mg(1.20mmol)のジクロロメタン5ml溶液にN−ヒドロキシベンゾトリアゾール(hydroxybenztriazole)203mg(1.50mmol)及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩288mg(1.50mmol)を加え、混合物を室温で0.5時間攪拌した。反応混合物に(S)−ベンジル 3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−2−(1−メチルヒドラジニル)プロパノエート(化合物XVIII−1)390mg(1.00mmol)及びジメチルアミノピリジン61mg(0.50mmol)のジクロロメタン1ml溶液を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル50mlで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液50mlで2回、水50mlで2回及びブライン50mlで洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。母液を減圧下濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Merck 60N 球形、クロロホルム:メタノール=100:0〜95:5による中性溶出)で精製し、標題化合物0.31g(52.0%)を得た。
(S)−ベンジル 3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−2−(1−((3−ベンジルウレイド)メチル)シクロヘキサンカルボキサミドオキシ)プロパノエート(化合物XVII−4)の合成
Fmoc−1−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸2.41g(6.36mmol)、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール1.07g(7.95mmol)及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩1.52g(7.95mmol)のジクロロメタン20ml溶液に(S)−ベンジル 2−(アミノオキシ)−3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)プロパノエート(化合物XVIII−2)2.0g(5.3mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン65mg(0.53mmol)のジクロロメタン15ml溶液を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液40ml、水40ml及びブライン40mlで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧下濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Merck 60N 球形、n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜70:30による中性溶出)で精製し、(S)−ベンジル 2−(1−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)メチル)シクロヘキサンカルボキサミドオキシ)−3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)プロパノエート1.25g(32%)を得た。
上記化合物1.25g(1.69mmol)に25%−ピペリジン/ジクロロメタン20mlを加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Merck 60N 球形、n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜70:30及びクロロホルム:メタノール=100:0〜80:20による中性溶出)で精製し、(S)−ベンジル 2−(1−(アミノメチル)シクロヘキサンカルボキサミドオキシ)−3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)プロパノエート528mg(60%)を得た。
(S)−ベンジル 2−(1−(アミノメチル)シクロヘキサンカルボキサミドオキシ)−3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)プロパノエートのジクロロメタン9ml溶液にベンジルイソシアネート143μl(1.16mmol)及びトリエチルアミン271μl(1.94mmol)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水10ml及びブライン10mlで洗浄した。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。粗精製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Merck 60N 球形、n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜70:30による中性溶出)で精製し、標題化合物257mg(41%)を得た。
(S)−3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−2−(2−(3−(3−ベンジルウレイド)プロパノイル)−1−メチルヒドラジニル)プロパン酸(化合物VII−1)の合成
(S)−ベンジル 3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−2−(2−(3−(3−ベンジルウレイド)プロパノイル)−1−メチルヒドラジニル)プロパノエート(化合物XVII−1)149mg(0.25mmol)のテトラヒドロフラン:メタノール=1:1.5 1.5ml溶液に水酸化リチウム一水和物16mgの水0.3ml溶液を加え、混合物を室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、1N HCl水溶液10mlを加え、混合物を酢酸エチル20mlで抽出した。有機相を水20ml及びブライン20mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。母液を減圧下濃縮して標題化合物を得た。残渣を更に精製せずに用いた。
(S)−N−(1−(ベンジル(2,2−ジエトキシエチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−3−(3−ベンジルウレイド)チオフェン−2−カルボキサミド(化合物II−1)の合成
3−(3−ベンジルウレイド)チオフェン−2−カルボン酸(化合物V−1)49.7mg(0.18mmol)及びN−ヒドロキシベンゾトリアゾール6.1mg(0.045mmol)のジクロロメタン1ml溶液に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド43.1mg(0.225mmol)を加え、混合物を室温で0.5時間攪拌した。(S)−2−アミノ−N−ベンジル−N−(2,2−ジエトキシエチル)プロパンアミド(化合物VI−1)44.2mg(0.15mmol)のジクロロメタン1ml溶液を反応混合物に加え、混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液1ml、水1ml及びブライン1mlで洗浄した。有機相をセライト1g及び硫酸マグネシウム150mgで濾過した。母液を減圧下濃縮して残渣をPTLC(展開溶媒:クロロホルム:メタノール=98:2)で精製し、標題化合物44.7mg(54%)を得た。
(S)−3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−2−(2−(3−(3−ベンジルウレイド)プロパノイル)−1−メチルヒドラジニル)−N−(2,2−ジエトキシエチル)−N−(ナフタレン−1−イルメチル)プロパンアミド(化合物II−262)の合成
(S)−3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−2−(2−(3−(3−ベンジルウレイド)プロパノイル)−1−メチルヒドラジニル)プロパン酸(化合物VII−1)126mg(0.25mmol)のジクロロメタン1.5ml溶液に2,2−ジエトキシ−N−(ナフタレン−1−イルメチル)エタンアミン(化合物IV−2)85mg(0.31mmol)及びDMT−MM173mg(0.63mmol)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム50mlで希釈し、水50mlで2回、及びブライン50mlで2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。母液を減圧下濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Merck 60N 球形、クロロホルム:メタノール=100:0〜90:10(各溶液は50ml)による中性10ml溶出)で精製し、所望の生成物を単黄色油85.0mg(35.8%)として得た。
(8S)−N,6−ジベンジル−8−メチル−7,10−ジオキソ−4a,5,6,7,8,10−ヘキサヒドロ−4H−ピラジノ[1,2−a]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−カルボキサミド(化合物I−1)の合成
(S)−N−(1−(ベンジル(2,2−ジエトキシエチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−3−(3−ベンジルウレイド)チオフェン−2−カルボキサミド(化合物II−1)44.7mg(0.08mmol)にギ酸2mlを加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をPTLC(展開溶媒 クロロホルム:メタノール=95:5)で精製し、標題化合物28mg(76%)を得た。
(2S)−N−ベンジル−2−(4−ヒドロキシベンジル)−1−メチル−4−(ナフタレン−1−イルメチル)−3,9−ジオキソオクタヒドロピリミド[1,2−b][1,2,5]トリアゼピン−6(7H)−カルボキサミド(化合物I−268)の合成
(2S)−N−ベンジル−2−(4−(ベンジルオキシ)ベンジル)−1−メチル−4−(ナフタレン−1−イルメチル)−3,9−ジオキソオクタヒドロピリミド[1,2−b][1,2,5]トリアゼピン−6(7H)−カルボキサミド(化合物I−267)33mg(0.05mmol)を25%HBr酢酸溶液0.2mlに溶解し、混合物を室温で5時間攪拌した。エーテル1.2ml及びn−ヘキサン0.8mlを反応混合物に加え、混合物を減圧下濃縮した。沈殿物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜95:5)により精製し、標題化合物7.3mg(収率25%)を得た。
Claims (11)
- 以下の一般式(Id):
(式中、
− − − −は単結合又は二重結合であり;
Aは−(CHR7)−
(式中、
R7 は−OH、−OR 9 (ここで、R 9 はC 1−10 アルキルを示す。)、−NH 2 、−COOH及び−CONH 2 から選ばれる置換基で置換されていてもよいC 1−10 アルキル、
C 6−14 アリール、又は
−OHで置換されていてもよいC 6−14 アリール−C 1−10 アルキルである;)であり;
BはGと一緒になって形成された、
5−又は6−員の単環式の飽和炭素環、あるいは
飽和又は不飽和の、ホルミル基で置換されていてもよい4−、5−、6−又は7−員の複素環式環であり、ヘテロ原子がS、N及びOから選ばれ、且つヘテロ原子数が1〜3の整数であり;
Gは炭素原子又は窒素原子であり;
R1はC 1−10 アルキル、
−R 9’ 及びハロゲンから選ばれる置換基で置換されていてもよいC 6−14 アリール−C 1−10 アルキル、又は
−NHCOOR 9’ で置換されていてもよい5−14員ヘテロアリール−C 1−10 アルキルであり;
R 9’ はC 1−10 アルキル、又は
C 6−14 アリールであり;
R2は−W21−W22−Rb−R20
(式中、
W21は−(CO)−であり、
W22 は−NH−であり、
Rbは結合、又は
C 6−14 アリールで置換されていてもよいC 1−6 アルキレンであり、
R20は−OH及び−COOR 9’’ (ここで、R 9’’ は水素原子又はC 1−10 アルキルを示す。)から選ばれる置換基で置換されていてもよいC 1−10 アルキル、
ハロゲン、メチレンジオキシ及びC 1−10 アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよいC 6−14 アリール、
5−14員ヘテロアリール、又は
C 3−10 シクロアルキルである;)であり、且つ
R3は水素、又はC 1−10 アルキルである)
を有する化合物又は医薬的に許容されるその塩。 - Bが、ホルミル基で置換されていてもよい5−又は6−員の、飽和又は不飽和の複素環式環であり、ヘテロ原子がS、N及びOから選ばれ、且つヘテロ原子数が1〜3の整数である、請求項1の化合物。
- R3が水素又はC1−4アルキル基である、請求項1又は2の化合物。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩、及び医薬的に許容される担体又は希釈剤を必要に応じて含む、医薬組成物。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩を含む、癌の治療剤又は予防剤。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩を含む、線維症の治療剤又は予防剤。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩を含む、癌、線維症、血管形成術に関連する再狭窄、多発性嚢胞腎、血管形成異常、結節性硬化症(TSC)、KSHV関連腫瘍、脱毛、及びアルツハイマー病からなる群から選ばれる疾患又は状態の治療剤又は予防剤。
- 癌の治療用又は予防用の医薬を製造するための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩の使用。
- 線維症の治療用又は予防用の医薬を製造するための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩の使用。
- 癌、線維症、血管形成術に関連する再狭窄、多発性嚢胞腎、血管形成異常、結節性硬化症(TSC)、KSHV関連腫瘍、脱毛、及びアルツハイマー病からなる群から選ばれる疾患又は状態の治療用又は予防用の医薬を製造するための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩の使用。
- 以下の一般式(Id):
(式中、
− − − −は単結合又は二重結合であり;
Aは−CHR7−
(式中、
R7は、−OH、−OR 9 (ここで、R 9 はC 1−10 アルキルを示す。)、−NH 2 、−COOH及び−CONH 2 から選ばれる置換基で置換されていてもよいC 1−10 アルキル、
C 6−14 アリール、又は
−OHで置換されていてもよいC 6−14 アリール−C 1−10 アルキルである;)であり、
BはGと一緒になって形成された、
5−又は6−員の単環式の飽和炭素環、あるいは
飽和又は不飽和の、ホルミル基で置換されていてもよい4−、5−、6−又は7−員の複素環式環であり、ヘテロ原子がS、N及びOから選ばれ、且つヘテロ原子数が1〜3の整数であり;
Gは炭素原子又は窒素原子であり、
R 1 はC 1−10 アルキル、
−R 9’ 及びハロゲンから選ばれる置換基で置換されていてもよいC 6−14 アリール−C 1−10 アルキル、又は
−NHCOOR 9’ で置換されていてもよい5−14員ヘテロアリール−C 1−10 アルキルであり;
R 9’ はC 1−10 アルキル、又は
C 6−14 アリールであり;
R2は−W21−W22−Rb−R20
(式中、
W21は−(CO)−であり、
W22 は−NH−であり、
Rbは結合、又は
C 6−14 アリールで置換されていてもよいC 1−6 アルキレンであり、且つ
R20は、−OH及び−COOR 9’’ (ここで、R 9’’ は水素原子又はC 1−10 アルキルを示す。)から選ばれる置換基で置換されていてもよいC 1−10 アルキル、
ハロゲン、メチレンジオキシ及びC 1−10 アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよいC 6−14 アリール、
5−14員ヘテロアリール、又は
C 3−10 シクロアルキルである;)であり、且つ
R3は水素、又はC 1−10 アルキルである)
を有する化合物又は医薬的に許容されるその塩を調製するための方法であって、以下の一般式(II):
(式中、
R91はC 1−10 アルキルであり;
R92はC 1−10 アルキルであり;且つ
他の記号は上記定義の通りである)を有する化合物又は医薬的に許容されるその塩と、酸とを反応させることを含む、方法。
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